RU2434632C2 - Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола - Google Patents
Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2434632C2 RU2434632C2 RU2008117427/15A RU2008117427A RU2434632C2 RU 2434632 C2 RU2434632 C2 RU 2434632C2 RU 2008117427/15 A RU2008117427/15 A RU 2008117427/15A RU 2008117427 A RU2008117427 A RU 2008117427A RU 2434632 C2 RU2434632 C2 RU 2434632C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- tuberculosis
- drugs
- oxazole
- drug
- Prior art date
Links
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title abstract description 45
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 title description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 179
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 146
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims abstract description 38
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 30
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- -1 grefafloxacin Chemical compound 0.000 claims description 504
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 claims description 69
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 48
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 48
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 29
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 29
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 29
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 claims description 24
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 22
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 claims description 21
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 16
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 16
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 15
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 claims description 13
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 claims description 9
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 claims description 7
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 claims description 7
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 claims description 7
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 claims description 7
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 7
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 7
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 7
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 claims description 5
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 claims description 2
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 claims description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 claims description 2
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 claims description 2
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWOVNGQYQVFLI-UHFFFAOYSA-N etoxazene Chemical group C1=CC(OCC)=CC=C1N=NC1=CC=C(N)C=C1N GAWOVNGQYQVFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 claims 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001224 prulifloxacin Drugs 0.000 claims 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract description 6
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 140
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 45
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 45
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical class 0.000 description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 29
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 26
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 22
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 20
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 19
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 17
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 15
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 14
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 9
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 9
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 6
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 5
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 5
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 5
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 5
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 5
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 5
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 5
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 5
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 5
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 5
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 4
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 4
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- XIKFVJMQXWJVQW-UHFFFAOYSA-M sodium;[2-(pyridine-4-carbonyl)hydrazinyl]methanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CNNC(=O)C1=CC=NC=C1 XIKFVJMQXWJVQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QISRGAUYEHQMJV-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical class C1COC2=NC([N+](=O)[O-])=CN21 QISRGAUYEHQMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- DZKQVWCTFCSEKF-QOEBQMAPSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 DZKQVWCTFCSEKF-QOEBQMAPSA-N 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006500 3-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC(F)(F)F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 2
- 229960002064 kanamycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 2
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 2
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGKANMGWUJLBT-AREMUKBSSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]prop-2-enyl]piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WZGKANMGWUJLBT-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- QKWWRWDPEKUFQM-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[[4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QKWWRWDPEKUFQM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- DHCDMYRGPXVERG-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-[[4-[4-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(Cl)C=C1 DHCDMYRGPXVERG-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- SKTYPRXUSTZKLI-RUZDIDTESA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1S2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SKTYPRXUSTZKLI-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- SVPKEIKNYLKWAX-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]quinolin-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1C=C2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SVPKEIKNYLKWAX-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- KXCIEFZGRDFRIN-AREMUKBSSA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KXCIEFZGRDFRIN-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- DHZIIWNTTUHXHK-RUZDIDTESA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DHZIIWNTTUHXHK-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- HKSWKEZGAVTQQE-RUZDIDTESA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HKSWKEZGAVTQQE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- LIHAMHITZYORAW-RUZDIDTESA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LIHAMHITZYORAW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- BWJLFXXCFPAKGL-RUZDIDTESA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BWJLFXXCFPAKGL-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WDRJAJKATFVLJV-HHHXNRCGSA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1-benzofuran-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(C=C3)OC[C@]3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC2=C1 WDRJAJKATFVLJV-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- YUZRQEKPCYLTTF-XMMPIXPASA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[6-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]pyridin-3-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=N1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YUZRQEKPCYLTTF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- CIPSUSFFWITBFU-XMMPIXPASA-N (2r)-6-nitro-2-[[4-[4-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CIPSUSFFWITBFU-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- UCWWPISVZMWAJC-OAQYLSRUSA-N (2r)-6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UCWWPISVZMWAJC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XIFNKFNVWNIALC-JOCHJYFZSA-N (2r)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XIFNKFNVWNIALC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- CZYBOKRPGOKQNN-JOCHJYFZSA-N (2r)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CZYBOKRPGOKQNN-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZZIGARXVURNMQZ-JOCHJYFZSA-N (2r)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZZIGARXVURNMQZ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- CJBNRVDQVXTSTD-JOCHJYFZSA-N (2r)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJBNRVDQVXTSTD-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- AVCPANUHCKQVCG-HHHXNRCGSA-N (2r)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AVCPANUHCKQVCG-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- QKWWRWDPEKUFQM-VWLOTQADSA-N (2s)-2-[[4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QKWWRWDPEKUFQM-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- DHCDMYRGPXVERG-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-[[4-[4-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(Cl)C=C1 DHCDMYRGPXVERG-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- SKTYPRXUSTZKLI-VWLOTQADSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1S2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SKTYPRXUSTZKLI-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- SVPKEIKNYLKWAX-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]quinolin-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1C=C2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SVPKEIKNYLKWAX-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- KXCIEFZGRDFRIN-SANMLTNESA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KXCIEFZGRDFRIN-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DHZIIWNTTUHXHK-VWLOTQADSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DHZIIWNTTUHXHK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- HKSWKEZGAVTQQE-VWLOTQADSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HKSWKEZGAVTQQE-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LIHAMHITZYORAW-VWLOTQADSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LIHAMHITZYORAW-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- BWJLFXXCFPAKGL-VWLOTQADSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BWJLFXXCFPAKGL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- WDRJAJKATFVLJV-MHZLTWQESA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1-benzofuran-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(C=C3)OC[C@@]3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC2=C1 WDRJAJKATFVLJV-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- YUZRQEKPCYLTTF-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-methyl-6-nitro-2-[[6-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]pyridin-3-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=N1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YUZRQEKPCYLTTF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CIPSUSFFWITBFU-DEOSSOPVSA-N (2s)-6-nitro-2-[[4-[4-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CIPSUSFFWITBFU-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UCWWPISVZMWAJC-NRFANRHFSA-N (2s)-6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UCWWPISVZMWAJC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- XIFNKFNVWNIALC-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XIFNKFNVWNIALC-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CZYBOKRPGOKQNN-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CZYBOKRPGOKQNN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZZIGARXVURNMQZ-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZZIGARXVURNMQZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CJBNRVDQVXTSTD-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJBNRVDQVXTSTD-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- AVCPANUHCKQVCG-MHZLTWQESA-N (2s)-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@@H]1CN2C=C(N=C2O1)[N+](=O)[O-])OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AVCPANUHCKQVCG-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- PBHHVJAUXOFMRE-AUEPDCJTSA-N (e)-n-[4-[(2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanimine Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)CN(CC1)CCN1\N=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PBHHVJAUXOFMRE-AUEPDCJTSA-N 0.000 description 1
- PBHHVJAUXOFMRE-ZICLHRSZSA-N (e)-n-[4-[[(2r)-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanimine Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)N(CC1)CCN1\N=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PBHHVJAUXOFMRE-ZICLHRSZSA-N 0.000 description 1
- PBHHVJAUXOFMRE-TXRNYMQSSA-N (e)-n-[4-[[(2s)-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanimine Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)N(CC1)CCN1\N=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PBHHVJAUXOFMRE-TXRNYMQSSA-N 0.000 description 1
- IXSOBCOQTRKWLI-UHFFFAOYSA-N 1-nona-4,6,8-trienyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCCC=CC=CC=C)C=C1 IXSOBCOQTRKWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006184 2,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003070 2-(2-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWRWDPEKUFQM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QKWWRWDPEKUFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDMYRGPXVERG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(Cl)C=C1 DHCDMYRGPXVERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SKTYPRXUSTZKLI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1S2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SKTYPRXUSTZKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKEIKNYLKWAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]quinolin-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1C=C2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SVPKEIKNYLKWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCIEFZGRDFRIN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KXCIEFZGRDFRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGKANMGWUJLBT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]prop-2-enyl]piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WZGKANMGWUJLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZIIWNTTUHXHK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DHZIIWNTTUHXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSWKEZGAVTQQE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HKSWKEZGAVTQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHAMHITZYORAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LIHAMHITZYORAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJLFXXCFPAKGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BWJLFXXCFPAKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRJAJKATFVLJV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1-benzofuran-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(C=C3)OCC3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC2=C1 WDRJAJKATFVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZRQEKPCYLTTF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[6-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]pyridin-3-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=N1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YUZRQEKPCYLTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006499 2-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZFQOJHXCVYBP-NRFANRHFSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enyl 4-[[(2s)-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)N(CC1)CCN1C(=O)OCC=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MGZFQOJHXCVYBP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CIPSUSFFWITBFU-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CIPSUSFFWITBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWWPISVZMWAJC-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UCWWPISVZMWAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIFNKFNVWNIALC-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XIFNKFNVWNIALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZYBOKRPGOKQNN-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CZYBOKRPGOKQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIGARXVURNMQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZZIGARXVURNMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJBNRVDQVXTSTD-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJBNRVDQVXTSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCPANUHCKQVCG-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AVCPANUHCKQVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 7,8-Benzoflavone Chemical compound O1C2=C3C=CC=CC3=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 206010060976 Bacillus infection Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGKANMGWUJLBT-SANMLTNESA-N C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 Chemical compound C([C@@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WZGKANMGWUJLBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 0 COc1ccc(N2CCC(*)CC2)nc1 Chemical compound COc1ccc(N2CCC(*)CC2)nc1 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 1
- 241000187496 Mycobacterium szulgai Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-L NADH(2-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-L 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- URMXYPLWYMOYPG-UHFFFAOYSA-N Pipemidic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 URMXYPLWYMOYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N Sulfamonomethoxine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YTSYDANONPCFIG-UHFFFAOYSA-I aluminum;calcium;5-amino-2-carboxyphenolate Chemical compound [Al+3].[Ca+2].NC1=CC=C(C(O)=O)C([O-])=C1.NC1=CC=C(C(O)=O)C([O-])=C1.NC1=CC=C(C(O)=O)C([O-])=C1.NC1=CC=C(C(O)=O)C([O-])=C1.NC1=CC=C(C(O)=O)C([O-])=C1 YTSYDANONPCFIG-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-UHFFFAOYSA-N beta-NADPH Natural products C1=CCC(C(=O)N)=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC2C(C(OP(O)(O)=O)C(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006015 bromomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- XDWVNCOPMIEDJK-UHFFFAOYSA-L calcium;5-amino-2-carboxyphenolate Chemical compound [Ca+2].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1.NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 XDWVNCOPMIEDJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 101150055214 cyp1a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004788 dichlorofluoromethoxy group Chemical group ClC(O*)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000022155 mycobacterium avium complex disease Diseases 0.000 description 1
- ZDVVXVUUPMEDAT-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1-[4-[(2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl)methoxy]phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OCC3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC=2)CCC1N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDVVXVUUPMEDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVVXVUUPMEDAT-RUZDIDTESA-N n-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1-[4-[[(2r)-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl]methoxy]phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC[C@]3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC=2)CCC1N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDVVXVUUPMEDAT-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- ZDVVXVUUPMEDAT-VWLOTQADSA-N n-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1-[4-[[(2s)-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl]methoxy]phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC[C@@]3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC=2)CCC1N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDVVXVUUPMEDAT-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- UDHGFPATQWQARM-FJXQXJEOSA-N pazufloxacin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 UDHGFPATQWQARM-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- 229950003874 sulfamonomethoxine Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940126672 traditional medicines Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается противотуберкулезного лекарственного средства, содержащего (I) (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1 -ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол и одно или более лекарственных средства (II), включающих одно или более первичных противотуберкулезных лекарственных средств, выбранных из рифамицина, рифабутина, рифапентина, изониазида, этамбутола, пиразинамида и из солей. Средство обладает повышенной активностью. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известно, что соединения 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленные следующей общей формулой (1), их оптически активные формы и их фармакологически приемлемые соли (далее в данном документе их просто именуют соединениями оксазола (I)) обладают превосходным бактерицидным эффектом против кислотоустойчивых бактерий (Mycobacterium tuberculosis, устойчивых ко многим лекарственным средствам Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий) (JP-A-2004-149527 и WO2005-042542).
где R1 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу. n представляет целое число из 0-6. R2 представляет любую группу из следующих общих формул (A)-(G).
Группа, представленная общей формулой (А), представляет собой
где R3 представляет любую группу из следующих (1)-(6).
(1) фенокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);
(2) фенил С1-6 алкокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);
(3) -NR4R5 группа, где R4 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу и R5 представляет фенильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);
(4) фенил С1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);
(5) фенокси С1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце); и
(6) бензофурил С1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в бензофурановом кольце);
группа, представленная общей формулой (В), представляет собой
где R6 представляет фенильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).
Группа, представленная общей формулой (С), представляет собой
где R7 представляет фенил С2-10 алкенильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) или бифенил С1-6 алкильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).
Группа, представленная общей формулой (D), представляет собой
где R8 представляет фенил С1-6 алкильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогенамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).
Группа, представленная общей формулой (E), представляет собой
где R8 такой, как описано выше.
Группа, представленная общей формулой (F), представляет собой
где R8 такой, как описано выше.
Группа, представленная общей формулой (G), представляет собой
где R6 такой, как описано выше.
Среди кислотоустойчивых бактерий Mycobacterium tuberculosis человека широко известна, и приблизительно одна треть человечества инфицирована ею. В дополнение Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis и Mycobacterium microti известны как члены группы туберкулезной палочки, наряду с Mycobacterium tuberculosis, и как микобактерии сильно патогенны для людей.
Лечение такого туберкулеза проводят с использованием лекарственных средств, классифицированных как первичное противотуберкулезное лекарственное средство, то есть трех лекарственных средств, включающих антибактериальное лекарственное средство семейства рифамицина (например, рифампицин, рифабутин, рифапентин и т.д.), изониазида и гидрохлорида этамбутола (или стрептомицин), или четырех лекарственных средств, включающих указанные, плюс пиразинамид.
Однако для лечения туберкулеза требуется очень продолжительный период приема лекарственных средств, что приводит к плохому соблюдению режима приема, результатом чего является неудавшееся лечение в значительном числе случаев. При мультилекарственной резистентности болезнетворной Mycobacterium tuberculosis и туберкулезе, вызванном Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью, применяют вторичные противотуберкулезные лекарственные средства, включающие канамицин, энвиомицин, капреомицин, парааминосалициловую кислоту, циклосерин, тиоацетазон; хинолоновые антибактериальные лекарственные средства, включающие офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин и т.д., благодаря их эффективности in vitro, и макролидные антибактериальные лекарственные средства, включающие кларитромицин и азитромицин и т.д. Они, однако, имеют сильные побочные эффекты и низкую результативность.
Более того, для первичных противотуберкулезных лекарственных средств описаны следующие побочные эффекты: гепатопатия, полный синдром, лекарственная аллергия, несовместимость с другими лекарственными средствами из-за ферментативной индукции, связанной с P450, для рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств; периферическая невропатия, проявление тяжелой гепатопатии при сопутствующем применении рифампицина с изониазидом; ухудшение зрения из-за расстройства зрительного нерва при приеме гидрохлорида этамбутола; ухудшенная слуховая способность из-за расстройства 8-го церебрального нерва стрептомицином; гепатопатия, приступ подагры, связанный с повышенным уровнем мочевой кислоты, и рвота и т.д. для пиразинамида (A Clinician's Guide To Тuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams & Wilkins, напечатано в USA, ISBN Q-7817-1749-3; Kekkaku 2-е издание (1992), Humiyuki Kоse и Takahide Izumi, Igakushoin; Kekkaku Vol.74: 77-82 (1999)).
В действительности, есть сообщение о том, что случаи, где стандартная химиотерапия не может быть проведена из-за указанных побочных эффектов, составляют 70% случаев прерванного лечения (около 23%, 52 случая) от общего числа случаев. (228 исследованных стационарных случаев в целом). (Kekkaku Vol.74: 77-82 (1999)).
В частности, известно, что наиболее часто развивается побочный эффект гепатотоксичности, который является распространенным для рифамицина и родственного антибактериального лекарственного средства, изониазида и пиразинамида, из пяти описанных выше лекарственных средств, совместно на первой линии. С другой стороны, Mycobacterium tuberculosis, которая обнаруживает резистентность к противотуберкулезным лекарственным средствам и приобретает мультилекарственную резистентность, становится более распростаненной, делая лечение более трудным.
Согласно исследованию WHO (1996-1999) заявлено, что среди Mycobacterium tuberculosis, изолированных в мировой практике, относительная доля бактерий, которые показали резистентность к какому-либо из существующих противотуберкулезных лекарственных средств, достигает 19%, и доля тех, которые показали мультилекарственную резистентность, составляет 5,1%. Число носителей, которые заражены такими Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью, предположительно достигло 60 миллионов в мире, и дальнейшее распространение Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью в будущем вызывает беспокойство (April 2001, как приложение к журналу Tuberculosis, the "Scientific Blueprint for TB drug development").
Кроме того, сообщается, что масса случаев смерти больных СПИД вызвана туберкулезом и что число людей, зараженных одновременно туберкулезом и ВИЧ, достигло 10,7 миллионов в 1997 году (Global Alliance for TB drug development). К тому же предполагается, что смешанная инфекция приводит к более высокому риску начала туберкулеза, по меньшей мере 30-кратному, чем в иных случаях.
Дополнительно, бактерии, известные как патогенные для людей, включают Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare, которые вызывают в последнее время распространение болезни MAC (болезнь, вызываемая комплесом Mycobacterium, avium-intracellulare), и другие атипические кислотоустойчивые бактерии, такие как Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium aurum.
В настоящее время уменьшен недостаток подающих надежды терапевтических средств против указанных вызываемых атипическими кислотоустойчивыми бактериями болезней и в данном случае первичные противотуберкулезные лекарственные средства, такие как рифамицин и родственные антибактериальные лекарственные средства, изониазид, этамбутол, стрептомицин и пиразинамид, и общеприняты терапевтические средства против микроорганизмов, включая хинолоновые антибактериальные лекарственные средства или антибиотики применяют в комбинации.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
При лечении болезни, вызываемой кислотоустойчивыми бактериями, однако, требуется более длительное применение лекарственных средств по сравнению с инфекционными болезнями, вызываемыми общераспространенными бактериями, и были сообщения о случаях затруднения излечения и смерти. Для того чтобы разрешить такую ситуацию, желательна разработка лекарственных средств, которые имели бы более высокую эффективность.
В результате широкого исследования для решения указанной задачи обнаружено, что цель может быть достигнута применением одного или нескольких лекарственных средств, выбранных из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфаниламидных лекарственных средств и анти-ВИЧ лекарственных средств, в комбинации, по меньшей мере, с одним, выбранным из группы, состоящей из соединений оксазола (I), описанных выше. К тому же измерение антибактериальной активности соединений оксазола (I) против Mycobacterium tuberculosis показало, что они проявляют более выраженный сильный антибактериальный эффект за более короткое время, и эффект сохраняется в течение продолжительного периода. Следовательно, найдено, что клиническая терапия на основе периодического введения может быть осуществлена на практике.
Данное изобретение совершено на основе полученных данных.
Изобретение предпочтительно относится к противотуберкулезным терапевтическим средствам, показанным в пунктах 1-17, лекарственным средствам для лечения туберкулеза, показанным в пункте 18, и наборам для лечения туберкулеза, показанным в пунктах 24-30.
Пункт 1. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство, содержащее:
(I) по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), описанной выше, его оптически активные формы и его фармакологически приемлемые соли, и
(II) по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфамидных лекарственных средств и лекарственных средств против ВИЧ.
Пункт 2. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств и хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.
Пункт 3. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.2, в котором лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и лекарственное средство, выбранное из вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей.
Пункт 4. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.2, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств.
Пункт 5. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.4, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации (i), по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii), по меньшей мере, одно выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.
Пункт 6. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.5, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации (i) по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) пиразинамид.
Пункт 7. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.4, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации
(i) по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств,
пиразинамид, и
по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина.
Пункт 8. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство в соответствии с любым из пп.3-7, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.
Пункт 9. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.8, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой рифампицин.
Пункт 10. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.
Пункт 11. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.10, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.
Пункт 12. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.10, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из лекарственных средств (II), содержит в комбинации, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов и, по меньшей мере, одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство.
Пункт 13. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.12, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных терапевтических лекарственных средств, содержит в комбинации (i) любое средство из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii), по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.
Пункт 14. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.13, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных терапевтических лекарственных средств, содержит в комбинации (i), по меньшей мере, одно средство из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) пиразинамид.
Пункт 15. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.14, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации
(i) по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств,
(ii) пиразинамид, и
(iii) по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина.
Пункт 16. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство в соответствии с любым из пп.13-15, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.
Пункт 17. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.16, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой рифампицин.
Пункт 18. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственные средства (II) представляют собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из макролидных антибактериальных лекарственных средств.
Пункт 19. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.18, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из макролидных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина и их гидратов.
Пункт 20. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из сульфамидных лекарственных средств.
Пункт 21. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.20, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из сульфамидных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из сульфаметизола, сульфизоксазола, сульфамонометоксина, сульфадиметоксина, сульфаметизола, салазосульфапиридина, сульфадиазина и их солей.
Пункт 22. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из лекарственных средств против ВИЧ.
Пункт 23. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.22, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из лекарственных средств против ВИЧ, представляет собой (а) ингибитор обратной транскриптазы на основе нуклеиновой кислоты, (b) ингибитор обратной транскриптазы на основе не-нуклеиновой кислоты или (с) ингибитор протеазы.
Пункт 24. Лекарственное средство для дозирования в интервале 48 часов или более, в котором лекарственное средство содержит, по меньшей мере, одно соединение в качестве активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из: соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей.
Пункт 25. Набор для лечения туберкулеза, в котором набор содержит лекарственное средство по п.24 и, по меньшей мере, одно лекарственное средство (II), выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфамидных антибактериальных лекарственных средств и лекарственных средств против ВИЧ и, где набор применяют для дозирования лекарственного средства и лекарственных средств в интервале 48 часов или более.
Пункт 26. Набор по п.25, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств и хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.
Пункт 27. Набор по п.26, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и вторичные противотуберкулезные лекарственные средства представляют собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей, и, по меньшей мере, одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.
Пункт 28. Набор по п.27, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.
Пункт 29. Набор по п.28, в котором лекарственное средство (средства) (II) содержат в комбинации, по меньшей мере, одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из групп, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и, по меньшей мере, одно хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.
Пункт 30. Набор в соответствии с любым из пп.27-29, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1-1 представляет собой диаграмму, представляющую результаты эксперимента in vivo для комбинированного эффекта соединений оксазола (I) с другими лекарственными средствами.
Фиг. 1-2 представляет собой диаграмму, представляющую результаты эксперимента in vivo для комбинированного эффекта соединений оксазола (I) с другими лекарственными средствами.
Фиг. 2 представляет собой диаграмму, представляющую эффект соединений оксазола (I) на внутриклеточные паразитические туберкулезные микобактерии.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения оксазола (I), используемые в противотуберкулезных терапевтических лекарственных средствах настоящего изобретения, представляют собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), описанной выше (где R1-R8 и n такие, как описано выше), их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей,
где С1-6 алкильная группа может включать линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, более конкретно, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу.
Атом галогена может включать атомы фтора, хлора, брома и йода.
Необязательно галогензамещенная С1-6 алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, определенную выше, или алкильную группу, замещенную 1-7 атомами галогена, и примеры могут включать: метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, бромметильную группу, дибромметильную группу, дихлорфторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, гептафторпропильную группу, гептафторизопропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-бромпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 4,4,4,3,3-пентафторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, 2-хлорбутильную группу, 5,5,5-трифторпентильную группу, 5-хлорпентильную группу, 6,6,6- трифторгексильную группу и 6-хлоргексильную группу.
С1-6 алкокси группа представляет собой группу, состоящую из С1-6 алкильной группы, определенной выше, и атома кислорода, и примеры могут включать: метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, втор-бутокси группу, н-пентокси группу, неопентокси группу, н-гексилокси группу, изогексилокси группу, 3-метилпентокси группу.
Необязательно галогензамещенная С1-6 алкокси группа представляет собой С1-6 алкокси группу, определенную выше, или алкокси группу, замещенную 1-7 атомами галогена, и примеры могут включать: метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, втор-бутокси группу, н-пентокси группу, неопентокси группу, н-гексилокси группу, изогексилокси группу, 3-метилпентокси группу, фторметокси группу, дифторметокси группу, трифторметокси группу, хлорметокси группу, дихлорметокси группу, трихлорметокси группу, бромметокси группу, дибромметокси группу, дихлорфторметокси группу, 2,2,2-трифторэтокси группу, пентафторэтокси группу, 2-хлорэтокси группу, 3,3,3-трифторпропокси группу, гептафторпропокси группу, гептафторизопропокси группу, 3-хлорпропокси группу, 2-хлорпропокси группу, 3-бромпропокси группу, 4,4,4-трифторбутокси группу, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси группу, 4-хлорбутокси группу, 4-бромбутокси группу, 2-хлорбутокси группу, 5,5,5-трифторпентокси группу, 5-хлорпентокси группу, 6,6,6- трифторгексилокси группу и 6-хлоргексилокси группу.
Фенокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например, фенокси группу, 2-хлорфенокси группу, 2,3-дихлорфенокси группу, 3,4- дихлорфенокси группу, 3,5-дихлорфенокси группу, 2,6-дихлорфенокси группу, 2,4-дихлорфенокси группу, 2,5-дихлорфенокси группу, 2,4,6-трихлорфенокси группу, 2-фторфенокси группу, 2,3-дифторфенокси группу, 3,4-дифторфенокси группу, 3,5-дифторфенокси группу, 2,6-дифторфенокси группу, 2,4-дифторфенокси группу, 2,5-дифторфенокси группу, 2,4,6-трифторфенокси группу, 2-бромфенокси группу, 2,3-дибромфенокси группу, 3,4-дибромфенокси группу, 3,5-дибромфенокси группу, 2,6-дибромфенокси группу, 2,4-дибромфенокси группу, 2,5-дибромфенокси группу, 2,4,6-трибромфенокси группу, 2-метилфенокси группу, 2,3-диметилфенокси группу, 3,4-диметилфенокси группу, 3,5-диметилфенокси группу, 2,6-диметилфенокси группу, 2,4-диметилфенокси группу, 2,5-диметилфенокси группу, 2,4,6-триметилфенокси группу, 3,5-дитрифторметилфенокси группу, 2,4,6-трифторметилфенокси группу, 2-трифторметилфенокси группу, 3-трифторметилфенокси группу, 4-трифторметилфенокси группу, 2-трифторметоксифенокси группу, 3-трифторметоксифенокси группу, 4-трифторметоксифенокси группу, 3-метоксифенокси группу, 2,3-диметоксифенокси группу, 3,4-диметоксифенокси группу, 3,5-диметоксифенокси группу, 2,6-диметоксифенокси группу, 2,4-диметоксифенокси группу, 2,5-диметоксифенокси группу, 2,4,6-триметоксифенокси группу, 2,6-дитрифторметоксифенокси группу, 2,3,4-трифторметоксифенокси группу и 2-трифторметил-3-трифторметоксифенокси группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы могут быть замещены в фенильном кольце).
Фенил С1-6 алкокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: бензилокси группу, 1-фенилэтокси группу, 2-фенилэтокси группу, 3-фенилпропокси группу, 2-фенилпропокси группу, 4-фенилбутокси группу, 5-фенилпентилокси группу, 4-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси группу, 2-хлорбензилокси группу, 2,3-дихлорбензилокси группу, 3,4-дихлорбензилокси группу, 3,5-дихлорбензилокси группу, 2,6-дихлорбензилокси группу, 2,4-дихлорбензилокси группу, 2,5-дихлорбензилокси группу, 2,4,6-трихлорбензилокси группу, 2-фторбензилокси группу, 2,3-дифторбензилокси группу, 3,4-дифторбензилокси группу, 3,5-дифторбензилокси группу, 2,6-дифторбензилокси группу, 2,4-дифторбензилокси группу, 2,5-дифторбензилокси группу, 2,4,6-трифторбензилокси группу, 2-бромбензилокси группу, 2,3-дибромбензилокси группу, 3,4-дибромбензилокси группу, 3,5-дибромбензилокси группу, 2,6-дибромбензилокси группу, 2,4-дибромбензилокси группу, 2,5-дибромбензилокси группу, 2,4,6-трибромбензилокси группу, 2-метилбензилокси группу, 2,3-диметилбензилокси группу, 3,4-диметилбензилокси группу, 3,5-диметилбензилокси группу, 2,6-диметилбензилокси группу, 2,4-диметилбензилокси группу, 2,5-диметилбензилокси группу, 2,4,6-триметилбензилокси группу, 3,5-дитрифторметилбензилокси группу, 2,4,6-трифторметилбензилокси группу, 2-трифторметилбензилокси группу, 3-трифторметилбензилокси группу, 4-трифторметилбензилокси группу, 2-трифторметоксибензилокси группу, 3-трифторметоксибензилокси группу, 4-трифторметоксибензилокси группу, 3-метоксибензилокси группу, 2,3-диметоксибензилокси группу, 3,4-диметоксибензилокси группу, 3,5-диметоксибензилокси группу, 2,6-диметоксибензилокси группу, 2,4-диметоксибензилокси группу, 2,5-диметоксибензилокси группу, 2,4,6-триметоксибензилокси группу, 2,6-дитрифторметоксибензилокси группу, 2,3,4-трифторметоксибензилокси группу, 1-(2-хлорфенил)этокси группу, 1-(3-хлорфенил)этокси группу, 1-(4-хлорфенил)этокси группу, 2-(2-хлорфенил)этокси группу, 2-(3-хлорфенил)этокси группу, 2-(4-хлорфенил)этокси группу, 1-(2-фторфенил)этокси группу, 1-(3-фторфенил)этокси группу, 1-(4-фторфенил)этокси группу, 2-(2-фторфенил)этокси группу, 2-(3-фторфенил)этокси группу, 2-(4-фторфенил)этокси группу, 1-(2-бромфенил)этокси группу, 1-(3-бромфенил)этокси группу, 1-(4-бромфенил)этокси группу, 2-(2-бромфенил)этокси группу, 2-(3-бромфенил)этокси группу, 2-(4-бромфенил)этокси группу, 1-(2-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(3-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(4-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(2-трифторметоксифенил)этокси группу, 1-(3-трифторметоксифенил)этокси группу, 1-(4-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(2-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(3-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(4-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(2-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(3-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(4-трифторметоксифенил)этокси группу, 3-(2-хлорфенил)пропокси группу, 3-(3-хлорфенил)пропокси группу, 3-(4-хлорфенил)пропокси группу, 3-(2-фторфенил)пропокси группу, 3-(3-фторфенил)пропокси группу, 3-(4-фторфенил)пропокси группу, 3-(2-бромфенил)пропокси группу, 3-(3-бромфенил)пропокси группу, 3-(4-бромфенил)пропокси группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(3-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(4-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(3-трифторметоксифенил)пропокси группу, 3-(4-трифторметоксифенил)пропокси группу, 4-(3-хлорфенил)бутокси группу, 4-(3-фторфенил)бутокси группу, 4-(3-бромфенил)бутокси группу, 4-(3-трифторметилфенил)бутокси группу, 5-(4-хлорфенил)пентилокси группу, 4-(4-хлорфенил)пентилокси группу, 5-(4-фторфенил)пентилокси группу, 4-(4-фторфенил)пентилокси группу, 5-(4-бромфенил)пентилокси группу, 4-(4-бромфенил)пентилокси группу, 5-(4-трифторметилфенил)пентилокси группу, 4-(4-трифторметилфенил)пентилокси группу, 4-(4-трифторметоксифенил)пентилокси группу, 6-(3-хлорфенил)гексилокси группу, 6-(4-хлорфенил)гексилокси группу, 6-(3-фторфенил)гексилокси группу, 6-(4-фторфенил)гексилокси группу, 6-(3-бромфенил)гексилокси группу, 6-(4-бромфенил)гексилокси группу, 6-(3-трифторметилфенил)гексилокси группу, 6-(4-трифторметоксифенил)гексилокси группу и 2 трифторметил-3-трифторметоксибензилокси группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце).
Фенильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: фенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,4,6-трихлорфенильную группу, 2-фторфенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,5 дифторфенильную группу, 2,4,6-трифторфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 3,4-дибромфенильную группу, 3,5-дибромфенильную группу, 2,6-дибромфенильную группу, 2,4-дибромфенильную группу, 2,5-дибромфенильную группу, 2,4,6-трибромфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 2,3-диметилфенильную группу, 3,4-диметилфенильную группу, 3,5-диметилфенильную группу, 2,6-диметилфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу, 2,5-диметилфенильную группу, 2,4,6-триметилфенильную группу, 3,5-дитрифторметилфенильную группу, 2,4,6-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметоксифенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2,3-диметоксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 2,6-диметоксифенильную группу, 2,4-диметоксифенильную группу, 2,5-диметоксифенильную группу, 2,4,6-триметоксифенильную группу, 2,6-дитрифторметоксифенильную группу, 2,3,4-трифторметоксифенильную группу и 2-трифторметил-3-трифторметоксифенильную группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце).
Фенил С1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: бензильную группу, 1-фенэтильную группу, 2-фенэтильную группу, 3-фенилпропильную группу, 2-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 4-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 2-хлорбензильную группу, 2,3-дихлорбензильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 3,5-дихлорбензильную группу, 2,6-дихлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, 2,5-дихлорбензильную группу, 2,4,6-трихлорбензильную группу, 2-фторбензильную группу, 2,3-дифторбензильную группу, 3,4-дифторбензильную группу, 3,5-дифторбензильную группу, 2,6-дифторбензильную группу, 2,4-дифторбензильную группу, 2,5-дифторбензильную группу, 2,4,6-трифторбензильную группу, 2-бромбензильную группу, 2,3-дибромбензильную группу, 3,4-дибромбензильную группу, 3,5-дибромбензильную группу, 2,6-дибромбензильную группу, 2,4-дибромбензильную группу, 2,5-дибромбензильную группу, 2,4,6-трибромбензильную группу, 2-метилбензильную группу, 2,3-диметилбензильную группу, 3,4-диметилбензильную группу, 3,5-диметилбензильную группу, 2,6-диметилбензильную группу, 2,4-диметилбензильную группу, 2,5-диметилбензильную группу, 2,4,6-триметилбензильную группу, 3,5-дитрифторметилбензильную группу, 2,4,6-трифторметилбензильную группу, 2-трифторметилбензильную группу, 3-трифторметилбензильную группу, 4-трифторметилбензильную группу, 2-трифторметоксибензильную группу, 3-трифторметоксибензильную группу, 4-трифторметоксибензильную группу, 3-метоксибензильную группу, 2,3-диметоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 3,5-диметоксибензильную группу, 2,6-диметоксибензильную группу, 2,4-диметоксибензильную группу, 2,5-диметоксибензильную группу, 2,4,6-триметоксибензильную группу, 2,6-дитрифторметоксибензильную группу, 2,3,4-трифторметоксибензильную группу, 1-(2-хлорфенил)этильную группу, 1-(3-хлорфенил)этильную группу, 1-(4-хлорфенил)этильную группу, 2-(2-хлорфенил)этильную группу, 2-(3-хлорфенил)этильную группу, 2-(4-хлорфенил)этильную группу, 1-(2-фторфенил)этильную группу, 1-(3-фторфенил)этильную группу, 1-(4-фторфенил)этильную группу, 2-(2-фторфенил)этильную группу, 2-(3-фторфенил)этильную группу, 2-(4-фторфенил)этильную группу, 1-(2-бромфенил)этильную группу, 1-(3-бромфенил)этильную группу, 1-(4-бромфенил)этильную группу, 2-(2-бромфенил)этильную группу, 2-(3-бромфенил)этильную группу, 2-(4-бромфенил)этильную группу, 1-(2-трифторметилфенил)этильную группу, 1-(3-трифторметилфенил)этильную группу, 1-(4-трифторметилфенил)этильную группу, 1-(2-трифторметоксифенил)этильную группу, 1-(3-трифторметоксифенил)этильную группу, 1-(4-трифторметоксифенил)этильную группу, 2-(2-трифторметилфенил)этильную группу, 2-(3-трифторметилфенил)этильную группу, 2-(4-трифторметилфенил)этильную группу, 2-(2-трифторметоксифенил)этильную группу, 2-(3-трифторметоксифенил)этильную группу, 2-(4-трифторметоксифенил)этильную группу, 3-(2-хлорфенил)пропильную группу, 3-(3-хлорфенил)пропильную группу, 3-(4-хлорфенил)пропильную группу, 3-(2-фторфенил)пропильную группу, 3-(3-фторфенил)пропильную группу, 3-(4-фторфенил)пропильную группу, 3-(2-бромфенил)пропильную группу, 3-(3-бромфенил)пропильную группу, 3-(4-бромфенил)пропильную группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропильную группу, 3-(3-трифторметилфенил)пропильную группу, 3-(4-трифторметилфенил)пропильную группу, 3-(2-трифторметоксифенил)пропильную группу, 3-(3-трифторметоксифенил)пропильную группу, 3-(4-трифторметоксифенил)пропильную группу, 4-(3-хлорфенил)бутильную группу, 4-(3-фторфенил)бутильную группу, 4-(3-бромфенил)бутильную группу, 4-(3-трифторметилфенил)бутильную группу, 5-(4-хлорфенил)пентильную группу, 4-(4-хлорфенил)пентильную группу, 5-(4-фторфенил)пентильную группу, 4-(4-фторфенил)пентильную группу, 5-(4-бромфенил)пентильную группу, 4-(4-бромфенил)пентильную группу, 5-(4-трифторметилфенил)пентильную группу, 4-(4-трифторметилфенил)пентильную группу, 4-(4-трифторметоксифенил)пентильную группу, 6-(3-хлорфенил)гексильную группу, 6-(3-хлорфенил)гексильную группу, 6-(4-хлорфенил)гексильную группу, 6-(3-фторфенил)гексильную группу, 6-(4-хлорфенил)гексильную группу, 6-(3-бромфенил)гексильную группу, 6-(4-бромфенил)гексильную группу, 6-(3-трифторметилфенил)гексильную группу, 6-(4-трифторметилфенил)гексильную группу, 6-(4-трифторметоксифенил)гексильную группу и 2-трифторметил-3-трифторметоксибензильную группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце).
Фенокси С1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) представляет собой группу, состоящую из фенокси группы, незамещенной или замещенной 1-5, предпочтительно 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы и галогена, как определено выше, и С1-6 алкильной группы, и может включать, например: феноксиметильную группу, 2-феноксиэтильную группу, 3-феноксипропильную группу, 4-феноксибутильную группу, 5-феноксипентильную группу, 6-феноксигексильную группу, 4-фторфеноксиметильную группу, 2-фтор-4-бромфеноксиметильную группу, 4-хлор-3-фторфеноксиметильную группу, 2,3,4-трихлорфеноксиметильную группу, 3,4,5-трихлорфеноксиметильную группу, 2,4,6-трихлорфеноксиметильную группу, 4-изопропилфеноксиметильную группу, 4-н-бутилфеноксиметильную группу, 4-метилфеноксиметильную группу, 2-метилфеноксиметильную группу, 3-метилфеноксиметильную группу, 2,4-диметилфеноксиметильную группу, 2,3-диметилфеноксиметильную группу, 2,6-диметилфеноксиметильную группу, 3,5-диметилфеноксиметильную группу, 2,5-диметилфеноксиметильную группу, 2,4,6-триметилфеноксиметильную группу, 3,5-дитрифторметилфеноксиметильную группу, 2,3,4,5,6-пентафторфеноксиметильную группу, 4-изопропоксифеноксиметильную группу, 4-н-бутоксифеноксиметильную группу, 4-метоксифеноксиметильную группу, 2-метоксифеноксиметильную группу, 3-метоксифеноксиметильную группу, 2,4-диметоксифеноксиметильную группу, 2,3-диметоксифеноксиметильную группу, 2,6-диметоксифеноксиметильную группу, 3,5-диметоксифеноксиметильную группу, 2,5-диметоксифеноксиметильную группу, 2,4,6-триметоксифеноксиметильную группу, 3,5-дитрифторметоксифеноксиметильную группу, 2-изопропоксифеноксиметильную группу, 3-хлор-4-метоксифеноксиметильную группу, 2-хлор-4-трифторметоксифеноксиметильную группу, 3-метил-4-фторфеноксиметильную группу, 4-бром-3-трифторметилфеноксиметильную группу, 2-(4-фторфенокси)этильную группу, 3-(4-фторфенокси)пропильную группу, 4-(4-фторфенокси)бутильную группу, 5-(4-фторфенокси)пентильную группу, 6-(4-фторфенокси)гексильную группу, 4-хлорфеноксиметильную группу, 2-(4-хлорфенокси)этильную группу, 3-(4-хлорфенокси)пропильную группу, 4-(4-хлорфенокси)бутильную группу, 5-(4-хлорфенокси)пентильную группу, 6-(4-хлорфенокси)гексильную группу, 4-метилфеноксиметильную группу, 2-(4-метилфенокси)этильную группу, 3-(4-метилфенокси)пропильную группу, 4-(4-метилфенокси)бутильную группу, 5-(4-метилфенокси)пентильную группу, 6-(4-метилфенокси)гексильную группу, 4-трифторметилфеноксиметильную группу, 2-(4-трифторметилфенокси)этильную группу, 3-(4-трифторметилфенокси)пропильную группу, 4-(4-трифторметилфенокси)бутильную группу, 5-(4-трифторметилфенокси)пентильную группу, 6-(4-трифторметилфенокси)гексильную группу, 4-трифторметоксифеноксиметильную группу, 2-(4-трифторметоксифенокси)этильную группу, 3-(4-трифторметоксифенокси)пропильную группу, 4-(4-трифторметоксифенокси)бутильную группу, 5-(4-трифторметоксифенокси)пентильную группу, 6-(4-трифторметоксифенокси)гексильную группу, 2-(4-метоксифенокси)этильную группу, 3-(4-метоксифенокси)пропильную группу, 4-(4-метоксифенокси)пентильную группу и 6-(4-метоксифенокси)гексильную группу.
Бензофурил С1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в бензофурановом кольце) может включать, например: бензофурил С1-6 алкильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в бензофурановом кольце), в котором алкильный фрагмент представляет собой С1-6 линейную или разветвленную алкильную группу, такую как [(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]метильную группу, 1-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]бутильную группу, 5-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пентильную группу, 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пентильную группу, 6-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]гексильную группу, 2-хлор-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-дихлор-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-фтор-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-дифтор-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-бром-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-дибром-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-метил-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-диметил-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурил]этильную группу, 2-трифторметил-(3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 5-трифторметил-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 4-метил-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4-диметил(3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4,6-триметил-(3-, 5- или 7)бензофурилметильную группу, 4-трифторметил-(2-, 3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 6-трифторметил-(2-, 3-, 4-, 5- или 7-)бензофурилметильную группу, 2-метокси-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурил]пропильную группу, 1,1-диметокси-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-трифторметокси-(3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 5-трифторметокси-(2-, 3-, 4-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 4-метокси-(2-, 3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4-диметокси-(3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4,6-триметокси-(3-, 5-, или 7-)бензофурилметильную группу, 4-трифторметокси-(2-, 3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу и 6-трифторметокси-(2-, 3-, 4-, 5- или 7-)бензофурилметильную группу.
Фенил С2-10 алкенильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) включает как транс, так и цис формы и 1-5, предпочтительно, 1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце, которое составляет фенил С2-10 алкенильную группу. Примеры такой фенил С2-10 алкенильной группы могут включать, например: 3-фенил-2-пропенильную группу (общепринятое название: циннамильная группа), 4-фенил-2-бутенильную группу, 4-фенил-3-бутенильную группу, 5-фенил-4-пентенильную группу, 5-фенил-3-пентенильную группу, 6-фенил-5-гексенильную группу, 6-фенил-4-гексенильную группу, 6-фенил-3-гексенильную группу, 4-фенил-1,3-бутадиенильную группу, 6-фенил-1,3,5-гексатриенильную группу, 2-н-пентил-3-фенил-2-пропенильную группу, 9-фенил-2-ноненильную группу, 10-фенил-2-деценильную группу, 8-фенил-1,3-октадиенильную группу, 9-фенил-1,3,5-нонатриенильную группу, 10-фенил-2,4,6-декатриенильную группу, 3-(2-хлорфенил)-2-пропенильную группу, 4-(3-фторфенил)-2-бутенильную группу, 4-(4-бромфенил)-3-бутенильную группу, 5-(3-хлорфенил)-4-пентенильную группу, 5-(4-фторфенил)-3-пентенильную группу, 6-(2-бромфенил)-5-гексенильную группу, 6-(4-хлорфенил)-4-гексенильную группу, 6-(2-фторфенил)-3-гексенильную группу, 4-(2-хлорфенил)-1,3-бутадиенильную группу, 6-(3-фторфенил)-1,3,5-гексатриенильную группу, 2-н-пентил-3-(3-бромфенил)-2-пропенильную группу, 9-(3-хлорфенил)-2-ноненильную группу, 10-(4-фторфенил)-2-деценильную группу, 8-(4-бромфенил)-1,3-октадиенильную группу, 9-(4-хлорфенил)-1,3,5-нонатриенильную группу, 10-(2-фторфенил)-2,4,6-декатриенильную группу, 3-(2-метилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,3-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,4-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,5-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,6-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,5-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4,6-триметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,5-дитрифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4,6-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3-метоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,3-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,4-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,5-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,6-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,5-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4,6-триметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,6-дитрифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,3,4-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2-трифторметил-3-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 4-(3-трифторметилфенил)-2-бутенильную группу, 4-(4-трифторметилфенил)-3-бутенильную группу, 5-(3-трифторметилфенил)-4-пентенильную группу, 5-(4-трифторметилфенил)-3-пентенильную группу, 6-(2-трифторметилфенил)-5-гексенильную группу, 6-(4-трифторметилфенил)-4-гексенильную группу, 6-(2-трифторметилфенил)-3-гексенильную группу, 4-(2-трифторметилфенил)-1,3-бутадиенильную группу, 6-(3-трифторметилфенил)-1,3,5-гексатриенильную группу, 2-н-пентил-3-(3-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 9-(3-трифторметилфенил)-2-ноненильную группу, 10-(4-трифторметилфенил)-2-деценильную группу, 8-(4-трифторметилфенил)-1,3-октадиенильную группу, 9-(4-трифторметилфенил)-1,3,5-нонатриен и 10-(2-трифторметилфенил)-2,4,6-декатриенильную группу. Они все представляют собой алкенильную группу, в которой 1-2 фенильные группы замещены по С2-10 алкенильной группе 2-10 атомами углерода и 1-3 двойными связями (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).
Бифенил С1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например, бифенил С1-6 алкильную группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце) такую как 4-бифенилметильную группу, 1-(4-бифенил)этильную группу, 2-(4-бифенил)этильную группу, 3-(4-бифенил)пропильную группу, 2-(4-бифенил)пропильную группу, 4-(4-бифенил)бутильную группу, 5-(4-бифенил)пентильную группу, 4-(4-бифенил)пентильную группу, 6-(4-бифенил)гексильную группу, 2'-хлор-4-бифенилметильную группу, 2',3'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 3',4'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',4'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',5'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трихлор-4-бифенилметильную группу, 2'-фтор-4-бифенилметильную группу, 2',3'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 3',4'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',4'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',5'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трифтор-4-бифенилметильную группу, 2'-бром-4-бифенилметильную группу, 2',3'-дибром-4-бифенилметильную группу, 3',4'-дибром-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',4'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',5'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трибром-4-бифенилметильную группу, 2'-метил-4-бифенилметильную группу, 2',3'-диметил-4-бифенилметильную группу, 3',4'-диметил-4-бифенилметильную группу, 3',5'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',6'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',4'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',5'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-триметил-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дитрифторметил-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 2'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 3'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 4'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 2'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 3'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 4'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 3'-метокси-4-бифенилметильную группу, 2',3'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 3',4'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 3',5'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',6'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',4'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',5'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-триметокси-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дитрифторметокси-4-бифенилметильную группу, 2',3',4'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 1-(2'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-бром-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-бром-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-бром-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 3-(2'-хлор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-хлор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-хлор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-фтор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-фтор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-фтор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-бром-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-бром-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-бром-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-трифторметокси-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-трифторметокси-4-бифенил)пропильную группу, 4-(3'-хлор-4-бифенил)бутильную группу, 4-(3'-фтор-4-бифенил)бутильную группу, 4-(3'-бром-4-бифенил)бутильную группу, 4-(3'-трифторметил-4-бифенил)бутильную группу, 5-(4'-хлор-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-хлор-4-бифенил)пентильную группу, 5-(4'-фтор-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-фтор-4-бифенил)пентильную группу, 5-(4'-бром-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-бром-4-бифенил)пентильную группу, 5-(4'-трифторметил-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-трифторметил-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-трифторметокси-4-бифенил)пентильную группу, 6-(3'-хлор-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-хлор-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-фтор-4-бифенил)гексильную группу, 6-(3'-бром-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-бром-4-бифенил)гексильную группу, 6-(3'-трифторметил-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-трифторметил-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-трифторметокси-4-бифенил)гексильную группу и 2'-трифторметил-3'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу.
Соединения оксазола, представленные общей формулой (1), включают, например, следующие соединения:
(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (A-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (A-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (A-RS)”)
3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил (R)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (далее в данном описании именуемый как “соединение (В-R)”)
3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил (S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (далее в данном описании именуемый как “соединение (В-S)”)
3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил (RS)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (далее в данном описании именуемый как “соединение (В-RS)”)
(R)-2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (C-R)”)
(S)-2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (C-S)”)
(RS)-2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (C-RS)”)
(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (D-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (D-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (D-RS)”)
(R)-2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (E-R)”)
(S)-2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (E-S)”)
(RS)-2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (E-RS)”)
(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (F-R)”)
(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (F-S)”)
(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (F-RS)”)
(R)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензотиазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (G-R)”)
(S)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензотиазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (G-S)”)
(RS)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензотиазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (G-RS)”)
(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (H-R)”)
(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (H-S)”)
(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (H-RS)”)
(R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (I-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (I-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (I-RS)”)
(R)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (J-R)”)
(S)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (J-S)”)
(RS)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (J-RS)”)
(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (К-R)”)
(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (К-S)”)
(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (К-RS)”)
(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (L-R)”)
(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (L-S)”)
(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (L-RS)”)
(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (М-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (М-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (М-RS)”)
(R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (N-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (N-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (N-RS)”)
(R)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (О-R)”)
(S)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (О-S)”)
(RS)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (О-RS)”)
(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Р-R)”)
(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Р-S)”)
(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Р-RS)”)
(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Q-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Q-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Q-RS)”)
(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (R-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (R-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (R-RS)”).
(R)-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (S-R)”)
(S)-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (S-S)”)
(RS)-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (S-RS)”)
(R)-5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Т-R)”)
(S)-5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Т-S)”)
(RS)-5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Т-RS)”).
(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (U-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (U-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (U-RS)”)
(R)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (далее в данном описании именуемый как “соединение (V-R)”)
(S)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (далее в данном описании именуемый как “соединение (V-S)”)
(RS)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (далее в данном описании именуемый как “соединение (V-RS)”)
(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (W-R)”)
(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (W-S)”)
(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (W-RS)”)
(R)-4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метил]-N-[(Е)-4-трифторметилбензилиден]пиперазин-1-амин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Х-R)”)
(S)-4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метил]-N-[(Е)-4-трифторметилбензилиден]пиперазин-1-амин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Х-S)”)
(RS)-4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метил]-N-[(Е)-4-трифторметилбензилиден]пиперазин-1-амин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Х-RS)”)
(R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил]-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Y-R)”)
(S)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил]-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Y-S)”)
(RS)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил]-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Y-RS)”).
В данном изобретении используется, по меньшей мере, одно из группы, состоящей из соединений оксазола, описанных выше, их оптически активных форм и фармакологически приемлемых солей.
Оптически активные формы соединений оксазола включают формы R и S.
Фармакологически приемлемые соли включают, например, соли неорганических кислот, такие как сульфат, нитрат, гипохлорит, фосфат и гидробромид, соли сульфоновых кислот, такие как п-толуолсульфонат, метансульфонат и этансульфонат, и соли органических кислот, такие как оксалат, малеат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, сукцинат и бензоат.
К наиболее предпочтительным соединениям оксазола (I) относится, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из соединений (A-R), соединений (Q-R), их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей.
Указанные соединения оксазола, их оптически активные формы и их фармакологически приемлемые соли (I), способ их производства, дозы их применения и т.д. раскрыты в JP-A-2004-149527 и WO2005-042542, содержание которых приобщено к сему ссылкой как часть описания.
Лекарственные средства (II), которые могут быть объединены с соединениями оксазола (I) в данном изобретении, включают, например, лекарственные средства, выбранные из следующих. Одно или несколько лекарственных средств (II) могут быть использованы в комбинации. Предпочтительно, что одно или несколько лекарственных средств, выбранных из противотуберкулезных лекарственных средств следующей группы (1), используют в комбинации.
(1) Первичные противотуберкулезные лекарственные средства
Первичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, например, рифамицин и родственные антибактериальные лекарственные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин и т.д.), изониазид, этамбутол, стрептомицин, пиразинамин и т.д. Такие первичные противотуберкулезные лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как метансульфонат натрия и гидрохлорид. Конкретные примеры включают, например, метансульфонат натрия изониазида, гидрохлорид этамбутола, сульфат стрептомицина и т.п.
(2) Вторичные противотуберкулезные лекарственные средства
Вторичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, например, п-аминосалициловую кислоту, алюмино-п-аминосалициловую кислоту, этионамид, протионамид, энвиомицин, канамицин, капреомицин, циклосерин, тиоацетазон, клофазимин, диафенилсульфон и т.д. Такие вторичные противотуберкулезные лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как кальциевая соль, сульфат и т.п. Конкретные примеры включают, например, п-аминосалицилат кальция, алюмино-п-аминосалицилат кальция, сульфат энвиомицина, сульфат канамицина и т.п.
(3) Хинолоновые антибактериальные лекарственные средства
Хинолоновые антибактериальные лекарственные средства включают, например, гатифлоксацин, моксифлоксацин, грепафлоксацин, надифлоксацин, налидиксовую кислоту, пипемидовую кислоту, пиромидовую кислоту, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тосуфлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин, левофлоксацин, прулифлоксацин, пазуфлоксацин, линезолид и т.д. Такие хинолоновые антибактериальные лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как тозилат, гидрохлорид и мезилат, и гидратов. Конкретные примеры включают, например, тозилат тосуфлоксацина, гидрохлорид ципрофлоксацина, гидрохлорид ломефлоксацина, мезилат пазуфлоксацина, гидрат гатифлоксацина, тригидрат пипемидовой кислоты и т.д.
(4) Макролидные антибактериальные лекарственные средства
Макролидные антибактериальные лекарственные средства включают, например, кларитромицин, азитромицин, эритромицин и т.д. Такие макролидные антибактериальные лекарственные средства могут быть в форме гидратов. Конкретные примеры включают, например, гидрат азитромицина и т.п.
(5) Сульфаниламидные лекарственные средства
Сульфаниламидные лекарственные средства включают, например, сульфаметизол, сульфизоксазол, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфаметизол, салазосульфапиридин, сульфадиазин и т.д. Такие сульфа-лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как соль серебра, и т.п. Конкретные примеры включают, например, серебряную соль сульфадиазина и т.п.
(6) Анти-ВИЧ лекарственные средства
Анти-ВИЧ лекарственные средства включают, например,
(а) ингибитор обратной транскриптазы на основе нуклеиновой кислоты (зидовудин, диданозин, залцитабин, ламивудин, ставудин, абакавир, адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин тидоксил и т.д.),
(b) ингибитор обратной транскриптазы на основе ненуклеиновой кислоты (невирапин, делавирдин, эфавиренз, ловиридин, иммунокал, олтипраз и т.д.),
(с) ингибитор протеазы (саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, ралинавир, лазинавир, лопинавир и т.д.) и т.д. Такие анти-ВИЧ лекарственные средства могут быть в форме солей.
Противотуберкулезные терапевтические средства по данному изобретению, объединенные с соединениями оксазола (I) и указанными лекарственными средствами (II), включают предпочтительно следующее (1)-(11):
(1) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) по меньшей мере, с одним, выбранным из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств (предпочтительно рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей) и вторичных противотуберкулезных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей);
(2) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) по меньшей мере, с одним первичным противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), изониазида, метансульфоната натрия изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида;
(3) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина) с (ii) по меньшей мере, одним первичным противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида;
(4) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединения оксазола (I), (i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина) с (ii) пиразинамидом;
(5) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с, по меньшей мере, одним первичным противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), (ii) пиразинамида и (iii) изониазида, метансульфоната натрия изониазида, гидрохлорида этамбутола и стрептомицина;
(6) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) по меньшей мере, с одним хинолоновым антибактериальным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина, моксифлоксацина и грепафлоксацина;
(7) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (A) по меньшей мере, одного хинолонового антибактериального лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина, и (B) по меньшей мере, одного первичного противотуберкулезного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), изониазида, метансульфоната натрия изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида.
(8) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (A) по меньшей мере, одного хинолонового антибактериального лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина, (B-i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина) и (B-ii) по меньшей мере, одного первичного противотуберкулезного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида.
(9) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (A) моксифлоксацина, (B-i) рифампицина и (B-ii) пиразинамида.
(10) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с, по меньшей мере, одним хинолоновым антибактериальным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина;
(11) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с, по меньшей мере, одним макролидным антибактериальным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из кларитромицина и гидрата азитромицина; и
(12) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с анти-ВИЧ лекарственными средствами, которыми являются (a) ингибитор обратной транскриптазы на основе нуклеиновой кислоты, (b) ингибитор обратной транскриптазы на основе ненуклеиновой кислоты или (c) ингибитор протеазы.
Указанные соединения оксазола (I) и указанные лекарственные средства (II) могут быть введены перорально или парентерально.
При этом, когда используют лекарственное средство, содержащее сочетание соединений оксазола (I) по данному изобретению и лекарственных средств (II), описанных выше, период введения соединений оксазола (I) по данному изобретению и лекарственных средств (II), описанных выше, не ограничен, поэтому соединения оксазола (I) по данному изобретению или их фармацевтические композиции и лекарственные средства (II), описанные выше, или их фармацевтические композиции могут быть введены субъекту как сопутствующие или с разницей во времени. При введении соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), хотя они могут быть введены как сопутствующие, лекарственные средства (II) могут быть введены раньше с последующим введением соединений оксазола (I), или соединения оксазола (I) могут быть введены раньше с последующим введением лекарственных средств (II). При введении с разницей во времени разница во времени изменяется в зависимости от активных ингредиентов, составов и способов введения. При введении лекарственных средств (II) раньше, например, способ включает введение соединений оксазола (I) в пределах от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно в пределах от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно в пределах от 15 минут до 1 часа, после введения лекарственных средств (II).
Доза лекарственных средств (II), описанных выше, может соответствовать дозе, применяемой клинически, и может быть соответственно выбрана в зависимости от субъекта, которому она должна быть введена, пути введения, болезни, сочетания и т.д.
Форма введения лекарственных средств по данному изобретению, используемых в комбинации, конкретно не ограничена, если только соединения оксазола (I) по данному изобретению вводят с лекарственными средствами (II), описанными выше. Такие формы введения включают, например, (1) введение отдельных, полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, одновременно, (2) одновременное введение одним и тем же путем введения двух раздельно полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, (3) введение с разницей во времени одним и тем же путем введения двух полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, раздельно (например, введение в порядке: соединения оксазола (I), одно или несколько лекарственных средств (II), описанных выше, или в обратном порядке), (4) одновременное введение разными путями введения двух раздельно полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, (5) введение с разницей во времени разными путями введения одного или нескольких раздельно полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, (например, введение в порядке: соединения оксазола (I), одно или несколько лекарственных средств (II), описанных выше, или в обратном порядке).
Более того, когда используют лекарственное средство из единственного соединения оксазола (I) или лекарственное средство, содержащее сочетание соединения оксазола (I) с лекарственными средствами для сопутствующего применения, введение осуществляют, например, периодически с перерывами, установленными для того, чтобы облегчить и устранить побочные эффекты имеющихся лекарственных средств для сопутствующего применения, используемых в комбинации. При введении периодически, хотя продолжительность перерыва по данному изобретению будет изменяться соответственно различным ситуациям и будет определяться при необходимости решением лечащего врача, соединения оксазола (I) желательно вводить с регулярными перерывами.
Поэтому в варианте осуществления данного изобретения соединения оксазола (I) вводят с перерывами около 48 часов или более (предпочтительно около 72 часов или более, более предпочтительно около 7 дней или более).
Кроме того, в варианте осуществления данного изобретения соединения оксазола (I) вводят не более чем 5 раз, предпочтительно не более чем 3 раза, предпочтительно не более чем 2 раза, более предпочтительно один раз в неделю. Схема применения лекарственного средства 3 раза в неделю включает такую 7-дневную процедуру, когда лекарственное средство применяют непрерывно в течение 3 дней от начала введения с перерывом в течение следующих 4 дней. Схема применения лекарственного средства 2 раза в неделю включает такую 7-дневную процедуру, когда лекарственное средство применяют непрерывно в течение 2 дней от начала введения с перерывом в течение следующих 5 дней. Кроме того, схема применения лекарственного средства 5 раз в неделю включает такую процедуру, когда лекарственное средство применяют непрерывно в течение 3 дней в неделю с перерывом в течение следующих 2 дней.
Какие-либо соединения оксазола (I), которые являются компонентами данного изобретения, лекарственные средства (II) и/или лекарственные средства по данному изобретению, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с лекарственными средствами (II), имеют низкую токсичность, и соединения оксазола (I) и/или лекарственные средства (II) могут быть смешаны с фармакологически приемлемыми носителями согласно известным способам и введены безопасно как фармацевтические композиции, например таблетки (включая покрытые сахаром и покрытые пленкой таблетки), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), растворы, препараты для инъекций, суппозитории, лекарственные средства с замедленным высвобождением, вводимые перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и т.д.). Препараты для инъекций могут быть введены внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрь органа, или непосредственно на место поражения. Фармакологически приемлемые носители, которые могут быть использованы при производстве лекарственных средств для сопутствующего применения по данному изобретению, включают наполнители, дезинтегрирующие вещества, связующие, вещества, улучшающие скольжение, смазки, пленкообразующие агенты, окрашивающие агенты, суспендирующие агенты, подслащиватели или поверхностно-активные вещества, которые используют, как нужно, чтобы получить общераспространенные формы фармацевтических препаратов согласно известным методам. Формы фармацевтических препаратов включают, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы и т.д.
Наполнители включают, например, лактозу, безводную лактозу, сукрозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, ксилит, эритрит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, безводный гидрофосфат кальция и т.д.
Дезинтегрирующие вещества включают, например, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль кармеллозы, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, частично предварительно клейстеризованный крахмал и т.д.
Связующие включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, предварительно клейстеризованный крахмал, сироп, крахмальный сироп и т.д.
Вещества, улучшающие скольжение, включают, например, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия, водный диоксид кремния, стеарат кальция, метасиликат, алюминат магния, тальк и т.д.
Смазки включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, силикат магния, оксид магния, тальк, гидрогенизированное масло, жирнокислотный сложный эфир сукрозы, стеарилфумарат натрия и т.д.
Пленкообразующие агенты включают, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полисорбат, макроголь, тальк и т.д.
Окрашивающие агенты включают, например, желтый сесквиоксид железа, бурый оксид железа, сесквиоксид железа, оксид титана, пищевой голубой № 1, пищевой красный № 2, пищевой красный № 3, пищевой желтый № 4 и т.д.
Суспендирующие агенты включают, например, полисорбат, полиэтиленгликоль, камедь акации, глицерин, желатин и т.д.
Подслащивающие агенты включают, например, аспартам, сахарин, натриевую соль сахарина, крахмальный сироп, фруктозу и т.д.
Поверхностно-активные вещества включают, например, лаурат натрия, полисорбат, полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло и т.д.
Капсулы получают упаковкой в твердые, включая желатиновые капсулы, капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы и капсулы из поливинилового спирта, а также в желатиновые мягкие капсулы согласно известным методам. Фармацевтические материалы включают традиционные различные органические и неорганические несущие вещества, например наполнители, смазки, связующие и дезинтегрирующие вещества в твердых препаратах или диспергаторы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, агенты для изотоничности, буферные агенты и агенты для обезболивания в жидких препаратах. Кроме того, добавки, включая общераспространные консерванты, антиоксиданты, окрашивающие агенты, подсластители, адсорбенты, смачивающие агенты, могут быть использованы в соответствующем количестве при необходимости.
В данном изобретении используемое отношение соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, может быть обычно около 0,01-100 частей по массе последнего на 1 часть по массе предыдущего, предпочтительно около 0,1-60 частей по массе, более предпочтительно около 1-60 частей по массе.
Кроме того, в случае, когда лекарственные средства (II), описанные выше, содержат в комбинации (i) рифампицин с (ii) по меньшей мере, одним противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида, используемое отношение (i) рифампицина и противотуберкулезного лекарственного средства (ii) может быть около 0,1-10 частей по массе последнего на 1 часть по массе предшествующего, предпочтительно около 0,3-2,5 частей по массе.
Кроме того, в случае, когда лекарственные средства (II), описанные выше, содержат в комбинации (i) рифампицин, (ii) пиразинамид и (iii) по меньшей мере, одно противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина, используемое отношение (i) рифампицина и (ii) пиразинамида может быть обычно около 1-10 частей по массе последнего на 1 часть по массе предшествующего, предпочтительно около 1,5-4 части по массе, и используемое отношение (i) рифампицина и противотуберкулезных лекарственных средств (iii) может быть обычно около 0,1-10 частей по массе последнего на 1 часть по массе предшествующего, предпочтительно около 0,1-5 частей по массе, более предпочтительно около 0,3-3 частей по массе.
Объединенное отношение соединений оксазола (I) к лекарственным средствам (II) в противотуберкулезных терапевтических средствах по данному изобретению может быть соответственно выбрано в зависимости от субъекта, которому их собираются вводить, пути введения, болезни и т.д. Например, хотя общее отношение соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II) в противотуберкулезных терапевтических средствах по данному изобретению варьируется в зависимости от формы препаратов, обычно оно находится в пределах около 0,01-99,99% по массе, предпочтительно около 0,1-99,9% по массе, более предпочтительно около 1-30% по массе, на основе всего препарата. Остальную часть составляют фармакологически приемлемые носители, описанные выше.
Дополнительно, в случаях, когда соединения оксазола (I) и лекарственного средства (II) готовят в виде отдельных форм, их содержимое может быть подобным.
Хотя доза противотуберкулезных терапевтических средств по данному изобретению будет изменяться в зависимости от типа соединений оксазола (I), возраста, массы тела, симптома, дозированной формы, способа введения, периода введения и т.д., обычно, например, от около 0,01 до около 1000 мг/кг, предпочтительно от около о,01 до около 100 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг/кг, особенно от около 0,1 до около 50 мг/кг, наиболее предпочтительно от около 1,5 до около 30 мг/кг, в сутки на пациента (взрослый, масса около 60 кг) как соединения оксазола (I) и лекарственного средства (II) вводят внутривенно от одного до нескольких раз в разделенных количествах в сутки. Доза, конечно, будет изменяться в зависимости от различных состояний, которые описаны выше, количества, менее чем указанная доза, могут быть достаточными, или могут потребоваться количества, превышающие предел. Для лекарственных средств (II) возможно установить любое количество в пределах, где побочные эффекты не являются проблематичными. Хотя суточная доза в отношении лекарственных средств (II) будет изменяться в зависимости от симптомов, возраста субъекта, которому ее назначают, пола, массы, различий в чувствительности, периода введения, перерыва, свойств фармацевтических препаратов, типа дозирования, типа активных ингредиентов и т.д., ее вводят как количество лекарственного средства обычно в пределах, но без ограничения указанными, около 0,001-2000 мг на кг массы млекопитающего, например, перорально, предпочтительно около 0,01-500 мг, более предпочтительно около 0,1-100 мг, 1-4 раза в день в дробных количествах.
Поэтому данное изобретение относится к набору для лечения туберкулеза, содержащему лекарственное средство, содержащее соединения оксазола (I), описанные выше, в качестве активных ингредиентов и одно или несколько лекарственных средств (II), выбранных из группы, состоящей из противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств и анти-ВИЧ лекарственных средств, и используемому для введения их с перерывами 48 часов или более.
Дозированные формы лекарственного средства, содержащие соединения оксазола (I) в качестве активных ингредиентов и лекарственного средства (II), носители, используемые в них, относительная доля каждого ингредиента, перерыв между введениями могут быть использованы подобно тому, как описано выше.
Предпочтительные лекарственные средства (II) включают, например, первичные противотуберкулезные лекарственные средства, вторичные противотуберкулезные лекарственные средства и хинолоновые антибактериальные лекарственные средства, описанные выше. Здесь предпочтительные первичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из изониазида, метансульфоната натрия изониазида, пиразинамида, рифампицина, стрептомицина, сульфата стрептомицина, этамбутола и гидрохлорида этамбутола, более предпочтительно, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, пиразинамида, изониазида, этамбутола и стрептомицина. Предпочтительные вторичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, сульфата энвиомицина, канамицина, сульфата канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона и клофазимина. Предпочтительные хинолоновые антибактериальные лекарственные средства включают, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина.
В данном изобретении сочетание соединений оксазола (I) с лекарственными средствами (II), которые являются противотуберкулезными лекарственными средствами, используемыми как сопутствующие, имеющие отличающийся механизм действия, привносит эффекты, показанные ниже, по сравнению с эффектами в случае, когда соединения оксазола (I) или противотуберкулезные лекарственные средства для сопутствующего применения вводят поодиночке.
(1) Пероральное введение возможно и доза может быть уменьшена.
(2) Более короткий период лечения может быть установлен, то есть становится возможной краткосрочная химиотерапия.
(3) Побочные эффекты могут быть уменьшены.
(4) Продолжительный терапевтический эффект может быть достигнут.
(5) Синергические эффекты могут быть достигнуты.
(6) Противотуберкулезные лекарственные средства для сопутствующего применения, которые должны быть использованы в комбинации с соединениями оксазола (I), могут быть выбраны в соответствии с симптомами у пациентов (слабые, тяжелые или другие).
(7) Это является активным против Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью и против атипических кислотоустойчивых бактерий.
(8) Эффективность проявляется против латентного заражения Mycobacterium tuberculosis (latent Mycobacterium tuberculosis).
Такие превосходные эффекты могут быть достигнуты. Кроме того, путем применения лекарственного средства из отдельных соединений оксазола (I) или средства, содержащего сочетание соединений оксазола (I) с лекарственными средствами для сопутствующего применения, возможно, например, вводить описанные выше лекарственные средства для сопутствующего применения периодически, устанавливая продолжительность перерыва, по меньшей мере, около 48 часов, для того, чтобы облегчить или устранить побочные эффекты имеющихся противотуберкулезных лекарственных средств, используемых в комбинации.
Следующие примеры иллюстрируют более ясно данное изобретение в деталях.
Пример 1
Эксперимент in vitro по поводу объединенного эффекта соединения оксазола (I) и другого агента
Синергический эффект соединения оксазола (I) и известного противотуберкулезного лекарственного средства, рифампицина (RFP) или этамбутола (EB) на клинический изолят туберкулезной палочки был исследован. Специально готовили каждую агаровую пластинку 7H11, содержащую соединение (A-R) при конечной концентрации 0,1-0,0002 мкг/мл (серии 2-кратных разбавлений), каждую агаровую пластинку такого же агара, содержащую рифампицин при конечной концентрации 1,56-0,0015 мкг/мл, и каждую агаровую пластинку, содержащую оба лекарственных средства при каждом наборе концентраций. Суспензию туберкулезной палочки готовили при около 106 КОЕ/мл (для клинических изолятов туберкулезной палочки, TBT-9 и TBT-14). Ее аликвотные пробы около 10 мкл инокулировали на соответствующие пластинки с помощью многоточечного инокулятора. Пластинки инкубировали при 37°С в течение 2 недель, чтобы определить минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для клеточного роста. Подобное испытание проводили, используя этамбутол в концентрациях 12,5-0,024 мкг/мл, и MIC определяли для каждого набора концентраций. Из этих результатов рассчитывали индекс FIC ((MIC для сочетания соединения (A-R) плюс RFP или EB)/(MIC одного соединения (A-R)) + (MIC для сочетания RFP или EB плюс соединение (A-R))/(MIC только RFP или EB)) для каждого набора концентраций, по меньшей мере, с MIC. Результаты показаны в таблице 1.
Когда соединение (A-R) и рифампицин или этамбутол объединяли друг с другом, индекс FIC был 0,375 в обоих случаях, как результат, сильный синергический эффект был продементрирован в комбинации обоих агентов.
Таблица 1 Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) против туберкулезной палочки |
|||
Соединение (A-R) + RFP | Индекс FIC | Соединение (A-R) | RFP |
0,375 | 0,006(0,024) | 0,05(0,39 | |
Соединение (A-R) + EB | Индекс FIC | Соединение (A-R) | EB |
0,375 | 0,003(0,012) | 0,2(1,56) | |
. Единица измерения: мкг/мл . Числовые величины в таблице: MIC в комбинации (MIC в одном) . Индекс FIC: Синергический эффект ≤0,5 |
Пример 2-1
Эксперименты in vivo по поводу объединенного эффекта соединения оксазола (I) и других агентов
Терапевтический эффект в комбинациях различных агентов
Туберкулезную палочку, штамм Kurono с 455 КОЕ инокулировали через трахею мышам ICR и давали им возможность жить в течение 4 недель, чтобы получить экспериментальную мышиную модель хронического туберкулеза. Сочетание 2,5 мг/кг соединения (A-R) (на фиг. 1-1 показано как "О") с 5 мг/кг рифампицина (на фиг. 1-1 показано как "R") и 100 мг/кг пиразинамида (на фиг. 1-1 показано как "Z") давали этой модели. Дозирование проводили раз в сутки в течение 56 дней и результаты сравнивали с результатами традиционного режима, используемого для лечения туберкулеза. Традиционным режимом было дозирование рифампицина, изониазида (на фиг. 1-1 показано как "H"), этамбутола (на фиг. 1-1 показано как "E") и пиразинамида, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 100 мг/кг и 100 мг/кг соответственно, раз в сутки в течение 56 дней указанным модельным мышам. Чтобы подтвердить снижение количества жизнеспособных клеток легочной туберкулезной палочки со временем, мышей подвергали эвтаназии кровопусканием из полой нижней вены под анестезией на следующий день после дозирования в течение 28 дней (4 W) и 56 дней (8W) и легкие полностью извлекали в асептических условиях. Извлеченное легкое в 2 мл стерилизованной воды гомогенно измельчали стеклянным гомогенизатором и постепенно разбавляли. Затем 0,1 мл каждого разбавленного образца намазывали на среду агаровой пластинки 7H11 и инкубировали до появления колоний, чтобы подсчитать количества жизнеспособных клеток в легком после лечения.
Как показано на фиг. 1-1, тройной терапией, содержащей соединение (A-R) (на фиг. 1-1, показано как "ORZ") подтверждено проявление более сильного эффекта, несмотря на меньшее число объединенных лекарственных средств, чем при известном режиме учетверенной терапии (на фиг. 1-1 показано как "RHEZ"). Кроме того, так как количество жизнеспособных клеток туберкулезной палочки снижалось на ранней стадии, химиотерапия, как можно предположить, должна быть эффективной при более коротком времени ее проведения, чем при применении традиционных противотуберкулезных лекарственных средств.
Пример 2-2
Эксперименты in vivo по поводу объединенного эффекта соединения оксазола (I) и других агентов
Терапевтический эффект при комбинациях нескольких агентов (2)
Туберкулезную палочку, штамм H37Rv с 2750 КОЕ, инокулировали мышам ICR и давали им возможность жить в течение 4 недель, чтобы приготовить экспериментальную мышиную модель хронического туберкулеза. Три лекарственных сочетания "ORZ", "OREZ" и "ORZM", выбранные из 2,5 мг/кг соединения (A-R) (на фиг. 1-2 показано как "О"), 10 мг/кг рифампицина (на фиг. 1-2 показано как "R"), 150 мг/кг пиразинамида (на фиг. 1-2 показано как "Z"), 100 мг/кг этамбутола (на фиг. 1-2 показано как "E") и 100 мг/кг моксифлоксацина (на фиг. 1-2 показано как "M"), давали этой модели. Дозирование проводили раз в сутки в течение 56 дней и результаты сравнивали с результатами традиционного режима, используемого для лечения туберкулеза. Традиционным режимом было дозирование рифампицина, изониазида (на фиг. 1-1 показано как "H"), этамбутола и пиразинамида, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 100 мг/кг и 150 мг/кг соответственно, раз в сутки в течение 56 дней указанным модельным мышам. Чтобы подтвердить снижение количества жизнеспособных клеток легочной туберкулезной палочки со временем, мышей подвергали эвтаназии кровопусканием из полой нижней вены под анестезией на следующий день после дозирования в течение 56 дней (8W) и легкие полностью извлекали в асептических условиях. Извлеченное легкое в 2 мл стерилизованной воды гомогенно измельчали стеклянным гомогенизатором и постепенно разбавляли. Затем 0,1 мл каждого разбавленного образца намазывали на среду агаровой пластинки 7H11 и инкубировали до появления колоний, чтобы подсчитать количества жизнеспособных клеток в легком после лечения.
Как показано на фиг. 1-2, все комбинированные группы, содержащие соединение (A-R) (на фиг. 1-2, показано как "ORZ", "OREZ" и "ORZM"), подтвердили проявление более сильного эффекта, несмотря на меньшее число объединенных лекарственных средств, чем при известном режиме учетверенной терапии (на фиг. 1-1 показано как "RHEZ"). Кроме того, так как количество жизнеспособных клеток туберкулезной палочки снижалось на ранней стадии, химиотерапия, как можно предположить, должна быть эффективной при более коротком времени ее проведения, чем при применении традиционных противотуберкулезных лекарственных средств.
Пример 3
Оценка воздействия соединения оксазола (I) на внутриклеточную паразитическую туберкулезную палочку
Оценку воздействия соединения оксазола (I) на внутриклеточную паразитическую туберкулезную палочку проводили далее.
3-1. Инфекция туберкулезной палочки в THP-l
Суспензию клеток THP-1 с плотностью клеток, доведенной до 106 клеток/0,9 мл среды RPMI1640-10% FBS (сокращенно называемой здесь далее как среда RPMI1640), добавляли в каждую лунку 24-луночного планшета для культивирования клеток. Раствор форбол 12-миристат 13-ацетата (PMA) (0,1 мл) добавляли в лунку, содержащую добавленные клетки, до конечной концентрации 100 нг/мл. Планшет инкубировали при 37°С в течение 48 часов в атмосфере с 5% CO2, чтобы дифференцировать клетки THP-1 в клетки, подобные макрофагам. Дифференцированные клетки THP-й промывали один раз средой RPMI1640, чтобы удалить раствор PMA. После замены среды в каждой лунке 0,9 мл свежей среды RPMI1640 0,1 мл приготовленной микробной суспензии (M. tuberculosis H37Rv) добавляли в каждую лунку. Планшет инкубировали при 37°С в течение 4 часов в атмосфере с 5% CO2, чтобы заразить клетки бактериями. Каждую лунку промывали дважды средой RPMI1640 для удаления неинфицированных бактерий, остающихся в среде RPMI1640. Далее среду RPMI1640, содержащую стрептомицин (здесь далее обозначена как SM), в количестве 20 мкг/мл добавляли и инкубировали в течение 20 часов для того, чтобы удалить остающиеся внешние бактерии. После инкубации каждую лунку планшета промывали дважды средой RPMI1640, чтобы удалить SM. После удаления промывочной среды из каждой лунки ее замещали свежей средой RPMI1640 в количестве 0,99 мл, этот момент времени принимали за время 0 часов. Для подсчета количества внутриклеточных жизнеспособных микроорганизмов перед добавлением испытуемого соединения намеченную лунку на планшете промывали три раза физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS). После удаления конечного промывочного раствора PBS в каждую лунку добавляли 0,5 мл 0,1% раствора SDS и давали возможность отстаиваться при комнатной температуре в течение 10 минут или более, чтобы разрушить клетки. После нейтрализации SDS добавлением в каждую лунку 0,5 мл среды RPMI1640 и перемешиванием клеточный лизат собирали в пробирки для испытания. Готовили серии 10-кратных разбавлений дистиллированной водой собранного клеточного лизата и 0,1 мл каждого разбавленного раствора намазывали на агаровую пластинку 7Н11, чтобы приготовить 3 пластинки, которые намазывали собранным клеточным лизатом с бактериями, имеющим серии различных разбавлений. Намазанные пластинки герметизировали виниловой лентой, чтобы избежать высыхания, и затем инкубировали при 37°С в течение 2-3 недель. Число появившихся колоний подсчитывали, чтобы рассчитать количества внутриклеточных жизнеспособных бактерий на время 0 часов, согласно принятому критерию.
3-2. Добавление испытуемого вещества
Разбавленный раствор испытуемого вещества добавляли в количестве 0,01 мл в каждую лунку 24-луночного планшета, содержащего инфицированные клетки. Планшет, пополненный испытуемым веществом, инкубировали при 37°С в атмосфере с 5% CO2 и после воздействия в течение 2 или 4 часов добавлением испытуемого вещества каждую лунку промывали три раза средой RPMI1640 для удаления испытуемого вещества. После удаления испытуемого вещества 1 мл свежей среды RPMI1640 добавляли в каждую лунку и продолжали инкубирование.
3-3. Извлечение, разбавление и нанесение на агаровую пластинку 7H11 внутриклеточных бактерий
Внутриклеточные бактерии собирали с планшетов, инкубированных в течение 3 суток (72 часов) после добавления испытуемого вещества, путем следующих процедур.
А именно, каждую лунку в планшете промывали три раза PBS. После удаления конечного промывочного раствора PBS в каждую лунку добавляли 0,5 мл 0,1% раствора SDS и оставляли при комнатной температуре на 10 минут или более, чтобы разрушить клетки. Раствор SDS нейтрализовали добавлением в каждую лунку 0,5 мл среды RPMI1640 и клеточный лизат, общий объем 1 мл, собирали в пробирки для испытания. Готовили серии 10-кратных разбавлений собранного клеточного лизата, используя дистиллированную воду. 0,1 мл каждого разбавленного раствора намазывали на агаровую пластинку 7Н11, чтобы приготовить 3 пластинки, которые намазывали собранным клеточным лизатом с бактериями, имеющим серии различных разбавлений. Намазанные пластинки герметизировали виниловой лентой, чтобы избежать высыхания, и затем инкубировали при 37°С в течение 2-3 недель, чтобы подсчитать число появившихся колоний.
Log уменьшение численности бактерий в сравнении с подсчитанными количествами бактерий на время 0 часов перед добавлением испытуемого вещества показано на основе экспериментальных результатов (Фиг. 2). Как результат, в группе с добавлением соединения (A-R) подтверждается более сильный эффект против внутриклеточной паразитической туберкулезной палочки, чем в группе с добавлением других противотуберкулезных лекарственных средств. Хотя RFP показал наиболее сильный эффект в традиционных лекарственных средствах, соединение (A-R), как было обнаружено, проявляет эквивалентный эффект максимальной концентрации 3 мкг/мл RFP даже при самой низкой испытуемой дозе соединения (A-R) 0,1 мкг/мл в концентрации, используемой в исследовании. В дополнение сильный эффект подтверждается даже при краткосрочном воздействии в течение 2 часов, и этот результат говорит о том, что соединение (A-R) имеет сильный антибиотический пост-эффект (PAE) против туберкулезной палочки. Следовательно, возможно, что соединение (A-R) может быть лекарственным средством, имеющим достаточный эффект даже при периодическом введении в клинической области.
Пример 4
Оценка лекарственного взаимодействия между соединением оксазола (I) и другими лекарственными средствами
Так как существует много случаев в метаболизме, когда родственное лекарственное взаимодействие затрагивает фермент цитохром Р450 (CYP), выявление молекулярных разновидностей CYP, вовлекаемых в метаболизм противотуберкулезного лекарственного соединения оксазола (I), является существенным для безопасного применения описанного выше лекарственного средства. В дополнение, так как существует возможность возникновения лекарственного взаимодействия при условии, что обычно применяют составную комбинацию противотуберкулезных лекарственных средств, ингибирующее действие соединения оксазола (I) против каждого фермента CYP является важным для исследования. Различные ферменты CYP подтверждены в печеночном микросомальном ферменте, и лекарственный метаболизм с участием печеночного микросомального фермента и ингибирующее действие лекарственного средства против каждого фермента CYP могут быть испытаны in vitro. Поэтому метаболизм in vitro соединения оксазола (I) с участием печеночного микросомального фермента человека и различных животных (мышей, крыс, собак, кроликов и обезьян) и in vitro ингибиторующее действие соединения оксазола (I) против каждого фермента CYP с использованием печеночного микросомального фермента человека были исследованы.
4-1. Метаболизм in vitro соединения оксазола (I)
Исследования in vitro метаболизма соединения оксазола (I) (соединение (A-R)) проводили с использованием печеночного микросомального фермента человека и различных животных (мыши, крысы, собаки, кролика и обезьяны). Микросому человека получали из Attached Primate Research Institute, HAB Discussion Group (Chiba, Japan). Реакционную композицию (0,5 мл) составляли из 100 мМ фосфатного буфера (pH 7,4), 100 мкМ соединения (A-R), 2,5 мМ β-NADPH, 2,5 мМ β-NADH и белка микросомы 1 мг/мл и реакцию проводили при 37°С в течение 2 часов. Реакцию прекращали добавлением органического растворителя (ацетонитрила или этилацетата) и образовавшиеся метаболиты экстрагировали. Экстрагированные метаболиты выявляли с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения и жидкостно-хроматографической электрораспылительной ионизационной тамдемной масс-спектроскопии, чтобы подтвердить количество полученного.
Как результат, метаболизм in vitro соединения (A-R) с использованием печеночного микросомального фермента человека и различных животных (мыши, крысы, собаки, кролика и обезьяны) почти не подтвердил никаких генерированных метаболитов. Следовательно, соединение (A-R) не может быть метаболизировано под действием фермента CYP.
4-2. Воздействие соединения оксазола (I) на ферментативную активность каждой молекулярной разновидности цитохрома P450 (CYP)
Ингибирующее действие соединения оксазола (I) (соединение (A-R) : 1-100 мкM) на каждую молекулярную разновидность CYP в печеночной микросоме человека оценивали путем измерения этоксирезорфуриновой деэтилирующей активности (CYP1A1/2), кумариновой гидроксилирующей активности (CYP2A6), 7-бензилоксирезофуриновой дебензилирующей активности (CYP2B6), толбутамидной гидроксилирующей активности (CYP2C8/9), S-мефенитоиновой гидроксилирующей активности (CYP2C19), буфарололовой гидроксилирующей активности (CYP2D6), хлорозоксазоновой гидроксилирующей активности (CYP2E1), тестостероновой 6β-гидроксилирующей активности (CYP3A4) и нифедипиновой окислительной активности (CYP3A4).
Основной реакционной композицией (0,5 мл) была состоящая из 0,2-1 мг/мл белка микросомы, 100 мМ фосфатного буфера (pH 7,4), 0,1 мМ EDTA, образующей NADPH системы (2,5 мМ β-NADP, 25 мМ глюкоза-6-фосфата, 2 единиц дегидрогеназы глюкоза-6-фосфата и 10 мМ хлорида магния) с субстратом и ингибитором или без них, и реакцию проводили при 37°С в течение 10-60 минут. Каждый используемый субстрат и его концентрация были следующие: 7-этоксирезофурин (0,5 мкM), кумарин (2 мкM), 7-бензилоксирезофурин (1,5 мкM), толбутамид (400 мкM), S-мефенитоин (100 мкM), буфаралол (2,0 мкM), хлорзоксазон (100 мкM), тестостерон (10,0 мкM) и нифедипин (50 мк). 7,8-бензофлавон (1A1), фурафиллин (1A2), орфенадрин (2B6), кверцитин (2C8), сульфафеназол (2C9), транилципромин (2C19), хинидин (2D6), диэтилдитиокарбамин (2A6 и 2E1) и кетоканазол (3A4) использовали в качестве специфических ингибиторов для каждой активности CYP.
Образовавшиеся продукты после метаболической ответной реакции измеряли с применением жидкостной хроматографии высокого разрешения после экстракции.
Результаты этих экспериментов показали, что соединение (A-R) не проявляет ингибирующего действия и стимулирующего действия на активность каждого фермента CYP (CYP1A/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) вплоть до 100 мкM (Таблица 2). Таблица 2 показывает влияние соединения оксазола (I) на ферментативную активность отдельных молекулярных разновидностей цитохрома P450 (CYP).
Таблица 2 Влияние соединения (A-R) на метаболическую активность CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в печеночной микросоме человека |
||||||||
CYP | Реакция фермента | Соединение (A-R) или ингибитор |
Относительная активность (%) для контрольной активности Концентрация (мкМ) |
|||||
1 | 3 | 10 | 30 | 100 | 1000 | |||
CYP1A1/2 | этоксирезорфуриновая деэтилирующая активность | Соединение (A-R) фурафиллин 7,8-бензофлавон | 99,8 | 101,4 | 98,4 | 102,5 | 98,6 32,3 3,8 |
|
CYP2A6 | кумариновая гидроксилирующая активность | Соединение (A-R) диэтилдитиокарбамин | 103,3 | 102,4 | 103,1 | 97,8 | 100,8 38,2 |
|
CYP2B6 | 7-бензилоксирезофуриновая дебензилирующая активность | Соединение (A-R) орфенадрин | 110,6 | 108,9 | 118,3 | 112,8 | 122,3 118,8 |
72,0 |
CYP2C8/9 | толбутамидная гидроксилирующая активность | Соединение (A-R) сульфафеназол кверцитин | 106,8 | 111,4 | 107,2 | 107,8 | 108,5 25,5 30,6 |
|
CYP2C19 | S-мефенитоиновая гидроксилирующая активности | Соединение (A-R) транилципромин | 115,6 | 109,0 | 113,3 | 106,5 | 107,6 16,6 |
|
CYP2D6 | буфарололовая гидроксилирующая активность | Соединение (A-R) хинидин | 102,2 | 102,4 | 99,1 | 103,3 | 97,8 0,0 |
|
CYP2E1 | хлорозоксазоновая гидроксилирующая активность | Соединение (A-R) диэтилдитиокарбамин | 107,8 | 110,3 | 110,8 | 112,4 | 112,5 55,0 |
|
CYP3A4 | тестостероновая 6β-гидроксилирующая активность | Соединение (A-R) кетоканазол | 110,8 | 110,7 | 117,7 | 117,7 | 115,6 0,5 |
|
CYP3A4 | нифедипиновая окислительная активность | Соединение (A-R) кетоканазол | 100,4 | 102,8 | 101,3 | 99,9 | 100,3 3,4 |
|
Отдельный субстрат и концентрация: 7-этоксирезорфурин (0,5 мкМ), кумарин (2 мкМ), 7-бензилоксирезофурин (1,5 мкМ), толбутамид (400 мкМ), S-мефенитоин (100 мкМ), буфаролол (20 мкМ), хлорозоксазон (100 мкМ), тестостерон (100 мкМ) и нифедипин (50 мкМ). Особенности контроля для CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 (тестостероновая 6β-гидроксилирующая активность) и CYP3A4 (нифедипиновая окислительная активность) были 9,094, 142,3, 1,595, 32,75, 7,331, 14,43, 81,49, 840,9 и 1127 пмоль/мин/мг. Анализы реакции фермента и метаболитов проводили с n=2. Все данные представлены средними величинами. |
Принимая во внимание приведенные выше данные, когда соединение оксазола (I) и другое лекарственное средство, которое метаболизируется гланым образом CYP, применяют в комбинации при концентрации соединения оксазола при клиническом применении, при которой можно ожидать проявление эффекта, существует небольшая возможность ингибировать метаболическую активность объединенного лекарственного средства (II) воздействием соединения оксазола (I) и увеличить уровень содержания в крови объединенного лекарственного средства (II), то есть способствовать лекарственному взаимодействию.
Пример 5
Эксперименты in vivo по поводу периодического введения
Экспериментальную мышиную модель туберкулеза подготавливали и лечили введением раз в сутки соединения (A-R) одного или в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами. Поддерживая индекс терапевтического эффекта эквивалентным такому эффекту, соединение (A-R) одно или в комбинации с другими традиционными противотуберкулезными лекарственными средствами вводили, например, три раза в неделю, дважды в неделю или один раз в неделю для того, чтобы достичь такого же эффекта, как выше. Было подтверждено, что эквивалентный эффект проявляется и соединение (A-R) пригодно для применения для периодического введения in vivo.
Claims (9)
1. Противотуберкулезное лекарственное средство, содержащее: (I) (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол или его фармакологически приемлемую соль и одно или более лекарственных средств (II), включающих одно или более первичных противотуберкулезных лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина, рифапентина, изониазида, этамбутола, пиразинамида и их солей.
2. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, изониазида, этамбутола, пиразинамида и их солей.
3. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.2, в котором (II) содержит в комбинации
(i) рифампицин или его соли,
(ii) по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, пиразинамида и их солей.
(i) рифампицин или его соли,
(ii) по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, пиразинамида и их солей.
4. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.3, в котором (II) содержит в комбинации
(i) рифампицин или его соли,
(ii) пиразинамид или его соли.
(i) рифампицин или его соли,
(ii) пиразинамид или его соли.
5. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.4, в котором (II) содержит в комбинации
(i) рифамицин или его соли,
(ii) пиразинамид или его соли, и
(iii) этамобутол или его соли.
(i) рифамицин или его соли,
(ii) пиразинамид или его соли, и
(iii) этамобутол или его соли.
6. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.4, в котором (II) дополнительно содержит хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина, их солей и их гидратов.
7. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, в котором (II) включает пиразинамид или его соли в качестве первичного противотуберкулезного средства; и дополнительно содержит хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина, их солей и их гидратов.
8. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, в котором (II) дополнительно содержит хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина, грепафлоксацина, надифлоксацина, налидиксовой кислоты, пипемидовой кислоты, пиромидовой кислоты, эноксацина, норфлоксацина, офлоксацина, тосуфлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина, левофлоксацина, прулифлоксацина, пазуфлоксацина, линезолида, их солей и их гидратов;
и, по меньшей мере, одно вторичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из п-аминосалициловой кислоты, алюмино-п-аминосалициловой кислоты, этионамида, протионамида, энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина, диафенилсульфона и их солей.
и, по меньшей мере, одно вторичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из п-аминосалициловой кислоты, алюмино-п-аминосалициловой кислоты, этионамида, протионамида, энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина, диафенилсульфона и их солей.
9. Набор для лечения туберкулеза, включающий противотуберкулезное лекарственное средство по любому из п.1-8 и где набор используют для дозирования противотуберкулезного лекарственного средства с интервалом 48 ч или более.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-292461 | 2005-10-05 | ||
JP2005292461 | 2005-10-05 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011129167/15A Division RU2560676C2 (ru) | 2005-10-05 | 2011-07-13 | Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008117427A RU2008117427A (ru) | 2009-11-10 |
RU2434632C2 true RU2434632C2 (ru) | 2011-11-27 |
Family
ID=37561307
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008117427/15A RU2434632C2 (ru) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола |
RU2011129167/15A RU2560676C2 (ru) | 2005-10-05 | 2011-07-13 | Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011129167/15A RU2560676C2 (ru) | 2005-10-05 | 2011-07-13 | Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8987304B2 (ru) |
EP (2) | EP1931425A1 (ru) |
JP (2) | JP5925065B2 (ru) |
KR (1) | KR101118942B1 (ru) |
CN (2) | CN102895230A (ru) |
AR (1) | AR056872A1 (ru) |
AU (2) | AU2006300320B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0616659A8 (ru) |
CA (2) | CA2862193C (ru) |
HK (1) | HK1121082A1 (ru) |
IL (1) | IL189944A0 (ru) |
PH (1) | PH12015501098A1 (ru) |
RU (2) | RU2434632C2 (ru) |
SG (1) | SG165361A1 (ru) |
TW (3) | TWI368509B (ru) |
UA (1) | UA93888C2 (ru) |
WO (1) | WO2007043542A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200802883B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2208705T3 (en) * | 2007-09-20 | 2015-09-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Secondary calciumphosphatanhydrid particle and the process for preparing the |
GB201012209D0 (en) * | 2010-05-31 | 2010-09-08 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agent |
CA2918528A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Sanofi | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation |
RU2672879C2 (ru) | 2013-07-26 | 2018-11-20 | Санофи | Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения |
US9822126B1 (en) | 2014-10-21 | 2017-11-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Substituted 1,2,3-triazol-1-yl-methyl-2,3-dihydro-2-methyl-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazoles as anti-mycobacterial agents and a process for the preparation thereof |
RU2606839C1 (ru) * | 2015-10-26 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Лекарственный препарат противотуберкулезного действия на основе D-циклосерина в виде лиофилизата и способ получения лекарственного препарата |
GB201519054D0 (en) * | 2015-10-28 | 2015-12-09 | Univ Dundee | Composition |
RU2627611C2 (ru) * | 2015-10-30 | 2017-08-09 | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | Противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая тиоацетазон |
EA202092952A1 (ru) | 2018-06-11 | 2021-03-22 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Содержащая деламанид композиция |
WO2022066978A1 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Lee Chien Chang | Prophylatic use of calcium channel blockers in tuberculosis |
KR102534846B1 (ko) | 2021-12-14 | 2023-05-19 | 재단법인 환동해산업연구원 | 결핵균에 항균 활성을 가지는 해조류 추출물 |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3911263A1 (de) | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Saarstickstoff Fatol Gmbh | Kombinationspraeparate |
DE69400631T2 (de) | 1993-05-05 | 1997-02-27 | Palo Alto Medical Foundation, Palo Alto, Calif. | Verwendung von rifamycinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der toxoplasmose |
RU2212335C1 (ru) * | 2002-07-26 | 2003-09-20 | Беляев Дмитрий Анатольевич | Композиция для гидрофобизации древесины |
AR041198A1 (es) | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b] oxaxol, y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
EP1678185B1 (en) * | 2003-10-31 | 2008-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydro-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazole compounds for the treatment of tuberculosis |
TWI380975B (zh) * | 2004-03-25 | 2013-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 製造胺基酚類化合物的方法 |
-
2006
- 2006-10-03 TW TW095136754A patent/TWI368509B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-10-03 TW TW102144417A patent/TW201434467A/zh unknown
- 2006-10-03 TW TW101111055A patent/TW201233389A/zh unknown
- 2006-10-04 EP EP20060811551 patent/EP1931425A1/en not_active Withdrawn
- 2006-10-04 AR ARP060104358A patent/AR056872A1/es unknown
- 2006-10-04 CA CA2862193A patent/CA2862193C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 US US12/088,867 patent/US8987304B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 UA UAA200805407A patent/UA93888C2/ru unknown
- 2006-10-04 EP EP10182000A patent/EP2269694A3/en not_active Withdrawn
- 2006-10-04 SG SG201006561-3A patent/SG165361A1/en unknown
- 2006-10-04 KR KR1020087008171A patent/KR101118942B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 AU AU2006300320A patent/AU2006300320B2/en not_active Ceased
- 2006-10-04 BR BRPI0616659A patent/BRPI0616659A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 CN CN2012103986117A patent/CN102895230A/zh active Pending
- 2006-10-04 RU RU2008117427/15A patent/RU2434632C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 ZA ZA200802883A patent/ZA200802883B/xx unknown
- 2006-10-04 CN CN2006800367870A patent/CN101277740B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 WO PCT/JP2006/320239 patent/WO2007043542A1/en active Application Filing
- 2006-10-04 CA CA2624497A patent/CA2624497C/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-04 IL IL189944A patent/IL189944A0/en unknown
- 2008-11-21 HK HK08112740.0A patent/HK1121082A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-17 AU AU2010241497A patent/AU2010241497A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-13 RU RU2011129167/15A patent/RU2560676C2/ru not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-06-21 JP JP2012139686A patent/JP5925065B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-14 JP JP2014051786A patent/JP2014132023A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-13 US US14/622,700 patent/US20150224099A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-18 PH PH12015501098A patent/PH12015501098A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2434632C2 (ru) | Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола | |
TW200410939A (en) | Novel mycobacterial inhibitors | |
US20110070319A1 (en) | Bifeprunox doses for treating schizophrenia | |
CN110573148A (zh) | 特发性肺纤维化的治疗 | |
JP5105818B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP6563998B2 (ja) | 治療計画 | |
JP5101306B2 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
AU2013203952A1 (en) | Antituberculous composition comprising oxazole compounds | |
US20230381193A1 (en) | Methods for the treatment of childhood-onset fluency disorder | |
US20220313631A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of parasitic infections | |
JP6280050B2 (ja) | 肥満症予防又は治療剤,リウマチの予防又は治療剤 | |
US7618986B2 (en) | Method of treating latent tuberculosis | |
CN117396202A (zh) | 给药方案 | |
WO2020027344A1 (en) | Ch24h inhibitors for mdd use | |
JP2011173812A (ja) | 動脈硬化症予防治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161005 |