KR101118942B1 - 옥사졸 화합물을 포함하는 항결핵 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 효능이 더욱 높은 항결핵 치료약을 제공한다. 본 발명은 또한 (I) 화학식 (1) 로 나타나는 옥사졸 화합물:
[화학식 (1)]
Figure 112008024547576-pct00027
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, n 은 0 내지 6 의 정수를 나타내고, R2 는 화학식 (A) 등을 나타냄:
[화학식 (A)]
Figure 112008024547576-pct00028
(식 중, R3 은 페녹시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 등을 나타냄)], 그의 광학 활성 형태 또는 그의 염, 및 (II) 1 차 항결핵약과 같은 약을 함유한 항결핵 치료약을 제공한다.

Description

옥사졸 화합물을 포함하는 항결핵 조성물 {ANTITUBERCULOUS COMPOSITION COMPRISING OXAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 (1) 로 나타나는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염 (이하, 옥사졸 화합물 (I) 로 간단히 칭함) 은 항산균 (마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 다제-내성 마이코박테리움 투버쿨로시스 및 부정형 항산균) 에 대한 우수한 살균 효과를 나타낸다고 알려져 있다 (JP-A-2004-149527 및 WO2005-042542).
[화학식 (1)]
Figure 112008024547576-pct00001
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다. n 은 0 내지 6 의 정수를 나타낸다. R2 는 하기 화학식 (A) 내지 (G) 중 어느 한 기를 나타냄).
화학식 (A) 로 나타나는 기는 다음과 같고:
[화학식 (A)]
Figure 112008024547576-pct00002
(식 중, R3 은 하기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 기를 나타냄:
(1) 페녹시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음);
(2) 페닐 C1-6 알콕시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음);
(3) -NR4R5 기 (여기서, R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, R5 는 페닐기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 를 나타냄);
(4) 페닐 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음);
(5) 페녹시 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음); 및
(6) 벤조푸릴 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 벤조푸란 고리에서 치환될 수 있음);
화학식 (B) 로 나타나는 기는 다음과 같다:
[화학식 (B)]
Figure 112008024547576-pct00003
(식 중, R6 는 페닐기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 를 나타냄).
화학식 (C) 로 나타나는 기는 다음과 같다:
[화학식 (C)]
Figure 112008024547576-pct00004
(식 중, R7 은 페닐 C2-10 알케닐기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하 나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 또는 비페닐 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 를 나타냄).
화학식 (D) 로 나타나는 기는 다음과 같다:
[화학식 (D)]
Figure 112008024547576-pct00005
(식 중, R8 은 페닐 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 를 나타냄).
화학식 (E) 로 나타나는 기는 다음과 같다:
[화학식 (E)]
Figure 112008024547576-pct00006
(식 중, R8 은 상기와 같음).
화학식 (F) 로 나타나는 기는 다음과 같다:
[화학식 (F)]
Figure 112008024547576-pct00007
(식 중, R8 은 상기와 같음).
화학식 (G) 로 나타나는 기는 다음과 같다:
[화학식 (G)]
Figure 112008024547576-pct00008
(식 중, R6 은 상기와 같음).
항산균 중에서, 인간 마이코박테리움 투버쿨로시스는 널리 알려져 있고, 인간의 1/3 이 감염된다고 알려져 있다. 또한, 마이코박테리움 아프리카눔 (Mycobacterium africanum), 마이코박테리움 보비스 (Mycobacterium bovis) 및 마이코박테리움 미크로티 (Mycobacterium microti) 는 마이코박테리움 투버쿨로시스와 함께 결핵균의 군의 일원으로 그리고 인간에 강력히 발병하는 항산균으로서 알려져 있다.
이러한 결핵에 대해, 1 차 항결핵약, 즉 리파마이신 계 (예컨대, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 등) 의 항균약, 이소니아지드 및 에탐부톨 히드로클로라이드 (또는 스트렙토마이신) 를 포함하는 3 종의 약, 또는 피라진아미드 및 상기 약을 포함한 4 종의 약을 사용하여 치료한다.
그러나, 매우 오랜 기간의 투약은 결핵의 치료에 필요하고, 이는 상당한 경우에서 불량하게 따르고, 실패하게 된다. 마이코박테리움 투버쿨로시스를 감염시키는 다제 내성 및 다제-내성 마이코박테리움 투버쿨로시스로 일으키는 결핵에 대해서, 카나마이신 (kanamycin), 엔비오마이신 (enviomycin), 카프레오마이신 (capreomycin), 파라아미노살리실산 (paraaminosalicylic acid), 시클로세린 (cycloserine), 티오아세타존 (thioacetazone) 을 포함하는 2 차 항결핵약; 생체외 효능으로 인해, 오플록사신 (ofloxacin), 레보플록사신 (levofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 스파르플록사신 (sparfloxacin) 등을 포함한 퀴놀론 항균약; 및 클라리트로마이신 및 아지트로마이신 등을 포함한 마크롤라이드 항균약이 사용된다. 그러나, 이는 부작용이 강하고, 효능이 낮다.
또한, 다음과 같은 부작용은 1 차 항결핵약에 대해 보고되어 있다: 간병증, 완전 증후군 (full syndrome), 약 알레르기, 리파마이신계 항균약에 대한 P450 에 관한 효소 유발로 인한 다른 약과의 부적합성; 말초신경병증, 이소니아지드에 대한 리팜피신의 병용에 의해 중 간병증의 유발; 에탐부톨 히드로클로라이드에 대한 시신경 장애로 인한 저하된 시력; 스트렙토마이신에 대한 제 8 뇌신경 장애에 의해 저하된 청력; 피라진아미드에 대한 간병증, 요산의 증가 수준에 대한 통풍 발작, 및 구토 등 (A Clinician's Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams & Wilkins, printed in the USA, ISBN Q-7817-1749-3; Kekkaku 2nd edition (1992), by Humiyuki Kuse 및 Takahide Izumi, Igakushoin; Kekkaku Vol.74: 77-82 (1999)).
실제로, 총 케이스 (228 명의 입원 환자가 상기 연구에 참여) 중에서 투약을 중지한 케이스의 70 %에 대해 이러한 부작용으로 인해 표준 화학요법이 실시될 수 없는 케이스 (약 23 %, 52 케이스) 가 보고되어 있다 (Kekkaku Vol. 74: 77-82 (1999)).
특히, 상기 1 번째 줄에서 병용된 5 종의 약 중 리파마이신계 항균약, 이소니아지드 및 피라진아미드에서 통상적인 간 독성은 가장 빈발하는 부작용이라고 공지되어 있다. 반면, 항결핵약에 대한 내성을 보이고 다제-내성이 되는 마이코박테리움 투버쿨로시스는 증가하여, 치료를 더욱 곤란하게 한다.
WHO 에 의한 연구 (1996 내지 1999) 에 따르면, 전세계에서 분리된 마이코박테리움 투버쿨로시스에서, 임의의 존재하는 항결핵약에 대한 내성을 나타내는 비율이 19 %에 다다르고, 다제-내성 마이코박테리움 투버쿨로시스를 나타내는 비율은 5.1 %라고 발표되었다. 이러한 다제-내성 마이코박테리움 투버쿨로시스에 감염된 보균자는 전세계에 60,000,000 명으로 추정되고, 향후 다제-내성 마이코박테리움 투버쿨로시스가 증가될 것이라는 우려가 있다 (2001 년 4 월, Tuberculosis 지의 부록에 기재, "Scientific Blueprint for TB Drug Development").
또한, AIDS 환자의 주요 사인은 결핵이고, 1997 년에는 결핵 및 HIV 에 혼합-감염된 사람의 수가 10,700,000 명에 이른다는 보고가 있다 (TB 약제 개발을 위한 Global Alliance). 또한, 혼합 감염이 다른 경우보다 30 배 이상 결핵을 전개 시킬 위험이 높다고 고려된다.
또한, 인간에게 발병시키는 것으로 알려진 균에는 최근 증가하는 MAC 질환 (마이코박테리움 아비움-세포내 복합 질환) 을 일으키는 마이코박테리움 아비움 및 마이코박테리움 세포내를 포함하고, 다른 부정형 항산균, 예컨대 마이코박테리움 칸사시이, 마이코박테리움 마리눔, 마이코박테리움 시미아에, 마이코박테리움 스크로풀라세움, 마이코박테리움 스줄가이, 마이코박테리움 제노피, 마이코박테리움 말모엔스, 마이코박테리움 하에모필룸, 마이코박테리움 울세란스, 마이코박테리움 시모이데이, 마이코박테리움 포르투이툼, 마이코박테리움 켈로나에, 마이코박테리움 스메그마티스 및 마이코박테리움 아우룸이 포함된다.
최근, 이러한 부정형 항산균 질환에 대한 유망한 치료약이 부족하여, 현재 상태에서는 1 차 항결핵약, 예컨대 리파마이신계 항균약, 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신 및 피라진아미드, 및 퀴놀론 항균약 또는 항생제를 포함한 세균 감염에 대한 통상적인 치료약을 조합하여 사용한다.
그러나, 항산균 질환의 치료를 위해, 장기간의 투약은 통상적인 균에 의해 일으키는 감염성 질환과 비교하여 강력하고, 치료 및 사망에 곤란한 경우가 보고되어 있다. 이러한 상황을 해결하기 위해서, 효능이 더욱 강한 약제의 개발이 목적된다.
상기 주제를 해결하기 위한 집약적인 연구의 결과로서, 본 발명자는 주제를 상기 옥사졸 화합물 (I) 이루어진 군에서 선택된 하나 이상과 1 차 항결핵약, 2 차 항결핵약, 퀴놀론 항균약, 마클로라이드 항균약, 술파 약 및 항-HIV 바이러스성 약에서 선택된 하나 이상의 약을 조합하여 사용함으로써 해결할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 마이코박테리움 투버쿨로시스에 대한 옥사졸 화합물 (I) 의 항균성 활성의 측정은 단시간에 강한 항균성 효과를 보여준다는 것을 나타내고, 그 효과를 장기간 지속하였다. 따라서, 간헐적 투여에 기초한 임상적 치료를 실행할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 상기 발견을 기초로 완성되었다.
본 발명은 바람직하게는 항목 1 내지 17 에 나타낸 항결핵 치료약, 항목 18 에 나타낸 결핵 치료용 약 및 항목 24 내지 30 에 나타낸 결핵 치료용 키트를 제공한다.
항목 1. 하기를 포함하는 항결핵 치료약:
(I) 상기 화학식 (1) 로 나타나는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 및
(II) 1 차 항결핵약, 2 차 항결핵약, 퀴놀론 항균약, 마크롤라이드 항균약, 술파 약 및 항-HIV 약로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약.
항목 2. (II) 의 약이 1 차 항결핵약, 2 차 항결핵약 및 퀴놀론 항균약로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 1 에 따른 항결핵 치료약.
항목 3. 1 차 항결핵약에서 선택된 약이 리파마이신계 항균약, 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 2 차 항결핵약로부터 선택된 약이 엔비오마이신, 카나마이신, 카프레오마이신, 시클로세린, 티오아세타존, 클로파지민 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 2 에 따른 항결핵 치료약.
항목 4. (II) 의 약이 1 차 항결핵약로부터 선택된 하나 이상인, 항목 2 에 따른 항결핵 치료약.
항목 5. 1 차 항결핵약에서 선택된 하나 이상이 (i) 리파마이신계 항균약 중 하나 이상 및 (ii) 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 조합으로 포함하는, 항목 4 에 따른 항결핵 치료약.
항목 6. 1 차 항결핵약에서 선택된 하나 이상이 (i) 리파마이신계 항균약 중 하나 이상 및 (ii) 피라진아미드를 조합으로 포함하는, 항목 5 에 따른 항결핵 치료약.
항목 7. 1 차 항결핵약에서 선택된 하나 이상이
(i) 리파마이신계 항균약 중 하나 이상,
(ii) 피라진아미드, 및
(iii) 이소니아지드, 에탐부톨 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 조합으로 포함하는, 항목 4 에 따른 항결핵 치료약.
항목 8. 하나 이상의 리파마이신계 항균약이 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 3 내지 7 중 어느 하나에 따른 항결핵 치료약.
항목 9. 리파마이신계 항균약 중 하나 이상이 리팜피신인, 항목 8 에 따른 항결핵 치료약.
항목 10. (II) 의 약이 퀴놀론 항균약에서 선택된 하나 이상인, 항목 1 에 따른 항결핵 치료약.
항목 11. 퀴놀론 항균약에서 선택된 하나 이상이 가티플록사신, 목시플록사신 및 그의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 10 에 따른 항결핵 치료약.
항목 12. (II) 의 약에서 선택된 하나 이상이 가티플록사신, 목시플록사신 및 그의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 및 하나 이상의 1 차 항결핵약을 조합으로 포함하는, 항목 10 에 따른 항결핵 치료약.
항목 13. 1 차 항결핵 치료약에서 선택된 하나 이상이 (i) 임의의 리파마이신계 항균약 및 (ii) 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 조합으로 포함하는, 항목 12 에 따른 항결핵 치료약.
항목 14. 1 차 항결핵 치료약에서 선택된 하나 이상이 (i) 하나 이상의 리파마이신계 항균약 및 (ii) 피라진아미드을 조합으로 포함하는, 항목 13 에 따른 항결핵 치료약.
항목 15. 1 차 항결핵약에서 선택된 하나 이상이
(i) 하나 이상의 리파마이신계 항균약,
(ii) 피라진아미드, 및
(iii) 이소니아지드, 에탐부톨 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 조합으로 포함하는, 항목 14 에 따른 항결핵 치료약.
항목 16. 하나 이상의 리파마이신계 항균약이 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 13 내지 15 중 어느 하나에 따른 항결핵 치료약.
항목 17. 하나 이상의 리파마이신계 항균약이 리팜피신인, 항목 16 에 따른 항결핵 치료약.
항목 18. (II) 의 약이 마크롤라이드 항균약에서 선택된 하나 이상인, 항목 1 에 따른 항결핵 치료약.
항목 19. 마크롤라이드 항균약에서 선택된 하나 이상이 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 그의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 18 에 따른 항결핵 치료약.
항목 20. (II) 의 약이 술파 약에서 선택된 하나 이상인, 항목 1 에 따른 항결핵 치료약.
항목 21. 술파 약에서 선택된 하나 이상이 술파메티졸, 술피속사졸, 술파모노메톡신, 술파디메톡신, 술파메티졸, 살라조술파피리딘, 술파디아진 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 20 에 따른 항결핵 치료약.
항목 22. (II) 의 약이 항-HIV 약에서 선택된 하나 이상인, 항목 1 에 따른 항결핵 치료약.
항목 23. 항-HIV 약에서 선택된 하나 이상이 (a) 핵산 기재 역전사효소 억제제, (b) 비-핵산 기재 역전사효소 억제제 또는 (c) 프로테아제 억제제인, 항목 22 에 따른 항결핵 치료약.
항목 24. 화학식 (1) 로 나타낸 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 48 시간 이상의 간격으로 투여하기 위한 약제.
항목 25. 항목 24 의 약제, 및 1 차 항결핵약, 2 차 항결핵약, 퀴놀론 항균약, 마클로라이드 항균약, 술파 약 및 항-HIV 약에서 선택된 하나 이상의 약 (II) 를 포함하고, 48 시간 이상의 간격으로 약제 및 약을 투여하는데 사용되는 결핵 치료용 키트.
항목 26. (II) 의 약이 1 차 항결핵약, 2 차 항결핵약 및 퀴놀론 항균약로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 25 에 따른 키트.
항목 27. 1 차 항결핵약에서 선택된 하나 이상이 리파마이신계 항균약, 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 2 차 항결핵약이 엔비오마이신, 카나마이신, 카프레오마이신, 시클로세린, 티오아세타존, 클로파지민 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 퀴놀론 항균약에서 선택된 하나 이상이 가티플록사신, 목시플록사신 및 그의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 26 에 따른 키트.
항목 28. (II) 의 약이 리파마이신계 항균약, 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵약인, 항목 27 에 따른 키트.
항목 29. (II) 의 약(들)이 리파마이신계 항균약, 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵약, 및 가티플록사신, 목시플록사신 및 그의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 퀴놀론 항균약을 조합으로 포함하는, 항목 28 에 따른 키트.
항목 30. 리파마이신계 항균약에서 선택된 하나 이상이 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 항목 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 키트.
발명을 수행하기 위한 최상의 모드
본 발명의 항결핵 치료약에 사용된 옥사졸 화합물 (I) 은 상기 화학식 (1) 로 나타나는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물 (여기서, R1 내지 R8 및 n 은 상기와 같음), 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염에서 선택된 하나 이상이다
여기서, C1-6 알킬기에는 1 내지 6 의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 알킬기, 더욱 특히, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기가 포함될 수 있다.
할로겐 원자에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함될 수 있다.
임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기는 상기 정의된 1 내지 6 의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 알킬기 또는 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기이고, 예에는 하기가 포함될 수 있다: 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 디클로로플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 헵타플루오로프로필기, 헵타플루오로이소프로필기, 3-클로로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 2-클로로부틸기, 5,5,5-트리플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 6,6,6-트리플루오로헥실기, 및 6-클로로헥실기.
C1-6 알콕시기는 상기 정의된 C1-6 알킬기 및 산소 원자로 이루어진 기이고, 예에는 하기가 포함될 수 있다: 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜톡시기, 네오펜톡시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜톡시기.
임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기는 상기 정의된 C1-6 알콕시기 또는 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고, 예에는 하기가 포함될 수 있다: 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜톡시기, 네오펜톡시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 디브로모메톡시기, 디클로로플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로폭시기, 헵타플루오로프로폭시기, 헵타플루오로이소프로폭시, 3-클로로프로폭시기, 2-클로로프로폭시기, 3-브로모프로폭시기, 4,4,4-트리플루오로부톡시기, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부톡시기, 4-클로로부톡시기, 4-브로모부톡시기, 2-클로로부톡시기, 5,5,5-트리플루오로펜톡시기, 5-클로로펜톡시기, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시기, 및 6-클로로헥실옥시기.
페녹시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 에는, 예를 들어: 페녹시기, 2-클로로페녹시기, 2,3-디클로로페녹시기, 3,4-디클로로페녹시기, 3,5-디클로로페녹시기, 2,6-디클로로페녹시기, 2,4-디클로로페녹시기, 2,5-디클로로페녹시기, 2,4,6-트리클로로페녹시기, 2-플루오로페녹시기, 2,3-디플루오로페녹시기, 3,4-디플루오로페녹시기, 3,5-디플루오로페녹시기, 2,6-디플루오로페녹시기, 2,4-디플루오로페녹시기, 2,5-디플루오로페녹시기, 2,4,6-트리플루오로페녹시기, 2-브로모페녹시기, 2,3-디브로모페녹시기, 3,4-디브로모페녹시기, 3,5-디브로모페녹시기, 2,6-디브로모페녹시기, 2,4-디브로모페녹시기, 2,5-디브로모페녹시기, 2,4,6-트리브로모페녹시기, 2-메틸페녹시기, 2,3-디메틸페녹시기, 3,4-디메틸페녹시기, 3,5-디메틸페녹시기, 2,6-디메틸페녹시기, 2,4-디메틸페녹시기, 2,5-디메틸페녹시기, 2,4,6-트리메틸페녹시기, 3,5-디트리플루오로메틸페녹시기, 2,4,6-트리플루오로메틸페녹시기, 2-트리플루오로메틸페녹시기, 3-트리플루오로메틸페녹시기, 4-트리플루오로메틸페녹시기, 2-트리플루오로메톡시페녹시기, 3-트리플루오로메톡시페녹시기, 4-트리플루오로메톡시페녹시기, 3-메톡시페녹시기, 2,3-디메톡시페녹시기, 3,4-디메톡시페녹시기, 3,5-디메톡시페녹시기, 2,6-디메톡시페녹시기, 2,4-디메톡시페녹시기, 2,5-디메톡시페녹시기, 2,4,6-트리메톡시페녹시기, 2,6-디트리플루오로메톡시페녹시기, 2,3,4-트리플루오로메톡시페녹시기, 및 2-트리플루오로메틸-3-트리플루오로메톡시페녹시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기에서 선택된 1 내지 3 개의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 가 포함될 수 있다.
페닐 C1-6 알콕시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 에는, 예를 들어: 벤질옥시기, 1-페닐에톡시기, 2-페닐에톡시기, 3-페닐프로폭시기, 2-페닐프로폭시기, 4-페닐부톡시기, 5-페닐펜틸옥시기, 4-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 2-클로로벤질옥시기, 2,3-디클로로벤질옥시기, 3,4-디클로로벤질옥시기, 3,5-디클로로벤질옥시기, 2,6-디클로로벤질옥시기, 2,4-디클로로벤질옥시기, 2,5-디클로로벤질옥시기, 2,4,6-트리클로로벤질옥시기, 2-플루오로벤질옥시기, 2,3-디플루오로벤질옥시기, 3,4-디플루오로벤질옥시기, 3,5-디플루오로벤질옥시기, 2,6-디플루오로벤질옥시기, 2,4-디플루오로벤질옥시기, 2,5-디플루오로벤질옥시기, 2,4,6-트리플루오로벤질옥시기, 2-브로모벤질옥시기, 2,3-디브로모벤질옥시기, 3,4-디브로모벤질옥시기, 3,5-디브로모벤질옥시기, 2,6-디브로모벤질옥시기, 2,4-디브로모벤질옥시기, 2,5-디브로모벤질옥시기, 2,4,6-트리브로모벤질옥시기, 2-메틸벤질옥시기, 2,3-디메틸벤질옥시기, 3,4-디메틸벤질옥시기, 3,5-디메틸벤질옥시기, 2,6-디메틸벤질옥시기, 2,4-디메틸벤질옥시기, 2,5-디메틸벤질옥시기, 2,4,6-트리메틸벤질옥시기, 3,5-디트리플루오로메틸벤질옥시기, 2,4,6-트리플루오로메틸벤질옥시기, 2-트리플루오로메틸벤질옥시기, 3-트리플루오로메틸벤질옥시기, 4-트리플루오로메틸벤질옥시기, 2-트리플루오로메톡시벤질옥시기, 3-트리플루오로메톡시벤질옥시기, 4-트리플루오로메톡시벤질옥시기, 3-메톡시벤질옥시기, 2,3-디메톡시벤질옥시기, 3,4-디메톡시벤질옥시기, 3,5-디메톡시벤질옥시기, 2,6-디메톡시벤질옥시기, 2,4-디메톡시벤질옥시기, 2,5-디메톡시벤질옥시기, 2,4,6-트리메톡시벤질옥시기, 2,6-디트리플루오로메톡시벤질옥시기, 2,3,4-트리플루오로메톡시벤질옥시기, 1-(2-클로로페닐)에톡시기, 1-(3-클로로페닐)에톡시기, 1-(4-클로로페닐)에톡시기, 2-(2-클로로페닐)에톡시기, 2-(3-클로로페닐)에톡시기, 2-(4-클로로페닐)에톡시기, 1-(2-플루오로페닐)에톡시기, 1-(3-플루오로페닐)에톡시기, 1-(4-플루오로페닐)에톡시기, 2-(2-플루오로페닐)에톡시기, 2-(3-플루오로페닐)에톡시기, 2-(4-플루오로페닐)에톡시기, 1-(2-브로모페닐)에톡시기, 1-(3-브로모페닐)에톡시기, 1-(4-브로모페닐)에톡시기, 2-(2-브로모페닐)에톡시기, 2-(3-브로모페닐)에톡시기, 2-(4-브로모페닐)에톡시기, 1-(2-트리플루오로메틸페닐)에톡시기, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)에톡시기, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)에톡시기, 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)에톡시기, 1-(3-트리플루오로메톡시페닐)에톡시기, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)에톡시기, 2-(2-트리플루오로메틸페닐)에톡시기, 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에톡시기, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에톡시기, 2-(2-트리플루오로메톡시페닐)에톡시기, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에톡시기, 2-(4-트리플루오로메톡시페닐)에톡시기, 3-(2-클로로페닐)프로폭시기, 3-(3-클로로페닐)프로폭시기, 3-(4-클로로페닐)프로폭시기, 3-(2-플루오로페닐)프로폭시기, 3-(3-플루오로페닐)프로폭시기, 3-(4-플루오로페닐)프로폭시기, 3-(2-브로모페닐)프로폭시기, 3-(3-브로모페닐)프로폭시기, 3-(4-브로모페닐)프로폭시기, 3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로폭시기, 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로폭시기, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로폭시기, 3-(2-트리플루오로메톡시페닐)프로폭시기, 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로폭시기, 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로폭시기, 4-(3-클로로페닐)부톡시기, 4-(3-플루오로페닐)부톡시기, 4-(3-브로모페닐)부톡시기, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)부톡시기, 5-(4-클로로페닐)펜틸옥시기, 4-(4-클로로페닐)펜틸옥시기, 5-(4-플루오로페닐)펜틸옥시기, 4-(4-플루오로페닐)펜틸옥시기, 5-(4-브로모페닐)펜틸옥시기, 4-(4-브로모페닐)펜틸옥시기, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)펜틸옥시기, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜틸옥시기, 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)펜틸옥시기, 6-(3-클로로페닐)헥실옥시기, 6-(4-클로로페닐)헥실옥시기, 6-(3-플루오로페닐)헥실옥시기, 6-(4-플루오로페닐)헥실옥시기, 6-(3-브로모페닐)헥실옥시기, 6-(4-브로모페닐)헥실옥시기, 6-(3-트리플루오로메틸페닐)헥실옥시기, 6-(4-트리플루오로메틸페닐)헥실옥시기, 6-(4-트리플루오로메톡시페닐)헥실옥시기, 및 2-트리플루오로메틸-3-트리플루오로메톡시벤질옥시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 가 포함될 수 있다.
페닐기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 에는, 예를 들어: 페닐기, 2-클로로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,4,6-트리클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기, 2-브로모페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 3,5-디브로모페닐기, 2,6-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,5-디브로모페닐기, 2,4,6-트리브로모페닐기, 2-메틸페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,5-디메틸페닐기, 2,4,6-트리메틸페닐기, 3,5-디트리플루오로메틸페닐기, 2,4,6-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 2,3-디메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 2,4-디메톡시페닐기, 2,5-디메톡시페닐기, 2,4,6-트리메톡시페닐기, 2,6-디트리플루오로메톡시페닐기, 2,3,4-트리플루오로메톡시페닐기, 및 2-트리플루오로메틸-3-트리플루오로메톡시페닐기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 가 포함될 수 있다.
페닐 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 에는, 예를 들어: 벤질기, 1-펜에틸기, 2-펜에틸기, 3-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 4-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 2-클로로벤질기, 2,3-디클로로벤질기, 3,4,-디클로로벤질기, 3,5-디클로로벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, 2,5-디클로로벤질기, 2,4,6-트리클로로벤질기, 2-플루오로벤질기, 2,3-디플루오로벤질기, 3,4-디플루오로벤질기, 3,5-디플루오로벤질기, 2,6-디플루오로벤질기, 2,4-디플루오로벤질기, 2,5-디플루오로벤질기, 2,4,6-트리플루오로벤질기, 2-브로모벤질기, 2,3-디브로모벤질기, 3,4-디브로모벤질기, 3,5-디브로모벤질기, 2,6-디브로모벤질기, 2,4-디브로모벤질기, 2,5-디브로모벤질기, 2,4,6-트리브로모벤질기, 2-메틸벤질기, 2,3-디메틸벤질기, 3,4-디메틸벤질기, 3,5-디메틸벤질기, 2,6-디메틸벤질기, 2,4-디메틸벤질기, 2,5-디메틸벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 3,5-디트리플루오로메틸벤질기, 2,4,6-트리플루오로메틸벤질기, 2-트리플루오로메틸벤질기, 3-트리플루오로메틸벤질기, 4-트리플루오로메틸벤질기, 2-트리플루오로메톡시벤질기, 3-트리플루오로메톡시벤질기, 4-트리플루오로메톡시벤질기, 3-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 3,5-디메톡시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 2,5-디메톡시벤질기, 2,4,6-트리메톡시벤질기, 2,6-디트리플루오로메톡시벤질기, 2,3,4-트리플루오로메톡시벤질기, 1-(2-클로로페닐)에틸기, 1-(3-클로로페닐)에틸기, 1-(4-클로로페닐)에틸기, 2-(2-클로로페닐)에틸기, 2-(3-클로로페닐)에틸기, 2-(4-클로로페닐)에틸기, 1-(2-플루오로페닐)에틸기, 1-(3-플루오로페닐)에틸기, 1-(4-플루오로페닐)에틸기, 2-(2-플루오로페닐)에틸기, 2-(3-플루오로페닐)에틸기, 2-(4-플루오로페닐)에틸기, 1-(2-브로모페닐)에틸기, 1-(3-브로모페닐)에틸기, 1-(4-브로모페닐)에틸기, 2-(2-브로모페닐)에틸기, 2-(3-브로모페닐)에틸기, 2-(4-브로모페닐)에틸기, 1-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)에틸기, 1-(3-트리플루오로메톡시페닐)에틸기, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸기, 2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 2-(2-트리플루오로메톡시페닐)에틸기, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에틸기, 2-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸기, 3-(2-클로로페닐)프로필기, 3-(3-클로로페닐)프로필기, 3-(4-클로로페닐)프로필기, 3-(2-플루오로페닐)프로필기, 3-(3-플루오로페닐)프로필기, 3-(4-플루오로페닐)프로필기, 3-(2-브로모페닐)프로필기, 3-(3-브로모페닐)프로필기, 3-(4-브로모페닐)프로필기, 3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로필기, 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필기, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필기, 3-(2-트리플루오로메톡시페닐)프로필기, 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로필기, 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로필기, 4-(3-클로로페닐)부틸기, 4-(3-플루오로페닐)부틸기, 4-(3-브로모페닐)부틸기, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸기, 5-(4-클로로페닐)펜틸기, 4-(4-클로로페닐)펜틸기, 5-(4-플루오로페닐)펜틸기, 4-(4-플루오로페닐)펜틸기, 5-(4-브로모페닐)펜틸기, 4-(4-브로모페닐)펜틸기, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)펜틸기, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜틸기, 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)펜틸기, 6-(3-클로로페닐)헥실기, 6-(4-클로로페닐)헥실기, 6-(3-플루오로페닐)헥실기, 6-(4-플루오로페닐)헥실기, 6-(3-브로모페닐)헥실기, 6-(4-브로모페닐)헥실기, 6-(3-트리플루오로메틸페닐)헥실기, 6-(4-트리플루오로메틸페닐)헥실기, 6-(4-트리플루오로메톡시페닐)헥실기, 및 2-트리플루오로메틸-3-트리플루오로메톡시벤질기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 가 포함될 수 있다.
페녹시 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 는 비치환, 또는 상기 정의된 바와 같은 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페녹시기 및 C1-6 알킬기로 이루어진 기이고, 예를 들어: 페녹시메틸기, 2-페녹시에틸기, 3-페녹시프로필기, 4-페녹시부틸기, 5-페녹시펜틸기, 6-페녹시헥실기, 4-플루오로페녹시메틸기, 2-플루오로-4-브로모페녹시메틸기, 4-클로로-3-플루오로페녹시메틸기, 2,3,4-트리클로로페녹시메틸기, 3,4,5-트리클로로페녹시메틸기, 2,4,6-트리클로로페녹시메틸기, 4-이소프로필페녹시메틸기, 4-n-부틸페녹시메틸기, 4-메틸페녹시메틸기, 2-메틸페녹시메틸기, 3-메틸페녹시메틸기, 2,4-디메틸페녹시메틸기, 2,3-디메틸페녹시메틸기, 2,6-디메틸페녹시메틸기, 3,5-디메틸페녹시메틸기, 2,5-디메틸페녹시메틸기, 2,4,6-트리메틸페녹시메틸기, 3,5-디트리플루오로메틸페녹시메틸기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시메틸기, 4-이소프로폭시페녹시메틸기, 4-n-부톡시페녹시메틸기, 4-메톡시페녹시메틸기, 2-메톡시페녹시메틸기, 3-메톡시페녹시메틸기, 2,4-디메톡시페녹시메틸기, 2,3-디메톡시페녹시메틸기, 2,6-디메톡시페녹시메틸기, 3,5-디메톡시페녹시메틸기, 2,5-디메톡시페녹시메틸기, 2,4,6-트리메톡시페녹시메틸기, 3,5-디트리플루오로메톡시페녹시메틸기, 2-이소프로폭시페녹시메틸기, 3-클로로-4-메톡시페녹시메틸기, 2-클로로-4-트리플루오로메톡시페녹시메틸기, 3-메틸-4-플루오로페녹시메틸기, 4-브로모-3-트리플루오로메틸페녹시메틸기, 2-(4-플루오로페녹시)에틸기, 3-(4-플루오로페녹시)프로필기, 4-(4-플루오로페녹시)부틸기, 5-(4-플루오로페녹시)펜틸기, 6-(4-플루오로페녹시)헥실기, 4-클로로페녹시메틸기, 2-(4-클로로페녹시)에틸기, 3-(4-클로로페녹시)프로필기, 4-(4-클로로페녹시)부틸기, 5-(4-클로로페녹시)펜틸기, 6-(4-클로로페녹시)헥실기, 4-메틸페녹시메틸기, 2-(4-메틸페녹시)에틸기, 3-(4-메틸페녹시)프로필기, 4-(4-메틸페녹시)부틸기, 5-(4-메틸페녹시)펜틸기, 6-(4-메틸페녹시)헥실기, 4-트리플루오로메틸페녹시메틸기, 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸기, 3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필기, 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)부틸기, 5-(4-트리플루오로메틸페녹시)펜틸기, 6-(4-트리플루오로메틸페녹시)헥실기, 4-트리플루오로메톡시페녹시메틸기, 2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸기, 3-(4-트리플루오로메톡시페녹시)프로필기, 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)부틸기, 5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)펜틸기, 6-(4-트리플루오로메톡시페녹시)헥실기, 2-(4-메톡시페녹시)에틸기, 3-(4-메톡시페녹시)프로필기, 4-(4-메톡시페녹시)부틸기, 5-(4-메톡시페녹시)펜틸기, 및 6-(4-메톡시페녹시)헥실기를 포함할 수 있다.
벤조푸릴 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 벤조푸란 고리에서 치환될 수 있음) 에는, 예를 들어: 알킬 부분이 C1-6 선형 또는 분지형 알킬기인 벤조푸릴 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 벤조푸란 고리에서 치환될 수 있음), 예컨대: [(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]메틸기, 1-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]에틸기, 2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]에틸기, 3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]프로필기, 2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]프로필기, 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]부틸기, 5-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]펜틸기, 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]펜틸기, 6-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]헥실기, 2-클로로-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]프로필기, 1,1-디클로로-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]에틸기, 2-플루오로-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]프로필기 1,1-디플루오로-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]에틸기, 2-브로모-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]프로필기, 1,1-디브로모-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]에틸기, 2-메틸-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]프로필기, 1,1-디메틸-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]에틸기, 2-트리플루오로메틸-(3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 5-트리플루오로메틸-(2-, 3-, 4-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 4-메틸-(2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 2,4-디메틸-(3-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 2,4,6-트리메틸-(3-, 5- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 4-트리플루오로메틸-(2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 6-트리플루오로메틸-(2-, 3-, 4-, 5- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 2-메톡시-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]프로필기, 1,1-디메톡시-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴]에틸기, 2-트리플루오로메톡시-(3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 5-트리플루오로메톡시-(2-, 3-, 4-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 4-메톡시-(2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 2,4-디메톡시-(3-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 2,4,6-트리메톡시-(3-, 5- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 4-트리플루오로메톡시-(2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-)벤조푸릴메틸기, 및 6-트리플루오로메톡시-(2-, 3-, 4-, 5- 또는 7-)벤조푸릴메틸기를 포함할 수 있다.
페닐 C2-10 알케닐기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 에는 트랜스 및 시스 형태가 모두 포함되고, 할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 기는 페닐 C2-10 알케닐기를 구성하는 페닐 고리에서 치환될 수 있다. 페닐 C2-10 알케닐기의 예에는, 예를 들어: 3-페닐-2-프로페닐기 (통상 명칭: 신나밀기), 4-페닐-2-부테닐기, 4-페닐-3-부테닐기, 5-페닐-4-펜테닐기, 5-페닐-3-펜테닐기, 6-페닐-5-헥세닐기, 6-페닐-4-헥세닐기, 6-페닐-3-헥세닐기, 4-페닐-1,3-부타디에닐기, 6-페닐-1,3,5-헥사트리에닐기, 2-n-펜틸-3-페닐-2-프로페닐기, 9-페닐-2-노네닐기, 10-페닐-2-데케닐기, 8-페닐-1,3-옥타디에닐기, 9-페닐-1,3,5-노나트리에닐기, 10-페닐-2,4,6-데카트리에닐기, 3-(2-클로로페닐)-2-프로페닐기, 4-(3-플루오로페닐)-2-부테닐기, 4-(4-브로모페닐)-3-부테닐기, 5-(3-클로로페닐)-4-펜테닐기, 5-(4-플루오로페닐)-3-펜테닐기, 6-(2-브로모페닐)-5-헥세닐기, 6-(4-클로로페닐)-4-헥세닐기, 6-(2-플루오로페닐)-3-헥세닐기, 4-(2-클로로페닐)-1,3-부타디에닐기, 6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-헥사트리에닐기, 2-n-펜틸-3-(3-브로모페닐)-2-프로페닐기, 9-(3-클로로페닐)-2-노네닐기, 10-(4-플루오로페닐)-2-데케닐기, 8-(4-브로모페닐)-1,3-옥타디에닐기, 9-(4-클로로페닐)-1,3,5-노나트리에닐기, 10-(2-플루오로페닐)-2,4,6-데카트리에닐기, 3-(2-메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,3-디메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(3,4-디메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(3,5-디메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,6-디메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,4-디메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,5-디메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,4,6-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐기, 3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(3-메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,3-디메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,6-디메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,4-디메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,5-디메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,6-디트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2,3,4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐기, 3-(2-트리플루오로메틸-3-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐기, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-부테닐기, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-부테닐기, 5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-펜테닐기, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-펜테닐기, 6-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-헥세닐기, 6-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-헥세닐기, 6-(2-트리플루오로메틸페닐)-3-헥세닐기, 4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,3-부타디에닐기, 6-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,5-헥사트리에닐기, 2-n-펜틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐기, 9-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-노네닐기, 10-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-데케닐기, 8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-옥타디에닐기, 9-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,5-노나트리에닐기, 및 10-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,4,6-데카트리에닐기가 포함될 수 있다. 이는 1 내지 2 개의 페닐기가 탄소 원자가 2 내지 10 개이고 이중 결합이 1 내지 3 개인 C2-10 알케닐기에서 치환되는 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 모든 알케닐기이다.
비페닐 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음) 에는, 예를 들어: 비페닐 C1-6 알킬기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있음), 예컨대: 4-비페닐메틸기, 1-(4-비페닐)에틸기, 2-(4-비페닐)에틸기, 3-(4-비페닐)프로필기, 2-(4-비페닐)프로필기, 4-(4-비페닐)부틸기, 5-(4-비페닐)펜틸기, 4-(4-비페닐)펜틸기, 6-(4-비페닐)헥실기, 2-클로로-4-비페닐메틸기, 2',3'-디클로로-4-비페닐메틸기, 3',4'-디클로로-4-비페닐메틸기, 3',5'-디클로로-4-비페닐메틸기, 2',6'-디클로로-4-비페닐메틸기, 2',4'-디클로로-4-비페닐메틸기, 2',5'-디클로로-4-비페닐메틸기, 2',4',6'-트리클로로-4-비페닐메틸기, 2'-플루오로-4-비페닐메틸기, 2',3'-디플루오로-4-비페닐메틸기, 3',4'-디플루오로-4-비페닐메틸기, 3',5'-디플루오로-4-비페닐메틸기, 2',6'-디플루오로-4-비페닐메틸기, 2',4'-디플루오로-4-비페닐메틸기, 2',5'-디플루오로-4-비페닐메틸기, 2',4',6'-트리플루오로-4-비페닐메틸기, 2'-브로모-4-비페닐메틸기, 2',3'-디브로모-4-비페닐메틸기, 3',4'-디브로모-4-비페닐메틸기, 3',5'-디브로모-4-비페닐메틸기, 2',6'-디브로모-4-비페닐메틸기, 2',4'-디브로모-4-비페닐메틸기, 2',5'-디브로모-4-비페닐메틸기, 2',4',6'-트리브로모-4-비페닐메틸기, 2'-메틸-4-비페닐메틸기, 2',3'-디메틸-4-비페닐메틸기, 3',4'-디메틸-4-비페닐메틸기, 3',5'-디메틸-4-비페닐메틸기, 2',6'-디메틸-4-비페닐메틸기, 2',4'-디메틸-4-비페닐메틸기, 2',5'-디메틸-4-비페닐메틸기, 2',4',6'-트리메틸-4-비페닐메틸기, 3',5'-디트리플루오로메틸-4-비페닐메틸기, 2',4',6'-트리플루오로메틸-4-비페닐메틸기, 2'-트리플루오로메틸-4-비페닐메틸기, 3'-트리플루오로메틸-4-비페닐메틸기, 4'-트리플루오로메틸-4-비페닐메틸기, 2'-트리플루오로메톡시-4-비페닐메틸기, 3'-트리플루오로메톡시-4-비페닐메틸기, 4'-트리플루오로메톡시-4-비페닐메틸기, 3'-메톡시-4-비페닐메틸기, 2',3'-디메톡시-4-비페닐메틸기, 3',4'-디메톡시-4-비페닐메틸기, 3',5'-디메톡시-4-비페닐메틸기, 2',6'-디메톡시-4-비페닐메틸기, 2',4'-디메톡시-4-비페닐메틸기, 2',5'-디메톡시-4-비페닐메틸기, 2',4',6'-트리메톡시-4-비페닐메틸기, 2',6'-디트리플루오로메톡시-4-비페닐메틸기, 2',3',4'-트리플루오로메톡시-4-비페닐메틸기, 1-(2'-클로로-4-비페닐)에틸기, 1-(3'-클로로-4-비페닐)에틸기, 1-(4'-클로로-4-비페닐)에틸기, 2-(2'-클로로-4-비페닐)에틸기, 2-(3'-클로로-4-비페닐)에틸기, 2-(4'-클로로-4-비페닐)에틸기, 1-(2'-플루오로-4-비페닐)에틸기, 1-(3'-플루오로-4-비페닐)에틸기, 1-(4'-플루오로-4-비페닐)에틸기, 2-(2'-플루오로-4-비페닐)에틸기, 2-(3'-플루오로-4-비페닐)에틸기, 2-(4'-플루오로-4-비페닐)에틸기, 1-(2'-브로모-4-비페닐)에틸기, 1-(3'-브로모-4-비페닐)에틸기, 1-(4'-브로모-4-비페닐)에틸기, 2-(2'-브로모-4-비페닐)에틸기, 2-(3'-브로모-4-비페닐)에틸기, 2-(4'-브로모-4-비페닐)에틸기, 1-(2'-트리플루오로메틸-4-비페닐)에틸기, 1-(3'-트리플루오로메틸-4-비페닐)에틸기, 1-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)에틸기, 1-(2'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)에틸기, 1-(3'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)에틸기, 1-(4'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)에틸기, 2-(2'-트리플루오로메틸-4-비페닐)에틸기, 2-(3'-트리플루오로메틸-4-비페닐)에틸기, 2-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)에틸기, 2-(2'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)에틸기, 2-(3'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)에틸기, 2-(4'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)에틸기, 3-(2'-클로로-4-비페닐)프로필기, 3-(3'-클로로-4-비페닐)프로필기, 3-(4'-클로로-4-비페닐)프로필기, 3-(2'-플루오로-4-비페닐)프로필기, 3-(3'-플루오로-4-비페닐)프로필기, 3-(4'-플루오로-4-비페닐)프로필기, 3-(2'-브로모-4-비페닐)프로필기, 3-(3'-브로모-4-비페닐)프로필기, 3-(4'-브로모-4-비페닐)프로필기, 3-(2'-트리플루오로메틸-4-비페닐)프로필기, 3-(3'-트리플루오로메틸-4-비페닐)프로필기, 3-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)프로필기, 3-(2'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)프로필기, 3-(3'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)프로필기, 3-(4'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)프로필기, 4-(3'-클로로-4-비페닐)부틸기, 4-(3'-플루오로-4-비페닐)부틸기, 4-(3'-브로모-4-비페닐)부틸기, 4-(3'-트리플루오로메틸-4-비페닐)부틸기, 5-(4'-클로로-4-비페닐)펜틸기, 4-(4'-클로로-4-비페닐)펜틸기, 5-(4'-플루오로-4-비페닐)펜틸기, 4-(4'-플루오로-4-비페닐)펜틸기, 5-(4'-브로모-4-비페닐)펜틸기, 4-(4'-브로모-4-비페닐)펜틸기, 5-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)펜틸기, 4-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)펜틸기, 4-(4'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)펜틸기, 6-(3'-클로로-4-비페닐)헥실기, 6-(4'-클로로-4-비페닐)헥실기, 6-(3'-플루오로-4-비페닐)헥실기, 6-(4'-플루오로-4-비페닐)헥실기, 6-(3'-브모-4-비페닐)헥실기, 6-(4'-브로모-4-비페닐)헥실기, 6-(3'-트리플루오로메틸-4-비페닐)헥실기, 6-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)헥실기, 6-(4'-트리플루오로메톡시-4-비페닐)헥실기, 및 2'-트리플루오로메틸-3'-트리플루오로메톡시-4-비페닐메틸기가 포함될 수 있다.
화학식 (1) 로 나타나는 옥사졸 화합물에는, 예를 들어, 하기 화합물이 포함된다:
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (A-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (A-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (A-RS)"로 칭함)
3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐 (R)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (이후, "화합물 (B-R)"로 칭함)
3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐 (S)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (이후, "화합물 (B-S)"로 칭함)
3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐 (RS)-4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (이후, "화합물 (B-RS)"로 칭함)
(R)-2-(4-{4-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (C-R)"로 칭함)
(S)-2-(4-{4-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (C-S)"로 칭함)
(RS)-2-(4-{4-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (C-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (D-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (D-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (D-RS)"로 칭함)
(R)-2-{4-[4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (E-R)"로 칭함)
(S)-2-{4-[4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (E-S)"로 칭함)
(RS)-2-{4-[4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (E-RS)"로 칭함)
(R)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (F-R)"로 칭함)
(S)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (F-S)"로 칭함)
(RS)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (F-RS)"로 칭함)
(R)-6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페라진-1-일]벤조티아졸 (이후, "화합물 (G-R)"로 칭함)
(S)-6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페라진-1-일]벤조티아졸 (이후, "화합물 (G-S)"로 칭함)
(RS)-6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페라진-1-일]벤조티아졸 (이후, "화합물 (G-RS)"로 칭함)
(R)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (H-R)"로 칭함)
(S)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (H-S)"로 칭함)
(RS)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (H-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (I-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (I-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (I-RS)"로 칭함)
(R)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (J-R)"로 칭함)
(S)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (J-S)"로 칭함)
(RS)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (J-RS)"로 칭함)
(R)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (K-R)"로 칭함)
(S)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (K-S)"로 칭함)
(RS)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (K-RS)"로 칭함)
(R)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (L-R)"로 칭함)
(S)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (L-S)"로 칭함)
(RS)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (L-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (M-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (M-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (M-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (N-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (N-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (N-RS)"로 칭함)
(R)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (O-R)"로 칭함)
(S)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (O-S)"로 칭함)
(RS)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (O-RS)"로 칭함)
(R)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (P-R)"로 칭함)
(S)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (P-S)"로 칭함)
(RS)-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (P-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (Q-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (Q-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (Q-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (R-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (R-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (R-RS)"로 칭함)
(R)-6-니트로-2-(4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로필]피페리딘-1-일}페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (S-R)"로 칭함)
(S)-6-니트로-2-(4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로필]피페리딘-1-일}페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (S-S)"로 칭함)
(RS)-6-니트로-2-(4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로필]피페리딘-1-일}페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (S-RS)"로 칭함)
(R)-5-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]-피리딘 (이후, "화합물 (T-R)"로 칭함)
(S)-5-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]-피리딘 (이후, "화합물 (T-S)"로 칭함)
(RS)-5-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]-피리딘 (이후, "화합물 (T-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(5-트리플루오로메틸벤조푸란-2-일메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (U-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(5-트리플루오로메틸벤조푸란-2-일메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (U-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(5-트리플루오로메틸벤조푸란-2-일메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (U-RS)"로 칭함)
(R)-6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]퀴놀린 (이후, "화합물 (V-R)"로 칭함)
(S)-6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]퀴놀린 (이후, "화합물 (V-S)"로 칭함)
(RS)-6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]퀴놀린 (이후, "화합물 (V-RS)"로 칭함)
(R)-6-니트로-2-{4-[4-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)피페라진-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (W-R)"로 칭함)
(S)-6-니트로-2-{4-[4-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)피페라진-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (W-S)"로 칭함)
(RS)-6-니트로-2-{4-[4-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)피페라진-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (W-RS)"로 칭함)
(R)-4-[(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일)메틸]-N-[(E)-4-트리플루오로메틸벤질리덴]피페라진-1-아민 (이후, "화합물 (X-R)"로 칭함)
(S)-4-[(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일)메틸]-N-[(E)-4-트리플루오로메틸벤질리덴]피페라진-1-아민 (이후, "화합물 (X-S)"로 칭함)
(RS)-4-[(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일)메틸]-N-[(E)-4-트리플루오로메틸벤질리덴]피페라진-1-아민 (이후, "화합물 (X-RS)"로 칭함)
(R)-2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (Y-R)"로 칭함)
(S)-2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (Y-S)"로 칭함)
(RS)-2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이후, "화합물 (Y-RS)"로 칭함).
본 발명은 바람직하게는 상기 옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용한다.
옥사졸 화합물의 광학 활성 형태에는 R 및 S 형이 포함된다.
약리학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 무기산 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트 및 히드로브로마이드, 술폰산염, 예컨대 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 및 에탄술포네이트, 및 유기산 염, 예컨대 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 숙시네이트 및 벤조에이트가 포함된다.
더욱 바람직한 옥사졸 화합물 (I) 은 화합물 (A-R), 화합물 (Q-R), 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이다.
상기 옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염 (I), 그의 제조 방법, 그의 사용에서의 투여량 등은 JP-A-2004-149527 및 WO2005-042542 에 개시되어 있고, 이의 개시내용은 본 명세서의 일부로서 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명에서 옥사졸 화합물 (I) 과 조합될 수 있는 약 (II) 에는, 예를 들어, 하기에서 선택된 약이 포함된다. 하나 이상의 약 (II) 은 조합하여 사용될 수 있다. 하기 (1) 의 항결핵약에서 선택된 하나 이상의 약이 조합되어 사용되는 것이 바람직하다.
(1) 1 차 항결핵약
1 차 항결핵약에는, 예를 들어, 리파마이신계 항균약 (리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 등), 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 등이 포함된다. 상기 1 차 항결핵약은 나트륨 메탄술포네이트 및 히드로클로라이드와 같은 염의 형태로 존재할 수 있다. 구체적인 예에는, 예를 들어, 이소니아지드 나트륨 메탄술포네이트, 에탐부톨 히드로클로라이드, 스트렙토마이신 술페이트 등이 포함된다.
(2) 2 차 항결핵약
2 차 항결핵약에는, 예를 들어, p-아미노살리실산, 알루미노-p-아미노살리실산, 에티온아미드, 프로티온아미드, 엔비오마이신, 카나마이신, 카프레오마이신, 시클로세린, 티오아세타존, 클로파지민, 디아페닐술폰 등이 포함된다. 상기 2 차 항결핵약은 칼슘염, 술페이트 등과 같은 염의 형태로 존재할 수 있다. 구체적인 예에는, 예를 들어, 칼슘 p-아미노살리실레이트, 칼슘 알루미노-p-아미노살리실레이트, 엔비오마이신 술페이트, 카나마이신 술페이트 등이 포함된다.
(3) 퀴놀론 항균약
퀴놀론 항균약에는, 예를 들어, 카티플록사신, 목시플록사신, 그레파플록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 피페미드산, 피로미드산, 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 토수플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 플레록사신, 레보플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 리네졸리드 등이 포함된다. 상기 퀴놀론 항균약은 토실레이트, 히드로클로라이드 및 메실레이트와 같은 염, 및 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 구체적인 예에는, 예를 들어, 토수플록사신 토실레이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 로메플록사신 히드로클로라이드, 파주플록사신 메실레이트, 가티플록사신 수화물, 피페미드산 3수화물 등이 포함된다.
(4) 마크롤라이드 항균약
마크롤라이드 항균약에는, 예를 들어, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 에리트로마이신 등이 포함된다. 상기 마크롤라이드 항균약은 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 구체적인 예에는, 예를 들어, 아지트로마이신 수화물 등이 포함된다.
(5) 술파 약
술파 약에는, 예를 들어, 술파메티졸, 술피속사졸, 술파모노메톡신, 술파디메톡신, 술파메티졸, 살라조술파피리딘, 술파디아진 등이 포함된다. 상기 술파 약은 은 염 등과 같은 염의 형태로 존재할 수 있다. 구체적인 예에는, 예를 들어, 술파디아진 은 등이 포함된다.
(6) 항-HIV 약
항-HIV 약에는, 예를 들어,
(a) 핵산 기재 역전사 억제제 [지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 아바카버, 아데포버, 아데포버 디피복실, 포지부딘 티독실 등],
(b) 비-핵산 기재 역전사 억제제 [네비라핀, 델라버딘, 에파비렌즈, 로비라이드, 임무노칼, 올티프라즈 등],
(c) 프로테아제 억제제 [사퀴나버, 리토나버, 인디나버, 넬피나버, 암프레나버, 팔리나버, 라시나버, 로피나버 등], 등이 포함된다. 상기 항-HIV 약은 염의 형태로 존재할 수 있다.
옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 로 조합된 본 발명의 항결핵 치료약에는 바람직하게는 하기 (1) 내지 (11) 이 포함된다:
(1) 1 차 항결핵약 (바람직하게는, 리파마이신계 항균약 (바람직하게는, 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신), 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상), 2 차 항결핵약 (바람직하게는, 엔비오마이신, 카나마이신, 카프레오마이신, 시클로세린, 티오아세타존, 클로파지민 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상) 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상과 옥사졸 화합물 (I) 의 조합을 포함하는 항결핵 치료약;
(2) 리파마이신계 항균약 (바람직하게는, 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신), 이소니아지드, 이소니아지드 나트륨 메탄술포네이트, 에탐부톨 히드로클로라이드, 스트렙토마이신 및 피라진아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵약과 옥사졸 (I) 의 조합을 포함하는 항결핵 치료약;
(3) 옥사졸 화합물 (I), (i) 리파마이신계 항균약 (바람직하게는 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신) 및 (ii) 이소니아지드, 에탐부톨 히드로클로라이드, 스트렙토마이신 및 피라진아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵약의 조합을 포함하는 항결핵 치료약;
(4) 옥사졸 화합물 (I), (i) 리파마이신계 항균약 (바람직하게는 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신) 및 (ii) 피라진아미드의 조합을 포함하는 항결핵 치료약;
(5) (i) 리파마이신계 항균약 (바람직하게는 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신), (ii) 피라진아미드 및 (iii) 이소니아지드, 이소니아지드 나트륨 메탄술포네이트, 에탐부톨 히드로클로라이드 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵약과 옥사졸 화합물 (I) 의 조합을 포함하는 항결핵 치료약;
(6) 가티플록사신 수화물, 목시플록사신 및 그레파플록사신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 퀴놀론 항균약과 옥사졸 화합물 (I) 의 조합을 포함하는 항결핵 치료약;
(7) 옥사졸 화합물 (I), (A) 가티플록사신 수화물 및 목시플록사신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 퀴놀론 항균약 및 (B) 리파마이신계 항균약 (바람직하게는 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신), 이소니아지드, 이소니아지드 나트륨 메탄술포네이트, 에탐부톨 히드로클로라이드, 스트렙토마이신 및 피라진아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵 치료약의 조합을 포함하는 항결핵 치료약.
(8) 옥사졸 화합물 (I), (A) 가티플록사신 수화물 및 목시플록사신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 퀴놀론 항균약, (B-i) 리파마이신계 항균약 (바람직하게는 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신) 및 (B-ii) 이소니아지드, 에탐부톨 히드로클로라이드, 스트렙토마이신 및 피라진아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵 치료약의 조합을 포함하는 항결핵 치료약.
(9) 옥사졸 화합물 (I), (A) 목시플록사신, (B-i) 리팜피신 및 (B-ii) 피라진아미드의 조합을 포함하는 항결핵 치료약.
(10) 가티플록사신 수화물 및 목시플록사신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 퀴놀론 항균약과 옥사졸 화합물 (I) 의 조합을 포함하는 항결핵 치료약;
(11) 클라리트로마이신 및 아지트로마이신 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 마크롤라이드 항균약과 옥사졸 화합물 (I) 의 조합을 포함하는 항결핵 치료약; 및
(12) (a) 핵산 기재 역전사 억제제, (b) 비-핵산 기재 역전사 억제제 또는 (c) 프로테아제 억제제인 항-HIV 약과 옥사졸 화합물 (I) 의 조합을 포함하는 항결핵 치료약.
상기 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다
여기서, 본 발명의 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 의 조합을 포함하는 약을 사용하는 경우, 본 발명의 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 의 투여 기간은 제한되지 않고, 따라서, 본 발명의 옥사졸 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물 및 상기 약 (II) 또는 그의 약학적 조성물은 동시에 또는 시차를 가지며 투여될 수 있다. 옥사졸 화합물 (I) 및 약 (II) 을 투여하는 경우, 이를 동시에 투여할 수 있지만, 약 (II) 를 먼저 투여한 후 옥사졸 화합물 (I) 을 투여할 수 있거나, 옥사졸 화합물 (I) 를 먼저 투여한 후 약 (II) 를 투여할 수 있다. 시차를 가지고 투여하는 경우, 시차는 활성 성분, 제형물 및 투여 방법에 따라 변경된다. 약 (II) 를 먼저 투여하는 경우, 예를 들어, 약 (II) 의 투여 후 1 분 내지 3 일 내, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 내, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 옥사졸 화합물 (I) 을 투여하는 방법이 포함된다.
상기 약 (II) 의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량을 따를 수 있고, 투여될 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
만약 본 발명의 옥사졸 화합물 (I) 가 상기 약 (II) 와 투여되는 경우라면, 조합하여 사용된 본 발명의 약의 투여 형태는 특별히 제한되지 않는다. 이러한 투여 형태에는, 예를 들어, (1) 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 을 동시에 제형하여 수득된 단일 제제의 투여, (2) 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 을 각각 제형하여 수득된 2 종의 제제의 동일한 투여 경로로의 동시 투여, (3) 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 을 각각 제형하여 수득된 2 종의 제제의 동일한 투여 경로로의 시차를 갖는 투여 (예를 들어, 옥사졸 화합물 (I); 하나 이상의 상기 약 (II) 의 순서 또는 역순으로의 투여), (4) 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 을 각각 제형하여 수득된 2 종의 제제의 상이한 투여 경로로의 동시 투여, (5) 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 을 각각 제형하여 수득된 하나 이상의 제제의 상이한 투여 경로로의 시차를 갖는 투여 (예를 들어, 옥사졸 화합물 (I); 하나 이상의 상기 약 (II) 의 순서 또는 역순으로의 투여) 가 포함된다.
또한, 단일 옥사졸 화합물 (I) 의 약제 또는 옥사졸 화합물 (I) 과 병용 약의 조합을 포함하는 약제를 사용하는 경우, 투여는, 예를 들어, 휴지 기간을 가지면서 간헐적으로 수행되어, 조합하여 사용된 존재하는 병용 약의 부작용을 경감시키고 제거시킨다. 간헐적으로 투여되는 경우, 본 발명의 휴지 기간이 상이한 상황에 따라 변경되고 의사의 판단에 의해 수시로 결정될 것이지만, 옥사졸 화합물 (I) 는 바람직하게는 일정 간격으로 투여된다.
따라서, 본 발명의 구현예에서, 옥사졸 화합물 (I) 는 약 48 시간 이상 (바람직하게는 약 72 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 7 일 이상) 의 간격으로 투여된다.
또한, 본 발명의 구현예에서, 옥사졸 화합물 (I) 은 1 주일에 5 회 이하, 바람직하게는 3 회 이하, 바람직하게는 2 회 이하, 더욱 바람직하게는 1 회 투여된다. 1 주일에 3 회의 투여 방식에는 투여 개시로부터 7 일 내 3 일 동안 연속적으로 투여한 후 나머지 4 일은 쉬는 방법이 포함된다. 1 주일에 2 회의 투여 방식에는 투여 개시로부터 7 일 내 2 일 동안 연속적으로 투여한 후 나머지 5 일은 쉬는 방법이 포함된다. 또한, 1 주일에 5 회의 투여 방식에는 1 주일 당 5 일 동안 연속적으로 투여한 후 나머지 2 일은 쉬는 방법이 포함된다.
본 발명의 성분인 임의의 옥사졸 화합물 (I), 약 (II) 및/또는 옥사졸 화합물 (I) 및 약 (II) 의 조합을 포함하는 본 발명의 약제는 독성이 낮고, 옥사졸 화합물 (I) 및/또는 약 (II) 은 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 수 있고, 약학적 조성물, 예를 들어, 정제 (당-코팅 및 필름-코팅 정제를 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐을 포함), 용액, 주사, 좌약, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥 등) 지속 약로서 안전하게 투여될 수 있다. 주사는 정맥, 근육내, 피하 또는 장기내로, 또는 손상 내에 직접적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 병용될 약의 제조에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체에는 부형제, 붕해제, 결합제, 활제 (glidant), 윤활제, 코팅제, 착색제, 현탁제, 감미제 또는 계면활성제가 포함되고, 이는 공지된 방법에 따라 약학적 제제의 통상 형태를 제조하는데 필요한 만큼 사용된다. 약학적 제제의 형태에는, 예를 들어, 분말, 정제, 환약, 캡슐 등이 포함된다.
부형제에는, 예를 들어, 젖당, 무수 젖당, 수크로오스, 사카로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스 옥수수 전분, 감자 전분, 무수 인산수소칼슘 등이 포함된다.
붕해제에는, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸전분, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 카멜로오스 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저 치환 히드록시프로필셀룰로오스, 부분 전젤라틴 전분 등이 포함된다.
결합제에는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전젤라틴 전분, 시럽, 전분 시럽 등이 포함된다.
활제에는, 예를 들어, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 수화 이산화규소, 칼슘 스테아레이트, 메타실리케이트 마그네슘 알루미네이트, 탈크 등이 포함된다.
윤활제에는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 산화마그네슘, 탈크, 수소화 오일, 수크로오스 지방산 에스테르, 나트륨 푸마레이트 스테아릴 등이 포함된다.
코팅제에는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트, 마크로골, 탈크 등이 포함된다.
착색제에는, 예를 들어, 옐로우 삼이산화철 (iron sesquioxide), 브라운 산화철, 삼이산화철, 산화티탄, 식용 블루 (Food Blue) No. 1, 식용 레드 (Food Red) No. 2, 식용 레드 (Food Red) No. 3, 식용 옐로우 (Food Yellow) No. 4 등이 포함된다.
현탁제에는, 예를 들어, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌글리콜, 아카시아 검, 글리세린, 젤라틴 등이 포함된다.
감미제에는, 예를 들어, 아스파탐, 사카린, 나트륨 사카린, 전분 시럽, 과당 (fructose) 등이 포함된다.
계면활성제에는, 예를 들어, 나트륨 라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 파자마유 등이 포함된다.
캡슐은 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐 및 폴리비닐알코올 캡슐을 포함한 경질 캡슐 및 젤라틴 연질 캡슐에 공지되 방법에 따라 패킹하여 제조된다. 약학적 물질에는 종래의 상이한 유기 및 무기 담체 물질, 예를 들어, 고체 제제 중 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 또는 액체 제제 중 분산제, 용해제, 현탁제, 등장성제, 완충제 및 무통증제가 포함된다. 또한, 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제를 포함한 첨가제는 필요한 적당량으로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 옥사졸 화합물 (I) 및 상기 약 (II) 의 사용비는 통상적으로 전자의 1 중량부에 대해 약 0.01 내지 100 중량부, 바람직하게는 약 0.1 내지 60 중량부, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 60 중량부의 후자일 수 있다. 또한, 상기 약 (II) 이 (i) 리팜피신 및 (ii) 이소니아지드, 에탐부톨 히드로클로라이드, 스트렙토마이신 및 피라진아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항결핵약을 조합으로 포함하는 경우, (i) 리팜피신 및 (ii) 의 항결핵약의 사용비는 전자의 1 중량부에 대해 약 0.1 내지 10 중량부, 바람직하게는 약 0.3 내지 2.5 중량부의 후자일 수 있다.
또한, 상기 약 (II) 이 (i) 리팜피신, (ii) 피라진아미드 및 (iii) 이소니아지드, 에탐부톨 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항결핵약을 조합으로 포함하는 경우, (i) 리팜피신 및 (ii) 피라진아미드의 사용비는 통상적으로 전자의 1 중량부에 대해 약 1 내지 10 중량부, 바람직하게는 약 1.5 내지 4 중량부의 후자일 수 있고, (i) 리팜피신 및 (iii) 의 항결핵약의 사용비는 통상적으로 전자의 1 중량부에 대해 약 0.1 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 3 중량부의 후자일 수 있다.
본 발명의 항결핵 치료약 중 옥사졸 화합물 (I) 대 약 (II) 의 조합비는 투여될 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항결핵 치료약 중 옥사졸 화합물 (I) 및 약 (II) 의 총비가 제제의 형태에 따라 상이하지만, 이는 통상적으로 총 제제에 대해 약 0.01 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 30 중량%의 범위이다. 나머지 부분에는, 상기 약리학적으로 허용가능한 담체가 사용된다.
또한, 옥사졸 화합물 (I) 및 약 (II) 이 각각 제형되는 경우, 함량은 유사할 수 있다.
본 발명의 항결핵 치료약의 투여량은 옥사졸 화합물 (I) 의 유형, 연령, 체중, 증상, 투여 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 변경될 것이고, 통상적으로, 예를 들어, 옥사졸 화합물 (I) 및 약 (II) 로서 환자 (성인, 체중 약 60 kg) 당 1 일에 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 특히 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 가장 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg이 1 일에 1 회 내지 수 회 정맥 주사로 나누어 투여된다. 물론, 투여량은 상기와 같은 상이한 조건에 따라 변경될 것이고, 상기 투여량보다 적은 양이 적당할 수 있거나 제한을 초과하는 것이 요구될 수 있다. 약 (II) 에 대해서, 부작용이 문제되지 않는 범위 내의 임의의 양을 설정할 수 있다. 약 (II) 에 관한 1 일 투여량이 증상의 정도, 투여될 대상의 연령, 성별, 체중, 민감도의 상이함, 투여 기간, 휴지기, 약학적 제제의 특성, 조제, 유형, 활성 성분의 유형 등에 따라 변할 것이지만, 통상적으로, 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 포유류의 체중 당 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg의 범위의 양으로서 약을 1 일에 1 내지 4 회 나누어 투여된다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 옥사졸 화합물 (I) 및 항결핵약, 퀴놀론 항균약, 마크롤라이드 항균약 및 항-HIV 약로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약 (II) 을 함유한 약제를 포함하고 이를 48 시간 이상의 간격으로 투여하는데 사용되는 결핵 치료용 키트를 제공한다.
활성 성분으로서의 옥사졸 화합물 (I) 및 약 (II) 를 함유한 약제의 투여 형태, 이에 사용된 담체, 각 성분의 비율, 투여 간격은 상기와 같이 유사하게 사용될 수 있다.
바람직한 약 (II) 에는, 예를 들어, 상기 1 차 항결핵약, 2 차 항결핵약 및 퀴놀론 항균약이 포함된다. 본원에서, 바람직한 1 차 항결핵약에는 이소니아지드, 이소니아지드 나트륨 메탄술포네이트, 피라진아미드, 리팜피신, 스트렙토마이신, 스트렙토마이신 술페이트, 에탐부톨 및 에탐부톨 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 리팜피신, 피라진아미드, 이소니아지드, 에탐부톨 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 포함된다. 바람직한 2 차 항결핵약에는 엔비오마이신, 엔비오마이신 술페이트, 카나마이신, 카나마이신 술페이트, 카프레오마이신, 시클로세린, 티오아세타존 및 클로파지민으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 포함된다. 바람직한 퀴놀론 항균약에는 가티플록사신 수화물 및 목시플로사신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 포함된다.
본 발명에서, 옥사졸 화합물 (I) 및 작용 메커니즘이 상이한 병용 항결핵약인 약 (II) 의 조합은 옥사졸 화합물 (I) 또는 병용 항결핵약이 단독으로 투여되는 경우에 비해 하기 효과를 나타낸다.
(1) 경구 투여는 가능하고, 투여량은 감소될 수 있다.
(2) 보다 짧은 치료 기간을 설정할 수 있고, 즉 단기간 화학요법이 가능하다.
(3) 부작용은 감소될 수 있다.
(4) 지속 치료 효과가 달성될 수 있다.
(5) 상승 효과가 수득될 수 있다.
(6) 옥사졸 화합물 (I) 와 조합하여 사용되는 병용 항결핵약은 환자의 증상 (가벼움, 중함 또는 기타) 에 따라 선택될 수 있다.
(7) 마이코박테리움 투버쿨로시스, 다제-내성 마이코박테리움 투버쿨로시스 및 부정형 항산균에 대해 활성이다.
(8) 마이코박테리움 투버쿨로시스 잠복 감염 (잠복 마이코박테리움 투버쿨로시스) 에 대한 효능을 나타낸다.
이러한 우수한 효과를 수득할 수 있다. 또한, 단일 옥사졸 화합물 (I) 의 약제 또는 병용 약과 옥사졸 화합물 (I) 의 조합을 포함하는 약제를 사용하여, 예를 들어, 상기 병용 약을 약 48 시간 이상의 휴지 간격을 설정하여 간헐적으로 투여하여 조합하여 사용된 존재하는 항결핵약의 부작용을 경감 또는 제거할 수 있다.
도 1-1 은 다른 약과 옥사졸 화합물 (I) 의 병용 효과에 대한 생체내 (in vivo) 실험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1-2 는 다른 약과 옥사졸 화합물 (I) 의 병용 효과에 대한 생체내 실험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 세포내 기생 마이코박테리움 투버쿨로시스에 대한 옥사졸 화합물 (I) 의 효과를 나타내는 그래프이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 더욱 분명하게 설명한다.
실시예 1
옥사졸 화합물 (I) 및 또 다른 작용제의 병용 효과에 대한 생체내 실험
결핵균의 임상학적 격리에 대한 옥사졸 화합물 (I) 및 알려진 항결핵약, 리 팜피신 (RFP) 또는 에탐부톨 (EB) 의 상승 효과를 시험하였다. 특히, 최종 농도 0.1 내지 0.0002 ㎍/ml (2 배 희석 계열) 의 화합물 (A-R) 를 함유한 각 7H11 한천 플레이트, 최종 농도 1.56 내지 0.0015 ㎍/ml의 리팜피신을 함유한 동일한 한천의 각 한천 플레이트, 및 농도의 각 세트의 2 종 모두의 약을 함유한 각 한천 플레이트를 제조하였다. 결핵균의 현탁액을 약 106 CFU/ml (결핵균의 임상적 격리를 위해, TBT-9 및 TBT-14) 로 제조하였다. 다점 접종기를 사용하여, 이의 약 10 ㎕의 분취를 각 플레이트에 접종하였다. 상기 플레이트를 2 주 동안 37 ℃에서 배양하여, 세포 성장을 위한 최소 억제 농도 (MIC) 를 결정하였다. 12.5 내지 0.O24 ㎍/ml의 농도의 에탐부톨을 사용하여 유사한 시험을 수행하고, MIC 를 농도의 각 세트에 대해 결정하였다. 이러한 결과로부터, FIC 지수 ((화합물 (A-R) 및 RFP 또는 EB 의 조합에 대한 MIC)/(단독 화합물 (A-R) 의 MIC) + (RFP 또는 EB 및 화합물 (A-R) 의 조합에 대한 MIC)/(단독 RFP 또는 EB 의 MIC)) 를 최소 MIC 를 갖는 농도의 세트에 대해 계산하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
화합물 (A-R) 및 리팜피신 또는 에탐부톨을 서로 조합하는 경우, FIC 지수는 두 경우 모두에 0.375 를 나타내고, 결과적으로, 강한 상승 효과를 2 종 모두의 작용제의 조합에서 나타냈다.
[표 1]
결핵균에 대한 최소 억제 농도 (MIC)
화합물 (A-R) & RFP FIC 지수 화합물 (A-R) RFP
0.375 0.006 (0.024) 0.05 (0.39)
화합물 (A-R) & EB FIC 지수 화합물 (A-R) EB
0.375 0.003 (0.012) 0.2 (1.56)
ㆍ단위: ㎍/ml
ㆍ표 중 수치: 조합에서의 MIC (단독으로의 MIC)
ㆍFIC 지수: 상승 효과; ≤0.5
실시예 2-1
옥사졸 화합물 (I) 및 다른 작용제의 병용 효과에 대한 생체내 실험
다제의 조합에 있어서의 치료 효과
455 CFU 를 갖는 Kurono 종인 결핵균을 ICR 마우스 (mouse) 에 경기관적으로 접종하고, 4 주 동안 두어 만성 결핵의 실험용 마우스 모델을 제조하였다. 2.5 mg/kg 의 화합물 (A-R) (도 1-1 에서, "O"으로 지시됨) 과 5 mg/kg의 리팜피신 (도 1-1 에서, "R" 로 지시됨) 및 100 mg/kg의 피라진아미드 (도 1-1 에서, "Z"로 지시됨) 의 조합을 상기 모델에게 제공하였다. 56 일 동안 1 일 1 회 투여하고, 결과를 결핵의 치료에 사용된 종래의 레지멘 (regimen) 과 비교하였다. 종래의 레지멘은 리팜피신, 이소니아지드 (도 1-1 에서, "H"로 지시됨), 에탐부톨 (도 1-1 에서, "E"로 지시됨) 및 피라진아미드를 각각 5 mg/kg, 10 mg/kg, 100 mg/kg 및 100 mg/kg로 상기 모델 마우스에게 56 일 동안 1 일 1 회 투여하는 것이었다. 경시적으로 생존가능한 폐결핵균 수의 감소를 확인하기 위해서, 28 일 동안 (4 W) 및 56 일 동안 (8 W) 투여한 후 다음날 마취 하에 하대정맥으로부터 사혈 (venesection) 하여 마우스를 안락사시키고, 폐를 방부처리하여 적출하였다. 2 ml의 멸균수 중 적출된 폐를 유리 균질기로 균질하게 갈고, 순차적으로 희석시켰다. 이어서, 0.1 ml의 각 희석 시료를 7H11 한천 플레이트 배지에 도말하고, 치료 후 폐에서의 생존가능한 세포수를 계산하기 위해서 콜로니가 나타날 때까지 배양하였다.
도 1-1 에 나타난 바와 같이, 화합물 (A-R) 을 함유한 3 종 치료 (도 1-1 에서, "ORZ"로 지시됨) 는 병용 약의 수가 공지된 4 종 치료 레지멘 (도 1-1 에서, "RHEZ"로 지시됨) 보다 적음에도 불구하고 더 강한 효과를 나타냄을 확인했다. 또한, 생존가능한 결핵균 수가 이른 단계에서 감소되기 때문에, 상기 화학요법은 종래의 항결핵약보다 단시간에 효과적이라고 예상될 수 있었다.
실시예 2-2
옥사졸 화합물 (I) 및 다른 작용제의 병용 효과에 대한 생체내 실험
다제 (2) 의 조합에 있어서의 치료 효과
2750 CFU 를 갖는 H37Rv 종인 결핵균을 ICR 마우스에 접종하고, 4 주 동안 두어 만성 결핵의 실험용 마우스 모델을 제조하였다. 2.5 mg/kg의 화합물 (A-R) (도 1-2 에서, "O"로 지시됨), 10 mg/kg의 리팜피신 (도 1-2 에서, "R"로 지시됨), 150 mg/kg의 피라진아미드 (도 1-2 에서, "Z"로 지시됨), 100 mg/kg의 에탐부톨 (도 1-2 에서, "E"로 지시됨) 및 100 mg/kg의 목시플록사신 (도 1-2 에서, "M"로 지시됨) 에서 선택된 3 종의 약 조합 "ORZ", "OREZ" 및 "ORZM"를 상기 모델에게 제공하였다. 56 일 동안 1 일 1 회 투여하고, 결과를 결핵 치료에 사용된 종래의 레지멘과 비교했다. 종래의 레지멘은 리팜피신, 이소니아지드 (도 1-1 에서, "H"로 지시됨), 에탐부톨 및 피라진아미드를 각각 10 mg/kg, 25 mg/kg, 100 mg/kg 및 150 mg/kg으로 상기 모델 마우스에게 56 일 동안 1 일 1 회 투여하는 것 이었다. 경시적으로 생존가능한 폐결핵균 수의 감소를 확인하기 위해서, 56 일 동안 (8 W) 투여한 후 다음날 마취 하에 하대정맥으로부터 사혈하여 마우스를 안락사시키고, 폐를 방부처리하여 적출하였다. 2 ml의 멸균수 중 적출된 폐를 유리 균질기로 균질하게 갈고, 순차적으로 희석시켰다. 이어서, 0.1 ml의 각 희석 시료를 7H11 한천 플레이트 배지에 도말하고, 치료 후 폐에서의 생존가능한 세포수를 계산하기 위해서 콜로니가 나타날 때까지 배양하였다.
도 1-2 에 나타난 바와 같이, 화합물 (A-R) 을 함유한 모든 조합군 (도 1-2 에서, "ORZ", "OREZ" 및 "ORZM"로 지시됨) 은 병용 약의 수가 공지된 4 종 치료 레지멘 (도 1-2 에서, "RHEZ"로 지시됨) 보다 적음에도 불구하고 더 강한 효과를 나타냄을 확인했다. 또한, 생존가능한 결핵균 수가 이른 단계에서 감소되기 때문에, 상기 화학요법은 종래의 항결핵약보다 단시간에 효과적이라고 예상될 수 있었다.
실시예 3
세포내 기생 결핵균에 대한 옥사졸 화합물 (I) 의 효과 평가
세포내 기생 결핵균에 대한 옥사졸 화합물 (I) 의 효과 평가를 다음과 같이 수행하였다.
3-1. THP-I 의 결핵균으로의 감염
106 세포/0.9 ml의 RPMI1640 - 10% FBS 배지 (이하, RPMI1640 배지로 약기됨) 로 조절된 세포 밀도를 갖는 THP-I 세포의 현탁액을 24-웰 세포 배양 플레이트 의 각 웰에 첨가하였다. 최종 농도가 100 ng/ml 로 되도록, 포르볼 (phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) (0.1 ml) 의 용액을 첨가된 세포를 함유한 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 5 % CO2 대기 하에 48 시간 동안 37 ℃에서 배양하여, 대식세포 형 세포로 THP-I 세포를 분화시켰다. 분화된 THP-I 세포를 RPMI1640 배지로 1 회 세척하여 PMA 용액을 제거하였다. 신선한 RPMI1640 배지 0.9 ml로 각 웰에 배지를 대체한 후, 제조된 세균 현탁액 (M. 투버쿨로시스 H37Rv) 0.1 ml를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 5 % CO2 대기 하에 4 시간 동안 37 ℃에서 배양하여, 균을 세포에 감염시켰다. RPMI1640 배지 중 잔존하는 미감염 균을 제거하기 위해, 각 웰을 RPMI1640 배지로 2 회 세척하였다. 또한, 스트렙토마이신을 함유한 RPMI1640 배지 (이하, SM 으로 지시됨) 20 ㎍/ml을 첨가하고, 20 시간 동안 배양하여, 잔존하는 외부 균을 제거하였다. 배양 후, 플레이트의 각 웰을 RPMI1640 배지로 2 회 세척하여 SM 을 제거하였다. 각 웰로부터 세척 배지를 제거한 후, 신선한 RPMI1640 배지 0.99 ml로 대체하고, 이 시점을 0 시간으로 설정하였다. 시험 물질을 첨가하기 전에 세포내 생존가능한 수를 산출하기 위해서, 상기 플레이트 중 목적 웰을 인산염 완충 식염수 (PBS) 로 3 회 세척하였다. 최종 PBS 세척 용액을 제거한 후, 0.1 %의 SDS 용액 0.5 ml을 각 웰에 첨가하고, 10 분 이상 동안 실온에서 방치하여 셀을 분해했다. 각 웰에 RPMI1640 배지 0.5 ml을 첨가하고 혼합하여 SDS 를 중화한 후, 세포 용해물을 시험관에 수집하였다. 증류수를 첨가하여 수집된 세포 용해물의 10 배 희석 계열을 제조하고, 각 희석 용액 0.1 ml을 7H11 한천 플레이트에 도말하여, 3 종의 플레이트를 제조하고, 이를 희석 계열이 상이한 균을 갖는 수집된 세포 용해물로 도말했다. 건조를 방지하기 위해, 도말된 플레이트를 비닐 테이프로 밀폐하고, 2 내지 3 주 동안 37 ℃에서 추가로 배양하였다. 나타난 콜로니의 수를 산출하여, 판단 기준에 따라 0 시간에서 세포내 생존가능한 균 수를 계산하였다.
3-2. 시험 물질의 첨가
시험 물질의 희석 용액 0.01 ml을 감염된 세포를 함유한 24 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 시험 물질이 첨가된 상기 플레이트를 5 % CO2 대기 하에 37 ℃에서 배양하고, 시험 물질을 첨가하여 2 또는 4 시간 동안 감염시킨 후, 시험 물질을 제거하기 위해 각 웰을 RPMI1640 배지로 3 회 세척하였다. 시험 물질을 제거한 후, 신선한 RPMI1640 배지 1 ml를 각 웰에 첨가하고, 배양을 지속하였다.
3-3. 세포내 균의 7H11 한천 플레이트에서의 회수, 희석 및 도말
다음과 같은 방법에 의해 시험 물질을 첨가한 후 3 일 (72 시간) 동안 배양된 플레이트로부터 세포내 균을 수집하였다. 특히, 상기 플레이트 중 각 웰을 PBS 로 3 회 세척하였다. 최종 PBS 세척 용액을 제거한 후, 0.1 %의 SDS 용액 0.5 ml를 각 웰에 첨가하고, 10 분 이상 동안 실온에서 방치하여, 세포를 분해했다. 각 웰에 RPMI1640 배지 0.5 ml를 첨가하여 SDS 용액을 중화하고, 1 ml의 총부피를 갖는 세포 용해물을 시험관에 수집하였다. 증류수를 사용하여 수집된 세포 용해물의 10 배 희석 계열을 제조하였다. 각 희석 용액 0.1 ml를 7H11 한 천 플레이트에 도말하여 3 종의 플레이트를 제조하고, 이를 희석 계열이 상이한 균을 갖는 수집된 세포 용해물로 도말하였다. 건조를 방지하기 위해, 도말된 플레이트를 비닐 테이프로 밀폐하고, 2 내지 3 주 동안 37 ℃에서 추가로 배양하여, 나타난 콜로니의 수를 산출하였다.
시험 물질을 첨가하기 전 0 시간에서의 균의 수와 비교하여 균 수의 로그 감소가 시험 결과에 대해 나타났다 (도 2). 결과적으로, 화합물 (A-R) 을 첨가한 군에서, 세포내 기생 결핵균에 대해 다른 항결핵약을 첨가한 군에서보다 강한 효과를 확인했다. RFP 이 종래의 약에서 가장 강한 효과를 나타내지만, 화합물 (A-R) 이 연구에서 사용된 농도인 0.1 ㎍/ml의 가장 적은 시험 투여량에서도 최대 농도 3 ㎍/ml의 RFP 의 동등한 효과를 나타냄을 발견하였다. 또한, 2 시간 동안 단기간 활성에서도 강한 효과를 확인했고, 상기 결과는 화합물 (A-R) 이 결핵균에 대한 항생제 투여후 효과 (PAE) 가 강함을 암시한다. 따라서, 화합물 (A-R) 이 임상 분야에서 간헐적 투여로도 효과가 충분한 약일 수 있음을 알 수 있다.
실시예 4
옥사졸 화합물 (I) 및 다른 약 간 상호작용 평가
대사 관련 약 상호작용에 있어서 시토크롬 P450 (CYP) 효소에 수반된 경우가 다수 있기 때문에, 항결핵약 옥사졸 화합물 (I) 의 대사에 수반된 CYP 분자 종을 명확하게 하는 것이 상기 약의 안전한 사용에 필수적이다. 또한, 항결핵약의 다중 조합이 종래에 적용되는 상황에 약 상호작용을 발생시킬 수 있기 때문에, 각 CYP 효소에 대한 옥사졸 화합물 (I) 의 억제 작용이 연구에 중요하다. 다양한 CYP 효소를 간 마이크로솜 효소에서 확인하고, 간 마이크로솜 효소를 사용한 약 대사 및 각 CYP 효소에 대한 약의 억제 작용을 생체내에서 시험할 수 있다. 따라서, 인간 및 다수의 동물 (마우스, 래트, 개, 토끼 및 원숭이) 의 간 마이크로솜 효소를 사용한 옥사졸 화합물 (I) 의 생체내 대사 및 인간 간 마이크로솜 효소를 사용한 각 CYP 효소에 대한 옥사졸 화합물 (I) 의 생체내 억제 작용을 시험하였다.
4-1. 옥사졸 화합물 (I) 의 생체내 대사
옥사졸 화합물 (I) (화합물 (A-R)) 의 생체내 대사에 대한 연구를 인간 및 다수의 동물 (마우스, 래트, 개, 토끼 및 원숭이) 의 간 마이크로솜 효소를 사용하여 수행하였다. 인간 마이크로솜을 Attached Primate Research Institute, HAB Discussion Group (치바, 일본) 으로부터 수득하였다. 반응 조성물 (0.5 ml) 은 100 mM의 인산염 완충액 (pH 7.4), 100 μM의 화합물 (A-R), 2.5 mM의 β-NADPH, 2.5 mM의 β-NADH 및 마이크로솜 단백질 1 mg/ml로 이루어지고, 2 시간 동안 37 ℃에서 반응시켰다. 유기 용매 (아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트) 를 첨가하여 반응을 종결하고, 생성된 대사 산물을 추출하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 및 액체 크로마토그래프 전기분사 이온화 텐덤 (tendem) 질량 분석기를 사용하여 추출된 대사 산물을 검출하여, 생성양을 확인하였다.
인간 및 다수의 동물 (마우스, 래트, 개, 토끼 및 원숭이) 의 간 마이크로솜 효소를 사용한 화합물 (A-R) 의 생체내 대사의 결과로서, 대부분 생성되지 않은 대사 산물을 확인하였다. 따라서, 화합물 (A-R) 을 CYP 효소의 작용으로 대사할 수 없다.
4-2. 시토크롬 P450 (CYP) 의 각 분자 종의 효소 활성에 대한 옥사졸 화합물 (I) 의 효과
인간 간 마이크로솜 중 CYP 의 각 분자 종에 대한 옥사졸 화합물 (I) (화합물 (A-R) : 1 내지 100 μM) 의 억제 작용을, 에톡시레소루핀 탈에틸화 활성 (CYPlAl/2), 쿠마린 수산화 활성 (CYP2A6), 7-벤질옥시레소루핀 탈벤질화 활성 (CYP2B6), 톨부타미드 수산화 활성 (CYP2C8/9), S-메페니토인 수산화 활성 (CYP2C19), 부푸랄롤 수산화 활성 (CYP2D6), 클로르족산존 수산화 활성 (CYP2E1), 테스토스테론 6β-수산화 활성 (CYP3A4) 및 니페디핀 산화 활성 (CYP3A4) 을 측정함으로써, 분석하였다.
기초 반응 조성물 (0.5 ml) 은 각 물질 및 억제제와 함께 또는 없이 마이크로솜 단백질 0.2 내지 1 g/ml, 100 mM의 인산염 완충액 (pH 7.4), 0.1 mM의 EDTA, NADPH 생성 시스템 (2.5 mM의 β-NADP, 25 mM의 글루코오스-6-포스페이트, 2 단위의 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 및 10 mM의 염화마그네슘) 으로 이루어지고, 10 내지 60 분 동안 37 ℃에서 반응시켰다. 각 물질 및 사용된 이의 농도는 7-에톡시레소루핀 (0.5 μM), 쿠마린 (2 μM), 7-벤질옥시레소루핀 (1.5 μM), 톨부타미드 (400 μM), S-메페니토인 (100 μM), 부푸랄롤 (20 μM), 클로르족사존 (100 μM), 테스토스테론 (100 μM) 및 니페디핀 (50 μM) 이었다. 7,8-벤조플라본 (1A1), 푸라필린 (1A2), 오르페나드린 (2B6), 퀘르세틴 (2C8), 술파페나졸 (2C9), 트라닐시프로민 (2C19), 퀴니딘 (2D6), 디에틸디티오카르바민 (2A6 및 2El) 및 케토코나졸 (3A4) 을 각 CYP 활성에 대한 특정 억제제로서 사용하였다.
추출 후 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여, 대사 반응 후 생성물을 측정하였다.
상기 실험의 결과는 화합물 (A-R) 이 각 CYP 효소 (CYPlA/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4) 활성에 대한 억제 작용 및 촉진 작용을 100 μM 까지 나타내지 않음을 보여주었다 (표 2). 표 2 는 시토크롬 P450 (CYP) 의 각 분자 종의 효소 활성에 옥사졸 화합물 (I) 의 효과를 나타낸다.
[표 2]
인간 간 마이크로솜에서의 CYPlA1/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4 의 대사 활성에 대한 화합물 (A-R) 의 효과
Figure 112008024547576-pct00009
Figure 112008024547576-pct00010
상기 데이터를 고려하여, 옥사졸 화합물 (I) 및 CYP 에 의해 주로 대사되는 다른 약이 임상학적 사용에서 효과가 예상될 수 있는 옥사졸 화합물의 농도로 조합되어 사용되는 경우, 옥사졸 화합물 (I) 의 작용에 의해 조합된 약 (II) 의 대사 활성을 억제하고 조합된 약 (II) 의 혈액 수준을 증가하는, 즉 약 상호작용을 일으킬 가능성이 거의 있을 수 없다.
실시예 5
간헐적 투여에 대한 생체내 실험
실험용 마우스 결핵 모델을 제조하고, 화합물 (A-R) 단독으로 또는 다른 종래의 약을 조합하여 1 일 1 회 치료하였다. 이러한 효과와 동등한 치료 효과의 지수를 유지하면서, 화합물 (A-R) 단독으로 또는 다른 종래의 항결핵약을 조합하여, 예를 들어, 1 주일 3 회, 1 주일 2 회 또는 1 주일 1 회 투여하여, 상기와 같은 동일한 효과를 수득하였다. 동등한 효과를 나타냄을 확인하고, 화합물 (A-R) 을 생체내 간헐적 투여에 사용될 수 있음을 확인하였다.

Claims (30)

  1. 하기 (I) 및 (II) 를 포함하는 항결핵 치료약:
    (I) 하기 화학식 (1) 로 나타나는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 형태 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상:
    [화학식 (1)]
    Figure 712011000897860-pct00011
    [식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, n 은 0 내지 6 의 정수를 나타내며, R2 는 하기 화학식 (A) 로 나타내고,
    여기서,
    하기 화학식 (A) 로 나타나는 기는 다음과 같음:
    [화학식 (A)]
    Figure 712011000897860-pct00012
    (식 중, R3 은 하기 (2) 의 기를 나타냄:
    (2) 페닐 C1-6 알콕시기 (할로겐 원자, 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알킬기 및 임의로 할로겐-치환된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 페닐 고리에서 치환될 수 있음);
    (II) 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 1 차 항결핵약을 함유하는 하나 이상의 약.
  2. 제 1 항에 있어서, 옥사졸 화합물 (I) 이 (R)-2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 항결핵 치료약.
  3. 제 1 항에 있어서, (II) 가 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드 및 그의 염으로부터 선택된 하나 이상을 함유하는 항결핵 치료약.
  4. 삭제
  5. 제 3 항에 있어서, (II) 가
    (i) 리팜피신 또는 그의 염, 및
    (ii) 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 조합으로 포함하는 항결핵 치료약.
  6. 제 5 항에 있어서, (II) 가
    (i) 리팜피신 또는 그의 염, 및
    (ii) 피라진아미드 또는 그의 염을 조합으로 포함하는 항결핵 치료약.
  7. 제 6 항에 있어서, (II) 가
    (i) 리팜피신 또는 그의 염,
    (i) 피라진아미드 또는 그의 염, 및
    (iii) 에탐부톨 또는 그의 염을 조합으로 포함하는 항결핵 치료약.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 6 항에 있어서, (II) 가 가티플록사신, 목시플록사신, 이들의 염 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 퀴놀론 항균약을 추가적으로 포함하는 항결핵 치료약.
  12. 제 1 항에 있어서, (II) 가 1 차 항결핵약으로서 피라진아미드 또는 그의 염을 포함하고;
    추가로 가티플록사신, 목시플록사신, 이들의 염 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 퀴놀론 항균약을 포함하는 항결핵 치료약.
  13. 제 1 항에 있어서, (II) 가,
    가티플록사신, 목시플록사신, 그레파플록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 피페미드산, 피로미드산, 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 토수플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 플레록사신, 레보플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 리네졸리드, 이들의 염 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 퀴놀론 항균약; 및
    p-아미노살리실산, 알루미노-p-아미노살리실산, 에티온아미드, 프로티온아미드, 엔비오마이신, 카나마이신, 카프레오마이신, 시클로세린, 티오아세타존, 클로파지민, 디아페닐술폰 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 2 차 항결핵약을 추가적으로 포함하는 항결핵 치료약.
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  25. 제 1, 2, 3, 5, 6, 7, 11, 12 및 13 항 중 어느 한 항에 따른 항결핵 치료약을 포함하고, 48 시간 이상의 간격으로 상기 항결핵약을 투여하는데 사용되는 결핵 치료용 키트.
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