TW202227064A - 使用鈣離子阻斷劑預防肺結核復發 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種使用鈣離子阻斷劑做為預設肺結核易發族群的預防劑的方法。本發明亦揭露有效預防或降低HIV感染者潛伏性肺結核活化風險的藥物組成，以及一種電腦輔助藥物開發方法，用於開發及最佳化一種有效預防或降低潛伏性肺結核活化風險的藥物組成。
Description
本發明揭露一種使用鈣離子阻斷劑對病患達到預防效果的方法，其細節基本上如附件所述。
儘管近二十年來在全球不停進行著抗肺結核治療計畫，肺結核仍舊是全世界人口死亡的主要原因。根據世界衛生組織(WHO)的資料，在2013年有近九百萬人罹患開放式肺結核且有一百五十萬人死於相關併發症。目前治療肺結核的方法雖然有效，但仍需要六至九個月的治療且與藥物毒性有關。此外，基於抗生素的治療方式可能會助長多重抗藥性肺結核。更重要的是，對於愛滋病患者潛伏性肺結核活化的機率比沒有罹患愛滋病的患者高上許多。一旦這些免疫力低下的患者變成開放式肺結核的患者，目前沒有任何治療方法，且這些患者很可能死亡。因此，有需要制定預防肺結核的策略。
本發明在此揭露驚人的發現：(1)長期使用二氫吡啶鈣離子阻斷劑可以降低一般人罹患肺結核的風險。(2) 二氫吡啶鈣離子阻斷劑相較於非二氫吡啶鈣離子阻斷劑、β受體阻斷劑以及亨氏環利尿劑有更強的保護作用。(3) 二氫吡啶鈣離子阻斷劑可能為罹患肺結核的高血壓患者的最佳療法。
根據本文所揭露的驚人發現，本發明提供降低潛伏性肺結核活化風險的方法，以及作為預防劑有效預防潛伏性肺結核活化的藥物組成。
因此，在一方面，本發明提供一種預防方法，透過在潛伏性肺結核活化之前定期施用鈣離子阻斷劑來降低潛伏性肺結核活化的風險。
適用於本方法的鈣離子阻斷劑可以是任何已知或將來發現的鈣離子阻斷劑，包括但不限於維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)以及地爾硫䓬(diltiazem)。在一較佳實施例中，鈣離子阻斷劑為二氫吡啶鈣離子阻斷劑，最好是先前由FDA認證過的鈣離子阻斷劑。在一更佳實施例中，該鈣離子阻斷劑為硝苯地平(nifedipine)。
需要預防治療的受試者是任何有暴露於肺結核風險或是已經感染肺結核但仍在潛伏期的患者。更適合的是，受試者是同時感染愛滋病毒(HIV)的患者。
另一方面，本發明亦提供一種藥物組合作為預防性藥物，以降低受試者潛伏性肺結核的活化風險。本發明的藥物組合通常包括一鈣離子阻斷劑跟抗愛滋病毒藥物的組合，以及一藥學上可接受的載體。適合的鈣離子阻斷劑如上所述。適合的抗愛滋病毒藥物可以為任何本領域已知的抗愛滋病毒藥物，包括但不限於阿巴卡維(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、 拉米夫定(lamivudine)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齊多夫定(zidovudine)、多拉維林(doravirine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、奈韋拉平(nevirapine) 、利匹韋林(rilpivirine)、阿扎那韋 (atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、福沙那韋 (fosamprenavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、 恩夫韋地(enfuvirtide)、馬拉維羅克(maraviroc)、卡博特韋(cabotegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、拉替拉韋(raltegravir)、福替沙韋 (fostemsavir)、依巴利珠單抗 (ibalizumab-uiyk)、可比司他 (cobicistat)，或其組合。在一較佳實施例中，該鈣離子阻斷劑及該抗愛滋病毒藥物都是由FDA所認證過的藥物。
在另一方面，本發明亦提供一種開發及最佳化一種藥物組合的方法，該藥物組合適用於降低感染HIV的潛伏性肺結核患者的活化風險。本發明的方法通常包括建立一個鈣離子阻斷劑的結構資料庫以及一抗愛滋病毒藥物的結構資料庫；根據鈣離子阻斷劑及抗愛滋病毒藥物的有效程度進行排序；根據鈣離子阻斷劑及抗愛滋病毒藥物兩者前十名的結構產生一藥效基團模型，並利用該藥效基團模型對不包含鈣離子阻斷劑及抗愛滋病毒藥物的潛在藥物資料庫進行結構搜索。
以下例子進一步描述本發明的細節。
理論背景
鐵離子的獲得對於包括結核分枝桿菌在內的幾種細胞內病原體而言非常重要，可以促進其感染、複製，並且發展為臨床疾病以及死亡。一些實驗研究已經證明在血清、細胞及小鼠中，鐵離子跟分枝桿菌生長的關係。在人體中，肺結核患者經常會出現慢性病貧血，這是一種導致鐵離子失調的發炎反應，身體會隔離鐵離子以防止結核分枝桿菌等生物體使用。因此，肺結核患者可能有較高儲鐵蛋白濃度及相對比較低的血清鐵及運鐵蛋白濃度。在一非洲人族群中觀察到，新確診的肺結核患者中有48%儲鐵蛋白濃度過高(女性血漿中儲鐵蛋白大於150微克/公升，男性血漿中儲鐵蛋白大於200微克/公升)
雖然不打算受任何特定理論的約束，我們假設剝奪鐵可能會降低結核分枝桿菌的生存能力以及複製，而該觀念可以用於預防潛伏型肺結核再活化。體外實驗顯示L型電壓調控鈣離子通道提供鐵另外一種進入細胞的途徑。鈣離子阻斷劑，包括維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)以及地爾硫䓬(diltiazem)都是針對L型電壓調控鈣離子通道的。一些研究發現使用鈣離子阻斷劑可以減少血漿中鐵離子濃度。近期人體試驗也顯示，相較於安慰劑，使用氨氯地平(amlodipine)鈣離子阻斷劑治療的地中海型貧血患者可顯著降低心臟鐵離子負荷。
研究資料庫
台灣的全民健康保險計畫是一個強制性的單一支付者醫療衛生系統，大約有兩千四百萬人口投保，涵蓋率達99.8%。我們使用台灣大學醫學院附設醫院的研究倫理委員會批准的全民健康保險研究資料庫(NHIRD)進行一項巢式病例對照研究。全民健康保險研究資料庫採用系統的方法從全民健康保險的投保者中隨機選擇一百萬人，這代表了台灣人口的年齡、性別以及地區分布。電腦化的全民健康保險研究資料庫包括病人的人口統計資料、門診及住院的電子索償紀錄、按ICD-9CM編碼的個人診斷、手術及處方藥等資訊。有關處方藥的名稱、給藥途徑、數量及供應天數等詳細資訊也可以取得。該研究得到台灣大學醫學院附設醫院的研究倫理委員會批准(編號201311043RINB)。由於本研究使用匿名受試者的電子資料庫，所以無需病人同意。
世代研究
該世代研究包括從1999年一月至2011年十二月期間對全民健康保險研究資料庫中所有成年(大於十八歲)患者進行縱向追蹤。我們將1999年作為投保前的時期。肺結核患者的定義是根據ICD-9 CM編碼(ICD-9 CM編碼：010-018，包括所有子類)任何有肺結核代碼的人。在該世代研究的所有參與者皆被追蹤，並從2000年第一天開始貢獻其個人時間，直到以下終點之一發生：首次確診開放式肺結核、終止健康保險、死亡、或是該研究結束，以先到者為準。確診肺結核的前一年會被用於評估藥物暴露。
開放式肺結核的確認
我們透過以下標準確定開放式肺結核的病例：至少一次門診或入院紀錄中存在ICD-0-CM的肺結核編碼(010-018，包括所以子類別)，加上超過二十八天抗肺結核藥物處方(即異菸鹼醯 (isoniazid)、利福平 (rifampin)、 吡嗪醯胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇 (ethambutol)、 鏈黴素 (streptomycin)、 環絲胺酸 (cycloserine)、 丙硫酰胺 (prothionamide)、阿米卡星 (amikacin)、或卡納黴素(kanamycin))。如果該患者隨後被診斷為非結核分枝桿菌感染或肺癌，則排除該病例。這套肺結核的定義已經在之前的研究中得到驗證。肺結核發病日期(索引日期)的定義為根據上述標準確定首次確診肺結核的日期。對照組的索引日期跟病例的索引日期相同，以確保病例及匹配的對照組在該索引日期之前有相同追蹤時間。
選擇對照組
我們透過使用危險集合抽樣方案選擇對照組。我們為每個開放式肺結核的病例選出一百位對照組，這些對照組跟該病例的五年年齡層及性別相符。我們對對照組採用跟病例相同的排除標準。
藥物暴露
在病例及匹配的控制組中，確診肺結核的索引日期之前的一年間被用來評估所有相關的藥物。鈣離子阻斷劑被分為兩類。二氫吡啶鈣離子阻斷劑指的是包括硝苯地平(nifedipine), 依拉地平(isradipine), 尼卡地平 (nicardipine), 非洛地平(felodipine)、以及氨氯地平 (amlodipine) 等藥物。非二氫吡啶鈣離子阻斷劑指的是包括維拉帕米(verapamil)或地爾硫䓬(diltiazem)等藥物。「去年使用鈣離子阻斷劑」的定義為有一鈣離子的給付代碼且累積處方長度為六十天。為了解釋使用鈣離子阻斷劑的時間，「目前使用」的定義為，如果最近的處方有涵蓋索引日期或在該索引日期後九十天結束。所有分析的參考類別皆包括不使用鈣離子阻斷劑。
共變量
我們評斷從該世代加入至該索引日期前一年的共變量。評斷的共變量包括：人口統計資料、先前存在的慢性病、使用的藥物、以及生活型態的替代指標，例如酗酒或吸菸相關疾病、以及肥胖或營養不良。我們也確認在該索引日期前一年的門診、急診及入院次數。我們使用一個綜合併發症指數，將查爾森共病症指標(Charlson comorbidity index)跟Elixhauser系統結合，以量化每個人的慢性疾病的總負荷量。表格S1列出了共變量的完整列表。
資料分析
連續變數以平均值±標準差表示，離散型變數以頻率和百分比表示。連續變數的多組比較使用單因子變異數分析測試表示，多組離散型變數比較採用卡方分析。我們使用條件邏輯迴歸法估計開放式肺結核的勝算比(odd ratios,ORs)(加上95%的信賴區間[confidence intervals, CLs])。在病例與對照組時間匹配的取樣方案下，該勝算比為發病率的無偏估計，且我們在本發明中以相對風險的方式報告勝算比的估計值。
多變數分析
我們建立了兩組模型來分析鈣離子阻斷劑的使用跟開放式肺結核的風險之間的關係。第一組模型為條件邏輯迴歸分析，調整除了三個匹配的變數(確診肺結核年份、年齡、及性別)之外的所有共變量。在第二組模型中，我們使用Miettinen提出的方法，以一研究專用的疾病風險評分(DRS)進行調整。該疾病風險評分的定義為在一特定年份中，未接觸鈣離子阻斷劑的世代的所有成員罹患新發開放式肺結核的機率，為個人共變量的函數。我們透過擬合一多變數邏輯回歸模型，在該源族群中創立該疾病風險評分。我們輸入該疾病風險評分到該邏輯回歸模型的主項和二次項，以允許該疾病風險評估及新發開放式肺結核的勝算之間的非線性關係。
為了進一步評估結果的穩定性，我們進行了持續時間與反應關係分析、劑量與反應關係分析、活性對照組分析、以及靈敏度分析。在持續時間與反應關係分析中，我們將使用鈣離子阻斷劑的時間分為三類(輕度使用7至30天、中度使用31至90天、以及重度使用91至365天)並計算每一類開放式肺結核的發病率及相對風險。接著測試該藥物使用時間跟開放式肺結核的風險之間的線性關係。因為每天服用20毫克或30毫克劑量硝苯地平(nifedipine)的病患數夠多，所以我們進一步針對這兩個族群進行劑量與反應關係分析。為了研究未測量的干擾因子(例如求醫行為)會對觀察到的關係造成影響，我們進行一活性對照組分析。我們使用β腎上腺素阻斷劑以及亨氏環利尿劑作為活性對照組，並且測量使用β受體阻斷劑跟開放式肺結核之間的關係，以及使用亨氏環利尿劑跟開放式肺結核之間的關係。在靈敏度分析中，我們透過Schneeweiss提出的排除法評估了未測量之干擾因子的影響。該分析估計了該假想二元干擾因子的強度，該假想二元干擾因子是用來解釋觀察到的鈣離子阻斷劑的影響。
最後，我們在預定的子群中進行一子群分析。預定的子群包括年齡、性別、居住區域、保險費、以及併發症的存在，該併發症是由之前驗證的ICD-9編碼所定義，並用於判定綜合共病指數。所有的分析都是用SAS 9.3在Windows系統上進行的。
病患參與
沒有患者參與設計研究問題或結果測量，且患者也不會參與該研究的設計或實行計畫。沒有讓患者參與該研究的傳播。
結果
圖1界定了病患的納入及排除標準。最終的世代包括824564人，平均追蹤了6.37年。表S2統整了8164位肺結核患者以及816400名對照組的基線臨床特徵。
表1比較了二氫吡啶鈣離子阻斷劑的使用者、非二氫吡啶鈣離子阻斷劑的使用者、以及甚麼都沒服用的對照組的基線。有36643名非二氫吡啶鈣離子阻斷劑的使用者，69205名二氫吡啶鈣離子阻斷劑的使用者，以及717473名參與者沒有服用這兩種藥物。相較於不使用藥物者，任一種鈣離子阻斷劑的使用者都會被觀察到年齡較大、更有可能支付較低額保險費、以及住在郊區或農村地區。這些人也更有可能更高的併發症負荷量、更高的肺結核風險、更頻繁的使用醫療機構、並服用更多併用藥物。兩種鈣離子阻斷劑的使用者有類似的人口統計學特徵，但是非二氫吡啶鈣離子阻斷劑有更高的心臟及肺部併發症的負荷量，且需要經常使用保健服務。
跟鈣離子阻斷劑相關的新發肺結核的相對風險
表2顯示了目前使用不同種類的鈣離子阻斷劑對新發開放式肺結核的影響的調整估計值，這些估計值來自病患及在年齡、性別及年份上匹配的對照組的條件邏輯迴歸分析。目前使用任何鈣離子阻斷劑與新發開放式肺結核之間的調整相對風險為0.77(95%信賴區間：0.65-0.9)。對干擾因子的調整讓該將相對風險降低至0.67(95%信賴區間：0.54-0.79)。對疾病風險評分的調整產生類似的估計值(0.68, 95%信賴區間：0.58-0.78)。以不使用鈣離子阻斷劑作為參考組，二氫吡啶鈣離子阻斷劑使用者的新發開放式肺結核的風險(0.63, 95%信賴區間：0.53-0.79)比非二氫吡啶鈣離子阻斷劑使用者的風險(0.73, 95%信賴區間：0.57-0.94)低。該疾病風險評分模型的一致性統計量為0.83。該疾病風險評估模型的成分變項及相對應的權重可見表S1。
持續時間以及劑量分析
開放式肺結核的發病率隨著鈣離子阻斷劑的服用時間增加而降低。多變數分析顯示開放式肺結核的發病風險輕度使用到中度在到重度使用的類別下降(P值＜0.001)。每日劑量20毫克硝苯地平(Nifedipine)或30毫克硝苯地平(Nifedipine)都可以降低開放式肺結核的罹患風險，但劑量跟保護程度沒有關係(P值＜0.44) (表3)
活性對照組分析
為了深入了解觀察到的關係是否能用健康使用者偏差解釋，我們比較了開放式肺結核的風險跟鈣離子阻斷劑及另外兩種心血管藥物(β受體阻斷劑及亨式環利尿劑)的關係(圖4)。相較於不使用藥物，使用鈣離子阻斷劑在進行個人干擾因子調整(相對風險 0.67, 95%信賴區間：0.54-0.79)及疾病風險評分調整(相對風險 0.68, 95%信賴區間：0.58-0.78)後，跟降低開放式肺結核的罹患風險有關。相反的，跟不使用藥物相比，使用β受體阻斷劑，一活性對照組，在進行個人干擾因子調整(相對風險 0.92, 95%信賴區間：0.81-1.06)及疾病風險評分調整(相對風險 0.99, 95%信賴區間：0.83-1.12)後，跟降低開放式肺結核的罹患風險無關。當使用亨式環利尿劑作為活性對照組時，跟剛剛得到的結果相似，使用亨式環利尿劑跟降低開放式肺結核罹患風險無關。
靈敏度分析
我們進行排除法靈敏度分析來估算假想干擾因子強度以解釋鈣離子阻斷劑的肺結核保護效用(疾病風險評分調整後相對風險=0.66或0.9)。假定一未測量的干擾因子存在於人口的20%且鈣離子阻斷劑暴露的盛行率為1%，分析顯示當干擾因子-疾病關聯大約在4及7時，暴露-干擾因子關聯可以將預計的勝算比移動至空值，這是非常不可能的。
病患子群分析
疾病風險評分調整後的子群分析顯示各子群中(老年人年齡、性別、心臟衰竭、腦血管疾病、腎臟疾病及糖尿病)使用鈣離子阻斷劑跟肺結核風險的關聯非常相似。唯一一個例外是肥胖子群，然而因為取樣少所以導致信賴區間大(圖2)
討論
在這個大人口基數的世代研究中，我們發現相較於不使用鈣離子阻斷劑者，鈣離子阻斷劑的使用者的開放式肺結核罹患風險下降。在對潛在的干擾因子進行全面的調整過後，降低的風險估計仍然存在。與非二氫吡啶鈣離子阻斷劑的使用者相比，二氫吡啶鈣離子阻斷劑的使用者的相對風險下降更多。肺結核發病前使用鈣離子阻斷劑的時間越長，發生開放式肺結核的風險就越低。我們沒有發現年齡、性別、或者是否有心血管疾病、腎臟疾病或糖尿病改變了鈣離子阻斷劑對開放式肺結核的影響。Lee等人先前的研究(Lee M.Y, Lin K.D., Hsu W.H等，Statin, calcium channel blocker and Beta blocker therapy may decrease the incidence of tuberculosis infection in elderly Taiwanese patients with type 2 diabetes. International journal of molecular sciences. 2015;16(5):11369-11384, 其全部內文在此納入參考)部分強調了鈣離子阻斷劑的這種功能，證明鈣離子阻斷劑、β受體阻斷劑及史他汀(Statin)治療降低了台灣老年第二型糖尿病患者的肺結核感染發病率。
我們的研究設計無法對二氫吡啶鈣離子阻斷劑及非二氫吡啶鈣離子阻斷劑的不同肺結核保護作用的機制進行深入了解。然而我們的結果與目前的實驗研究一致。二氫吡啶鈣離子阻斷劑跟非二氫吡啶鈣離子阻斷劑不僅在基本化學結構上有所不同，而且在其對血管和心臟L型鈣通道的相對選擇性也有所不同。一般來說，二氫吡啶鈣離子阻斷劑，例如硝苯地平(nifedipine)，對血管通道有更多選擇性，而非二氫吡啶鈣離子阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil)(苯烷基胺類)，對心臟通道有更多選擇性。因為二氫吡啶鈣離子阻斷劑可能更具有全身性效用，我們推測二氫吡啶鈣離子阻斷劑可以更有效的移動鐵離子。據我們所知，只有硝苯地平(nifedipine)被指出可以增加人類胚胎腎細胞的鐵離子細胞運輸，也只有硝苯地平(nifedipine)被發現可以減少巨噬細胞內病原體的鐵離子供應並改善感染沙門氏菌或其他細胞內病原體的動物的生存。鐵是居住在巨噬細胞中的病原體必須的營養素。鐵的累積可能會增加細胞內病原體如結核分枝桿菌的生長風險，並抑制巨噬細胞的抗菌免疫效應途徑。在人類研究中，一些證據表明，巨噬細胞的鐵含量跟開放式肺結核的風險有關。在HIV感染者或家庭接觸者中，鐵的失調與跟肺結核有關。Clark等人的一項研究認為使用鈣離子阻斷劑，可以通過調節鈣依賴性調節途徑增強宿主免疫系統並改變病原體的生命週期及抗生素耐受性。
本研究的主要優勢是有大量的肺結核案例，並且有廣泛的縱向追蹤。總體而言，我們確定了8164名新的肺結核案例，這為主要效應及靈敏度分析提供足夠的統計能力。大樣本數也讓我們可以研究鈣離子阻斷劑在肺結核上的種類效應。儘管我們有嚴格的統計方法以及包含大範圍的潛在干擾因子，但在索賠數據庫中進行的觀察性研究永遠不能排除不同類型的偏差的可能性，例如干擾因子偏差、特發性偏差、或錯誤歸類偏差。我們使用一疾病專用的疾病風險評分來解決這個問題以盡量減少可能的干擾因子效應。該疾病風險評分有幾個優點。在病例-對照組研究中，傳統的個體干擾因子調整只能在相對小樣本數的病例-對照組中蒐集共變量資訊，這樣常見的共變量也有限。相比之下，疾病風險評分可以在具有大樣本數及豐富共變量資訊的源族群中建立。它在平衡鈣離子阻斷劑的使用者跟不使用者之間的疾病風險有很高的可預測性，且它可以用來平衡多個藥物暴露群體之間的疾病風險而不受鈣離子阻斷劑適應症改變的影響。此外，我們進行了靈敏度分析，其中顯示肺結核的高風險因子必須為未測量及未控制的，才能解釋觀察到的關係，而這是非常不可能的。在這項研究中，特發性偏差的可能性，即在確診肺結核前使用鈣離子阻斷劑治療肺結核早期症狀，非常小。高血壓或心絞痛通常不是肺結核的早期症狀，且本研究只研究長期長期使用者而不是近期的發病者。最後，必須說明我們的結果跟Lee等人關於β受體阻斷劑及肺結核之間關係的差異。這個差異可能跟兩個研究的人群不同有關，也可能是跟Lee等人沒有考慮到的臨床潛在因子(如身體質量指數、糖尿病持續時間、抽菸及酗酒)有關。(如前述)
我們的研究應該在其設計中固有限制的背景下進行解釋。第一，我們不能排除錯誤歸類偏差，因為這個數據庫中沒有肺結核的微生物數據。然而，我們不僅依靠ICD-9編碼來診斷肺結核。相反，我們使用一套驗證過的標準，需要ICD-9編碼及同時使用抗肺結核藥物至少兩個月。為了進一步提高肺結核診斷的準確度，我們排除非結核分枝桿菌或肺癌的後續診斷。第二，本研究主要調查的是愛滋病/肺結核共同感染率較低的台灣人，先前研究發現，台灣約有0.2%的肺結核病患同時感染愛滋病/肺結核。當在肺結核發病率高且愛滋病/肺結核共同感染率高的非洲國家複製本研究時，研究者可能需要注意在抗反轉錄病毒療法中鈣離子阻斷劑的潛在藥物間相互作用。先前的藥物代謝動力學研究顯示，當英地那韋(indinavir)及利托那韋(ritonavir)共同使用時，血清中的鈣離子阻斷劑增加。我們獨特的發現可能會對臨床醫生的肺結核處方習慣產生重大影響，特別是在南非等雙重病症(愛滋病及高血壓)發生率高的地區。然而，後來的真實世界研究表明，這種藥物間的相互作用可以在臨床監測血壓及心電圖的情況下，通過調整鈣離子阻斷劑的劑量得到適當控制。不需要停用鈣離子阻斷劑或改變抗反轉錄病毒療法。在糖尿病為肺結核主要風險因子的國家中，鈣離子阻斷劑也可以為首選抗血壓藥物，因為在一個大型糖尿病患者的前瞻性世代中，鈣離子阻斷劑跟降低空腹血糖有關。
表 1
Table 2
* P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, *** P ＜ 0.001
Table 3
*** P ＜ 0.001
Table 4
**P ＜ 0.01, *** P ＜ 0.001
| 變數 | 控制組 (N = 816,400 person-years) | |||
| Non-dihydropyridine CCBs N=36,643 | Dihydropyridine CCB N= 69,200 | Non-users N=717,473 | ||
| 人口統計變項 | ||||
| 男性 (%) | 26,054 (71.10) | 47,779 (69.04) | 491,584 (68.52) | ＜0.001 |
| 平均年齡(year) | 73.99
 | 72.62
| 58.64
| ＜0.001 |
| 年分 (%) | ||||
| 1999 | 2205 (6.02) | 4325 (6.25) | 58607 (8.17) | ＜0.001 |
| 2000 | 3166 (8.64) | 5749 (8.31) | 59550 (8.30) | |
| 2001 | 3282 (8.96) | 5487 (7.93) | 57062 (7.95) | |
| 2002 | 3611 (9.85) | 5325 (7.70) | 63110 (8.80) | |
| 2003 | 3447 (9.41) | 5161 (7.46) | 60791 (8.47) | |
| 2004 | 3501 (9.55) | 5675 (8.20) | 64659 (9.01) | |
| 2005 | 3540 (9.66) | 6294 (9.10) | 64941 (9.05) | |
| 2006 | 2870 (7.83) | 5410 (7.82) | 54315 (7.57) | |
| 2007 | 2484 (6.78) | 5054 (7.30) | 49823 (6.94) | |
| 2008 | 2559 (6.98) | 5690 (8.22) | 52605 (7.33) | |
| 2009 | 2239 (6.11) | 5354 (7.74) | 46293 (6.45) | |
| 2010 | 2025 (5.53) | 5233 (7.56) | 45482 (6.34) | |
| 2011 | 1714 (4.68) | 4443 (6.42) | 40235 (5.61) | |
| 居住區域 | ||||
| 市區 | 14417 (39.34) | 27077 (39.13) | 349424 (48.70) | ＜0.001 |
| 都會區 | 9279 (25.32) | 17713 (25.60) | 178552 (24.89) | |
| 郊區 | 8697 (23.73) | 16002 (23.12) | 132415 (18.46) | |
| 農村地區 | 4250 (11.60) | 8408 (12.15) | 57082 (7.96) | |
| 保險費 | ||||
| 受供養者 | 5171 (14.11) | 9235 (13.35) | 64883 (9.04) | ＜0.001 |
| ＜666 美金 | 15627 (42.65) | 27285 (39.43) | 201801 (28.13) | |
| 666-1331美金 | 12596 (34.37) | 25577 (36.96) | 300492 (41.88) | |
| ≥1331 美金 | 3249 (8.87) | 7103 (10.26) | 150297 (20.95) | |
| 共病評分 | ||||
| 基線綜合共病評分 | 2.38
| 1.80
| 0.96
| |
| 查爾森共病症指標包括的情況 | ||||
| 周邊血管疾病 | 5155 (14.07) | 8786 (12.70) | 34021 (4.74) | ＜0.001 |
| 鬱血性心臟衰竭 | 10847 (29.60) | 14829 (21.43) | 49245 (6.86) | ＜0.001 |
| 心肌梗塞/急性冠心症 | 3463 (9.45) | 3539 (5.11) | 13372 (1.86) | ＜0.001 |
| 腦血管疾病 | 13350 (36.43) | 24612 (35.57) | 98836 (13.78) | ＜0.001 |
| 失智症 | 2525 (6.89) | 4481 (6.48) | 22870 (3.19) | ＜0.001 |
| 慢性肺病 | 22386 (61.09) | 34520 (49.88) | 212366 (29.60) | ＜0.001 |
| 風溼性疾病 | 1627 (4.44) | 2511 (3.63) | 16065 (2.24) | ＜0.001 |
| 消化性潰瘍 | 18964 (51.75) | 32314 (46.70) | 208667 (29.08) | ＜0.001 |
| 輕度肝病 | 13229 (36.10) | 24011 (34.70) | 163237 (22.75) | ＜0.001 |
| 中度或重度肝病 | 221 (0.60) | 364 (0.53) | 3044 (0.42) | ＜0.001 |
| 糖尿病(沒有慢性併發症) | 12151 (33.16) | 24578 (35.52) | 108412 (15.11) | ＜0.001 |
| 糖尿病(有慢性併發症) | 4349 (11.87) | 8975 (12.97) | 32060 (4.47) | ＜0.001 |
| 半側麻痺或兩下肢麻痺 | 2252 (6.15) | 4712 (6.81) | 21854 (3.05) | ＜0.001 |
| 腎臟疾病 | 5636 (15.38) | 10505 (15.18) | 41975 (5.85) | ＜0.001 |
| 任何惡性腫瘤，包括白血病及淋巴癌 | 5221 (14.25) | 8006 (11.57) | 50195 (7.00) | ＜0.001 |
| 轉移實質固態瘤 | 487 (1.33) | 789 (1.14) | 5300 (0.74) | ＜0.001 |
| 愛滋病 | 26 (0.07) | 22 (0.03) | 366 (0.05) | 0.01 |
| 其餘共病症 | ||||
| 慢性阻塞性肺病 | 18578 (50.70) | 27117 (39.19) | 148275 (20.67) | ＜0.001 |
| 矽肺病 | 73 (0.20) | 109 (0.16) | 677 (0.09) | ＜0.001 |
| 精神疾病 | 17302 (47.22) | 27652 (39.96) | 167370 (23.33) | ＜0.001 |
| 神經疾病 | 3541 (9.66) | 5608 (8.10) | 30250 (4.22) | ＜0.001 |
| 腸胃道或食道出血 | 3219 (8.78) | 5540 (8.01) | 30459 (4.25) | ＜0.001 |
| 營養不良 | 1668 (4.55) | 2527 (3.65) | 16028 (2.23) | ＜0.001 |
| 酗酒/藥物使用 | 1190 (3.25) | 1860 (2.69) | 14770 (2.06) | ＜0.001 |
| 肥胖 | 336 (0.92) | 709 (1.02) | 4573 (0.64) | ＜0.001 |
| 胃手術後症候群 | 77 (0.21) | 87 (0.13) | 581 (0.08) | ＜0.001 |
| 固體器官移植 | 23 (0.06) | 26 (0.04) | 130 (0.02) | ＜0.001 |
| 門診及住院 (within one year before the index date ) | ||||
| 門診次數 | 39.83
| 35.88
| 18.31
| ＜0.001 |
| 急診次數 | 0.33
| 0.25
| 0.12
| ＜0.001 |
| 住院次數 | 0.53
| 0.40
| 0.19
| ＜0.001 |
| 藥物使用 | ||||
| 非類固醇抗發炎藥 | 18.327 (50.02) | 33,504 (48.42) | 209,087 (29.14) | ＜0.001 |
| 阿斯匹靈 | 17.106 (46.68) | 25.134 (36.32) | 79,843 (11.13) | ＜0.001 |
| 系統性皮質類固醇 | 8.405 (22.94) | 12.770 (18.45) | 76,695 (10.69) | ＜0.001 |
| 疾病修飾抗風濕病藥物 | 509 (1.39) | 752 (1.09) | 6,628 (0.92) | ＜0.001 |
| 全身性面議抑制劑 | 98 (0.27) | 177 (0.26) | 1,214 (0.17) | ＜0.001 |
| 使用用鈣離子抑制劑的類型 | 對年齡、性別、及年份上匹配之對照組的效果估計 (相對風險, 95% 信賴區間) | 對干擾因子調整後的效果估計(相對風險, 95% 信賴區間) | 對疾病風險評分調整後的效果估計(相對風險, 95% 信賴區間) |
| 目前使用任何種類的鈣離子阻斷劑 | 0.77 (0.65,0.90)*** | 0.67 (0.54,0.79)*** | 0.68 (0.58,0.78)*** |
| 二氫吡啶鈣離子阻斷劑組 | 0.68 (0.54,0.84)*** | 0.63 (0.55,0.78)*** | 0.63 (0.53,0.79)*** |
| 非二氫吡啶鈣離子阻斷劑組 | 0.99 (0.78,1.27) | 0.85 (0.75,0.93)* | 0.73 (0.57,0.94)* |
| 種類 | 發病率 (病患/人數) | 疾病風險評分調整後相對風險 ( 95% 信賴區間) | P值 |
| 年度累績使用鈣離子阻斷劑時間 | |||
| 7-30 天(參考) | 1.45% (361/24,805) | 參考 | ＜0.0001 |
| 31-90 天 | 1.40% (308/21,966) | 0.94 (0.80-1.11) | |
| 91-365 天 | 0.92% (492/53,317) | 0.63 (0.54-0.72)*** | |
| 氨氯地平(Amlodipine)平均每日劑量 | |||
| 不使用者 | 0.99% (8152/820,610) | 參考 | 0.44 |
| 硝苯地平Nifedipine 10 毫克 | 0% (0/694) | NA | |
| 硝苯地平Nifedipine 20 毫克 | 0.34% (6/1,755) | 0.32 (0.14-0.70)*** | |
| 硝苯地平Nifedipine 30 毫克 | 0.40% (6/1,499) | 0.38 (0.17-0.84)*** |
| 使用者 | 對年齡、性別、及年份上匹配之對照組的效果估計 (相對風險, 95% 信賴區間) | 對干擾因子調整後的效果估計(相對風險, 95% 信賴區間) | 對疾病風險評分調整後的效果估計(相對風險, 95% 信賴區間) |
| 使用鈣離子阻斷劑與不使用者 | 0.77(0.65,0.90)*** | 0.67(0.54,0.79)*** | 0.68(0.58,0.78)*** |
| 使用β受體阻斷劑與不使用者 | 0.86 (0.78-0.95)** | 0.92 (0.81-1.06) | 0.99 (0.83-1.12) |
| 使用亨式環利尿劑與不使用者 | 1.21 (0.91-1.62) | 0.91 (0.79- 1.06) | 0.88 (0.62 -1.26) |
圖1顯示了界定是否為患者的標準。
圖2顯示了子群分析的結果。
Claims (11)
- 一種用於需要該預防性治療的受試者，預防或緩解潛伏性肺結核再活化的一預防性治療方法，包括： 向患者施用一鈣離子阻斷劑。
- 如請求項1所述之方法，其中該鈣離子阻斷劑為一二氫吡啶鈣離子阻斷劑
- 如請求項1所述之方法，其中該鈣離子阻斷劑是由美國食品和藥物管理局(FDA)所核准的一種。
- 如請求項1所述之方法，其中該鈣離子阻斷劑為硝苯地平(nifedipine)。
- 如請求項1所述之方法，其中該受試者感染肺結核並在潛伏期。
- 如請求項1所述之方法，其中該受試者為愛滋病毒(HIV)感染者。
- 如請求項6所述之方法，其中該受試者感染潛伏性肺結核。
- 一種用於預防或降低感染愛滋病毒(HIV)的受試者的潛伏性肺結核再活化的風險，作為預防藥物的藥物組成，包括： 一鈣離子阻斷劑； 一抗愛滋病毒藥物；以及 一藥學上可接受載體。
- 如請求項8所述之藥物組成，其中該鈣離子阻斷劑及該抗愛滋病毒皆為美國食品和藥物管理局(FDA)所核准的一種。
- 如請求項8所述之藥物組成，其中該鈣離子阻斷劑為硝苯地平(nifedipine)。
- 一種開發及最佳化一種作為預防藥物的藥物組成，並用於預防或降低感染愛滋病毒(HIV)的受試者的潛伏性肺結核再活化的風險的方法，該方法包括： 建立一個鈣離子阻斷劑的結構資料庫並根據鈣離子阻斷劑的有效程度進行排序； 建立一抗愛滋病毒藥物的結構資料庫並根據抗愛滋病毒藥物的有效程度進行排序； 根據鈣離子阻斷劑及抗愛滋病毒藥物兩者前十名的結構產生一藥效基團模型；以及 利用該藥效基團模型在不包含用於產生該藥效基團的該鈣離子阻斷劑及該抗愛滋病毒藥物的化學結構資料庫中搜尋及辨識潛在的化合物。
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