JP2014500504A - 結核およびhiv/aidsに対するバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
本明細書において、集団におけるTBおよび/またはHIVの病因の区別および分類のための循環バイオマーカーを識別する診断検査が記載される。本発明の方法は、対象のHIVの状態、TBの状態および/または精製ツベルクリンタンパク体(PPD)の状態を、サイトカインレベルの測定と予測式を使用することにより決定する方法を提示する。さらに具体的には、当該方法は、対象がHIV陽性かHIV陰性かを診断することを含む方法であって、(a)対象からの生物学的サンプルにおけるエオタキシン、幹細胞因子(SCF)および血小板由来成長因子bb(PDGFββ)のレベルを測定すること、および(b)以下の式を使用し予測値を計算することを含む。
【選択図】 図1A、図1B、図1C
Description
優先権主張出願への相互参照。
本出願は、2010年12月9日に出願した米国仮特許出願番号第61/421,482号の優先権を主張し、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
本出願は、2010年12月9日に出願した米国仮特許出願番号第61/421,482号の優先権を主張し、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
結核(TB)の診断は、結核が風土病となっている国々において厄介な課題となっている。第一の診断検査は、患者から痰を採取し、顕微鏡により抗酸菌を検査することである。多数の試料と患者訪問が必要であり、このことが感染しているであろう患者の脱落率を著しく上げてしまい、その結果、未治療のTBをもたらしている。不運なことに、TBの流行は制御されておらず、全世界の人口の3分の1が、TBの原因菌であるMycobacterium tuberculosis(Mtb)に潜伏感染しているという深刻な衛生問題となっている。TBの感染患者の10人に1人が実際にこの病気を発症するが、この割合は、MtbとHIVが重感染している患者においては顕著に増加する。幸運なことに、TBは、早期発見された場合には治療が可能であり、死亡者数を減少させることができる。薬剤療法は6〜9か月間にわたる3〜4の投薬で構成されており、長く、退屈であり、このことがコンプライアンスの低下をもたらし、単剤耐性、多剤耐性(MDR)および超多剤耐性(XDR)の結核菌型発生の主要な原因となっている。
本発明は、対象のHIVの状態、TBの状態および/または精製ツベルクリンタンパク体(PPD)の状態を、サイトカインレベルの測定と予測式を使用することにより決定する方法を提示する。さらに、HIV感染および/またはTB感染を治療する方法も提示する。
本発明の方法は、対象のHIVの状態、TBの状態および/または精製ツベルクリンタンパク体(PPD)の状態を、サイトカインレベルの測定と予測式を使用することにより決定する方法を提示する。さらに具体的には、当該方法は、対象がHIV陽性かHIV陰性かを診断することを含む方法であって、(a)対象からの生物学的サンプルにおけるエオタキシン、幹細胞因子(SCF)および血小板由来成長因子bb(PDGFββ)のレベルを測定すること、および(b)以下の式を使用し予測値を計算することを含む。
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 5.654+0.003×エオタキシン−0.032×SCF−0.001×PDGFββ
であり、
0.5より大きい値であればHIV陽性と予測し、0.5より小さい値であればHIV陰性と予測することにより、対象がHIV陽性かHIV陰性かを診断する。任意で、当該方法は、当該決定にもとづき、当該患者の治療を開始または変更するステップを取ることをさらに含む。
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 5.654+0.003×エオタキシン−0.032×SCF−0.001×PDGFββ
であり、
0.5より大きい値であればHIV陽性と予測し、0.5より小さい値であればHIV陰性と予測することにより、対象がHIV陽性かHIV陰性かを診断する。任意で、当該方法は、当該決定にもとづき、当該患者の治療を開始または変更するステップを取ることをさらに含む。
本明細書では、生物学的サンプルとは、対象から得たサンプルであり、細胞、組織または生物学的液体のいずれかを含むが、これに限定されない。サンプルは、末梢血、血漿、尿、唾液、分泌胃液または骨髄試料でありうるが、これに限定されない。
本明細書の全体を通じ、対象とは、個体を意味する。好ましくは、対象は、霊長類といった哺乳類であり、さらに好ましくはヒトである。非ヒト霊長類は、2〜3例を挙げると、マーモセット、サル、チンパンジー、ゴリラ、オランウータンおよびテナガザルを含む。対象という用語には、ネコ、イヌ等の家庭内動物、家畜(例えば、牛、馬、豚、羊、山羊等)および実験動物(例えば、フェレット、チンチラ、マウス、ウサギ、ラット、スナネズミ、モルモット等)が含まれる。本明細書において、獣医による使用および同様の処方もまた、考慮される。
対象がTB陽性かTB陰性かを診断する方法もまた提示され、当該方法は、(a)対象からのサンプル中のマクロファージコロニー刺激因子(MCSF)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFBeta)、単球走化性タンパク質3(MCP3)およびメラノーマ成長刺激活性、アルファ(GROアルファ)のレベルを測定すること、(b)以下の式を使用して予測値を計算することを含む。
p= 1
1+e−z
ここで、z = 2.146+0.066×MCSF+0.593×TNFβ−0.058×MCP3+0.012GROαであり、0.5より大きい値であればTB陽性と予測し、0.5より小さい値であればTB陰性と予測することにより、対象がTB陽性かTB陰性かを診断する。任意で、当該方法は、当該結果にもとづき、当該対象の治療を開始または変更するステップを取ることをさらに含む。
p= 1
1+e−z
ここで、z = 2.146+0.066×MCSF+0.593×TNFβ−0.058×MCP3+0.012GROαであり、0.5より大きい値であればTB陽性と予測し、0.5より小さい値であればTB陰性と予測することにより、対象がTB陽性かTB陰性かを診断する。任意で、当該方法は、当該結果にもとづき、当該対象の治療を開始または変更するステップを取ることをさらに含む。
対象がPPD陽性かPPD陽性ではないかを診断する方法もまた提示され、当該方法は、(a)対象からのサンプル中の白血病抑制因子(LIF)、MCP3、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド27(CTACK)および細胞間接着分子1(ICAM−1)のレベルを測定すること、(b)以下の式を使用して予測値を計算することを含む。
p= 1
1+e−z
ここで、z = −0.611−0.055×LIF+0.009×MCP3+0.001×CTACK−0.141×ICAM1/1000であり、0.5より大きい値であればPPD陽性と予測し、0.5より小さい値であればPPD陽性ではないと予測することにより、対象がPPD陽性かPPD陽性ではないかを診断する。任意で、当該方法は、当該結果にもとづき、当該対象の治療を開始または変更するステップを取ることをさらに含む。
p= 1
1+e−z
ここで、z = −0.611−0.055×LIF+0.009×MCP3+0.001×CTACK−0.141×ICAM1/1000であり、0.5より大きい値であればPPD陽性と予測し、0.5より小さい値であればPPD陽性ではないと予測することにより、対象がPPD陽性かPPD陽性ではないかを診断する。任意で、当該方法は、当該結果にもとづき、当該対象の治療を開始または変更するステップを取ることをさらに含む。
TB陰性である対象がPPD陽性かPPD陽性ではないかを診断する方法もまた提示され、当該方法は、(a)TB陰性対象からのサンプル中のICAM−1のレベルを測定すること、(b)以下の式を使用して予測値を計算することを含む。
p= 1
1+e−z
ここで、z =14.508−0.549×ICAM1/1000であり、0.5より大きい値であればPPD陽性と予測し、0.5より小さい値であればPPD陽性ではないと予測する。
p= 1
1+e−z
ここで、z =14.508−0.549×ICAM1/1000であり、0.5より大きい値であればPPD陽性と予測し、0.5より小さい値であればPPD陽性ではないと予測する。
表1は、本明細書に提示される予測式において使用されるタンパク質の識別情報を説明する。表1のカラム1は、タンパク質の名称を提示する。表1のカラム2は、各タンパク質の1つ以上の別名を提示する。従って、タンパク質に言及する際、既知の別名、および表1にリストアップされるタンパク質に今後に帰属する別名もまた、これに含まれることが明確である。表1にはまた、コードする配列(ヒトmRNA配列)(カラム6)に対するGenBankアクセッション番号およびヒトタンパク質配列(カラム7)に対するGenBankアクセッション番号が提示される。本明細書で言及されるGenBankアクセス番号にもとづき提示される核酸配列およびタンパク質配列は、この参照により、その全体において本明細書に包含される。当業者であれば、本明細書に説明されるGenBankアクセッション番号にもとづき提示される核酸配列が、国立医学図書館の国立バイオテクノロジー情報センター(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=nucleotide)から容易に入手できることが分かるであろう。同様に、本明細書に説明されるタンパク質配列も、国立医学図書館の国立バイオテクノロジー情報センター(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=protein)から容易に入手できる。本明細書に説明されるGenBankアクセッション番号にもとづき提示される核酸配列およびタンパク質配列は、この参照により、その全体において本明細書に包含される。さらに、ヒト遺伝子(カラム8)に対するEntrez Gene番号が提示される。表1にリストアップされるEntrez Gene番号にもとづき提示される情報もまた、この参照により、全体として本明細書に包含される。当業者であれば、国立医学図書館の国立バイオテクノロジー情報センター(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene)から容易にこの情報を入手できる。
これらの例示は、当業者であればGenBank(Benson et al. Nucleic Acids Res. 2004 January 1; 32(Database issue); D23−D26)、EMBLデータベース(Stoesser et al., (2000) Nucleic Acids Res., 28, 19−23)または他の配列データベースにアクセスすることにより、他種から表1にリストアップされるタンパク質をコードする核酸およびタンパク質の追加の配列をどのように入手するかは、当業者に公知であろうし、制限する意図はない。当業者であれば、表1に説明される配列と関連配列との間の類似性および相違性を決定するために、本明細書に開示される配列と他種からの配列とを、たとえばBLASTを使用することにより整列する方法もまた、公知であろう。
本発明の方法では、サイトカインのレベルは、例えば、ミリリッター当たりのピコグラム(pg/ml)、またはデシリッター当たりのマイクログラム(μg/dl)で測定することができる。タンパク質レベルまたは濃度は、当該分野で標準的なタンパク質定量化の方法、たとえば、ウェスタンブロッティング、ELISA、ELISPOT、免疫沈降法、免疫蛍光法(たとえば、FACS等)、免疫組織化学法、免疫細胞化学法等や、現時点で公知もしくは後に開発される、細胞内タンパク質または細胞により産生されるタンパク質を定量化するための他の方法のいずれかにより測定することができる。
本明細書では、PPDは精製ツベルクリンタンパク体(PPD)を意味し、TBは結核を意味し、HIVはヒト免疫不全ウイルスを意味するように用いられる。本明細書で記述する方法において、対象のサイトカインのレベル測定は、個々にサンプルを得る、または個々に本明細書に説明される式から予測値を算出することにより、実施されることができるが、必須ではない。例えば、データベース、研究室の報告書、CD−ROM、電子メール等からのデータ送信手段等により、および対象のHIV、TBおよび/またはPPDの状態を得るための予測式に値を入れることにより、数値データの形式で、対象からのサンプル中のサイトカインレベルを得る方法もまた、本明細書において提示される。
本明細書に説明される方法は、対象がHIV陽性、TB陽性、HIV陽性/TB陽性、HIV陰性/TB陽性、HIV陰性TB陰性、HIV陽性/TB陰性/PPD陽性、HIV陽性/TB陰性/PPD陰性、HIV陰性/TB陰性/PPD陽性またはHIV陰性/TB陰性/PPD陰性かを診断するために用いることができる。例えば、対象のHIVおよび/またはTBの状態を決定するために、対象からのサンプル中の、予測HIV式におけるサイトカイン(エオタキシン、SCF、PDFGββ)のレベルおよび/または予測TB式におけるサイトカイン(MCSF、TNFベータ、MCP3、GROアルファ)のレベルが測定されうるが、これに限定されない。さらに、対象のPPDの状態を決定するために、対象からのサンプル中の、予測PDD式におけるサイトカイン(LIF、MCP3、CTACKおよびICAM−1)のレベルが測定されうる。
例えば、HIV陽性/TB陽性と診断がなされれば、重感染した対象の治療のために、例えば、薬剤または他の治療法の適切な組み合わせが選択および投与されうる。当該組み合わせには、例えば、化学薬品、化合物、小分子、アプタマー、薬剤、タンパク質、cDNA、抗体、モルフォリノ、三重らせん分子、siRNA、shRNA、アンチセンス核酸またはリボザイム等が含まれうる。
HIV感染を減少させる化合物および/または結核感染を減少させる化合物が使用されうる。HIVの治療において有用な抗ウイルス化合物は、コンビビル(登録商標)(lamivudine−zidovudine)、クリキシバン(登録商標)(indinavir)、エムトリバ(登録商標)(emtricitabine)、エピビル(登録商標)(lamivudine)、フォートベイス(登録商標)(saquinavir−sg)、ハイビッド(登録商標)(zalcitabine)、インビラーゼ(登録商標)(saquinavir−hg)、カレトラ(登録商標)(lopinavir−ritonavir)、レキシヴァ(商標)(fosamprenavir)、ノービア(登録商標)(ritonavir)、レトロビル(登録商標)(zidovudine)、サスチヴァ(登録商標)(efavirenz)、ヴァイデックスEC(登録商標)(didanosine)、ヴァイデックス(登録商標)(didanosine)、ビラセプト(登録商標)(nelfinavir)、ビラミューン(登録商標)(nevirapine)、ゼリット(登録商標)(stavudine)、ザイアジェン(登録商標)(abacavir)、フゼオン(登録商標)(enfuvirtide)、レスクリプター(登録商標)(delavirdine)、レイアタッツ(登録商標)(atazanavir)、トリジビル(登録商標)(abacavir−lamivudine−zidovudine)、ビリアード(登録商標)(tenofovir disoproxil fumarate)、アゲネラーゼ(登録商標)(amprenavir) およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。結核を治療するために用いることができる化合物は、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン、ヴィオマイシン、エンビオマイシン、フルオロキノン(例えば、シプロフロキサシン、レボフロキソアシン、モキシフロキサシン)、エチオナミド、プロチオナミド、リファブチン、クラリスロマイシン、リネゾイド、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンD、R207910およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。HIVの治療のために用いられる化合物および結核の治療のために用いられる化合物の組み合わせのいずれも、結核およびHIVに重感染した対象を治療するために用いることができる。同様に、もし患者がHIV陽性/TB陰性である場合、HIVのみを治療するための適切な薬剤または他の治療法を施すことができる。さらに、もし患者がHIV陰性/TB陽性である場合、結核のみを治療するための適切な薬剤または治療法を施すことができる。
意図する投与方法にもとづき、組成物は、好ましくは正確な投薬量の単回投与に適した投薬量単位で、たとえば、タブレット、座薬、錠剤、カプセル、粉末、液体または懸濁液といった固体、半固体、液体剤型の形態となりえる。組成物は、薬剤学的に受容可能な担体と組み合わせて、本明細書に記載される化合物またはそれらの誘導体の治療有効量を含み、さらに、他の薬剤、薬剤学的剤、担体または希釈剤を含みうる。薬剤学的に受容とは、生物学的なものではない、またはさもなければ望ましくないものではない原料であり、受容できない生物学的効果、またはそれが含有される薬剤学的組成物の他の成分と有害な種類の相互作用をもたらすことなく、選択された化合物とともに個体に投与することができるものである。
本明細書において、担体という用語は、賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤または薬剤処方における使用のために当分野で良く知られる他の原料を包含するものとして使用される。組成物における使用のための担体の選択は、組成物の意図する投与経路に依存する。これらの原料を含む、薬剤学的に受容できる担体および処方の準備は、例えば、Remington‘s Pharmaceutical Sciences,第21版、ed.University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia Pa. 2005年において記載される。生理学的に受容可能な担体の例には、たとえばリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液および他の有機酸を伴う緩衝液等の緩衝液が含まれ、他の有機酸としては、アスコルビン酸を含む抗酸化物質、小分子量(約10残基未満)のポリペプチド、たとえば血清アルブミン、ゼラチンまたはイムノグロブリン等のタンパク質、たとえばポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、たとえばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン等のアミノ酸、単糖、二糖、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物、たとえばEDTA等のキレート剤、たとえばマンニトールまたはソルビトール等の糖アルコール、たとえばナトリウム等の塩形成対イオン、および/またはたとえばTWEEN(登録商標)(ICI,Inc.;Bridgewater、New Jersey)、ポリエチレングリコール(PEG)およびPLURONICSTM(BASF;Florham Park、NJ)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
非経口注射のための、本明細書に記載される化合物またはその誘導体を含む組成物は、生理学的に受容可能に滅菌された水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、および滅菌された注射可能な溶液または分散液の再構築のための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、それらの適切な混合物、植物油(たとえばオリーブオイル等)およびたとえばオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、たとえばレシチン等のコーティングを用いることにより、分散剤の場合において要求される粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、維持することができる。
これらの組成物は、たとえば保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントもまた含みうる。微生物活動の予防は、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗細菌剤および抗真菌剤により促進することができる。たとえば、糖、塩化ナトリウム等の等張剤もまた含みうる。注入医薬品形態の吸収は、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった吸収遅延剤を使用することにより、延長させることができる。
本明細書に記載される化合物またはその誘導体の経口投与のための、固形の剤型は、カプセル、タブレット、錠剤、粉末および顆粒を含む。そのような固形の剤型では、本明細書に記載される化合物またはその誘導体は、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の、少なくとも1つの不活性な常用添加剤(または担体)、または(a)充填剤または増量剤、例としてスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、(b)結合剤、例としてカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、(c)保湿剤、例としてグリセロール、(d)崩壊剤、例として寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩複合物、および炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例としてパラフィン、(f)吸収促進剤、例として第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例としてセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、(h)吸着剤、例としてカオリンおよびベントナイト、および(i)潤滑剤、例として滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物と混ぜられる。カプセル、タブレットおよび錠剤の場合、剤型は、緩衝剤もまた含みうる。
ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の添加剤を用いる軟ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルにおいて、同じようなタイプの固形組成物もまた充填剤として用いられうる。
たとえばタブレット、糖衣錠、カプセル、錠剤および顆粒等の固形の剤型は、たとえば腸溶性コーティングおよび当分野で既知の他のコーティングおよび外殻で作製することができる。それらは乳白剤を含んでもよく、また遅発性に消化管の特定の部分において活性化合物または化合物を放出するような組成物であってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重合物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合には、1つ以上の上述の添加剤とともに、マイクロカプセル化された形態でありうる。
本明細書に記載される化合物またはその誘導体の経口投与のための液体の剤型は、薬剤学的に受容可能な乳濁剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加え、液体剤型は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤(例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物等)等の当分野で常用される不活性希釈剤を含みうる。
そのような不活性希釈剤の他には、組成物は、たとえば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤または香料といった追加の剤もまた含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、追加の剤(例として、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビットおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アンモニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガントまたはこれら物質の混合物等)を含みうる。
本明細書に記載される化合物またはその誘導体の、直腸投与のための組成物は、座薬であることが好ましく、それは化合物を適切な無刺激性の添加剤または担体(たとえば、常温では固形で、体温で液体となり、ゆえに直腸または膣腔で溶けて活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックス等)と混合することにより作製される。
本明細書に記載される化合物またはその誘導体の局所投与のための剤型は、軟膏、粉末、スプレー、ゲル等を含む。本明細書に記載される化合物またはその誘導体は、生理学的に受容可能な担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤のいずれかとともに、無菌状態で混合される。
本出願の全体において、治療する、治療すること、または治療とは、既存の感染症の影響を減少させる方法を意味する。治療はまた、疾患、または単なる症状よりも疾患の状態を減少させる方法を指すこともできる。治療は、自然のレベルからのいずれかの減少であり、疾患または疾患の症状の完全な消滅でありうるが、これらに限定されない。治療は、症状または感染の症状における正の変化から、当分野で既知の技術により検出される感染の完全な改善にまで及びうる。たとえば、開示された方法は、罹患した対象における疾患の1つ以上の症状が、比較対象または同一対象の自然のレベルと比較して、約10%減少すれば、治療であるとみなされる。ゆえに、減少とは、比較対照もしくは自然状態のレベルと比較して、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%、または間のいずれかの減少量とすることができる。
本明細書において、防ぐ、防ぐこと、または予防とは、感染症の発症、感染症の発生、感染症の重篤化、または感染症の再発を、起きないようにする、遅らせる、回避する、取り除く、未然に防ぐ、止める、または妨害するための方法を意味する。たとえば、対象がHIV陽性/TB陰性/PPD陽性であることが判明した場合、結核感染を防御するために、抗微生物治療を予防的に施すことができる。
投与は、本明細書に記載される剤の治療的に有効な量を用いて、治療または感染防御のために有効な期間、実施することができる。有効量は、当業者により決定され、哺乳類に対する例示的な投薬量として、一日当たり、約0.5〜約200mg/kg体重の活性成分を含み、単回投与として、または例えば一日当たり1〜4回として個々の分割量の形態で投与されうる。あるいは、投薬量は、一日当たり約0.5〜約150mg/kg体重の活性成分、一日当たり約0.5〜約100mg/kg体重の活性成分、一日当たり約0.5〜約75mg/kg体重の活性成分、一日当たり約0.5〜約50mg/kg体重の活性成分、一日当たり約0.5〜約25mg/kg体重の活性成分、一日当たり約1〜約20mg/kg体重の活性成分、一日当たり約1〜約10mg/kg体重の活性成分、一日当たり約20mg/kg体重の活性成分、一日当たり約10mg/kg体重の活性成分、または一日当たり約5mg/kg体重の活性成分であることができる。
有効量および有効投薬量という用語は、同じ意味で用いられる。有効量という用語は、所望する生理学的な反応を生じさせるために必要な量のいずれかとして規定される。剤の投与に対する有効量および期間は、経験的に決定され、当分野の技術の範囲内でそのような決定がなされる。投与に対する投薬量範囲は、所望する効果を生じさせるために十分な大きさであり、その範囲において疾患または障害の1つ以上の症状が影響を受ける(例えば、減少される、または遅延される)。投薬量は、例えば不要な交差反応、アナフィラキシー反応等の、相当に有害な副作用を引き起こすような大きさであってはならない。一般的に、投薬量は、用いた特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および活性持続の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食生活、投与様式および時間、排出率、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の状態の重篤さによって異なり、当業者によって決定することができる。投薬量は、いずれかの禁忌事象において、個々の医師により調整することができる。投薬量は変化し、毎日、1日または数日間、1つ以上の用量投与で投与されることができる。薬品の定められた分類に対する適切な投薬量に関する文献中に、ガイダンスが見出される。
たとえば、非経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、心室内投与、体内投与、腹腔内投与、直腸投与または経口投与等の、適切な投与経路が用いられうる。投与は、全身または局所的でありうる。医薬組成物は、治療が必要なところへ、たとえば局所注入や局所適用により、局所的に運ばれることができる。反復投与および/または投薬量もまた用いることができる。有効量は、インビトロまたは動物モデル実験系から導かれた用量反応曲線から外挿されることができる。
用いることができる、または組み合わせて用いることができる、または準備のために用いることができる、または開示された方法および組成物の製品である原料、組成物および成分が開示される。これらの、および他の原料が本明細書において開示されており、様々な各個および総体の組み合わせ、ならびにこれらの化合物の置換についての具体的な参照が明確に開示されていなくとも、これらの原料の組み合わせ、部分集合、相互作用、群等が開示されていれば、それぞれが本明細書において具体的に検討され、記載されていることが理解される。たとえば逆に、方法が開示および検討され、当該方法において含む多数の分子に作製される多くの改良が検討された場合、当該方法のありとあらゆる組み合わせおよび置換、ならびに可能性のある改良は、具体的な示唆がなくとも、具体的に検討されている。同様に、これらの部分集合または組み合わせのいずれかもまた、具体的に検討および開示されている。この概念は、開示された組成物を用いる方法における手段を含むが、これに限定されない本開示のすべての解釈に適用される。ゆえに、もし実行可能な様々な追加手段がある場合、これらの追加手段のそれぞれが、具体的な方法の手段、または開示された方法の方法手段の組み合わせとともに実行されること、およびそのような組み合わせまたは組み合わせの部分集合のそれぞれが、具体的に検討され、開示されているとみなされるべきであることが理解される。
本明細書において引用される公表文献および当該文献で引用される原料は、その全体において参照により、具体的に本明細書に包含される。
多くの実施態様が記載される。それでもなお、様々な改良が作製されうることが理解される。その結果、他の実施態様も以下の請求の範囲内である。以下の実施例は、本発明の例示であり、発明者らが、発明としてみなすものの範囲を限定する意図はない。
本明細書において、集団におけるTBおよび/またはHIVの病因の区別および分類のための循環バイオマーカーを識別する診断検査が記載される。現在のところ、もし予測する研究があったとしても、TBおよびHIVの集団の両方に対するバイオマーカーはほとんどない。それよりもむしろ、TBのみ、またはHIVのみの集団に対する予測バイオマーカーに焦点があてられている。本件は、臨床的に適切な母集団における循環サイトカイン、ケモカインおよび成長因に関する最初の大規模研究である。検査された50のサイトカイン、ケモカインおよび成長因子のうち、いくつかが、新規薬剤およびワクチン候補を実証するための新規診断検査の候補であり、TBおよび/またはHIVの患者を識別し、その診断を数日以内でくだすことが可能な新規診断検査の候補となることが見いだされ、適切な薬剤療法が規定された。
結核(TB)の原因である、Mycobacterium tuberculosis(Mtb)は重大な衛生上の問題であり、世界の人口の3分の1が潜伏感染していると推定されている。通常は10人に1人のみがこの疾患を発症するが、この割合はMtbとHIVを重感染している人々においては劇的に増加する。早期診断と治療により、TBによる死亡のほとんどは回避することができる。しかしながら、HIVfTBに重感染している人々のうち、10%を上回る人々が、アナジー(免疫不応答)によりツベルクリン皮膚検査が陰性である可能性がある。そこで我々は、ペルーからの207人のPPD陰性/HIV陰性(健常者の対照)、PPD陽性/HIV陰性(TB潜伏感染)、HIV陰性/TB陽性(活動性疾患)、HIV陽性/TB陽性の重感染およびHIV陽性/PPD陰性の患者の血清中における、50のサイトカイン、ケモカインおよび成長因子のプロファイルを試験した。各群におけるサイトカイン強度に対する単変量統計データを評価した後、分散分析(ANOVA)を用いて全群にわたる差異を検証した。群間における統計的有意差が確認されたら、主成分分析(PCA)を用いて、疾患群をクラスター化するサイトカインのアビリティを試験した。二次判別分析法を用いて、5群間を判別するサイトカインのキャパシティを検証した。Leave−One−Out−Cross−Validation(LOOCV)を用いて、判別の質を試験した。データは、検証したサイトカイン、ケモカインおよび成長因子のいくつかが、疾患または疾患の状態を分類することができることを示した。本研究において判明したバイオマーカーは、TBおよび/またはTB/HIVの新しい診断検査を開発するために用いることができる候補となる。
ペルーからの207人の患者から盲検的に血清を採取し、Luminex技術に基づくBio−Radの多重ビーズアレイ法を用いて盲検的に検証するまで、−80℃で保存した。分析後、サンプルは盲検を解き、適切な群へと分類された。これら207人の患者のうち、34人がPPD陰性/HIV(健常者対照)であり、この群には15人の男性と19人の女性が含まれ、年齢は22歳から49歳、44人がPPD陽性/HIV(TB潜伏感染)であり、この群には21人の男性と23人の女性が含まれ、年齢は20歳から61歳、55人がHIV陰性ITB陽性(活動性疾患)であり、この群には27人の男性と28人の女性が含まれ、年齢は19歳から61歳、58人がHIV陽性/TB陽性(重感染)であり、この群には28人の男性と30人の女性が含まれ、年齢は22歳から55歳、16人がHIV陽性/PPD陰性であり、この群には11人の男性と5人の女性が含まれ、年齢は18歳から49歳であった。
サイトカイン分析
ペルーサンプルについて、メーカーの説明書に従い、Bio−Rad Bio−Plexヒトサイトカイン27−Plex Panel(カタログ番号171−A11127)およびヒトサイトカイン23−Plex Panel(カタログ番号171−A11123)(Bio−Rad、カリフォルニア)を3重に実施した。分析した50のサイトカイン、ケモカインおよび成長因子は、IFN−a2、IL−1a、IL−1(3、IL−1ra、IL−2、IL−2ra、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、CTACK、エオタキシン、FGFbasic、G−CSF、GM−CSF、GRO−a、HGF、ICAM−1、IFN−y、IP−10、LlF、MCP−1(MCAF)、MCP−3、M−CSF、MIF、MIG、MIP−1a、MIP−1I3、B−NGF、PDGFbb、RANTES、SCF、SCGF−I3、SDF−1a、TNF−a、TNF−I3、TRAIL、VCAM−1およびVEGFであった。表2に分析結果を提示する。
ペルーサンプルについて、メーカーの説明書に従い、Bio−Rad Bio−Plexヒトサイトカイン27−Plex Panel(カタログ番号171−A11127)およびヒトサイトカイン23−Plex Panel(カタログ番号171−A11123)(Bio−Rad、カリフォルニア)を3重に実施した。分析した50のサイトカイン、ケモカインおよび成長因子は、IFN−a2、IL−1a、IL−1(3、IL−1ra、IL−2、IL−2ra、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、CTACK、エオタキシン、FGFbasic、G−CSF、GM−CSF、GRO−a、HGF、ICAM−1、IFN−y、IP−10、LlF、MCP−1(MCAF)、MCP−3、M−CSF、MIF、MIG、MIP−1a、MIP−1I3、B−NGF、PDGFbb、RANTES、SCF、SCGF−I3、SDF−1a、TNF−a、TNF−I3、TRAIL、VCAM−1およびVEGFであった。表2に分析結果を提示する。
HIVロジスティック回帰
1つ目のステップで見込みがあるようにみえた9つのサイトカインのうち、それらの6つが、HIVの存在を、ロジスティック回帰を用いて有意に予測できるものであった。HIVを、0=無し、1=有りと符号化し、オッズ比が1未満であれば、低い値はHIVの存在と関連することを暗示する。1より大きいオッズ比であれば、高い値はHIVの存在と関連することを暗示する。6つの有意なサイトカインを、どの変数を式へ入れるかを決定するための尤度比検定を用いて、次の段階の回帰へと進めた。
多変量ロジスティック回帰
多変量ロジスティック回帰
HIVロジスティック回帰
エオタキシンの効果は多変式中で方向を変える。このことは、おそらく最初の2変数の過度の予測に対する修正を表す。この式は、患者の95.6%において、HIVの存在または非存在予測を、正確に予測する。それは、132人のうち127人におけるHIV陰性を予測し、74人のうち70人におけるHIV陽性を予測する。予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 5.654+0.003×エオタキシン−0.032×SCF−0.001×PDGFββであり、
値が0.5より大きければHIV陽性と予測する。
例示:
患者3 z = 5.654+0.003×63.88−0.032×144.91−0.001×6648.05=−5.530
p=1/(1+e+5.530)=0.004
予測はHIV陰性(実際にはHIV陰性、TB陰性)
患者187 z = 5.654+0.003×2.25−0.032×41.37−0.001×1270.15=3.067
p=1/(1+e−3.067)=0.956
予測はHIV陽性(実際にはHIV陽性、TB陽性)
図1A〜Cは、多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(PDGFββ、SCFおよびエオタキシン)のHIV頻度プロットを示す。
エオタキシンの効果は多変式中で方向を変える。このことは、おそらく最初の2変数の過度の予測に対する修正を表す。この式は、患者の95.6%において、HIVの存在または非存在予測を、正確に予測する。それは、132人のうち127人におけるHIV陰性を予測し、74人のうち70人におけるHIV陽性を予測する。予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 5.654+0.003×エオタキシン−0.032×SCF−0.001×PDGFββであり、
値が0.5より大きければHIV陽性と予測する。
例示:
患者3 z = 5.654+0.003×63.88−0.032×144.91−0.001×6648.05=−5.530
p=1/(1+e+5.530)=0.004
予測はHIV陰性(実際にはHIV陰性、TB陰性)
患者187 z = 5.654+0.003×2.25−0.032×41.37−0.001×1270.15=3.067
p=1/(1+e−3.067)=0.956
予測はHIV陽性(実際にはHIV陽性、TB陽性)
図1A〜Cは、多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(PDGFββ、SCFおよびエオタキシン)のHIV頻度プロットを示す。
TBロジスティック回帰
1つ目のステップで見込みがあるようにみえた9つのサイトカインのうち、それらの7つが、HIVの存在を、ロジスティック回帰を用いて有意に予測できるものであった。TBを、0=無し、1=有りと符号化し、オッズ比が1未満であれば、低い値はTBの存在と関連することを暗示する。1より大きいオッズ比であれば、高い値はTBの存在と関連することを暗示する。7つの有意なサイトカインを、どの変数を式へ入れるかを決定するための尤度比検定を用いて、次の段階の回帰へと進めた。
多変量ロジスティック回帰
多変量ロジスティック回帰
TBロジスティック回帰
この式は、患者の90.7%において、TBの存在または非存在を、正確に予測する。それは、50人のうち42人(84%)においてTB陰性を予測し、112人のうち105人(94%)においてTB陽性を予測する。
予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 2.146+0.066×MCSF+0.593×TNFβ−0.058×MCP3+0.012GROαであり、
値が0.5より大きければTB陽性と予測する。
例示:
ID3 z = 2.146+0.066×154.16+0.593×32.99−0.058×186.36+0.012×329.99=25.035
p=1/(1+e−25.035)=0.999
予測はTB陽性(実際にはHIV陽性、TB陽性)
ID137 z = 2.146+0.066×40.45+0.593×0.01−0.058×152.2+0.012×192.49=−1.696
p=1/(1+e+1.696)=0.155
予測はTB陰性(実際にはHIV陽性、TB陰性)
ID193 z = 2.146+0.066×169.53+0.593×22.03−0.058×313.99+0.012×302.64=11.819
p=1/(1+e−11.819)=0.999
予測はTB陽性(実際にはHIV陰性、PPD陽性、TB陰性)
図2A〜Dは、TB多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(GRO−α、MCP−3、TNF−βおよびMCSF)のTB頻度プロットを示す。
この式は、患者の90.7%において、TBの存在または非存在を、正確に予測する。それは、50人のうち42人(84%)においてTB陰性を予測し、112人のうち105人(94%)においてTB陽性を予測する。
予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 2.146+0.066×MCSF+0.593×TNFβ−0.058×MCP3+0.012GROαであり、
値が0.5より大きければTB陽性と予測する。
例示:
ID3 z = 2.146+0.066×154.16+0.593×32.99−0.058×186.36+0.012×329.99=25.035
p=1/(1+e−25.035)=0.999
予測はTB陽性(実際にはHIV陽性、TB陽性)
ID137 z = 2.146+0.066×40.45+0.593×0.01−0.058×152.2+0.012×192.49=−1.696
p=1/(1+e+1.696)=0.155
予測はTB陰性(実際にはHIV陽性、TB陰性)
ID193 z = 2.146+0.066×169.53+0.593×22.03−0.058×313.99+0.012×302.64=11.819
p=1/(1+e−11.819)=0.999
予測はTB陽性(実際にはHIV陰性、PPD陽性、TB陰性)
図2A〜Dは、TB多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(GRO−α、MCP−3、TNF−βおよびMCSF)のTB頻度プロットを示す。
PPD陽性対他のすべての、ロジスティック回帰
1つ目のステップで見込みがあるようにみえた10のサイトカインのうち、それらの6つが、PPD陽性であることを、ロジスティック回帰を用いて有意に予測できるものであった。PPD陽性を、0=無し、1=有りと符号化し、オッズ比が1未満であれば、低い値はPPD陽性であることと関連することを暗示する。1より大きいオッズ比であれば、高い値はPPD陽性であることと関連することを暗示する。6つの有意なサイトカインを、どの変数を式へ入れるかを決定するための尤度比検定を用いて、次の段階の回帰へと進めた。
多変量ロジスティック回帰
多変量ロジスティック回帰
PPD陽性対他のすべての、ロジスティック回帰
この式はすべての患者の83.0%においてPPD陽性の存在または非存在を、正確に予測する。それは、44人のうち20人(45%)においてPPD陽性を予測し、162人のうち151人(93%)においてPPD陽性ではないことを予測する。
予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = −0.611−0.055×LIF+0.009×MCP3+0.001×CTACK−0.141×ICAM/1000であり、
値が0.5より大きければPPD陽性を予測する。
例示:
ID221 z=−0.611−0.055×0.005+0.009×479.29+0.001×1593.55−0.141×19.14=2.52
p=1/(1+e−2.52)=0.93
予測はPPD陽性(実際にはHIV陰性、PPD陽性、TB陰性)
ID 154 z=−0.611−0.055×0.005+0.009×113.37+0.001×1132.81−0.141×30.08=−2.70
p=1/(1+e+2.70)=0.06
予測はPPD陽性ではない(実際にはHIV陰性、TB陰性)
図3A〜Dは、多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(MCP−3、LIF、CTACKおよびICAM)のPPD陽性対他のすべての、頻度プロットを示す。
この式はすべての患者の83.0%においてPPD陽性の存在または非存在を、正確に予測する。それは、44人のうち20人(45%)においてPPD陽性を予測し、162人のうち151人(93%)においてPPD陽性ではないことを予測する。
予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = −0.611−0.055×LIF+0.009×MCP3+0.001×CTACK−0.141×ICAM/1000であり、
値が0.5より大きければPPD陽性を予測する。
例示:
ID221 z=−0.611−0.055×0.005+0.009×479.29+0.001×1593.55−0.141×19.14=2.52
p=1/(1+e−2.52)=0.93
予測はPPD陽性(実際にはHIV陰性、PPD陽性、TB陰性)
ID 154 z=−0.611−0.055×0.005+0.009×113.37+0.001×1132.81−0.141×30.08=−2.70
p=1/(1+e+2.70)=0.06
予測はPPD陽性ではない(実際にはHIV陰性、TB陰性)
図3A〜Dは、多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(MCP−3、LIF、CTACKおよびICAM)のPPD陽性対他のすべての、頻度プロットを示す。
PPD陽性対TB陰性の、ロジスティック回帰
1つ目のステップで見込みがあるようにみえた10のサイトカインのうち、それらの5つが、PPD陽性であることを、ロジスティック回帰を用いて有意に予測できるものであった。PPD陽性を、0=無し、1=有りと符号化し、オッズ比が1未満であれば、低い値はPPD陽性であることと関連することを暗示する。1より大きいオッズ比であれば、高い値はPPD陽性であることと関連することを暗示する。5つの有意なサイトカインを、どの変数を式へ入れるかを決定するための尤度比検定を用いて、次の段階の回帰へと進めた。
多変量ロジスティック回帰
多変量ロジスティック回帰
PPD陽性対TB陰性の、ロジスティック回帰
予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 14.508−0.549×ICAM1/1000であり、
値が0.5より大きければPPD陽性を予測する。
例示:
ID221 z=14.508−0.549×19.14=−5.181
p=1/(1+e5.181)=0.006
予測はPPD陽性ではない(実際にはHIV陰性、PPD陽性、TB陰性)
ID 154 z=14.508−0.549×19.14=−2.006
p=1/(1+e+2.006)=0.119
予測はPPD陽性ではない(実際にはHIV陰性、TB陰性)
図4は、多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(ICAM−1)のPPD陽性対TB陰性の、頻度プロットを示す。
予測式は、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 14.508−0.549×ICAM1/1000であり、
値が0.5より大きければPPD陽性を予測する。
例示:
ID221 z=14.508−0.549×19.14=−5.181
p=1/(1+e5.181)=0.006
予測はPPD陽性ではない(実際にはHIV陰性、PPD陽性、TB陰性)
ID 154 z=14.508−0.549×19.14=−2.006
p=1/(1+e+2.006)=0.119
予測はPPD陽性ではない(実際にはHIV陰性、TB陰性)
図4は、多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカイン(ICAM−1)のPPD陽性対TB陰性の、頻度プロットを示す。
PPD陽性対健常者の、ロジスティック回帰
1つ目のステップで見込みがあるようにみえた13のサイトカインのうち、それらの6つが、PPD陽性であることを、ロジスティック回帰を用いて有意に予測できるものであった。PPD陽性を、0=無し、1=有りと符号化し、オッズ比が1未満であれば、低い値はPPD陽性であることと関連することを暗示する。1より大きいオッズ比であれば、高い値はPPD陽性であることと関連することを暗示する。6つの有意なサイトカインを、どの変数を式へ入れるかを決定するための尤度比検定を用いて、次の段階の回帰へと進めた。
多変量ロジスティック回帰
多変量ロジスティック回帰
この式は、患者の80.8%において、PPD陽性の存在または非存在を、正確に予測する。それは、44人のうち37人(84%)において、PPD陽性を予測し、34人のうち26人(76%)において、健常であることを予測する。図5は、多変量ロジスティック回帰の表中にあるサイトカインの、PPD陽性対健常者の、頻度プロットを示す。
Claims (10)
- 対象がHIV陽性かHIV陰性かを診断する方法であって、
a)対象からのサンプル中のエオタキシン、SCF、PDFGbbのレベルを測定すること、
b)以下の式を使用して予測値を計算し、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 5.654+0.003×エオタキシン−0.032×SCF−0.001×PDGFββ
であり、
0.5より大きい値であればHIV陽性と予測し、0.5より小さい値であればHIV陰性と予測することにより、対象がHIV陽性かHIV陰性かを診断する、
ことを含む方法。 - 対象がTB陽性かTB陰性かを診断する方法であって、
a)対象からのサンプル中のMCSF、TNFベータ、MCP3、GROアルファのレベルを測定すること、
b)以下の式を使用して予測値を計算し、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 2.146+0.066×MCSF+0.593×TNFβ−0.058×MCP3+0.012GROα
であり、
0.5より大きい値であればTB陽性と予測し、0.5より小さい値であればTB陰性と予測することにより、対象がTB陽性かTB陰性かを診断する、
ことを含む方法。 - 対象がPPD陽性かPPD陽性ではないかを診断する方法であって、
a)対象からのサンプル中のLIF、MCP3、CTACKおよびICAM−1のレベルを測定すること、
b)以下の式を使用して予測値を計算し、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = −0.611−0.055×LIF+0.009×MCP3+0.001×CTACK−0.141×ICAM−1/1000
であり、
0.5より大きい値であればPPD陽性と予測し、0.5より小さい値であればPPD陽性ではないと予測することにより、対象がPPD陽性であるかPPD陽性ではないかを診断する、
ことを含む方法。 - 対象において、HIVの状態およびTBの状態を診断する方法であって、
a)対象からのサンプル中のエオタキシン、SCF、PDFGbbのレベルを測定すること、および
b)以下の式を使用して予測値を計算し、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 5.654+0.003×エオタキシン−0.032×SCF−0.001×PDGFββ
であり、
0.5より大きい値であればHIV陽性と予測し、0.5より小さい値であればHIV陰性と予測することにより、対象がHIV陽性かHIV陰性かを診断し、
c)対象からのサンプル中のMCSF、TNFベータ、MCP3、GROアルファのレベルを測定すること、および
d)以下の式を使用して予測値を計算し、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 2.146+0.066×MCSF+0.593×TNFβ−0.058×MCP3+0.012GROα
であり、
0.5より大きい値であればTB陽性と予測し、0.5より小さい値であればTB陰性と予測することにより、対象がTB陽性かTB陰性かを診断する、
ことを含む方法。 - e)対象からのサンプル中のLIF、MCP3、CTACKおよびICAM−1のレベルを測定すること、および
f)以下の式を使用して予測値を計算し、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = −0.611−0.055×LIF+0.009×MCP3+0.001×CTACK−0.141×ICAM−1/1000
であり、
0.5より大きい値であればPPD陽性と予測し、0.5より小さい値であればPPD陽性ではないと予測することにより、対象がPPD陽性であるかPPD陽性ではないかを診断する、
ことにより、対象のPPDの状態を診断することをさらに含む、請求項4に記載の方法。 - e)TB陰性の対象からのサンプル中のICAMのレベルを測定すること、および
f)以下の式を使用して予測値を計算し、
p= 1
1+e−z
ここで、
z = 14.508−0.549×ICAM−1/1000
であり、
0.5より大きい値であればPPD陽性と予測し、0.5より小さい値であればPPD陽性ではないと予測することにより、TB陰性の対象がPPD陽性かPPD陽性ではないかを診断する
ことにより、TB陰性の対象のPPDの状態を診断することをさらに含む、請求項4に記載の方法。 - HIV陽性と診断された対象を、HIV感染を減少させる1つ以上の化合物の有効量で治療することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- TB陽性と診断された対象を、結核感染を減少させる1つ以上の化合物の有効量で治療することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- TB陽性/HIV陽性と診断された対象を、HIV感染を減少させる1つ以上の化合物の有効量、および結核感染を減少させる1つ以上の化合物の有効量で治療することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- PPD陽性と診断された患者を、結核感染を防ぐ1つ以上の化合物の有効量で治療することをさらに含む、請求項5または請求項6に記載の方法。
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