JP7055380B2 - 免疫不全疾患を処置するための方法 - Google Patents

免疫不全疾患を処置するための方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、免疫不全疾患を処置するための方法、特に、いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全、骨髄性細胞貯留(myelokathexis)(WHIM)症候群すなわち「WHIMS」を処置するための方法に関する。WHIMSは、皮膚および性器いぼおよび再発性感染をもたらす好中球減少症およびリンパ球減少症によって特徴付けられる疾患である。
関連出願への相互参照
この出願は、2015年12月22日に出願された米国仮特許出願連続番号USSN 62/271,087および2016年12月1日に出願されたUSSN 62/428,964(これら各々の全体は、参考として本明細書に援用される)に対する優先権の利益を主張する。
WHIM症候群は、造血細胞と非造血細胞の両方によって発現されるケモカイン受容体であるCXCR4のカルボキシ末端から、10~19個のアミノ酸を除去する複数の変異を生じる稀な常染色体優性の免疫不全障害である[Hernandez 2003年]。CXCR4受容体の変異は、骨髄から血液への成熟好中球の正常な放出を妨げ[Kawai 2005年]、WHIM症候群を有する患者において好中球減少症を生じることが公知である[Dale 2011年]。好中球減少症に加えて、WHIM症候群は、循環TおよびB細胞レベルに影響を及ぼすリンパ球減少症によって特徴付けられ[Balabanian 2012年、Dotta 2011年]、低レベルの免疫グロブリンをもたらす。リンパ球減少症に関する正確な機序は知られていないが、リンパ球の正常な輸送の妨害と骨髄および他のリンパ組織におけるリンパ球の保持に起因する可能性がある[Ma 1999年]。
一般的に、臨床症状は、白血球と抗体が低レベルであることによる再発性細菌感染を伴って、幼児期に最初に現れる[NORD 2015年]。通常の感染としては、中耳炎、蜂巣炎、膿痂疹、膿瘍、細菌性肺炎、副鼻腔炎、および歯周炎が挙げられる。罹患した個体は、特に、手、足、顔、および体幹を冒す広範囲に及ぶいぼを引き起こす可能性があり、不応性であることが多いヒトパピローマウイルス(HPV)に感染しやすい[NORD 2015年]。粘膜および生殖器のいぼも発症する場合があり、これらのいぼは、子宮頸癌への進行の危険性の増大を伴う[NORD 2015年]。最新の処置として、G-CSFおよび静脈内免疫グロブリンが挙げられるが、これらは、非特異的で、費用がかかり、投与するのが困難で、かつ部分的に有効であるにすぎない[Kawai 2009年]。
Hernandezら、Nature Genetics(2003)34:70~74 Kawaiら、Exp Hematol.(2005)33:460~468 Kawaiら、Curr Opin Hematol.(2009)16:20~26
WHIM症候群を有する患者にとって利用可能な現在の処置は不充分である。このような患者の処置において転帰を改善する薬剤に関する明らかに満たされていない必要性がある。
患者を管理するためには、X4P-001のような、WHIM症候群に対する有効な標的化処置が必要とされる。X4P-001は、経口投与することができ、このことにより、標的化処置であることに加えて、WHIM症候群を有する患者に必要とされる慢性処置設定の優れた候補とされる。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
WHIM症候群の処置を必要とする患者のWHIM症候群を処置するための方法であって、有効量のX4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目2)
前記X4P-001またはその薬学的に許容される塩が、約25mg/日から約150mg/日の用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者がいぼを示す、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記患者から採取された細胞が、CXCR4の変異体形態の発現を示す、項目1から3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記患者から採取された細胞が、CXCR4の発現の増加を示す、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記患者から生体試料を得るステップと疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、項目1から5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記生体試料が血液試料である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記疾患関連バイオマーカーが循環CXCR4である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物が、1日に1回経口投与される、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物が、1日に2回経口投与される、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目11)
(a)X4P-001、またはその薬学的に許容される塩 - 組成物の約10~20重量%、
(b)微結晶セルロース - 組成物の約70~85重量%、
(d)クロスカルメロースナトリウム - 組成物の約5~10重量%、
(e)フマル酸ステアリルナトリウム - 組成物の約0.5~2重量%、および
(f)コロイド状二酸化ケイ素 - 組成物の約0.1~1.0重量%
を含む組成物を含む単位剤形。
(項目12)
カプセル剤の形態の、項目11に記載の単位剤形。
(項目13)
前記カプセル剤が、約25mgのX4P-001、またはその薬学的に許容される塩を含む、項目12に記載の単位剤形。
(項目14)
WHIM症候群の処置を必要とする患者のWHIM症候群を処置するための方法であって、項目11に記載の単位剤形を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目15)
WHIM症候群の処置を必要とする患者のWHIM症候群を処置するための方法であって、絶対好中球数(ANC)を600個/μLより多いかもしくはそれに等しいレベルまで増加させ、かつ/または絶対リンパ球数(ALC)を1000個/μLより多いかもしくはそれに等しいレベルまで増加させるのに有効な量で、X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目16)
前記患者が、X4P-001による処置の前に、600個/μL未満のANCおよび/または1000個/μL未満のALCを最初に示した、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記患者が、X4P-001による処置の前に、400個/μL未満のANCおよび/または650個/μL未満のALCを最初に示した、項目15に記載の方法。
(項目18)
評価の少なくとも85%で、少なくとも約600個/μLまでのANCレベルの増加をもたらす、項目1から10または14から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
評価の少なくとも85%で、少なくとも約1000個/μLまでのALCの増加をもたらす、項目1から10または14から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
ワクチンに反応する前記患者において保護抗体レベルの改善をもたらす、項目1から10または14から19のいずれか一項に記載の方法。
図1は、CXCR4+CEM-CCRF細胞へのSDF-1αの結合に関するX4P-001による阻害を示す。
図2は、SDF-1αに刺激されたEu-GTP結合のX4P-001による阻害を示す。
図3は、SDF-1αに刺激された[35S]-GTP-γ-S結合のX4P-001による阻害を示す。
図4は、SDF-1αに誘導されたカルシウムフラックスのX4P-001による阻害を示す。
図5は、SDF-1αに刺激されたCCRF-CEMの走化性のX4P-001による阻害を示す。
図6は、野生型およびCXCR4バリアントにおけるカルシウムフラックスのSDF-1αによる刺激を示す。
図7は、野生型およびCXCR4バリアントにおけるSDF-1αによる刺激のX4P-001による阻害を示す。
図8は、雄のビーグル種のイヌへのX4P-001の経口投与後の白血球数(A)、好中球数(B)およびリンパ球数(C)を示す。
図9は、X4P-001を投与されたヒト被験体におけるWBC数の用量依存性増加(2~3×)を示す。
CXCR4受容体に対するリガンドは、多数の生理学的プロセスに関わり、骨髄にホーミングし、骨髄から放出される造血細胞において中心的役割を果たすSDF-1αである[Lapidot 2002年]。CXCR4の変異により、骨髄から血液中への成熟好中球の通常の放出が妨げられる[Kawai 2005年]。WHIM症候群に罹患した患者の骨髄検査により、過分葉核を有する好中球と骨髄マクロファージにおける好中球のレムナントが豊富であることが示される[Bohinjec 1981年]。
CXCR4/SDF-1α軸の破壊の結果、通常<1.0×10/Lの低い白血球数を有し、重度の好中球減少症およびリンパ球減少症の存在を伴うWHIM症候群の患者を生じる[Dale 2011年]。CXCR4/SDF-1α軸破壊の機序は以下の段落に記載されている。
CXCR4は、Gタンパク質共役受容体であり、SDF-1αによる会合により、ケモカイン受容体のGタンパク質依存性経路の典型的な活性化が誘導される[Baggiolini 1998年、Zlotnik 2000年]。これらのプロセスは、さらなるGタンパク質の活性化を排除し(すなわち、脱感作)、受容体の細胞内移行を導くβアレスチンを受容体へと動員させることによって、適時な方式で調節される。WHIM症候群を伴うCXCR4の変異体は、SDF-1αに曝露した際の受容体の脱感作および細胞内移行が損なわれることとなり、受容体活性化が増強され、延長される[Hernandez 2003年、Balabanian 2005年、Gulino 2004年、Kawai 2005年、Lagane 2008年、McCormick 2009年]。CXCR4は、通常、白血球細胞の輸送を調節し、特に、骨髄における好中球の接着にとって重要であるため、SDF-1α依存性シグナル伝達の活性を延長することは、WHIM症候群において見られる骨髄性細胞貯留(MKX)および好中球減少症に対する原因としての可能性が高い[McDermott 2011年-a]。
X4P-001は、CXCR4の変異体によって引き起こされる下方調節の欠陥(受容体の細胞内移行)および受容体の機能障害を克服することにより、循環する白血球数の増加をもたらすCXCR4の変異体の増強されたシグナル伝達活性を遮断する可能性を有するCXCR4の小分子アンタゴニストである(McDermott 2011年-b)。X4P-001が、WHIM症候群に起因するCXCR4の最も一般的な遺伝子型の形態(R334XおよびE343X)を、野生型CXCR4と同様の程度まで阻害することも実証された[Mosi 2012年]。
これらの研究により、最大400mgをBIDで3.5日間(健康なボランティア)および200mgをBIDで8~10日間(健康なボランティアとHIV患者)経口投与することは、忍容性に優れ、いかなるパターンの有害事象も有さないか、または臨床的に有意な実験室変化を有さないことが実証された。これらの研究により、循環白血球(WBC)の用量および濃度に関連する変化、ならびに高い組織浸透を示唆する高容積の分布(VL)による、薬力学活性も実証された。
本発明者らは、X4P-001によるCXCR4拮抗作用により、いぼ、低ガンマグロブリン血症(免疫グロブリンのレベルが低い)、免疫不全(感染に対する感受性)および骨髄性細胞貯留(骨髄における白血球のトラッピング)の頭文字であるWHIMS、ならびにWHIMSの個々の態様を有する患者において、有意な処置利益が得られうると考えた。X4P-001の投与により、CXCR4およびCXCR4+CEM-CCRF細胞へのSDF-1αの結合が阻害される。[図1を参照のこと]。X4P-001の投与により、CXCR4細胞のシグナル伝達およびSDF-1αに誘導されるカルシウムフラックスも阻害される。[図2~4を参照のこと]。このように、X4P-001は、SDF-1αに刺激されるCCRF-CEM走化性を阻害する。[図5を参照のこと]。
さらに、本発明者らは、CXCR4標的化薬物が通常の増殖細胞集団において特異的に標的とされ、細胞周期停止を誘導しないため、比較的毒性の低いこのような結果が達成されうると考えた。したがって、本発明は、CXCR4阻害剤AMD11070(X4P-001)の低い毒性と作用を利用する処置転帰における顕著な利点を提供する。
本発明において、WHIMS、または関連する症候群を有する患者は、単一の薬剤(単剤療法)として、または顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)もしくは静脈内免疫グロブリン(IVIG)などの別の薬剤と組み合わせて、X4P-001、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物で処置される。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のWHIMSを処置するための方法であって、G-CSF、GM-CSFおよび/またはIVIGと組み合わせて、X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。WHIMSの処置において利用されうる他の処置として、骨髄移植および臍帯血幹細胞による処置が挙げられる。
一部の実施形態では、提供される方法は、X4P-001、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を絶食状態の患者に投与するステップを含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のWHIMSを処置するための方法であって、X4P-001、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記患者に投与するステップを含み、患者から生体試料を得るステップと疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップとをさらに含む方法を提供する。一部の実施形態では、生体試料は血液試料である。ある特定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、CXCR4、SDF-1α/CXCL12、およびGRK3(Gタンパク質共役受容体キナーゼ3)からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のWHIMSを処置するための方法であって、X4P-001、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、X4P-001またはその薬学的に許容される塩は、約25mg/日から約150mg/日の用量で投与される。
一部の実施形態では、前記患者はいぼを示す。
一部の実施形態では、患者から採取された細胞は、CXCR4の変異体形態の発現を示す。
一部の実施形態では、患者から採取された細胞は、CXCR4の発現の増加を示す。
一部の実施形態では、方法は、患者から生体試料を得るステップと疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップとをさらに含む。
一部の実施形態では、生体試料は血液試料である。
一部の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは循環CXCR4である。
一部の実施形態では、X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物は、1日に1回経口投与される。
一部の実施形態では、X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物は、1日に2回経口投与される。
一部の実施形態では、本発明は、
(a)X4P-001、またはその薬学的に許容される塩 - 組成物の約10~20重量%、
(b)微結晶セルロース - 組成物の約70~85重量%、
(d)クロスカルメロースナトリウム - 組成物の約5~10重量%、
(e)フマル酸ステアリルナトリウム - 組成物の約0.5~2重量%、および
(f)コロイド状二酸化ケイ素 - 組成物の約0.1~1.0重量%
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
一部の実施形態では、単位剤形はカプセル剤の形態である。
一部の実施形態では、カプセル剤は、約25mgのX4P-001、またはその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のWHIM症候群を処置するための方法であって、開示された単位剤形を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のWHIM症候群を処置するための方法であって、患者の、例えば患者の血液中の絶対好中球数(ANC)を増加させ、および/または絶対リンパ球数(ALC)を増加させるのに有効な量で、X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ANCおよび/またはALCは、患者において、WHIM症候群または別の免疫不全を有さない平均的な健康なヒトのものの約60%、70%、80%、90%、95%、または100%まで増加する。一部の実施形態では、ANCおよび/またはALCは、患者において、患者のものと同様の年齢、体重、および性別の平均的な健康なヒトのものの約60%、70%、80%、90%、95%、または100%まで増加する。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のWHIM症候群を処置するための方法であって、絶対好中球数(ANC)を600個/μLより多いかもしくはそれに等しいレベルまで増加させ、および/または絶対リンパ球数(ALC)を1000個/μLより多いかもしくはそれに等しいレベルまで増加させるのに有効な量で、X4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、前記患者は、X4P-001による処置の前に、600個/μL未満のANCおよび/または1000個/μL未満のALCを最初に示した。
一部の実施形態では、前記患者は、X4P-001による処置の前に、400個/μL未満のANCおよび/または650個/μL未満のALCを最初に示した。
一部の実施形態では、開示された方法は、評価の少なくとも85%で、少なくとも約600個/μL、約800個/μL、約1000個/μL、約1,200個/μL、または正常に機能する免疫系を有するヒトの値あたりまでのANCレベルの増加をもたらす。
一部の実施形態では、開示された方法は、評価の少なくとも85%で、少なくとも約1000個/μL、約1,200個/μL、もしくは約1,500個/μL、または正常に機能する免疫系を有するヒトの値あたりまでのALCの増加をもたらす。
一部の実施形態では、開示された方法は、ワクチンに応答する患者の保護抗体レベルの改善をもたらす。
一部の実施形態では、開示された方法は、少なくとも50%少ない感染、例えば、気道感染など、患者の感染頻度の低下をもたらす。
一部の実施形態では、開示された方法は、総循環WBC、好中球、および/またはリンパ球のレベルの増加をもたらす。一部の実施形態では、WBC、好中球、および/またはリンパ球の細胞数が、少なくとも1.4×ベースラインまで増加する。一部の実施形態では、WBC、好中球、および/またはリンパ球の細胞数が、少なくとも1.8×ベースラインまで増加する。一部の実施形態では、WBC、好中球、および/またはリンパ球の細胞数が、少なくとも2.9×ベースラインまで増加する。一部の実施形態では、リンパ球の細胞数が、少なくとも2.9×ベースラインまで増加する。一部の実施形態では、好中球の細胞数が少なくとも2.7×ベースラインまで、リンパ球の細胞数が1.9×ベースラインまで増加する。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のWHIMSを処置する方法であって、有効量のX4P-001またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を、いぼ、HPV感染、または好中球減少症に対する別の処置と併せて、前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
投薬量および製剤化
X4P-001は、CXCR4アンタゴニストであり、分子式C21H27N5;分子量349.48amu;外観 白色から淡黄色の固体;溶解度:X4P-001は、pH範囲が3.0から8.0の範囲で溶けやすく(>100mg/mL)、pH9.0でやや溶けにくく(10.7mg/mL)かつpH10.0で難溶性(2.0mg/mL)である。X4P-001は、水に僅かにしか溶解せず、融解点が108.9℃である。
X4P-001の化学構造を以下に記載する。
Figure 0007055380000001
ある特定の実施形態では、X4P-001を含有する組成物は、1日に約10mgから約600mgの量で経口投与される。ある特定の実施形態では、投与組成物は、1日2回、分割投薬量で、およそ12時間隔てて提供されてもよい。他の実施形態では、投与組成物は、1日1回提供されてもよい。X4P-001の終末相半減期は、一般的に、約12から約24時間の間、またはおよそ14.5時間となるように決定されてきた。経口投与に対する投薬量は、約10mgから約300mgを1日に1回または2回であってよい。ある特定の実施形態では、本発明において有用なX4P-0001の投薬量は、1日に約20mgから約600mgである。他の実施形態では、本発明において有用なX4P-001の投薬量は、1日に約25mgから約200mg、1日に約25mgから約150mg、1日に約25mgから約100mg、1日に約25mgから約50mg、1日に約50mgから約150mg、または1日に約50mgから約100mgの範囲であってもよい。
一部の実施形態では、提供される方法は、X4P-001を含む薬学的に許容される組成物を患者に投与するステップを含み、組成物は経口投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、X4P-001を含む組成物は、カプセル剤の形態で経口投与用に製剤化される。
ある特定の実施形態では、提供される方法は、10mgから1200mgのX4P-001有効成分と1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む1つまたは複数のカプセル剤を患者に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、硬質ゼラチンから構成される。
ある特定の実施形態では、本発明は、X4P-001、またはその薬学的に許容される塩、1種または複数の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動補助剤(flow aid)、および湿潤剤を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、10mgから1200mgのX4P-001、またはその薬学的に許容される塩、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、10~200mgのX4P-001、またはその薬学的に許容される塩、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を含む単位剤形を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、約10mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg、約750mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、または約1200mgの量で存在するX4P-001、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む単位剤形を提供する。一部の実施形態では、提供される組成物(または単位剤形)は1日に1回、1日に2回、1日に3回、または1日に4回患者に投与される。一部の実施形態では、提供される組成物(または単位剤形)は、1日に1回または1日に2回患者に投与される。
一部の実施形態では、本発明は、
(a)X4P-001、またはその薬学的に許容される塩 - 組成物の約10~30重量%、
(b)微結晶セルロース - 組成物の約60~80重量%、
(c)クロスカルメロースナトリウム - 組成物の約5~10重量%、
(d)フマル酸ステアリルナトリウム - 組成物の約0.5~2重量%、および
(e)コロイド状二酸化ケイ素 - 組成物の約0.1~1.0重量%
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
(a)X4P-001、またはその薬学的に許容される塩 - 組成物の約14.7重量%、
(b)微結晶セルロース - 組成物の約78.1重量%、
(c)クロスカルメロースナトリウム - 組成物の約6.0重量%、
(d)フマル酸ステアリルナトリウム - 組成物の約1.0重量%、および
(e)コロイド状二酸化ケイ素 - 組成物の約0.2重量%
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
(a)X4P-001、またはその薬学的に許容される塩 - 組成物の約10~20重量%、
(b)微結晶セルロース - 組成物の約25~40重量%、
(c)リン酸水素カルシウム二水和物 - 組成物の約35~55重量%、
(d)クロスカルメロースナトリウム - 組成物の約4~15重量%、
(e)フマル酸ステアリルナトリウム - 組成物の約0.3~2重量%、
(f)コロイド状二酸化ケイ素 - 組成物の約0.1~1.5重量%、および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム - 組成物の約0.1~1.5重量%
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
(a)X4P-001、またはその薬学的に許容される塩 - 組成物の約12.85重量%、
(b)微結晶セルロース - 組成物の約31.92重量%、
(c)リン酸水素カルシウム二水和物 - 組成物の約44.4重量%、
(d)クロスカルメロースナトリウム - 組成物の約8.33重量%、
(e)フマル酸ステアリルナトリウム - 組成物の約1.38重量%、
(f)コロイド状二酸化ケイ素 - 組成物の約0.42重量%、および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム - 組成物の約0.7重量%
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるので、そのうちの少なくとも1つが本発明による化合物を含有する2つまたはそれよりも多い医薬組成物を、その組成物を同時投与するのに適するキットの形態で便宜上組み合わせうることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2つまたはそれよりも多い別々の医薬組成物と、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル(divided bottle)、または分割されたホイルパケット(divided foil packet)とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングに使用されるよく知られたブリスターパックである。
本発明のキットは、特に、異なる剤形(例えば、経口と非経口)を投与するか、別々の組成物を異なった投与間隔で投与するか、または別々の組成物を互いに用量設定するのに適している。コンプライアンスを促進するために、キットは、典型的には、投与のための説明書を含み、記憶補助と共に提供されうる。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。以下の調製および実施例は、当業者に本発明をより明確に理解させ、本発明を実践させることができるように与えられるものである。しかしながら、本発明は、本発明の単一の態様の例示のみを目的として例示された実施形態によって範囲を限定されるものではなく、機能的に均等である方法は本発明の範囲内にある。実際に、本発明の種々の修正は、本明細書に記載されたものに加えて、前述の記載および添付の図面から当業者にとって明らかである。このような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
本明細書で引用された各文書の内容は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
(実施例1:CXCR4に対するX4P-001の効果の非臨床評価)
in vitro薬理学
X4P-001(正式には、AMD11070と示される)のin-vitro薬理学を広範に研究し、その結果を報告した[Mosi 2012年]。以下に提示されるのは、Mosi 2012年の文献刊行物からの関連情報である。SDF-1αのアイソフォームを以下に記載した実験に使用した。
CXCR4へのSDF-1α結合のX4P-001による阻害
異種競合結合アッセイにおいて、X4P-001は、[125I]-SDF-1αのCCRF-CEM細胞(自然にCXCR4を発現するTリンパ芽球性細胞株[Crump 1997年])への結合を阻害することが示された。このアッセイの結果を以下の図2に示す。データは、単一部位結合モデルにフィッティングされ、12.5±1.3nMのIC50を得た。
CXCR4細胞シグナル伝達のX4P-001による阻害
CXCR4は、Gタンパク質共役受容体である[Baggiolini 1998年、Zlotnik 2000年]。したがって、GTPの非加水分解性類似体、例えば、蛍光標識したユーロピウム-GTP(Eu-GTP)または放射性標識した[35S]-GTPγSを使用して、受容体の活性化を測定することができる。図3および図4で示された結果は、X4P-001がCXCR4活性化を阻害し、Eu-GTP結合および[35S]-GTPγSアッセイにおいて、それぞれ39.8±2.5nMおよび19.0±4.1nMのIC50値を有したことを示した。
Gタンパク質共役受容体の活性化に際し、細胞内シグナル伝達経路が誘発され、細胞内貯蔵からカルシウムの放出を生じる。このカルシウムフラックスは、カルシウムと結合すると蛍光を発するカルシウムキレート分子、Fluo-4を使用してアッセイすることができる。X4P-001は、9.0±2.0nMのIC50でCCRF-CEM細胞中のSDF-1α(2.5nMのSDF-1α)に媒介されるカルシウムフラックスを阻害することができた。結果を図5に示す。
全てのケモカインの重要な特性は、それらが、ケモカインの濃度勾配に対する走化性応答を誘導することである。X4P-001は、図6に示すように、19.0±4.0nMのIC50で、CCRF-CEM細胞のSDF-1αに媒介される走化性を阻害することができた。
上述のin vitroの結果のまとめを、以下の表1に提示する:
Figure 0007055380000002
CXCR4に対するX4P-001の選択性
X4P-001のCXCR4に対する特異性を実証するために、ケモカイン受容体のパネルに対するカルシウムシグナル伝達アッセイ、ならびにBLT、ロイコトリエンB4に対する受容体(LTB)、およびCXCR7に対するリガンド結合アッセイにおいて試験した。LTBは強力な化学誘引物質であり、その受容体はGタンパク質共役受容体である。表2の結果は、CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7、CXCR3、およびLTBに対するX4P-001のIC50が、全ての場合に、>50mMであったことを示す。X4P-001は、このアッセイで試験される最大濃度である、10mMの濃度で、SDF-1αのCXCR7への結合を阻害しなかった。一緒に、これらのデータは、X4P-001がCXCR4の選択的阻害剤であることを示す。
CXCR4に対するX4P-001の特異性を実証するために、ケモカイン受容体のパネルに対するカルシウムシグナル伝達アッセイ、ならびにBLT、ロイコトリエンB4に対する受容体(LTB)、およびCXCR7に対するリガンド結合アッセイにおいて試験した。LTBは強力な化学誘引物質であり、その受容体はGタンパク質共役受容体である。表2の結果は、CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7、CXCR3、およびLTBに対するX4P-001のIC50が、全ての場合に、>50mMであったことを示す。X4P-001は、このアッセイで試験される最大濃度である、10mMの濃度で、SDF-1αのCXCR7への結合を阻害しなかった。一緒に、これらのデータは、X4P-001がCXCR4の選択的阻害剤であることを示す。
Figure 0007055380000003
CXCR4のC末端バリアントのX4P-001による阻害
治療的観点から、CXCR4アンタゴニストがCXCR4バリアントに作用できることが重要である。CXCR4のカルボキシ末端が切断されたバリアントは、WHIM症候群に関連して報告され、ナンセンス変異により、19個のアミノ酸の切断(R334X)、および10個のアミノ酸の切断(E343X)を生じ、フレームシフト変異により、13個のアミノ酸の切断(S339fs342X)を生じる[Hernandez 2003年、Kawai 2009年]。R334XおよびE343X CXCR4バリアントをクローニングし、イヌ胸腺細胞株Cf2Thで一時的に発現させた。この細胞株は、CXCR4の発現の欠如により選択された[Wong 2008年]。野生型CXCR4は、対照研究のためにこの細胞株に同様にサブクローニングした。対照研究では、これらのカルボキシ末端が切断されたバリアントの両方が、野生型CXCR4と同様の効力でカルシウムフラックスアッセイにおいてSDF-1αに応答することができることが実証された。SDF-1αに対するEC50値は、CXCR4の野生型、R334XおよびE343Xバリアントに対して、それぞれ、13.6、11.3および15.3nMであった(図6)。SDF-1αに媒介されるカルシウムフラックスに対するX4P-001の阻害効果を2つのCXCR4バリアントについて評価した。両方のバリアントは、野生型、R334XおよびE343Xバリアントに対して、それぞれ、3.1、8.5および4.6nMのIC50値で野生型CXCR4と同様の程度まで阻害された(図7)。
in vitro研究からの考察と結論
天然にCXCR4を発現するCCRF-CEM細胞株を使用して[Crump 1997年]、X4P-001が、12.5±1.3nMのIC50でCXCR4へのSDF-1αリガンド結合を阻害することが示された。X4P-001はまた、それぞれ、39.8±2.5nMおよび19.0±4.1nMのIC50値での蛍光Eu-GTPまたは放射性標識[35S]-GTPγS結合アッセイのいずれかを使用する2つのアッセイで、CXCR4受容体のSDF-1αに媒介されるGタンパク質活性化の阻害、ならびに9.0±2.0nMのIC50でのSDF-1αに媒介されるカルシウムフラックスの阻害によって示されるようにCXCR4の活性化およびシグナル伝達も阻害した。X4P-001はまた、19.0±4.0nMのIC50でSDF-1αに媒介される走化性、CXCR4に媒介される生理学的応答を阻害した。さらに、X4P-001は、それぞれ、CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7およびCXCR3に対するリガンドである、MIP1α、MCP-1、TARC、RANTES、MIP-3β、もしくはIP10のいずれかに媒介されるカルシウムフラックス、またはCXCR7へのSDF-1α結合、もしくは走化性を媒介する代替のGタンパク質共役受容体であるBLT1へのLTB4結合に、阻害効果をほとんど有さなかったか、または全く有さなかった。これらのデータは、X4P-001が、評価される他のケモカイン受容体に対するCXCR4の選択的阻害剤であることを示す。
受容体の細胞内カルボキシ末端の切断を生じるCXCR4の変異は、稀な状態、すなわちWHIM症候群に関連する[Hernandez 2003年、Kawai 2009年]。これらのCXCR4バリアントのうちの2つを評価したところ、結果は、これらのカルボキシ末端が切断されたバリアントにおいて、X4P-001がSDF-1αに媒介されるカルシウムフラックスを阻害することができることを実証した。これらのデータは、X4P-001がCXCR4の細胞外領域との相互作用を介して作用することをさらに示す。さらに、WHIM症候群に対する可能性のある治療選択肢としてのX4P-001についての展望から、X4P-001が、CXCR4の複数のバリアントを阻害することができることが重要である。
さらに、増加する量のX4P-001の存在下で、カルシウムフラックスアッセイにおいて、SDF-1αの用量/応答を比較することによって、X4P-001がCXCR4のアロステリック阻害剤であることが示された[Mosi 2012年]。したがって、非競合的結合によって媒介される阻害に基づいて、阻害の程度は、X4P-001の濃度にのみ依存し、SDF-1αリガンドの濃度には依存しない。
in vivo薬理学
X4P-001の主要なin vivoの薬理学効果は、骨髄からの白血球(WBC)の動員である。ビーグル種のイヌおよびC3W/He Jマウスの骨髄からのWBCの動員を実証する3つの研究を以下にまとめる。
雄のビーグル種のイヌにおける血液学的効果
3頭の絶食した雄のビーグル種のイヌは、1mL/kgの容量で、用量レベルが5、15、および35mg/kg(用量レベルごとに1頭のイヌ)の経口胃管栄養法により、水溶液中のX4P-001の単回用量を受けた。血液試料(それぞれ、およそ3mL)を、頸静脈からの直接的静脈穿刺により、各動物から複数の時点で得て、抗凝固剤としてKEDTAを含有するVacutainer(登録商標)チューブを使用して回収した。血液試料は、用量前、用量後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、7、12、および24時間で得た。血液試料を自動差分解析(automated differential analysis)の前に、周囲室温で保存した。
試験物投与日の投薬前に、体重を決定した。少なくとも1日1回と血液サンプリング時に動物を観察した。
血液学パラメータは以下のものを含んだ:
白血球数(WBC)
白血球分画(絶対的および相対的)
・好中球
・リンパ球
・単球
・好酸球
・好塩基球
・大型非染色細胞(LUC)
・ヘマトクリット(HCT)
・ヘモグロビン(HGB)
・平均赤血球ヘモグロビン量(MCH)
・平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)
・平均赤血球容積(MCV)
・血小板数(PLT)
・赤血球数(RBC)
結果
WBCならびに絶対好中球およびリンパ球数に対するX4P-001の効果を図8に示す。WBCの最大増加は、用量後4~12時間で生じた。ピークの上昇は、15および35mg/kgの用量レベルで、ベースライン値の1.8~2.9倍の範囲であり、5mg/kgの用量レベルではいくらか低い(1.5倍)上昇が観察された。試料サイズが小さいことによって制限されるが、これらの結果は、より高い用量レベルで最大増加が達成されうることを示唆する。WBC、好中球、およびリンパ球数は、ベースラインへ戻るというエビデンスと共に、24時間において15および35mg/kgの用量レベルで上昇したままであった。他の血液学的効果は観察されなかった。
14日の回復期間をともなう、ビーグル種のイヌでの28日の経口(カプセル剤)研究
雄および雌のビーグル種のイヌにおいて、X4P-001を用いて、28日のGLP経口(カプセル剤)毒性学研究を行い、経口カプセル剤により1日2回(少なくとも7時間隔てて)28日間X4P-001を投与して、血液学効果を観察した。処置された動物のサブセットは、14日の回復期間後に評価した。表3はプロトコール設計を、表4は評価スケジュールを提示する。
Figure 0007055380000004
Figure 0007055380000005
以下の表5に示すように、好中球、リンパ球、および単球に対する絶対数の増加は、終了時(28日目)に観察され、これらは、雌でより大きく、統計的に有意な傾向であった。これらの変化は、X4P-001の薬理学的効果と一致するとみなされた。14日の回復期間(100mg/kg用量群のみ評価した)後、全ての血液学結果は正常レベル内に戻った。
Figure 0007055380000006
マウスのX4P-001の血液学的効果
X4P-001が、マウスの前駆/幹細胞を動員するかどうかを決定するために、さらなる研究を行った。全ての実験は、C3W/He Jマウスで実施した。X4P-001およびAMD3100/プレリキサホルを、以下に記載する用量で単回皮下注射により投与した。X4P-001の動員能力を、血液1mL当たりの顆粒球マクロファージ(CFU-GM)、赤血球(BFU-E)および多分化能(CFU-GEMM)前駆細胞の数によって評価した。lU/mLのrhu EPO、50ng/mLのrmu SLF、5%vol/volのポークウィードマイトジェンマウス脾臓細胞馴化培地(PWMSCM)、および0.1mMのヘミンを組み合わせて、in vitroでコロニーを形成するために、前駆細胞を刺激した。37℃、低下させた5%のCO(5%CO)および加湿チャンバ内でのインキュベーションの7日後にプレートをスコアリングした。
結果
X4P-001により、単回皮下注射後のC3H/HeJマウスにおいて、前駆細胞が動員された。最初の実験では(表6に示したデータ)、マウスは、5mg/kgの用量を受け、循環血液中の前駆細胞数を様々な時点(0.25、0.5、1、2、6および24時間)で測定した。有核細胞の動員のピークは、注射のおよそ1~2時間後に生じた。CFU-GM、BFU-EおよびCFU-GEMMのピーク増加は、対照(生理食塩水の注射)に対して、それぞれ、4.21倍(30分)、2.49~2.54倍(30~60分)、および2.58~2.67倍(30~60分)であった。
Figure 0007055380000007
種々の用量(1.5、2.5、5、10および20mg/kg)での注射の1時間後に、血液中の循環前駆細胞数を測定することによって、X4P-001用量応答を実施した。表7に示すように、CFU-GMの倍数増加(fold increase)によって例示される、X4P-001で動員され得る前駆細胞数の上限があると思われる。循環血液中のCFU-GM数は、5~20mg/kgの対照に対して、6.0~7.7のピーク倍数増加で用量依存的に増加した。BFU-EおよびCFU-GEMMに対する、それぞれ、2.3および3.8のピーク倍数増加は、10mg/kgで認められた。5mg/kg未満の用量のX4P-001では、BFU-EおよびCFU-GEMM数の倍数増加は、統計的に有意ではなかった。
Figure 0007055380000008
最後の実験を、X4P-001およびAMD3100/プレリキサホルの前駆細胞動員能を比較するために実施した。両薬物を5mg/kgの用量で皮下投与し、循環血液中の前駆細胞数を、注射後0.25、0.5、1および2時間のX4P-001に対して、注射後1時間の単一時点でのAMD3100(AMD3100に関する動員のピーク、データは示さず)について測定した。CFU-GM、BFU-E、およびCFU-GEMMにおける倍数増加と比較する表8に示すように、AMD3100は、それぞれ9.11、3.12、および4.35の最大増加をもたらし、一方、X4P-001でのそれぞれの動員のピークは、3.56、2.84および3.21であった。
Figure 0007055380000009
in vivo研究からの結論
ビーグル種のイヌにおける5、15、および35mg/kgのX4P-001の単回経口用量により、総循環WBC、好中球、およびリンパ球のレベルの増加が生じた。増加は、一貫して4時間で現れ、典型的には、12時間で、時にはそれより早くピークとなった。5mg/kgにおいて、3つの細胞数の全てがベースラインの1.47倍まで増加した。15mg/kgにおいて、好中球は1.8倍まで、リンパ球は2.9倍まで、35mg/kgにおいて、好中球は2.7倍まで、リンパ球は1.9倍まで増加した。
イヌにおける複数用量の毒性研究では、28日後の血液学的効果は、ビーグル種のイヌにおける単回用量研究における知見と、定性的および定量的に一致した。
C3H/HeJマウスでは、X4P-001は、5~10mg/kgの用量の皮下注射まで、循環前駆細胞数を用量依存的に増加させた。
(実施例2:臨床:処置される患者)
本発明により処置される可能性のある患者には、WHIMSかMKXと診断されたことのある患者、およびそのCXCR4遺伝子に特徴的変異を示す患者が含まれる。本発明から利益を得る可能性のある他の患者には、以下のスクリーニング基準を示す個体が含まれる場合がある:
好中球減少症(ANC≦400または≦600/μL)および/またはリンパ球減少症(ALC≦650または≦1000/μL) - 後者は、他の慢性好中球減少症に特徴的ではない、
好中球減少症および慢性的いぼ、
骨髄穿刺液の骨髄性細胞貯留、
上記基準に合致する患者は、MKXについて遺伝的にスクリーニングされる。CXCR4に特徴的変異を有する患者は、本発明に従う処置から利益を得る可能性が最も高い。
したがって、X4P-001の効果は、CXCR4の変異に伴う骨髄性細胞貯留を有する患者で最も高いと期待される。さらに、本発明による処置から利益を得る可能性のある患者には、以下のスクリーニング基準を示す個体が含まれる:
1.WHIM症候群と一致する遺伝子型が確認されるCXCR4変異を有する、かつ
2.最大14日の期間にわたって回収された少なくとも2つの独立した血液試料で、ANC≦400もしくは≦600/μL、またはALC≦650もしくは≦1000/μL、またはその両方を有する。
3.以下の所見のうちの1つを有する:
・骨髄性細胞貯留を示す骨髄穿刺液または生検
・<900個/μLの絶対好中球数および/または<1,500個/μLの絶対リンパ球数を示す末梢WBC数(急性感染の徴候または症状のない状態で得られ、かつ過去7日中にG-またはGM-CSFを受けなかった場合、≧2つの独立した試料)。
処置なしの以前の6カ月と比較した処置ありの6カ月に基づく、候補エンドポイントの例として、以下が挙げられる:
・入院の50%低減
・全身的抗生物質のクール(course)を必要とする感染の50%低減
・皮膚のいぼを含む面積の50%低減
・循環好中球の持続した増加(例えば、評価の少なくとも85%で、ANC>600個/μL、ANC>800個/μL、ANC>1000個/μL、またはANC>1,200個/μL)
・循環リンパ球の持続した増加(例えば、評価の少なくとも85%で、ALC>1000個/μL、ALC>1,200個/μL、またはALC>1,500個/μL)
・予め規定されたレベルを達成することなく、以前に投与した少なくとも2種の承認されたワクチンに応答して、保護抗体についてそのレベルを達成する。
・感染により欠勤または学校を欠席した日数の50%低減
・循環好中球の持続した増加。
全てのエンドポイントが全ての患者に適用されるわけではなく、同様に、WHIMを有する全ての患者が同一の臨床症状発現を示すわけではない。しかしながら、全ての患者は、少なくとも1つの臨床測定基準および1つの実験室測定基準を示す。
患者は、X4P-001 25mgを1日1回、25mgを1日2回、または50mgを1日1回用いる経口処置で開始するのが好ましい。毒性の事象において用量低減(間隔を増大することによってであってもよい;例えば、1日おきまたは1週間に2回に)、または不適切な応答の事象において用量増加(例えば、1日1回>50mg、またはより高い毎日の投薬量、例えば、100mg/日もしくは150mg/日に)への準備がなされる。
例示的な初期投薬量は、夜半過ぎかつ用量後2時間まで続く食物も飲料(水を除く)もない絶食状態で、午前中に経口投与したX4P-001 25mgのカプセル剤による。1日2回の投薬レジメンでは、カプセル剤は、12時間隔てて経口投与されるのが好ましい。
(実施例3:臨床処置レジメン)
WHIM症候群を有する患者に対する投薬レジメン
1日に25mgまたは50mgの規定用量でX4P-001を経口投与する。患者は、投薬スケジュールと投薬時に近い食物または飲料に関する要件の両方について指示される。
投薬スケジュール。最初の毎日の用量は、午前中に摂取される。1日2回の投薬については、用量は、12時間隔てて摂取されるべきである。投薬は、それぞれの日の同じ時間±2時間であるべきである。
食物に関する制限。吸収は食物に影響を受け、患者は以下のように指示される:
午前中の用量について:
・夜半過ぎから投薬時まで食物も飲料(水を除く)もなし
・投薬後2時間食物も飲料(水を除く)もなし。
X4P-001の投薬は、適宜、医師によって調整されてもよい。X4P-001の用量は、医師の判断により減らされてもよい。X4P-001を受ける患者がグレード>2の有害事象を経験する場合、X4P-001の用量は医師の判断により減らされてもよい。患者が最初の2から4週の処置を成功裏に完了する場合、すなわち、グレード2を超えるいかなる有害事象も経験しない場合、X4P-001の毎日の用量は、医師の判断と一致して増やされてもよい。
WHIM症候群を有する患者に対する代替投薬レジメン
患者の初期絶対好中球数(ANC)(好中球減少症)(ANC<400個/μLまたは<600個/μL)および/または絶対リンパ球数(ALC)(リンパ球減少症)(ALC<650個/μLまたは<1000個/μL)が測定される。[注記 - 後者は、他の慢性好中球減少症に特徴的ではない]。患者が400個/μL未満もしくは600個/μL未満のANCを示し、および/またはALCが650個/μL未満もしくは1000個/μL未満のままである場合、X4P-001による処置が開始される。患者は、X4P-001 25mgを1日1回、経口で、25mgを1日2回、経口で、または50mgを1日1回、経口で用いる処置を開始する。。毒性の事象において用量低減(例えば、1日おきまたは1週間に2回に、間隔を増大することによってであってもよい)もしくは投与の停止、または不適切な応答の事象において用量増加(例えば、1日に>50mg、またはより高い毎日の投薬量に)への準備がなされる。
ANCおよびALCは、毎月、または好ましくは、隔週でモニタリングされる。ANC>400個/μLもしくは>600個/μL、および/またはALC>650個/μLもしくは>1000個/μLが達成される場合、患者は、元々の毎日の投薬レジメンを続けることになる。ANCが400個/μL未満もしくは600個/μL未満のままであり、および/またはALCが650個/μL未満もしくは1000個/μL未満のままであり、患者が重度の有害作用を一切示さない場合、患者の用量は、1日に25mgまたは50mgだけ増加させることになる[または1日2回25mgだけ、経口で、12時間隔てて]。
1日当たり50mg/μLの増加用量で、患者は、毎月、または好ましくは隔週でモニタリングされ続けることになる。(重度の有害作用を有さずに)ANC≧400個/μLまたは≧600個/μL、ALC≧650個/μLまたは≧1000個/μLが達成される場合、患者は、増加投薬レジメンを続けることになる。ANCが400個/μL未満もしくは600個/μL未満のままであり、および/またはALCが650個/μL未満もしくは1000個/μL未満のままである(患者は重度の有害作用を一切示さない)場合、患者の用量は、1日にさらに25mgまたは50mgだけさらに増加させることになる。
毎日の投薬レジメンを増加させる上記手順を、患者が、(重度の有害作用を有さずに)ANC≧400個/μLもしくは≧600個/μL、および/またはALC≧650個/μLもしくは≧1000個/μLを達成するまで、あるいは患者が毎日の最大忍容用量で処置されるまで繰り返してもよい。
あるいは、ANCおよびALCを、それぞれ、400個/μLまたは600個/μLおよび650個/μLまたは1000個/μLの予め特定された臨床的に意味のある閾値に対する曲線下面積(AUC)として解析する。24時間のAUCを、閾値を超える面積を正、閾値未満の面積を負として、トラペゾイダル方法(trapezoidal method)を使用して計算する。毎月または隔週の評価でAUCANC<2000細胞・時間/μLまたはAUCALC<5000細胞・時間/μLを有する患者では、150mg QDの最大用量まで、25mgまたは50mg増分で、X4P-001の毎日の用量を増加させる。WHIM患者のANCおよびALCは、急性感染によってかなり影響を受けるため、このような患者が少なくとも2週間無熱性を維持するまで、単独でまたは抗生物質、G-CSFもしくはIVIG処置とともに、AUCのモニタリングは、急性感染を有する患者で、遅らせるかまたは中断するべきである。
いかなる時でも、患者が有害作用を経験する場合、用量低減のための準備がなされるか(すなわち、投薬量の低下および/または薬物投与間の間隔の増大)、または投与が中止される。さらに、処置医師は、開始用量、および任意の個々の患者に対するX4P-001の適切な用量に対して用量設定する(titrate)最もよい方法を決定する際の専門家としての判断および裁量を使用してもよい。
使用されてよいX4P-001 25mgのカプセル剤の例示的組成を以下の表9に示す。
Figure 0007055380000010
(実施例4:処置効果の評価)
循環白血球
全血試料を以下について解析する:
WBC数を含み、リンパ球、好中球、およびCD34+細胞の絶対数を含む、標準的な実験室方法によるCBCおよび絶対リンパ球の鑑別計数。ANC>1,500個/μL、ALC>900個/μLを達成する患者の数および割合。安定した薬物投与レジメンで、投薬後の時間に観察された最大値、および用量前に観察された最大値を含む、各被験体に対する処置前ベースラインからの血中好中球数の絶対増加。これらの結果を、X4P-001を投与した健康な成人からのデータと比較する。
フローサイトメトリーによる末梢血単球細胞(PBMC)亜集団を以下の表10に示す。
Figure 0007055380000011
免疫グロブリンおよび特異的抗体
血清試料を、総IgG、IgGサブクラス、IgA、およびIgM、ならびに通常のワクチン抗原に対して選択された特異的抗体のレベルについて解析する(表11)。
Figure 0007055380000012
以下のパラメータを調査する:
・IgG、IgA、およびIgMレベルの増加
承認された微生物ワクチンに対する特異的抗体の亜保護力価(sub-protective titer)を有する患者について、臨床医および患者は、ワクチン再接種を決定し、ワクチン接種後の保護力価の発生について解析することができる。
骨髄穿刺液
骨髄穿刺液を、4週の処置後および20週の処置後に、スクリーニングで同意する患者から得る。穿刺液を盲検の血液病理学者によって調査し、細胞充実性および骨髄性細胞貯留について等級付けする。十分な材料が利用可能である場合、好中球アポトーシスとリンパ球亜集団のマーカーについて試料を解析する。
以下のパラメータを調査する:
・細胞過多の減少
・アポトーシスWBCの画分の減少
臨床評価
いぼ。いぼは、病変の位置、数、およびサイズの写真および/または記録によってモニタリングする。
感染。体温を1日2回測り、熱を生じ、医師の訪問を促し、抗生物質を要求し、または入院を伴う感染の徴候または症状を調査し、処置前の年と比較する。
薬物動態評価
所望の場合、X4P-001の血漿レベルについて、血液試料の薬物動態評価を行ってもよい。血液試料をスケジュール通り回収する。試料は、MS/MS検出を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)を使用して、X4P-001濃度について解析する。この生物解析方法の検証範囲は、血漿中で30から3,000ng/mLである。
薬物動態学(PK)および薬力学(PD)。X4P-001を用いる治療の薬物動態特性、X4P-001のレベルを評価するために、PK試料を以下のようにパートAの全ての患者に関して得る:
・1日目:用量前、用量後30、60、90分(それぞれ、±10%)および2、3、4時間(それぞれ±15分)
・5週目の来院:用量前、用量後30、60、90分(それぞれ、±10%)および2、3、4、8時間(それぞれ±15分)
・9週目および13週目の来院:用量前
来院はその日の早くに計画し、患者には、絶食し、X4P-001の午前中の用量を摂取しないでクリニックに到着するよう指示する。
PKを、AUC、Cmax、およびCminに対する記述統計を使用して、前の週にわたる患者および投薬レジメンによって解析する。
結果が、(a)5週目を超えた蓄積の進行または(b)特異的PKパラメータのいずれかが有害作用に関連することを示唆する場合、さらにサンプリング日数を追加してもよい。
PD試料を、以下について、PK試料(上記参照)のスケジュールと同時に1日目および5週目の来院時に回収する:
・総白血球(WBC)数
・循環CD34+陽性細胞数
・評価には、PBMCの亜集団に対するフローサイトメトリーによって解析された試料が含まれうる。
試料収量が許せば、追加調査の免疫調節性サブセットを解析してもよい(表11を参照のこと)。
もちろん、処置する医師は、専門家の判断および裁量、ならびに任意の確立した標準治療、任意の個別の患者についての処置レジメンを決定する際にどの評価パラメータ(例えば、所望レベルのANCおよびALC)を使用するべきかを、適用してもよい。
Figure 0007055380000013
Figure 0007055380000014
Figure 0007055380000015
Figure 0007055380000016
Figure 0007055380000017

Claims (17)

  1. WHIM症候群の処置を必要とする患者のWHIM症候群を処置する方法において使用するための組成物であって、X4P-001またはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、20mg/日から600mg/日のX4P-001またはその薬学的に許容される塩の用量で投与されるものであり、前記投与が、前記患者において少なくとも600個/μLまでのANCの増加をもたらすか、および/または、前記投与が、前記患者において少なくとも1000個/μLまでのALCの増加をもたらすことを特徴とする、組成物。
  2. 前記患者がいぼを示す、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記患者から採取された細胞が、CXCR4の変異体形態の発現を示す、請求項1または2のいずれか一項に記載の組成物。
  4. 前記患者から採取された細胞が、CXCR4の発現の増加を示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記方法が、前記患者から生体試料を得るステップと疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記生体試料が血液試料である、請求項5に記載の組成物。
  7. 前記疾患関連バイオマーカーが循環CXCR4である、請求項6に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、1日に1回経口投与されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記組成物が、1日に2回経口投与されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
  10. WHIM症候群の処置を必要とする患者のWHIM症候群を処置するための組成物であって、X4P-001またはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、絶対好中球数(ANC)を600個/μLより多いかもしくはそれに等しくなるまで増加させ、かつ/または絶対リンパ球数(ALC)を1000個/μLより多いかもしくはそれに等しくなるまで増加させるのに有効なX4P-001またはその薬学的に許容される塩または前記組成物の量で投与されるものであることを特徴とする、組成物。
  11. 前記患者が、X4P-001による処置の前に、600個/μL未満のANCおよび/または1000個/μL未満のALCを示した、請求項10に記載の組成物。
  12. 前記患者が、X4P-001による処置の前に、400個/μL未満のANCおよび/または650個/μL未満のALCを示した、請求項10に記載の組成物。
  13. 前記投与が、前記患者において少なくとも600個/μLまでのANCの増加をもたらすことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記投与が、前記患者において少なくとも1000個/μLまでのALCの増加をもたらすことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記投与が、ワクチンに反応する前記患者において保護抗体レベルの改善をもたらすことを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 00mg/日、50mg/日、00mg/日、00mg/日、50mg/日、00mg/日、または00mg/日のX4P-001またはその薬学的に許容される塩の用量で投与される、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 00mg/日のX4P-001またはその薬学的に許容される塩の用量で投与されるものであることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
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