TW202203925A - 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑來治療復發型多發性硬化症之方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供藉由每天兩次向有需要之個體投與約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽來治療該個體的復發型多發性硬化症(RMS)之方法。
Description
本發明係關於使用布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑來治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法。
布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) ：
關於原發性免疫缺乏之遺傳基礎的發現已成為免疫調節療法之新治療標靶的來源。在人類中，位於X染色體上之針對布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)之基因的突變可導致特征在於循環B細胞之顯著缺乏的免疫缺乏狀態之發展(Bruton OC.Pediatrics 1952, 9:722-8；Conley ME等人, Immunol Rev 2005, 203:216-34)，及歸因於原-B至前-B細胞階段中之B-細胞分化的缺陷之極低免疫球蛋白水準，該缺陷排除了B-細胞受體(BCR)複合物之組裝及免疫球蛋白基因表現(Reth M, Nielsen P., Adv Immunol 2014, 122:129-75. doi: 10.1016/B978-0-12-800267-4.00004-3)。受影響之男性患者患有原發性免疫缺乏、X-性聯無γ球蛋白血症(XLA)，且在出生後不久開始容易受到反復感染。患有XLA之患者可在靜脈內(IV)免疫球蛋白之標準療法下過著相對正常的生活，表明BTK可安全地受到抑制，尤其在具有確立免疫系統之人中。IV免疫球蛋白替代療法降低感染率，降低患有XLA之患者的住院率，且已極大地改良此等患者之長期預後。
BTK係在免疫系統個體發生及正常適應性免疫反應期間B細胞之分化及活性所必需的。BTK藉由Src家族激酶Lyn對酪胺酸Y551進行之磷脂醯肌醇3-激酶-依賴性質膜募集及磷酸化活化。自體磷酸化及活化亦以BTK特異性方式發生於酪胺酸Y223上。一旦經活化，BTK即誘導PLCγ2-及Ca2 ＋
依賴性信號傳導，其導致NF-κB-及NFAT依賴性路徑之活化，從而導致細胞活化及分化(Niiro H, Clark EA., Nat Rev Immunol 2002, 2:945-56)。另外，BTK對於嗜鹼性球及肥大細胞兩者中之FcεRI信號傳導很重要。BTK基因剔除小鼠具有受損FcεRI信號傳導，導致減少之組胺及發炎細胞因子釋放(Iyer AS等人, J Bio Chem 2011, 286:9503-13. doi: 10.1074/jbc.M110.1656131)。
多發性硬化症：
多發性硬化症(MS)係CNS之慢性、發炎、脫髓鞘及退化性疾病，其影響大約900,000名美國人(Wallin等人 2019)及全球2.3百萬人(GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators 2019)。其主要為年輕人之疾病，其中70%−80%患者具有在20歲與40歲之間(Anderson等人 1992；Noonan等人 2002)的發作年齡(亦即，初始臨床呈遞至醫師)且具有受表型影響之性別偏見，其中大約高達64%−70%經診斷患者為婦女(Anderson等人 1992；Noonan等人 2002)。
傳統上，MS經分類為三種臨床表型，其中之一為復發型MS (RMS)。復發型MS (RMS)形式涵蓋RRMS及活動性SPMS。不希望受任何理論束縛，在MS譜中之殘疾進展可能由於兩種並行發炎機制而發生：活動性發炎及慢性分隔性發炎。此兩種類型之發炎可在MS之不同類型及階段中以不同程度起作用。
RMS與活動性發炎機制相關，該機制之特征在於局部、整體T-細胞及B-細胞侵襲及血腦障壁滲漏，其引起白質中之經典活動性脫髓鞘斑塊。慢性分隔性發炎造成殘疾之增加，其獨立於復發或DA發生且特征在於脫髓鞘及軸突損失(progression biology；Lassmann等人 2019)。雖然此發炎態樣被視為MS之進行性形式的特點，但RMS表型亦具有進展生物學/慢性分隔性發炎之病征，進展生物學/慢性分隔性發炎自身表現為T細胞及B細胞之長期且緩慢積聚而無血腦障壁之滲漏，且可在大腦及小腦皮質中產生軟膜下脫髓鞘病變，以及在白質中產生預存在之病變的緩慢擴展且在正常出現的白質及灰質中產生瀰漫性慢性發炎(Lassmann 2018)。最後，包括巨噬細胞及小神經膠質細胞在內的骨髓譜系細胞之作用亦可影響病理學及臨床結果(Absinta等人, 2020)。
基於活體外細胞之實驗表明，用费尼布鲁替尼拮抗BTK導致BCR依賴性B-細胞增殖之抑制及由骨髓細胞產生之發炎細胞因子(包括腫瘤壞死因子-α [TNF-α])的降低。骨髓效應子功能藉由免疫複合物活體外觸發且增加之證據表明B細胞及骨髓/小神經膠質細胞可對MS之免疫病理學極為重要。
結果，疾病之突出特征在MS之所有形式中保持未公開，且RMS之治療表示一種迫切的未滿足之醫學需要。
本文提供BTK抑制劑费尼布鲁替尼或费尼布鲁替尼之醫藥學上可接受之鹽用於治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法及用途。
E1. 在第一實施例(實施例1，「E1」)中，本文提供一種治療有需要之個體的復發型多發性硬化症(RMS)之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E2. 一種降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E2a. 一種降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E2b. 一種降低患有RMS之個體經歷cCDP12之風險之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E2c. E2b之方法，其中cCDP12包含在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的進展事件之第一次出現，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
E2d. 一種增加患有RMS之個體的cCDP12之發作所需時間之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，其中cCDP12之發作所需時間包含自開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前至該進展事件之第一次出現的時期，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
E2e. E2c或E2d之方法，其中該進展事件係以下一者：
(a) 具有≤5.5之基線EDSS分數的個體中與基線相比≥1.0點之擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數增加，或具有＞5.5之基線EDSS分數的個體中≥0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])；
(b) 與基線相比計時25-英呎步行測試(T25FWT)之≥20%增加；或
(c) 與基線相比完成9-孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥20%增加。
E3. E1至E2e中任一者之方法，其進一步包含評估該個體之殘疾進展。
E4. E3之方法，其中殘疾進展使用擴展殘疾狀態量表(EDSS)、9‑孔栓釘測試(9-HPT)或計時25‑英呎步行測試(T25FWT)或其任何組合來評估。
E5. E1至E4中任一者之方法，其包含評估復合12週確認殘疾進展(cCDP12)之發作，其中cCDP12之發作包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E6. E1至E5中任一者之方法，其包含評估該個體的12週確認殘疾進展(CDP12)之發作，其中該CDP12之發作包含具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；且其中EDSS分數之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E7. E1至E6中任一者之方法，其包含評估復合24週確認殘疾進展(cCDP24)之發作，其中該cCDP24之發作包含該個體經歷以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少24週經確認。
E8. E1至E7中任一者之方法，其包含評估該個體的24週確認殘疾進展(CDP24)之發作，其中該CDP24之發作包含具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；且其中EDSS分數之變化在初始增加之後至少24週經確認。
E9. E1至E8中任一者之方法，其中該個體的進展所需時間增加，其中進展包含：
具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或
具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加。
E10. E1至E9中任一者之方法，其中該個體的進展所需時間增加，其中該進展包含與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加。
E11. E1至E10中任一者之方法，其中該個體的進展所需時間增加，其中該進展包含與基線相比T25FWT之至少20%增加。
E12. E1至E11中任一者之方法，其中與未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的患有RMS之個體相比，該個體的進展所需時間增加。
E13. E1至E12中任一者之方法，其中與投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的患有RMS之個體相比，該個體的進展所需時間增加。
E14. E1至E13中任一者之方法，其中該個體的進展所需時間增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或至少35%。
E15. E1至E14中任一者之方法，其中該個體的CDP12之發作所需時間增加。
E16. E1至E15中任一者之方法，其中該個體的cCDP12之發作所需時間增加。
E17. E1至E16中任一者之方法，其中該個體的CDP24之發作所需時間增加。
E18. E1至E17中任一者之方法，其中該個體的cCDP24之發作所需時間增加。
E18a. E1至E18中任一者之方法，其中該發作所需時間增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或至少35%。
E19. E15至E18a中任一者之方法，其中與未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體相比，該個體的發作所需時間增加。
E20. E15至E19中任一者之方法，其中與投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體相比，該個體的進展所需時間增加。
E21. E15至E20中任一者之方法，其中該個體的進展所需時間增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或至少35%。
E22. E1或E3至E21中任一者之方法，其中該個體經歷cCDP12之風險降低。
E23. E1至E22中任一者之方法，其中該個體經歷CDP12之風險降低。
E24. E1至E23中任一者之方法，其中該個體經歷cCDP24之風險降低。
E25. E1至E24中任一者之方法，其中該個體經歷CDP24之風險降低。
E26. E2至E25中任一者之方法，其中該風險降低大於20%、大於25%、大於30%、大於35%、大於40%、大於45%或大於50%。
E27. E2至E26中任一者之方法，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經約12週、約24週、約36週、約48週、約72週或約96週之時期，該風險降低。
E28. E2至E27中任一者之方法，其中相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體，該風險降低。
E29. E2至E28中任一者之方法，其中相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的患有RMS之個體，該風險降低。
E30. E1至E29中任一者之方法，其進一步包含評估該個體之該年復發率。
E31. E1或E2b至E30中任一者之方法，其中該個體之該年復發率降低。
E32. E1至E31中任一者之方法，其中該個體之該年復發率降低至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。
E33. E2至E32中任一者之方法，其中相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體，該個體之該年復發率降低。
E34. E2至E33中任一者之方法，其中相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體，該個體之該年復發率降低。
E35. E1至E34中任一者之方法，其進一步包含評估該個體之T1 Gd+病變數目。
E36. E1至E35中任一者之方法，其進一步包含評估該個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目。
E37. E35或E36之方法，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後12週、24週、48週或96週或其任何組合，評估病變數目。
E38. E1至E37中任一者之方法，其中該個體之T1 Gd+病變數目降低。
E39. E1至E38中任一者之方法，其中該個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目降低。
E40. E38或E40之方法，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經12週、24週、48週或96週，病變數目降低。
E41. E38至E40中任一者之方法，其中相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體，病變數目降低。
E42. E38至E41中任一者之方法，其中相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體，病變數目降低。
E43. E1或E3至E42中任一者之方法，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的該cCDP12之風險降低，且該個體的該年復發率降低。
E44. E2至E43中任一者之方法，其中該風險降低及該年復發率降低獨立地大於25%、大於30%、大於35%或大於40%。
E45. E2至E44中任一者之方法，其中該風險降低及該年復發率降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
E45a. E2d至E45中任一者之方法，其中相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體，該個體的cCDP12之發作所需時間降低。
E45b. E2d至E45a中任一者之方法，其中相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體，該個體的cCDP12之發作所需時間降低。
E45c. E2d至E45b中任一者之方法，其中cCDP12之發作所需時間降低大於10%、大於20%、大於25%、大於30%、大於35%、大於40%、大於45%或大於50%。
E46. 一種降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率之方法，該方法包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E47. E46之方法，其中該個體經歷進展之風險降低，其中進展包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E48. 一種降低患有RMS之個體經歷進展之風險之方法，該方法包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，其中進展包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E49. E48之方法，其中該個體之該年復發率降低。
E50. E46、E47或E49之方法，其中該年復發率降低大於25%、大於30%、大於35%、大於40%或大於45%。
E51. E47至E50中任一者之方法，其中該風險降低大於25%、大於30%、大於35%、大於40%或大於45%。
E52. E46至E51中任一者之方法，其中該降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體。
E53. E46至E52中任一者之方法，其中該降低係相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
E54. E46至E53中任一者之方法，其中該降低係在該個體開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經12週、24週、48週、52週或96週。
E55. E1至E54中任一者之方法，其中該方法進一步包含量測該個體的一或多個臨床或實驗室終點以便評估治療RMS之功效之步驟。
E56. E55之方法，其中該一或多個臨床或實驗室終點係選自由該個體之MSIS-29、Neuro-QoL Upper Extremity、PROMIS-FatigueMS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT或MRI組成之群。
E57. E55或E56之方法，其中該臨床或實驗室終點在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後2週、6週、12週、18週、24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週、108週或120週或其任何組合經量測。
E58. E1至E57中任一者之方法，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
E59. E1至E58中任一者之方法，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑或膠囊之形式經投與。
E60. E1至E59中任一者之方法，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈兩粒錠劑之形式每天兩次經投與，各錠劑包含約100 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E61. E1至E60中任一者之方法，其中投與费尼布鲁替尼之游離形式。
E62. E1至E61中任一者之方法，其中該個體患有復發-緩解型MS。
E63. E1至E62中任一者之方法，其中該個體患有活動性繼發進行性MS。
E64. 一種用於治療有需要之個體的復發型多發性硬化症(RMS)之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E65. 一種用於降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中降低ARR且降低該經歷cCDP12之風險包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E65a. 一種用於降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中降低ARR包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E65b. 一種用於降低患有RMS之個體經歷cCDP12之風險之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中降低該經歷cCDP12之風險包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E65c. E65b之供使用之化合物，其中cCDP12包含在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的進展事件之第一次出現，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
E65d. 一種用於降低患有RMS之個體的cCDP12之發作所需時間之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中降低cCDP12之發作所需時間包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，且其中cCDP12之發作所需時間包含自開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前至該進展事件之第一次出現的時期，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
E65e. E65c或E65d之供使用之化合物，其中該進展事件係以下一者：
(a) 具有≤5.5之基線EDSS分數的個體中與基線相比≥1.0點之擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數增加，或具有＞5.5之基線EDSS分數的個體中≥0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])；
(b) 與基線相比計時25-英呎步行測試(T25FWT)之≥20%增加；或
(c) 與基線相比完成9-孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥20%增加。
E66. E64至E65e中任一者之供使用之化合物，其中該治療包含評估該個體之殘疾進展。
E67. E66之供使用之化合物，其中殘疾進展使用擴展殘疾狀態量表(EDSS)、9‑孔栓釘測試(9-HPT)或計時25‑英呎步行測試(T25FWT)或其任何組合來評估。
E68. E63至E67中任一者之供使用之化合物，其中該治療包含評估復合12週確認殘疾進展(cCDP12)之發作，其中cCDP12之發作包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E69. E64至E68中任一者之供使用之化合物，其中該治療包含評估該個體的12週確認殘疾進展(CDP12)之發作，其中該CDP12之發作包含具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；且其中EDSS分數之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E70. E64至E69中任一者之供使用之化合物，其中該治療包含評估復合24週確認殘疾進展(cCDP24)之發作，其中該cCDP24之發作包含該個體經歷以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少24週經確認。
E71. E64至E70中任一者之供使用之化合物，其中該治療包含評估該個體的24週確認殘疾進展(CDP24)之發作，其中該CDP24之發作包含具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；且其中EDSS分數之變化在初始增加之後至少24週經確認。
E72. E64至E71中任一者之供使用之化合物，其中該個體的進展所需時間增加，其中進展包含：
具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或
具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加。
E73. E64至E72中任一者之供使用之化合物，其中該個體的進展所需時間增加，其中該進展包含與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加。
E74. E64至E73中任一者之供使用之化合物，其中該個體的進展所需時間增加，其中該進展包含與基線相比T25FWT之至少20%增加。
E75. E64至E74中任一者之供使用之化合物，其中與未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的患有RMS之個體相比，該個體的進展所需時間增加。
E76. E64至E75中任一者之供使用之化合物，其中與投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的患有RMS之個體相比，該個體的進展所需時間增加。
E77. E64至E76中任一者之供使用之化合物，其中該個體的進展所需時間增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或至少35%。
E78. E64至E77中任一者之供使用之化合物，其中該個體的CDP12之發作所需時間增加。
E79. E64至E78中任一者之供使用之化合物，其中該個體的cCDP12之發作所需時間增加。
E80. E64至E79中任一者之供使用之化合物，其中該個體的CDP24之發作所需時間增加。
E81. E64至E80中任一者之供使用之化合物，其中該個體的cCDP24之發作所需時間增加。
E81a. E64至E81中任一者之供使用之化合物，其中該發作所需時間增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或至少35%。
E82. E78至E81a中任一者之供使用之化合物，其中與未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體相比，該個體的發作所需時間增加。
E83. E78至E82中任一者之供使用之化合物，其中與投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體相比，該個體的進展所需時間增加。
E84. E78至E83中任一者之供使用之化合物，其中該個體的進展所需時間增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或至少35%。
E85. E64或E66至E84中任一者之供使用之化合物，其中該個體經歷cCDP12之風險降低。
E86. E64至E85中任一者之供使用之化合物，其中該個體經歷CDP12之風險降低。
E87. E64至E86中任一者之供使用之化合物，其中該個體經歷cCDP24之風險降低。
E88. E64至E87中任一者之供使用之化合物，其中該個體經歷CDP24之風險降低。
E89. E65至E88中任一者之供使用之化合物，其中該風險降低大於20%、大於25%、大於30%、大於35%、大於40%、大於45%或大於50%。
E90. E65至E89中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經約12週、約24週、約36週、約48週、約72週或約96週之時期，該風險降低。
E91. E65至E90中任一者之供使用之化合物，其中相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體，該風險降低。
E92. E65至E91中任一者之供使用之化合物，其中相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的患有RMS之個體，該風險降低。
E93. E64至E92中任一者之供使用之化合物，其中該治療包含評估該個體之該年復發率。
E94. E64或E66至E93中任一者之供使用之化合物，其中該個體之該年復發率降低。
E95. E64至E94中任一者之供使用之化合物，其中該個體之該年復發率降低至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。
E96. E65至E95中任一者之供使用之化合物，其中相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體，該個體之該年復發率降低。
E97. E65至E96中任一者之供使用之化合物，其中相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體，該個體之該年復發率降低。
E98. E64至E97中任一者之供使用之化合物，其中該治療進一步包含評估該個體之T1 Gd+病變數目。
E99. E64至E98中任一者之供使用之化合物，其中該治療進一步包含評估該個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目。
E100. E98或E99之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後12週、24週、48週或96週或其任何組合，評估病變數目。
E101. E64至E100中任一者之供使用之化合物，其中該個體之T1 Gd+病變數目降低。
E102. E64至E101中任一者之供使用之化合物，其中該個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目降低。
E103. E101或E102之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經12週、24週、48週或96週，病變數目降低。
E104. E101至E103中任一者之供使用之化合物，其中相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體，病變數目降低。
E105. E101至E104中任一者之供使用之化合物，其中相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體，病變數目降低。
E106. E64或E66至E105中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的該cCDP12之風險降低，且該個體的該年復發率降低。
E107. E65至E106中任一者之供使用之化合物，其中該風險降低及該年復發率降低獨立地大於25%、大於30%、大於35%或大於40%。
E108. E65至E107中任一者之供使用之化合物，其中該風險降低及該年復發率降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
E109. 一種用於降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中降低該年復發率包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E110. E109之供使用之化合物，其中該個體經歷進展之風險降低，其中進展包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E111. 一種用於降低患有RMS之個體經歷進展之風險之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中降低該風險包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，其中進展包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
E112. E111之供使用之化合物，其中該個體之該年復發率降低。
E113. E109、E110或E112之供使用之化合物，其中該年復發率降低大於25%、大於30%、大於35%、大於40%或大於45%。
E114. E110至E113中任一者之供使用之化合物，其中該風險降低大於25%、大於30%、大於35%、大於40%或大於45%。
E115. E109至E114中任一者之供使用之化合物，其中該降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一患有RMS之個體。
E116. E109至E115中任一者之供使用之化合物，其中該降低係相對於投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
E117. E109至E116中任一者之供使用之化合物，其中該降低係在該個體開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經12週、24週、48週、52週或96週。
E118. E64至E117中任一者之供使用之化合物，其進一步包含量測該個體的一或多個臨床或實驗室終點以便評估治療RMS之功效之步驟。
E119. E118之供使用之化合物，其中該一或多個臨床或實驗室終點係選自由該個體之MSIS-29、Neuro-QoL Upper Extremity、PROMIS-FatigueMS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT或MRI組成之群。
E120. E118或E119之供使用之化合物，其中該臨床或實驗室終點在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後2週、6週、12週、18週、24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週、108週或120週或其任何組合經量測。
E121. E64至E120中任一者之供使用之化合物，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
E122. E64至E121中任一者之供使用之化合物，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑或膠囊之形式經投與。
E123. E64至E122中任一者之供使用之化合物，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈兩粒錠劑之形式每天兩次經投與，各錠劑包含約100 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
E124. E64至E123中任一者之供使用之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼之游離形式。
E125. E64至E124中任一者之供使用之化合物，其中該個體患有復發-緩解型MS。
E126. E64至E125中任一者之供使用之化合物，其中該個體患有活動性繼發進行性MS。
E127. 本文進一步提供一種用於製造用於E1至E63之方法中的任一者之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E128. E2至E63中任一者之方法或E64至E126中任一者之供使用之化合物，其中復發包含該個體經歷新的或惡化的神經學MS症狀，其中該症狀持續至少24小時，且其中在經歷該症狀之前，該個體具有相對穩定或改良之神經學狀態持續至少30天。
E129. E128之方法或供使用之化合物，其中復發包含以下至少一者的增加：
該EDSS上之半步(0.5點)增加；
選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的一個功能性系統分數(FSS)之兩點增加；或
選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的兩個或兩個以上FSS之一點增加。
E130. E2至E63中任一者之方法或E64至E126中任一者之供使用之化合物，其中復發包含該個體經歷以下至少一者的增加：
該EDSS上之半步(0.5點)增加；
選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的一個功能性系統分數(FSS)之兩點增加；或
選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的兩個或兩個以上FSS之一點增加。
E131. E130之方法或供使用之化合物，其中在經歷該增加之前，該個體在神經學上穩定或改良持續至少30天。
E132. E1至E63或E128至E131中任一者之方法或E64至E126或E128至E131中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體在前2年內經歷至少兩次臨床復發，或在前12個月內經歷一次臨床復發；且在前12個月內拍攝的MRI上具有至少一個T1Gd+病變。
E133. E1至E63或E128至E132中任一者之方法或E64至E126或E128至E132中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體具有0-5.5的EDSS分數。
E134. E1至E63或E128至E133中任一者之方法或E64至E126或E128至E133中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該個體不具有距與＜2.0的EDSS分數組合之症狀發作＞10年之RMS疾病持續時間。
E135. E1至E63或E128至E134中任一者之方法或E64至E126或E128至E134中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該個體不具有以下一或多者：
＞2 ×正常值上限(ULN)之丙胺酸轉胺酶(ALT)或(天冬胺酸轉胺酶) AST；
大於1.5 × ULN之總膽紅素，而未診斷出Gilbert症候群；或
大於2 × ULN之血清澱粉酶或脂肪酶之持續升高。
E136. E1至E63或E128至E135中任一者之方法或E64至E126或E128至E135中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該個體不具有：
(a) 顯著受損之骨髓功能或顯著貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症或血小板減少症；或
(b) ＜ 9.5 g/dL之血紅素、＜ 4000個細胞/mm3
(μL)之絕對白血球計數、＜ 100個細胞× 109
/L之血小板計數或≤ 1500個細胞/mm3
(μL)之絕對嗜中性白血球中任一者，
或(a)及(b)之組合。
E137. 本文進一步提供E1至E63或E128至E136中任一者之方法或E64至E126或E128至E136中任一者之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與強CYP3A4抑制劑。
E138. E137之方法或供使用之化合物，其中該強CYP3A4抑制劑為博賽潑維、可比司他、克拉黴素、丹諾普韋/利托那韋、埃替格韋/利托那韋、茚地那韋/利托那韋、伊曲康唑、艾代拉利司、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利黴素或伏立康唑。
E139. 本文進一步提供E1至E63或E128至E138中任一者之方法或E64至E126或E128至E138中任一者之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與強CYP3A4誘導劑。
E140. E139之方法或供使用之化合物，其中該強CYP3A4誘導劑為阿帕魯胺、卡馬西平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、利福平或貫葉金絲桃素(聖約翰草)。
E141. 本文進一步提供E1至E63或E128至E140中任一者之方法或E64至E126或E128至E140中任一者之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與中等CYP3A4誘導劑。
E142. E141之方法或供使用之化合物，其中該中等CYP3A4誘導劑為波生坦、地塞米松、依法韋倫、依曲韋林、苯巴比妥、撲米酮、苯巴比妥或利福布丁。
E143. 本文進一步提供E1至E63或E128至E142中任一者之方法或E64至E126或E128至E142中任一者之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與具有窄治療窗之CYP3A4受質。
E144. E143之方法或供使用之化合物，其中該具有窄治療窗之CYP3A4受質為阿芬太尼、阿司咪唑、環孢素、西沙必利、二氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、特非那定或他克莫司。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年7月14日申請之美國臨時申請案第63/051,767號；及2020年4月3日申請之美國臨時申請案第63/005,095號之優先權權益；該等申請案中每一者的揭示內容均以全文引用之方式併入本文中。
本文提供费尼布鲁替尼或费尼布鲁替尼之醫藥學上可接受之鹽用於治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法及用途。
费尼布鲁替尼係下式之化合物：
且亦稱作以下名稱：
GDC-0853；
(62 S
)-23
-(羥基甲基)-17
,17
,31
,62
-四甲基-13
,14
,17
,18
-四氫-4-氮雜-1(2)-環戊二烯並[4,5]吡咯並[1,2-a
]吡嗪-6(1,4)-哌嗪-2(2,4),3(3,5),5(2,5)-三吡啶-7(3)-氧雜環丁烷庚烷-11
(16 H
),36
(31 H
)-二酮；及
(S)-2-(3'-(羥基甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-環戊二烯並[4,5]吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮。
例如使用不同化學命名方案，可已知該同一化合物之額外名稱。該化合物之R對映異構體為：(R)-2-(3'-(羥基甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-環戊二烯並[4,5]吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮。
费尼布鲁替尼係BTK之高度選擇性、經口投與、可逆性抑制劑。美國專利第8,716,274號由此以引用之方式整體倂入，其揭示可用於抑制Btk之雜芳基吡啶及氮雜-吡啶酮化合物的類別，包括费尼布鲁替尼。WO 2017/148837由此以引用之方式整體倂入，其揭示费尼布鲁替尼及其醫藥學上可接受之鹽的固體形式及調配物。
I. 定義
應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲作為限制性的。
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書(包括所附申請專利範圍)中所用，單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一分子」視情況包括兩個或兩個以上此類分子之組合及其類似物。
如本文所用，術語「約」係指本技術領域之技術人員容易知曉的各個值之通常誤差範圍。本文提及「約」一值或參數包括(且描述)有關於彼值或參數本身之實施例。在一些實施例中，術語「約」係指各個值之+或-10%範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各個值之+或-5%範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各個值之+或-2%範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各個值之+或-1%範圍。
應理解，本文所述之本發明之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由」態樣及實施例「組成」及「基本上由」態樣及實施例「組成」。
術語「醫藥調配物」係指一種製劑，其係呈允許活性成分之生物活性有效的形式，且其不含對將投與該調配物之個體具有不可接受之毒性的額外組分。在一些實施例中，此類調配物為無菌的。「醫藥學上可接受之」賦形劑(媒劑、添加劑)係可合理地投與至個體哺乳動物以提供有效劑量之所用活性成分的彼等。
如本文所用，術語「治療」係指經設計以改變所治療之個體或細胞在臨床病理學之病程期間的天然過程之臨床介入。所需治療效應可包括減少疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態以及緩解或改良預後。在一些實施例中，實現此類效應中之兩者或兩者以上。在一些實施例中，若與個體之疾病或病症相關的一或多種症狀減弱；該疾病或病症變得更易由該個體耐受；退化或衰退速率或疾病或病症發展速率減慢或停止；該疾病或病症之進展減慢或停止；或最終退化點不太使人衰弱，則該個體成功地「經治療」。例如，若與該疾病(例如MS)相關之一或多種症狀減輕或消除，包括但不限於減少該疾病所致之症狀、增加罹患該疾病之彼等的生活品質、減少治療該疾病所需之其他藥物治療的劑量及/或延長個體之存活，則該個體成功地「經治療」。在一些實施例中，某些疾病或病症之治療可包括但不限於特定臨床或其他終點，諸如本文所提供之實例中所述之彼等。
本文所述之一些實施例係指提供一劑量之费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。熟習此項技術者應清楚如何計算费尼布鲁替尼之醫藥鹽形式的相應量，费尼布鲁替尼之游離形式與鹽形式之間的分子量差異應考慮在內。例如，在本文所提供之一些實施例中，個體經投與每天約400 mg费尼布鲁替尼(呈兩個200 mg劑量)或其醫藥學上可接受之鹽。若醫藥學上可接受之鹽形式在此類實施例中歸因於該鹽形式具有高於费尼布鲁替尼之游離形式的分子量而經投與，則每天投與之费尼布鲁替尼的醫藥學上可接受之鹽之總重量大於400 mg，但對應於約400 mg的费尼布鲁替尼之游離形式。
出於治療目的，「個體(subject)」係指歸類為哺乳動物之任何動物，包括人類、家畜及農畜以及動物園、競技或寵物動物，諸如犬、馬、貓、牛等。在本文所提供之方法的一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該個體為患者。
「在開始投與之前」可包括例如在同一天，但在投與第一劑量之费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的實際投與之前；或在該第一劑量之前一週內；或在該第一劑量之前兩週內；或在該第一劑量之前三週內；或在該第一劑量之前四週內；或在該第一劑量之前五週內；或在該第一劑量之前六週內；或在該第一劑量之前大於六週內；或在該第一劑量之前1天與28天之間；或在該第一劑量之前0天至28天內。在某些實施例中，此時期亦可稱作「基線」。因此，在一些實施例中，基線可包括在投與第一劑量之费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前一週內，包括就在投與之前的同一天。在其他實施例中，基線包括在第一劑量之费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前一個月內，或0天至28天內，或六週內。在一些實施例中，基線包括在開始投與之前一天，或在開始投與之前一週內。
如本文所用，術語「生物標記」係指可在樣品中偵測出之指示物，例如預測性、診斷性及/或預後性指示物。該生物標記可充當特征在於某些、分子、病理學、組織學及/或臨床特征之特定亞型之疾病或病症(例如多發性硬化症)的指示物。在一些實施例中，生物標記為基因。生物標記可包括但不限於聚核苷酸(例如DNA及/或RNA)、多肽、多肽及聚核苷酸修飾(例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣脂之分子標記。與個體之增加的臨床益處相關之生物標記之「量」或「水準」係生物樣品中的可偵測水準。此等可藉由熟習此項技術者已知且本文中亦揭示之方法量測。在一些實施例中，所分析之生物標記的表現水準或量可用於測定對治療之反應。在某些實施例中，一或多種生物標記之表現水準或量與對治療之某一反應相關。
如本文所用，術語「樣品」係指獲自或源自所關注之個體(subject/individual)的組合物，其含有欲例如基於物理、生物化學、化學及/或生理特征進行表徵及/或鑒別之細胞及/或其他分子實體。舉例而言，片語「疾病樣品」及其變化形式係指獲自所關注之個體之任何樣品，其應預期或已知含有欲表徵之細胞及/或分子實體。樣品包括但不限於原代或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血源性細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、淚液、汗液、黏液、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織萃取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞萃取物及其組合。在一些實施例中，該樣品為血液樣品。在其他實施例中，該樣品為腦脊髓液(CSF)。
「組織樣品」或「細胞樣品」意指獲自個體之組織的相似細胞之集合。組織或細胞樣品之來源可為來自新鮮、冷凍及/或保存的器官、活組織檢查及/或抽吸物的實體組織；血液或任何血液成分，諸如血漿；體液，諸如腦脊髓液、羊水、腹膜液或間質液；來自個體之妊娠或發育中的任何時候之細胞。組織或細胞樣品亦可為原代或培養細胞或細胞株。視情況，組織或細胞樣品係獲自疾病組織/器官。組織或細胞樣品可含有在自然界中未與組織天然混合之化合物，諸如防腐劑、抗凝血劑、緩衝劑、固定劑、營養物、抗生素或其類似物。
如本文所用，「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣品、細胞、組織、標準或水準。在一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自同一個體之身體之健康及/或未患病部分(例如組織或細胞)。例如，與患病細胞或組織相鄰之健康及/或未患病細胞或組織。在另一實施例中，參考樣品係獲自同一個體之身體之未經治療組織及/或細胞，諸如在開始特定治療之前(例如，在開始用费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前)自該個體取得的樣品。在又一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自並非該個體的個體之身體之健康及/或未患病部分(例如組織或細胞)。在又一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自並非該個體的個體之身體之未經治療組織及/或細胞。
「擴展殘疾狀態量表」(EDSS)係用於定量患有MS之個體之殘疾程度隨時間的變化之ClinRO量度。該EDSS係基於標準神經檢查，倂入了功能系統(視覺、腦幹、錐體、小腦、感覺、腸及膀胱及大腦[或精神])，該等功能系統經定級且接著經評分為功能系統分數(FSS)，及移動，其經評分為移動分數。各FSS係介於0至5或6範圍內之次序性臨床定級量表，且移動分數係自0至12定級。此等定級可接著與觀察結果以及關於移動及輔助器件使用之資訊聯合用於測定總EDSS分數。EDSS係以0.5-點步進介於0 (正常)至10.0 (死亡)範圍內之殘疾量表(Kurtzke 1983；Kappos 2011)。在本文所提供之方法的一些實施例中，項目性功能障礙及疲勞未包括於EDSS分數中。
「9‑孔栓釘測試」(9-HPT)係上肢(臂及手)功能之定量量度(Goodkin等人 1988；Fischer等人 2001)。該測試器件由具有九個栓釘之容器及含有九個空孔之區塊組成。該個體將撿起該九個栓釘中之每一者，一次一個且盡可能快地將其置於該九個孔中。一旦所有栓釘均在孔中，則該個體將盡可能快地再次移動該等栓釘，一次一個且將其置於該容器中。記錄完成該任務之總時間。優勢手及非優勢手均測試兩次(優勢手之兩次成功完成的試驗，隨後立即為非優勢手之兩次成功完成的試驗)。對針對各手之兩次試驗求平均值，轉化為針對各手之平均時間的倒數，且對兩個倒數求平均值。9-HPT可例如如Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Administration and Scoring Manual (Fischer等人, 2001)中所述經投與。上肢功能之有意義的變化可例如藉由與基線相比平均9-HPT時間之20%惡化指示。在一些實施例中，有意義的變化係與基線相比完成9-HPT所需時間之≥ 20%增加，其亦可描述為與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加。
「計時25‑英呎步行測試」(T25FWT)係基於計時25‑英呎步行之活動性及腿功能之定量量度。該個體經引導在清楚標記之25‑英呎過程的一端開始且經指示盡可能快且安全地步行25英呎，且對該個體自步行開始走到25英呎結束耗時多久計時。在一些實施例中，立即藉由使該個體步行返回相同距離再次投與該任務，且對針對兩次完成的試驗之時間求平均值以產生T25FWT分數。當執行該任務時，個體可使用輔助器件(例如手杖或輪椅)。T25FWT可例如如MSFC Administration and Scoring Manual (Fischer等人, 2001)中所述經投與。活動性及腿功能之臨床上有意義的變化可例如藉由與基線相比平均T25FWT時間之20%惡化指示。在一些實施例中，有意義的變化係與基線相比T25FWT之≥ 20%增加，其可描述為與基線相比T25FWT之至少20%增加。
「符號數位模式測試」(SDMT)係用於評估認知障礙之存在及/或認知功能隨時間的變化及對治療之反應的測試。SDMT可尤其對MS中通常可見之資訊的處理減慢靈敏(Benedict等人 2017)。SDMT包含替換任務。使用參考鍵，該個體具有90秒使特定數字與既定幾何圖形配對。可口頭收集反應，且正確反應之數目被視為SDMT分數。認知處理之臨床上有意義的變化可例如藉由與基線相比SDMT分數之4點減少指示。
「哥倫比亞-自殺嚴重程度定級量表」(C-SSRS)係用於分析個體之人生自殺風險的工具，且可用於經由治療或其一部分追蹤自殺事件。結構化面談促使自殺意念之再收集，包括該意念之強度、行為及具有實際/潛在致命性之嘗試。「基線」C-SSRS可包括例如在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前收集的C-SSRS。此類分數可例如與在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後收集的後續C-SSRS進行比較。在一些實施例中，不同評估期之間的比較(其可例如發生於臨床醫師拜訪期間)可描述為「自上次拜訪以來的」C-SSRS。
「EQ-5D-5L」係經驗證之自陳式健康狀況問卷，其可用於計算健康狀況效用分數以用於健康經濟分析(EuroQol Group 1990；Brooks 1996；Herdman等人 2011；Janssen等人 2013)。EQ-5D-5L中存在兩種組分：分析活動性、自我護理、日常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱之五項健康狀態型態，以及量度健康狀態之視覺模擬量表(VAS)。EQ-5D-5L 係經設計以捕捉個體之當前健康狀況。已公開之加權系統可允許創建個體之健康狀況的單一綜合分數。
「多發性硬化症影響量表-29版本2」(MSIS-29，版本2)係MS之體質及心理影響之29項個體陳述式量度(Hobart等人 2001)。個體被要求以「完全不」(1)至「極端」(4)之4-點量表對過去14天以來其功能及健康已受到多少影響進行定級。體質分數為項目1−20之總和，其接著轉換為0−100量表。心理分數為項目21-29之總和，轉換為0−100量表。較高分數可指示MS之較大影響。臨床上有意義的影響在MSIS-29版本1中藉由體質量表上之至少7.5點變化指示。在MSIS-29版本2中，此變化水準亦可指示有意義的影響。
「多發性硬化症步行量表，12項」(MSWS-12)係MS對個體在過去2週期間步行之能力之影響的12項自陳式量度。各項目關於5-點李克特量表評分，且總分數轉化為0−100量表，其中較高分數指示MS對步行能力之較大影響。
「神經病症之生活品質，上肢」(精細運動技能及日常生活活動；Neuro-QoL，上肢)係用於分析上肢功能之20項問卷，其涉及在MS發展之各階段中的患有MS之個體(Gershon等人 2012)。項目包括對穿衣、做飯、進食、清潔及書寫之分析，個體據此使用5-點李克特量表對他或她的表現定級，介於「無任何困難」(5)至「做不到」(1)範圍內。對項目分數求和，乘以100，且除以80；較高分數(範圍：0−100)指示較佳健康陳述功能。
「PROMIS-FatigueMS」係作為患有MS之個體之疲勞量度發展的8項量表(Cook等人 2012)，具有前7天之回憶期。其包含5-點李克特類型量表，該量表針對各評分問題產生在1與5之間的分數。總原始分數為各評分問題之值的總和。總原始分數介於8−40範圍內。分數亦可轉換為PROMIS T-分數，其中平均值為50且標準偏差為10。T-分數介於34.7−81.3範圍內。較高分數與嚴重疲勞有關。
「患者對變化之總體印象」(PGI-C)係與6個月前之一點相比，個體對他或她的MS症狀變化之印象的單項分析。個體關於7-點李克特量表自「非常好」(1)至「非常糟糕」(7)起反應。PGI-C用作在MSIS-29中確定何為臨床上有意義的變化之錨。
「患者對嚴重程度之總體印象」(PGI-S)係個體對過去7天以來他或她的MS症狀之嚴重程度之印象的單項分析。個體關於5-點李克特量表自「無」(1)至「非常嚴重」(5)起反應。PGI-S用作在MSIS-29中確定何為臨床上有意義的變化之錨。
「工作生產率及活動損傷：多發性硬化症」(WPAI:MS)為6項量表。個體估計在前7天內其工作及日常活動受其MS影響之時間量(Reilly等人 1993)。WPAI:MS分析缺勤以及「出勤」，後者說明個體出席工作或活動之時間，但咸信其健康對其以通常水準表現之能力具有負面影響。較高分數表示生產率之較大下降。
「確認殘疾進展」(CDP)係指在特定時期內持續之個體之EDSS分數的增加。此可例如藉由以下評估：計算個體之EDSS分數，確定該分數相比前一分數(諸如基線分數，其可為在個體開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前取得的分數)增加，且接著在已自初始增加過去一段規定時期之後確認該分數仍增加(例如，藉由再評估該個體且再次對其進行再計算)。例如，12週確認殘疾進展(CDP12)係指在初始增加之後至少12週保持增加之EDSS分數(例如，如藉由在初始增加之後至少12週再計算EDSS分數所確認)。24週確認殘疾進展(CDP24)係指EDSS分數在初始增加之後至少24週保持增加(例如，如藉由在初始增加之後至少24週再計算EDSS分數所確認)。該初始增加可與基線EDSS分數(諸如在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前)進行比較，或可與已隨時間，諸如經12週、24週、36週、48週或60週保持穩定之前一EDSS分數進行比較。在一些實施例中，CDP係指具有≤ 5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線EDSS分數相比≥ 1.0點之增加，或具有＞ 5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線EDSS分數相比≥ 0.5點之增加。在某些實施例中，此等CDP參數可描述為具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線EDSS分數相比至少1.0點之增加，或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線EDSS分數相比至少一個0.5點之增加。CDP之發作所需時間(例如，CDP12或CDP24之發作所需時間)係指自前一EDSS分數確立之時(例如，在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前的基線EDSS分數)直至觀察到EDSS分數之持續增加的時期。
「復合確認殘疾進展」(cCDP)係使用EDSS、9-HPT及T25FWT之組合的殘疾進展之復合量度。其評估在一段特定時期內個體之殘疾的進展，如藉由進展事件之第一次出現所確定。進展事件可包括以下任一者：CDP (例如，具有≤ 5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線EDSS分數相比≥ 1.0點之增加，或具有＞ 5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線EDSS分數相比≥ 0.5點之增加)；與基線相比完成9‑孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥ 20%增加；或與基線相比計時25‑英呎步行測試(T25FWT)之≥ 20%增加；其中該進展事件之出現係在已自初始增加過去一段規定時期之後經確認。例如，復合12週確認殘疾進展(cCDP12)係指在初始時間點出現至少一個進展事件，且該同一進展事件在至少12週後經確認(例如，藉由使用同一測試再評估該個體)。復合24週確認殘疾進展(cCDP12)係指在初始時期出現至少一個進展事件，且同一進展事件在至少24週後經確認。cCDP之發作所需時間(例如，cCDP12或cCDP24之發作所需時間)係指自前一評估分數確立之時(例如，在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前的基線分數)直至觀察到初始進展事件的時期。不希望受理論束縛，與完全基於強調下肢功能之擴展殘疾狀態量表(EDSS)之終點進行比較，cCDP12需要以下至少一者：1)與≤5.5點之基線(BL)分數相比≥1.0點之EDSS分數增加，或與＞5.5點之BL分數相比≥0.5點增加(確認殘疾進展)；2)與BL相比完成9‑孔栓釘測試所需時間之20%增加；3)與BL相比計時25‑英呎步行測試之20%增加。因此，cCDP12係殘疾之更靈敏分析，尤其在早期疾病階段。cCDP12作為主要結果之用途可提供與單獨EDSS相比殘疾進展或改良之更清楚、更完整圖片。
如本文所提及之「復發」包括出現一或多種新的或惡化的歸因於MS之神經學症狀且之前直接為至少30天之相對穩定或改良的神經學狀態。在一些實施例中，該一或多種症狀持續＞ 24小時，且無法歸因於混淆的臨床因素(例如，發熱、感染、損傷、對相伴藥物之不良反應)。在一些實施例中，該一或多種新的或惡化的神經學症狀伴隨有與以下至少一者之增加一致的客觀神經學惡化：該EDSS上之半步(0.5點)；所選功能系統分數(FSS)之一上的兩點；或所選FSS中之兩者或兩者以上之上的一點；其中所選FSS係選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺或視覺分數組成之群。在某些實施例中，偶發性痙攣、性功能障礙、疲勞、情緒變化或膀胱或腸急迫或失禁不足以確立復發。在一些實施例中，性功能障礙及疲勞無需評分。在一些實施例中，當個體經歷表示臨床復發之可與MS相容之新的或惡化的神經學事件時，使用EDSS/FSS對該個體進行分析以確定該事件是否滿足本文所述之所有復發準則。在某些實施例中，在該事件發作之7天內執行此類EDSS評估。
在本文所述之一些實施例中，投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的個體之反應可與投與除费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽以外的小分子免疫調節劑之另一個體進行比較。在某些實施例中，該比較個體經投與並非BTK抑制劑之小分子免疫調節劑。在某些實施例中，該比較個體經投與作為二氫乳清酸去氫酶(牽涉於從頭嘧啶合成中之粒線體酶)之抑制劑的小分子免疫調節劑。二氫乳清酸去氫酶之此類抑制劑的實例可包括特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽；及來氟米特或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該二氫乳清酸去氫酶為特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽。
II. 治療方法
本文提供藉由每天兩次向有需要之個體投與約200 mg费尼布鲁替尼之劑量或相應量的其醫藥學上可接受之鹽，持續約400 mg费尼布鲁替尼之總每天劑量或相等量的其醫藥學上可接受之鹽來治療該個體的RMS之方法。進一步提供一種用於治療有需要之個體的RMS之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼之劑量，或相應量的其醫藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，本文提供一種用於製造用於治療有需要之個體的RMS之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼之劑量，或相應量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，使用擴展殘疾狀態量表(EDSS)、9‑孔栓釘測試(9-HPT)或計時25‑英呎步行測試(T25FWT)或其任何組合來評估RMS之治療。在一些實施例中，基於確認殘疾進展(例如12週或24週CDP)之發作所需時間，或基於復合確認殘疾進展(例如12週或24週cCDP)之發作所需時間來評估RMS之治療。例如，在一些實施例中，藉由每天兩次投與約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽來治療患有RMS之個體會導致EDSS惡化(例如，與基線相比0.5、1.0、1.5或更多點增加)之延遲、9-HPT時間惡化(例如，與基線相比超過20%)之延遲、T25FWT時間惡化(例如，與基線相比超過20%)之延遲、CDP12之發作延遲、CDP24之發作延遲、cCDP12之發作延遲、cCDP24之發作延遲、至少一個進展事件之發作延遲、降低具有至少一個進展事件的風險或減輕該個體之殘疾。在一些實施例中，治療該個體之RMS包含降低該個體之年復發率。在某些實施例中，治療該個體之RMS包含降低該個體之年復發率及延遲cCDP12之發作所需時間兩者。在其他實施例中，基於MSIS-29、Neuro-QoL Upper Extremity、PROMIS-FatigueMS
、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI來評估RMS之治療。在一些實施例中，治療RMS包含延遲殘疾進展之發作，或降低殘疾進展之風險，其中殘疾進展藉由CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24評估。在一些實施例中，發作經延遲或風險降低達至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少15%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少20%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少25%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少30%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少35%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少40%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少45%。在一些實施例中，該延遲或降低為至少50%。在一些實施例中，殘疾進展之延遲發作或降低風險係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽(或未投與BTK抑制劑)且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)的另一患有RMS之個體。在某些實施例中，治療RMS包含降低該個體之年復發率(ARR)，諸如達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，該降低達至少20%。在一些實施例中，該降低達至少25%。在一些實施例中，該降低達至少30%。在一些實施例中，該降低達至少35%。在一些實施例中，該降低達至少40%。在一些實施例中，該降低達至少45%。在一些實施例中，該降低達至少50%。在一些實施例中，ARR之降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽(或未投與BTK抑制劑)且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)的另一患有RMS之個體。在某些實施例中，治療該個體之RMS包含降低殘疾進展之風險(例如，如使用cCDP12所評估)及降低ARR兩者，其中每一者可例如與未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑的另一患有RMS之個體相比。在某些實施例中，殘疾進展之風險經一段時期降低，例如經12週、18週、24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週、108週或120週之時期降低殘疾進展之風險，如藉由CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24所評估。在進一步實施例中，CDP12之風險或cCDP24之風險降低。在某些實施例中，治療有需要之個體的RMS包含降低該個體之T1 Gd+病變數目。在其他實施例中，治療該個體之RMS包含降低該個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目。在某些實施例中，R1 Gd+病變數目及新的及/或擴大的T2高強度病變數目均降低。在某些實施例中，該降低係在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後獨立地經12週、24週、48週或96週或其任何組合。在一些實施例中，該降低係按年計算，例如經52週。在某些實施例中，R1 Gd+病變數目降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，新的及/或擴大的T2高強度病變數目降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，該降低達至少20%。在一些實施例中，該降低達至少25%。在一些實施例中，該降低達至少30%。在一些實施例中，該降低達至少35%。在一些實施例中，該降低達至少40%。在一些實施例中，該降低達至少45%。在一些實施例中，該降低達至少50%。在一些實施例中，病變之降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽(或未投與BTK抑制劑)且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)的另一患有RMS之個體。
在一些實施例中，本文提供一種藉由每天兩次向有需要之個體投與約200 mg费尼布鲁替尼之劑量或相應量的其醫藥學上可接受之鹽，持續約400 mg费尼布鲁替尼之總每天劑量或相等量的其醫藥學上可接受之鹽來治療該個體的RMS之方法。進一步提供一種用於治療有需要之個體的RMS之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼之劑量，或相應量的其醫藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，本文提供一種用於製造用於治療有需要之個體的RMS之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼之劑量，或相應量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些此類實施例中，治療該個體之RMS包含降低殘疾進展之風險(例如，如使用cCDP12所評估)及降低ARR兩者，其中每一者可例如與未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑的另一患有RMS之個體相比。在一些實施例中，治療該個體之RMS包含降低cCDP12之風險，或增加cCDP12所需時間，達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少45%；與降低ARR，或相對地降低ARR，達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少45%組合。例如，降低cCDP12之風險達至少30%且降低ARR達至少30%。或者，降低cCDP12之風險達至少35%且降低ARR達至少35%。或者，降低cCDP12之風險達至少40%且降低ARR達至少40%。或者，降低cCDP12之風險達至少45%且降低ARR達至少45%。在一些實施例中，治療該個體之RMS包含增加cCDP12之發作所需時間，單獨或與降低ARR組合。在一些實施例中，cCDP12之發作所需時間增加達至少15%。在一些實施例中，cCDP12之發作所需時間增加達至少20%。在一些實施例中，cCDP12之發作所需時間增加達至少25%。在一些實施例中，cCDP12之發作所需時間增加達至少30%。在進一步實施例中，cCDP12之發作所需時間增加達至少35%。在進一步實施例中，諸如與其他實施例組合，T1Gd+病變進一步降低達至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少45%。在一些實施例中，相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一個體，T1Gd+病變降低。在進一步實施例中，存在至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%之cCDP24風險降低。在一些實施例中，存在至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%之CDP12 (例如EDSS)風險降低。在進一步實施例中，新的及/或擴大的T2高強度病變之平均數目降低達至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%，諸如相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一個體。
在其他實施例中，本文提供一種降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率之方法，該方法包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。進一步提供一種用於降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。亦提供一種用於製造用於降低有需要之患有RMS之個體的年復發率之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，年復發率(ARR)降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，ARR降低達至少20%。在一些實施例中，ARR降低達至少25%。在一些實施例中，ARR降低達至少30%。在一些實施例中，ARR降低達至少35%。在一些實施例中，ARR降低達至少40%。在一些實施例中，ARR降低達至少45%。在一些實施例中，ARR降低達至少50%。在某些實施例中，相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽或未投與BTK抑制劑的另一患有RMS之個體(例如，比較個體)，該個體之ARR降低。在某些實施例中，該比較個體經投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)。在某些實施例中，該降低個體之ARR之方法進一步包含降低cCDP12之發作所需時間或降低cCDP12之風險，諸如達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。
本文進一步提供一種降低患有RMS之個體的進展風險之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。亦提供一種用於降低患有RMS之個體的進展風險之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，提供一種用於製造用於降低患有RMS之個體的進展風險之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。本文進一步提供一種延遲患有RMS之個體的進展之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。亦提供一種用於延遲患有RMS之個體的進展之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，提供一種用於製造用於延遲患有RMS之個體的進展之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，使用cCDP12來評估進展(例如，具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；或與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或與基線相比T25FWT之至少20%增加；且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認)。在一些實施例中，使用CDP12來評估進展(例如，具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；其中該增加在初始增加之後至少12週經確認)。在進一步實施例中，使用CDP24或cCDP24來評估進展。在某些實施例中，進展風險降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，該降低達至少20%。在一些實施例中，該降低達至少25%。在一些實施例中，該降低達至少30%。在一些實施例中，該降低達至少35%。在一些實施例中，該降低達至少40%。在一些實施例中，該降低達至少45%。在某些實施例中，進展經延遲達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，該降低達至少20%。在一些實施例中，進展經延遲達至少25%。在一些實施例中，進展經延遲達至少30%。在一些實施例中，進展經延遲達至少35%。在一些實施例中，進展經延遲達至少40%。在一些實施例中，進展經延遲達至少45%。在一些實施例中，進展經延遲達至少50%。在某些實施例中，經12週、18週、24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週、108週或120週之時期，風險降低。在某些實施例中，此時期就在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前開始。在進一步實施例中，相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽或未投與BTK抑制劑的另一患有RMS之個體(例如，比較個體)，進展風險降低，或進展之發作經延遲。在某些實施例中，該比較個體經投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)。
在進一步實施例中，本文提供一種降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。亦提供一種用於降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，提供一種用於製造用於降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，年復發率(ARR)降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在某些實施例中，經歷cCDP12之風險降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，ARR降低達至少20%，且經歷cCDP12之風險降低達至少20%。在一些實施例中，ARR降低達至少25%，且經歷cCDP12之風險降低達至少25%。在一些實施例中，ARR降低達至少30%，且經歷cCDP12之風險降低達至少30%。在一些實施例中，ARR降低達至少35%，且經歷cCDP12之風險降低達至少35%。在一些實施例中，ARR降低達至少40%，且經歷cCDP12之風險降低達至少40%。在一些實施例中，ARR降低達至少45%，且經歷cCDP12之風險降低達至少45%。在一些實施例中，ARR降低達至少50%，且經歷cCDP12之風險降低達至少50%。在某些實施例中，經歷cCDP12之風險降低包含經歷以下一或多者之風險降低：(i)具有≤ 5.5之基線EDSS分數的患者中與基線相比≥ 1.0點之擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數增加，或具有＞ 5.5之基線EDSS分數的患者中≥ 0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])；(ii)與基線相比計時25-英呎步行測試(T25FWT)之≥ 20%增加；或(iii)與基線相比完成9-孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥ 20%增加。在某些實施例中，經歷(i)-(iii)中之至少兩者之風險降低。在一些實施例中，經歷(i)-(iii)之一之風險降低。在一些實施例中，經歷(i)-(iii)中之兩者之風險降低。在進一步實施例中，經歷(i)-(iii)中之全部三者之風險降低。在某些實施例中，相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽或未投與BTK抑制劑的另一患有RMS之個體(例如，比較個體)，ARR及經歷cCDP12之風險降低。在某些實施例中，該比較個體經投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)。
在進一步實施例中，本文提供一種降低有需要之患有RMS之個體的T1 Gd+病變數目之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。進一步提供一種降低有需要之患有RMS之個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。亦提供一種用於降低有需要之患有RMS之個體的T1 Gd+病變數目之化合物，或一種用於製造用於降低有需要之患有RMS之個體的T1 Gd+病變數目之藥劑之化合物，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。進一步提供一種用於降低有需要之患有RMS之個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目之化合物，或一種用於製造用於降低有需要之患有RMS之個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目之藥劑之化合物，其中該個體每天兩次經投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。該患者之病變數目可例如使用MRI來評估。在一些實施例中，R1 Gd+病變數目及新的及/或擴大的T2高強度病變數目均降低。在某些實施例中，該降低係在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後獨立地經12週、24週、48週或96週或其任何組合。在一些實施例中，該降低係按年計算，例如經52週。在某些實施例中，R1 Gd+病變數目降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，新的及/或擴大的T2高強度病變數目降低達至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，該降低達至少20%。在一些實施例中，該降低達至少25%。在一些實施例中，該降低達至少30%。在一些實施例中，該降低達至少35%。在一些實施例中，該降低達至少40%。在一些實施例中，該降低達至少45%。在一些實施例中，該降低達至少50%。在一些實施例中，病變之降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽(或未投與BTK抑制劑)且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)的另一患有RMS之個體。因此，例如，在一些實施例中(其中該降低係相對的)，經投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的個體可經一段評估期經歷R1 Gd+病變數目及/或新的及/或擴大的T2高強度病變數目之總增加(諸如與開始投與之前相比)，但此增加將小於比較個體所經歷之彼增加。因此，例如，本文提供降低患有RMS之個體的R1 Gd+病變數目及/或新的及/或擴大的T2高強度病變數目之方法，降低患有RMS之個體的R1 Gd+病變數目及/或新的及/或擴大的T2高強度病變數目之供使用之化合物，及化合物在製造用於降低患有RMS之個體的R1 Gd+病變數目及/或新的及/或擴大的T2高強度病變數目之藥劑中之用途，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，其中該降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽的另一個體(例如，比較個體)，且其中該比較個體經投與二氫乳清酸去氫酶之抑制劑(諸如特立氟胺或其醫藥學上可接受之鹽)。
在進一步實施例中，本文提供一種減輕患有RMS之個體的殘疾之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，持續約400 mg费尼布鲁替尼之總每天劑量或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供一種用於減輕患有RMS之個體的殘疾之方法中之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該方法包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，本文提供一種用於製造用於減輕患有RMS之個體的殘疾之方法中之藥劑之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該方法包含向該個體投與約400 mg费尼布鲁替尼之每天劑量，或相應量的其醫藥學上可接受之鹽。減輕殘疾可包含降低MS之心理影響；增加上肢功能；增加步行能力；減輕疲勞；改良工作狀態；或減輕對MS嚴重程度之總體印象；或其任何組合。減輕殘疾可進一步包括減輕RMS之一或多種症狀，或減輕RMS對該個體之一或多種體質影響。殘疾(包括例如一或多種症狀或體質影響，或如本文所述之其他態樣)減輕可如本文所述，諸如使用MSIS-29、Neuro-QoL Upper Extremity、PROMIS-FatigueMS
、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT或MRI加以評估。在一些實施例中，使用9-HPT、T25FWT或EDSS中之一或多者。在一些實施例中，減輕殘疾包含個體可更快速地完成T25FWT及/或9-HPT，或分數EDSS之減少(例如，更接近「正常」)。在某些實施例中，殘疾減輕包含RMS之一或多種度量的改良，諸如使用MSIS-29、Neuro-QoL Upper Extremity、PROMIS-FatigueMS
、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT或MRI評估者。在某些實施例中，該改良係如與同一個體在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前評估的相同度量相比，RMS之至少一種度量(例如，T25FWT時間或9-HPT時間或EDSS分數)的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或至少35%。在一些實施例中，兩種、三種、四種、五種或五種以上度量經改良，其中各改良水準係獨立的(例如一種度量改良達至少10%，另一度量改良達至少20%)。在一些實施例中，該改良為至少5%。在一些實施例中，該改良為至少10%。在一些實施例中，該改良為至少15%。在一些實施例中，該改良為至少20%。在一些實施例中，該改良為至少25%。在一些實施例中，該改良為至少30%。在一些實施例中，該改良為至少35%。在一些實施例中，該改良為至少40%。在進一步實施例中，該改良為至少45%。在一些實施例中，該改良係與同一個體在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前1週內或0天至28天內或6週內評估的相同度量相比。
在如本文所述之方法、供使用之化合物或化合物之用途的一些實施例中，每天兩次向患有RMS之個體投與約200 mg费尼布鲁替尼或相應量的其醫藥學上可接受之鹽，其中該患有RMS之個體根據修訂之2017 McDonald準則(Thompson等人 2018；以引用之方式整體倂入本文中)具有RMS診斷。在某些實施例中，該患有RMS之個體根據修訂之2017 McDonald準則具有RMS診斷，且具有以下至少一者：(a)在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，在前2年內記錄的至少兩次臨床復發，或在前12個月內記錄的一次臨床復發；或(b)在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前12個月內的至少一個T1Gd+病變。對T1Gd+病變之存在的分析可例如經由MRI進行。在某些實施例中，RMS診斷可包括aSPMS診斷。在進一步實施例中，該患有RMS之個體係在18-55歲之間。在一些實施例中，該患有RMS之個體在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，諸如在前一週或前一個月內具有0-5.5之EDSS分數。在一些實施例中，該患有RMS之個體在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前在神經學上穩定持續至少30天。在一些此類實施例中，該方法、供使用之化合物或化合物之用途係用於治療有需要之患有RMS之個體的RMS；降低ARR；減輕殘疾；延遲至少一個進展事件之發作；降低具有至少一個進展事件之風險；增加活動性；或增加cCDP12之發作所需時間；或其任何組合；且包含每天兩次向該有需要之個體投與200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
在如本文所述之方法、供使用之化合物或化合物之用途的一些實施例中，每天兩次向患有RMS之個體投與約200 mg费尼布鲁替尼或相應量的其醫藥學上可接受之鹽，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體不具有距與小於2.0的EDSS分數組合之症狀發作大於10年之疾病持續時間。在一些實施例中，該患有RMS之個體不具有PPMS或非活動性SPMS之診斷。在一些實施例中，該患有RMS之個體未患有進行性多部腦白質病，或不具有進行性多部腦白質病之病史。在某些實施例中，該患有RMS之個體在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前10年內不具有癌症病史。在某些實施例中，該患有RMS之個體在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前10年內未患有血液學惡性腫瘤或實體腫瘤。在進一步實施例中，該患有RMS之個體未患有任何其他神經病症。此類其他神經病症可包括例如缺血性腦血管病症(例如中風、暫時性缺血發作、自發性顱內出血或創傷性顱內出血)或脊髓缺血之病史；CNS或脊髓腫瘤(例如腦膜瘤或神經膠質瘤)之病史或已知存在；潛在代謝原因之脊髓病(例如未治療之維他命B12缺乏)的病史或已知存在；傳染原因之脊髓病(例如梅毒、萊姆病、HTLV-1、帶狀皰疹脊髓病)的病史或已知存在；基因遺傳性進行性CNS退化病症(例如遺傳性後軀輕癱、粒線體肌病、腦病、乳酸中毒、中風症候群)之病史；視神經脊髓炎譜系病症；潛在地引起進行性神經疾病之全身性自體免疫病症(例如狼瘡、抗-磷脂抗體症候群、休格倫症候群、白塞病)的病史或已知存在；肉狀瘤病之病史或已知存在；或嚴重、臨床上顯著的腦或脊髓創傷(例如腦挫傷、脊髓壓迫)之病史。在一些實施例中，該患有RMS之個體不具有臨床上顯著的精神、肺、腎、肝(包括吉爾伯特症候群)、代謝、胃腸(GI)或心血管疾病(包括心律不整或QTc延長)或內分泌疾病(包括不受控糖尿病、非-膽石性胰臟炎或慢性胰臟炎)之跡象。在一些實施例中，該患有RMS之個體未患有心臟病。在某些實施例中，該患有RMS之個體未患有充血性心臟衰竭。充血性心臟衰竭可例如使用紐約心臟協會準則來評估。在某些實施例中，該患有RMS之個體不滿足如紐約心臟協會所述之關於充血性心臟衰竭之III類或IV類準則。在進一步實施例中，該患有RMS之個體不具有心室心律不整之病史或心室心律不整之風險因素，諸如長QT症候群或其他遺傳風險因素(例如Brugada症候群)；結構性心臟病；冠狀動脈心臟病(症狀性或具有缺血，藉由診斷性測試、先前冠狀動脈旁路移植或尚未或無法再-血管化之冠狀動脈病變＞70%直徑狹窄證明)；臨床上顯著的電解質紊亂(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)；突然、不明原因死亡之家族病史；或心臟離子通道基因突變(例如先天性長QT症候群)。在一些實施例中，該患有RMS之個體未患有遺傳性半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良。在一些實施例中，該患有RMS之個體未患有具有＜ 3.0 g/dL之血清白蛋白的低蛋白血症(例如，在嚴重肝病或腎病症候群之情形中)。在一些實施例中，該患有RMS之個體未患有經歷透析及/或＜ 60 mL/min/1.73 m2
之估計腎小球濾過率(eGFR)之嚴重腎損害。在一些實施例中，該患有RMS之個體具有≥ 60 mL/min/1.73 m2
之腎小球濾過率。在一些實施例中，該患有RMS之個體未患有嚴重肝病損害，諸如Child-Pugh C類損害。在進一步實施例中，該患有RMS之個體不具有以下一或多者：＞ 2 ×正常值上限(ULN)之ALT或AST；大於1.5 × ULN之總膽紅素，例外係患有吉爾伯特症候群的個體；或大於2 × ULN之血清澱粉酶或脂肪酶之持續升高。在某些實施例中，該患有RMS之個體未患有：(A)顯著受損之骨髓功能或顯著貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症或血小板減少症；或(b) ＜ 9.5 g/dL之血紅素、＜ 4000個細胞/mm3
(μL)之絕對白血球計數、＜ 100個細胞× 109
/L之血小板計數或≤ 1500個細胞/mm3
(μL)之絕對嗜中性白血球中任一者；或(a)及(b)之任何組合。在進一步實施例中，該患有RMS之個體未患有當投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽時可需要用全身性皮質類固醇或免疫抑制劑進行長期治療之任何相伴疾病。在進一步實施例中，在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體不具有針對活動性、潛在或經不當治療的B型肝炎之陽性測試；或針對C型肝炎之陽性測試；或活動性或潛在或經不當治療的結核(TB)感染之跡象，或其任何組合。在其他實施例中，該患有RMS之個體在諸如PT、INR或aPTT之肝合成功能測試中不具有任何異常。在進一步實施例中，該患有RMS之個體不具有以下一或多者：針對GI出血之住院或轉輸病史；或已知的出血素質；或可能影響經口藥物吸收之任何疾患；或活動性原發或繼發性(非-藥物-相關)免疫缺乏病史或當前活動性原發或繼發性免疫缺乏，包括已知HIV感染病史；或＜ 500 mg/dL之IgG；或針對MRI掃描之禁忌；或針對釓投與之禁忌；或移植或抗排斥療法之先前病史。在進一步實施例中，該患有RMS之個體未相伴投與腎上腺皮質激素或全身性皮質類固醇，或在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前4週內未投與腎上腺皮質激素或全身性皮質類固醇。在進一步實施例中，該患有RMS之個體在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前12週內未經投與IV Ig或血漿清除術。在進一步實施例中，該患有RMS之個體先前未經投與另一BTK抑制劑。在其他實施例中，在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體未經投與：強CYP3A4抑制劑，或強或中等CYP3A4誘導劑，在7天或5個藥物消除半衰期內(以較長者為準)；具有窄治療窗之CYP3A4受質，在7天或5個藥物消除半衰期內(以較長者為準)；抗CD20，在6個月內或視情況在2年內；芬戈莫德、西尼莫德或奧扎尼莫德，在8週內；那他珠單抗，在6個月內，若那他珠單抗經投與持續超過一年；麥考霉酚酸酯或胺甲喋呤，在12週內；特立氟胺，在最後24個月內，除非特立氟胺血漿濃度＜ 0.02 mg/L；或克拉屈濱、米托蒽醌、達利珠單抗、阿崙單抗或環磷醯胺。在進一步實施例中，在經投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽時，該患有RMS之個體未相伴投與以下任何一或多者：強CYP3A4抑制劑；強或中等CYP3A4誘導劑；或具有窄治療窗之CYP3A4受質。強CYP3A4抑制劑之實例包括博賽潑維、可比司他、克拉黴素、丹諾普韋/利托那韋、埃替格韋/利托那韋、茚地那韋/利托那韋、伊曲康唑、艾代拉利司、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利黴素及伏立康唑。強CYP3A誘導劑之實例包括阿帕魯胺、卡馬西平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、利福平及貫葉金絲桃素(聖約翰草)。中等CYP3A誘導劑之實例包括波生坦、地塞米松、依法韋倫、依曲韋林、苯巴比妥、撲米酮、苯巴比妥及利福布丁。具有窄治療窗之CYP3A4受質之實例包括阿芬太尼、阿司咪唑、環孢素、西沙必利、二氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、特非那定及他克莫司。在一些此類實施例中，該方法、供使用之化合物或化合物之用途係用於治療有需要之患有RMS之個體的RMS；降低ARR；減輕殘疾；延遲至少一個進展事件之發作；降低具有至少一個進展事件之風險；增加活動性；或增加cCDP12之發作所需時間；或其任何組合；且包含每天兩次向該有需要之個體投與200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
如上文所述，费尼布鲁替尼係非共價且可逆地結合於BTK之BTK抑制劑。如實例4中所證明，與較少選擇性BTK抑制劑相比，费尼布鲁替尼展現高選擇性及高效能，其可導致較少脫靶不良事件及改良之RMS治療指數。此外，長滯留時間亦可藉由模仿共價抑制作用之優勢而無共價BTK抑制劑可攜帶之免疫原半抗原形成風險來改良MS治療指數。费尼布鲁替尼可藉由抑制B細胞及骨髓譜系祖細胞兩者之活化而具有雙重作用機制，且活體外研究已顯示费尼布鲁替尼以高於其他BTK抑制劑之效能抑制該等細胞(實例4)。此外，如實例5中所說明，根據除MS以外之自體免疫病症之先前臨床研究，存在關於费尼布鲁替尼之大的安全性數據庫，該等先前臨床研究證明费尼布鲁替尼係安全且經充分耐受的，且與其他BTK抑制劑相比，潛在BTK類別副作用可與费尼布鲁替尼不太相關，這可能歸因於其較高選擇性。在RMS之治療中，與其他BTK抑制劑相比，费尼布鲁替尼之非共價結合、可逆機制及較大選擇性可導致更有利的安全性型態。
III. 醫藥組合物及調配物
本文亦提供用於本文所述之治療方法(例如治療RMS等)的包含费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物及調配物。在一些實施例中，該等醫藥組合物及調配物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。WO 2017/148837由此以引用之方式整體倂入，其揭示包含费尼布鲁替尼及其醫藥學上可接受之鹽的調配物及劑型。在一些實施例中，根據一或多種本文所提供之方法，使用WO 2017/148837中所述之調配物將费尼布鲁替尼遞送至個體。
费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽可藉由任何合適方式經投與，包括經口、非經腸、肺內及鼻內以及(若為局部治療所需)病變內投與。在某些實施例中，使用經口投與。
费尼布鲁替尼之醫藥學上可接受之鹽可用於本文方法中。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括視本文所述之化合物上發現的特定取代基而定，用相對無毒酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足量之所需鹼(純的或在合適惰性溶劑中)接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽之實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺包括經取代胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海巴明、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足量之所需酸(純的或在合適惰性溶劑中)接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物之彼等，以及衍生自相對無毒有機酸，如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物之鹽。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似物，及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物)之鹽(參見例如Berge, S. M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性及酸性官能基兩者，該等官能基允許該等化合物轉化為鹼或酸加成鹽。
在本文所提供之一些實施例中，經口劑量的费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑或膠囊經投與。例如，在一些實施例中，約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑每天兩次經投與，諸如每天兩次投與之一粒、兩粒、三粒、四粒、五粒或六粒錠劑。在其他實施例中，約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒膠囊每天兩次經投與，諸如每天兩次投與之一粒、兩粒、三粒、四粒、五粒或六粒膠囊。在一些實施例中，此類膠囊或錠劑可各自含有約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175, mg、約200 mg或約225 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。例如，在某些實施例中，約200 mg每天兩次經投與至有需要之個體，其中各200 mg劑量係呈包含約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽之一粒膠囊經投與；或各200 mg劑量係呈包含約100 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽之兩粒膠囊經投與。在某些實施例中，每天兩次投與約200 mg费尼布鲁替尼(例如，約400 mg總劑量)，其中各200 mg係呈包含約100 mg费尼布鲁替尼之兩粒膠囊經投與。在其他實施例中，約200 mg每天兩次經投與至有需要之個體，其中各200 mg劑量係呈包含約200 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽之一粒錠劑經投與；或各200 mg劑量係呈包含約100 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽之兩粒錠劑經投與。在某些實施例中，每天兩次投與約200 mg费尼布鲁替尼(例如，約400 mg總劑量)，其中各200 mg係呈包含約100 mg费尼布鲁替尼之兩粒錠劑經投與。因此，在一些實施例中，费尼布鲁替尼之每天劑量為每天約400 mg，諸如每天約360 mg至約440 mg，或相等量的费尼布鲁替尼之醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，每天投與400 mg费尼布鲁替尼。
在如本文所提供之進一步實施例中，提供一種製造物件或一種套組，其包含费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽及容器。在某些實施例中，進一步包括一種封裝插頁，其包含關於使用费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之說明書。用於套組之合適容器包括例如瓶、盒、發泡包裝或其組合(例如，盒中之發泡包裝)。在一些實施例中，該容器容納該調配物，且在該容器上或該容器隨附之標籤可指示使用說明。該製造物件或套組可進一步包括自商業及使用者角度來看可需要之其他材料，包括具有使用說明書之封裝插頁。
本說明書被認為足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。對於熟習此項技術者而言，根據前文描述，除本文所示及所述之彼等修改以外的本發明之各種修改將變得顯而易知，且在隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案由此以引用之方式整體倂入以達成所有目的。
列舉之實施例
實施例1. 一種治療有需要之個體的復發型多發性硬化症(RMS)之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例2. 一種降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例3. 實施例1或2之方法，其包含評估復合12週確認殘疾進展(cCDP12)之發作，其中cCDP12之發作包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
實施例4.實施例1至3中任一者之方法，其中該個體的cCDP12之發作所需時間增加。
實施例5. 實施例1至4中任一者之方法，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的該cCDP12之風險降低，且該個體的該年復發率降低；其中該風險降低及該年復發率降低獨立地大於25%。
實施例6. 一種降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率(ARR)之方法，該方法包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例7. 實施例6之方法，其中該年復發率降低大於25%。
實施例8. 實施例2至7中任一者之方法，其中該降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
實施例9. 實施例1至8中任一者之方法，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
實施例10. 實施例1至9中任一者之方法，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑或膠囊之形式經投與。
實施例11. 實施例1至10中任一者之方法，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈兩粒錠劑之形式每天兩次經投與，各錠劑包含約100 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例12. 實施例1至11中任一者之方法，其中投與费尼布鲁替尼之游離形式。
實施例13. 一種用於治療有需要之個體的復發型多發性硬化症(RMS)之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例14. 一種用於降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中降低ARR且降低該經歷cCDP12之風險包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例15. 實施例13或14之供使用之化合物，其進一步包含評估復合12週確認殘疾進展(cCDP12)之發作，其中cCDP12之發作包含以下至少一者：
(a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加；
(b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或
(c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加；
且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
實施例16.實施例13至15中任一者之供使用之化合物，其中該個體的cCDP12之發作所需時間增加。
實施例17. 實施例13至16中任一者之供使用之化合物，其中在開始投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的該cCDP12之風險降低，且該個體的該年復發率降低；其中該風險降低及該年復發率降低獨立地大於25%。
實施例18. 一種用於降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該降低包含每天兩次向該個體投與約200 mg费尼布鲁替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例19. 實施例18之供使用之化合物，其中該年復發率降低大於25%。
實施例20. 實施例13至19中任一者之供使用之化合物，其中該降低係相對於未投與费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
實施例21. 實施例13至20中任一者之供使用之化合物，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
實施例22. 實施例13至21中任一者之供使用之化合物，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑或膠囊之形式經投與。
實施例23. 實施例13至22中任一者之供使用之化合物，其中該费尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈兩粒錠劑之形式每天兩次經投與，各錠劑包含約100 mg费尼布鲁替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
實施例24. 實施例13至23中任一者之供使用之化合物，其中該化合物為费尼布鲁替尼之游離形式。
實例
本發明將參考以下實例更充分地加以理解。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。應瞭解，本文所述之實例及實施例僅出於說明性目的，且根據其作出之各種修改或變化將對熟習此項技術者提出且應包括於本申請案之精神及範圍以及隨附申請專利範圍之範疇內。實例 1 ：在患有復發型多發性硬化症之成人中進行 III 期多中心、隨機、雙盲、雙虛擬、平行分組研究以評估费尼布鲁替尼之功效及安全性
此III期研究將評估在患有復發型多發性硬化症(RMS)之患者中，與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效、安全性及藥物動力學。該研究之特定目標及相應終點概述於下文中。主要功效目標
本研究之主要功效目標係基於以下並列主要終點來評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效：
復合12-週確認殘疾進展(cCDP12)之發作所需時間，根據以下三種準則中之至少一者定義為進展之第一次出現：
具有≤ 5.5之基線EDSS分數的患者中與基線相比≥ 1.0點之擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數增加，或具有＞ 5.5之基線EDSS分數的患者中≥ 0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])
與基線相比計時25-英呎步行測試(T25FWT)之≥ 20%增加
與基線相比完成9-孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥ 20%增加
協議定義之年復發率次要功效目標
本研究之次要功效目標係基於以下終點來評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼治療之有效性：
復合24-週確認殘疾進展(cCDP24)之發作所需時間
12-週CDP (CDP12)之發作所需時間，定義為具有≤ 5.5之基線EDSS分數的患者中與基線相比≥ 1.0點之EDSS分數增加，或具有＞ 5.5之基線EDSS分數的患者中≥ 0.5點之增加(CDP)
24-週CDP (CDP24)之發作所需時間
T1-加權釓(Gd)-增強病變之總數，如藉由腦磁共振成像(MRI)所偵測
新的及/或擴大的T2-加權病變之總數，如藉由腦MRI所偵測
總腦體積自第24週至第96週之百分率變化，如藉由腦MRI所偵測
陳述多發性硬化症(MS)之體質影響的患者在第96週與基線相比之變化(如藉由多發性硬化症影響量表[MSIS]-29體質量表所量測)
符號數位模式測試(SDMT)分數之4點惡化所需時間探索性功效目標
本研究之探索性功效目標係評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效，可包括但不限於以下終點：
SDMT惡化達4點之患者的比例
關於以下患者-陳述之結果(PRO)，在第120週與基線相比之變化及與基線相比具有有意義的劣化之患者的比例：
MS之心理影響(MSIS-29心理量表)
上肢功能 (神經病症之生活品質上肢功能形式)
步行(多發性硬化症步行量表，12-項[MSWS-12])
疲勞(患者-陳述之結果針對多發性硬化症之量測資訊系統疲勞縮寫形式)
工作狀態(工作生產率活動性指數：MS v2.0)
對MS嚴重程度之總體印象(患者對嚴重程度之總體印象)
12週確認9-HPT之≥ 20%增加所需時間
12週確認T25FWT之≥ 20%增加所需時間
24週確認T25FWT之≥ 20%增加所需時間
24週確認9-HPT之≥ 20%增加所需時間
與基線相比新的T1-低-強度病變(黑洞)之總數，如藉由腦MRI所偵測
無復發患者之比例
關於患者-陳述之MS之體質影響(MSIS-29體質量表)，在第96週與基線相比具有有意義的劣化之患者的比例
關於患者-陳述之MS之心理影響(MSIS-29心理量表)，在第96週與基線相比具有有意義的劣化之患者的比例
在第96週及在初步分析之臨床截止時無殘疾進展(cCDP12、cCDP24、CDP12及CDP24)之患者的比例安全性目標
本研究之安全性目標係基於以下終點來評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之安全性：
不良事件之性質、頻率、時機及嚴重程度；嚴重不良事件；及導致研究治療戒斷之不良事件
目標生命徵象與基線相比之變化
目標ECG參數與基線相比之變化
在研究治療投與之後，臨床實驗室結果與基線相比之變化
哥倫比亞-自殺嚴重程度定級量表(C-SSRS)與基線相比之變化藥物動力學目標
本研究之藥物動力學(PK)目標係基於以下終點來表征费尼布鲁替尼PK型態：
在規定時間點，费尼布鲁替尼之血漿濃度
將在所有患者中收集稀疏PK樣品。然而，為了更好地表征患有MS之患者的费尼布鲁替尼藥物動力學，將在患者之一個小子集中收集更密集PK樣品。
本研究之探索性PK目標如下：
基於以下終點來評估费尼布鲁替尼之藥物暴露與功效及安全性之間的潛在關係：
费尼布鲁替尼之血漿濃度與功效終點之間的關係
费尼布鲁替尼之血漿濃度與安全性終點之間的關係
基於以下終點來評估所選共變量與费尼布鲁替尼之暴露之間的潛在關係：
所選共變量與费尼布鲁替尼之血漿濃度之間的關係生物標記目標
本研究之探索性生物標記目標係鑒別及/或評估生物標記，該等生物標記預測對费尼布鲁替尼之反應(亦即，預測性生物標記)，係功效之早期替代物，與進展至更嚴重疾病狀態相關(亦即，預後生物標記)，與獲得性费尼布鲁替尼抗性相關，與發展不良事件之易感性相關或可導致改良之不良事件監測或調查，可提供费尼布鲁替尼活性之跡象(亦即，藥效學生物標記)，或可增加對疾病生物學及藥物安全性之認識及瞭解。生物標記終點可包括但不限於以下終點：
血液中之基線生物標記(血清及/或血漿及/或RNA)與功效、PK或其他生物標記終點之間的關係
血液生物標記(血清及/或血漿及/或RNA)自基線至後-處理取樣之變化與功效、PK或其他生物標記終點之間的關係
遺傳學(包括但不限於HLA基因型、功效、PK或其他生物標記終點)之間的關係健康狀況效用目標
本研究之探索性健康狀況效用目標係基於以下終點來評估經费尼布鲁替尼治療之患者的健康狀況效用分數：
EuroQol 5維、5級問卷(EQ-5D-5L)指數分數與可支持藥物經濟學模型化之臨床量測值之間的關係詳細研究設計
此為III期、隨機、多中心、雙-盲、雙-虛擬、平行-分組研究以在患有RMS之患者中評估费尼布鲁替尼之功效及安全性。
本研究將由以下組成：
篩選
雙-盲治療期(DBT)、
雙-盲安全性隨訪(DBT-SFU)、
視情況選用之開放-標籤延長(OLE)
OLE安全性隨-訪(OLE-SFU)期。
該篩選期將持續大約4週。無法篩選之患者將被允許最多一次再-篩選。
在雙-盲治療期期間，患者將在診所中每4週針對功效及安全性進行分析持續最初24週且其後接著每12週進行分析。在雙-盲治療期中，所有合格患者將1:1隨機化至每天口服费尼布鲁替尼(每天兩次200 mg [BID])或每天口服特立氟胺(每天一次14 mg [QD])。
DBT期之持續時間部分地為事件-驅動的。當已發生大約180例cCDP12事件時且當所有患者均已參與DBT期持續至少96週時，將發生主要分析。當主要分析之結果經揭示且該研究變得對位點非盲時，DBT期被視為完成。
在DBT期期間出於任何原因停止研究治療之患者將保持在DBT期中，但將不接受研究治療。此等患者將繼續按安排參加DBT就診，但將具有簡短功效及安全性分析。
在DBT期結束時，若患者在DBT期結束時保持研究治療且不希望參與OLE或若患者在DBT結束後不滿8週停止研究藥物，則患者將進入8週DBT-SFU。
在DBT期結束時，若對费尼布鲁替尼療法之使用的主要分析及利益-風險分析係陽性的，則對完成DBT期且在調查員之觀點中可能受益於费尼布鲁替尼治療之合格患者計劃視情況選用之OLE期。患者可接受開放-標籤费尼布鲁替尼，直至费尼布鲁替尼在該患者之國家可購得；根據當地規章；或直至發起者決定終止费尼布鲁替尼RMS計劃。使用開放-標籤费尼布鲁替尼之治療將不超過4年。
早期停止OLE费尼布鲁替尼或完成OLE期之患者將進入OLE-SFU。患者將被追蹤安全性持續大約8週。患者群體
大約524名患者將在本研究中登記。納入標準
患者必須滿足關於研究進入之以下準則：
簽署知情同意書
在簽署知情同意書時包括18歲-包括65歲
遵守研究方案之能力，根據調查員之判斷
在篩選時包括0至包括6.5之EDSS分數
RMS診斷，如藉由協議準則所定義。
在隨機化及基線分析之前在神經學上穩定持續至少30天
在＜ 240秒內各手完成9-HPT之能力
執行T25FWT之能力
當前接受質子-泵抑制劑(PPI)或H2-受體促效劑之患者必須在第1天在起始研究藥物之前的篩選期期間以穩定劑量經治療且具有保持在穩定劑量下持續研究治療之持續時間的計劃。
患者一定不能在隨機化之前2週內起始PPI或H2Ra。
需要MS之症狀性治療(例如胺吡啶、大麻)及/或物理療法之患者必須在第1天在起始研究藥物之前的篩選期期間以穩定劑量經治療且必須具有保持在穩定劑量下持續研究治療之持續時間的計劃。
患者一定不能在隨機化之前4週內起始MS之症狀性治療或物理療法。
對於育齡期女性： 同意保持禁欲(避免異性性交)或使用避孕，其中失效率為每年＜ 1%，在治療期期間，在研究藥物之最終劑量之後持續28天，且在執行所需加速消除方案之前。在此同一時期期間，女性必須避免捐獻卵子。激素避孕方法必須輔以障礙避孕方法。
對於男性：同意保持禁欲(避免異性性交)或使用避孕套，且同意不捐贈精子。排除標準
滿足以下準則中之任一者的患者將排除在研究進入之外：
原發進行性MS或非活動性繼發進行性MS之診斷
在篩選或基線處之任何已知或疑似活動性感染，或任何重大感染事件，需要在篩選之前8週內及在篩選期間住院或用IV抗-微生物治療，或在篩選之前2週內及在篩選期間用口服抗-微生物治療
確認或疑似進行性多部腦白質病(PML)之病史
在篩選之前10年內，癌症(包括血液學惡性腫瘤及實體腫瘤)之病史。已經切除且被視為治愈的皮膚基底或鱗狀細胞癌及在篩選之前＞ 1年藉由治愈性療法治療且明顯成功之子宮頸原位癌未被排除。
其他神經病症之已知存在，包括但不限於以下：
缺血性腦血管病症(例如中風、暫時性缺血發作、自發性顱內出血或創傷性顱內出血)或脊髓缺血之病史
CNS或脊髓腫瘤(例如腦膜瘤、神經膠質瘤)之病史或已知存在
潛在代謝原因之脊髓病(例如未治療之維他命B12缺乏)的病史或已知存在
傳染原因之脊髓病(例如梅毒、萊姆病、HTLV-1、帶狀皰疹脊髓病)的病史或已知存在
基因遺傳性進行性CNS退化病症(例如遺傳性後軀輕癱、粒線體肌病、腦病、乳酸中毒、中風[MELAS]症候群)之病史
視神經脊髓炎譜系病症
潛在地引起進行性神經疾病之全身性自體免疫病症(例如狼瘡、抗-磷脂抗體症候群、休格倫症候群、白塞病)的病史或已知存在
肉狀瘤病之病史或已知存在
嚴重、臨床上顯著的腦或脊髓創傷(例如腦挫傷、脊髓壓迫)之病史
臨床上顯著的心血管(包括心律不整或QTc延長)、精神、肺、腎、肝、內分泌(包括不受控糖尿病、非-膽石性胰臟炎或慢性胰臟炎)、代謝或胃腸疾病之跡象，在調查員之觀點中將排除患者參與
患者滿足關於充血性心臟衰竭之紐約心臟協會III類及IV類準則
篩選12-導聯ECG，其證明臨床上顯著的異常，該等異常可影響患者安全性或對研究結果之解釋，該等研究結果包括經由使用藉由至少兩次ECG ＞ 30分鐘間隔證明的Fridericia氏公式＞440 ms校正之QT間隔
使用熟知在如藉由調查員所確定對QT具有臨床上有意義的影響之劑量下延長QT間隔之藥物的當前治療
心室心律不整之病史或心室心律不整之風險因素，諸如長QT症候群及其他遺傳風險因素(例如Brugada症候群)；結構性心臟病；冠狀動脈心臟病(症狀性或具有缺血，藉由診斷性測試、先前冠狀動脈旁路移植或尚未或無法再-血管化之冠狀動脈病變＞70%直徑狹窄證明)；臨床上顯著的電解質紊亂(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)；突然、不明原因死亡之家族病史；或心臟離子通道基因突變(例如先天性長QT症候群)
具有＜ 3.0 g/dL之血清白蛋白的低蛋白血症(例如，在嚴重肝病或腎病症候群之情形中)
中等至嚴重腎功能損害，如＜ 60 mL/min/1.73 m2
之估計腎小球濾過率(eGFR)所示(若eGFR為45-59 mL/min/1.73 m2
，則可重複)
患者具有顯著受損之骨髓功能或顯著貧血、白血球減少症或血小板減少症及/或以下實驗室結果中之任一者：
＜ 9.5 g/dL之血紅素(若為9-9.4 g/dL，則可重複)
＜ 4000個細胞/mm3
(μL)之絕對白血球計數
＜ 100個細胞x109/L
之血小板計數(若為80-100 x 109
/L，則可重複)
≤ 1500個細胞/mm3
(μL)之絕對嗜中性白血球
在該研究之過程期間可需要用全身性皮質類固醇或免疫抑制劑進行長期治療之任何相伴疾病
在篩選之前12個月內酒精或其他藥物濫用之病史
在研究期間或在研究藥物之最終劑量之後6或12個月(如根據本地標籤可適用)期間懷孕或哺乳或意欲懷孕
所有育齡期女性均將在篩選時接受血清妊娠測試。在規定的後續就診中將在本地執行尿液妊娠測試。若尿液妊娠測試呈陽性，則其必須藉由血清妊娠測試(在本地執行)進行確認。
針對活動性、潛在或經不當治療的B型肝炎之陽性篩選測試(如藉由以下任一者證實)：
陽性B型肝炎表面抗原
具有可偵測B型肝炎病毒DNA之陽性B型肝炎核心抗體[總HBcAb]
針對C型肝炎之陽性篩選測試(陽性C型肝炎抗體)。
活動性或潛在或經不當治療的結核(TB)感染之跡象，如藉由以下定義：
在篩選時或在篩選之前3個月內之陽性QuantiFERON TB-Gold (QFT)測試 若難以獲得QFT，則可在篩選就診時或在本地篩選及讀取之前3個月內執行陰性Mantoux經純化蛋白衍生物皮膚測試(如藉由美國疾病管制與預防中心指南所定義)。
具有卡介苗接種(Bacille Calmette-Guerin vaccination)史之患者應僅適用QFT測試進行篩選。
應重複不確定QFT測試。
陽性QFT測試或兩個連續的不確定QFT結果應被視為陽性診斷性TB測試。
不確定QFT測試、隨後陰性QFT測試應被視為陰性診斷性TB測試。
肝合成功能測試(例如PT、INR、PTT、白蛋白)中之異常由調查員判斷為臨床上顯著的
針對胃腸出血之住院或轉輸病史
已知的出血素質
可能影響經口藥物吸收之任何疾患
活動性原發或繼發性(非-藥物-相關)免疫缺乏病史或當前活動性原發或繼發性免疫缺乏，包括已知HIV感染病史或＜ 500 mg/dL之IgG
不能完成MRI掃描(針對MRI掃描之禁忌，包括但不限於心臟起搏器、耳蝸植入物、顱內血管夾、在進入研究6週內手術、在預期MRI掃描之時間之前8週內植入冠狀動脈支架)或針對釓投與之禁忌
移植或抗排斥療法之任何先前病史
在篩選之前4週內腎上腺皮質激素或全身性皮質類固醇療法。對於在篩選之前已使用針對MS之全身性皮質類固醇的患者，篩選期可延長。對於可合格患者，一定不能在篩選與基線之間投與全身性皮質類固醇。
在隨機化之前12週內用IV Ig或血漿清除術治療
對费尼布鲁替尼或特立氟胺之任何成分(包括賦形劑)敏感或不耐受
在隨機化之前6週內接受減毒-活疫苗。若投與不活化疫苗調配物，則允許流感疫苗接種。
需要不同於非類固醇消-炎藥物、阿司匹靈及其他水楊酸鹽之全身性抗-凝血(經口或可注射)或抗-血小板劑(允許高達162 mg QD之阿司匹靈)
對於任何適應症使用费尼布鲁替尼或另一布魯頓酪胺酸激酶抑制劑之先前治療
具有以下實驗室結果中之一或多者：
＞ 2 ×正常值上限(ULN；若為2-3 × ULN，則可重複)之ALT或AST
大於1.5 × ULN之總膽紅素(若為1.6-3 x ULN，則可重複)，例外係患有吉爾伯特氏疾病之患者a
本研究中篩選之患者不應出於滿足該試驗之合格性的唯一目的自療法戒斷。出於非-醫學原因停止其當前療法之患者應在決定進入該研究之前被特定地告知其治療選項。實例 2 ：在患有復發型多發性硬化症之成年患者中進行 iii 期多中心、隨機、雙 - 盲、雙 - 虛擬、平行 - 分組研究以評估與特立氟胺相比费尼布鲁替尼之功效及安全性
此III期研究將評估在患有復發型多發性硬化症(RMS)之成年患者中，與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效及安全性。亦將評估费尼布鲁替尼之藥物動力學(PK)。該研究之特定目標及相應終點概述於下文中主要功效目標
本研究之主要功效目標係基於以下並列主要終點來評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效：
復合12-週確認殘疾進展(cCDP12)之發作所需時間，根據以下三種準則中之至少一者定義為自基線至進展事件之第一次出現的時間；必須在初始殘疾進展之後至少12週進行的定期安排就診時經確認：
具有≤5.5之基線EDSS分數的患者中與基線相比≥1.0點之擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數增加，或具有＞5.5之基線EDSS分數的患者中≥0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])
與基線相比計時25-英呎步行測試(T25FWT)之≥20%增加
與基線相比完成9-孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥20%增加
年復發率(ARR)次要功效目標
本研究之次要功效目標係基於以下終點來評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼治療之功效：
復合24-週確認殘疾進展(cCDP24)之發作所需時間
CDP12之發作所需時間，定義為具有≤ 5.5之基線EDSS分數的患者中與基線相比≥ 1.0點之EDSS分數增加，或具有＞ 5.5之基線EDSS分數的患者中≥ 0.5點之增加
24週CDP (CDP24)之發作所需時間
T1加權MRI上之釓增強病變(T1Gd+)之總數，如藉由磁共振成像(MRI)所偵測
新的及/或擴大的T2加權病變之總數，如藉由MRI所偵測
總腦體積自第24週開始之百分比變化率，如藉由MRI所分析
關於患者‑陳述之MS之體質影響，與基線相比之變化率，如藉由多發性硬化症影響量表(29嚮)版本2 (MSIS-29 v2)所量測
關於符號數位模式測試(SDMT)分數，12週確認4點惡化之發作所需時間
關於血清神經絲輕鏈(NfL)之濃度，自基線至第48週之變化
以上次要終點不反映統計層次之次序。在該方案中進一步論述該等次要終點之統計層次，且詳情可發現於統計分析計劃(SAP)中。探索性功效目標
本研究之探索性功效目標係基於但不限於以下終點來評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效：
SDMT惡化達4點之患者的比例
關於12週確認T25FWT，≥ 20%增加之發作所需時間
關於12週確認9HPT，≥ 20%增加之發作所需時間
關於24週確認T25FWT，≥ 20%增加之發作所需時間
關於24週確認9HPT，≥ 20%增加之發作所需時間
關於患者陳述之MS之心理影響(如藉由MSIS-29 v2心理量表所分析)，在第96週與基線相比具有有意義的劣化之患者的比例
與基線相比新的T1低強度病變(黑洞)之總數，如藉由MRI所偵測
在第96週及在初步分析之臨床截止時無協議定義之復發之患者的比例
關於患者-陳述之MS之體質影響(如藉由MSIS-29 v2體質量表所分析)，在第96週與基線相比具有有意義的劣化之患者的比例
在第96週及在初步分析之臨床截止時無殘疾進展(如藉由cCDP12、cCDP24、CDP12及CDP24所分析)之患者的比例
注釋：在本研究中，篩選MRI量測值用作基線量測值。
安全性目標：本研究之安全性目標係基於以下終點來評估與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之安全性：
不良事件之性質、頻率、時機及嚴重程度；嚴重不良事件；及導致研究治療停止或劑量中斷之不良事件
目標生命徵象與基線相比之變化
目標ECG參數與基線相比之變化
臨床實驗室結果與基線相比之變化
具有自殺意念或行為之患者的比例，如藉由哥倫比亞-自殺嚴重程度定級量表(C-SSRS)所分析藥物動力學目標
本研究之PK目標係基於以下終點來表征费尼布鲁替尼PK型態：
在規定時間點，费尼布鲁替尼之血漿濃度
將在所有患者中收集稀疏PK樣品。然而，為了更好地表征患有MS之患者的费尼布鲁替尼PK，將在同意進一步評估之患者之一個小子集中收集更密集PK樣品。
本研究之探索性PK目標如下：
基於以下終點來評估费尼布鲁替尼之藥物暴露與功效及安全性之間的潛在關係：
费尼布鲁替尼之血漿濃度與功效終點之間的關係
费尼布鲁替尼之血漿濃度與安全性終點之間的關係
基於以下終點來評估所選共變量與费尼布鲁替尼之暴露之間的潛在關係：
所選共變量與费尼布鲁替尼之血漿濃度之間的關係生物標記目標
本研究之探索性生物標記目標係鑒別及/或評估生物標記，該等生物標記預測對费尼布鲁替尼之反應(亦即，預測性生物標記)，係功效之早期替代物，與進展至更嚴重疾病狀態相關(亦即，預後生物標記)，與獲得性费尼布鲁替尼抗性相關，與發展不良事件之易感性相關或可導致改良之不良事件監測或調查，可提供费尼布鲁替尼活性之跡象(亦即，藥效學[PD]生物標記)，或可增加對疾病生物學及藥物安全性之認識及瞭解。生物標記終點可包括但不限於以下終點：
血液中之基線生物標記(血清及/或血漿、功效、PK或其他生物標記終點之間的關係
血液生物標記(血清及/或血漿)自基線至後處理取樣之變化與功效、PK或其他生物標記終點之間的關係
遺傳學(包括但不限於人類白血球抗原(HLA)基因型、功效、PK或其他生物標記終點)之間的關係
探索性生物標記分析結果可與臨床研究報告(CSR)分別地報告。健康狀況效用目標
本研究之探索性健康狀況效用目標係基於以下終點來評估經费尼布鲁替尼治療之患者的健康狀況效用分數：
EuroQol 5維、5級問卷(EQ 5D 5L)指數分數與可支持藥物經濟學模型化之臨床量測值之間的關係
住院次數(例如，自最後一次臨床就診以來所收集)
急診室就診次數研究之描述
本研究係III期、隨機、多中心、雙-盲、雙-虛擬、平行-分組研究以評估患有RRMS及活動性繼發進行性MS (統稱作RMS)之成年患者中與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效及安全性。所有合格患者將經由互動式語音或網-路反應系統(IxRS) 1:1隨機化至兩組中之任一組：
费尼布鲁替尼治療組： 费尼布鲁替尼(200 mg，經口[PO] BID)及特立氟胺-匹配安慰劑
特立氟胺治療組： 特立氟胺(14 mg PO QD)及费尼布鲁替尼-匹配安慰劑，呈盲性方式
全球將登記且將募集大約734名患者。早期停止研究治療或出於任何原因停止研究之患者將不經替換。本研究將由以下各期組成：
篩選期
雙-盲治療(DBT)期
DBT後-安全性隨訪(DBT後-SFU)期
視情況選用之開放-標籤延長(OLE)期
OLE安全性隨-訪(OLE-SFU)期
由於事件驅動之主要分析，各患者之研究持續時間將變化。隨機化將根據以下準則分層：
全球區域(美國對非-美國)
EDSS分數(＜4.0對≥4.0)
在篩選時T1Gad+病變之存在或不存在篩選期
篩選期應為最多4週。初始篩選失敗之患者可取得一次再-篩選機會之資格(每名患者總計兩次篩選)。在再-篩選期間，一些篩選程序可能無需重複。
作為在該研究中登記之候選者的患者將由調查員評估以確保滿足所有合格性準則。為了在該研究中登記，所有患者必須在任何研究相關程序(包括篩選評估)之前且在其現有藥物出現任何變化之前簽署知情同意書。
篩選時之程序將包括收集病史、身體檢查、全面神經檢查、回顧避孕方法、EDSS分數、9-HPT、T25FWT、ECG、MRI掃描及血液及尿液樣品。雙 - 盲治療期
DBT期之持續時間部分地為事件-驅動的。當已發生大約212例cCDP12事件且各隨機化患者具有至少96週DBT時，將發生主要數據分析。當主要分析之結果經揭示且該研究變得對位點非盲時，DBT期被視為完成。若由於比預期殘疾進展速率慢，當最後一名患者在DBT期中結束第96週時，尚未達到預計數目之cCDP事件(212)，則DBT期將繼續直至已發生主要分析所需數目之cCDP12事件，以維持統計考驗力來偵測治療差異。結果，對於該研究中登記之初始患者組，DBT期可延長超過96週。
將如活動時間表中所述執行研究分析。在DBT期中，所有合格患者將1:1隨機化至费尼布鲁替尼200 mg PO BID及特立氟胺-匹配安慰劑，或特立氟胺14 mg PO QD及费尼布鲁替尼-匹配安慰劑。在DBT期期間出於任何原因停止研究治療之患者將根據簡要活動時間表保持在DBT期中，但將不接受研究治療。
研究藥物及匹配安慰劑將每4週經分配持續最初24週且其後每12週經分配。
在DBT期期間，在研究就診之間每6週(± 3天)將進行半結構式電話訪問。根據半-結構式電話訪問具有臨床上顯著的發現之患者應被帶入診所進行非預定就診。
非預定就診可安排於任何所需時間。在非預定就診時執行之分析指示於DBT活動時間表中。需要額外轉胺酶測試以滿足針對特立氟胺之可適用、本地標籤需要及/或如調查員認為必需之患者可使用非預定就診來執行。在雙盲治療期研究治療停止之後的程序
在DBT期期間出於任何原因停止研究治療之患者將保持在DBT期中，但將不接受研究治療。此等患者將繼續按安排參加DBT就診，但將具有簡短功效及安全性分析。
無特定消除程序，可耗時長達2年將血漿特立氟胺濃度降低至0.02 mg/L。因此，在DBT期期間停止研究治療之所有患者(亦即，在兩個治療組中之患者)將經歷加速特立氟胺消除程序(ATEP)。雙 - 盲治療後 – 安全性隨訪期
在DBT期結束時，若滿足以下準則之一，則患者將進入DBT後-SFU期，其將持續至少8週：
患者在DBT期結束時保持研究治療且不希望參與OLE。
患者在DBT期後之不滿8週隨訪中停止DBT费尼布鲁替尼。
在DBT期中隨機化至特立氟胺治療組之患者必須在DBT後-SFU期期間，較佳地在該期早期完成ATEP。特立氟胺治療組中在DBT後-SFU期中以市售特立氟胺開始或計劃以市售特立氟胺開始之患者將不需要經歷ATEP。费尼布鲁替尼治療組中之患者在至少8週之洗淨期之前的DBT後-SFU期內不允許以新的DMT開始。在DBT-後-SFU期期間將僅收集安全性分析。視情況選用之開放 - 標籤延長期
在DBT期結束時，若對费尼布鲁替尼療法之使用的主要分析及利益-風險分析係陽性的，則在患有MS之成年患者中關於费尼布鲁替尼200 mg BID研究存在視情況選用之傘形OLE期，該OLE期計劃用於完成研究治療中之DBT期且在調查員之觀點中可能受益於费尼布鲁替尼治療之合格患者。合格患者將需要同意參與OLE期。同意參與OLE期之患者將需要在费尼布鲁替尼分配之前滿足關於OLE期之合格性準則。
在OLE期中，針對各患者之開放-標籤费尼布鲁替尼治療持續時間將為大約96週，且將在患有RMS之患者中評估费尼布鲁替尼治療之長-期安全性及功效。發起者可決定延長OLE之持續時間。
一旦OLE期開始，已完成DBT期且未立即進入OLE期之合格患者可在OLE期開始之後長達8週再考慮且進入OLE期。在與發起者磋商之後，將一項-接-一項評估進入。
在DBT期中隨機化至特立氟胺治療組之合格患者必須在開始開放-標籤费尼布鲁替尼之前經歷ATEP且將在OLE第4週、第8週、第16週及第20週需要額外實驗室就診以進行轉胺酶測試。在DBT期中隨機化至费尼布鲁替尼治療組之參與OLE之患者將盡可能快地開始OLE活動時間表。所有患者均將每12週進行診所就診。
在OLE期期間，所有患者均將自-投與兩粒100-mg费尼布鲁替尼錠劑PO BID，每天總計四粒费尼布鲁替尼錠劑。完成OLE期或自OLE期戒斷之患者將進入OLE-SFU期。在OLE期中，在研究就診之間每6週(± 3天)將進行半結構式電話訪問。成年患者中已參與费尼布鲁替尼200 mg BID之全球MS研究且已完成關於研究藥物之研究的患者可有資格參與OLE。開放 - 標籤延長 – 安全性隨 - 訪期
早期停止费尼布鲁替尼或完成OLE期之在OLE期中之患者將進入OLE-SFU期。患者將被追蹤安全性持續大約8週。在OLE-SFU期期間將僅收集安全性分析。直至完成OLE-SFU期，患者才將開始新的DMT。在OLE-SFU期期間將僅收集安全性分析。非預定就診
對於潛在MS復發、疾病進展、新的神經學症狀、疑似妊娠、轉胺酶之臨床上顯著的增加或其他安全性事件之分析，可在該研究期間之任何時間發生額外非預定就診。具有暗示MS復發或MS惡化之新的神經學症狀之患者應盡可能快地且在新的神經學症狀發作之7天內具有藉由檢查調查員執行之EDSS、9-HPT及T25FWT。需要額外轉胺酶測試以滿足針對特立氟胺之可適用、本地標籤需要及/或如調查員認為必需之患者可使用非預定就診來執行。患者數目
全球將登記且將募集大約734名患有RMS之患者。納入標準
患者必須滿足關於研究進入之以下準則：
簽署知情同意書
在簽署知情同意書時包括18歲-包括55歲
能夠遵守研究方案
在篩選時0-5.5之EDSS分數
RMS*診斷，根據修訂之2017 McDonald準則(Thompson等人2018)及以下一者：
在篩選之前2年內記錄的至少兩次臨床復發，或在前12個月內記錄的一次臨床復發(但不在篩選之前30天內)
在隨機化之前12個月內記錄的在MRI上存在至少一個T1Gd+病變之跡象
* RMS可包括如由Lublin 2014定義之aSPMS。
在隨機化及基線分析之前在神經學上穩定持續至少30天
在＜ 240秒內各手完成9-HPT之能力
執行T25FWT之能力
對於育齡期女性：同意保持禁欲(避免異性性交)或使用避孕，且同意不捐贈卵子。激素避孕方法必須輔以障礙避孕方法。
對於男性：同意保持禁欲(避免異性性交)或使用避孕套，且同意不捐贈精子。排除標準
滿足以下準則中之任一者的患者將排除在研究進入之外：
距症狀發作及在篩選時＜ 2.0的EDSS分數＞ 10年之疾病持續時間
在研究期間或在研究藥物之最終劑量之後8週內(使用ATEP)懷孕或哺乳或意欲懷孕
育齡期女性必須在篩選時具有陰性血清妊娠測試且在所有後續就診時具有陰性尿液妊娠測試。若尿液妊娠測試呈陽性，則其必須藉由血清妊娠測試(理想地來自中心實驗室)進行確認。
男性在研究期間或在研究藥物之最終劑量之後8週內(使用ATEP)意欲生育孩子
PPMS或非活動性SPMS診斷
在篩選或基線處之任何已知或疑似活動性感染，或任何重大感染事件，需要在篩選之前8週內及在篩選期間住院或用IV抗-微生物治療，或在篩選之前2週內及在篩選期間用口服抗-微生物治療
確認或疑似進行性多部腦白質病(PML)之病史
在篩選之前10年內，癌症(包括血液學惡性腫瘤及實體腫瘤)之病史
已經切除且被視為治愈的皮膚基底或鱗狀細胞癌及在篩選之前＞ 1年藉由治愈性療法治療且明顯成功之子宮頸原位癌未被排除。
其他神經病症之已知存在，包括但不限於以下：
缺血性腦血管病症(例如中風、暫時性缺血發作、自發性顱內出血或創傷性顱內出血)或脊髓缺血之病史
CNS或脊髓腫瘤(例如腦膜瘤、神經膠質瘤)之病史或已知存在
潛在代謝原因之脊髓病(例如未治療之維他命B12缺乏)的病史或已知存在
傳染原因之脊髓病(例如梅毒、萊姆病、HTLV-1、帶狀皰疹脊髓病)的病史或已知存在
基因遺傳性進行性CNS退化病症(例如遺傳性後軀輕癱、粒線體肌病、腦病、乳酸中毒及中風樣事件[MELAS]症候群)之病史
視神經脊髓炎譜系病症
潛在地引起進行性神經疾病之全身性自體免疫病症(例如狼瘡、抗-磷脂抗體症候群、休格倫症候群、白塞病)的病史或已知存在
肉狀瘤病之病史或已知存在
嚴重、臨床上顯著的腦或脊髓創傷(例如腦挫傷、脊髓壓迫)之病史
臨床上顯著的精神、肺、腎、肝(包括吉爾伯特症候群)、代謝、胃腸(GI)或心血管疾病(包括心律不整或QTc延長)或內分泌疾病(包括不受控糖尿病、非-膽石性胰臟炎或慢性胰臟炎)之跡象，在調查員之觀點中將排除患者參與
存在關於充血性心臟衰竭之紐約心臟協會III類及IV類準則
篩選12-導聯ECG，其證明臨床上顯著的異常，該等異常可影響患者安全性或對研究結果之解釋，該等研究結果包括經由使用藉由至少兩次ECG ＞ 30分鐘間隔證明的Fridericia氏公式(QTcF) ＞ 440 ms校正之QT間隔
使用熟知在如藉由調查員所確定對QT具有臨床上有意義的影響之劑量下延長QT間隔之藥物的當前治療
心室心律不整之病史或心室心律不整之風險因素，諸如長QT症候群及其他遺傳風險因素(例如Brugada症候群)；結構性心臟病；冠狀動脈心臟病(症狀性或具有缺血，藉由診斷性測試、先前冠狀動脈旁路移植或尚未或無法再-血管化之冠狀動脈病變＞ 70%直徑狹窄證明)；臨床上顯著的電解質紊亂(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)；突然、不明原因死亡之家族病史；或心臟離子通道基因突變(例如先天性長QT症候群)
半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良之罕見遺傳問題
具有＜ 3.0 g/dL之血清白蛋白的低蛋白血症(例如，在嚴重肝病或腎病症候群之情形中)
患者患有經歷透析及/或＜ 60 mL/min/1.73 m2
之估計腎小球濾過率(eGFR) (若eGFR為45-59 mL/min/1.73 m2
，則可重複)之嚴重腎損害
嚴重肝病損害(Child-Pugh C類)
以下實驗室結果中之一或多者：
＞ 2 ×正常值上限(ULN；若為2-3 × ULN，則可重複)之ALT或AST
大於1.5 × ULN之總膽紅素(若為1.6-3 × ULN，則可重複)，例外係患有吉爾伯特症候群之患者
大於2 × ULN之血清澱粉酶或脂肪酶之持續升高
患者具有顯著受損之骨髓功能或顯著貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症或血小板減少症及/或以下實驗室結果中之任一者：
＜ 9.5 g/dL之血紅素(若為9-9.4 g/dL，則可重複)
＜ 4000個細胞/mm3
(μL)之絕對白血球計數
＜ 100個細胞× 109
/L之血小板計數(若為80-100 × 109
/L，則可重複)
≤ 1500個細胞/mm3
(μL)之絕對嗜中性白血球
在該研究之過程期間可需要用全身性皮質類固醇或免疫抑制劑進行長期治療之任何相伴疾病
在篩選之前12個月內酒精或其他藥物濫用之病史
針對活動性、潛在或經不當治療的B型肝炎之陽性篩選測試(如藉由以下任一者證實)：
陽性B型肝炎表面抗原(HBsAg)
具有可偵測B型肝炎病毒(HPV) DNA之陽性B型肝炎核心抗體[總HBcAb]
針對C型肝炎之陽性篩選測試(陽性C型肝炎抗體)
活動性或潛在或經不當治療的結核(TB)感染之跡象，如藉由以下定義：
在篩選時發現之陽性QuantiFERON TB-Gold (QFT)測試。QFT測試必須經由中心實驗室執行。
具有卡介苗接種(Bacille Calmette-Guérin vaccination)史之患者應僅適用QFT測試進行篩選。
應重複不確定QFT測試。
陽性QFT測試或兩個連續的不確定QFT結果應被視為陽性診斷性TB測試。
不確定QFT測試、隨後陰性QFT測試應被視為陰性診斷性TB測試。
肝合成功能測試(例如PT、INR、aPTT)中之異常由調查員判斷為臨床上顯著的
針對GI出血之住院或轉輸病史
已知的出血素質
可能影響經口藥物吸收之任何疾患
活動性原發或繼發性(非-藥物-相關)免疫缺乏病史或當前活動性原發或繼發性免疫缺乏，包括已知HIV感染病史
患者具有＜ 500 mg/dL之IgG
不能完成MRI掃描(針對MRI掃描之禁忌，包括但不限於心臟起搏器、耳蝸植入物、顱內血管夾、在進入研究6週內手術、在預期MRI掃描之時間之前8週內植入冠狀動脈支架)或針對釓(Gd)投與之禁忌
移植或抗排斥療法之任何先前病史
在篩選之前4週內腎上腺皮質激素或全身性皮質類固醇療法。
對於可合格患者，一定不能在篩選與基線之間投與全身性皮質類固醇。
在起始研究藥物之前的篩選期期間接受質子泵抑制劑(PPI)或H2
-受體促效劑(H2
RA)之不穩定給藥方案及/或未計劃保持在穩定劑量下持續研究治療之持續時間
患者一定不能在隨機化之前2週內起始PPI或H2RA。
接受MS之症狀性治療(例如胺吡啶、大麻)之不穩定方案 患者必須在起始研究藥物之前的篩選期期間以穩定劑量經治療且及/或未計劃保持在穩定劑量下持續研究治療之持續時間
患者一定不能在隨機化之前4週內起始MS之症狀性治療。
患者一定不能在隨機化之前4週內起始物理療法。
在隨機化之前12週內用IV Ig或血漿清除術治療
對费尼布鲁替尼或特立氟胺之任何成分(包括賦形劑)敏感或不耐受
先前出於安全性及/或功效原因停止之特立氟胺療法
在隨機化之前6週內接受減毒-活疫苗
若投與不活化疫苗調配物，則允許流感疫苗接種。
需要不同於非類固醇消-炎藥物、阿司匹靈及其他水楊酸鹽之全身性抗凝血(經口或可注射)或抗-血小板劑(允許高達162 mg QD之阿司匹靈)
對於任何適應症使用费尼布鲁替尼或另一BTK抑制劑之先前治療
患者具有對特立氟胺、來氟米特或特立氟胺中之任何非活性成分產生高敏感反應之病史
用強CYP3A4抑制劑、強或中等CYP3A4誘導劑治療，在隨機化之前7天或5個藥物消除半衰期內(以較長者為準)
用具有窄治療窗之CYP3A4受質治療，在隨機化之前7天或5個藥物消除半衰期內(以較長者為準)
先前使用抗CD20療法，包括奧美珠單抗，除非最後一次輸注係在篩選之前超過2年，B-細胞計數在篩選時係正常的，且未藉由安全性原因或缺乏功效而激發治療停止a
先前使用芬戈莫德、西尼莫德或奧扎尼莫德，在隨機化之前8週內a
先前使用那他珠單抗持續超過1年且在隨機化之前6個月內a
先前用麥考霉酚酸酯或胺甲喋呤治療，在隨機化之前12週內a
先前在前24個月內使用特立氟胺，除非特立氟胺血漿濃度在篩選時為＜ 0.02 mg/La
使用克拉屈濱、米托蒽醌、達利珠單抗、阿崙單抗或環磷醯胺之任何先前治療
在篩選之前24週或調查藥物之5個半-衰期內(以較長者為準)用任何調查劑(包括高-劑量生物素)治療，或用針對MS之任何實驗程序治療(例如，針對慢性腦脊髓靜脈功能不全之治療)
需要任何禁止的相伴藥物
長期使用銷膽胺或活性木炭
先前用上文尚未列出之任何其他免疫調節或免疫抑制藥物治療，而無不當洗淨，如可適用本地標籤所述
若可適用本地標籤中未描述洗淨需要，則洗淨期必須為該藥物之半-衰期的5倍。當確定洗淨所需時間時，亦必須考慮先前藥物之PD效應。a a
本研究中篩選之患者不應出於滿足該試驗之合格性的唯一目的自療法戒斷。出於非-醫學原因停止其當前療法之患者應在決定進入該研究之前被特定地告知其治療選項。針對開放 - 標籤延長期之合格性準則
滿足以下準則之患者可參與OLE期：
完成該研究之DBT期(保持研究治療；不投與其他DMT)且在調查員之觀點中可受益於使用费尼布鲁替尼之治療
能夠且願意提供簽署之知情同意書以參與OLE期且遵守研究方案
在DBT期期間隨機化至特立氟胺治療組之患者必須在第一次投與開放-標籤费尼布鲁替尼之前經歷ATEP
對於育齡期女性：同意保持禁欲(避免異性性交)或使用避孕，且同意不捐贈卵子。激素避孕方法必須輔以障礙避孕方法。
對於男性：同意保持禁欲(避免異性性交)或使用避孕套，且同意不捐贈精子。研究時長
DBT期之持續時間將為大約188週或大約3.5年(對於進入研究中之最後一名患者，假定最後一名患者在92週之後隨機化＋ 96週DBT)。預期該研究之最大時長(自第一名患者之篩選至研究結束)為大約292週或大約5.5年(對於進入研究中之最後一名患者，假定92週募集＋ 96週DBT ＋ 96週OLE ＋ 8週OLE SFU)。费尼布鲁替尼及费尼布鲁替尼 - 匹配安慰劑
患者將服用兩粒100 mg錠劑PO BID，總劑量為每天400 mg费尼布鲁替尼(或安慰劑)。患者將經口自-投與早晨兩粒100 mg錠劑及晚間兩粒100 mg錠劑。费尼布鲁替尼(或匹配安慰劑)可與或不與食物一起經口服用。錠劑應用一些水整個吞嚥，可與或不與食物一起服用，且應每天同時服用。應指示患者，缺失之费尼布鲁替尼(或匹配安慰劑)劑量不應與下一預定劑量一起服用。费尼布鲁替尼(或匹配安慰劑)之投與應與抗酸劑使用錯開(亦即，研究藥物應在抗酸劑投與之前2小時或之後2小時服用)。另外，任何抗酸劑(例如次水楊酸鉍、碳酸鈣、氫氧化鋁-鎂)均應記錄為相伴藥物。特立氟胺及特立氟胺 ‑ 匹配安慰劑
比較物特立氟胺(或匹配安慰劑)將呈每天一粒14 mg膠囊PO QD (每天1粒膠囊)經投與。膠囊應用一些水整個吞嚥，可與或不與食物一起服用，且應每天同時服用。應指示患者，缺失劑量不應與下一預定劑量一起服用。統計學方法
主要分析
存在兩種並列分析以在费尼布鲁替尼組與特立氟胺組之間進行比較：自隨機化至cCDP12之時間及協議-定義之自隨機化至主要分析之時間的年復發率。若該兩種並-列分析中之至少一者係統計學上顯著的，則該試驗被視為陽性。將使用後退程序(參考美國食品及藥物管理局[FDA]關於臨床試驗中之多個終點之指南]控制I型錯誤。
復合12週cCDP12之發作所需時間，根據以下三種準則中之至少一者定義為自基線至進展事件之第一次出現的時間；必須在初始殘疾進展之後至少12週進行的定期預定就診時經確認：
具有≤ 5.5之基線EDSS分數的患者中與基線相比≥ 1.0點之EDSS分數增加，或具有＞ 5.5之基線EDSS分數的患者中≥ 0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])
與基線相比T25FWT之≥ 20%增加
與基線相比完成9-HPT所需時間之≥20%增加
需要產生初始復合殘疾進展事件之特定復合組分來確認cCDP。初始事件與確認就診之間的所有分析均需要滿足欲確認之復合殘疾進展事件之定義。在協議-定義之復發之後90天內出現的分析將不會用於確認初始疾病進展。過早地停止研究治療之患者將被要求繼續進行研究規定之分析，且將進行每次嘗試以在下一預定就診時追蹤其主要及次要分析。在下一預定就診時具有相應確認就診之所有初始殘疾進展事件均應被視為用於統計學分析，而不考慮該患者停止研究治療抑或在DBT期期間出現確認就診。
ARR：
協議-定義之復發係定義為可歸因於MS之新的或惡化的神經學症狀之出現。症狀必須持續＞ 24小時且不應歸因於混淆的臨床因素(例如，發熱、感染、損傷、對藥物之不良反應)且之前直接為穩定或改良的神經學狀態持續至少30天。該等新的或惡化的神經學症狀必須伴隨有客觀神經學惡化，與EDSS分數上之至少半步或適當FSS之一上的2點或適當FSS中之2者或2者以上之上的一點增加一致。該變化必須影響所選FSS (亦即，錐體、移動、小腦、腦幹、感覺或視覺)。偶發性痙攣、性功能障礙、疲勞、情緒變化或膀胱或腸急迫或失禁將不足以確立復發。
發起者將基於預規定之準則執行協議-定義之復發的導出。該導出將應用於由治療調查員對於臨床復發事件收集之數據，及由檢查調查員提供之相應EDSS及FSS分數。
樣品大小之確定
本研究之目的係關於截至主要分析時费尼布鲁替尼對自基線至cCDP12之時間的並列終點及ARR之影響的估計及假設測試。將針對a)自基線至cCDP12之時間的真實潛在風險比及b)真實潛在年復發率比率獲得P-值及點及區間估計值。
此試驗之樣品大小係基於測試在對照與實驗組之間無差異之虛無假設。本研究將登記大約734患者，具有92週之預期募集。主要分析係基於cCDP12終點所需時間內之大約212例cCDP12事件，及自隨機化至針對ARR終點之主要分析的時間發生之所有協議-定義之復發事件。此樣品大小藉由主要功效及一系列統計學假定驅動。禁止療法
以下種類之藥物應禁止用於第一劑量之研究藥物之前7天或5個半-衰期內(以較長者為準)，直至最終劑量之研究藥物：
強CYP3A4抑制劑
強或中等CYP3A誘導劑
在研究治療期間應禁止以下藥物：
具有窄治療窗之CYP3A4受質表 1
概述禁止藥物之清單。此清單不全面：
其他禁止療法
| 類別 | 此類別之藥物的實例 |
| 強CYP3A4抑制劑 | 博賽潑維、可比司他、克拉黴素、丹諾普韋/利托那韋、埃替格韋/利托那韋、茚地那韋/利托那韋、伊曲康唑、艾代拉利司、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利黴素及伏立康唑 |
| 強CYP3A誘導劑 | 阿帕魯胺、卡馬西平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、利福平及貫葉金絲桃素(聖約翰草) |
| 中等CYP3A誘導劑 | 波生坦、地塞米松、依法韋倫、依曲韋林、苯巴比妥、撲米酮、苯巴比妥及利福布丁 |
| 具有窄治療窗之CYP3A4受質 | 阿芬太尼、阿司咪唑、環孢素、西沙必利、二氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、特非那定及他克莫司 |
以下相伴療法之使用如下文所述禁止用於在DBT期中保持研究治療、在OLE期中及在OLE-SFU期中之患者：
調查療法(不同於協議-委託之研究治療)
任何B-細胞靶向療法(例如利妥昔單抗、阿崙單抗、阿塞西普、貝利木單抗、奧法木單抗或奧美珠單抗)
BTK抑制劑(不同於费尼布鲁替尼)
針對MS之任何其他DMT (包括但不限於高-劑量生物素、克拉屈濱、米托蒽醌、干擾素、反丁烯二酸二甲酯及其他反丁烯二酸酯及芬戈莫德及其他神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體調節劑)
不同於非類固醇消-炎藥物、阿司匹靈及其他水楊酸鹽之全身性抗-凝血(經口或可注射)或抗-血小板劑(允許每天一次高達162 mg之阿司匹靈)
禁止在需要PK取樣之就診時使用獨-立劑量之酸-還原劑(例如PPI、H2RA)。
如下文所述禁止在停止DBT治療之患者的DBT期及DBT-SFU期間使用以下相伴療法：
調查療法(不同於協議-委託之研究治療)
當在费尼布鲁替尼使用之後投與DMT時，給出警告。關於與自费尼布鲁替尼轉換至其他產品相關之風險，不可獲得充足數據。表 2
概述可相伴投與但此類投與可包括某些警告之藥物之清單。此清單不全面：
實例 3 ：在患有復發型多發性硬化症之成年患者中進行 iii 期多中心、隨機、雙 - 盲、雙 - 虛擬、平行 - 分組研究以評估與特立氟胺相比费尼布鲁替尼之功效及安全性
| 類別 | 建議 | 此類別之藥物的實例 |
| 抗酸劑 | 在抗酸劑之前2小時或之後2小時服用费尼布鲁替尼 | 次水楊酸鉍、碳酸鈣、氫氧化鋁-鎂(例如Maalox® 、Pepto-Bismol® 、Rolaids® ) |
| 乳癌抗性蛋白(BCRP)受質 | 謹慎使用且監測與BCRP受質相關之不良事件，如產品標籤所指示 | 抗-高血壓(哌唑嗪) 消-炎(柳氮磺胺吡啶) 脂質-降低(瑞舒伐他汀[建議最大劑量：10 mg/天]、阿托伐他汀[建議最大劑量：20 mg/天]) 肌肉鬆弛劑(丹曲林) 類固醇(雌酮-3-硫酸酯) |
| 敏感CYP3A受質 | 謹慎使用且監測與CYP3A受質相關之不良事件，如產品標籤所指示 | 止吐劑/促胃腸蠕動劑(阿瑞匹坦) 抗-組胺(阿司咪唑) 抗-高血壓/心臟(決奈逹隆、依普利酮、非洛地平、尼索地平、替格瑞洛、伐地那非) 苯二氮平(阿普唑崙、二氮平、咪達唑崙) 脂質-降低(辛伐他汀[建議最大劑量：10 mg/天]、洛伐他汀[建議最大劑量：20 mg/天]) 偏頭痛(依立曲坦、麥角胺) 類固醇(佈地奈德、氟替卡鬆) 其他(丁螺環酮、考尼伐坦、達非那新、達沙替尼、魯拉西酮、喹硫平、西地那非、托伐普坦、三唑崙) |
此III期研究將檢查在患有RMS之成年個體中，與特立氟胺相比，费尼布鲁替尼之功效及安全性。本研究之特定目標、相應終點、納入準則、排除準則及其他態樣係如上文實例2所述，但其中年復發率(ARR)係唯一主要終點，且復合12-週確認殘疾進展(cCDP12)之發作所需時間係次要終點。實例 4 ： BTK 抑制劑之活體外特性之比較
三種BTK抑制劑费尼布鲁替尼、依伏替尼及拓布替尼之活體外特性匯編於表3中。伏替尼及拓布替尼為共價抑制劑，而费尼布鲁替尼為非共價抑制劑。费尼布鲁替尼、依伏替尼、拓布替尼及共價BTK抑制劑伊布替尼之激酶選擇性亦顯示於圖1中。
BTK抑制效能(IC50
)及费尼布鲁替尼(FEN)、依伏替尼(EVO)及拓布替尼(TOL)之激酶選擇性在內部或在超過200種人類激酶之商業組中進行分析。FEN、TOL及EVO在1 µM下經篩選，且EVO亦在10 µM下經篩選，因為其具有比FEN及TOL弱之BTK IC50
。確定初始篩選中在1或10 µM下經抑制達至少50%之所有激酶的IC50
值。為了證明使用IC50
值確定之選擇性值與共價抑制劑EVO及TOL相關，在生物化學分析中藉由實時監測該等共價抑制劑與針對BTK及BMX之螢光活性位點配位體的競爭來量測其共價反應性或k inact
/K i
不活化效率。FEN亦在人類全血中測試其阻斷B細胞(CD69)及嗜鹼性球(CD63)之活化之能力。在生物化學預培育-稀釋實驗中定量FEN自BTK•FEN複合物釋放之速率，其中用速率常數k 解離
及滯留時間1/k 解離
恢復BTK活性。
FEN有效地抑制BTK (IC50
=2.3 nM)；TOL以IC50
=1.5 nM抑制BTK，而EVO效力小得多(IC50
=32 nM)。在全血中，FEN有效地阻斷B細胞(CD69 IC50
=8 nM)及嗜鹼性球(CD63 IC50
=31 nM)之活化。在激酶組中，FEN (1 µM)對286種脫靶激酶中之僅3種抑制＞50%，而TOL (1 µM)抑制218種脫靶激酶中之19種。EVO在1 µM下抑制221種脫靶激酶中之3種，但在10 µM下，其抑制218種激酶中之18種。基於激酶IC50
值，FEN針對所測試之所有286種激酶具有＞130倍選擇性，而EVO對Bmx (0.5x)、TEC (2x)、ErbB4 (10x)、Blk (23x)及Flt3 (71x)具有＜75倍選擇性。TOL對BMX、BLK、ERBB4、TXK及LCK具有＜10倍選擇性，且以＜100倍選擇性抑制十一種額外激酶(Src、Fgr、TEC、RIPK2、BRK、CSK、YES、ERBB2、EGFR、HCK及SRM)。在所測試之化合物中，激酶選擇性之差異進一步說明於圖1中。另外，發現如藉由BMX對BTK (EVO=0.5，TOL=1)之k inact
/K i
比率所分析，EVO及TOL之共價動力學選擇性幾乎等於此等抑制劑針對此等激酶之IC50
選擇性(EVO=0.5，TOL=2)。最後，在預培育-稀釋分析中，BTK•FEN複合物證明高穩定性；FEN緩慢地自BTK解離且顯示結合於BTK之18.3小時滯留時間。费尼布鲁替尼之緩慢解離動力學可積極地影響功效。费尼布鲁替尼之高選擇性可藉由限制脫靶效應導致與選擇性較低之抑制劑相比更有利的RMS安全性型態。费尼布鲁替尼之非共價結合機制亦可導致與共價抑制劑相比更有利的RMS安全性型態。表 3
概述费尼布鲁替尼、依伏替尼及拓布替尼之活體外特性
a
- Crawford等人,J Med Chem
2018,61
: 2227-2245b
- Haselmeyer, J Immunol 2019, 202: 2888-2906c
- Francesco, ECTRIMS 2017 poster (PRN), 在＜https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2017/ACTRIMS-ECTRIMS2017/200644/michelle.r.francesco.prn2246.a.potent.and.selective.blood.brain.barrier.html＞可獲得d
-未公開
NA =不適用
| 參數 | 费尼布鲁替尼 | 依伏替尼 | 拓布替尼 | |
| 激酶選擇性 | #脫靶激酶＞50% INH/#在1 µM下所測試之總激酶 | 2/286a | 3/221a | 19/218d |
| BTK IC50 ，nM (倍數選擇性) | 2.3 (1)a | 31.7 (1)a | 1.5 (1)d | |
| Src IC50 ，nM (倍數選擇性) | 302 (131)a | - | 54 (36)d | |
| BMX IC50 ，nM (倍數選擇性) | 351 (153)a | 15 (0.5)d | 2.5 (2)d | |
| Fgr IC50 ，nM (倍數選擇性) | 387 (168)a | 2,330 (74)d | 33 (22)d | |
| BLK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 727 (23)d | 3.0 (2)d | |
| ERBB4 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 326 (10)d | 6.1 (4)d | |
| FLT3 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 2,250 (71)d | - | |
| TEC IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 64.1 (2)d | 18 (12)d | |
| TXK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 254 (8)d | 3.9 (3)d | |
| CK1e1 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 1,450 (46)d | - | |
| CDK8/cycC IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 3,500 (110)d | - | |
| LCK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 3,800 (120)d | 7.5 (5)d | |
| MLK2 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 3,980 (126)d | - | |
| MKNK2 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 4,130 (130)d | - | |
| FGFR1 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 4,150 (131)d | - | |
| RIPK2 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 4,330 (137)d | 125 (83)d | |
| ITK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 4,640 (146)d | - | |
| BRK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 6,020 (190)d | 44 (29)d | |
| CSK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 7,820 (247)d | 87 (58)d | |
| RET IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | 8,630 (272)d | - | |
| YES IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 16 (11)d | |
| ERBB2 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 25 (17)d | |
| EGFR IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 60 (40)d | |
| HCK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 91 (61)d | |
| SRM IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 116 (77)d | |
| LYN IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 194 (129)d | |
| FRK IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 231 (154)d | |
| TNK2 IC50 ，nM (倍數選擇性) | - | - | 847 (565)d | |
| 共價反應 | BTK Ki，nM | NA | 290d | 8.7d |
| BTKk inact ，s-1 | NA | 0.0052d | 0.00063d | |
| BTKk inact /K i ，M-1 s-1 | NA | 18,000d | 58,100d | |
| 共價反應 | BMX Ki，nM | NA | 84d | 42d |
| BMXk inact ，s-1 | NA | 0.0032d | 0.0029d | |
| BMXk inact /K i ，M-1 s-1 | NA | 38,100d | 60,800d | |
| 共價 動力學 選擇性 | (BTKk inact /K i ) / (BMXk inact /K i ) | NA | 0.5d | 1.0d |
| 動力學及滯留時間 | BTK滯留時間，h (跳躍稀釋對50 µM ATP) | 18.3a | NA | NA |
| BTKK i ，nM | 7.1d | NA | NA | |
| BTKK i *，nM | 0.17d | NA | NA | |
| BTK滯留時間，h (競爭結合) | 6.6d | NA | NA | |
| 全血 | CD69人類全血IC50 ，nM | 8.4a | 84b | 10c |
| CD63人類全血IC50 ，nM | 30.7a | 1,660b | 166c |
未公開之激酶選擇性數據一般根據Crawford等人,J Med Chem
2018,61
: 2227-2245 (SI第S31-S32頁)之程序獲得。未公開之共價反應(k inact
/K i
)數據一般根據Schnute等人,ACS Med Chem Lett
2018,10
: 80-85 (SI第S29-S31頁)之程序，使用N端His標記之全長重組人類BTK獲得。BTK滯留時間數據係根據Crawford等人,J Med Chem
2018,61
: 2227-2245 (SI第S43頁)之程序獲得。未公開之競爭性結合動力學數據一般根據Schnute等人,ACS Med Chem Lett
2018,10
: 80-85 (SI第S29-S31頁)之程序，使用N端His標記之全長重組人類BTK獲得。亦分析另一共價BTK抑制劑伊布替尼對人類全血中之B細胞及嗜鹼性球之活化的影響(CD63 IC50
nM = 171；CD69 IC50
nM = 12；Crawford等人,J Med Chem
2018,61
: 2227-2245)。
圖2係用於評估费尼布鲁替尼、依伏替尼及拓布替尼之活體外B細胞及骨髓祖細胞譜系細胞活化分析之示意圖。來自此等分析之EC50值提供於下表4及5中。頭對頭，當與依伏替尼及拓布替尼相比時，费尼布鲁替尼在骨髓祖細胞譜系細胞(嗜鹼性球；表4)中之Fc
R信號傳導的抑制中，且在B細胞中之B-細胞受體信號傳導的抑制中係最有效BTKi (表5)。表 4.
骨髓譜系祖細胞活化之抑制
表 5.
B細胞活化之抑制
實例 5 ：在患有不同於多發性硬化症之多種自體免疫疾患之患者的大群體中，费尼布鲁替尼之安全性之概述
| 费尼布鲁替尼 | 依伏替尼 | 拓布替尼 | |
| EC50 ，nM (±SEM) | 15 (4) | 171 (133) | 80 (11) |
| EC90 ，nM (±SEM) | 62 (12) | 3102 (560) | 281 (49) |
| 费尼布鲁替尼 | 依伏替尼 | 拓布替尼 | |
| EC50 ，nM (±SEM) | 8 (4) | 161 (42) | 26 (5) |
| EC90 ，nM (±SEM) | 65 (28) | 524 (101) | 84 (25) |
费尼布鲁替尼先前已在針對自體免疫疾患類風濕性關節炎(RA；Chan P等人 Pharm Res. 2020, 37:25；Cohen S等人 Arthritis Rheumatol.
2020.doi: 10.1002/art.41275；ClinicalTrials.gov: NCT02983227)、全身性紅斑狼瘡(SLE；ClinicalTrials.gov: NCT02908100；ClinicalTrials.gov: NCT03407482)及慢性自發性蕁麻疹(CSU；ClinicalTrials.gov: NCT03693625；ClinicalTrials.gov: NCT03137069)之臨床試驗中經評估。分析本研究中每天兩次服用200 mg费尼布鲁替尼或安慰劑之792名患者的安全性數據。所觀察到的不良事件之概述提供於表6中。經费尼布鲁替尼治療之患有自體免疫疾患之患者的不良事件大多數不嚴重。無症狀性及可逆性肝胺基轉移酶升高係與费尼布鲁替尼具有因果關係之唯一風險。不存在肝功能障礙之其他徵象，不存在海氏法則病例，且由於治療停止，升高恢復至基線/正常。表 6.
在最高费尼布鲁替尼劑量下在先前臨床試驗中觀察到的不良事件(AE)之概述
*费尼布鲁替尼組中之患者死亡原因為急性心肌梗塞，認為與费尼布鲁替尼無關。RCT：隨機臨床試驗。
| 费尼布鲁替尼 (200 mg) (n=299) | 安慰劑 (n=278) | |
| 總不良事件(AE) | 507 | 431 |
| 在 RCT 中在 ＞5% 费尼布鲁替尼治療之患者中的調查員報告之事件 | ||
| 鼻咽炎 | 18 (6.0%) | 13 (4.7%) |
| 噁心 | 17 (5.7%) | 12 (4.3%) |
| 頭痛 | 16 (5.4%) | 17 (6.1%) |
| 患者數目 | ||
| 致命AE* | 1 (0.3%) | 2 (0.7%) |
| 嚴重AE | 18 (6.0%) | 9 (3.2%) |
| 與盲性费尼布鲁替尼相關之嚴重AE | 6 (2.0%) | 5 (1.8%) |
| 歸因於AE之研究戒斷 | 17 (5.7%) | 13 (4.7%) |
| 導致治療戒斷之AE | 32 (10.7%) | 13 (4.7%) |
表7概述先前隨機臨床試驗中具有感染不良事件之患者的百分比。與安慰劑(針對各疾患之照護標準)相比，费尼布鲁替尼組中之感染率未失衡，不過在RA及SLE中使用背景免疫抑制劑療法(例如胺甲喋呤、皮質類固醇)。感染之模式、持續時間、嚴重性或嚴重程度未失衡。組合费尼布鲁替尼組中之六名患者(2.0%)患有嚴重感染，組合安慰劑組中之5名患者(1.8%)患有嚴重感染。表 7.
具有感染不良事件之患者的百分比。
| 费尼布鲁替尼(200 mg) | 安慰劑 | 中位隨訪時間 | |
| RA群組1 | 10.9% (n=110) | 14.5% (n=110) | 84天 |
| RA群組2 | 6.1% (n=49) | 14.2% (n=49) | 84天 |
| SLE | 46.6% (n=88) | 51.2% (n=84) | 336天 |
| CSU | 32.7% (n=52) | 25.7% (n=35) | 56天 |
其他潛在類別效應可與费尼布鲁替尼不太相關，這可能由於其對BTK之選擇性增加。例如，在费尼布鲁替尼組(n=23)中觀察到7.7%患者出血或擦傷，且在組合安慰劑組(n=9)中觀察到3.2%患者出血或擦傷。此等比率實質上低於伊布替尼治療之患有B細胞惡性腫瘤之患者的報告(出血或擦傷，39%；嚴重出血，4%；Imbruvica USPI，2020年12月, ＜https://imbruvica.com/files/prescribing-information.pdf＞)。费尼布鲁替尼隨機臨床試驗患者均未患有心房震顫、顫動或其他室上性心律失常，其實質上低於關於伊布替尼所報告者(4% ≥3級心房震顫/顫動；1%室性心律失常；中等治療時間19.1)。
圖1描繪與三種其他BTK抑制劑相比，费尼布鲁替尼之比較激酶選擇性。
圖2提供評估BTK抑制劑對B細胞及骨髓祖細胞譜系細胞活化之影響之示意圖。
Claims (67)
- 一種治療有需要之個體的復發型多發性硬化症(RMS)之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼(fenebrutinib)，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之方法，其包含評估複合12週確認殘疾進展(cCDP12)之發作，其中cCDP12之發作包含以下至少一者： (a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加； (b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或 (c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加； 且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體的cCDP12之發作所需時間增加。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的該cCDP12之風險降低，且該個體的該年復發率降低；其中該風險降低及該年復發率降低獨立地大於25%。
- 一種降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率(ARR)之方法，該方法包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6之方法，其中該年復發率降低大於25%。
- 一種降低患有RMS之個體經歷cCDP12之風險之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項8之方法，其中cCDP12包含在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的進展事件之第一次出現，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
- 一種增加患有RMS之個體的cCDP12之發作所需時間之方法，其包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，其中cCDP12之發作所需時間包含自開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前至該進展事件之第一次出現的時期，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
- 如請求項9或10之方法，其中該進展事件係以下一者： (a) 具有≤5.5之基線EDSS分數的個體中與基線相比≥1.0點之擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數增加，或具有＞5.5之基線EDSS分數的個體中≥0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])； (b) 與基線相比計時25-英呎步行測試(T25FWT)之≥20%增加；或 (c) 與基線相比完成9-孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥20%增加。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中該經歷cCDP12之風險降低至少25%，或該cCDP12之發作所需時間降低至少25%，或其組合。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體經歷CDP12之風險降低。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體經歷cCDP24之風險降低。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中相對於未投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽的患有RMS之個體，該個體之T1 Gd+病變數目降低。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中相對於未投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽的患有RMS之個體，該個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目降低。
- 如請求項15或16之方法，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經12週、24週、48週或96週，病變之該相對降低有所降低。
- 如請求項15至17中任一項之方法，其中該相對降低為至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。
- 如請求項2至18中任一項之方法，其中該降低係相對於未投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
- 如請求項1至19中任一項之方法，其中該費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
- 如請求項1至20中任一項之方法，其中該費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑或膠囊之形式經投與。
- 如請求項1至21中任一項之方法，其中該費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈兩粒錠劑之形式每天兩次經投與，各錠劑包含約100 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中投與費尼布魯替尼之游離形式。
- 如請求項2至7或12至23中任一項之方法，其中復發包含該個體經歷新的或惡化的神經學MS症狀，其中該症狀持續至少24小時，且其中在經歷該症狀之前，該個體具有相對穩定或改良之神經學狀態持續至少30天。
- 如請求項2至7或12至24中任一項之方法，其中復發包含以下至少一者的增加： 該EDSS上之半步(0.5點)增加； 選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的一個功能性系統分數(FSS)之兩點增加；或 選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的兩個或兩個以上FSS之一點增加。
- 如請求項1至25中任一項之方法，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體在前2年內經歷至少兩次臨床復發，或在前12個月內經歷一次臨床復發；且在前12個月內拍攝的MRI上具有至少一個T1Gd+病變。
- 如請求項1至26中任一項之方法，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體具有0-5.5的EDSS分數。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該個體不具有距與＜2.0的EDSS分數組合之症狀發作＞10年之RMS疾病持續時間。
- 如請求項1至28中任一項之方法，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該個體不具有以下一或多者： ＞2 ×正常值上限(ULN)之丙胺酸轉胺酶(ALT)或(天冬胺酸轉胺酶) AST； 大於1.5 × ULN之總膽紅素，而未診斷出Gilbert症候群；或 大於2 × ULN之血清澱粉酶或脂肪酶之持續升高。
- 如請求項1至29中任一項之方法，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與強CYP3A4抑制劑。
- 如請求項1至30中任一項之方法，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與強CYP3A4誘導劑。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與中等CYP3A4誘導劑。
- 如請求項1至32中任一項之方法，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與具有窄治療窗之CYP3A4受質。
- 一種用於治療有需要之個體的復發型多發性硬化症(RMS)之化合物，其中該化合物為費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種用於降低患有RMS之個體的年復發率(ARR)且降低經歷cCDP12之風險之化合物，其中該化合物為費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中降低ARR且降低該經歷cCDP12之風險包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項34或35之供使用之化合物，其進一步包含評估複合12週確認殘疾進展(cCDP12)之發作，其中cCDP12之發作包含以下至少一者： (a) 具有小於或等於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少1.0點之EDSS分數增加；或具有大於5.5點之基線EDSS分數的個體中與基線相比至少0.5點之EDSS分數增加； (b) 與基線相比完成9-HPT所需時間之至少20%增加；或 (c) 與基線相比T25FWT之至少20%增加； 且其中與基線相比之變化在初始增加之後至少12週經確認。
- 如請求項34至36中任一項之供使用之化合物，其中該個體的cCDP12之發作所需時間增加。
- 如請求項34至37中任一項之供使用之化合物，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的該cCDP12之風險降低，且該個體的該年復發率降低；其中該風險降低及該年復發率降低獨立地大於25%。
- 一種用於降低有需要之患有復發型多發性硬化症(RMS)之個體的年復發率之化合物，其中該化合物為費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該降低包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項39之供使用之化合物，其中該年復發率降低大於25%。
- 一種用於降低患有RMS之個體經歷cCDP12之風險之化合物，其中該化合物為費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中降低該風險包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項41之供使用之化合物，其中cCDP12包含在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後，該個體的進展事件之第一次出現，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
- 一種用於增加患有RMS之個體的cCDP12之發作所需時間之化合物，其中該化合物為費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中增加cCDP12之發作所需時間包含每天兩次向該個體投與約200 mg費尼布魯替尼，或相等量的其醫藥學上可接受之鹽，其中cCDP12之發作所需時間包含自開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前至該進展事件之第一次出現的時期，其中該進展事件在初始殘疾進展之後至少12週經確認。
- 如請求項42或43之供使用之化合物，其中該進展事件係以下一者： (a) 具有≤5.5之基線EDSS分數的個體中與基線相比≥1.0點之擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數增加，或具有＞5.5之基線EDSS分數的個體中≥0.5點之增加(確認殘疾進展[CDP])； (b) 與基線相比計時25-英呎步行測試(T25FWT)之≥20%增加；或 (c) 與基線相比完成9-孔栓釘測試(9-HPT)所需時間之≥20%增加。
- 如請求項34至44中任一項之供使用之化合物，其中該經歷cCDP12之風險降低至少25%，或該cCDP12之發作所需時間降低至少25%，或其組合。
- 如請求項34至45中任一項之供使用之化合物，其中該個體經歷CDP12之風險降低。
- 如請求項34至46中任一項之供使用之化合物，其中該個體經歷cCDP24之風險降低。
- 如請求項34至47中任一項之供使用之化合物，其中相對於未投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽的患有RMS之個體，該個體之T1 Gd+病變數目降低。
- 如請求項34至48中任一項之供使用之化合物，其中相對於未投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽的患有RMS之個體，該個體之新的及/或擴大的T2高強度病變數目降低。
- 如請求項48或49之供使用之化合物，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之後經12週、24週、48週或96週，病變之該相對降低有所降低。
- 如請求項48至50中任一項之供使用之化合物，其中該相對降低為至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。
- 如請求項35至51中任一項之供使用之化合物，其中該降低係相對於未投與費尼布鲁替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況投與二氫乳清酸去氫酶之小分子抑制劑的另一患有RMS之個體。
- 如請求項34至52中任一項之供使用之化合物，其中該費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
- 如請求項34至53中任一項之供使用之化合物，其中該費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈一或多粒錠劑或膠囊之形式經投與。
- 如請求項34至54中任一項之供使用之化合物，其中該費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽係呈兩粒錠劑之形式每天兩次經投與，各錠劑包含約100 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項34至55中任一項之供使用之化合物，其中投與費尼布魯替尼之游離形式。
- 如請求項35至40或45至56中任一項之供使用之化合物，其中復發包含該個體經歷新的或惡化的神經學MS症狀，其中該症狀持續至少24小時，且其中在經歷該症狀之前，該個體具有相對穩定或改良之神經學狀態持續至少30天。
- 如請求項35至40或45至57中任一項之供使用之化合物，其中復發包含以下至少一者的增加： 該EDSS上之半步(0.5點)增加； 選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的一個功能性系統分數(FSS)之兩點增加；或 選自由錐體、移動、小腦、腦幹、感覺及視覺組成之群的兩個或兩個以上FSS之一點增加。
- 如請求項34至58中任一項之供使用之化合物，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體在前2年內經歷至少兩次臨床復發，或在前12個月內經歷一次臨床復發；且在前12個月內拍攝的MRI上具有至少一個T1Gd+病變。
- 如請求項34至59中任一項之供使用之化合物，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患有RMS之個體具有0-5.5的EDSS分數。
- 如請求項34至60中任一項之供使用之化合物，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該個體不具有距與＜2.0的EDSS分數組合之症狀發作＞10年之RMS疾病持續時間。
- 如請求項34至61中任一項之供使用之化合物，其中在開始投與費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，該個體不具有以下一或多者： ＞2 ×正常值上限(ULN)之丙胺酸轉胺酶(ALT)或(天冬胺酸轉胺酶) AST； 大於1.5 × ULN之總膽紅素，而未診斷出Gilbert症候群；或 大於2 × ULN之血清澱粉酶或脂肪酶之持續升高。
- 如請求項34至62中任一項之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與強CYP3A4抑制劑。
- 如請求項34至63中任一項之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與強CYP3A4誘導劑。
- 如請求項34至64中任一項之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與中等CYP3A4誘導劑。
- 如請求項34至65中任一項之供使用之化合物，其中在每天兩次投與約200 mg費尼布魯替尼或相等量的其醫藥學上可接受之鹽時，該個體未相伴投與具有窄治療窗之CYP3A4受質。
- 一種用於製造用於如請求項1至33之方法中的任一者之藥劑之化合物，其中該化合物為費尼布魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
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