JP2023520469A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する再発性多発性硬化症の治療方法 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する再発性多発性硬化症の治療方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することにより、それを必要とする対象における再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を治療する方法が提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月１４日に出願された米国仮出願第６３／０５１，７６７号、及び２０２０年４月３日に出願された米国仮出願第６３／００５，０９５号の優先権の利益を主張し、その各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤を使用する再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を治療する方法に関する。
背景
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）：原発性免疫不全の遺伝的基礎を発見することは、免疫調節療法における新しい治療標的の源であった。ヒトにおいて、Ｘ染色体上に位置するブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の遺伝子の変異は、循環Ｂ細胞が著しく欠如していること（Ｂｒｕｔｏｎ ＯＣ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９５２，９：７２２－８；Ｃｏｎｌｅｙ ＭＥ，ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２００５，２０３：２１６－３４）、及びＢ細胞受容体（ＢＣＲ）複合体のアセンブリ及び免疫グロブリン遺伝子発現を妨げる、プロ－からプレ－Ｂ細胞への段階でのＢ細胞分化の欠陥によって、免疫グロブリンレベルが非常に低いこと（Ｒｅｔｈ Ｍ，Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｐ．，Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４，１２２：１２９－７５．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｂ９７８－０－１２－８００２６７－４．００００４－３）を特徴とする免疫不全状態をもたらす可能性がある。罹患した男性患者は、原発性免疫不全であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を有しており、出生直後から再発性感染症にかかりやすい。ＸＬＡの患者は、静脈内（ＩＶ）免疫グロブリンの標準治療で比較的正常な生活を送ることができる。これは、特に免疫系が確立された人においてはＢＴＫを安全に阻害できることを示唆している。ＩＶ免疫グロブリン補充療法は、感染率を低下させ、ＸＬＡ患者の入院率を低下させ、これらの患者の長期予後を大幅に改善してきた。
ＢＴＫは、免疫系の個体発生及び正常な適応免疫応答中のＢ細胞の分化及び活性に不可欠である。ＢＴＫは、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎにより、チロシンＹ５５１のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ－依存性血漿膜動員及びリン酸化によって活性化される。自己リン酸化及び活性化は、ＢＴＫ固有の方法でチロシンＹ２２３でも発生する。活性化されると、ＢＴＫは、ＰＬＣγ２依存性及びＣａ２＋依存性シグナル伝達を誘導し、これは、ＮＦ－κＢ－及びＮＦＡＴ依存性経路の活性化をもたらし、細胞の活性化及び分化をもたらす（Ｎｉｉｒｏ Ｈ，Ｃｌａｒｋ ＥＡ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２，２：９４５－５６）。さらに、ＢＴＫは、好塩基球とマスト細胞との両方でＦｃεＲＩシグナル伝達において重要である。ＢＴＫヌルマウスは、ＦｃεＲＩシグナル伝達を損ない、ヒスタミン及び炎症性サイトカインの放出を減少させた（Ｉｙｅｒ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ ２０１１，２８６：９５０３－１３．ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１０．１６５６１３１）。
多発性硬化症：多発性硬化症（ＭＳ）は、米国ではおよそ９０万人（Ｗａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）、世界では２３０万人（ＧＢＤ ２０１６ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ ２０１９）が罹患しているＣＮＳの慢性、炎症性、脱髄性、及び変性の疾患である。ＭＳは、主に若年成人の病気であり、患者の７０％～８０％は発病年齢（すなわち、医師への最初の臨床所見）が２０～４０歳であり（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９２；Ｎｏｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．２００２）、表現型によって影響を受けた性別バイアスがあり、診断された患者の約６４％～７０％は女性である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９２；Ｎｏｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．２００２）。
伝統的に、ＭＳは３つの臨床表現型に分類され、そのうちの１つは再発性ＭＳ（ＲＭＳ）である。再発ＭＳ（ＲＭＳ）形態は、ＲＲＭＳ及び活性ＳＰＭＳを包含する。理論に縛られることを望まずに、ＭＳのスペクトル全体にわたる障害進行は、２つの同時炎症メカニズム：活動性炎症及び慢性コンパートメント性炎症の結果として発生する可能性がある。これらの２つのタイプの炎症は、ＭＳの異なるタイプ及びステージにわたって異なる程度で寄与し得る。
ＲＭＳは、白質に古典的な活動性脱髄斑を生じさせる、限局性のバルクＴ細胞及びＢ細胞の浸潤及び血液脳関門漏出を特徴とする活動性炎症機序に関連する。慢性区画化炎症は、再発又はＤＡとは無関係に起こる障害の増加の原因であり、脱髄及び軸索喪失を特徴とする（進行生物学；Ｌａｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）。炎症のこの態様はＭＳの進行性形態の特質と考えられているが、ＲＭＳ表現型はまた、進行生物学／慢性区画化炎症の徴候も有し、これは、血液脳関門の漏出なしにＴ細胞及びＢ細胞の慢性的でゆっくりとした蓄積としてそれ自体を表し、大脳及び小脳皮質における脊髄下脱髄病変、並びに白質における既存の病変のゆっくりとした拡大及び正常に見える白質及び灰白質におけるびまん性慢性炎症をもたらし得る（Ｌａｓｓｍａｎｎ ２０１８）。最後に、マクロファージ及びミクログリアを含む骨髄系細胞の役割はまた、病理学的及び臨床的結果の両方に影響を及ぼし得る（Ａｂｓｉｎｔａ ｅｔ ａｌ，２０２０）。
インビトロ細胞ベースの実験は、フェネブルチニブとのＢＴＫの拮抗作用が、ＢＣＲ依存性Ｂ細胞増殖の阻害、及び骨髄細胞からの炎症性サイトカイン産生の減少をもたらすことを示唆している（腫瘍壊死因子－α［ＴＮＦ－α］を含む）。骨髄エフェクター機能はｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体によって引き起こされ、エビデンスの増加は、Ｂ細胞及び骨髄／ミクログリアがＭＳの免疫病理学の中心であり得ることを示唆している。
結果として、疾患の顕著な特徴は、ＭＳのすべての形態において対処されておらず、ＲＭＳの治療は、深刻な満たされていない医学的必要性を表す。
開示の概要
本明細書では、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を治療するための、ＢＴＫ阻害剤であるフェネブルチニブ、又はフェネブルチニブの薬学的に許容され得る塩の方法及び使用が、本明細書で提供される。
Ｅ１．第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」）では、本明細書では、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療を必要とする対象における再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を治療する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法が提供される。
Ｅ２．ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させ、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
Ｅ２ａ．ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
Ｅ２ｂ．ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
Ｅ２ｃ．ｃＣＤＰ１２が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後の対象における進行事象の最初の発生を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ２ｂに記載の方法。
Ｅ２ｄ．ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前から進行事象の最初の発生までの期間を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、方法。
Ｅ２ｅ．進行事象が、以下、
（ａ）≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する対象における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）、
（ｂ）２５－フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）におけるベースラインからの≧２０％の増加、又は
（ｃ）９－ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加、のうちの１つである、Ｅ２ｃ又はＥ２ｄに記載の方法。
Ｅ３．対象における障害進行を評価することをさらに含む、Ｅ１からＥ２ｅのいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４．障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、Ｅ３に記載の方法。
Ｅ５．複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ１からＥ４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６．対象における１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ１２）の発症を評価することを含み、ＣＤＰ１２の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳスコアの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ１からＥ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７．複合的に２４週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ２４）の発症を評価することを含み、ｃＣＤＰ２４の発症が、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ１からＥ６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８．対象における２４週間で確認された障害進行（ＣＤＰ２４）の発症を評価することを含み、ＣＤＰ２４の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳスコアの変化が、最初の増加から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ１からＥ７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９．対象における進行までの時間が増加し、進行が、以下、
５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は
５．５ポイントを超えるベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含む、Ｅ１からＥ８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０．対象における進行までの時間が増加し、進行が、９－ＨＰＴを完了するまでの時間における少なくとも２０％のベースラインからの増加を含む、Ｅ１からＥ９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１．対象における進行までの時間が増加し、進行が、Ｔ２５ＦＷＴにおける少なくとも２０％のベースラインからの増加を含む、Ｅ１からＥ１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１２．対象における進行までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する対象と比較して増加する、Ｅ１からＥ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３．対象における進行までの時間が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する対象と比較して増加する、Ｅ１からＥ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４．対象における進行までの時間が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％増加する、Ｅ１からＥ１３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５．対象におけるＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６．対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１７．対象におけるＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１８．対象におけるｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１８ａ．発症までの時間が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％増加する、Ｅ１からＥ１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１９．対象における発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して増加する、Ｅ１５からＥ１８ａのいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０．対象における進行までの時間が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較して増加する、Ｅ１５からＥ１９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１．対象における進行までの時間が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％増加する、Ｅ１５からＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２．対象がｃＣＤＰ１２を経験するリスクが低減する、Ｅ１又はＥ３からＥ２１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２３．対象がＣＤＰ１２を経験するリスクが低減する、Ｅ１からＥ２２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４．対象がｃＣＤＰ２４を経験するリスクが低減する、Ｅ１からＥ２３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５．対象がＣＤＰ２４を経験するリスクが低減する、Ｅ１からＥ２４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６．リスクが、２０％よりも多く、２５％よりも多く、３０％よりも多く、３５％よりも多く、４０％よりも多く、４５％よりも多く、又は５０％よりも多く低減する、Ｅ２からＥ２５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７．リスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、約１２週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間、約７２週間又は約９６週間の期間にわたって低減する、Ｅ２からＥ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８．リスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ２からＥ２７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２９．リスクが、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する対象と比較して低減する、Ｅ２からＥ２８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３０．対象の年間再発率を評価することをさらに含む、Ｅ１からＥ２９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３１．対象の年間再発率が低減する、Ｅ１又はＥ２ｂからＥ３０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３２．対象の年間再発率が、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低減する、Ｅ１からＥ３１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３３．対象の年間再発率が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ２からＥ３２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３４．対象の年間再発率が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ２からＥ３３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３５．対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数を評価することをさらに含む、Ｅ１からＥ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３６．対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数を評価することをさらに含む、Ｅ１からＥ３５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３７．病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、１２週間、２４週間、４８週間若しくは９６週間、又はそれらの任意の組み合わせで評価される、Ｅ３５又はＥ３６に記載の方法。
Ｅ３８．対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数が低減する、Ｅ１からＥ３７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３９．対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数が低減する、Ｅ１からＥ３８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４０．病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、１２週間、２４週間、４８週間若しくは９６週間にわたって低減する、Ｅ３８又はＥ４０に記載の方法。
Ｅ４１．病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ３８からＥ４０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４２．病変の数が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ３８からＥ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４３．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後に、対象におけるｃＣＤＰ１２のリスクが低減し、対象の年間再発率が低減する、Ｅ１又はＥ３からＥ４２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４４．リスクの低減及び年間再発率の低減が独立して、２５％超、３０％超、３５％超又は４０％超である、Ｅ２からＥ４３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５．リスクの低減及び年間再発率の低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されるＲＭＳを有する別の対象と比較される、Ｅ２からＥ４４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５ａ．対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ２ｄからＥ４５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５ｂ．対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ２ｄからＥ４５ａのいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５ｃ．ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、１０％よりも多く、２０％よりも多く、２５％よりも多く、３０％よりも多く、３５％よりも多く、４０％よりも多く、４５％よりも多く、又は５０％よりも多く低減する、Ｅ２ｄからＥ４５ｂのいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４６．年間再発率の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む方法。
Ｅ４７．対象が進行を経験するリスクが低減され、進行は、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ４６に記載の方法。
Ｅ４８．ＲＭＳを有する対象が進行を経験するリスクを低減させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、進行が、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、方法。
Ｅ４９．対象の年間再発率が低減する、Ｅ４８に記載の方法。
Ｅ５０．年間再発率の低減が２５％超、３０％超、３５％超、４０％超又は４５％超である、Ｅ４６、Ｅ４７又はＥ４９に記載の方法。
Ｅ５１．リスクが２５％よりも多く、３０％よりも多く、３５％よりも多く、４０％よりも多く、又は４５％よりも多く低減する、Ｅ４７からＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５２．低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較したものである、Ｅ４６からＥ５１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５３．低減が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較したものである、Ｅ４６からＥ５２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５４．低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与を対象が開始した後、１２週間、２４週間、４８週間、５２週間又は９６週間にわたる、Ｅ４６からＥ５３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５５．ＲＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的評価項目を測定する工程をさらに含む、Ｅ１からＥ５４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５６．１つ又は複数の臨床的又は実験室的評価項目が、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、又はＭＲＩからなる群より選択される、Ｅ５５に記載の方法。
Ｅ５７．臨床的又は実験室的評価項目が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始から、２週間、６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間後に測定される、Ｅ５５又はＥ５６に記載の方法。
Ｅ５８．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、経口投与される、Ｅ１からＥ５７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５９．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、Ｅ１からＥ５８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６０．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む、Ｅ１からＥ５９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６１．遊離型のフェネブルチニブが投与される、Ｅ１からＥ６０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６２．対象が再発性寛解型ＭＳを有する、Ｅ１からＥ６１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６３．対象が、活動性二次進行性ＭＳを有する、Ｅ１からＥ６２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６４．再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療を必要とする対象における再発性多発性硬化症の治療における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
Ｅ６５．ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させること、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、ＡＲＲを低減させること、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
Ｅ６５ａ．ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、ＡＲＲを低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
Ｅ６５ｂ．ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
Ｅ６５ｃ．ｃＣＤＰ１２が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後の対象における進行事象の最初の発生を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ６５ｂに記載の、使用のための化合物。
Ｅ６５ｄ．ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間を低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前から進行事象の最初の発生までの期間を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、化合物。
Ｅ６５ｅ．進行事象が、以下、
（ａ）≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する対象における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）、
（ｂ）２５－フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）におけるベースラインからの≧２０％の増加、又は
（ｃ）９－ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加、のうちの１つである、Ｅ６５ｃ又はＥ６５ｄに記載の使用のための化合物。
Ｅ６６．治療が、対象における障害進行を評価することを含む、Ｅ６４からＥ６５ｅのいずれか１つの使用のための化合物。
Ｅ６７．障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、Ｅ６６に記載の使用のための化合物。
Ｅ６８．治療が、複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ６３からＥ６７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ６９．治療が、対象における１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ１２）の発症を評価することを含み、ＣＤＰ１２の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳスコアの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ６４からＥ６８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７０．治療が、複合的に２４週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ２４）の発症を評価することを含み、ｃＣＤＰ２４の発症が、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ６４からＥ６９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７１．治療が、対象における２４週間で確認された障害進行（ＣＤＰ２４）の発症を評価することを含み、ＣＤＰ２４の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳスコアの変化が、最初の増加から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ６４からＥ７０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７２．対象における進行までの時間が増加し、進行が、以下、
５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は
５．５ポイントを超えるベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含む、Ｅ６４からＥ７１のいずれか１つに記載の使用のため化合物。
Ｅ７３．対象における進行までの時間が増加し、進行が、９－ＨＰＴを完了するまでの時間における少なくとも２０％のベースラインからの増加を含む、Ｅ６４からＥ７２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７４．対象における進行までの時間が増加し、進行が、Ｔ２５ＦＷＴにおける少なくとも２０％のベースラインからの増加を含む、Ｅ６４からＥ７３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７５．対象における進行までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する対象と比較して増加する、Ｅ６４からＥ７４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７６．対象における進行までの時間が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する対象と比較して増加する、Ｅ６４からＥ７５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７７．対象における進行までの時間が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％増加する、Ｅ６４からＥ７６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７８．対象におけるＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ６４からＥ７７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ７９．対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ６４からＥ７８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８０．対象におけるＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ６４からＥ７９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８１．対象におけるｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ６４からＥ８０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８１ａ．発症までの時間が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％増加する、Ｅ６４からＥ８１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８２．対象における発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して増加する、Ｅ７８からＥ８１ａのいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８３．対象における進行までの時間が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較して増加する、Ｅ７８からＥ８２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８４．対象における進行までの時間が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％増加する、Ｅ７８からＥ８３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８５．対象がｃＣＤＰ１２を経験するリスクが低減する、Ｅ６４又はＥ６６からＥ８４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８６．対象がＣＤＰ１２を経験するリスクが低減する、Ｅ６４からＥ８５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８７．対象がｃＣＤＰ２４を経験するリスクが低減する、Ｅ６４からＥ８６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８８．対象がＣＤＰ２４を経験するリスクが低減する、Ｅ６４からＥ８７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ８９．リスクが、２０％よりも多く、２５％よりも多く、３０％よりも多く、３５％よりも多く、４０％よりも多く、４５％よりも多く、又は５０％よりも多く低減する、Ｅ６５からＥ８８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９０．リスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、約１２週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間、約７２週間又は約９６週間の期間にわたって低減する、Ｅ６５からＥ８９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９１．リスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ６５からＥ９０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９２．リスクが、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する対象と比較して低減する、Ｅ６５からＥ９１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９３．治療が、対象の年間再発率を評価することを含む、Ｅ６４からＥ９２のいずれか１つの使用のための化合物。
Ｅ９４．対象の年間再発率が低減する、Ｅ６４又はＥ６６からＥ９３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９５．対象の年間再発率が、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低減する、Ｅ６４からＥ９４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９６．対象の年間再発率が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ６５からＥ９５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９７．対象の年間再発率が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ６５からＥ９６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９８．治療が、対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数を評価することをさらに含む、Ｅ６４からＥ９７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ９９．治療が、対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数を評価することをさらに含む、Ｅ６４からＥ９８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１００．病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、１２週間、２４週間、４８週間若しくは９６週間、又はそれらの任意の組み合わせで評価される、Ｅ９８又はＥ９９に記載の使用のための化合物。
Ｅ１０１．対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数が低減する、Ｅ６４からＥ１００のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１０２．対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数が低減する、Ｅ６４からＥ１０１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１０３．病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、１２週間、２４週間、４８週間若しくは９６週間にわたって低減する、Ｅ１０１又はＥ１０２に記載の使用のための化合物。
Ｅ１０４．病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ１０１からＥ１０３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１０５．病変の数が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較して低減する、Ｅ１０１からＥ１０４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１０６．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後に、対象におけるｃＣＤＰ１２のリスクが低減し、対象の年間再発率が低減する、Ｅ６４又はＥ６６からＥ１０５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１０７．リスクの低減及び年間再発率の低減が独立して、２５％超、３０％超、３５％超又は４０％超である、Ｅ６５からＥ１０６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１０８．リスクの低減及び年間再発率の低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されるＲＭＳを有する別の対象と比較される、Ｅ６５からＥ１０７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１０９．年間再発率の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、年間再発率を低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日に２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
Ｅ１１０．対象が進行を経験するリスクが低減され、進行は、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ１０９に記載の使用のための化合物。
Ｅ１１１．ＲＭＳを有する対象が進行を経験するリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、リスクを低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、進行は、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、化合物。
Ｅ１１２．対象の年間再発率が低減する、Ｅ１１１に記載の使用のための化合物。
Ｅ１１３．年間再発率の低減が２５％超、３０％超、３５％超、４０％超又は４５％超である、Ｅ１０９、Ｅ１１０又はＥ１１２に記載の使用のための化合物。
Ｅ１１４．リスクが２５％よりも多く、３０％よりも多く、３５％よりも多く、４０％よりも多く、又は４５％よりも多く低減する、Ｅ１１０からＥ１１３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１１５．低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する別の対象と比較したものである、Ｅ１０９からＥ１１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１１６．低減が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されたＲＭＳを有する別の対象と比較したものである、Ｅ１０９からＥ１１５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１１７．低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与を対象が開始した後、１２週間、２４週間、４８週間、５２週間又は９６週間にわたる、Ｅ１０９からＥ１１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１１８．ＲＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的評価項目を測定する工程をさらに含む、Ｅ６４からＥ１１７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１１９．１つ又は複数の臨床的又は実験室的評価項目が、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、又はＭＲＩからなる群より選択される、Ｅ１１８に記載の使用のための化合物。
Ｅ１２０．臨床的又は実験室的評価項目が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始から、２週間、６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間後に測定される、Ｅ１１８又はＥ１１９に記載の使用のための化合物。
Ｅ１２１．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、経口投与される、Ｅ６４からＥ１２０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１２２．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、Ｅ６４からＥ１２１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１２３．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む、Ｅ６４からＥ１２２に記載の使用のための化合物。
Ｅ１２４．化合物が遊離型のフェネブルチニブである、Ｅ６４からＥ１２３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１２５．対象が再発性寛解型ＭＳを有する、Ｅ６４からＥ１２４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１２６．対象が、活動性二次進行性ＭＳを有する、Ｅ６４からＥ１２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１２７．本明細書では、さらに、Ｅ１からＥ６３に記載のいずれかの方法における使用のための医薬の製造における使用のための化合物が提供され、化合物は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｅ１２８．再発が、対象が新たな又は悪化する神経学的ＭＳ徴候を経験することを含み、徴候が、少なくとも２４時間持続し、徴候を経験する前に、対象が、少なくとも３０日間、比較的安定した又は改善している神経学的状態を有していた、Ｅ２からＥ６３のいずれか１つに記載の方法、又はＥ６４からＥ１２６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１２９．再発が、以下、
ＥＤＳＳで半ステップ（０．５ポイント）の増加、
錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される１つの機能系スコア（ＦＳＳ）で２ポイントの増加、又は
錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される２つ以上のＦＳＳで１ポイントの増加、の少なくとも１つの増加を含む、Ｅ１２８に記載の方法又は使用のための化合物。
Ｅ１３０．再発が、以下、
ＥＤＳＳで半ステップ（０．５ポイント）の増加、
錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される１つの機能系スコア（ＦＳＳ）で２ポイントの増加、又は
錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される２つ以上のＦＳＳで１ポイントの増加、の少なくとも１つの増加を対象が経験することを含む、Ｅ２からＥ６３のいずれか１つに記載の方法、又はＥ６４からＥ１２６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１３１．増加を経験する前に、対象が、神経学的に安定であったか、又は少なくとも３０日間改善していた、Ｅ１３０に記載の方法又は使用のための化合物。
Ｅ１３２．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、ＲＭＳを有する対象が、過去２年以内に少なくとも２回の臨床的再発を経験したか、又は過去１２ヶ月以内に１回の臨床的再発を経験しており、過去１２ヶ月に撮影されたＭＲＩに少なくとも１つのＴ１Ｇｄ＋病変を有する、Ｅ１からＥ６３若しくはＥ１２８からＥ１３１のいずれか１つに記載の方法、又は、Ｅ６４からＥ１２６若しくはＥ１２８からＥ１３１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１３３．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、ＲＭＳを有する対象が０～５．５のＥＤＳＳスコアを有する、Ｅ１からＥ６３若しくはＥ１２８からＥ１３２のいずれか１つに記載の方法、又は、Ｅ６４からＥ１２６若しくはＥ１２８からＥ１３２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１３４．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、対象が、＜２．０のＥＤＳＳスコアと組み合わせて、徴候の発症から＞１０年のＲＭＳ疾患持続期間を有さない、Ｅ１からＥ６３若しくはＥ１２８からＥ１３３のいずれか１つに記載の方法、又は、Ｅ６４からＥ１２６若しくはＥ１２８からＥ１３３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１３５．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、対象が、以下、
＞２×正常値の上限（ＵＬＮ）である、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）又は（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）ＡＳＴ、
ジルベール症候群の診断なしで、１．５×ＵＬＮよりも多い総ビリルビン、又は
２×ＵＬＮよりも多い血清アミラーゼ又はリパーゼの持続的な上昇、のうちの１つ又は複数を有さない、Ｅ１からＥ６３若しくはＥ１２８からＥ１３４のいずれか１つに記載の方法、又は、Ｅ６４からＥ１２６若しくはＥ１２８からＥ１３４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１３６．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、対象が、以下、
（ａ）骨髄機能の有意な障害又は有意な貧血、白血球減少症、好中球減少症、若しくは血小板減少症、又は
（ｂ）ヘモグロビン＜９．５ｇ／ｄＬ、絶対白血球数＜４０００細胞／ｍｍ３（μＬ）、血小板数＜１００細胞×１０９／Ｌ、又は絶対好中球≦１５００細胞／ｍｍ３（μＬ）のいずれか１つ、
又は（ａ）と（ｂ）の組み合わせを有さない、Ｅ１からＥ６３若しくはＥ１２８からＥ１３５のいずれか１つに記載の方法、又は、Ｅ６４からＥ１２６若しくはＥ１２８からＥ１３５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ１３７．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併せて投与されない、Ｅ１からＥ６３、若しくはＥ１２８からＥ１３６のいずれか１つに記載の方法、又はＥ６４からＥ１２６、若しくはＥ１２８からＥ１３６のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
Ｅ１３８．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、ボセプレビル、コビシスタット、クラリスロマイシン、ダノプレビル／リトナビル、エルビテグラビル／リトナビル、インジナビル／リトナビル、イトラコナゾール、イデラリシブ、ケトコナゾール、ロピナビル／リトナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、又はボリコナゾールである、Ｅ１３７に記載の使用のための方法又は化合物。
Ｅ１３９．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を併せて投与されない、Ｅ１からＥ６３、若しくはＥ１２８からＥ１３８のいずれか１つに記載の方法、又はＥ６４からＥ１２６、若しくはＥ１２８からＥ１３８のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
Ｅ１４０．強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、アパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、リファンピン、又はハイパーフォリン（セントジョーンズワート）である、Ｅ１３９に記載の方法又は化合物。
Ｅ１４１．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を併せて投与されない、Ｅ１からＥ６３、若しくはＥ１２８からＥ１４０のいずれか１つに記載の方法、又はＥ６４からＥ１２６、若しくはＥ１２８からＥ１４０のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
Ｅ１４２．中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、ボセンタン、デキサメタゾン、エファビレンツ、エトラビリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェノバルビタール、又はリファブチンである、Ｅ１４１に記載の方法、又は使用のための化合物。
Ｅ１４３．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質を併せて投与されない、Ｅ１からＥ６３、若しくはＥ１２８からＥ１４２のいずれか１つに記載の方法、又はＥ６４からＥ１２６、若しくはＥ１２８からＥ１４２のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
Ｅ１４４．狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質が、アルフェンタニル、アステミゾール、シクロスポリン、シサプリド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エベロリムス、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、テルフェナジン、又はタクロリムスである、Ｅ１４３に記載の方法又は使用のための化合物。
３つの他のＢＴＫ阻害剤と比較したフェネブルチニブの比較キナーゼ選択性を示す。
Ｂ細胞及び骨髄前駆細胞系列の細胞活性化に対するＢＴＫ阻害剤の効果を評価するための概略図を提供する。
詳細な説明
本明細書では、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を治療するための、フェネブルチニブ、又はフェネブルチニブの薬学的に許容され得る塩の方法及び使用が、本明細書で提供される。
フェネブルチニブは、以下の式の化合物であり、
Figure 2023520469000002
以下の名称でも知られている、
ＧＤＣ－０８５３、
（６２Ｓ）－２３－（ヒドロキシメチル））－１７，１７，３１，６２－テトラメチル－１３，１４，１７，１８－テトラヒドロ－４－アザ－１（２）－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジナ－６（１，４）－ピペラジナ－２（２，４），３（３，５），５（２，５）－トリピリジナ－７（３）－オキセタナヘプタファン－１１（１６Ｈ），３６（３１Ｈ）－ジオン、及び
（Ｓ）－２－（３’－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（（５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２’－イル）－７，７－ジメチル－２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン。
同じ化合物のさらなる名称は、例えば、異なる化学命名スキームを使用して知られている場合がある。化合物のＲエナンチオマーは以下である、（Ｒ）－２－（３’－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（（５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２’－イル）－７，７－ジメチル－２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン。
フェネブルチニブは、ＢＴＫの高度に選択的な経口投与される可逆的阻害剤である。米国特許第８，７１６，２７４号（参照によりその全文が本明細書に援用される）は、ＢＴＫの阻害に有用なヘテロアリールピリジン及びアザ－ピリドン化合物のクラスを開示している。国際公開第２０１７／１４８８３７号（参照によりその全文が本明細書に援用される）は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の固体形態及び製剤を開示している。
Ｉ．定義
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
本明細書（添付の特許請求の範囲を含む）で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のかかる分子の組み合わせを任意に含むといった具合である。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」に続く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス１０％の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス５％の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス２％の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス１％の範囲を指す。
本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む」、態様及び実施形態「からなる」、及び態様及び実施形態「から本質的になる」を含むことを理解されたい。
「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒なさらなる成分を含有しない調製物を指す。いくつかの実施形態では、そのような製剤は滅菌である。「薬学的に許容され得る」賦形剤（ビヒクル、添加物）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、臨床的病変の経過中に治療される個体又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善を挙げることができる。いくつかの実施形態では、そのような効果の２つ以上が達成される。いくつかの実施形態では、個体は、それらの疾患又は障害に関連する１つ又は複数の徴候が弱められた場合、つまり、疾患又は障害が対象に対してより耐性であるか、又は退化若しくは衰退の速度、あるいは疾患若しくは障害の発症の速度が遅れるか又は停止する、又は疾患若しくは障害の進行が遅れるか又は停止する、又は退化の最終ポイントは衰弱が少ない場合、成功裏に「治療される」。例えば、個体は、疾患（例えば、ＭＳ）に関連付けられる１つ又は複数の徴候が軽減又は排除された場合に成功裏に「治療」され、このような場合には、限定されないが、疾患に起因する徴候の減少、疾患罹患者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要とされる他の薬物の用量の減少、及び／又は個体の生存期間の延長が含まれる。特定の疾患又は障害の治療は、いくつかの実施形態では、限定されないが、本明細書で提供される実施例に記載されるものなどの、特定の臨床的エンドポイント又は他の評価項目を含み得る。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ある用量のフェネブルチニブ、又は等量のその薬学的に許容され得る塩を提供することについて言及している。遊離形態のフェネブルチニブと塩形態との間の分子量の差を考慮に入れて、フェネブルチニブの薬学的塩形態の対応する量を計算する方法は当業者には明らかであろう。例えば、本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、対象は、１日に約４００ｍｇのフェネブルチニブ（２００ｍｇ用量を２回として）、又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。薬学的に許容され得る塩形態がそのような実施形態で投与される場合、遊離形態のフェネブルチニブよりも高い分子量を有する塩形態によって、１日に投与されるフェネブルチニブの薬学的に許容され得る塩の総量は、４００ｍｇを超えるが、約４００ｍｇの遊離形態のフェネブルチニブに対応する。
治療の目的のための「対象」は、哺乳類に分類される任意の動物を指し、ヒト、家畜及び農場動物、及び動物園動物、スポーツ動物、又はペット動物、例えば犬、馬、猫、牛などを含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は患者である。
「投与開始前」には、例えば、実際の投与前であるが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の最初の用量が投与されるのと同じ日、最初の投与前１週間以内、又は最初の投与前２週間以内、又は最初の投与前３週間以内、又は最初の投与前４週間以内、又は最初の投与前５週間以内、又は最初の投与前６週間以内、又は最初の投与前６週間以内、又は最初の投与の１日前と２８日前の間、又は最初の投与前の０日から２８日以内が含まれ得る。ある実施形態では、この期間は、「ベースライン」とも呼ばれ得る。よって、いくつかの実施形態では、ベースラインは、投与の直前の同じ日を含む、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の最初の用量を投与する前の１週間以内を含み得る。他の実施形態では、ベースラインは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の最初の投与前の１ヶ月以内、又は０から２８日以内、又は６週間以内を含む。いくつかの実施形態では、ベースラインには、投与開始の前日、又は投与開始前の１週間以内が含まれる。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的、及び／又は臨床的特徴により特徴づけられる疾患又は障害（例えば多発性硬化症）の特定のサブタイプの指標として機能し得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーには、限定されないが、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば翻訳後修飾）、糖質、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーが含まれ得る。個体への臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」又は「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって測定され得る。評価されるバイオマーカーの発現レベル又は量は、いくつかの実施形態では、治療に対する応答を決定するために使用することができる。ある実施形態では、１つ又は複数のバイオマーカーの発現レベル又は量は、治療に対する特定の反応に関連している。
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけ及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／若しくは個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患試料」という句及びその変形は、特徴づけられるべき細胞及び／又は分子実体を含有することが期待されるか又は含有することが知られている、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物（均質化組織など）、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、試料は血液試料である。他の実施形態において、試料は脳脊髄液（ＣＳＦ）である。
「組織試料」又は「細胞試料」は、対象又は個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織試料又は細胞試料の供給源は、新鮮な、冷凍の、及び／又は保存された器官、生検、及び／又は吸引物由来の固体組織、血液又は血漿のような何らかの血液成分、脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液のような体液、対象の妊娠又は発育の任意の時期に由来する細胞であり得る。組織試料又は細胞試料は、初代若しくは培養細胞又は細胞株でもよい。任意に、組織又は細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料又は細胞試料は、本質的に組織と自然に混在しない化合物、例えば、防腐剤、抗凝血剤、緩衝剤、定着剤、栄養剤、抗生物質などを含む場合がある。
本明細書で使用される場合、「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」とは、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象又は個体の身体の健常な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、健常な及び／又は非疾患性の細胞又は組織は、疾患細胞又は組織に隣接している。別の実施形態では、基準試料は、同じ対象又は個体の身体の未処理組織及び／又は細胞から得られ、例えば、特定の治療の開始前に（例えばフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩での治療の開始前に）対象又は個体から取られた試料などである。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の健常な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。
「総合障害度スケール」（ＥＤＳＳ）は、ＭＳを有する対象の障害レベルにおける経時的な変化を定量化するためのＣｌｉｎＲＯ尺度である。ＥＤＳＳは、標準的な神経学的検査に基づいており、この検査は、機能システム（視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸及び膀胱、脳［又は精神］）（機能システムスコア（ＦＳＳ）として評価され、その後スコア付けられる）と、歩行（歩行スコアとしてスコア付けられる）とを組み込んでいる。各ＦＳＳは、０から５又は６の範囲の通常の臨床評価スケールであり、歩行スコアは０から１２で評価される。これらの評価は、歩行及び支援デバイスの使用に関する観察と情報とを組み合わせて使用されて、ＥＤＳＳの合計スコアが決定され得る。ＥＤＳＳは、０．５ポイントきざみで０（通常）から１０．０（死）にわたる障害度スケールである（Ｋｕｒｔｚｋｅ １９８３；Ｋａｐｐｏｓ ２０１１）。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、性機能障害及び倦怠感の項目はＥＤＳＳスコアに含まれていない。
「９ホールペグテスト」（９－ＨＰＴ）は、上肢（腕及び手）の機能の定量的尺度である（Ｇｏｏｄｋｉｎ ｅｔ ａｌ．１９８８；Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．２００１）。テストデバイスは、９つのペグを有する容器及び９つの空の穴を含むブロックからなる。対象は、９つのペグのそれぞれを一度に１つずつ拾い上げ、できるだけ早く９つの穴に配置する。すべてのペグが穴に入ると、対象は一度に１つずつ再度ペグを取り外し、容器に戻す。タスクを完了するための合計時間が記録される。利き手と非利き手の両方が２回テストされる（利き手の２回の正常に完了した試行の直後に、非利き手の２回の正常に完了した試行が続く）。それぞれの手の２回の試行が平均化され、それぞれの手の平均時間の逆数に変換され、２回の逆数が平均化される。９－ＨＰＴは、例えば、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ）Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１）に記載されているように実行され得る。上肢機能の有意な変化は、例えば、平均９－ＨＰＴ時間のベースラインから２０％悪化することによって示され得る。いくつかの実施形態では、有意な変化は、９－ＨＰＴを完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加であり、９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加とも記載され得る。
「２５フィート歩行時間計測試験」（Ｔ２５ＦＷＴ）は、時間制限のある２５フィート歩行に基づく、可動性及び脚の機能の定量的尺度である。対象は、明確に印を付けられた２５フィートのコースの一方の端から開始するように指導され、可能な限り迅速かつ安全に２５フィート歩くように指示され、対象が歩行の開始から２５フィートの最後までにかかる時間が計測される。いくつかの実施形態では、対象に同じ距離を歩いて戻らせることにより、タスクはすぐに再度実行され、完了した両方の試行の時間が平均化されて、Ｔ２５ＦＷＴのスコアが生成される。対象は、タスクを実施する際に支援デバイス（例えば杖又は車椅子）を使用してもよい。Ｔ２５ＦＷＴは、例えば、ＭＳＦＣ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１）に記載されているように実行され得る。可動性及び脚の機能の臨床的に有意な変化は、例えば、平均Ｔ２５ＦＷＴ時間のベースラインから２０％悪化することによって示され得る。いくつかの実施形態では、有意な変化は、Ｔ２５ＦＷＴにおけるベースラインからの≧２０％の増加であり、これは、Ｔ２５ＦＷＴにおける少なくとも２０％のベースラインからの増加として記載され得る。
「記号数字モダリティ・テスト」（ＳＤＭＴ）は、（ＳＤＭＴ）は、認知機能障害の存在及び／又は認知機能の経時的変化及び治療に応じた変化を評価するために使用されるテストである。ＳＤＭＴは、ＭＳで一般的に見られる情報の処理速度の低下に特に敏感である場合がある（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ ｅｔ ａｌ．２０１７）ＳＤＭＴは、置換タスクを含む。参照キーを使用すると、対象は特定の数字を所与の幾何学的図形とペアにするために９０秒を有する。回答は口頭で収集することができ、正しい回答の数がＳＤＭＴスコアとみなされる。認知処理における臨床的に有意な変化は、例えば、ベースラインからのＳＤＭＴスコアの４ポイントの減少によって示され得る。
「コロンビア自殺重症度評価スケール」（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、対象の生涯の自殺傾向を評価するために使用されるツールであり、治療又はその一部を通じて自殺イベントを追跡するために使用され得る。構造化インタビューは、自殺念慮の強さ、行動、及び実際の／潜在的な致死性の試みを含む、自殺念慮の回想を促す。「ベースライン」Ｃ－ＳＳＲＳには、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に収集されるＣ－ＳＳＲＳが含まれ得る。そのようなＣ－ＳＳＲＳは、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後に収集される続くＣ－ＳＳＲＳと比較され得る。異なる評価期間（これは、例えば、臨床医の診察中に発生し得る）間の比較は、いくつかの実施形態では、「最後の診察以降」のＣ－ＳＳＲＳとして説明され得る。
「ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ」は、医療経済分析で使用するための健康状態効用スコアを計算するために使用できる、検証済みの自己申告による健康状態質問票である（ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ １９９０；Ｂｒｏｏｋｓ １９９６；Ｈｅｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１１；Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１３）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌには２つの構成要素が存在する。１つは、可動性、セルフケア、通常の活動、痛み／不快感、不安／うつ病を評価する５つの項目の健康状態プロファイルであり、もう１つは、健康状態を測定するビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）である。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、対象の現在の健康状態を捉えるために設計されている。公開されている重み付けシステムでは、対象の健康状態の単一の複合的スコアを作成できる場合がある。
「多発性硬化症の影響スケール２９バージョン２」（ＭＳＩＳ－２９、バージョン２）は、ＭＳの身体的及び心理的影響の２９項目の対象によって報告される尺度である（Ｈｏｂａｒｔ ｅｔ ａｌ．２００１）。対象は、「まったくない」（１）から「非常に」（４）までの４段階で、過去１４日間に自分の機能及び幸福がどの程度影響を受けたかを評価するよう求められる。身体的スコアは、項目１－２０の合計であり、これは０から１００のスケールに変換される。心理的スコアは、項目２１－２９の合計であり、０から１００のスケールに変換される。スコアが高いほど、ＭＳの影響が大きいことを示し得る。臨床的に有意な影響は、ＭＳＩＳ－２９のバージョン１における心理的スケールでの少なくとも７．５ポイントの変化によって示される。ＭＳＩＳ－２９のバージョン２において、このレベルの変化も有意な影響を示し得る。
「多発性硬化症歩行スケール１２項目」（ＭＳＷＳ－１２）は、過去２週間の個体の歩行能力に対するＭＳの影響の１２項目の自己報告尺度である。各項目は５ポイントのリッカート尺度でスコア付けされ、合計スコアは０～１００のスケールに変換され、スコアが高いほど、歩行能力に対するＭＳの影響が大きいことを示す。
「神経障害における生活の質、上肢」（細かい運動能力と日常生活の活動；Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ、上肢）は、上肢機能を評価するために使用される２０項目の質問票であり、ＭＳを有する対象がその各段階を通じて関与する（Ｇｅｒｓｈｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１２）。項目には、着替え、料理、食事、掃除、及び書き取りの評価が含まれ、対象は５ポイントのリッカート尺度を使用して「問題なく」（５）から「できない」（１）までのパフォーマンスを評価する。項目スコアを合計し、１００を掛け、８０で割る、より高いスコア（範囲：０～１００）は、より良好な健康報告機能を示す。
「ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ」は、ＭＳを有する対象の倦怠感の尺度として開発された８つの項目のスケールであり（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．２０１２）、回想期間は過去７日間である。このスケールは、それぞれのスコア付けされた質問について１と５の間のスコアを生成する５ポイントのリッカート型のスケールを含む。合計素点は、それぞれスコア付けされた質問の値の合計である。合計素点は、８から４０の範囲である。スコアは、ＰＲＯＭＩＳ Ｔスコアに変換することもでき、平均は５０であり、標準偏差は１０である。Ｔスコアは、３４．７から８１．３の範囲である。スコアが高いほど、倦怠感が強いと関連付けられる。
「患者による全体的な変化の印象」（ＰＧＩ－Ｃ）は、６ヶ月前の時点と比較した、ＭＳ徴候の変化に対する対象の印象の単一項目評価である。対象は、「非常に良い」（１）から「非常に悪い」（７）までの７ポイントのリッカート尺度で答える。ＰＧＩ－Ｃは、ＭＳＩＳ－２９における臨床的に有意な変化を決定するためのアンカーとして使用される。
「患者による全体的な重症度の印象」（ＰＧＩ－Ｓ）は、過去７日間のＭＳ徴候の重症度に対する対象の印象の単一項目評価である。対象は、「なし」（１）から「非常に重症」（５）までの５ポイントのリッカート型尺度で答える。ＰＧＩ－Ｓは、ＭＳＩＳ－２９における臨床的に有意な変化を決定するためのアンカーとして使用される。
「作業生産性及び活動障害：多発性硬化症」（ＷＰＡＩ：ＭＳ）は、６項目の尺度である。対象は、過去７日間にＭＳによって仕事及び日常の活動が影響を受けた時間を推定する（Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．１９９３）。ＷＰＡＩ：ＭＳは、常習的な欠勤及び「プレゼンティイズム」を評価する。これは、対象が仕事又は活動に出席していた時間を説明するが、彼らの健康は、通常のレベルで実行する能力に悪影響を及ぼしたと考えられている。スコアが高いほど、生産性の障害が大きいことを示す。
「確認された障害進行」（ＣＤＰ）は、特定の期間にわたって持続する対象のＥＤＳＳスコアの増加を指す。これは、例えば、対象のＥＤＳＳスコアを計算すること、スコアが前のスコア（対象がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に取られたスコアであり得る、ベースラインスコア等）に対して増加することを決定すること、及び、その後、スコアが最初の増加から指定された期間が経過した後もさらに増加すること（例えば、対象を再評価して再計算することによって）によって、評価され得る。例えば、１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ１２）は、最初の増加から少なくとも１２週間後に増加したままであるＥＤＳＳスコアを指す（例えば、最初の増加から少なくとも１２週間後にＥＤＤＳスコアを再計算することによって確認される）。２４週間で確認された障害進行（ＣＤＰ２４）最初の増加から少なくとも２４週間後に増加したままであるＥＤＳＳスコアを指す（例えば、最初の増加から少なくとも２４週間後にＥＤＤＳスコアを再計算することによって確認される）。最初の増加は、ベースラインＥＤＳＳスコア（フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前など）と比較され得るか、又は１２、２４、３６、４８、若しくは６０週間など経時的に安定したままであった以前のＥＤＳＳスコアと比較され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、≦５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧１．０ポイントの増加、又は＞５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧０．５ポイントの増加を指す。特定の実施形態では、これらのＣＤＰパラメータは、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアから少なくとも１．０ポイントの増加、又は５．５ポイントを超えるベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアから少なくとも０．５ポイントの増加として説明され得る。ＣＤＰの発症までの時間（例えば、ＣＤＰ１２又はＣＤＰ２４の発症までの時間）は、以前のＥＤＳＳスコアが確立されたとき（例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前からのベースラインＥＤＳＳスコア）からＥＤＳＳスコアの持続的な増加が観察されるまでの期間を指す。
「複合的に持続することが確認された障害進行」（ｃＣＤＰ）は、ＥＤＳＳ、９－ＨＰＴ、及びＴ２５ＦＷＴの組み合わせを使用した障害進行の複合的な尺度である。これは、進行事象の最初の発生によって決定される場合の特定の期間にわたる対象の障害の進行を評価する。進行事象は、以下、ＣＤＰ（例えば、≦５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧１．０ポイントの増加、又は＞５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧０．５ポイントの増加）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）のベースラインからの≧２０％の増加のいずれかを含み得る。ここで、進行事象の発生は、最初の発生から特定の期間が経過した後に確認される。例えば、複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）は、最初の時点での少なくとも１つの進行事象の発生を指し、同じ進行事象が（例えば、同じテストを使用して対象を再評価することにより）少なくとも１２週間後に確認される。複合的に２４週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）は、最初の期間での少なくとも１つの進行事象の発生を指し、同じ進行事象が少なくとも２４週間後に確認される。ｃＣＤＰの発症までの時間（例えば、ｃＣＤＰ１２又はｃＣＤＰ２４の発症までの時間）は、以前の評価スコアが確立されたとき（例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前のベースラインスコア）から最初の事象が観察されるまでの期間を指す。理論に拘束されることを望まないが、下肢機能に重点が置かれる総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）のみに基づく評価項目と比較して、ｃＣＤＰ１２には次の少なくとも１つが必要である、１）≦５．５ポイントのベースライン（ＢＬ）スコアからの≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアの増加、又は＞５．５ポイントのＢＬスコアからの≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行）、２）９ホールペグテストを完了するまでの時間におけるＢＬからの２０％の増加、３）２５フィート歩行時間計測試験におけるＢＬからの２０％の増加。よって、ｃＣＤＰ１２は、特に初期の疾患段階で、より感度の高い障害の評価である。一次転帰としてのｃＣＤＰ１２の使用は、ＥＤＳＳ単独よりも障害進行又は改善のより明確で、より完全な全体像を提供し得る。
本明細書において言及される「再発」は、ＭＳに起因する新たな又は悪化する神経学的徴候（単数又は複数）の発生であり、その直前に少なくとも３０日間の比較的安定又は改善した神経学的状態が見られる。いくつかの実施形態では、徴候（単数又は複数）は＞２４時間持続し、交絡する臨床的要因（例えば、発熱、感染、傷害、併用薬に対する有害反応）に起因しない。いくつかの実施形態では、新たな又は悪化する神経学的徴候（単数又は複数）は、ＥＤＳＳで半ステップ（０．５ポイント）、選択された機能系スコア（ＦＳＳ）の１つで２ポイント、又は選択されたＦＳＳで２つ以上で１ポイントの、少なくとも１つの増加と一致する客観的な神経学的悪化を伴い、選択されたＦＳＳは、錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚又は視覚のスコアからなる群から選択される。特定の実施形態では、一過性のけいれん、性機能障害、倦怠感、気分の変化、又は膀胱若しくは腸の緊急性若しくは失禁は、再発を確立するのに十分ではない。いくつかの実施形態では、性機能障害及び疲労をスコア化する必要はない。いくつかの実施形態では、臨床的再発を表すＭＳに適合する新たな又は悪化する神経学的事象を対象が経験する場合、対象は、その事象が本明細書中に記載されるすべての再発基準を満たすかどうかを判定するためにＥＤＳＳ／ＦＳＳを使用して評価される。特定の実施形態では、そのようなＥＤＳＳ評価は、事象の発症から７日以内に行われる。
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態では、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与された対象の応答が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩以外の小分子免疫調節剤を投与された別の対象と比較され得る。特定の実施形態では、比較対象は、ＢＴＫ阻害剤ではない小分子免疫調節剤を投与される。特定の実施形態では、比較対象は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（デノボピリミジン合成に関与するミトコンドリア酵素）の阻害剤である小分子免疫調節剤を投与される。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼのこのような阻害剤の例としては、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩、及びレフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩が挙げられ得る。特定の実施形態では、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼは、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩である。
ＩＩ．治療方法
本明細書では、約２００ｍｇの用量のフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩の１日あたりの総量で対象に投与することによって、ＲＭＳの治療を必要とする対象におけるＲＭＳを治療する方法が提供される。さらに、ＲＭＳの治療を必要とする対象におけるＲＭＳの治療に使用するための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＲＭＳの治療を必要とする対象におけるＲＭＳの治療のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかの実施形態では、ＲＭＳの治療は、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＲＭＳの治療は、確認された障害進行の発症までの時間（例えば、１２週間又は２４週間ＣＤＰ）、又は複合的に持続することが確認された障害進行の発症までの時間（例えば、１２週間又は２４週間ｃＣＤＰ）に基づいて評価される。例えば、いくつかの実施形態では、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することによりＲＭＳを有する対象を治療することは、ＥＤＳＳの悪化の遅延（例えば、ベースラインと比較して０．５、１．０、１．５、又はそれを超えるポイントの増加）、９－ＨＰＴ時間の悪化の遅延（ベースラインと比較して２０％超）、Ｔ２５ＦＷＴ時間の悪化の遅延（ベースラインと比較して２０％超）、ＣＤＰ１２の発症の遅延、ＣＤＰ２４の発症の遅延、ｃＣＤＰ１２の発症の遅延、ｃＣＤＰ２４の発症の遅延、少なくとも１つの進行事象の発症の遅延、少なくとも１つの進行事象を有するリスクの低減、又は対象における障害の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、対象におけるＲＭＳの治療は、対象の年間再発率を低減させることを含む。特定の実施形態では、対象におけるＲＭＳの治療は、対象における年間再発率を低減させること、及びｃＣＤＰ１２の発症までの時間を遅延させることの両方を含む。他の実施形態では、ＲＭＳの治療は、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＲＭＳの治療は、障害進行の発症を遅延させること、又は障害進行のリスクを低減させることを含み、障害進行は、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４によって評価される。いくつかの実施形態では、発症は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％遅延されるか、又はリスクが低減される。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも１５％である。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも２５％である。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも３５％である。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも４５％である。いくつかの実施形態では、遅延又は低減は少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、発症の遅発又は障害進行のリスク低減は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されず（あるいは、ＢＴＫ阻害剤が投与されず）、任意に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）が投与される、ＲＭＳを有する別の対象と比較したものである。特定の実施形態では、ＲＭＳを治療することは、対象における年間再発率（ＡＲＲ）を、例えば少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減させることを含む。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、ＡＲＲの低減は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されず（あるいは、ＢＴＫ阻害剤が投与されず）、任意に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）が投与される、ＲＭＳを有する別の対象と比較したものである。特定の実施形態では、対象におけるＲＭＳの治療は、障害進行のリスクの低減（例えば、ｃＣＤＰ１２を用いて評価される）及びＡＲＲの低減の両方を含み、これらはそれぞれ、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤が投与される、ＲＭＳを有する別の対象と比較したものであり得る。特定の実施形態では、障害進行のリスクは、ある期間にわたって低減し、例えば、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間の期間にわたって、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４によって評価される障害進行のリスクを低減させる。なおさらなる実施形態では、ＣＤＰ１２のリスク又はｃＣＤＰ２４のリスクが低減する。特定の実施形態では、ＲＭＳの治療を必要とする対象におけるＲＭＳの治療は、対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数を低減させることを含む。他の実施形態では、対象におけるＲＭＳを治療することは、対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数を低減させることを含む。特定の実施形態では、Ｒ１ Ｇｄ＋病変の数並びに新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数の両方が低減する。特定の実施形態では、低減は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、独立して、１２週間、２４週間、４８週間若しくは９６週間、又はそれらの任意の組み合わせにわたるものである。いくつかの実施形態では、低減は、年間で（ａｎｎｕａｌｉｚｅｄ）例えば５２週間にわたる。特定の実施形態では、Ｒ１ Ｇｄ＋病変の数は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、病変の低減は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されず（あるいは、ＢＴＫ阻害剤が投与されず）、任意に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）が投与される、ＲＭＳを有する別の対象と比較したものである。
いくつかの実施形態では、約２００ｍｇの用量のフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩の１日あたりの総量で対象に投与することによって、ＲＭＳの治療を必要とする対象におけるＲＭＳを治療する方法が本明細書において提供される。さらに、ＲＭＳの治療を必要とする対象におけるＲＭＳの治療に使用するための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＲＭＳの治療を必要とする対象におけるＲＭＳの治療のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかのこのような実施形態では、対象におけるＲＭＳの治療は、障害進行のリスクの低減（例えば、ｃＣＤＰ１２を用いて評価される）及びＡＲＲの低減の両方を含み、これらはそれぞれ、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤が投与される、ＲＭＳを有する別の対象と比較したものであり得る。いくつかの実施形態では、個体におけるＲＭＳを治療することは、ｃＣＤＰ１２のリスクを低減させること、又はｃＣＤＰ１２までの時間を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％増加させることを含む（少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％、ＡＲＲを低減させること、又はＡＲＲを相対的に低減させることと組み合わせて）。例えば、ｃＣＤＰ１２のリスクを少なくとも３０％低減させ、ＡＲＲを少なくとも３０％低減させる。又は、ｃＣＤＰ１２のリスクを少なくとも３５％低減させ、ＡＲＲを少なくとも３５％低減させる。又は、ｃＣＤＰ１２のリスクを少なくとも４０％低減させ、ＡＲＲを少なくとも４０％低減させる。又は、ｃＣＤＰ１２のリスクを少なくとも４５％低減させ、ＡＲＲを少なくとも４５％低減させる。いくつかの実施形態では、個体におけるＲＭＳを治療することは、単独又はＡＲＲの低減と組み合わせて、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させることを含む。いくつかの実施形態では、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間は、少なくとも１５％増加する。いくつかの実施形態では、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間は、少なくとも２０％増加する。いくつかの実施形態では、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間は、少なくとも２５％増加する。いくつかの実施形態では、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間は、少なくとも３０％増加する。なおさらなる実施形態では、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間は、少なくとも３５％増加する。なおさらなる実施形態では、例えば他の実施形態と組み合わせて、Ｔ１ Ｇｄ＋病変の少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％の低減がさらに存在する。いくつかの実施形態では、Ｔ１ Ｇｄ＋病変は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていない別の対象と比較して低減される。なおさらなる実施形態では、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％のリスク低減ｃＣＤＰ２４が存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％のＣＤＰ１２（例えば、ＥＤＳＳ）のリスク低減が存在する。なおさらなる実施形態では、例えばフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されていない別の対象と比較して、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％の新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の平均数の低減が存在する。
他の実施形態では、年間再発率の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。年間再発率の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日に２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物がさらに提供される。また、年間再発率の低減を必要とするＲＭＳを有する対象における年間再発率を低減させることにおける使用のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日に２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物も提供される。いくつかの実施形態では、年間再発率（ＡＲＲ）は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも２５％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも３０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも３５％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも４０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも４５％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも５０％低減する。特定の実施形態では、対象のＡＲＲは、フェネブルチニブ若しくはその薬学的に許容され得る塩が投与されていない、又はＢＴＫ阻害剤が投与されていない、ＲＭＳを有する別の対象（例えば、比較対象）と比較して低減する。特定の実施形態では、比較対象は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）を投与される。特定の実施形態では、対象におけるＡＲＲを低減させる方法は、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間を低減させること、又はｃＣＤＰ１２のリスクを、例えば少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、若しくは少なくとも５０％低減させることをさらに含む。
ＲＭＳを有する対象における進行のリスクを低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が本明細書においてさらに提供される。また、ＲＭＳを有する対象における進行のリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物も提供される。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象における進行のリスクを低減させるための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物が提供される。ＲＭＳを有する対象における進行を遅延させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が本明細書においてさらに提供される。また、ＲＭＳを有する対象における進行を遅延させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物も提供される。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象における進行を遅延させるための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物が提供される。いくつかの実施形態では、進行は、ｃＣＤＰ１２（例えば、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は９－ＨＰＴを完了するまでの時間における少なくとも２０％のベースラインからの増加、又はＴ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、ここで、ベースラインからの変化は、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される）を用いて評価される。いくつかの実施形態では、進行は、ＣＤＰ１２（例えば、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、ここで増加は最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される）を用いて評価される。なおさらなる実施形態では、進行は、ＣＤＰ２４又はｃＣＤＰ２４を用いて評価される。特定の実施形態では、進行のリスクは、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４５％である。特定の実施形態では、進行は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％遅延する。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、進行は少なくとも２５％遅延する。いくつかの実施形態では、進行は少なくとも３０％遅延する。いくつかの実施形態では、進行は少なくとも３５％遅延する。いくつかの実施形態では、進行は少なくとも４０％遅延する。いくつかの実施形態では、進行は少なくとも４５％遅延する。いくつかの実施形態では、進行は少なくとも５０％遅延する。特定の実施形態では、リスクの低減は、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間にわたる。特定の実施形態では、この期間は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始直前に開始する。なおさらなる実施形態では、フェネブルチニブ若しくはその薬学的に許容され得る塩が投与されていない、又はＢＴＫ阻害剤が投与されていない、ＲＭＳを有する別の対象（例えば、比較対象）と比較して、進行のリスクが低減し、又は進行の開始が遅延する。特定の実施形態では、比較対象は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）を投与される。
さらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させ、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が本明細書において提供される。また、ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させること、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物も提供される。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させる、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させるための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される、化合物も提供される。いくつかの実施形態では、年間再発率（ＡＲＲ）は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減する。特定の実施形態では、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも２０％低減し、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは少なくとも２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも２５％低減し、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは少なくとも２５％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも３０％低減し、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは少なくとも３０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも３５％低減し、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは少なくとも３５％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも４０％低減し、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは少なくとも４０％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも４５％低減し、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは少なくとも４５％低減する。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは少なくとも５０％低減し、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは少なくとも５０％低減する。特定の実施形態では、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクの低減は、以下の１つ又は複数を経験するリスクの低減を含む、（ｉ）≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する患者における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者においては≧０．５ポイント（確認された障害進行［ＣＤＰ］）、；（ｉｉ）２５－フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）におけるベースラインからの≧２０％の増加、又は（ｉｉｉ）９≧ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの２０％の増加。特定の実施形態では、（ｉ）～（ｉｉｉ）の少なくとも２つを経験するリスクが低減される。いくつかの実施形態では、（ｉ）～（ｉｉｉ）のうちの１つを経験するリスクが低減される。いくつかの実施形態では、（ｉ）～（ｉｉｉ）のうちの２つを経験するリスクが低減される。なおさらなる実施形態では、（ｉ）～（ｉｉｉ）の３つすべてを経験するリスクが低減される。特定の実施形態では、ＡＲＲ及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクは、フェネブルチニブ若しくはその薬学的に許容され得る塩が投与されていない、又はＢＴＫ阻害剤が投与されていない、ＲＭＳを有する別の対象（例えば、比較対象）と比較して低減する。特定の実施形態では、比較対象は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）を投与される。
なおさらなる実施形態では、Ｔ１ Ｇｄ＋病変の数の低減を必要とするＲＭＳを有する対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数を低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が本明細書において提供される。さらに、新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数の低減を必要とするＲＭＳを有する対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数を低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が提供される。また、Ｔ１ Ｇｄ＋病変の数の低減を必要とするＲＭＳを有する対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数を低減させるための医薬の製造における使用のための化合物であって、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩が投与される、医薬の製造における使用のための化合物が提供される。さらに、新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数の低減を必要とするＲＭＳを有する対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数を低減させるための医薬の製造における使用のための化合物であって、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩が投与される、医薬の製造における使用のための化合物が提供される。患者における病変の数は、例えばＭＲＩを使用して評価することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１ Ｇｄ＋病変の数並びに新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数の両方が低減する。特定の実施形態では、低減は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、独立して、１２週間、２４週間、４８週間若しくは９６週間、又はそれらの任意の組み合わせにわたるものである。いくつかの実施形態では、低減は、年間で（ａｎｎｕａｌｉｚｅｄ）例えば５２週間にわたる。特定の実施形態では、Ｒ１ Ｇｄ＋病変の数は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも２５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも３５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも４５％である。いくつかの実施形態では、低減は少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、病変の低減は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されず（あるいは、ＢＴＫ阻害剤が投与されず）、任意に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）が投与される、ＲＭＳを有する別の対象と比較したものである。したがって、例えば、低減が相対的であるいくつかの実施形態において、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与される対象は、評価期間にわたって、（例えば、投与開始前と比較して）Ｒ１ Ｇｄ＋病変の数並びに／あるいは新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数の全体的な増加を経験し得るが、この増加は、比較対象によって経験される増加よりも少ないであろう。したがって、例えば、ＲＭＳを有する対象においてＲ１ Ｇｄ＋病変の数並びに／又は新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数を低減させるための方法、医薬の製造における使用のための化合物、及び化合物の使用が本明細書で提供され、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、低減は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されない別の対象（例えば、比較対象）と比較したものであり、比較対象は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、テリフルノミド又はその薬学的に許容され得る塩など）が投与される。
またさらなる実施形態では、本明細書では、ＲＭＳを有する対象における障害を減少させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩の１日あたりの総量で対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象における障害を減少させる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象における障害を減少させる方法における使用のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、方法が、対象に１日量の約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物が提供される。障害を減少させることは、ＭＳの心理的影響を低減すること、上肢機能を増加させること、歩行能力を増加させること、倦怠感を減少させること、作業状況を改善すること、若しくはＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。障害を減少させることには、ＲＭＳの１つ又は複数の徴候を減少させること、又は対象に対するＲＭＳの１つ又は複数の身体的影響を減少させることがさらに含まれ得る。障害の減少（例えば、１つ若しくは複数の徴候又は身体的影響、又は本明細書に記載されるような他の態様を含む）は、本明細書に記載されるように、例えば、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、又はＭＲＩを使用して、評価され得る。いくつかの実施形態では、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、又はＥＤＳＳのうちの１つ又は複数が使用される。いくつかの実施形態では、障害を減少させる方法は、Ｔ２５ＦＷＴ及び／又は９－ＨＰＴをより迅速に完了することができる対象、又はＥＤＳＳスコアの減少（例えば、「通常」により近い）を含む。ある実施形態では、障害の減少は、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、又はＭＲＩを使用して評価されるものなどの、ＲＭＳの１つ又は複数の測定基準の改善を含む。ある実施形態では、改善は、ＲＭＳの少なくとも１つの測定基準（例えば、Ｔ２５ＦＷＴ時間、又は９－ＨＰＴ時間、又はＥＤＳＳスコア）において、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の同じ対象において評価された同じ測定基準と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％の改善がされる。いくつかの実施形態では、２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれを超える測定基準が改善され、各改善レベルは独立している（例えば、１つの測定基準は、少なくとも１０％改善し、別の測定基準は少なくとも２０％改善する）。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも５％である。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも１０％である。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも１５％である。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも２５％である。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも３５％である。いくつかの実施形態では、改善は少なくとも４０％である。なおさらなる実施形態では、改善は少なくとも４５％である。いくつかの実施形態では、改善は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の１週間以内、又は０から２８日間以内、又は６週間以内の同じ対象において評価された同じ測定基準と比較される。
本明細書に記載する方法、使用のための化合物、又は化合物の使用のいくつかの実施形態では、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩が、ＲＭＳを有する対象に１日２回投与され、ＲＭＳを有する対象は、改訂された２０１７年ＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１８；その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に従ってＲＭＳの診断を有する。特定の実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、改訂２０１７ＭｃＤｏｎａｌｄ基準に従ってＲＭＳの診断を有し、以下の少なくとも１つを有する、（ａ）フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の、過去２年以内の少なくとも２回の記録された臨床的再発又は過去１２ヶ月以内の１回の記録された臨床的再発、又は（ｂ）フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前１２ヶ月以内の少なくとも１つのＴ１ Ｇｄ＋病変。Ｔ１ Ｇｄ＋病変の存在の評価は、例えばＭＲＩによって行うことができる。特定の実施形態では、ＲＭＳの診断は、ａＳＰＭＳの診断を含み得る。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は１８～５５歳である。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前、例えば、前の週又は先月中に、０～５．５のＥＤＳＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前少なくとも３０日間、神経学的に安定している。いくつかのそのような実施形態では、方法、使用のための化合物、又は化合物の使用は、ＲＭＳを治療する、ＡＲＲを低減させる、障害を減少させる、少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる、少なくとも１つの進行事象を有するリスクを低減する、可動性を増加させる、又はｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させる、又はそれらの任意の組み合わせ（それらを必要とするＲＭＳを有する対象における）のためのものであり、対象に２００ｍｇのフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を１日２回投与することを含む。
本明細書中に記載される、化合物の方法、使用のための化合物、又は使用のための化合物のいくつかの実施形態において、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容され得る塩は、ＲＭＳを有する対象に１日２回投与され、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の＜２．０のＥＤＳＳスコアと組み合わせて、徴候の発症から１０年を超える疾患持続期間を有さない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、ＰＰＭＳ又は非活動性ＳＰＭＳの診断を有さない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は進行性多巣性白質脳症を有しないか、又は進行性多巣性白質脳症の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前１０年以内に癌の病歴を有しない。ある実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前１０年以内に血液悪性腫瘍又は固形腫瘍を有しなかった。またさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、他の神経障害を有しない。そのような他の神経障害には、例えば、そのような他の神経学的障害には、例えば、虚血性脳血管障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、自発性頭蓋内出血、若しくは外傷性頭蓋内出血）又は脊髄の虚血の病歴、ＣＮＳ又は脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫又は神経膠腫）の病歴又は既知の存在、脊髄症の潜在的な代謝原因（例えば、未治療のビタミンＢ１２欠乏症）の病歴又は既知の存在、脊髄症の感染原因（例えば、梅毒、ライム病、ＨＴＬＶ－１、帯状疱疹脊髄症）の病歴又は既知の存在、遺伝した進行性ＣＮＳ変性障害（例えば、遺伝性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中症候群）の病歴、視神経脊髄炎スペクトル障害、進行性神経疾患（例えば、ループス、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）を引き起こす可能性のある全身性自己免疫障害の病歴又は既知の存在、サルコイドーシスの病歴又は既知の存在、又は重度の臨床的に重要な脳又は脊髄の外傷（例えば、脳挫傷、脊髄圧迫）の病歴が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、臨床的に有意な精神医学的疾患、肺疾患、腎臓疾患、肝臓疾患（ギルバート症候群を含む）、代謝疾患、胃腸（ＧＩ）疾患、又は心血管疾患（不整脈又はＱＴｃ延長を含む）、又は内分泌疾患（制御されない糖尿病、非結石性膵炎、又は慢性膵炎を含む）の証拠を有さない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、心疾患を有しない。ある実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、うっ血性心不全を有しない。うっ血性心不全は、例えば、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの基準を使用して評価され得る。ある実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって説明されるうっ血性心不全のクラスＩＩＩ又はクラスＩＶの基準を満たさない。またさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、心室不整脈の病歴又はＱＴ延長症候群若しくは他の遺伝的なリスク因子（例えば、ブルガダ症候群）などの心室不整脈のリスク因子、構造的心疾患、冠動脈心疾患（症候性のもの、又は診断検査によって、以前の冠動脈バイパス移植によって、若しくは血管再生されていないか、血管再生できない＞７０％の径狭窄率の冠動脈病変によって実証された虚血を有するもの）、臨床的に重要な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、原因不明の突然死の家族歴、又は心臓イオンチャネルの遺伝子変異（例えば、先天性ＱＴ延長症候群）を有しない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、遺伝性ガラクトース不耐性、総ラクターゼ欠損症、又はグルコース－ガラクトース吸収不良を有さない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、血清アルブミン＜３．０ｇ／ｄＬの低タンパク質血症（例えば、重度の肝疾患又は腎症候群の症例）を有さない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、透析及び／又は推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を受ける重度の腎障害を有さない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の糸球体濾過率を有する。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する被験体は、重度の肝疾患障害、例えばチャイルド・ピュー・クラスＣ障害を有さない。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、以下の１つ又は複数を有さない、ＡＬＴ又はＡＳＴ＞２×正常値上限（ＵＬＮ）、ジルベール症候群を有する対象を除き、１．５×ＵＬＮを超える総ビリルビン、又は２×ＵＬＮを超える血清アミラーゼ若しくはリパーゼの持続的上昇。特定の実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、以下のいずれも有さない、（ａ）骨髄機能の有意な障害又は有意な貧血、白血球減少症、好中球減少症若しくは血小板減少症、又は（ｂ）ヘモグロビン＜９．５ｇ／ｄＬ、絶対的白血球数＜４０００細胞／ｍｍ３（μＬ）、血小板数＜１００細胞×１０９／Ｌ、若しくは絶対的好中球１５００≦細胞／ｍｍ３（μＬ）のいずれか、又は（ａ）と（ｂ）の任意の組み合わせ。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されている間に、全身性コルチコステロイド又は免疫抑制薬による長期治療を必要とし得るいかなる合併症も有さない。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の、活動性、潜在性若しくは不適切に治療されたＢ型肝炎に対する陽性試験、又はＣ型肝炎の陽性検査、又は活動性若しくは潜在性若しくは不適切に治療された結核（ＴＢ）感染の証拠、又はそれらの任意の組み合わせを有さない。他の実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、ＰＴ、ＩＮＲ又はａＰＴＴなどの肝臓合成機能試験にいかなる異常も有さない。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、ＧＩ出血のための入院又は輸血の病歴、又は既知の出血体質、又は経口薬物吸収に影響を及ぼす可能性がある任意の症状、又は現在活動的な一次的若しくは二次的（非薬物関連）免疫不全の病歴（ＨＩＶ感染の既知の病歴を含む）、又はＩｇＧ＜５００ｍｇ／ｄＬ、又はＭＲＩスキャンの禁忌、又はガドリニウム投与の禁忌、又は移植若しくは抗拒絶療法の既往歴のうちの１つ又は複数を有さない。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、副腎皮質刺激ホルモン又は全身性コルチコステロイドを併せて投与されないか、又は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始４週間以内に副腎皮質刺激ホルモン又は全身性コルチコステロイドを投与されない。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前１２週間以内にＩＶ Ｉｇ又はプラスマフェレーシスを投与されなかった。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、以前に別のＢＴＫ阻害剤を投与されたことがない。また他の実施形態では、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、ＲＭＳを有する対象は、７日以内又は５回の薬物除去半減期内（どちらか長い方）に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤又は強力な若しくは中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されず、７日間以内又は５回の薬物除去半減期内（どちらか長い方）に、狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質を投与されず、６ヶ月以内又は任意に２年以内に抗ＣＤ２０を投与されず、８週間以内にフィンゴリモド、シポニモド、若しくはオザニモドを投与されず、６ヶ月以内にナタリズマブを投与されず（ナタリズマブが１年を超えて投与された場合）、１２週間以内にミコフェノール酸モフェチル若しくはメトトレキサートを投与されず、テリフルノミドの血漿濃度が＜０．０２ｍｇ／Ｌでない限り、最後の２４ヶ月以内にテリフルノミドを投与されず、又はクラドリビン、ミトキサントロン、ダクリズマブ、アレムツズマブ、若しくはシクロホスファミドを投与されない。なおさらなる実施形態では、ＲＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されている間、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、強力若しくは中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤、又は狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質のいずれか１つ又は複数を併せて投与されない。強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の例としては、ボセプレビル、コビシスタット、クラリスロマイシン、ダノプレビル／リトナビル、エルビテグラビル／リトナビル、インジナビル／リトナビル、イトラコナゾール、イデラリシブ、ケトコナゾール、ロピナビル／リトナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、及びボリコナゾールが挙げられる。強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤の例としては、アパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、リファンピン、及びハイパーフォリン（セントジョンズワート）が挙げられる。中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤の例としては、ボセンタン、デキサメタゾン、エファビレンツ、エトラビリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェノバルビタール、及びリファブチンが挙げられる。狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質の例としては、アルフェンタニル、アステミゾール、シクロスポリン、シサプリド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エベロリムス、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、テルフェナジン、及びタクロリムスが挙げられる。いくつかのそのような実施形態では、方法、使用のための化合物、又は化合物の使用は、ＲＭＳを治療する、ＡＲＲを低減させる、障害を減少させる、少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる、少なくとも１つの進行事象を有するリスクを低減する、可動性を増加させる、又はｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させる、又はそれらの任意の組み合わせ（それらを必要とするＲＭＳを有する対象における）のためのものであり、対象に２００ｍｇのフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を１日２回投与することを含む。
上記のように、フェネブルチニブは、ＢＴＫに非共有結合的かつ可逆的に結合するＢＴＫ阻害剤である。実施例４において示されるように、フェネブルチニブは、より低い選択性のＢＴＫ阻害剤と比較して、より少ないオフターゲット有害事象及び改善されたＲＭＳ治療指数に関連し得る、高い選択性及び高い効力を示す。さらに、長い滞留時間はまた、共有結合ＢＴＫ阻害剤が有し得る免疫原性ハプテン形成のリスクなしに共有結合阻害の利点を模倣することによってＭＳ治療指数を改善し得る。フェネブルチニブは、Ｂ細胞と骨髄系統始原細胞の両方の活性化を阻害することによる二重の作用機序を有し得、インビトロ試験により、フェネブルチニブが他のＢＴＫ阻害剤よりも高い効力で細胞を阻害することが示された（実施例４）。さらに、実施例５に例示されるように、ＭＳ以外の自己免疫障害における以前の臨床試験から、フェネブルチニブ周辺に大きな安全性データベースが存在し、このデータベースは、フェネブルチニブが安全で忍容性が高く、潜在的なＢＴＫクラスの副作用は、他のＢＴＫ阻害剤と比較して、おそらくそのより高い選択性のためにフェネブルチニブとは関連性が低いことを実証している。フェネブルチニブの非共有結合性の結合、可逆的な機構、及びより大きな選択性は、ＲＭＳの治療において、他のＢＴＫ阻害剤と比較してより好ましい安全性プロファイルをもたらし得る。
ＩＩＩ．薬学的組成物及び製剤
本明細書に記載の治療方法（例えば、ＲＭＳの治療など）に使用するための、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物及び製剤も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び製剤は、１又は複数の薬学的に許容され得る担体をさらに含む。国際公開第２０１７／１４８８３７号（参照によりその全文が本明細書に援用される）は、フェネブルチニブ及びその薬学的に許容され得る塩を含む製剤及び投与形態を開示している。いくつかの実施形態では、国際公開第２０１７／１４８８３７号に記載される製剤は、本明細書で提供される方法の１つ又は複数に従って、対象にフェネブルチニブを送達するために使用される。
フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩は、経口、非経口、肺内及び鼻腔内、並びに局所治療のために所望されるならば病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。特定の実施形態では、経口投与が使用される。
フェネブルチニブの薬学的に許容され得る塩が、本明細書中の方法において使用される場合がある。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態を純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容され得る無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容され得る有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸由来のもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７７年）第６６巻、第１～１９頁を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有している。
本明細書で提供される実施形態のいくつかでは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の経口用量は、１つ又は複数の錠剤又はカプセルとして投与される。例えば、いくつかの実施形態では、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩は、１つ又は複数の錠剤として１日２回投与され、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの錠剤として１日２回投与される。他の実施形態では、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩は、１つ又は複数のカプセルとして１日２回投与され、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのカプセルとして１日２回投与される。そのようなカプセル又は錠剤は、いくつかの実施形態では、それぞれ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５，ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約２２５ｍｇのフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を含み得る。例えば、ある実施形態では、約２００ｍｇがそれを必要とする対象に１日２回投与され、各２００ｍｇの用量は、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む１つのカプセルとして投与されるか、又は各２００ｍｇの用量は、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む２つのカプセルとして投与される。ある実施形態では、約２００ｍｇのフェネブルチニブは１日２回投与され（１日あたりの総量約４００ｍｇ）、各２００ｍｇは、約１００ｍｇのフェネブルチニブを含む２つのカプセルとして投与される。他の実施形態では、約２００ｍｇがそれを必要とする対象に１日２回投与され、各２００ｍｇの用量は、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む１つの錠剤として投与されるか、又は各２００ｍｇの用量は、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む２つの錠剤として投与される。ある実施形態では、約２００ｍｇのフェネブルチニブは１日２回投与され（１日あたりの総量約４００ｍｇ）、各２００ｍｇは、約１００ｍｇのフェネブルチニブを含む２つの錠剤として投与される。よって、いくつかの実施形態では、１日量のフェネブルチニブは１日あたり約４００ｍｇ、例えば１日あたり約３６０ｍｇから約４４０ｍｇ、又は等量のフェネブルチニブの薬学的に許容され得る塩である。ある実施形態では、４００ｍｇのフェネブルチニブが１日に投与される。
本明細書で提供されるさらなる実施形態では、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩と容器とを含む製造品又はキットが提供される。ある実施形態では、さらに、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を使用するための説明書を含む添付文書が含まれる。キットに適切な容器は、例えば、ボトル、ボックス、ブリスターパック、又はそれらの組み合わせ（例えば、ボックス内のブリスターパック）を含む。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットはさらに、商業的見地及びユーザの見地から望ましい他の材料を含んでもよく、使用説明書を含む添付文書が含まれる。
本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに十分なものであるとみなされる。本明細書に示されて説明される修正に加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者に明らかになり、それらは添付の特許請求の範囲内のものである。本明細書で引用されるすべての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
列挙される実施形態
実施形態１．再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療を必要とする対象における再発性多発性硬化症を治療する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
実施形態２．ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させ、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
実施形態３．複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態４．対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後に、対象におけるｃＣＤＰ１２のリスクが低減し、対象の年間再発率が低減し、リスクの低減及び年間再発率の低減が、独立して２５％超である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．年間再発率（ＡＲＲ）の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法。
実施形態７．年間再発率の低減が２５％超である、実施形態６に記載の方法。
実施形態８．低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されるＲＭＳを有する別の対象と比較したものである、実施形態２から７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、経口投与される、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．遊離型のフェネブルチニブが投与される、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療を必要とする対象における再発性多発性硬化症の治療における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
実施形態１４．ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させること、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、ＡＲＲを低減させること、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
実施形態１５．複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下、
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを経験する対象を含み、
ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、実施形態１３又は１４に記載の使用のための化合物。
実施形態１６．対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、実施形態１３から１５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１７．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後に、対象におけるｃＣＤＰ１２のリスクが低減し、対象の年間再発率が低減し、リスクの低減及び年間再発率の低減が、独立して２５％超である、実施形態１３から１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１８．年間再発率の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日に２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
実施形態１９．年間再発率の低減が２５％超である、実施形態１８に記載の使用のための化合物。
実施形態２０．低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されるＲＭＳを有する別の対象と比較される、実施形態１３から１９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２１．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、経口投与される実施形態１３から２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態２２．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、実施形態１３から２１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
実施形態２３．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１３から２２のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
実施形態２４．化合物が遊離型のフェネブルチニブである、実施形態１３から２３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施例
本開示は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、それを考慮に入れた様々な改変又は変化が当業者に提案され、本出願の精神及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることは理解されよう。
実施例１：再発性多発性硬化症を有する成人におけるフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するための、多施設無作為化二重盲検二重ダミーの並行群間の第ＩＩＩ相試験
この第ＩＩＩ相試験は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者におけるテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性、安全性及び薬物動態を評価するであろう。この試験の具体的な目的と対応する評価項目の概要を以下に示す。
主要有効性目的
この試験の主要な有効性目的は、以下の共主要評価項目に基づいて、テリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性を評価することである。
・ 複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症までの時間は、以下の３つの基準の少なくとも１つによる進行の最初の発生として定義される：
－ ≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する患者における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者においては≧０．５ポイント（確認された障害進行［ＣＤＰ］）
－ ２５－フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）におけるベースラインからの≧２０％の増加
－ ９－ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加
・ 年間治験実施計画書で定義された再発率
副次的有効性目的
この試験の第２の有効性目的は、以下の評価項目に基づいてテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの治療の有効性を評価することである：
・ 複合的に２４週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ２４）の発症までの時間
・ ベースラインＥＤＳＳスコアが≦５．５の患者におけるＥＤＳＳスコアのベースラインからの≧１．０ポイントの増加又はベースラインＥＤＳＳスコアが＞５．５（ＣＤＰ）の患者における≧０．５ポイントの増加として定義される、１２週ＣＤＰ（ＣＤＰ１２）の発症までの時間
・ ２４週ＣＤＰ（ＣＤＰ２４）の発症までの時間
・ 脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出されるＴ１強調ガドリニウム（Ｇｄ）増強病変の総数
・ 脳ＭＲＩによって検出される新たな及び／又は拡大しているＴ２強調病変の総数
・ 脳ＭＲＩによって検出される第２４週から第９６週までの全脳容積の変化率
・ 第９６週での患者により報告される多発性硬化症（ＭＳ）の身体的影響（多発性硬化症の影響スケール［ＭＳＩＳ］－２９の身体的スケールによって測定される）におけるベースラインからの変化
・ 記号数字モダリティ・テスト（ＳＤＭＴ）スコアの４ポイントの悪化の発症までの時間。
探索的な有効性目的
この試験の探索的有効性の目的は、テリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性を評価することであり、以下の評価項目を含み得るが、それらに限定されない：
・ ＳＤＭＴが４ポイント悪化した患者の割合
・ 以下の患者報告結果（ＰＲＯ）について、ベースラインからの変化及び１２０週でベースラインから有意に悪化した患者の割合：
－ ＭＳの心理的影響（ＭＳＩＳ－２９心理学的スケール）
－ 上肢機能（神経障害における生活の質上肢機能フォーム）
－ 歩行（多発性硬化症歩行スケール、１２項目［ＭＳＷＳ－１２］）
－ 倦怠感（患者報告結果の測定情報システム
－ 多発性硬化症の倦怠感の短いフォーム）
－ 作業状況（作業生産性活動指数：ＭＳ ｖ２．０）
－ ＭＳ重症度の全体的な印象（患者による全体的な重症度の印象
・ １２週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加までの時間
・ １２週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％増加までの時間
・ ２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％増加までの時間
・ ２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加までの時間
・ 脳ＭＲＩによって検出されたベースラインからの新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の総数
・ 再発のない患者の割合
・ 第９６週での患者により報告されたＭＳの身体的影響（ＭＳＩＳ－２９身体的スケール）のベースラインから有意に悪化した患者の割合
・ 第９６週での患者により報告されたＭＳの心理的影響（ＭＳＩＳ－２９心理的スケール）のベースラインから有意に悪化した患者の割合
・ 第９６週及び一次分析の臨床的カットオフ時の障害進行（ｃＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ２４、ＣＤＰ１２、及びＣＤＰ２４）のない患者の割合。
安全性目的
この試験の安全性目的は、以下の評価項目に基づいて、テリフルノミドと比較したフェネブルチニブの安全性を評価することである。
・ 有害事象、重篤な有害事象、試験治療の中止につながる有害事象の性質、頻度、タイミング、及び重症度
・ 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
・ 対象となるＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
・ 試験治療投与後の臨床検査結果のベースラインからの変化
・ コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）のベースラインからの変化。
薬物動態学的目的
この試験の薬物動態学的（ＰＫ）目的は、以下の評価項目に基づいてフェネブルチニブのＰＫプロファイルを特徴づけることである：
・ 特定の時点におけるフェネブルチニブの血漿濃度
わずかなＰＫ試料はすべての患者で収集される。ただし、ＭＳ患者のフェネブルチニブの薬物動態をよりよく特徴づけるために、より集中的なＰＫ試料が患者の小さなサブセットで収集される。
この試験の探索的ＰＫの目的は以下のとおりである：
・ 以下の評価項目に基づいて、薬物曝露とフェネブルチニブの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を評価すること、
－ フェネブルチニブの血漿濃度と有効性評価項目との間の関係
－ フェネブルチニブの血漿濃度と安全性評価項目との間の関係
・ 以下の評価項目に基づいて、選択された共変量とフェネブルチニブへの曝露との間の潜在的な関係を評価すること、
－ 選択された共変量とフェネブルチニブの血漿濃度との間の関係
バイオマーカーの目的
この試験の探索的なバイオマーカーの目的は、フェネブルチニブへの応答を予測し（すなわち、予測バイオマーカー）、有効性の初期の代理であり、より重篤な疾患状態への進行に関連し（すなわち、予後バイオマーカー）、フェネブルチニブに対する後天的な耐性に関連し、有害事象の発生に対する感受性に関連するか、若しくは有害事象のモニタリング若しくは調査の改善につながる可能性があり、フェネブルチニブ活性の証拠を提供することができ（すなわち、薬力学的バイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができるバイオマーカーを同定及び／又は評価することである。バイオマーカー評価項目には、以下の評価項目が含まれ得るが、これらに限定されない、
・ 血液（血清及び／又は血漿及び／又はＲＮＡ）中のベースラインバイオマーカーと、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカー評価項目との間の関係
・ 血液バイオマーカー（血清及び／又は血漿及び／又はＲＮＡ）中のベースラインから治療後サンプリングまでの変化と、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカー評価項目との間の関係
・ ＨＬＡ遺伝子型を含むがこれらに限定されない遺伝学、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカー評価項目との間の関係。
健康状態の有用性目的
この試験の探索的な健康状態の有用性目的は、以下の評価項目に基づいて、フェネブルチニブで治療した患者の健康状態の有用性スコアを評価することである、
・ 薬理経済学的モデリングをサポートし得る、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ、５－Ｌｅｖｅｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）インデックススコアと臨床測定値との関係
詳細な試験デザイン
これは、ＲＭＳを有する患者におけるフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するための無作為化多施設二重盲検二重ダミー並列群の第ＩＩＩ相試験である。
この試験は以下からなる、
・ スクリーニング
・ 二重盲検治療段階（ＤＢＴ）、
・ 二重盲検安全性フォローアップ（ＤＢＴ－ＳＦＵ）、
・ 任意で行われる非盲検延長（ＯＬＥ）
・ ＯＬＥ安全性フォローアップ（ＯＬＥ－ＳＦＵ）段階。
スクリーニング段階はおよそ４週間続く。スクリーニングに失敗した患者には、最大１回の再スクリーニングが許可される。
二重盲検治療段階の間、最初の２４週間は４週間ごとに、その後は１２週間ごとに、有効性及び安全性について患者を診療所で評価する。すべての適格患者は、二重盲検治療段階で、１：１で毎日の経口フェネブルチニブ（２００ｍｇを１日２回［ＢＩＤ］）又は毎日の経口テリフルノミド（１４ｍｇを１日１回［ＱＤ］）に無作為化される。
ＤＢＴ段階の持続時間は部分的に事象によって引き起こされる。一次分析は、およそ１８０のｃＣＤＰ１２事象が発生したとき及びすべての患者が少なくとも９６週間ＤＢＴ段階に参加したときに行われる。ＤＢＴ段階は、一次分析の結果が開示され、試験が現場で非盲検になるときに完了したと考えられる。
ＤＢＴ段階中に何らかの理由で試験治療を中止した患者は、ＤＢＴ段階に残るが、試験治療を受けることはない。これらの患者は、予定とおりＤＢＴの診察に引き続き参加するが、有効性及び安全性の評価は省略される。
ＤＢＴ段階の終わりに、患者がＤＢＴ段階の終わりに試験治療を継続し、ＯＬＥに参加したくない場合、又は患者がＤＢＴの終わりから８週間未満で試験薬を中止した場合、患者は８週間のＤＢＴ－ＳＦＵに入る。
ＤＢＴ段階の終わりに、フェネブルチニブ治療の使用の一次分析及び利益リスク評価が肯定的である場合、ＤＢＴ段階を完了しており治験責任医師の意見ではフェネブルチニブ治療から利益を得ることができる適格患者に対して任意に行われるＯＬＥ段階が計画される。患者は、フェネブルチニブが患者の国で市販されるまで、現地の規則に従って、又は、治験依頼者がフェネブルチニブＲＭＳプログラムを終了することを決定するまで非盲検フェネブルチニブを受けることができる。非盲検フェネブルチニブによる治療は、４年を超えない。
ＯＬＥフェネブルチニブを初期に中止したか又はＯＬＥ段階を完了した患者は、ＯＬＥ－ＳＦＵに入ることになる。患者は、およそ８週間安全のために追跡される。
患者集団
およそ５２４人の患者が、この試験に登録される。
選択基準
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない、
・ 署名済みインフォームドコンセントフォーム
・ インフォームドコンセントフォームの署名時の年齢が１８－６５歳であること
・ 治験責任医師の判断による、治験実施計画書を遵守する能力
・ スクリーニング時の０から６．５までのＥＤＳＳスコア
・ 治験実施計画書の基準によって定義されるＲＭＳの診断。
・ 無作為化及びベースライン評価の前に少なくとも３０日間神経学的に安定していること
・ それぞれの手で＜２４０秒で９－ＨＰＴを完了する能力
・ Ｔ２５ＦＷＴを実施する能力
・ プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２－受容体アゴニストを現在投与されている患者は、１日目の試験薬の開始前のスクリーニング期間中に安定な用量で治療し、試験治療の期間中安定な用量を維持する計画を立てなければならない。
・ 患者は、無作為化から２週間以内にＰＰＩ又はＨ２Ｒａを開始してはならない。
・ ＭＳの対症療法（例えば、ファンプリジン、大麻）及び／又は理学療法を必要とする患者は、１日目の試験薬の開始前のスクリーニング期間中に安定した用量で治療しなければならず、試験治療の期間中安定した用量を維持する計画を立てなければならない。
・ 患者は、無作為化から４週間以内に、ＭＳの対症療法、又は理学療法を開始してはならない。
・ 妊娠の可能性がある女性の場合、治療期間中、試験薬の最終投与後２８日間、及び必要な加速的排除の治験実施計画書を実施する前に、禁欲維持（異性との性交を控える）又は失敗率が年に＜１％の避妊の使用に同意すること。女性は、この同じ期間中に卵子を提供することを控えなければならない。ホルモン避妊法は、バリア法によって補完されなければならない。
・ 男性の場合、禁欲維持（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される、
・ 原発性進行性ＭＳ又は非活動性二次進行性ＭＳの診断
・ スクリーニング若しくはベースラインでの既知の若しくは疑わしい活動性感染、あるいは、入院又はスクリーニング前の８週間以内若しくはスクリーニング中にＩＶの抗菌薬での治療若しくはスクリーニングの前の２週間以内若しくはスクリーニング中に経口の抗菌薬での治療を必要とする感染の主要なエピソード
・ 確認された又は疑われる進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴
・ スクリーニングから１０年以内の血液悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌の病歴。切除され、治癒したとみなされる皮膚の基底細胞癌腫又は扁平上皮癌腫、及びスクリーニングの＞１年前に治癒療法によって明らかな成功を収めて治療された子宮頸部の上皮内癌腫は、除外されない。
・ 以下を含むがこれらに限定されない、他の神経障害の既知の存在：
－ 虚血性脳血管障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、自然発生的な頭蓋内出血、若しくは外傷性頭蓋内出血）又は脊髄の虚血の病歴
－ ＣＮＳ又は脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠腫）の病歴又は既知の存在
－ 脊髄症の潜在的な代謝原因（例えば、未治療のビタミンＢ１２欠乏症）の病歴又は既知の存在
－ 脊髄症の感染原因（例えば、梅毒、ライム病、ＨＴＬＶ－１、帯状疱疹脊髄症）の病歴又は既知の存在
－ 遺伝性進行性ＣＮＳ変性障害の病歴（例えば、遺伝性不全対麻痺、ミトコンドリア筋症、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中［ＭＥＬＡＳ］症候群）
－ 視神経脊髄炎スペクトラム障害
－ 進行性神経疾患（例えば、ループス、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）を引き起こす可能性のある全身性自己免疫障害の病歴又は既知の存在
－ サルコイドーシスの病歴又は既知の存在
－ 重度の臨床的に有意な脳又は脊髄外傷の病歴（例えば、脳挫傷、脊髄圧迫）
・ 治験責任医師の意見では患者の参加が除外される、臨床的に重要な心血管（不整脈若しくはＱＴｃ延長を含む）、精神疾患、肺疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、内分泌疾患（制御不能な糖尿病、非胆石性膵炎、若しくは慢性膵炎を含む）、代謝性疾患、又は胃腸疾患の証拠
・ うっ血性心不全についてニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ及びクラスＩＶ基準を満たす患者
・ 患者の安全に影響を与え得る臨床的に関連する異常を示す１２－誘導ＥＣＧのスクリーニング、又は＞３０分離れた少なくとも２つのＥＣＧによって示される＞４４０ｍｓのＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して修正されたＱＴ間隔を含む試験結果の解釈
・ 治験責任医師によって決定される場合に、ＱＴに対して臨床的に有意な効果を有する用量で、ＱＴ間隔を延長することがよく知られている薬剤での現在の治療
・ 心室不整脈の病歴又はＱＴ延長症候群及び他の遺伝的なリスク因子（例えば、ブルガダ症候群）などの心室不整脈のリスク因子、構造的心疾患、冠動脈心疾患（症候性のもの、又は診断検査によって、以前の冠動脈バイパス移植によって、若しくは血管再生されていないか、血管再生できない＞７０％の径狭窄率の冠動脈病変によって実証された虚血を有するもの）、臨床的に重要な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、原因不明の突然死の家族歴、又は心臓イオンチャネルの遺伝子変異（例えば、先天性ＱＴ延長症候群）
・ 血清アルブミン＜３．０ｇ／ｄＬの低タンパク質血症（例えば、重度の肝疾患又は腎症候群の症例）
・ 推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２に示される中程度から重度の腎機能障害（ｅＧＦＲ４５－５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合は繰り返すことができる）
・ 骨髄機能の有意な障害又は有意な貧血、白血球減少症若しくは血小板減少症及び／又は以下の検査結果のいずれかを有する患者、
－ ＜９．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン（９－９．４ｇ／ｄＬの場合は繰り返すことができる）
－ 絶対的白血球数＜４０００細胞／ｍｍ３（μＬ）
－ 血小板数＜１００細胞ｘ１０９／Ｌ（８０－１００ｘ１０９／Ｌの場合は繰り返すことができる）
－ 絶対好中球≦１５００細胞／ｍｍ３（μＬ）
・ 試験の過程で全身性コルチコステロイド又は免疫抑制剤による慢性治療を必要とし得る併発疾患
・ スクリーニング前の１２ヶ月以内のアルコール又は他の薬物乱用の病歴
・ 妊娠中若しくは授乳中、又は試験中若しくは試験薬の最終投与後６ヶ月若しくは１２ヶ月（ローカルラベルから該当する場合）に妊娠する意図を有する
出産可能なすべての女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査を受けることになる。尿妊娠検査は、指定されたその後の診察時に局所的に実施される。尿妊娠検査が陽性である場合、血清妊娠検査（局所的に実施）によって確認される必要がある。
・ 活動性、潜伏性、又は不適切に治療されたＢ型肝炎の陽性スクリーニング検査（以下のいずれかによって証明される）、
－ 陽性Ｂ型肝炎表面抗原
－ 検出可能なＨｅｐ ＢウイルスＤＮＡを有する陽性Ｂ型肝炎コア抗体［総ＨＢｃＡｂ］
・ Ｃ型肝炎の陽性スクリーニング検査（陽性Ｃ型肝炎抗体）。
・ 以下で定義される結核（ＴＢ）による活動性若しくは潜伏性又は不適切に治療された感染症の証拠、
－ スクリーニング時又はスクリーニング前の３ヶ月以内の陽性ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ ＴＢ－Ｇｏｌｄ（ＱＦＴ）検査 ＱＦＴが利用できない場合、陰性Ｍａｎｔｏｕｘ精製タンパク質誘導体皮膚試験（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎガイドラインによって定義される）が、スクリーニング診察時又はスクリーニングの前３ヶ月以内に実施され、局所的に読み取られ得る。
－ Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎワクチン接種歴のある患者は、ＱＦＴ検査のみを使用してスクリーニングする必要がある。
－ 不確定性のＱＦＴ検査は繰り返される必要がある。
－ 陽性ＱＦＴ検査又は２回連続の不確定性ＱＦＴ結果は、確定診断ＴＢ検査とみなされる必要がある。
－ 不確定性ＱＦＴ検査とその後の陰性ＱＦＴ検査は、陰性診断ＴＢ検査とみなされる必要がある。
・ 治験責任医師が臨床的に重要であると判断した肝合成機能検査（例えば、ＰＴ、ＩＮＲ、ＰＴＴ、アルブミン）の異常
・ 胃腸出血のための入院又は輸血の病歴があること
・ 既知の出血体質であること
・ 経口薬物吸収に影響を及ぼす可能性のある任意の症状
・ ＨＩＶ感染又はＩｇＧ＜５００ｍｇ／ｄＬの既知の病歴を含む、一次的若しくは二次的（非薬物関連）免疫不全の病歴又は現在活性なそのような免疫不全
・ ＭＲＩスキャンを完了できないこと（ペースメーカー、人工内耳、頭蓋内血管クリップ、試験への参加から６週間以内の手術、予定されたＭＲＩスキャンの時間の前の８週間以内に移植された冠動脈ステントを含むがこれらに限定されない、ＭＲＩスキャンの禁忌）、又はガドリニウム投与の禁忌
・ 移植又は抗拒絶療法の任意の以前の病歴
・ スクリーニング前４週間以内の副腎皮質刺激ホルモン又は全身性コルチコステロイド療法。スクリーニング前にＭＳに全身性コルチコステロイドを使用した患者の場合、スクリーニング期間は延長され得る。患者が適格であるためには、スクリーニングとベースラインの間に全身性コルチコステロイドは投与されてはならない。
・ 無作為化前の１２週間以内のＩＶ Ｉｇ又は血漿交換による治療
・ フェネブルチニブ又はテリフルノミドの任意の成分（賦形剤を含む）に対する感受性又は不耐性
・ 無作為化前の６週間以内の弱毒生ワクチンの接種 不活化ワクチン製剤が投与される場合、インフルエンザワクチン接種は許容される。
・ 非ステロイド性抗症薬、アスピリン、及び他のサリチル酸塩以外の全身抗凝固薬（経口又は注射可能）又は抗血小板薬（アスピリンは１６２ｍｇＱＤまで許可）の必要性
・ 任意の適応症に対するフェネブルチニブ又は別のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療
・ 以下の検査結果のうちの１つ又は複数を有する、
－ ＡＬＴ又はＡＳＴ＞２×正常値上限（ＵＬＮ、２－３×ＵＬＮの場合は繰り返すことができる）
－ ジルベール病の患者を除いて、１．５×ＵＬＮ超の総ビリルビン（１．６－３×ＵＬＮの場合は繰り返すことができる）
ａ この試験のためにスクリーニングされた患者は、治験の適格性を満たすという唯一の目的のために治療から撤退されるべきではない。医学的理由以外の理由で現在の治療を中止する患者は、試験への参加を決定する前に、治療選択肢について具体的に通知される必要がある。
実施例２：多施設無作為化二重盲検二重ダミー並列群の第ＩＩＩ相試験（再発性多発性硬化症の成人患者におけるテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するため）
この第ＩＩＩ相試験は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する成人患者におけるテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するであろう。フェネブルチニブの薬物動態（ＰＫ）も評価する。この試験の具体的な目的と対応する評価項目の概要を以下に示す
主要有効性目的
この試験の主要な有効性目的は、以下の共主要評価項目に基づいて、テリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性を評価することである。
・ 複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症までの時間（ベースラインから以下の３つの基準のうちの１つによる進行事象の最初の発生までの時間として定義され、初回の障害進行の少なくとも１２週間後である定期的な診察で確認される必要がある）：
・ ≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する患者における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者においては≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）
・ ２５－フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）におけるベースラインからの≧２０％の増加
・ ９－ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加
年間再発率（ＡＲＲ）
副次的有効性目的
この試験の第２の有効性目的は、以下の評価項目に基づいてテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの治療の有効性を評価することである：
・ 複合的に２４週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ２４）の発症までの時間
・ ベースラインＥＤＳＳスコアが≦５．５の患者におけるＥＤＳＳスコアのベースラインからの≧１．０ポイントの増加又はベースラインＥＤＳＳスコアが＞５．５の患者における≧０．５ポイントの増加として定義される、ＣＤＰ１２の発症までの時間
・ ２４週ＣＤＰ（ＣＤＰ２４）の発症までの時間
・ 磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出されたＴ１強調ＭＲＩ（Ｔ１ Ｇｄ＋）上のガドリニウム増強病変の総数
・ ＭＲＩによって検出される新たな及び／又は拡大しているＴ２強調病変の総数
・ ＭＲＩにより評価した場合の第２４週からの全脳容積の％変化率
・ 多発性硬化症の影響スケール（２９項目）、バージョン２（ＭＳＩＳ－２９ ｖ２）身体的スケールによって測定された、患者により報告されるＭＳの身体的影響のベースラインからの変化率
・ 記号数字モダリティ・テスト（ＳＤＭＴ）スコアの１２週間で確認された４ポイントの悪化の発症までの時間。
・ 血清ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）濃度のベースラインから４８週目までの変化
上記の副次的評価項目は、統計階層の順序を反映していない。副次的評価項目の統計的階層は治験実施計画書でさらに論じられ、詳細は統計分析計画（ＳＡＰ）に見出すことができる。
探索的有効性目的
この試験の探索的有効性の目的は、テリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性を評価することであり、以下の評価項目に基づくが、それらに限定されない：
・ ＳＤＭＴが４ポイント悪化した患者の割合
・ １２週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％増加の開始までの時間
・ １２週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加の開始までの時間
・ ２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％増加の開始までの時間
・ ２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加の開始までの時間
・ 第９６週での患者により報告されたＭＳＩＳ－２９ ｖ２心理的スケールによって評価されるＭＳの心理的影響のベースラインから有意に悪化した患者の割合
・ ＭＲＩスキャンによって検出されたベースラインからの新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の総数
・ 第９６週目及び一次解析の臨床的カットオフ時に、治験実施計画書で定義された再発がない患者の割合
・ 第９６週での患者により報告されたＭＳＩＳ－２９ ｖ２身体的スケールによって評価されるＭＳの身体的影響のベースラインから有意に悪化した患者の割合
・ 第９６週及び一次分析の臨床的カットオフ時に、ｃＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ２４、ＣＤＰ１２、及びＣＤＰ２４によって評価される障害進行のない患者の割合。
注：この試験では、スクリーニングＭＲＩ測定は、ベースライン測定値として使用される
安全性目的この試験の安全性目的は、以下の評価項目に基づいて、テリフルノミドと比較したフェネブルチニブの安全性を評価することである。
・ 有害事象、重篤な有害事象、試験治療の中止又は用量の中断につながる有害事象の性質、頻度、タイミング、及び重症度
・ 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
・ 対象となるＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
・ 臨床検査結果のベースラインからの変化
・ Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）によって評価される自殺企図又は自殺行動を有する患者の割合
薬物動態学的目的
この試験のＰＫ目的は、以下の評価項目に基づいてフェネブルチニブのＰＫプロファイルを特徴づけることである：
・ 特定の時点におけるフェネブルチニブの血漿濃度
わずかなＰＫ試料はすべての患者で収集される。ただし、ＭＳ患者のフェネブルチニブＰＫをよりよく特徴づけるために、より集中的なＰＫ試料が、さらなる評価について同意する患者の小さなサブセットで収集される。
この試験の探索的ＰＫの目的は以下のとおりである：
・ 以下の評価項目に基づいて、薬物曝露とフェネブルチニブの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を評価すること、
・ フェネブルチニブの血漿濃度と有効性評価項目との間の関係
・ フェネブルチニブの血漿濃度と安全性評価項目との間の関係
・ 以下の評価項目に基づいて、選択された共変量とフェネブルチニブへの曝露との間の潜在的な関係を評価すること、
・ 選択された共変量とフェネブルチニブの血漿濃度との間の関係
バイオマーカーの目的
この試験の探索的なバイオマーカーの目的は、フェネブルチニブへの応答を予測し（すなわち、予測バイオマーカー）、有効性の初期の代理であり、より重篤な疾患状態への進行に関連し（すなわち、予後バイオマーカー）、フェネブルチニブに対する後天的な耐性に関連し、有害事象の発生に対する感受性に関連するか、若しくは有害事象のモニタリング若しくは調査の改善につながる可能性があり、フェネブルチニブ活性の証拠を提供することができ（すなわち、薬力学的［ＰＤ］バイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができるバイオマーカーを同定及び／又は評価することである。バイオマーカー評価項目には、以下の評価項目が含まれ得るが、これらに限定されない：
・ 血液（血清及び／又は血漿）中のベースラインバイオマーカー、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカー評価項目との間の関係
・ 血液バイオマーカー（血清及び／又は血漿）中のベースラインから治療後サンプリングまでの変化と、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカー評価項目との間の関係
・ ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）遺伝子型を含むがこれらに限定されない遺伝学、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカー評価項目との間の関係。
探索的バイオマーカー分析結果は、臨床試験報告（ＣＳＲ）とは別に報告され得る。
健康状態の有用性目的
この試験の探索的な健康状態の有用性目的は、以下の評価項目に基づいて、フェネブルチニブで治療した患者の健康状態の有用性スコアを評価することである：
・ 薬理経済学的モデリングをサポートし得る、ＥｕｒｏＱｏｌ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ、５ Ｌｅｖｅｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ ５Ｄ ５Ｌ）インデックススコアと臨床測定値との関係
・ 入院回数（例えば、最後の臨床訪問から収集）
・ 緊急治療室訪問回数
試験の説明
この試験は、ＲＭＳ及び活動性二次進行性ＭＳ（総称してＲＭＳと呼ばれる）を有する成人患者におけるテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するための無作為化多施設二重盲検二重ダミー並列群の第ＩＩＩ相試験である。適格な患者はすべて、対話型音声又はウェブベースの応答システム（ＩｘＲＳ）を介して２つの群のいずれか１つに１：１で無作為化される。
・ フェネブルチニブ治療群：テリフルノミド対応プラセボを用いたフェネブルチニブ（２００ｍｇ経口［ＰＯ］ＢＩＤ）
・ テリフルノミド治療群：盲検様式でのフェネブルチニブ対応プラセボとのテリフルノミド（１４ｍｇ ＰＯ ＱＤ）
およそ７３４人の患者が登録され、世界中で採用される。試験治療を早期に中止したり、何らかの理由で治験を中止したりした患者は交代しない。この試験は以下の段階からなる：
・ スクリーニング段階
・ 二重盲検治療（ＤＢＴ）段階
・ ＤＢＴ後安全性フォローアップ（ＤＢＴ後－ＳＦＵ）段階
・ 任意で行われる非盲検延長（ＯＬＥ）段階
・ ＯＬＥ安全性フォローアップ（ＯＬＥ－ＳＦＵ）段階
試験期間は、事象によって引き起こされる一次分析の結果として、患者ごとに異なる。無作為化は以下の基準に従って層別化される：
・ グローバルな領域（米国ｖｓ．米国以外）
・ ＥＤＳＳスコア（＜４．０ｖｓ．≧４．０）
・ スクリーニング時のＴ１Ｇａｄ＋病変の有無
スクリーニング段階
スクリーニング段階は最大４週間とすべきである。最初のスクリーニングに失敗した患者は、１回の再スクリーニングの機会を得る資格があり得る（患者ごとに合計２回のスクリーニング）。再スクリーニング中、いくつかのスクリーニング手順を繰り返す必要がない場合がある。
試験への登録の候補である患者は、すべての適格基準が満たされていることを確実にするために治験責任医師によって評価される。すべての患者は、試験に関連する手順（スクリーニング評価を含む）の前、及び試験への登録を目的とした既存の医薬品の変更の前に、インフォームドコンセント用紙に署名しなければならない。
スクリーニングの手順には、病歴の収集、身体検査、完全な神経学的検査、避妊方法のレビュー、ＥＤＳＳスコア、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＣＧ、ＭＲＩスキャン、並びに血液及び尿の試料が含まれる。
二重盲検治療段階
ＤＢＴ段階の持続時間は部分的に事象によって引き起こされる。一次データ分析は、約２１２のｃＣＤＰ１２事象が発生し、各無作為化患者が少なくとも９６週間のＤＢＴを有する場合に行われる。ＤＢＴ段階は、一次分析の結果が開示され、試験が現場で非盲検になるときに完了したと考えられる。予想よりも遅い障害進行速度のために最後の患者がＤＢＴ段階で第９６週を完了したときに、ｃＣＤＰ事象の予測数（２１２）に達していない場合、ＤＢＴ段階は、治療の違いを検出するための統計的検出力を維持するために、一次分析に必要な数のｃＣＤＰ１２事象が発生するまで継続する。結果として、ＤＢＴ段階は、試験に登録された患者の最初の群について９６週間を超えて延長し得る。
試験評価は、活動スケジュールに記載されているように行う。すべての適格患者を、ＤＢＴ段階において、フェネブルチニブ２００ｍｇ ＰＯ ＢＩＤ＋テリフルノミド対応プラセボ又はテリフルノミド１４ｍｇ ＰＯ ＱＤ＋フェネブルチニブ－対応プラセボのいずれかに１：１で無作為化する。ＤＢＴ段階中に何らかの理由で試験治療を中止した患者は、簡略化された活動スケジュールに従ってＤＢＴ段階に残るが、試験治療を受けることはない。
試験薬及び対応プラセボは、最初の２４週間は４週間ごとに、その後は１２週間ごとに分注される。
試験診察間に、半構造化電話インタビューが、６週間（±３日間）ごとにＤＢＴ段階中に実施される。半構造化電話インタビューからの臨床的に重要な所見を有する患者は、予定外の来院のために診療所に連れてくるべきである。
予定外の来院は、必要な任意の時間にスケジュールすることができる。予定外の来院で行われた評価は、活動のＤＢＴスケジュールに示されている。テリフルノミドの適用可能な局所標識要件を満たすために追加のトランスアミナーゼ試験を必要とする患者、及び／又は治験責任医師が必要と考える患者は、予定外の来院を使用して行うことができる。
二重盲検治療段階の試験治療中止後の手順
ＤＢＴ段階中に何らかの理由で試験治療を中止した患者は、ＤＢＴ段階に残るが、試験治療を受けることはない。これらの患者は、予定通りＤＢＴの診察に引き続き参加するが、有効性及び安全性の評価は省略される。
具体的な排除手順がなければ、血漿中テリフルノミド濃度を０．０２ｍｇ／Ｌに低下させるのに最大２年かかる可能性がある。したがって、ＤＢＴ段階中に試験治療を中止するすべての患者（すなわち、両方の治療群の患者）は、加速テリフルノミド除去手順（ＡＴＥＰ）を受けることになる。
二重－盲検治療後－安全性フォローアップ段階
ＤＢＴ段階の終わりに、患者は、以下の基準の１つが満たされた場合、少なくとも８週間続くＤＢＴ後－ＳＦＵ段階に入る。
・ 患者は、ＤＢＴ段階の終了時に試験治療を継続しており、ＯＬＥに参加することを希望していない。
・ 患者はＤＢＴフェネブルチニブを中止し、ＤＢＴ段階において８週間未満のフォローアップを行った。
ＤＢＴ段階においてテリフルノミド治療群に無作為化された患者は、ＤＢＴ後－ＳＦＵの間、好ましくは初期段階にＡＴＥＰを完了しなければならない。ＤＢＴ後－ＳＦＵ段階に市販のテリフルノミドを開始するか又は開始する予定のテリフルノミド治療群の患者は、ＡＴＥＰを受ける必要はない。フェネブルチニブ治療群の患者は、少なくとも８週間のウォッシュアウト期間の前に、ＤＢＴ後－ＳＦＵ段階内に新たなＤＭＴを開始することを許されない。安全性評価のみが、ＤＢＴ後－ＳＦＵ段階の間に収集される。
任意で行われる非盲検延長段階
ＤＢＴ段階の終わりに、フェネブルチニブ治療の使用の一次分析及び利益－リスク評価が肯定的である場合、試験治療のＤＢＴ段階を完了しており治験責任医師の意見ではフェネブルチニブ治療から利益を得ることができる適格患者に対して計画されている、ＭＳを有する成人患者におけるフェネブルチニブ２００ｍｇ ＢＩＤの試験のための任意に行われる包括的なＯＬＥ段階がある。適格患者は、ＯＬＥ段階への参加について同意を与える必要がある。ＯＬＥ段階に参加することに同意した患者は、フェネブルチニブの投与前に、ＯＬＥ段階の適格基準を満たすことが要求される。
ＯＬＥ段階では、各患者の非盲検フェネブルチニブ治療期間はおよそ９６週間であり、フェネブルチニブ治療の長期安全性及び有効性がＲＭＳ患者において評価される。治験依頼者は、ＯＬＥの期間を延長することを決定することができる。
適格である場合、ＤＢＴ段階を完了し、開始後すぐにはＯＬＥ段階に入らない患者は、再検討して、ＯＬＥ段階が開始されてから最大８週間後にＯＬＥ段階に入ることができる。治験依頼者と相談し、症例ごとにエントリーを評価する。
ＤＢＴ段階にテリフルノミド治療群に無作為化された適格患者は、非盲検フェネブルチニブを開始する前にＡＴＥＰを受けなければならず、トランスアミナーゼ試験のために、ＯＬＥ第４、８、１６、及び２０週にさらなる検査室訪問を必要とする。ＤＢＴ段階においてフェネブルチニブ治療群に無作為化された、ＯＬＥに参加している患者は、可能な限り早く活動のＯＬＥスケジュールを開始する。すべての患者は、１２週間ごとに診療を受けることになる。
ＯＬＥ段階の間、すべての患者は、１日に合計４つのフェネブルチニブ錠剤に対して、２つの１００ｍｇのフェネブルチニブ錠剤ＰＯ ＢＩＤを自己投与する。ＯＬＥ段階を完了するか又はそこから離脱する患者は、ＯＬＥ－ＳＦＵ段階に入る。試験診察間に、半構造化電話インタビューが、６週間（±３日間）ごとにＯＬＥ段階中に実施される。成人患者におけるフェネブルチニブ２００ｍｇ ＢＩＤの他の全般的ＭＳ試験に参加し、試験薬に関する試験を完了した患者は、ＯＬＥへの参加に適格であり得る。
非盲検延長－安全性フォローアップ段階
フェネブルチニブを早期に中断したＯＬＥ段階の患者又はＯＬＥ期を完了した患者は、ＯＬＥ－ＳＦＵ期に入る。患者は、およそ８週間安全のために追跡される。安全性評価のみが、ＯＬＥ－ＳＦＵ段階の間に収集される。患者は、ＯＬＥ－ＳＦＵ段階を完了するまで新しいＤＭＴを開始しない。安全性評価のみが、ＯＬＥ－ＳＦＵ段階の間に収集される。
予定外の来院
潜在的なＭＳ再発、疾患進行、新たな神経徴候、妊娠の疑い、トランスアミナーゼの臨床的に有意な増加、又は他の安全事象の評価のための追加の予定外の来院は、試験中の任意の時点で起こり得る。ＭＳの再発又はＭＳの悪化を示唆する新たな神経学的徴候を有する患者は、可能な限り早く、新たな神経学的徴候の発症から７日以内に治験責任医師によって実施されるＥＤＳＳ、９－ＨＰＴ、及びＴ２５ＦＷＴを有する必要がある。テリフルノミドの適用可能な局所標識要件を満たすために追加のトランスアミナーゼ試験を必要とする患者、及び／又は治験責任医師が必要と考える患者は、予定外の来院を使用して行うことができる。
患者数
ＲＭＳを有するおよそ７３４人の患者が登録され、世界的に募集される。
選択基準
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない、
・ 署名済みインフォームドコンセントフォーム
・ インフォームドコンセントフォームの署名時の年齢が１８－５５歳であること
・ 治験実施計画書を遵守する能力
・ スクリーニング時のＥＤＳＳスコア０－５．５
・ 改訂された２０１７年ＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１８）及び以下のいずれかによるＲＭＳ＊の診断：
－ 過去２年以内の少なくとも２回の記録された臨床的再発又はスクリーニングの１２ヶ月以内の１回の記録された臨床的再発（ただし、スクリーニング前３０日以内ではない）
－ 無作為化前の１２ヶ月におけるＭＲＩでの少なくとも１つのＴ１Ｇｄ＋病変の存在の実証
＊ ＲＭＳは、Ｌｕｂｌｉｎ ２０１４によって定義されるａＳＰＭＳを含み得る。
・ 無作為化及びベースライン評価の前に少なくとも３０日間神経学的に安定していること
・ ９－ＨＰＴをそれぞれの手で＜２４０秒で完了する能力
・ Ｔ２５ＦＷＴを実施する能力
・ 妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの合意 ホルモン避妊法は、バリア法によって補完されなければならない。
・ 男性の場合：禁欲維持（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される、
・ 徴候の発症から＞１０年の疾患期間及びスクリーニング時のＥＤＳＳスコア＜２．０
・ 妊娠中若しくは授乳中、又は試験中若しくは試験薬の最終投与後８週間以内（ＡＴＥＰあり）に妊娠することを意図している
妊娠可能な女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、その後のすべての来院時に尿妊娠検査が陰性でなければならない。尿妊娠検査が陽性である場合、それは血清妊娠検査によって、理想的には中央検査室から確認されなければならない。
・ 試験中又は試験薬の最終投与後８週間以内（ＡＴＥＰあり）に子どもの父親になる予定の男性
・ ＰＰＭＳ又は非活動性ＳＰＭＳの診断
・ スクリーニング若しくはベースラインでの既知の若しくは疑わしい活動性感染、あるいは、入院又はスクリーニング前の８週間以内若しくはスクリーニング中にＩＶの抗菌薬での治療若しくはスクリーニングの前の２週間以内若しくはスクリーニング中に経口の抗菌薬での治療を必要とする感染の主要なエピソード
・ 確認された又は疑われる進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴
・ スクリーニングから１０年以内の血液悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌の病歴
切除され、治癒したとみなされる皮膚の基底細胞癌腫又は扁平上皮癌腫、及びスクリーニングの＞１年前に治癒療法によって明らかな成功を収めて治療された子宮頸部の上皮内癌腫は、除外されない。
・ 以下を含むがこれらに限定されない、他の神経障害の既知の存在：
・ 虚血性脳血管障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、自然発生的な頭蓋内出血、若しくは外傷性頭蓋内出血）又は脊髄の虚血の病歴
・ ＣＮＳ又は脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠腫）の病歴又は既知の存在
・ 脊髄症の潜在的な代謝原因（例えば、未治療のビタミンＢ１２欠乏症）の病歴又は既知の存在
・ 脊髄症の感染原因（例えば、梅毒、ライム病、ＨＴＬＶ－１、帯状疱疹脊髄症）の病歴又は既知の存在
・ 遺伝性進行性ＣＮＳ変性障害の病歴（例えば、遺伝性不全対麻痺、ミトコンドリア筋症、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様発作［ＭＥＬＡＳ］症候群）
・ 視神経脊髄炎スペクトラム障害
・ 進行性神経疾患（例えば、ループス、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）を引き起こす可能性のある全身性自己免疫障害の病歴又は既知の存在
・ サルコイドーシスの病歴又は既知の存在
・ 重度の臨床的に有意な脳又は脊髄外傷の病歴（例えば、脳挫傷、脊髄圧迫）
・ 治験責任医師の意見では患者の参加が除外される、臨床的に有意な精神医学的疾患、肺疾患、腎臓疾患、肝臓疾患（ギルバート症候群を含む）、代謝疾患、胃腸（ＧＩ）疾患、又は心血管疾患（不整脈又はＱＴｃ延長を含む）、又は内分泌疾患（制御されない糖尿病、非結石性膵炎、又は慢性膵炎を含む）の証拠。
・ うっ血性心不全についてニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ及びクラスＩＶ基準の存在
・ 患者の安全に影響を与え得る臨床的に関連する異常を示す１２－誘導ＥＣＧのスクリーニング、又は＞３０分離れた少なくとも２つのＥＣＧによって示される＞４４０ｍｓのＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して修正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）を含む試験結果の解釈
・ 治験責任医師によって決定される場合に、ＱＴに対して臨床的に有意な効果を有する用量で、ＱＴ間隔を延長することがよく知られている薬剤での現在の治療
・ 心室不整脈の病歴又はＱＴ延長症候群及び他の遺伝的なリスク因子（例えば、ブルガダ症候群）などの心室不整脈のリスク因子、構造的心疾患、冠動脈心疾患（症候性のもの、又は診断検査によって、以前の冠動脈バイパス移植によって、若しくは血管再生されていないか、血管再生できない＞７０％の径狭窄率の冠動脈病変によって実証された虚血を有するもの）、臨床的に重要な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、原因不明の突然死の家族歴、又は心臓イオンチャネルの遺伝子変異（例えば、先天性ＱＴ延長症候群）
・ ガラクトース不耐性、総ラクターゼ欠損症、又はグルコース－ガラクトース吸収不良の稀な遺伝的問題
・ 血清アルブミン＜３．０ｇ／ｄＬの低タンパク質血症（例えば、重度の肝疾患又は腎症候群の症例）
・ 透析及び／又は推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を受ける重度の腎障害を有する患者（ｅＧＦＲ ４５－５９ｍＬ／分／１．７３ ｍ２の場合は繰り返すことができる）
・ 重度の肝疾患障害（チャイルド・ピュー・クラスＣ）
・ 以下の検査結果のうちの１つ又は複数：
・ ＡＬＴ又はＡＳＴ＞２×正常値上限（ＵＬＮ；２－３×ＵＬＮの場合は繰り返すことができる）
・ ジルベール症候群の患者を除いて、１．５×ＵＬＮ超の総ビリルビン（１．６－３ ×ＵＬＮの場合は繰り返すことができる）
・ ２×ＵＬＮよりも多い血清アミラーゼ又はリパーゼの持続的な上昇、のうちの１つを有さない、方法又は化合物
・ 骨髄機能の有意な障害又は有意な貧血、白血球減少症、好中球減少症若しくは血小板減少症、及び／又は以下の検査結果のいずれかを有する患者：
・ ＜９．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン（９－９．４ｇ／ｄＬの場合は繰り返すことができる）
・ 絶対的白血球数＜４０００細胞／ｍｍ３（μＬ）
・ 血小板数＜１００細胞×１０９／Ｌ（８０－１００×１０９／Ｌの場合は繰り返すことができる）
・ 絶対好中球≦１５００細胞／ｍｍ３（μＬ）
・ 試験の過程で全身性コルチコステロイド又は免疫抑制剤による慢性治療を必要とし得る併発疾患
・ スクリーニング前の１２ヶ月以内のアルコール又は他の薬物乱用の病歴
・ 活動性、潜伏性、又は不適切に治療されたＢ型肝炎の陽性スクリーニング検査（以下のいずれかによって証明される）、
・ 陽性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）
・ 検出可能なＢ型肝炎ウイルス（ＨＰＶ）ＤＮＡを有する陽性Ｂ型肝炎コア抗体［総ＨＢｃＡｂ］
・ Ｃ型肝炎の陽性スクリーニング検査（陽性Ｃ型肝炎抗体）
・ 以下で定義される結核（ＴＢ）による活動性若しくは潜伏性又は不適切に治療された感染症の証拠、
・ スクリーニングで陽性のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ ＴＢ－Ｇｏｌｄ（ＱＦＴ）試験が見出された。ＱＦＴ試験は、中央検査室を通して行われなければならない。
・ Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎワクチン接種歴のある患者は、ＱＦＴ検査のみを使用してスクリーニングする必要がある。
・ 不確定性のＱＦＴ検査は繰り返される必要がある。
・ 陽性ＱＦＴ検査又は２回連続の不確定性ＱＦＴ結果は、確定診断ＴＢ検査とみなされる必要がある。
・ 不確定性ＱＦＴ検査とその後の陰性ＱＦＴ検査は、陰性診断ＴＢ検査とみなされる必要がある。
・ 治験責任医師が臨床的に重要であると判断した肝合成機能検査（例えば、ＰＴ、ＩＮＲ、ａＰＴＴ）の異常。
・ 胃腸出血のための入院歴又は輸血歴
・ 既知の出血体質であること
・ 経口薬物吸収に影響を及ぼす可能性のある任意の症状
・ ＨＩＶ感染の既知の病歴を含む、一次的若しくは二次的（非薬物関連）免疫不全の病歴又は現在活性なそのような免疫不全
・ ＩｇＧ＜５００ｍｇ／ｄＬの患者
・ ＭＲＩスキャンを完了できないこと（ペースメーカー、人工内耳、頭蓋内血管クリップ、試験への参加から６週間以内の手術、予定されたＭＲＩスキャンの時間の前の８週間以内に移植された冠動脈ステントを含むがこれらに限定されない、ＭＲＩスキャンの禁忌）、又はガドリニウム（Ｇｄ）投与の禁忌
・ 移植又は抗拒絶療法の任意の以前の病歴
・ スクリーニング前４週間以内の副腎皮質刺激ホルモン又は全身性コルチコステロイド療法。
患者が適格であるためには、スクリーニングとベースラインの間に全身性コルチコステロイドは投与されてはならない。
・ 試験薬の開始前のスクリーニング段階中にプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２－受容体アゴニスト（Ｈ２ＲＡ）の不安定な投与レジメンを受けること、及び／又は試験治療の期間中に安定な用量を維持する計画がないこと
患者は、無作為化から２週間以内にＰＰＩ又はＨ２ＲＡを開始してはならない。
・ ＭＳの対症療法（例えば、ファンプリジン、大麻）の不安定なレジメンを受けること。患者は、試験薬の開始前のスクリーニング期間中に安定した用量で治療されなければならず、及び／又は試験治療の期間中に安定した用量を維持する計画はない
患者は、無作為化から４週間以内に、ＭＳの対症療法を開始してはならない。
患者は、無作為化の４週間以内に理学療法を開始してはならない。
・ 無作為化前の１２週間以内のＩＶ Ｉｇ又は血漿交換による治療
・ フェネブルチニブ又はテリフルノミドの任意の成分（賦形剤を含む）に対する感受性又は不耐性
・ 安全性及び／又は有効性の理由から以前に中止されたテリフルノミド療法
・ 無作為化前の６週間以内の弱毒生ワクチンの接種
不活化ワクチン製剤が投与される場合、インフルエンザワクチン接種は許容される。
・ 非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、及び他のサリチル酸塩以外の全身抗凝固薬（経口又は注射可能）又は抗血小板薬（アスピリンは１６２ｍｇＱＤまで許可）の必要性
・ 任意の適応症に対するフェネブルチニブ又は別のＢＴＫ阻害剤による以前の治療
・ テリフルノミド、レフルノミド、又はテリフルノミド中の任意の不活性成分に対する過敏反応の病歴を有する患者
・ 強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤での、無作為化前の７日以内又は５回の薬物除去半減期（いずれか長い方）の治療
・ 狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質での、無作為化前の７日以内又は５回の薬物除去半減期（いずれか長い方）の治療
・ オクレリズマブを含む抗ＣＤ２０療法の以前の使用は、最後の注入がスクリーニングの２年より前でなければ、スクリーニング時にＢ細胞数が正常であり、治療中止は安全上の理由又は有効性の欠如によって動機付けされなかったａ
・ 無作為化から８週間以内の、フィンゴリモド、シポニモド、又はオザニモドの以前の使用ａ
・ １年超及び無作為化から６ヶ月以内のナタリズマブの以前の使用ａ
・ 無作為化１２週間以内のミコフェノール酸モフェチル又はメトトレキサートによる以前の治療ａ
・ スクリーニング時にテリフルノミド血漿中濃度が＜０．０２ｍｇ／Ｌでない限り、過去２４ヶ月以内のテリフルノミドの以前の使用ａ
・ クラドリビン、ミトキサントロン、ダクリズマブ、アレムツズマブ、又はシクロホスファミドでの以前の治療
・ スクリーニング前２４週間以内若しくは治験薬の５半減期（いずれか長い方）の任意の治験薬（高用量ビオチンを含む）での治療、又はＭＳのための任意の実験手順での治療（例えば、慢性脳脊髄静脈不全症の治療）
・ 任意の禁止されている併用薬の要件
・ コレスチラミン又は活性炭の慢性使用
・ 該当するローカルラベルに記載されている適切なウォッシュアウトを含まない、上記にまだリストされていない他の免疫調節剤又は免疫抑制剤での以前の治療
ウォッシュアウト要件が該当するローカルラベルに記載されていない場合、ウォッシュアウト期間は薬剤の半減期の５倍でなければならない。ウォッシュアウトに必要な時間を決定する際には、以前の投薬のＰＤ効果も考慮する必要がある。ａ
ａ この試験のためにスクリーニングされた患者は、治験の適格性を満たすという唯一の目的のために治療から撤退されるべきではない。医学的理由以外の理由で現在の治療を中止する患者は、試験への参加を決定する前に、治療の選択肢について具体的に通知される必要がある。
非盲検延長段階の適格性基準
以下の基準を満たす患者が、ＯＬＥ段階に参加する：
・ 試験のＤＢＴ段階を完了し（試験治療に残り、他のＤＭＴ投与されていない）、治験責任医師の意見では、フェネブルチニブでの治療から恩恵を受け得る者
・ ＯＬＥ段階に参加するため及び試験の治験実施計画書に適合するために、署名済みインフォームドコンセントフォームを提供することができ、それを受け入れる者
・ ＤＢＴ段階中にテリフルノミド治療群に無作為化された患者は、非盲検フェネブルチニブの初回投与の前にＡＴＥＰを受けなければならない。
・ 妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの合意 ホルモン避妊法は、バリア法によって補完されなければならない。
・ 男性の場合：禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意。
試験の長さ
ＤＢＴ段階の期間は、およそ１８８週間又はおよそ３．５年になる（試験に入る最後の患者について、最後の患者は、９２週間＋ＤＢＴの９６週間後に無作為化されたと仮定する）。最初の患者のスクリーニングから試験の最後までの試験の最長期間は、およそ２９２週間又はおよそ５．５年であると予想される（試験への最後の患者について、募集の９２週間＋ＤＢＴの９６週間＋ＯＬＥ中の９６週間＋ＯＬＥ ＳＦＵの８週間を想定）。
フェネブルチニブ及びフェネブルチニブ対応プラセボ
患者は、毎日総量４００ｍｇのフェネブルチニブ（又はプラセボ）を、２つの１００ｍｇ錠剤をＰＯ ＢＩＤで服用する。患者は、朝に２つの１００ｍｇ錠剤を、夕方に２つの１００ｍｇ錠剤を自己口投与する。フェネブルチニブ（又は対応プラセボ）は、食物の有無にかかわらず経口摂取され得る。錠剤は、いくらかの水で完全に嚥下されなければならず、食物を伴って又は伴わずに摂取され得、毎日同じ時間に摂取されなければならない。患者は、フェネブルチニブ（又は対応プラセボ）飲み忘れた場合は、次の予定された服用時に一緒に服用してはならない旨、指示される必要がある。フェネブルチニブ（又は対応プラセボ）の投与は、制酸剤の使用とずらして行う必要がある（つまり、治験薬は制酸剤投与の２時間前又は２時間後に服用する必要がある）。さらに、任意の制酸薬（例えば、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム－マグネシウム）を併用薬として記録すべきである。
テリフルノミド及びテリフルノミド対応プラセボ
比較薬であるテリフルノミド（又は対応プラセボ）は、１回の１４ｍｇカプセルＰＯ ＱＤ（１日１カプセル）として毎日投与される。カプセルは、いくらかの水で完全に嚥下されなければならず、食物を伴って又は伴わずに摂取され得、毎日同じ時間に摂取されなければならない。患者は、飲み忘れた場合は、次の予定された服用時に一緒に服用してはならない旨、指示される必要がある。
統計的方法
一次分析
フェネブルチニブ群とテリフルノミド群とを比較するための２つの共－一次分析がある：無作為化からｃＣＤＰ１２までの時間及び無作為化から一次分析時までの治験実施計画書で定義された再発の年間割合。２つの共一次分析のうちの少なくとも１つが統計的に有意である場合、試験は陽性とみなされる。Ｉ型エラーは、フォールバック手順（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［ＦＤＡ］ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓを参照のこと）を用いて制御することになる。
・ 複合的に１２週間持続するｃＣＤＰ１２の発症までの時間（ベースラインから以下の３つの基準のうちの１つによる進行事象の最初の発生までの時間として定義され、初回の障害進行の少なくとも１２週間後である定期的な診察で確認される必要がある）：
・ ≦５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者においては≧０．５ポイント（確認された障害進行［ＣＤＰ］）
・ Ｔ２５ＦＷＴのベースラインからの≧２０％の増加
・ ９－ＨＰＴを完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加
ｃＣＤＰの確認には、初期の複合的な障害進行事象をもたらした特定の複合的な構成要素が必要である。初期の事象と確認診察の間のすべての評価は、確認されるべき複合的な障害進行事象の定義を満たす必要がある。初期の障害進行の確認には、治験実施計画書によって定義された再発後９０日以内に生じる評価は、使用されない。試験治療を早期に中止した患者は、治験に指定された評価を継続するよう求められ、次回の予定された診察時に一次及び二次評価をフォローアップするためにあらゆる努力が払われる。患者が試験治療を中止したか、確認診察がＤＢＴ段階中に生じたかに関係なく、次の予定された診察で対応する確認診察を伴うすべての初期の障害進行事象が統計分析ついて考慮されることになる。
・ ＡＲＲ：
・ 治験実施計画書で定義された再発は、ＭＳに起因する新たな又は悪化する神経徴候の発生と定義される。徴候は＞２４時間持続しなければならず、交絡する臨床的要因（例えば、発熱、感染、傷害、薬物に対する有害反応）に起因するものではなく、少なくとも３０日間にわたる安定した又は改善した神経学的状態がすぐ前にあるべきである。新たな又は悪化する神経学的徴候は、ＥＤＳＳスケールで少なくとも半ステップ、又は適切なＦＳＳで１つの２ポイント、又は適切なＦＳＳの２つ以上で１ポイントの増加と一致する客観的な神経学的悪化を伴わなければならない。変更は、選択されたＦＳＳ（すなわち、錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、又は視覚）に影響を及ぼす必要がある。一過性のけいれん、性機能障害、倦怠感、気分の変化、又は膀胱若しくは腸の緊急性若しくは失禁は、再発を確立するのに十分ではない。
・ 治験実施計画書で定義された再発の導出は、事前に指定された基準に基づいて治験依頼者が行う。導出は、治療する治験責任医師によって臨床的再発事象に関して収集されたデータ、並びに試験する治験責任医師によって提供された対応するＥＤＳＳ及びＦＳＳスコアに適用される。
試料サイズの決定
この試験の目的は、ベースラインからｃＣＤＰ１２までの期間及び一次分析時までのＡＲＲの共－主要評価項目に対するフェネブルチニブの効果に関する推定と仮説検証である。ｐ値並びにポイント及び区間の推定値を、ａ）ベースラインからｃＣＤＰ１２までの時間に対する真の基礎となるハザード比、及びｂ）真の基礎となる年間再発率比について得ることになる。
この治験の試料サイズは、対照群と実験群と間に差がないという帰無仮説の検定に基づいている。この研究では、９２週間の予想される募集で、およそ７３４人の患者を登録する。一次分析は、ｃＣＤＰ１２までの時間の評価項目について、およそ２１２のｃＣＤＰ１２事象に基づいており、治験実施計画書で定義された再発事象はすべて、無作為化からＡＲＲ評価項目に関する一次分析時までに起こった。この試料サイズは、主要な有効性及び一連の統計的仮定によって決定される。
禁止される治療
以下のカテゴリーにおける投薬は、治験薬の最初の投与前から治験薬の最終投与までの７日間又は５半減期のいずれか長い方の期間、禁止する必要がある。
・ 強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤
・ 強力又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤
以下の投薬は、試験治療中は禁止されるべきである：
・ 狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質。
Figure 2023520469000003
他の禁止されている治療
以下に説明するように、試験治療を継続しているＤＢＴ段階にある患者、ＯＬＥ段階にある患者、及びＯＬＥ－ＳＦＵ段階にある患者に対して、以下の併用療法を使用することは禁止されている。
・ 治験療法（治験実施計画書で義務付けられた試験治療以外）
・ 任意のＢ細胞標的療法（例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、オファツムマブ、又はオクレリズマブ）
・ ＢＴＫ阻害剤（フェネブルチニブ以外）
・ ＭＳのための任意の他のＤＭＴ（高用量ビオチン、クラドリビン、ミトキサントロン、インターフェロン、フマル酸ジメチル及びその他のフマル酸塩、並びにフィンゴリモド及びその他のスフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレータを含むが、これらに限定されない）
・ 非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、及び他のサリチル酸塩以外の全身抗凝固薬（経口又は注射可能）又は抗血小板薬（アスピリンは１日１回１６２ｍｇまで許可）
・ ＰＫサンプリングが必要な診察で、独立した用量の酸還元剤（例えば、ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ）の使用は禁止されている。
ＤＢＴ治療及びＤＢＴ－ＳＦＵを中止した患者に対して、ＤＢＴ段階中に、以下に説明するように、以下の併用療法の使用は禁止されている：
・ 治験療法（治験実施計画書で義務付けられた試験治療以外）
フェネブルチニブ使用後にＤＭＴを投与する場合は注意が必要である。フェネブルチニブから他の製品への切り替えに関連するリスクに関して利用できるデータは不十分である。
Figure 2023520469000004
実施例３：多施設無作為化二重盲検二重ダミー並列群の第ＩＩＩ相試験（再発性多発性硬化症の成人患者におけるテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するため）
この第ＩＩＩ相試験は、ＲＭＳを有する成人対象におけるテリフルノミドと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を調査する。この試験の具体的な目的、対応する評価項目、選択基準、除外基準、及び他の態様は、上記の実施例２に記載されている通りであるが、ここでは、年間再発率（ＡＲＲ）が唯一の主要評価項目であり、複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）が副次的評価項目である。
実施例４：ＢＴＫ阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ特性の比較
３つのＢＴＫ阻害剤、フェネブルチニブ、エボブルチニブ、及びトレブルチニブのｉｎ ｖｉｔｒｏ特性を、表３にまとめる。エボブルチニブ及びトレブルチニブは共有結合阻害剤であるのに対して、フェネブルチニブは非共有結合阻害剤である。フェネブルチニブ、エボブルチニブ、トレブルチニブのキナーゼ選択性、及び共有結合ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブも図１に示す。
ＢＴＫ阻害能力（ＩＣ５０）と、フェネブルチニブ（ＦＥＮ）、エボブルチニブ（ＥＶＯ）、及びトレブルチニブ（ＴＯＬ）のキナーゼ選択性とを、内部で、又は２００を超えるヒトキナーゼの市販のパネルで評価した。ＦＥＮ、ＴＯＬ、及びＥＶＯを１μＭでスクリーニングし、ＥＶＯはさらに１０μＭでスクリーニングした。これは、ＥＶＯがＦＥＮ及びＴＯＬよりも弱いＢＴＫ ＩＣ５０を有するためである。１又は１０μＭでの初期スクリーニングで少なくとも５０％阻害されたすべてのキナーゼについて、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値を使用して決定された選択性の値が共有結合阻害剤ＥＶＯ及びＴＯＬに関係していることを実証するために、それらの共有結合反応性（又はｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ不活化効率）を、ＢＴＫ及びＢＭＸに対する蛍光活性部位リガンドとの共有結合阻害剤による競合をリアルタイムでモニタリングすることにより、生化学的アッセイで測定した。ＦＥＮを、Ｂ細胞（ＣＤ６９）及び好塩基球（ＣＤ６３）の活性化をブロックする能力についても、ヒト全血で試験した。ＢＴＫ・ＦＥＮ複合体からのＦＥＮ放出速度を、生化学的プレインキュベーション－希釈実験で定量化した。この実験では、速度定数ｋｏｆｆ及び滞留時間１／ｋｏｆｆでＢＴＫ活性が回復した。
ＦＥＮはＢＴＫを強力に阻害し（ＩＣ５０＝２．３ｎＭ）、ＴＯＬはＩＣ５０＝１．５ｎＭでＢＴＫを阻害するのに対して、ＥＶＯははるかに効力が低い（ＩＣ５０＝３２ｎＭ）。全血では、ＦＥＮは、Ｂ細胞（ＣＤ６９ ＩＣ５０＝８ｎＭ）及び好塩基球（ＣＤ６３ ＩＣ５０＝３１ｎＭ）の活性化を強力にブロックする。キナーゼパネルでは、ＦＥＮ（１μＭ）は、３／２８６のオフターゲットキナーゼのみを＞５０％阻害するのに対して、ＴＯＬ（１μＭ）は、１９／２１８のオフターゲットキナーゼを阻害する。ＥＶＯは、１μＭで３／２２１のオフターゲットキナーゼを阻害するが、１０μＭでは１８／２１８のキナーゼを阻害する。キナーゼＩＣ５０値に基づいて、ＦＥＮは、試験した全２８６のキナーゼに対して＞１３０倍選択的であるのに対して、ＥＶＯは、Ｂｍｘ（０．５×）、ＴＥＣ（２×）、ＥｒｂＢ４（１０×）、Ｂｌｋ（２３×）、及びＦｌｔ３（７１×）に対して＜７５倍選択的である。ＴＯＬは、ＢＭＸ、ＢＬＫ、ＥＲＢＢ４、ＴＸＫ、及びＬＣＫに対して＜１０倍選択的であり、＜１００倍の選択性で１１の追加のキナーゼ（Ｓｒｃ、Ｆｇｒ、ＴＥＣ、ＲＩＰＫ２、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＹＥＳ、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＨＣＫ、及びＳＲＭ）を阻害する。試験した化合物間のキナーゼ選択性の違いを図１にさらに示す。さらに、ＢＭＸ対ＢＴＫのｋｉｎａｃｔ／Ｋｉの比により評価された場合のＥＶＯ及びＴＯＬの共有結合速度選択性（ＥＶＯ＝０．５、ＴＯＬ＝１）は、これらのキナーゼに対するこれらの阻害剤のＩＣ５０選択性（ＥＶＯ＝０．５、ＴＯＬ＝２）にほぼ等しいことがわかった。最後に、プレインキュベーション－希釈アッセイでは、ＢＴＫ・ＦＥＮ複合体は高い安定性を示した。ＦＥＮは、ＢＴＫからゆっくりと解離し、ＢＴＫに結合された１８．３時間の滞留時間を示す。フェネブルチニブの遅い解離速度論は、有効性に良い影響を及ぼし得る。フェネブルチニブの高い選択性は、オフターゲット効果を制限することによって、より選択的でない阻害剤と比較して、ＲＭＳにおいてより好ましい安全性プロファイルをもたらし得る。フェネブルチニブの非共有結合性の結合機構はまた、共有結合性阻害剤よりもＲＭＳにおいてより好ましい安全性プロファイルをもたらし得る。
Figure 2023520469000005
Figure 2023520469000006
非公開のキナーゼ選択性のデータは、概して、Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８，６１：２２２７－２２４５（ＳＩ ｐｐ Ｓ３１－Ｓ３２）の手順に従って得た。非公開の共有結合反応（ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ）のデータは、概して、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付き完全長組換えヒトＢＴＫを使用して、Ｓｃｈｎｕｔｅ，ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１８，１０：８０－８５（ＳＩ ｐｐ Ｓ２９－Ｓ３１）の手順に従って得た。ＢＴＫ滞留時間のデータは、Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８，６１：２２２７－２２４５（ＳＩ ｐｐ Ｓ４３）の手順に従って得た。非公開の競合的結合速度のデータは、概して、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付き完全長組換えヒトＢＴＫを使用して、Ｓｃｈｎｕｔｅ，ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１８，１０：８０－８５（ＳＩ ｐｐ Ｓ２９－Ｓ３１）の手順に従って得た。イブルチニブ（別の共有結合ＢＴＫ阻害剤）がヒト全血中のＢ細胞及び好塩基球の活性化に及ぼす影響も、評価された（ＣＤ６３ ＩＣ５０ｎＭ＝１７１、ＣＤ６９ ＩＣ５０ ｎＭ＝１２、Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８，６１：２２２７－２２４５）。
図２は、フェネブルチニブ、エボブルチニブ及びトレブルチニブを評価するために使用されるインビトロＢ細胞及び骨髄前駆細胞系列細胞活性化アッセイの概略図である。これらのアッセイからのＥＣ５０値を以下の表４及び５に示す。一対一で、フェネブルチニブは、骨髄前駆細胞系列の細胞におけるＦｃＲシグナル伝達の阻害において（好塩基球、表４）、及びＢ細胞におけるＢ細胞受容体シグナル伝達の阻害において（表５）、エボブルチニブ及びトレブルチニブと比較した場合、最も強力なＢＴＫｉであった。
Figure 2023520469000007
Figure 2023520469000008
実施例５：多発性硬化症以外の多様な自己免疫症状を有する患者の大きな集団におけるフェネブルチニブの安全性のまとめ
フェネブルチニブは、関節リウマチ（ＲＡ；Ｃｈａｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０２０，３７：２５；Ｃｏｈｅｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０２０．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．４１２７５；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２９８３２２７）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２９０８１００；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０３４０７４８２）、及び慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０３６９３６２５；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０３１３７０６９）の自己免疫症状について臨床試験で以前に評価されている。２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回、又はプラセボを服用するこの試験における７９２名の患者から得られる安全性データを分析した。観察された有害事象の要約を表６に提供する。有害事象は、フェネブルチニブで治療された、自己免疫症状を有する患者ではほとんどが非重篤であった。無症状で可逆的な肝臓アミノトランスフェラーゼの上昇が、フェネブ ルチニブと因果関係のある唯一のリスクであった。他に肝機能障害の兆候はなく、Ｈｙ’ｓ ｌａｗ症例もなく、治療中止により上昇はベースライン／正常値に戻った。
Figure 2023520469000009
表７は、以前の無作為化臨床試験における感染有害事象を有する患者の割合をまとめたものである。ＲＡ及びＳＬＥにおけるバックグラウンド免疫抑制療法の使用（例えば、メトトレキサート、コルチコステロイド）にもかかわらず、プラセボ（各症状のための標準ケア）と比較してフェネブルチニブ群における感染率の不均衡はなかった。感染のパターン、持続期間、重篤度、又は重症度に不均衡はなかった。フェネブルチニブ併用群の６名２．０％）、プラセボ併用群の５名（１．８％）が重篤な感染症を有した。
Figure 2023520469000010
他の潜在的クラスの効果は、おそらくＢＴＫに対するフェネブルチニブの選択性が高いことから、フェネブルチニブにあまり関連しない可能性がある。例えば、出血又はあざが、フェネブルチニブ群の患者の７．７％（ｎ＝２３）及び併用プラセボ群の３．２％（ｎ＝９）で認められた。これらの割合は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有するイブルチニブ治療患者の報告（出血又はあざ、３９％、大出血、４％、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ ＵＳＰＩ、２０２０年１２月、＜ｈｔｔｐｓ：／／ｉｍｂｒｕｖｉｃａ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ｐｄｆ＞）よりも実質的に低い。フェネブルチニブの無作為化臨床試験患者は、心房細動、粗動、又は他の上室性頻脈性不整脈を有しておらず、これはイブルチニブについて報告されているものよりも実質的に低い（４％のグレード≧３心房細動／粗動、１％の心室頻拍性不整脈、中程度の治療時間（ｍｅｄｉｕｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｉｍｅ）１９．１）。

Claims (67)

  1. 再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療を必要とする対象における再発性多発性硬化症を治療する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
  2. ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させ、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
  3. 複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下、
    （ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
    （ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
    （ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを含み、
    ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後に、対象におけるｃＣＤＰ１２のリスクが低減し、対象の年間再発率が低減し、リスクの低減及び年間再発率の低減が、独立して２５％超である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 年間再発率（ＡＲＲ）の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法。
  7. 年間再発率の低減が２５％超である、請求項６に記載の方法。
  8. ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
  9. ｃＣＤＰ１２が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後の対象における進行事象の最初の発生を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、請求項８に記載の方法。
  10. ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前から進行事象の最初の発生までの期間を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、方法。
  11. 進行事象が、以下、
    （ａ）≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する対象における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）、
    （ｂ）２５－フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）におけるベースラインからの≧２０％の増加、又は
    （ｃ）９－ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加、のうちの１つである、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
  12. ｃＣＤＰ１２を経験するリスクが少なくとも２５％低減するか、又はｃＣＤＰ１２の発症までの時間が少なくとも２５％低減するか、又はそれらの組み合わせである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 対象がＣＤＰ１２を経験するリスクが低減する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 対象がｃＣＤＰ２４を経験するリスクが低減する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する対象と比較して低減する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する対象と比較して低減する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 病変の相対的低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、１２週間、２４週間、４８週間、若しくは９６週間にわたって低減する、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 相対的低減が、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されるＲＭＳを有する別の対象と比較したものである、請求項２から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、経口投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 遊離型のフェネブルチニブが投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 再発が、対象が新たな又は悪化する神経学的ＭＳ徴候を経験することを含み、前記徴候が、少なくとも２４時間持続し、前記徴候を経験する前に、対象が、少なくとも３０日間、比較的安定した又は改善している神経学的状態を有していた、請求項２から７又は１２から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 再発が、以下、
    ＥＤＳＳで半ステップ（０．５ポイント）の増加、
    錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される１つの機能系スコア（ＦＳＳ）で２ポイントの増加、又は
    錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される２つ以上のＦＳＳで１ポイントの増加、の少なくとも１つの増加を含む、請求項２から７又は１２から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、ＲＭＳを有する対象が、過去２年以内に少なくとも２回の臨床的再発を経験したか、又は過去１２ヶ月以内に１回の臨床的再発を経験しており、過去１２ヶ月に撮影されたＭＲＩに少なくとも１つのＴ１Ｇｄ＋病変を有する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、ＲＭＳを有する対象が０～５．５のＥＤＳＳスコアを有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、対象が、＜２．０のＥＤＳＳスコアと組み合わせて、徴候の発症から＞１０年のＲＭＳ疾患持続期間を有さない、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、対象が、以下、
    ＞２×正常値の上限（ＵＬＮ）である、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）又は（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）ＡＳＴ、
    ジルベール症候群の診断なしで、１．５×ＵＬＮよりも多い総ビリルビン、又は
    ２×ＵＬＮよりも多い血清アミラーゼ又はリパーゼの持続的な上昇、のうちの１つ又は複数を有さない、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併せて投与されない、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を併せて投与されない、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を併せて投与されない、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質を併せて投与されない、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療を必要とする対象における再発性多発性硬化症の治療における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
  35. ＲＭＳを有する対象における年間再発率（ＡＲＲ）を低減させること、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、ＡＲＲを低減させること、及びｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
  36. 複合的に１２週間持続することが確認された障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下、
    （ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
    （ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、又は
    （ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加、の少なくとも１つを含み、
    ベースラインからの変化が、最初の増加から少なくとも１２週間後に確認される、請求項３４又は３５に記載の使用のための化合物。
  37. 対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  38. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後に、対象におけるｃＣＤＰ１２のリスクが低減し、対象の年間再発率が低減し、リスクの低減及び年間再発率の低減が、独立して２５％超である、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  39. 年間再発率の低減を必要とする再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する対象における年間再発率を低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、前記低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
  40. 年間再発率の低減が２５％超である、請求項３９に記載の使用のための化合物。
  41. ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、リスクを低減させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化合物。
  42. ｃＣＤＰ１２が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後の対象における進行事象の最初の発生を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、請求項４１に記載の使用のための化合物。
  43. ＲＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させることにおける使用のための化合物であって、化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させることが、対象に、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前から進行事象の最初の発生までの期間を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、化合物。
  44. 進行事象が、以下、
    （ａ）≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する対象における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）、
    （ｂ）２５－フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）におけるベースラインからの≧２０％の増加、又は
    （ｃ）９－ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加、のうちの１つである、請求項４２又は４３に記載の使用のための化合物。
  45. ｃＣＤＰ１２を経験するリスクが少なくとも２５％低減するか、又はｃＣＤＰ１２の発症までの時間が少なくとも２５％低減するか、又はそれらの組み合わせである、請求項３４から４４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  46. 対象がＣＤＰ１２を経験するリスクが低減する、請求項３４から４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  47. 対象がｃＣＤＰ２４を経験するリスクが低減する、請求項３４から４６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  48. 対象におけるＴ１ Ｇｄ＋病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する対象と比較して低減する、請求項３４から４７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  49. 対象における新たな及び／又は拡大しているＴ２超強度病変の数が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が投与されていないＲＭＳを有する対象と比較して低減する、請求項３４から４８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  50. 病変の相対的低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始後、１２週間、２４週間、４８週間、若しくは９６週間にわたって低減する、請求項４８又は４９に記載の使用のための化合物。
  51. 相対的低減が、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％である、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  52. 低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩を投与されず、任意にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの小分子阻害剤を投与されるＲＭＳを有する別の対象と比較される、請求項３５から５１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  53. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、経口投与される、請求項３４から５２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  54. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、請求項３４から５３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  55. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は等量のその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項３４から５４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  56. 遊離型のフェネブルチニブが投与される、請求項３４から５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  57. 再発が、対象が新たな又は悪化する神経学的ＭＳ徴候を経験することを含み、前記徴候が、少なくとも２４時間持続し、前記徴候を経験する前に、対象が、少なくとも３０日間、比較的安定した又は改善している神経学的状態を有していた、請求項３５から４０又は４５から５６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  58. 再発が、以下、
    ＥＤＳＳで半ステップ（０．５ポイント）の増加、
    錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される１つの機能系スコア（ＦＳＳ）で２ポイントの増加、又は
    錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、及び視覚からなる群から選択される２つ以上のＦＳＳで１ポイントの増加、の少なくとも１つの増加を含む、請求項３５から４０又は４５から５７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  59. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、ＲＭＳを有する対象が、過去２年以内に少なくとも２回の臨床的再発を経験したか、又は過去１２ヶ月以内に１回の臨床的再発を経験しており、過去１２ヶ月に撮影されたＭＲＩに少なくとも１つのＴ１Ｇｄ＋病変を有する、請求項３４から５８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  60. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、ＲＭＳを有する対象が０～５．５のＥＤＳＳスコアを有する、請求項３４から５９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  61. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、対象が、＜２．０のＥＤＳＳスコアと組み合わせて、徴候の発症から＞１０年のＲＭＳ疾患持続期間を有さない、請求項３４から６０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  62. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に、対象が、以下、
    ＞２×正常値の上限（ＵＬＮ）である、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）又は（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）ＡＳＴ、
    ジルベール症候群の診断なしで、１．５×ＵＬＮよりも多い総ビリルビン、又は
    ２×ＵＬＮよりも多い血清アミラーゼ又はリパーゼの持続的な上昇、のうちの１つ又は複数を有さない、請求項３４から６１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  63. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併せて投与されない、請求項３４から６２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  64. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を併せて投与されない、請求項３４から６３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  65. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を併せて投与されない、請求項３４から６４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  66. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は等量のその薬学的に許容され得る塩を投与される間に、狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質を併せて投与されない、請求項３４から６５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  67. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法のための医薬の製造における使用のための化合物。
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