TW201442709A - 以拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）治療漸進形式的多發性硬化症 - Google Patents

以拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）治療漸進形式的多發性硬化症 Download PDF

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Nora Tarcic
Dan Bar-Zohar
Liat Hayardeny
Yossi Gilgun Sherki
Tali Gorfine
Volker Knappertz
Ella Sorani
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Teva Pharma
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Abstract

本發明提供治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體之方法，其包含向該人類個體週期性地投與有效治療該人類個體之量之拉喹莫德(laquinimod)。本發明亦提供用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體之拉喹莫德。本發明進一步提供包含治療漸進形式之多發性硬化症之有效量之拉喹莫德之醫藥組合物及包裝。

Description

以拉喹莫德(LAQUINIMOD)治療漸進形式的多發性硬化症
在整個本申請案中，以出版物之第一作者及年份提及各個出版物。該等出版物之完整引用係呈現於緊接於申請專利範圍之前之參考文獻部分中。所引用文件及出版物之揭示內容及彼等於參考文獻部分中者係以全文引用方式併入本申請案中，以便更充分闡述截止本文所闡述本發明之日期為止之技術現狀。
多發性硬化症(MS)之形式
各種MS疾病階段及/或類型闡述於Multiple Sclerosis Therapeutics(Duntiz,1999)中。其中，復發緩解型多發性硬化症(RRMS)係初始診斷時之最常見形式。在10年至20年或中值年齡39.1歲後，藉由MRI，大約一半之RRMS患者在不存在臨床復發或新的白質病灶下逐漸積累不可逆的神經缺陷。此階段稱為繼發漸進性MS(SPMS)。相比之下，原發漸進性MS(PPMS)患者自疾病發作具有漸進性臨床惡化。認為PPMS及SPMS在不存在明顯發炎下係由軸突變性支配，該明顯發炎最可能係氧化性損害及/或對由髓鞘損失造成之損傷之易感性增加之結果(Spain 2009)。最後，漸進復發型MS(PRMS)係四種病程中最罕見的，其發生在約5%左右之MS患者中。與彼等具有PPMS者一般，PRMS患者自剛開始即經歷疾病進展，但其亦經歷偶然復發(亦稱為侵襲或加重)。由於PRMS自發作漸進，故醫生起初可將其診斷為 PPMS，隨後當發生復發時將診斷變為PRMS(National Multiple Sclerosis Society Website)。
在最近三十年期間，已在瞭解MS復發緩解期之疾病機制中作出重大進展。此知曉已產生有效的消炎及免疫調節治療，從而降低新的髓鞘脫失事件之嚴重性及頻率。然而，在患者進入MS之漸進階段後，治療選項當前限於症狀性治療及物理療法。此不令人滿意情形之原因係驅動漸進性MS之疾病機制仍未解決，且當前沒有準確再現MS之此階段之可用動物模型(Lassmann等人，2012)。當前存在大量可降低MS之疾病嚴重性及進展之經批準疾病緩和治療，所有該等治療皆適用於復發緩解型MS。業內存在用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之患者之顯著治療缺口(Humphries,2012)。
拉喹莫德(laquinimod)
拉喹莫德係具有高口服生物可用度之新穎合成化合物，已建議其作為治療多發性硬化症(MS)之經口調配物(Polman,2005；Sandberg-Wollheim,2005)。拉喹莫德及其鈉鹽形式闡述於(例如)美國專利第6,077,851號中。
尚未完全瞭解拉喹莫德之作用機制。動物研究顯示，其引起Th1(T輔助1細胞，產生促發炎細胞因子)至Th2(T輔助2細胞，產生消炎細胞因子)之移位，該移位具有消炎特性(Yang，2004；Brück，2011)。另一研究證明(主要經由NFkB路徑)，拉喹莫德誘導對與抗原呈遞及相應發炎路徑相關之基因之抑制(Gurevich,2010)。
拉喹莫德在兩個III期試驗中顯示對於治療復發緩解型多發性硬化症患者具有有利的安全性及耐受性特徵(Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment；Teva Pharma,Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results)。
已在復發緩解型多發性硬化症患者中顯示益處之多種療法不能證明在漸進形式之多發性硬化症中之臨床功效(Humphries,2012；Wolinsky等人，2007；Rice等人，2000；Hawker等人，2009；La Mantia等人，2012)。本發明者已驚奇地發現，拉喹莫德(laquinimod)可有效治療患有漸進形式之多發性硬化症之患者。
本發明提供治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體之方法，其包含向該人類個體週期性地投與有效治療人類個體之量之拉喹莫德。
本發明亦提供用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體之拉喹莫德。
本發明亦提供用於製造用以治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體之醫藥之拉喹莫德。
本發明亦提供包含治療漸進形式之多發性硬化症之有效量之拉喹莫德之醫藥組合物。
本發明亦提供呈單位劑型之醫藥組合物，其可用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體，其包含一定量之拉喹莫德；該拉喹莫德在該組合物中之該量在向該個體投與該組合物之該等單位劑型中之一或多者後可有效治療該個體。
本發明亦提供包含以下之包裝：a)包含一定量之拉喹莫德之醫藥組合物；及b)關於使用醫藥組合物治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體之使用說明書。
本發明亦提供向患有漸進形式之多發性硬化症之個體分配或用於向該個體分配之治療性包裝，該治療性包裝包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量中包含一定量之拉喹莫德，其中該單位劑量中該拉喹莫德之該量在向該個體投與後可有效治療該個體，及b)用 於其之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導在該個體之治療中使用該包裝之標籤。
圖1：顯示各種形式之多發性硬化症隨時間之殘疾進展。
本發明提供治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體之方法，其包含向該人類個體週期性地投與有效治療該人類個體之量之拉喹莫德。
在一個實施例中，漸進形式之多發性硬化症係原發漸進性多發性硬化症(PPMS)。在另一實施例中，漸進形式之多發性硬化症係漸進緩解型多發性硬化症(PRMS)。在另一實施例中，漸進形式之多發性硬化症係繼發漸進性多發性硬化症(SPMS)。在另一實施例中，人類個體患有漸進形式之多發性硬化症而非復發形式之多發性硬化症。
在一個實施例中，個體在基線時之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分為3.0至6.5。在另一實施例中，個體在基線時之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分大於5.5。在再一實施例中，個體在基線時之錐體功能系統(FS)得分2。
在一個實施例中，漸進形式之多發性硬化症係繼發漸進性多發性硬化症(SPMS)，且個體在基線時之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分大於5.5。在另一實施例中，漸進形式之多發性硬化症係原發漸進性多發性硬化症(PPMS)，且個體在基線時之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分為3.0至6.5。
在實施例中，拉喹莫德之量可有效抑制個體中漸進形式之多發性硬化症症狀之進展。在另一實施例中，拉喹莫德之量可有效減少個體中漸進形式之多發性硬化症之症狀。
在一個實施例中，症狀係腦萎縮。在另一實施例中，藉由腦體 積自基線之變化量測腦萎縮。
在一個實施例中，症狀係認知功能受損。在另一實施例中，藉由個體之MS簡要國際認知評價(BICAMS)得分量測認知功能。
在一個實施例中，症狀係個體之殘疾。在另一實施例中，藉由擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分量測個體之殘疾。
在一個實施例中，拉喹莫德係經由經口投與來投與。在另一實施例中，拉喹莫德係進行每日投與。在另一實施例中，拉喹莫德之投與多於每日一次。在再一實施例中，拉喹莫德之投與少於每日一次。
在本發明之實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.5mg/天至6.0mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.1mg/天至2.5mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.25mg/天至2.0mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.3mg/天至0.9mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.5mg/天至1.2mg/天。在再一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.6mg/天至1.8mg/天。
在本發明之實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.25mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.3mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.5mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.6mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為0.9mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為1.0mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為1.2mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為1.5mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為1.8mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為2.0mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量為2.5mg/天。在再一實施例中，所投與拉喹莫德之量約為上文所揭示之量。
在本發明之實施例中，週期性投與繼續至少1週。在另一實施例 中，週期性投與繼續至少2週。在另一實施例中，週期性投與繼續至少3週。在另一實施例中，週期性投與繼續至少4週。在另一實施例中，週期性投與繼續至少5週。在另一實施例中，週期性投與繼續至少6週。在另一實施例中，週期性投與繼續至少12週。在另一實施例中，週期性投與繼續至少24週。在另一實施例中，週期性投與繼續至少3個月。在另一實施例中，週期性投與繼續至少6個月。在再一實施例中，週期性投與繼續至少15個月。
在實施例中，拉喹莫德係拉喹莫德鈉。在另一實施例中，個體係初次接受拉喹莫德之人類患者。在另一實施例中，個體係初次接受多發性硬化症療法之人類患者。在另一實施例中，個體係初次接受任一多發性硬化症療法之人類患者。
本發明亦提供用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體之拉喹莫德。
本發明亦提供用於製造用以治療患有漸進形式之多發性硬化症個體之醫藥之拉喹莫德。
本發明亦提供包含治療漸進形式之多發性硬化症之有效量之拉喹莫德之醫藥組合物。
本發明亦提供呈單位劑型之醫藥組合物，其可用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體，其包含一定量之拉喹莫德；該拉喹莫德在該組合物中之該量在向該個體投與該組合物之該等單位劑型中之一或多者後可有效治療該個體。
本發明亦提供包含以下之包裝：a)包含一定量之拉喹莫德之醫藥組合物；及b)關於使用醫藥組合物治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體之使用說明書。
本發明亦提供向患有漸進形式之多發性硬化症之個體分配或用於向該個體分配之治療性包裝，該治療性包裝包含：a)一或多個單 位劑量，每一該單位劑量中包含一定量之拉喹莫德，其中該單位劑量中該拉喹莫德之該量在向該個體投與後可有效治療該個體，及b)用於其之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導在該個體之治療中使用該包裝之標籤。
對於前述實施例，預期本文所揭示之每一實施例適用於其他所揭示實施例中之每一者。另外，醫藥組合物及包裝實施例中所列舉之要素可用於本文所闡述之方法實施例中，反之亦然。
拉喹莫德
拉喹莫德混合物、組合物及其製造製程係闡述於(例如)美國專利第6,077,851號、美國專利第7,884,208號、美國專利第7,989,473號、美國專利第8,178,127號、美國申請公開案第2010-0055072號、美國申請公開案第2012-0010238號及美國申請公開案第2012-0010239號中，其每-者以全文引用方式併入本申請案中。
拉喹莫德治療各種病況之用途及相應劑量及方案係闡述於美國專利第6,077,851號(多發性硬化症、胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、牛皮癬、發炎性呼吸病症、動脈粥樣硬化、中風及阿茲海默氏病(Alzhemier’s disease))、美國申請公開案第2011-0027219號(克隆氏病(Crohn’s disease))、美國申請公開案第2010-0322900號(復發緩解型多發性硬化症)、美國申請公開案第2011-0034508號(腦衍生神經滋養因子(BDNF)相關之疾病)、美國申請公開案第2011-0218179號(活動性狼瘡性腎炎)、美國申請公開案第2011-0218203號(類風濕性關節炎)、美國申請公開案第2011-0217295號(活動性狼瘡性關節炎)及美國申請公開案第2012-0142730號(在MS患者中減輕疲勞、改良生活品質及提供神經保護)中，其每一者以全文引用方式併入本申請案中。
本申請案中所用之拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽包括鋰鹽、鈉 鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽及鐵鹽。拉喹莫德之鹽調配物及其製備製程係闡述於(例如)美國專利第7,589,208號及PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，其以引用方式併入本申請案中。
拉喹莫德可與根據預期投與形式所適宜選擇並與習用醫藥實踐一致之適宜醫藥稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥上可接受之載劑)混合投與。該單位可呈適於經口投與之形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與醫藥上可接受之載劑混合，且以錠劑或膠囊、脂質體之形式或以結塊粉末之形式共投與。適宜固體載劑之實例包括乳糖、蔗糖、明膠及瓊脂。膠囊或錠劑可易於調配且可易於吞嚥或咀嚼製備；其他固體形式包括顆粒及塊狀粉末。
錠劑可含有適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑(disintegrant)、著色劑、矯味劑、流動誘導劑及熔化劑。例如，對於以劑量單位形式經口投與錠劑或膠囊而言，活性藥物組份可與諸如以下等醫藥上可接受之口服無毒惰性載劑組合：乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素及諸如此類。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米澱粉、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉及諸如此類。崩解劑(disintegrant)包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠(xanthan gum)、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉及諸如此類。
可用於調配本發明之口服劑型之技術、醫藥上可接受之載劑及賦形劑之特定實例係闡述於(例如)美國專利第7,589,208號、PCT國際 申請公開案第WO 2005/074899號、第WO 2007/047863號及第2007/146248號中。該等參考文獻之全文以引用方式併入本申請案中
用於製備用於本發明之劑型之一般技術及組合物係闡述於以下參考文獻中：Modern Pharmaceutics，第9章及第10章(Banker及Rhodes編輯，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人，1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack Publishing公司,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton、Trevor Jones編輯，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences第7卷(David Ganderton、Trevor Jones、James McGinity編輯，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第36系列(James McGinity編輯，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland編輯，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy、S.S.Davis、Clive G.Wilson編輯)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S.Banker、Christopher T.Rhodes編輯)。該等參考文獻之全文以引用方式併入本申請案中。
本文揭示拉喹莫德用於治療人類個體中漸進形式之多發性硬化症之用途。
術語
如本文所用，且除非另有說明，否則以下術語中之每一者應具有下文所述之定義。
如本文所用，「拉喹莫德」意指拉喹莫德酸或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用，如以毫克度量之拉喹莫德之「量」或「劑量」係指製劑(無論製劑之形式如何)中所存在之拉喹莫德酸之毫克數。「0.6mg拉喹莫德之劑量」意指製劑中拉喹莫德酸之量為0.6mg，無論製劑之形式如何。因此，當呈鹽(例如拉喹莫德鈉鹽)之形式時，由於存在其他鹽離子，故提供0.6mg拉喹莫德之劑量所必需之鹽形式之重量將大於0.6mg(例如0.64mg)。
如本文所用，在數值或範圍之背景下之「約」意指所列舉或主張之數值或範圍之±10%。
如本文所使用，「有效」在提及拉喹莫德之量時係指拉喹莫德當以本發明之方式使用時足以產生與合理益處/風險比相稱之期望治療反應而無過多不良副效應(例如，毒性、刺激或過敏反應)之量。
如本文所使用，「復發形式之多發性硬化症」意指特徵在於復發之多發性硬化症形式。在圖1中所標識之四種類型之多發性硬化症患者中，患有復發緩解型MS(RRMS)、漸進復發型MS(PRMS)及繼發漸進性MS(SPMS)之患者可經歷復發。「復發形式之多發性硬化症」或「復發型多發性硬化症」不包括原發漸進性MS(PPMS)，該原發漸進性MS之特徵在於自開始緩慢惡化神經功能，且無顯著復發或消退(期間未發生疾病進展之時段)。
如本文所使用，「患有疾病、病症或病況之個體」意指已在臨床上經診斷具有該疾病、病症或病況之個體。例如，「患有PPMS之個體」意指已在臨床上經診斷具有PPMS之個體。PPMS可(例如)如麥克唐納修訂準則(Revised McDonald Criteria)(Polman 2011)所定義來診斷。
如本文所使用，「漸進形式之多發性硬化症」意指特點為漸進特 徵(即，殘疾進展及漸進神經衰落)之多發性硬化症形式。換言之，漸進形式之多發性硬化症之特點為不存在消退。「漸進形式之多發性硬化症」不包括復發緩解型MS(RRMS)，該復發緩解型MS之特徵在於消退後出現明確定義之復發。
以所標識之四種MS病程中，PRMS及SPMS具有復發特徵及漸進特徵二者，且因此可為「漸進形式之多發性硬化症」及「復發形式之多發性硬化症」二者(參見圖1)。因此，「漸進形式之多發性硬化症」亦可為「復發形式之多發性硬化症」，反之亦然。
「擴展殘疾狀態量表」或「EDSS」係通常用於對具有多發性硬化症之人之病況分類並標準化之評級系統。得分在0.0(代表正常神經檢查)至10.0(代表MS引起之死亡)之範圍內。得分係基於對功能系統(FS)之神經測試及檢查，該等功能系統係控制身體功能之中樞神經系統之區域。功能系統係：錐體(行走能力)、小腦(協調性)、腦幹(言語及吞嚥)、感覺(觸覺及疼痛)、腸及膀胱功能、視覺、心理及其他(包括任何其他歸因於MS之神經發現)。(Kurtzke JF,1983)
「向個體投與」或「向(人類)個體投與」意指向個體給予、分配或施用藥品、藥物或治療物以緩解、治癒或減輕與疾病、病症或病況(例如病理學病況)相關之症狀。
如本文所使用，「治療(treating或treat)」涵蓋(例如)誘導疾病或病症之抑制、消退或停滯或者減輕、抑制、抑制、降低該疾病或病症之嚴重性、消除或實質上消除或改善該疾病或病症之症狀。
「抑制」個體之疾病進展或疾病併發症意指預防或降低個體之疾病進展及/或疾病併發症。
與疾病或病症相關之「症狀」包括與該疾病或病症相關之任一臨床或實驗室表現且不限於個體可感覺或觀察到之表現。
如本文所使用，「基線」時之個體係在開始週期性投與拉喹莫德 前之個體。
如本文所使用，「初次接受藥物或療法之個體」或「初次接受藥物或療法之患者」意指個體先前未曾接受過該藥物或療法。
「醫藥上可接受之載劑」係指適用於人類及/或動物而無過多不良副效應(例如，毒性、刺激及過敏反應)並與合理益處/風險比相稱之載劑或賦形劑。其可為用於將本發明化合物遞送至個體之醫藥上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑。
應理解，倘若本發明提供參數範圍，則其亦提供該範圍內之所有整數及其十分位。例如，「0.1mg/天至2.5mg/天」包括0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天等直至2.5mg/天。
參考以下實驗細節將更好地瞭解本發明，但熟悉此項技術者將容易瞭解詳細的特定實驗僅用於闡釋如其後在申請專利範圍中更充分闡述之本發明。
實驗細節 實例1：臨床試驗(III期)-對口服拉喹莫德在漸進形式之多發性硬化症中之評價 前言
檢查拉喹莫德對具有復發緩解型多發性硬化症(RRMS)之患者之效應之臨床試驗已證明，拉喹莫德始終如一地降低EDSS殘疾進展、降低腦萎縮並使表明組織架構保留之非常規MRI指標增加。現已發現，拉喹莫德直接滲透至中樞神經系統(CNS)中且對明確界定之組織損害路徑具有效應，此顯然不涉及外周免疫反應。
漸進性MS包括原發漸進性多發性硬化症(PPMS)、繼發漸進性多發性硬化症(SPMS)及漸進復發型MS(PRMS)。漸進形式之多發性硬化症之標誌係進展，包括EDSS殘疾進展(臨床)及軸突損失及損害、星形細胞及小神經膠質細胞活化伴隨神經元損失(病理學)。
PPMS之特徵在於殘疾自發作逐漸、持續不斷地增長。PPMS之復發及MRI GdE-T1活性與RRMS之復發及MRI GdE-T1活性相比相對較低。
SPMS係ex-RRMS患者所經歷之多發性硬化症之漸進階段且具有更異質之呈現。RRMS至SPMS之轉化與早期高復發活性相關，隨後在復發之間EDSS殘疾平穩增長。然後，復發減退(但可時常發生)且平穩地繼續EDSS殘疾進展(即，SPMS無疊加復發)。SPMS通常進行追溯性診斷。
當前，SPMS患者之治療選項包括強效消炎藥物(例如，米托蒽醌(mitoxantrone)、Tysabri®、Gilenya®)、IFN藥物(適用於MS之復發形式)以及特立氟胺(teriflunomide)(Aubagio®)。
研究持續時間
3-5年(2-4年募集持續時間)。
研究群體
漸進形式之多發性硬化症，包括原發漸進性多發性硬化症(PPMS)及繼發漸進性多發性硬化症(SPMS)。
研究設計
將合格個體隨機分配至以下治療組中之一者中： 0.6mg組：0.6mg拉喹莫德係每日一次經口投與。
0.9mg組：0.9mg拉喹莫德係每日一次經口投與。
1.2mg組：1.2mg拉喹莫德係每日一次經口投與。
1.8mg組：1.8mg拉喹莫德係每日一次經口投與。
拉喹莫德之匹配安慰劑組：拉喹莫德之匹配安慰劑係每日一次投與。
個體/試驗地點(Site)數
約140至240個試驗地點及約1300至2300名個體。
納入/排除準則 納入準則
1. 個體必須為25-65歲齡。
2. 個體必須具有經確認且經文件記載之原發漸進(根據麥克唐納)、漸進復發或繼發漸進(臨床定義，前一年沒有復發)多發性硬化症病程之診斷。
3. 個體必須為具有3.0至6.5之換算之庫茨科EDSS得分(converted Kurtzke EDSS score)之可走動個體。
4. 個體必須具有2之錐體功能系統(FS)得分。
5. 個體必須具有臨限定時25步行走(T25FW)得分。
排除準則
1. 具有RRMS之個體。
2. 具有可妨礙安全及完全之研究參與之臨床上顯著或不穩定的醫學或手術病況之個體，如藉由醫學史、身體檢查、ECG、實驗室測試或胸部X射線確定。
3. 可妨礙拉喹莫德之投與之已知藥物超敏感性，例如對以下藥物之超敏感性：甘露醇、葡甲胺(meglumine)或硬脂富馬酸鈉。
結果量度 主要結果量度
在3個月及6個月時確認殘疾進展。
結果
此研究評價與安慰劑相比各日劑量之拉喹莫德在多發性硬化症個體中之功效。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有漸進形式之多發性硬化症之患者之身體殘疾積累。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之身體殘疾積累。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有SPMS之患者之身體殘疾積累。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有PRMS之患者之身體殘疾積累。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有漸進形式之多發性硬化症之患者之身體殘疾積累。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之身體殘疾積累。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有SPMS之患者之身體殘疾積累。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、0.9mg、1.2mg及1.8mg拉喹莫德可降低患有PRMS之患者之身體殘疾積累。
實例2：臨床試驗(II期)-在原發漸進性多發性硬化症(PPMS)個體中投與拉喹莫德
此研究評價與安慰劑相比每日口服劑量之拉喹莫德(0.6mg、1.0mg或1.5mg)在PPMS個體中之功效、安全性及耐受性。
研究持續時間
●篩選期：至多1個月
●治療期：至少15個月
完成研究後3個月，給患者提供進入其繼續用拉喹莫德進行每日 治療之擴展期之機會。
研究群體
具有原發漸進性多發性硬化症之個體(約500名個體，在約120個中心中，其中約125名個體/研究組)。
研究產品途徑及劑型
1. 0.6mg組：每日一次經口投與一個含有0.6mg拉喹莫德之膠囊及其他兩個含有匹配安慰劑之膠囊。
2. 1.0mg組：每日一次經口投與兩個含有0.5mg拉喹莫德之膠囊及另一個含有匹配安慰劑之膠囊。
3. 1.5mg組：每日一次經口投與三個含有0.5mg拉喹莫德之膠囊。
4. 安慰劑組：每日一次經口投與三個含有安慰劑(0.5/0.6mg匹配)之膠囊。
研究設計
此係多國家、多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑作對照之研究，其用於評估每日經口投與拉喹莫德(0.6mg、1.0mg或1.5mg)在PPMS個體中之功效、安全性及耐受性。將合格個體以1：1：1：1比率隨機分配於以下治療組中之一者中：
1. 拉喹莫德0.6mg
2. 拉喹莫德1.0mg
3. 拉喹莫德1.5mg
4. 匹配安慰劑
將在完成第12個月訪視之前終止研究藥物治療之個體視為早期治療中斷(ETD)個體。根據經排程訪視繼續隨訪ETD個體(直至第12個月)。將出於任一原因未完成隨訪之個體視為早期研究中斷(ESD)個體。
個體具有以下研究訪視：篩選訪視(-1月)、基線訪視(第0個月)及第1個月、第2個月、第3個月、第6個月、第9個月、第12個月及每三個月直至研究結束。
在指定時間點實施以下評價：
1. 在每一研究訪視時量測生命體徵。
2. 在第-1個月、第0個月、第1個月、第3個月、第6個月及在此後每6個月、ETD(若適用)且直至完成研究實施身體檢查。
3. 實施以下安全性臨床實驗室測試：
a. 全血球計數(CBC)及分類，在所有經排程訪視時。
b. 血清化學物質(包括電解質、肝酶、脲、肌酸酐、葡萄糖、總蛋白、白蛋白、直接及總膽紅素、肌胺酸磷酸轉移酶(CPK)、血清常規C反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原及胰澱粉酶)，在所有經排程訪視時。在篩選時及每一MRI掃描前計算腎絲球濾過率(GFR)。
c. 脂質譜(總膽固醇、HDL、LDL、三酸甘油酯)，在基線時(第0個月)及每12個月直至完成/ETD。
d. 血清TSH、T3及游離T4，在基線時(第0個月)、第6個月及每12個月直至完成/ETD。
e. 尿分析，在篩選訪視時。
f. 在每一經排程研究訪視時，在具有生育潛能之女性中實施血清人類絨毛膜促性腺激素β(β-hCG)。
g. 在基線時(第0個月)及在此後之每一經排程研究訪視時，在具有生育潛能之女性中實施尿β-hCG測試。
h. 在第3個月訪視後開始，每28(±2)天在具有生育潛能之女性中實施β-hCG測試。在懷疑懷孕之情形下，中斷研究藥物。
4. 在基線訪視時，用於分析B型及C型肝炎病毒之血清學之其他血液
5. 藥物動力學(PK)研究：在第1個月、第2個月、第3個月、第6個月及第12個月收集用於分析血漿中拉喹莫德濃度之血液試樣。
6. 對利用拉喹莫德之治療之免疫反應及對潛在作用機制之其他研究-在第0個月、第1個月、第3個月及第12個月收集用於評估對利用拉喹莫德之治療之免疫反應之血液試樣。
7. 在第-1個月(篩選)、第0個月(基線，三次記錄相距10min，在第一劑量前)、第1個月、第2個月、第3個月、第6個月、第12個月及每12個月直至完成/ETD實施ECG。
8. 在第-1個月實施胸部X射線(若在篩選訪視前6個月內未實施)。
9. 在整個研究中監測不利事件(AE)。
10. 在整個研究中監測合併用藥。
11. 所有個體-在第0個月(基線前14天至7天)及第12個月利用釓進行常規MRI掃描。在ETD或完成之情形下，實施另一MRI，只要在前3個月未進行研究MRI即可。
12. 在類固醇治療之情形下，研究MRI係在該治療前實施或自類固醇療程之完成延遲最少14天但不超過28天。
13. 在第0個月(基線)、第12個月或ETD(若適用)對所有個體實施包括腦及頸脊髓之3D T1-w獲取之MRI，以量測全腦體積、脊髓萎縮、丘腦萎縮、皮質萎縮及白質(WM)萎縮。
14. 在第-1個月、第0個月及此後每3個月、ETD訪視(若適用)及直至完成訪視實施神經評估(包括擴展殘疾狀態量表(EDSS)、定時25步行走(T25FW)/9孔插棒測試(9-Hole Peg test，9HPG)、步行指數(AI)、功能系統(FS))。
15. 在第0個月及每12個月直至完成/ETD評估MS簡要國際認知評價(BICAMS)(包括SDMT)。
16. 在第0個月、第6個月及第12個月評價低對比視覺敏感度 (LCVA)。
17. 在第0個月及每12個月直至完成/ETD藉由EuroQoL(EQ5D)問卷評價整體健康狀態。
18. 在第0個月及第12個月藉由短表格整體健康調查(SF-36)個體報告問卷來評價生活品質。
19. 確認/監測在整個研究中發生之復發。
復發治療：
復發容許之治療係靜脈內甲潑尼松龍(methylprednisolone)1gr/天達至多連續5天。
輔助研究：
1. 腦脊髓液(CSF)評價-在第0個月(基線)及第12個月自所有個體收集CSF。
2. 藥物基因組學(PGx)及生物標記評價：在基線時(或若不可，則在下次可能訪視時)自所有個體收集用於PGx分析之血液試樣(DNA及RNA)。此研究之目標係收集並儲存DNA及RNA試樣，以便與安慰劑相比進行遺傳多態性及/或基因表現譜與對拉喹莫德劑量之臨床或臨床旁(paraclinical)(MRI)治療反應之可能相關分析。另外，該等數據用於評價可能在研究期間出現之潛在安全性信號。
3. 在第0個月(基線)、第12個月及ETD(若適用)在所有個體中評價磁化轉移(MT)(所選試驗地點)。
4. 在第0個月、第12個月及ETD(若適用)在所有個體中實施光同調斷層掃描(OCT)評估(所選試驗地點)，以評價視網膜神經纖維層厚度(RNFLT)。
納入/排除準則 納入準則：
1. 個體必須具有經確認且經文件記載之如藉由麥克唐納修訂準 則(Polman 2011)定義之PPMS診斷。
2. 個體必須具有與腦MRI及頸脊髓MRI中之一者或二者中之PPMS一致之病灶。
3. 在篩選及隨機分配訪視二者時，個體必須具有3至6.5(包括二者)之庫茨科EDSS得分。
4. 個體必須具有隨機分配前兩年內臨床殘疾進展(追溯性或前瞻性確定)之證據。
5. 對於下肢功能障礙引起之錐體系統或步態損害，個體必須具有2之功能系統量表得分。
6. 個體之年齡必須介於25歲至55歲(包括二者)之間。
7. 個體必須能夠在進入研究前簽署書面知情同意並註明日期。
8. 個體必須願意且能夠在研究持續時間內遵守方案要求。
9. 具有生育潛能之女性必須實踐可接受之生育控制法直至投與治療之最後劑量後30天為止[在此研究中可接受之生育控制法包括：手術節育、子宮內避孕器、障壁法(帶有殺精子劑之保險套或隔膜)。允許激素生育控制法(例如口服避孕藥、避孕藥貼劑、長效可注射避孕藥)但必須伴以保險套或隔膜]。
排除準則：
1. 具有MS加重/侵襲(包括視神經炎之任何事件)歷史之個體。
2. 除PPMS以外之漸進神經病症。
3. 顯示存在頸脊髓壓迫之任一MRI記錄。
4. 可解釋臨床體徵及症狀之其他MRI發現(包括於PPMS非典型之病灶)
5. 維生素B12缺乏之相關歷史。
6. 陽性I型及II型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-I/II)血清學。
7. 在隨機分配前6個月內使用實驗或研究藥物及/或參與藥物臨床 研究。
8. 在基線前12個月內使用免疫抑制劑或細胞毒性劑，包括環磷醯胺及硫唑嘌呤(azathioprine)。
9. 在隨機分配前2個月內進行芬戈莫德(fingolimod)(Gilenya®)、富馬酸二甲酯(Tecfidera®)、特立氟胺(Aubagio®)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)(Copaxone®)、干擾素β(1a或1b)或靜脈內免疫球蛋白(IVIG)之先前治療。
10. 在隨機分配前2年內進行特立氟胺(Aubagio®)之先前治療，除非已實施活性物洗除。
11. 先前曾使用單株抗體，以下除外：
●那他珠單抗(Natalizumab)(Tysabri®)，若篩選時在隨機分配前給予超過6個月且個體之約翰康寧漢(John Cunningham，JC)病毒抗體測試呈陰性。
●先前使用利妥昔單抗(Rituximab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)或奧法木單抗(ofatumumab)，若B細胞計數(CD19)高於80個細胞/μL。
12. 在篩選前5年內使用米托蒽醌(Novantrone)。容許具有正常射血分數且未超過總壽命最大劑量之個體中在篩選前使用米托蒽醌(Novantrone)>5年。
13. 先前使用拉喹莫德。
14. 在基線前2個月內進行長期(連續超過30天或每月投藥，例如，旨在改善MS疾病)全身(IV、IM或PO)性皮質類固醇治療。
15. 先前使用克拉屈濱(cladribine)或阿侖單抗(alemtuzumab)(Lemtrada)。
16. 先前全身輻照或總淋巴輻照。
17. 先前幹細胞治療、自體骨髓移植或同種異體骨髓移植。
18. 在隨機分配前2週內使用CYP3A4之中等/強抑制劑。
19. 在隨機分配前2週內使用CYP3A4之誘導劑。
20. 懷孕或母乳哺育。
21. 篩選時血清中ALT或AST之含量3×ULN。
22. 篩選時血清中直接膽紅素2×ULN。
23. 具有可妨礙安全及完全之研究參與之臨床上顯著或不穩定的醫學或手術病況之個體，如藉由醫學史、身體檢查、ECG、實驗室測試或胸部X射線確定。該等病況可包括：
●在隨機分配前剛過去的6個月期間發生之重大心血管事件(例如心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、失代償性充血性心臟衰竭、肺栓塞、冠狀動脈血管重建)。
●任一急性肺病症。
●可威脅個體參與研究之除MS以外之CNS病症，包括該等在基線MRI上證明之病症。
●可影響研究用藥吸收之胃腸病症。
●腎病。
●任一形式之急性或慢性肝病。
●已知之人類免疫缺乏病毒陽性狀態。
●藥物及/或酒精濫用史。
●不穩定精神病症。
●在隨機分配前5年，任何惡性腫瘤，不包括基底細胞癌。
24. 已知之對釓(Gd)之敏感史。
25. 篩選訪視時GFR60Ml/min。
26. 無法成功進行MRI掃描。
27. 在隨機分配前3個月內針對慢性腦脊髓靜脈功能不全(CCSVI)進行血管內治療之個體。
28. 可妨礙拉喹莫德之投與之已知藥物超敏感性，例如對甘露 醇、葡甲胺或硬脂富馬酸鈉之超敏感性。
結果量度 主要終點：
腦萎縮，如藉由腦體積自基線至第12個月之變化%所定義。對於實施ETD之個體，若在研究下實施至少9個月，則分析包括最後MRI掃描。
次要終點：
1. 經確認疾病進展(CDP)之時間，定義為：若登記時之EDSS5.0，則自基線EDSS之EDSS增加1分，或若登記時之EDSS5.5，則增加0.5分。此增加應確認達至少3個月。
2. CDP之時間，如藉由每一個體之三種類型事件所量測：在T25FW之得分方面自基線增加至少20%，維持3個月，或自基線之EDSS得分增加(基線得分為3.0至5.0之個體中增加1分，基線得分為5.5至6.0之個體中增加0.5分)，維持3個月，或在9-HPT測試中自基線增加至少30%，維持3個月。
3. 在第0個月及第12個月時在拉喹莫德劑量對安慰劑之間測得之新T2病灶的累積數。
4. 自基線之BICAM得分變化。
探索性終點：
1. 經確認疾病進展(CDP)之時間，定義為EDSS之增加，確認達至少6個月。
2. 釓增強病灶、新的T1-低信號病灶及T2病灶體積之變化。
3. 高級MRI(丘腦萎縮、皮質及WM萎縮)。
4. 生活品質量測。
5. 免疫特性。
安全性終點：
1. 不利事件
2. 生命體徵
3. ECG發現
4. 臨床實驗室參數
耐受性終點：
1. 自研究過早中斷之個體之比例(%)、中斷原因及ETD之時間。
2. AE引起之自研究過早中斷之個體之比例(%)及ETD之時間。
統計考慮
試樣大小： 125名患者/組，且1年之數據提供84%檢定力以檢測PBVC之0.3之δ且提供50%檢定力以檢測0.2之δ。SD假設為0.8。組合所有拉喹莫德組對安慰劑將提供約70%檢定力以檢測0.2之δ且提供95%檢定力以檢測0.3之δ。
顯著性水準： 所有統計測試皆以5%名義顯著性水準實施，以進一步定義拉喹莫德之效應估計但不能進行嚴格統計推斷。
結果
此研究評價3個日劑量之拉喹莫德之功效。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之腦萎縮(如藉由腦體積自基線至第12個月之變化%所定義)。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之腦萎縮(如藉由腦體積自基線至第12個月之變化%所定義)。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之身體殘疾積累。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之身體殘疾積累。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之新的T2病灶累積數。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可降低患有PPMS之患者之新的T2病灶累積數。
與接收安慰劑之對照組中之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可改良患有PPMS之患者之認知功能。
與基線時之患者相比，每日經口投與0.6mg、1.0mg及1.5mg拉喹莫德可改良患有PPMS之患者之認知功能。
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Claims (36)

  1. 一種治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體之方法，其包含向該人類個體週期性地投與有效治療該人類個體之量之拉喹莫德(laquinimod)。
  2. 如請求項1之方法，其中該漸進形式之多發性硬化症係原發漸進性多發性硬化症(PPMS)。
  3. 如請求項1之方法，其中該漸進形式之多發性硬化症係漸進緩解型多發性硬化症(PRMS)。
  4. 如請求項1之方法，其中該漸進形式之多發性硬化症係繼發漸進性多發性硬化症(SPMS)。
  5. 如請求項3或4之方法，其中該人類個體患有漸進形式之多發性硬化症而非復發形式之多發性硬化症。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體在基線時具有3.0至6.5之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該個體在基線時具有大於5.5之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分。
  8. 如請求項1之方法，其中該漸進形式之多發性硬化症係繼發漸進性多發性硬化症(SPMS)且該個體在基線時具有大於5.5之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分。
  9. 如請求項1之方法，其中該漸進形式之多發性硬化症係原發漸進性多發性硬化症(PPMS)且該個體在基線時具有3.0至6.5之擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體在基線時具有2之錐體功能系統(FS)得分。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中拉喹莫德之該量有效抑制 該個體中該漸進形式之多發性硬化症症狀之進展。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中拉喹莫德之該量有效降低該個體中該漸進形式之多發性硬化症之症狀。
  13. 如請求項11及12之方法，其中該症狀係腦萎縮。
  14. 如請求項13之方法，其中腦萎縮係藉由腦體積自基線之變化來量測。
  15. 如請求項11及12之方法，其中該症狀係認知功能受損。
  16. 如請求項15之方法，其中認知功能係藉由該個體之MS簡要國際認知評價(BICAMS)得分來量測。
  17. 如請求項11及12之方法，其中該症狀係該個體之殘疾。
  18. 如請求項17之方法，其中該個體之殘疾係藉由該擴展殘疾狀態量表(EDSS)得分來量測。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中拉喹莫德係經由經口投與來投與。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中拉喹莫德係每日投與。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，其中拉喹莫德之投與多於每日一次。
  22. 如請求項1至19中任一項之方法，其中拉喹莫德之投與少於每日一次。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中所投與拉喹莫德之該量係0.1mg/天至2.5mg/天。
  24. 如請求項23之方法，其中所投與拉喹莫德之該量係0.6mg/天至1.8mg/天。
  25. 如請求項24之方法，其中所投與拉喹莫德之該量係0.6mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.2mg/天、1.5mg/天或1.8mg/天。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該週期性投與繼續至少3 個月。
  27. 如請求項26之方法，其中該週期性投與繼續至少6個月。
  28. 如請求項27之方法，其中該週期性投與繼續至少15個月。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中拉喹莫德係拉喹莫德鈉。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該個體係初次接受拉喹莫德之人類患者。
  31. 一種拉喹莫德，其用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之人類個體。
  32. 一種拉喹莫德，其用於製造用以治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體之醫藥。
  33. 一種醫藥組合物，其包含治療漸進形式之多發性硬化症之有效量之拉喹莫德。
  34. 一種呈單位劑型之醫藥組合物，其可用於治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體，其包含一定量之拉喹莫德；該拉喹莫德在該組合物中之該量在向該個體投與該組合物之該等單位劑型中之一者或多者後可有效治療該個體。
  35. 一種包裝，其包含：a)包含一定量之拉喹莫德之醫藥組合物；及b)關於使用該醫藥組合物治療患有漸進形式之多發性硬化症之個體之使用說明書。
  36. 一種向患有漸進形式之多發性硬化症之個體分配或用於向該個體分配之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量中包含一定量之拉喹莫德，其中該單位劑量中該拉喹莫德之該量在向該個體投與後可有效治療該個體，及b)用於其之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容 器進一步含有或包含指導在該個體之治療中使用該包裝之標籤。
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