KR20240004451A - Ilt7 결합 단백질을 이용한 자가면역 장애의 치료 방법 - Google Patents

Ilt7 결합 단백질을 이용한 자가면역 장애의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240004451A
KR20240004451A KR1020237037954A KR20237037954A KR20240004451A KR 20240004451 A KR20240004451 A KR 20240004451A KR 1020237037954 A KR1020237037954 A KR 1020237037954A KR 20237037954 A KR20237037954 A KR 20237037954A KR 20240004451 A KR20240004451 A KR 20240004451A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
binding protein
subject
ilt7
weeks
effective amount
Prior art date
Application number
KR1020237037954A
Other languages
English (en)
Inventor
윌리엄 리즈
가보 일레이
리 얀
조른 드라파
존 레치포드
에드워드 햄몬드
Original Assignee
비엘라 바이오, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비엘라 바이오, 인크. filed Critical 비엘라 바이오, 인크.
Publication of KR20240004451A publication Critical patent/KR20240004451A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 개시는 자가면역 장애의 치료가 필요한 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[immunoglobulin-like transcript 7, ILT7] 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 조직에서 형질 세포양 수지상세포[plasmacytoid dendritic cell, pDC]의 감소 또는 I형 인터페론 유전자 지표[interferon gene signature, IFNGS]의 감소를 필요로 하는 대상에서 ILT7 결합 단백질을 대상에 투여함으로써, 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키거나 I형 인터페론 유전자 지표[IFNGS]를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

ILT7 결합 단백질을 이용한 자가면역 장애의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2021년 5월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/183,886호, 2021년 6월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/197,789호, 2021년 9월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/242,768호, 2021년 9월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/249,953호, 및 2022년 4월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/326,424호에 대한 우선권을 주장하며, 각각 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명
본원과 함께 전자적으로 제출된 다음 텍스트 파일의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능 형식 사본 파일명: HOPA_033_05WO_SeqList_ST25.txt, 기록 날짜: 2022년 5월 2일, 파일 크기 12,288바이트.
기술 분야
본 개시는 자가면역 장애의 치료가 필요한 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[immunoglobulin-like transcript 7, ILT7] 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
I형 인터페론[interferon, IFN] 축은 인간 질환에서 가장 중요한 경로 중 하나이며 이의 조절 이상은 많은 만성 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 낭창[systemic lupus erythematosus, SLE]의 발병기전에 매우 핵심적이다. SLE와 다른 자가면역 질환의 정확한 병인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 세포 찌꺼기의 축적과 함께 환경적 요인 및 유전적 요인의 조합으로 인해 높은 수준의 순환하는 자가 반응 항체를 특징으로 하는 말초 면역 관용의 붕괴가 일어나는 것으로 생각된다. 현재 이용 가능한 방법은 자가면역 질환을 치료하는 것에 관한 것이며 이러한 질환을 방지하는 것에 관한 것은 아니다. 더 나아가, 자가면역 질환에 대한 기존 치료 옵션은 광범위한 부작용이 연관되는 면역억제제 약물을 포함한다. 그러므로, 자가면역 질환을 치료 및 방지하기 위한 개선된 치료 대안에 대한 필요성이 있다. 본 개시는 이러한 필요성을 다룬다.
자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[immunoglobulin-like transcript 7, ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100~350 mg인 방법이 제공된다. 양태에서, 약학적 유효량은 동일한 날에 일회 이상 투여(예를 들어, 1, 2, 또는 3회)된다. 양태에서, 자가면역 질환은 원판상 홍반성 낭창[discoid lupus erythematosus, DLE], 전신 홍반성 낭창[systemic lupus erythematosus, SLE], 낭창성 신염, 피부근염, 항합성효소 염증성 근염 및 원형 탈모로 이루어진 군에서 선택된다. 양태에서, 자가면역 질환은 SLE이되, 약학적 유효량은 약 200 mg이다. 양태에서, 투여는 a) 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[plasmacytoid dendritic cell, pDC] 수준; b) I형 인터페론 유전자 지표[interferon gene signature, IFNGS]; 또는 c) 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC] 수준 및 I형 IFNGS를 감소시키는 데 효과가 있되, 각각은 투여 이전의 대상의 베이스라인 수준과 비교된 것이다. 양태에서, IFNGS는 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 총 발현 수준을 포함한다. 양태에서, 조직에서 베이스라인 값 대비 pDC 수준의 감소는 적어도 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 70%이다. 양태에서, 자가면역 질환은 낭창성 신염이고, 약학적 유효량은 약 300 mg이다. 양태에서, 투여 이후, 대상은 투여 이전의 대상의 베이스라인 수준 대비 사구체 여과율[Glomerular Filtration Rate, eGFR] 또는 24시간 요단백 대 크레아티닌 비율[Urine Protein to Creatinine Ratio, UPCR] 중 하나 이상의 개선으로 결정되는 긍정적인 신장 반응을 달성한다. 양태에서, 자가면역 질환은 원판상 홍반성 낭창[DLE]이고, 약학적 유효량은 약 150~300 mg이다. 양태에서, 투여는 투여 이전의 대상에서 베이스라인 수준 대비 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-활성[Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index-Activity, CLASI-A] 점수, 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-손상[Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index-Damage, CLASI-D] 점수, 피부 낭창 활성 시험자의 종합 진단[Cutaneous Lupus Activity Investigator's Global Assessment, CLA-IGA] 척도, 원판상 홍반성 낭창 분류 기준[Discoid Lupus Erythematosus Classification Criteria, DLECC] 점수, 원판상 홍반성 낭창의 활성 및 손상 점수[Score of Activity and Damage in Discoid Lupus Erythematosus, SADDLE], 새로운 원판상 병변 발병, 병변 크기, 또는 원판상 병변의 색소침착이상 중 하나 이상을 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, 자가면역 질환은 원형 탈모이고, 약학적 유효량은 약 300 mg이다. 양태에서, 투여는 탈모 중증도 평가 도구[Severity of Alopecia Tool, SALT] 점수 및/또는 탈모 밀도 및 범위[Alopecia Density and Extent, ALODEX] 점수의 안정 또는 감소에 의해 결정되는 대상에서 탈모를 안정화하거나 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 하나 이상의 추가 요법과 함께 투여된다. 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 코르티코스테로이드를 포함한다. 양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 점감 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 150~300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200~300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 또는 약 12주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고 300 mg은 각 150 mg의 2회의 용량으로 투여된다.
원판상 홍반성 낭창[DLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 원판상 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100 내지 약 300 mg인 방법이 제공된다.
전신 홍반성 낭창[SLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg부터인 방법이 제공된다.
낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg부터인 방법이 제공된다.
원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg부터인 방법이 제공된다.
피부근염의 치료를 필요로 하는 대상에서 피부근염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
항합성효소 염증성 근염의 치료를 필요로 하는 대상에서 항합성효소 염증성 근염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
양태에서, 제공된 치료 방법 중 임의의 방법의 ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100 내지 약 300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역[heavy chain Complementarity-Determining Region, HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[light chain Complementarity Determining Region, LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[heavy chain, VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[light chain, VL]를 포함하는 항체이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역[heavy chain variable region, VH] 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역[light chain variable region, VL]을 포함하는 항체이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 탈푸코실화되어 있다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다. 양태에서, 투여는 피하로 된다. 양태에서, 대상은 4주마다 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, 대상은 12주마다 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, 투여 이전에 대상은 ILT7 결합 단백질을 적어도 하나의 초기 용량으로 투여받는다. 양태에서, 적어도 하나의 초기 용량은 2주마다 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상 횟수로 투여된다. 양태에서, 적어도 하나의 초기 용량은 약 100~300 mg이다.
낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 최대 4주 동안 2주마다 약 100 mg, 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15 또는 그 이상 횟수로 4주마다 100 mg인 방법이 제공된다. 양태에서, 대상은 12주마다 ILT7 결합 단백질 100 mg; 또는 4주마다 투여 후, 12주마다 ILT7 결합 단백질 300 mg을 추가로 투여받는다. 양태에서, 12주마다 100 mg 또는 12주마다 300 mg은 적어도 약 104주 동안 계속된다.
낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 최대 4주 동안 2주마다 약 300 mg, 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15 또는 그 이상 횟수로 12주마다 300 mg인 방법이 제공된다.
본 개시의 방법은 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애의 치료를 위해, 조직에서 pDC의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC의 감소를 위해, 그리고 I형 IFNGS 감소를 필요로 하는 대상에서 I형 IFNGS 감소를 위해 사용될 수 있다. 본 개시는 또한 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소 또는 I형 인터페론 유전자 지표[IFNGS]의 감소를 필요로 하는 대상에서 대상에 ILT7 결합 단백질을 투여함으로써 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키거나 I형 인터페론 유전자 지표[IFNGS]를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 유효량은 약 200 mg이다. 양태에서, 대상은 (a) 제1 용량, (b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, (c) 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 (d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다.
본 개시는 또한 ILT7 결합 단백질의 유효량을 대상에 투여함으로써, 조직에서 pDC의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 제공한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 유효량은 약 200 mg이다.
본 개시는 또한 I형 IFNGS의 감소를 필요로 하는 대상에서 I형 IFNGS를 감소시키는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량이 이를 필요로 하는 대상의 I형 IFNGS가 정상 대상의 I형 IFNGS 대비 증가할 때, 이를 필요로 하는 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다.
양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 또한, 대상은 초기 용량 이후, 약 4주 후 ILT7 결합 단백질 200 mg 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 조직에서 pDC의 감소를 필요로 하는 대상에서 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. 대상은 (a) 제1 용량, (b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, (c) 제1 용량 이후 약 12주 후 이후 제3 용량, 및 (d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 조직에서 pDC의 감소를 필요로 하는 대상에서 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다.
양태에서, 본 개시는 조직에서 pDC의 감소를 필요로 하는 대상에서 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 또한, 대상은 초기 용량 이후, 약 4주 후 ILT7 결합 단백질 200 mg 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이다. 대상은 (a) 제1 용량, (b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, (c) 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 (d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 전신 홍반성 낭창[SLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항체이다. 대상은 (a) 제1 용량, (b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, (c) 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 (d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항체이다. ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다.
양태에서, 본 개시는 SLE의 치료를 필요로 하는 대상에서 SLE를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항체이다. ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다.
양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항체이다. ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 또한, 대상은 초기 용량 이후, 약 4주 후 ILT7 결합 단백질 200 mg 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 SLE의 치료를 필요로 하는 대상에서 SLE를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항체이다. ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 또한, 대상은 초기 용량 이후, 약 4주 후 ILT7 결합 단백질 200 mg 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 대상에 투여된다. ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항체이다. 이러한 구현예 및 다른 구현예는 하기에 기재된다.
원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg인 방법이 제공된다.
원형 탈모가 있는 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg인 방법이 제공된다.
양태에서, ILT7 결합 단백질의 투여는 대상에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시킨다. 양태에서, pDC는 순환 pDC이다. 양태에서, pDC의 감소는 가역적이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다.
원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법이 제공된다.
원형 탈모가 있는 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법이 제공된다.
양태에서, 베이스라인 값 대비 조직 내 pDC 감소는 약 1% 내지 약 99% 범위이다. 양태에서, 베이스라인 값 대비 조직 내 pDC 감소는 적어도 약 50%이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 pDC에 대해 항체 의존성 세포 매개 세포독성[antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC] 활성을 유도한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 적어도 pDC에서 I형 인터페론[IFN]의 방출을 억제한다. 양태에서, I형 IFN은 IFNα이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 ILT7에 결합한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역[HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역[VH] 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역[VL]을 포함하는 항체이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 탈푸코실화되어 있다.
원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법이 제공된다.
원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg~350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 하나 이상의 추가 요법과 함께 투여된다. 양태에서, 하나 이상의 추가 요법 중 하나는 표준치료 요법이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 피하 투여된다. 양태에서, 투여는 탈모 중증도 평가 도구[SALT] 점수 및/또는 탈모 밀도 및 범위[ALODEX] 점수의 안정 또는 감소에 의해 결정되는 대상에서 탈모를 안정화하거나 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 원형 탈모가 있는 마우스에 투여되되, 투여는 면역조직화학 검사에 의해 결정되는 바와 같이, 마우스의 모낭을 포함하는 생검에서의 1형 인터페론 유도 믹소바이러스 단백질 A[myxovirus protein A, MxA]의 수준 감소에 효과가 있다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이다. 양태에서, 300 mg의 양은 동일한 날에 각 150 mg씩 2회의 개별 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
본원에 통합되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 일부이지만, 유일하거나 배타적이지 않은 예시적인 구현예 및/또는 특징을 도시한다. 본원에 개시된 구현예 및 도면은 제한하기보다는 예시적인 것으로 간주되도록 의도된다.
도 1은 전반적인 연구 설계를 나타낸다. COVID-19: 코로나바이러스 2019; OGC: 경구 글루코코르티코이드; Q4W: 4주마다; Q12W: 12주마다; SC: 피하; SLE: 전신 홍반성 낭창; SLEDAI-2K: SLE 질환 활성 지표 2000; W: 주.
도 2는 실시예 2의 임상 연구 도해를 나타낸다.
도 3은 예시적인 경구 글루코코르티코이드 점감 일정을 나타낸다.
도 4는 실시예 3의 예시적인 연구 도해를 도시한다.
도 5는 문헌[Olsen EA 등, Alopecia areata investigational assessment guidelines--Part II. National Alopecia Areata Foundation. J Am Acad Dermatol. 2004;51(3):440-447]에서의 탈모 중증도 평가 도구[Severity of Alopecia Tool, SALT] 진단 도구를 나타낸다.
도 6은 문헌[Olsen EA 등, SALT II: A new take on the Severity of Alopecia Tool (SALT) for determining percentage scalp hair loss. J Am Acad Dermatol. 2016;75(6):1268-1270 및 Olsen EA 등, Objective outcome measures: Collecting meaningful data on alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2018;79(3):470-478 e473]에서의 탈모 밀도 및 범위[Alopecia Density and Extent, ALODEX] 진단 도구를 나타낸다.
도 7은 실시예 4의 전반적인 연구 설계를 나타낸다. CRR: 완전 신장 반응; D: 일; IP: 임상시험용 의약품; MMF: 미코페놀레이트 모페틸; MPA: 미코페놀산; OCS: 경구 코르티코스테로이드; PRR: 부분 신장 반응; Q4W: 4주마다 일회; Q12W: 12주마다 일회; SC: 피하; SFU: 안전성 추적관찰; SOC: 표준치료; W: 주.
도 8은 실시예 5의 전반적인 연구 설계를 나타낸다. LTE: 장기 연장; N: 총 모집단; Q4W: 4주마다 일회; SC: 피하; SFU: 안전성 추적관찰; W: 주.
본 개시는 ILT7 결합 단백질로 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, ILT7 결합 단백질은 200 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 또 다른 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 양태에서, 방법은 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가 면역 장애를 치료하는 것을 제공하되, 대상은 혈중 높은 I형 인터페론 유전자 지표[interferon gene signature, IFNGS] 수준을 가진 것으로 결정된다. 본 개시는 또한 IFNGS의 감소를 필요로 하는 대상에서 IFNGS를 감소시키는 방법을 제공한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 대상의 I형 IFNGS가 정상 대상의 I형 IFNGS 대비 증가할 때, 대상에 투여된다. 양태에서, 예를 들어, ILT7 결합 단백질은 정상 대상의 I형 IFNGS 대비 증가된 베이스라인 I형 IFNGS를 가진 대상에 투여된다. 특정 양태에서, ILT7 결합 단백질은 항체이다. 양태에서, 항체는 닥스딜리맙이다.
특정 질환(예를 들어, 자가면역 질환)에서, 활성화된 pDC는 상당량의 I형 및 III형 인터페론[interferon, IFN]을 분비한다. I형 IFN은 면역계를 조절하는 데 일조하는 IFN 단백질의 거대군이다. 포유류 IFN은 IFNα, IFNβ, IFNω, IFNε, IFNκ, IFNτ, IFNδ, IFNζ, 및 IFNυ로 지정되어 있다. 양태에서, I형 IFNGS를 생성하는 I형 IFN은 IFNα이다. I형 IFN 단백질 수준은 신뢰성 있는 방법으로 직접 측정될 수 없다. 하지만 IFN 유도 유전자의 측정은 1형 IFN 단백질 수준에 대한 강력한 대용물 역할을 한다. 이러한 I형 IFN 유도 유전자의 발현 수준은 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액, 피부, 골격근, 등)에서 측정될 수 있으며, "I형 인터페론 유전자 지표" 또는 "I형 IFNGS" 또는 "IFNGS"로 지칭되는 복합 결과로서 분석될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 주제가 속하는 기술 분야에서 당업자 중 하나가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다. 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 본원에서에서 언급된 다른 참고문헌은 그 전체가 참조로서 명시적으로 통합된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 본원에 기재된 재료, 방법 및 실시예는 오직 예시적이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는, 문맥에서 명확히 달리 기재하지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값에서, 및/또는 "약" 또 다른 특정 값까지 나타낼 수 있다. 이러한 범위가 나타나는 경우, 또 다른 양태는 하나의 특정한 값에서 및/또는 다른 특정한 값까지 포함한다. 유사하게, 값이 선행된 "약"을 사용해 근사치로서 표현되는 경우, 특정한 값이 또 다른 양태를 형성함이 이해된다. 각각의 범위의 종점이 다른 종점과 관련하여, 그리고 다른 종점과 관계없이 모두 유의미함이 추가로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "약"은 특정 사용의 문맥 내에서 명시된 수치 값에서 15% 내외의 범위를 의미한다. 예를 들어, 약 10은 8.5 내지 11.5의 범위를 포함할 것이다. 용어 "약"은 또한 값의 측정에서 전형적인 오류 또는 부정확성을 설명한다.
핵산 서열 또는 단백질 서열을 지칭하는 경우, 용어 "동일성"은 두 서열 간의 유사성을 의미하는 데 사용된다. 달리 지정되지 않는 한, 본원에 기재된 백분율 동일성은 월드 와이드 웹 주소: blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi에서 기본 매개 변수를 사용하여 이용 가능한 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정된다.
"검사 생물학적 샘플"이란 질환 또는 병태, 예컨대 자가면역 장애에 걸린, 걸릴 가능성이 있는, 또는 걸릴 것으로 의심되는 개체에서 및/또는 예를 들자면 증가된 I형 IFNGS이나 이에 제한되지 않는, 이의 하나 이상의 증상을 나타내는 개체에서 수득한 임의의 생물학적 샘플로 의도된다.
"정상 생물학적 샘플"이란 정상 대상에서 수득한 임의의 생물학적 샘플로 의도된다.
본원에서 사용된 용어, "대상"이란 예를 들어, 인간 또는 비인간 포유동물로서 진단, 예후, 또는 요법이 바람직한 임의의 개체를 의미한다. 용어 "대상"은 질환, 예를 들어, 자가면역 질환 또는 병태에 걸린, 걸릴 가능성이 있는, 또는 걸릴 것이 의심되는 인간 또는 비인간 포유동물을 의미할 수 있다. 용어 "환자" 및 "대상"은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 본원에서 제공되는 ILT7 결합 단백질 조성물이 인간에게 투여하기에 주로 적합한 약학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물이 모든 종류의 대상에 투여하기에 일반적으로 적합함을 당업자는 이해할 것이다. 양태에서, 대상은 포유동물이다. 포유동물에는 영장류, 예를 들어 인간, 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 비영장류, 예를 들어 실험실 동물(예컨대 토끼 및 설치류, 예를 들어 기니피그, 래트 또는 마우스)을 포함하는 가축 및 애완동물 및 농장 동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 가축이 아닌 동물, 예컨대 야생동물, 새, 파충류, 어류, 또는 기타가 포함된다.
본원에서 사용된 용어, "이를 필요로 하는 대상"은 본원에 기재된 방법으로 혜택을 입을 수 있거나 입을 대상을 포함한다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 병태 또는 장애를 갖는 이들, 병태 또는 장애에 취약한 이들, 병태 또는 장애가 의심되는 이들, 및 병태 또는 장애가 방지, 개선, 또는 역전되어야 하는 이들을 제한 없이 포함한다.
본원에 사용된 용어, "정상 대상"은 예를 들어 인간 또는 비인간 포유동물로서 임의의 질환에 걸렸거나 질환 또는 병태에 걸렸음이 의심되지 않는 임의의 건강한 개체이다. 용어 "정상 대상"은 또한 자가면역 장애와 관련된 임의의 증상, 예컨대 증가된 I형 IFNGS를 나타내기 이전의 개체, 예를 들어 인간 또는 비인간 포유동물을 의미한다. 정상 대상은 대상이 자가면역 장애의 임의의 증상, 예를 들어 I형 IFNGS 상승을 나타내기 이전, 치료가 필요한 대상과 동일한 대상일 수 있다. 다른 양태에서, 정상 대상과 치료가 필요한 대상은 서로 다른 두 개체이다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태 또는 장애와 싸울 목적으로 한 대상의 관리 및 보살핌을 설명하고, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하거나 질환, 병태 또는 장애를 없애기 위해 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 투여를 포함한다. 따라서, "치료하다" 또는 "치료하는"이라는 용어는 치료적 조치와 예방적 또는 방지적 조치 모두를 의미하며, 목적은 질환(예를 들어, 자가면역 질환)의 진행을 방지하거나, 늦추거나(줄이거나), 완화시키는 것이다. 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 증상의 완화, 질환 범위의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 완화 또는 경감, 질환의 역전(부분 또는 전체)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "치료하다"는 시험관 내 세포 또는 동물 모델 치료를 포함할 수도 있다.
양태에서, 치료에는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 이를 필요로 하는 대상 또는 이를 이용한 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상에 적용 또는 투여 또는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 대상에서 단리된 조직 또는 세포주에 적용 또는 투여가 포함되고, 대상은 질환, 질환의 증상, 또는 질환(예를 들어, 자가면역 질환)에 대한 소인을 갖고 있다. 공식적인 진단이 확인되지 않았어도, 대상이 과도한 pDC 수 또는 활성으로 인해 병태 또는 질환의 증상을 나타내는 경우 대상은 본원에 기재된 치료가 필요한 것으로 의심될 수 있다. 양태에서, 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상은 베이스라인 혈중 I형 IFNGS 수준이 높다. 다른 양태에서, 치료에는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상 또는 이를 이용한 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상에 적용 또는 투여하거나, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 질환, 질환의 증상, 또는 질환(예를 들어, 자가면역 질환)에 대한 소인을 갖고 있는 대상에서 단리된 조직 또는 세포주에 적용 또는 투여하는 것을 포함하는 것도 의도된다.
용어 "감소하다", "감소하는" 또는 "감소"는 초기 값 대비 범위, 수준, 양, 활성 또는 정도가 감소하는 것을 의미한다. 감소는 하나의 값에서 다음 값에 대해 통계적으로 유의미할 필요는 없다.
본원에 사용된 용어 "pDC의 감소" 또는 "감소하는 pDC"는 대상 또는 대상에서 채취한 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 및/또는 피부 세포, 피부 생검 샘플 등과 같은 기타 조직)에서 활성화된 pDC의 감소 수준, 대상 또는 대상에서 채취한 생물학적 샘플에서 pDC의 총 수의 감소 수준, 또는 둘 다를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "높은" 또는 "증가된"은 IFNGS와 함께 사용될 때 I형 IFNGS가 정상 I형 IFNGS 대비 적어도 약 1.1 내지 약 1,000배수 변화임을 의미한다. "정상 I형 IFNGS"는 정상 대상에서 수득한 I형 IFNGS를 의도한다. I형 IFNGS와 함께 사용될 때 용어 "높은" 또는 "증가된"은 상호 교환 가능하게 사용된다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 I형 IFNGS가 정상 대상의 I형 IFNGS 대비 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100배인 경우, I형 IFNGS는 "높은" 또는 "증가된" 것이다. 양태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 I형 IFNGS가 정상 I형 IFNGS 대비 적어도 약 4배 상승하는 경우 적용된다.
예를 들어 대상, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 샘플에 적용되는 용어 "투여하다", "투여", "투여하는" 등은 대상, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 샘플에 대한 화합물 또는 시약의 접촉을 의미한다. 세포의 문맥에서, 투여는 세포에 대한 시약의 접촉(예: 시험관 내 또는 생체 외)뿐만 아니라 유체에 대한 시약의 접촉을 포함하고, 여기서 유체는 세포에 접촉한다. 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 당업계에 공지된 다양한 경로를 통해 대상에 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 예시적인 투여 경로는 비경구, 경구, 점막, 국소, 경피, 흡입, 설하, 협측, 직장, 질 및 비강 내를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 정맥 내로 투여된다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 피하 주사로 투여된다. 용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는"은 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 단회 투여 또는 다회 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다회 투여는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 대상에 적어도 2회(즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 이상) 투여를 포함한다.
화합물(예를 들어, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질)의 "치료 유효량", "약학적 유효량" 또는 "유효량"은 대상에서 바람직한 예방, 치료 또는 완화 반응이나 통계적으로 유의미한 방식으로 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 방지 또는 완화를 초래하기 충분한 양을 의미한다. 단독으로 투여되는 개개의 활성 성분을 의미할 때, 치료 유효 용량은 해당 성분만을 의미한다. 조합물을 의미할 때, 치료 유효 용량은 연속적으로 또는 동시에 투여되든 치료 효과를 초래하는 활성 성분의 조합된 양을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질이 위약 대비, 처방 또는 지시에 따라 사용하는 경우 의학적으로 유익한 효과(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상에서 증가된 I형 IFNGS의 감소 및/또는 pDC 감소를 야기)를 발휘할 수 있음을 의미한다. 치료 유효량은 투여 대상 대상의 종 및 체중에 따라 달라질 수 있겠지만, 표준 기법을 사용하여 확인할 수 있다.
면역글로불린 유사 전사물 7(ILT7) 결합 단백질
일반적으로, 용어 "ILT7 결합 단백질", "ILT7 결합 분자" 및 "본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질"은 면역글로불린 유사 전사물 7(ILT7)에 특이적으로 결합하는 단백질 또는 분자를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 용어 단백질 및 펩티드는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 전장 ILT7에 결합한다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 ILT7 단편에 결합한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질이 결합하는 ILT7 단편은 ILT7의 세포 외 도메인을 포함한다.
양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 임의의 포유류 ILT7에 결합한다. 양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 인간 ILT7 또는 이의 단편, 예를 들어 인간 ILT7의 세포 외 부분에 결합한다. 다른 양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 시노몰구스 ILT7 또는 이의 단편, 예를 들어 시노몰구스 ILT7의 세포 외 부분에 결합한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 ILT7의 Ig1 영역에 결합한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 ILT7의 Ig2 영역에 결합한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 인간 및 시노몰구스 ILT7에 결합한다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 탈푸코실화된다.
ILT7은 인간과 비인간 영장류의 형질 세포양 수지상세포[pDC]에 고유한 세포 표면 단백질이다. ILT7 결합 단백질, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 사용하는 방법이 제공된다. 양태에서, 조성물은 항ILT7 결합 단백질의 유효량을 포함할 수 있다.
ILT7 결합 단백질의 예는 PCT 공보 번호 WO 제2017/156298호, 미국 특허 번호 US 제8084585B2호, PCT 공보 번호 WO 제2021/113702호에 개시되고 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질이 결합하는 ILT7은 pDC상에 위치한다. 양태에서, PCT 공보 번호 WO 제2017/156298호의 클론 ILT70137이 제공되며 하기 표 1에 추가로 설명되어 있다. 양태에서, 항ILT7 결합 단백질은 표 1의 서열 중 임의의 하나와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하는 서열을 포함한다. 양태에서, 항ILT7 결합 단백질은 표 1의 서열 중 임의의 하나를 포함한다. 닥스딜리맙은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역[VH]과 서열번호 2의 경쇄 가변 영역[VL]을 포함하는 항체이다. VIB7734 및 HZN7734는 닥스딜리맙을 의미한다.
예시적인 항ILT7 mAb 서열
클론 서열 번호 설명 서열
ILT70137 1 중쇄 가변 영역[VH] QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARNGLWGWDSDAFDIWGRGTLVTVSS
2 경쇄 가변 영역[VL] QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTVVFGGGTKVTVL
3 HCDR1 SYGIS
4 HCDR2 WISAYNGNTNYAQKLQG
5 HCDR3 NGLWGWDSDAFDI
6 LCDR1 TGTSSDVGGYNYVS
7 LCDR2 DVSNRPS
8 LCDR3 SSYTSSSTVV
9 경쇄 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTVVFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
10 중쇄 QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARNGLWGWDSDAFDIWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
양태에서, ILT7 결합 단백질은 각각 서열번호 1 및 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및 VL을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 VH 및 VL은 각각 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 VH 및 VL은 각각 서열번호 1 및/또는 서열번호 2와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함한다. 양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 각각 서열번호 1 및 서열번호 2로 이루어진 군에서 선택되는 VH 및 VL을 포함하는 항체와 동일한 ILT7 에피토프에 결합할 수 있는 ILT7 결합 단백질이다. 양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 각각 서열번호 1 및 서열번호 2로 이루어진 군에서 선택되는 VH 및 VL을 포함하는 항체의 ILT7에 대한 결합을 경쟁적으로 억제하는 ILT7 결합 단백질이다. 양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 1을 포함하는 VH를 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 2을 포함하는 VL을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 2와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 각각 서열번호 3~8로 이루어진 군에서 선택되는 CDR: HCDR1, HDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 ILT7 결합 단백질이다. 양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 각각 서열번호 3~8로 이루어진 군에서 선택되는 CDR: HCDR1, HDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 적어도 1~2, 2~3 또는 2~4개의 잔기 변형이 있는 ILT7 결합 단백질이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및/또는 서열번호 2와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하거나 이로 이루어진다. 양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 각각 서열번호 3~8의 서열을 포함하는 상보성 결정 영역[CDR] HCDR1, HDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 ILT7 결합 단백질이다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역[HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역[HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 9의 중쇄를 포함한다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 10의 경쇄를 포함한다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 9의 중쇄 및 서열번호 10의 경쇄를 포함한다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 9와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 및/또는 서열번호 10과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄를 포함한다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1을 포함하는 VH 및 서열번호 2를 포함하는 VL을 포함한다. 양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 1을 포함하는 VH를 포함하는 ILT7 결합 단백질이다. 양태에서, 단리된 ILT7 결합 단백질은 서열번호 2를 포함하는 VL을 포함하는 ILT7 결합 단백질이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 9 및/또는 서열번호 10과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성이 있는 서열을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 9 및/또는 서열번호 10을 포함하거나 이로 이루어진다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 인간 면역글로불린[Ig] G1 람다[IgG1λ] 탈푸코실화된 단클론 항체[monoclonal antibody, mAb]인 닥스딜리맙이다. 닥스딜리맙은 pDC 표면상에 ILT7과 결합하여 대식세포와 자연살해[natural killer, NK] 세포를 동원하여 생체 내에서 pDC의 아포토시스와 고갈을 유도한다. 닥스딜리맙의 탈푸코실화는 pDC의 항체 의존성 세포 독성[ADCC]에 대한 닥스딜리맙의 효력을 강화하도록 설계되었다. pDC는 핵산 함유 면역 복합체에 반응하여 I형 인터페론[IFN]을 분비하는 주요 세포 유형이기 때문에, pDC가 고갈되면 비정상적으로 높은 수준의 I형 IFN으로 인해 부분적으로 유도되는 자가면역 질환(예를 들어, 원형 탈모)이 있는 대상의 질환 활성이 감소할 것이라는 가설이 세워졌다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 PMBC에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]에 대해 ADCC 활성을 갖는다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 쥣과, 인간, 키메라, 인간화, 또는 표면치환된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 이황화물 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디(intrabody), IgGΔCH2, 미니바디(minibody), F(ab')3, 테트라바디(tetrabody), 트리아바디(triabody), 디아바디(diabody), 단일 도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 (a) IgA 불변 도메인; (b) IgD 불변 도메인; (c) IgE 불변 도메인; (d) IgG1 불변 도메인; (e) IgG2 불변 도메인; (f) IgG3 불변 도메인; (g) IgG4 불변 도메인; 및 (h) IgM 불변 도메인으로 이루어진 군에서 선택되는 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 (a) Ig 카파 불변 도메인; 및 (b) Ig 람다 불변 도메인으로 이루어진 군에서 선택되는 경쇄 면역글로불린 불변 도메인을 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 인간 IgG1 불변 도메인 및 인간 람다 불변 도메인을 포함한다.
양태에서, ILT7 결합 분자를 생산하는 숙주 세포가 본원에서 제공된다.
양태에서, VH를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 본원에 제공되며, VH는 서열번호 1의 VH와 적어도 85%, 90%, 95% 동일한 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
양태에서, VL을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 본원에 제공되며, VL은 서열번호 2의 VL과 적어도 85%, 90%, 95% 동일하거나 이와 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
양태에서, 핵산은 제어 서열에 작동 가능하게 연결된다. 양태에서, 핵산에 의해 암호화된 VH 또는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ILT7에 특이적으로 결합될 수 있다.
양태에서, 폴리뉴클레오티드는 본원에 제공된 ILT7 결합 분자를 암호화한다.
양태에서, 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 본원에서 제공된다.
양태에서, 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
양태에서, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드(예를 들어, VH를 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 VL을 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드)로 형질전환된 숙주 세포가 본원에서 제공된다.
양태에서, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드(예를 들어, VH를 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 VL을 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드), 본원에 제공된 벡터, 또는 본원에 제공된 폴리펩티드를 포함하는 숙주 세포가 본원에서 제공된다. 양태에서, 숙주 세포는 포유류 숙주 세포이다. 양태에서, 숙주 세포는 NS0 쥣과 골수종세포, PER.C6® 인간 세포, 또는 중국 햄스터 난소[Chinese hamster ovary, CHO] 세포이다. 양태에서, 숙주 세포에는 효소 α-1,6-푸코실트랜스퍼라제가 부족하다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 푸코스 모이어티를 함유할 수 있거나 탈푸코실화될 수 있다.
자가면역 질환
양태에서, 자가면역 질환은 본원에 제공된 임의의 ILT7 결합 단백질로 방지 또는 치료할 수 있다.
자가면역 질환의 예로는 전신 홍반성 낭창[SLE], 원판상 홍반성 낭창[DLE], 낭창성 신염, 피부 홍반성 낭창[CLE], 쇼그렌 증후군, 염증성 근염, 피부근염, 항합성효소 염증성 근염[ASIM], 봉입체근염, 소아근염 및 다발근염, 전신경화증, 당뇨병, 하시모토병, 자가면역부신부전, 순적혈구빈혈, 다발성경화증, 류머티즘심장염, 건선, 건선관절염, 류머티즘관절염, 만성염증, 만성류머티즘, 백반증, 원형 탈모, 화농땀샘염, 셀리악병, 급성 및 만성 이식편대숙주병[graft versus host disease, GVHD], 혈관 염증, 심근경색 및 1형 인터페론병증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 양태에서, 대상은 증가된 I형 IFNGS를 나타낸다.
양태에서, 자가면역 질환은 SLE이다. 추가 양태에서, 자가면역 질환은 CLE이다. 양태에서, 자가면역 질환은 낭창이다. 양태에서, 낭창은 원판상 홍반성 낭창[DLE]이 아니다. 양태에서, 낭창은 DLE이다. 양태에서, 자가면역 장애는 원발성 DLE이다. 양태에서, DLE가 있는 대상은 전신 낭창을 앓고 있지 않다. 양태에서, DLE는 다른 치료에 불응성이다. 양태에서, DLE가 있는 대상은 국소 스테로이드, 병변 내 스테로이드, 항말라리아제, 타크롤리무스, 탈리도미드, 국소 타크롤리무스, 아자티오프린, 시클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 및 아시트레틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다.
양태에서, 자가면역 질환은 원판상 홍반성 낭창[DLE]이다. 원판상 홍반성 낭창은 대부분 두피, 얼굴, 귀에 디스크 모양의 둥근 병변으로 일반적으로 나타나며 종종 붉고 비늘 모양이며 두껍다. 시간이 지남에 따라 이는 반흔, 비가역적인 탈모 및 피부 변색을 야기할 수 있다. 히드록시클로로퀸 외에 DLE 치료에 승인된 요법은 없으며 현재 관리는 탈리도미드와 같은 승인되지 않은 전신 요법과 국소 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제를 사용한 국소 요법으로 이루어진다. 더욱이, DLE는 현재 표준치료에 반응하지 않으며, 대상의 대략 30%에서 발생하는 것으로 추정되며 치료하기 가장 어려운 반흔성 피부 소견으로 남아 있다. 원발성 DLE 병변은 증가된 수의 pDC를 함유하는 것으로 알려져 있으며, 이는 증가된 I형 IFN 생산을 보여주고 있다. DLE 대상의 혈액 내 인터페론 유전자 발현 점수도 건강한 대조군에 비해 상당히 증가한다. 더욱이, PDC는 인간과 비인간 영장류의 pDC에 고유한 세포 표면 단백질인 면역글로불린 유사 전사물 7(ILT7)을 발현한다.
양태에서, 자가면역 질환은 쇼그렌 증후군이다. 양태에서, 자가면역 질환은 피부근염이다. 양태에서, 자가면역 질환은 피부근염이고, 양태에서, 자가면역 질환은 항합성효소 염증성 근염이다. 양태에서, 자가면역 질환은 다발성 근염이다. 양태에서, 자가면역 질환은 전신 경화증이다. 양태에서, 자가면역 질환은 화농땀샘염이다. 양태에서, 자가면역 질환은 백반증이다.
양태에서, 자가면역 질환은 원형 탈모이다. 원형 탈모는 명확한 부위에 일시적이고 비반흔성 탈모를 특징으로 하는 급성 발병 자가면역 질환이다. 안드로겐성 유형에 이어 두 번째로 흔한 탈모 형태이다. 탈모의 범위는 세 가지 주요 AA 형태, 즉 반형 AA, 전두형(모든 두피 모발의 상실) 및 전신형(전신 모발의 상실)로 정의한다. 반형 AA가 가장 흔한 형태이다. 임상적으로 AA의 반형은 주로 완전히 벗겨지고 매끄러우며 모양이 둥글거나 타원형이다. 병변 주변에는 4 mm 미만의 짧은 감탄부호 모발과 검은 점이 흔히 관찰되며, 특히 AA의 급성 단계에서 그렇다. 두피, 수염 부위 및 눈썹이 가장 흔히 관련되지만, 임의의 모발 관련 부위가 영향을 받을 수 있다. 양태에서, 탈모는 모낭을 파괴하지 않는다.
원형 탈모의 감탄부호 모발과 탈모 부위는 모낭 순환의 억제에 의해 야기될 수 있으며, 이는 모낭의 면역 특권 상실로 시작되는 탈모 병태생리학적 과정의 최종 결과 중 하나이고 CD8+ T 세포 및 Th1 시토카인에 의한 성장기 모낭의 구근 영역에 대한 추후의 자가면역 공격으로 나타난다. 게놈 차원의 연관 연구에서는 인간 백혈구 항원[human leukocyte antigen, HLA] 영역 유전자와 기타 면역 기능 유전자가 원형 탈모와 연관되어 있음을 식별해 왔다. 양태에서, CD8+NKG2D+T 세포는 AA 발병기전의 효과기이다. 효과기 CD8 T 세포는 상피 세포에서 MHC I 및 NKG2DL의 발현에 의해 활성화될 수 있으며 IFNg를 통해 세포 독성 효과를 발휘할 수 있다. 또한, CD4 T 세포와 NK 세포는 고통을 겪는 대상의 상피 세포 주위에 존재할 수 있으며 IFNg를 포함하는 수많은 전염증성 시토카인을 분비할 수 있다. 양태에서, 병변 주변 및 병변 내 NK 및 T 세포의 동원 및 활성화는 pDC 및/또는 I형 IFN에 의해 야기될 수 있다.
양태에서, 자가면역 질환은 피부근염이다. 양태에서, 피부근염이 있는 대상은 피부 발진, 근육 약화, 연하곤란, 피로, 비늘 모양 피부, 칼슘 침전물, 염증 및 이의 조합을 포함한다.
양태에서, 자가면역 질환은 항합성효소 염증성 근염이다. 양태에서, 증상에는 근육 염증(근염), 여러 관절의 염증(다발성 관절염), 간질성 폐질환, 손 피부의 비후 및 갈라짐, 손가락이나 발가락의 감각 소실 또는 추위에 대한 반응으로 따끔거리는 느낌을 받는 레이노 현상이라는 병태를 포함한다. 이 병에 걸린 대상은 피로, 설명할 수 없는 발열, 의도하지 않은 체중 감소와 같은 비특이적 증상도 갖는다.
양태에서, 자가면역 질환은 낭창성 신염[lupus nephritis, LN]이다. LN은 SLE의 가장 흔한 주요 기관 소견이다. LN은 낭창 환자의 대략 31~60%에 영향을 끼치며 아프리카계 미국인, 아시아인, 히스패닉과 같은 특정 인종군에서 더 널리 퍼져 있다. LN은 낭창 자가항체가 노폐물을 걸러내는 신장 구조에 영향을 미칠 때 발생한다. 이는 신장 염증을 일으키고 소변 내 혈액, 소변 내 단백질, 고혈압, 신장 기능 손상 또는 심지어 신부전까지 야기할 수 있다.
양태에서, 본원에 기재된 자가면역 질환이 있는 대상은 자가면역 질환이 없는 달리 유사한 대상 또는 자가면역 질환으로 진단되기 이전의 동일한 대상 대비 증가된 수준의 인터페론을 포함한다. 예를 들어, 중등도 내지 중증 SLE의 경우 대상의 약 80%가 IFNhi이고, 중등도 내지 중증 피부근염 양성 대상, 항합성효소 근염 양성 대상 및 낭창성 신염 양성 대상의 더 높은 백분율 또한 IFNhi이다. 아마도 쇼그렌 증후군 환자의 약 절반만이 IFNhi이나, RA의 경우 약 15%에 불과할 수 있다. 따라서 IFNhi인 다양한 질환의 환자 하위군이 존재한다. 양태에서, 자가면역 질환이 있는 대상의 대다수는 IFNhi를 포함한다.
방법
ILT7 결합 단백질을 포함하는 방법이 제공된다. 양태에서, 방법은 치료 방법에서 ILT7 결합 단백질을 사용하는 단계를 포함한다. 양태에서, 치료 방법은 자가면역 질환이 있는 대상에 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, 방법은 시험관 내 검정에 의해 결정된 바와 같이 IFNhi인 자가면역 질환이 있는 대상을 치료하는 단계를 포함하며, 치료하는 단계는 본 개시의 ILT7 결합 단백질의 투여를 포함한다.
이론에 얽매일 필요 없이, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 형질 세포양 수지상세포[pDC]에 대한 항체 의존성 세포 매개 세포독성[ADCC] 활성을 유도하여 pDC를 고갈시킨다. 양태에서, ILT7 결합 단백질 매개 ADCC는 순환 pDC의 감소를 야기한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질 매개 ADCC는 국소 또는 조직 pDC의 감소를 야기한다. 양태에서, pDCS가 감소된 조직은 피부 세포, 피부 생검 샘플, 신장 세포, 폐 세포, 간 세포, 심장 세포, 뇌 세포, 신경 조직, 갑상선 세포, 안구 세포, 골격근 세포, 연골, 뼈 조직 및 기도 통로 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 양태에서, 조직은 피부 생검 샘플이다. 보다 구체적인 양태에서, ILT7 결합 단백질을 투여하면 피부 pDC의 감소가 야기될 것이다. 양태에서, pDCS가 감소된 조직은 두피, 눈썹, 손발톱 및 속눈썹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 양태에서, 조직은 두피 생검 샘플이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질을 투여하면 모낭을 포함하는 조직에서 피부 pDC의 감소가 야기될 것이다.
정상적으로 pDC는 피부 조직에 존재하지 않으며 미성숙 pDC는 전형적으로 혈액, 흉선 림프 조직, 편도 및 폐 조직에서만 발견된다. 따라서, 피부 생검 샘플에 pDC가 존재한다는 것은 pDC가 피부에 동원되는 비정상적인 상태를 나타낸다. 따라서, 본 개시의 방법은 대상의 피부에 있는 pDC의 존재로 표시된 병태의 치료를 필요로 하는 대상에 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시의 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상에 ILT7 결합 단백질을 투여하여 대상의 피부에 있는 pDC 수준을 감소시키는 단계를 포함한다.
양태에서, 피부(예를 들어, 두피) 생검 샘플에 있는 pDC의 존재는 pDC가 피부에 동원된 비정상적인 상태를 나타낸다. 따라서, 본 개시의 방법은 대상의 피부에 있는 pDC의 존재로 표시된 병태의 치료를 필요로 하는 대상에 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, pDC는 대상의 모낭에 위치한다. 양태에서, pDC는 모낭의 바닥에 위치한다. 본 개시의 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상에 ILT7 결합 단백질을 투여하여 대상의 피부에 있는 pDC 수준을 감소시키는 단계를 포함한다.
양태에서, 대상은 치료 이전에 피부 조직에서 증가된 또는 높은 수준의 pDC를 갖는다. 양태에서, 치료 이전에 피부 조직에서 pDC 수준이 높은 대상은 치료에 더 잘 반응한다. 양태에서, 피부 조직에서 높은 pDC 수준을 갖는 대상은 피부 조직의 적어도 약 50 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 60 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 70 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 80 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 90 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 100 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 110 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 120 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 125 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 150 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 175 pDC/mm2, 피부 조직의 적어도 약 200 pDC/mm2 또는 그 이상의 pDC 수준을 갖는다. 양태에서, 피부 조직의 낮은 pDC 수준은 피부 조직의 10 pDC/mm2 이하인 것으로 고려된다. 양태에서, 피부 조직의 높은 pDC 수준은 피부 조직의 적어도 약 100 pDC/mm2인 것으로 고려된다.
양태에서, 본 개시의 방법은 pDC의 위치에 관계없이 pDC에서 I형 IFN의 방출을 억제하기 위해 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시의 방법은 혈액 또는 순환 내 pDC에서 I형 IFN의 방출을 억제하기 위해 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시의 방법은 국소 pDC에서 I형 IFN의 방출을 억제하기 위해 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시의 방법은 대상의 피부에 있는 pDC에서 I형 IFN의 방출을 억제하기 위해 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, 방출 시 억제되는 I형 IFN은 IFNα이다. 양태에서, pDC에서 I형 IFN 방출의 ILT7 결합 단백질 매개 억제는 I형 IFNGS의 감소를 야기한다.
양태에서, 자가면역 질환이 탈모일 때, 치료에는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 이를 필요로 하는 대상 또는 이를 이용한 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상에 적용 또는 투여 또는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 단리된 조직(예를 들어, 두피, 눈썹, 손발톱, 및/또는 속눈썹)에 적용 또는 투여가 포함되고, 대상은 질환, 질환의 증상, 또는 질환(예를 들어, 원형 탈모)에 대한 소인을 갖고 있다. 공식적인 진단이 확인되지 않았어도, 대상이 과도한 pDC 수 또는 활성으로 인해 병태 또는 질환의 증상을 나타내는 경우 대상은 본원에 기재된 치료가 필요한 것으로 의심될 수 있다. 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상은 치료가 필요하지 않거나 달리 건강한 달리 유사한 대상 대비, 높은 베이스라인 혈중 I형 IFNG 수준을 갖는다. 양태에서, 치료에는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상 또는 이를 이용한 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상에 적용 또는 투여하거나, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 질환, 질환의 증상, 또는 질환(예를 들어, 원형 탈모)에 대한 소인을 갖고 있는 대상에서 단리된 조직 또는 세포주에 적용 또는 투여하는 것을 포함하는 것도 의도된다. 양태에서, 치료에는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 이를 필요로 하는 대상 또는 이를 이용한 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상에 적용 또는 투여하거나, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 단리된 조직(예를 들어, 두피, 눈썹, 손발톱, 및/또는 속눈썹)에 적용 또는 투여하되, 대상은 질환, 질환의 증상, 또는 질환(예를 들어, 원형 탈모)에 대한 소인을 갖고 있는 대상인, 적용 또는 투여가 포함된다. 공식적인 진단이 확인되지 않았어도, 대상이 과도한 pDC 수 또는 활성으로 인해 병태 또는 질환의 증상을 나타내는 경우 대상은 본원에 기재된 치료가 필요한 것으로 의심될 수 있다. 양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 달리 유사한 건강한 대상 대비, 높은 베이스라인 혈중 I형 인터페론 수준(예를 들어, IFNα)을 갖는다. 양태에서, 치료에는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상 또는 이를 이용한 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상에 적용 또는 투여하거나, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 질환, 질환의 증상, 또는 질환(예를 들어, 원형 탈모)에 대한 소인을 갖고 있는 대상에서 단리된 조직 또는 세포주에 적용 또는 투여하는 것을 포함하는 것도 의도된다. 양태에서, 본원에 제공되는 방법은 원형 탈모가 있는 대상에서 위약 대비, 탈모를 감소시키는 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 단계를 포함한다. 평가는 임의의 시점에서 이루어질 수 있다. 양태에서, 평가는 투여 이전, 투여와 동시에 또는 투여 이후에 이루어진다. 양태에서, 평가는 ILT7 결합 단백질 투여 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 60주차에 이루어진다. 양태에서, 평가는 12~36주 및/또는 40~48주에 이루어진다.양태에서, ILT7 결합 단백질의 투여는 투여받지 않은 달리 유사한 대상 대비 치료 대상에서 탈모를 감소시키는 데 효과가 있다. ILT7 결합 단백질의 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 1년, 1.5년, 2년, 3년, 4년 또는 최대 약 5년 동안 치료 대상에서 탈모를 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, 치료 대상은 본 개시의 ILT7 결합 단백질을 사용한 약 9개월의 치료 동안 탈모 감소를 경험한다.
본 개시는 본원에 기재된 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, I형 IFNGS가 증가된 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 자가면역 장애를 앓고 있을 때 대상은 증가된 I형 IFNGS를 나타낼 수 있다. 따라서, 본 개시는 대상이 증가된 I형 IFNGS를 나타낼 때 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 양태에서, 자가면역 장애는 달리 증상이 없다. 양태에서, 방법은 ILT7 결합 단백질로 치료할 대상을 선택하는 단계를 제공하며, 이 방법은 ILT7 결합 단백질을 이용한 치료를 위해 (i) 대상의 베이스라인 혈중 I형 IFNGS 수준을 결정하는 단계, (ii) 베이스라인 혈중 I형 IFNGS 수준이 높은 대상을 선택하는 단계를 포함한다.
양태에서, I형 IFNGS는 21개 유전자 지표이다. 양태에서, 대상의 I형 IFNGS는 치료 이전에, 정상 점수 대비 적어도 1.5배 증가되어 있다. 양태에서, 대상의 I형 IFNGS는 치료 이전에, 정상 점수 대비 적어도 2배 증가되어 있다. 양태에서, 치료 이전에 I형 IFNGS가 증가된 대상은 치료에 더 잘 반응한다. 양태에서, I형 IFNGS는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질로 치료 이전에 정상 점수 대비, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 11배, 적어도 약 12배 또는 그 이상이다. 특정 양태에서, 조직의 I형 IFNGS는 피부 생검을 통해 결정된다. 다른 양태에서, 조직의I형 IFNGS는 IFN 유도 믹소바이러스 단백질 A[Myxovirus protein A,MxA] 면역조직화학 검사[immunohistochemistry, IHC] 검사를 사용하여 결정된다. 추가 양태에서, 표피에서의 IFN 유도 유전자 발현은 피부 테이프 스트리핑, RNA 단리 및 유전자 발현 프로파일링(https://dermtech.com/wp-content/uploads/Lupus-Reference.pdf)을 사용하여 결정된다.
양태에서, 본 개시는 I형 인터페론 유전자 지표[IFNGS]의 감소를 필요로 하는 대상에서 I형 IFNGS를 감소시키는 방법을 나타내며, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 정상 대상의 I형 IFNGS 대비, 대상에서 I형 IFNGS가 증가될 때 대상에 ILT7 결합 단백질이 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다.
양태에서, I형 IFNGS는 생물학적 샘플에서 모든 I형 IFN 유도 유전자의 발현 수준을 포함한다. 다른 양태에서, I형 IFNGS는 생물학적 샘플에서 I형 IFN 유도 유전자의 하위 집합의 발현 수준을 포함한다.
양태에서, I형 IFNGS는 생물학적 샘플에서 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 200, 적어도 300, 적어도 400, 또는 적어도 500개의 I형 IFN 유도 유전자의 발현 수준을 검정함으로써 결정된다. 양태에서, I형 IFNGS는 2개 이상의 I형 IFN 유도 유전자의 총 발현 수준을 포함한다. 양태에서, 2개 이상의 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자는 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 또는 USP18에서 선택되는 2개 이상의 유전자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 양태에서, I형 IFNGS는 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 총 발현 수준을 검정하여 결정된다. 이러한 유전자 기호는 당업계에 잘 공지되어 있으며 나열된 유전자의 인간 및 비인간 동원체[ortholog]를 의미한다.
유전자 기호 및 관련 이름
유전자 기호 관련 이름
SPATS2L 정자 형성 연관 세린 풍부 2 유사체
EPSTI 상피 기질 상호 작용 1
HERC5 E3 유비퀴틴 단백질 리가제 5를 함유하는 HECT 및 RLD 도메인
IFI27 인터페론 알파 유도 단백질 27
IFI44 인터페론 유도 단백질 44
IFI44L 인터페론 유도 단백질 44 유사체
IFI6 인터페론 알파 유도 단백질 6
IFIT1 테트라트리코펩티드 반복부 1이 있는 인터페론 유도 단백질
IFIT3 테트라트리코펩티드 반복부 3이 있는 인터페론 유도 단백질
ISG15 인터페론 자극 유전자 15
LAMP3 리소좀 연관 막 단백질 3
LY6E 림프구 항원 6 계열 구성원 E
MX1 MX 디나민 유사 GTP 가수분해효소 1
OAS1 2'-5'-올리고아데닐레이트 합성효소 1
OAS2 2'-5'-올리고아데닐레이트 합성효소 2
OAS3 2'-5'-올리고아데닐레이트 합성효소 3
PLSCR1 인지질 스크램블라제 1
RSAD2 라디칼 S-아데노실 메티오닌 도메인 함유 2
RTP4 수용체 수송체 단백질 4
SIGLEC1 시알산 결합 Ig-유사 렉틴 1
USP18 유비퀴틴 특이적 펩티다제 18
양태에서, I형 인터페론(IFN) 유도 유전자의 발현 수준은 생물학적 샘플에서 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자의 DNA 수준(예를 들어, 상보적 DNA 또는 cDNA 수준)을 측정함으로써 결정된다. 양태에서, I형 인터페론(IFN) 유도 유전자의 발현 수준은 생물학적 샘플에서 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자의 메신저 RNA[messenger RNA, mRNA] 수준을 측정함으로써 결정된다. 양태에서, I형 IFNGS는 생물학적 샘플에서 모든 I형 IFN 유도 유전자의 mRNA 수준을 포함한다. 다른 양태에서, I형 IFNGS는 질환, 예를 들어, 자가면역 질환에 걸린, 걸릴 가능성이 있는, 또는 걸릴 것이 의심되는 대상에서 채취한 생물학적 샘플에서 I형 IFN 유도 유전자의 하위 집합의 mRNA 수준을 포함한다. 양태에서, I형 IFNGS는 생물학적 샘플에서 2개 이상의 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자의 mRNA 수준을 검정함으로써 결정된다. 양태에서, I형 IFNGS는 생물학적 샘플에서 21개 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자(예를 들어, SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18)의 mRNA 수준을 검정함으로써 결정된다. 양태에서, 생물학적 샘플은 검사 생물학적 샘플이다. 다른 양태에서, 생물학적 샘플은 정상 생물학적 샘플이다.
양태에서, I형 IFNGS는 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서 측정된다. 다른 양태에서, pDC는 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서 측정된다. 생물학적 샘플에는 혈액, 가래, 타액, 피부 세포, 피부 생검 샘플, 신장 세포, 폐 세포, 간 세포, 심장 세포, 뇌 세포, 신경 조직, 갑상선 세포, 안구 세포, 골격근 세포, 연골, 뼈 조직, 기도 통로 세포, 및 배양 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 양태에서, 생물학적 샘플은 혈액이다. 다른 양태에서, 생물학적 샘플은 조직이다. 보다 구체적인 양태에서, 샘플은 피부 세포를 포함하는 조직이다. 다른 양태에서, 샘플은 피부 생검 샘플이다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 I형 IFNGS 대비 대상에서 I형 IFNGS가 약 1% 내지 약 100% 감소한다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하면 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 I형 IFNGS 대비 대상에서 I형 IFNGS가 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 감소한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 투여하면 대상에서 I형 IFNGS가 적어도 약 50% 감소한다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 I형 IFNGS 대비 대상에서 I형 IFNGS가 적어도 약 50% 감소된다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 ILT7 결합 단백질을 투여한 후 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 또는 약 48시간 후에 대상에서 I형 IFNGS가 적어도 약 50% 감소한다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 투여받아은 대상은 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 대상에서의 I형 IFNGS 대비 ILT7 결합 단백질을 투여한 후 약 24시간 후 I형 IFNGS의 적어도 약 50% 감소를 나타낸다.
양태에서, I형 IFNGS의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여한 후 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 21일, 적어도 약 28일, 적어도 약 30일, 적어도 약 45일, 적어도 약 60일, 적어도 약 90일, 또는 적어도 약 180일 또는 그 이상 지속된다. 양태에서, I형 IFNGS의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여한 후 최대 약 30일 동안 지속된다. 추가 양태에서, I형 IFNGS의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여한 후 최대 약 60일 동안 지속된다.
양태에서, 본 개시의 방법은 I형 IFNGS 및/또는 활성화된 pDC의 수준을 모니터링함으로써 병태 또는 장애의 치료 효과를 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 자가면역 병태는 증가된 I형 IFNGS 및/또는 증가된 pDC로 종종 표시되므로, 치료 효과를 모니터링하는 데에는 I형 IFNGS 및/또는 pDC 수준을 모니터링하는 단계가 포함될 수 있다.
따라서, 양태에서, 본 개시는 자가면역 장애 또는 병태의 치료 효과를 모니터링하는 방법을 제공하며, 방법은 (a) I형 IFNGS의 베이스라인 값을 기 위해 대상에서 채취한 생물학적 샘플에서 I형 인터페론 유전자 지표[IFNGS]를 측정하는 단계; 및 (b) 치료제 투여 후 대상에서 채취한 생물학적 샘플에서 I형 IFNGS를 측정하는 단계를 포함하되, 치료는 ILT7 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하며, 단계 (b)에서 베이스라인 값 대비 I형 IFNGS의 감소는 치료가 대상에게 효과적이라는 것을 나타낸다.
양태에서, 치료는 베이스라인 값 대비 I형 IFNGS의 감소를 초래한다. 양태에서, 베이스라인 값 대비 I형 IFNGS의 감소는 약 1% 내지 약 99%의 범위이다. 양태에서, 베이스라인 값 대비 I형 IFNGS의 감소는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%이다. 양태에서, 베이스라인 값 대비 I형 IFNGS의 감소는 적어도 약 30%이다. 양태에서, 베이스라인 값 대비 I형 IFNGS의 감소는 적어도 약 50%이다.
양태에서, 정상 생물학적 샘플 대비 검사 생물학적 샘플에서, 또는 정상 대상 대비 ILT7 결합 단백질을 사용한 치료를 필요로 하는 대상에서 I형 IFNGS의 증가는 적어도 약 1.1 내지 약 1,000배 변화이다. 따라서, 양태에서, 정상 생물학적 샘플 대비 검사 생물학적 샘플에서, 또는 정상 대상 대비 ILT7 결합 단백질을 사용한 치료를 필요로 하는 대상에서 I형 IFNGS는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100배 증가한다. 양태에서, 정상 생물학적 샘플 대비 검사 생물학적 샘플에서, 또는 정상 대상 대비 ILT7 결합 단백질을 사용한 치료를 필요로 하는 대상에서 I형 IFNGS는 적어도 약 4배 증가한다.
양태에서, 본 개시는 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 나타내고, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 150 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 200 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, 본 개시는 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 나타내되, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, 대상은 제1 용량, 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 나타내고, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다, 12주마다, 또는 이의 조합으로 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 12주마다, 또는 이의 조합으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다. 양태에서, 자가면역 질환은 낭창이다. 양태에서, 자가면역 질환은 SLE이다. 양태에서, 자가면역 질환은 DLE이다. 양태에서, 자가면역 질환은 원형 탈모이다. 양태에서, 자가면역 질환은 피부근염이다.
양태에서, 대상에서 pDC의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 대상에서의 pDC 대비 약 1% 내지 약 100%이다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 대상의 pDC 대비 대상에서 pDC의 감소는 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%이다. 양태에서, 대상에서 pDC의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 대상에서의 pDC 대비 적어도 약 50%이다. 따라서, 양태에서, ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 투여하면 대상에서 pDC의 총수가 적어도 약 10% 감소한다. 추가 양태에서, ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 투여하면 대상에서 활성화된 pDC가 적어도 약 10% 감소한다. 양태에서, pDC는 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서 측정된다. 따라서, 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서 pDC가 감소한다. 양태에서, 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서의 pDC의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 검사 생물학적 샘플에서의 pDC 대비 적어도 약 10%이다. 양태에서, 검사 생물학적 샘플은 혈액이다. 양태에서, 검사 생물학적 샘플은 피부 세포 및 피부 생검 표본을 포함하지만 이에 제한되지 않는 조직이다. 양태에서, pDC는 순환 pDC이다. 다른 양태에서, pDC는 피부에 있는 pDC이다. 추가 양태에서, pDC의 감소는 가역적이다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 ILT7 결합 단백질을 투여한 이후 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 또는 약 48시간 후에 대상에서 pDC의 적어도 약 10% 감소를 야기한다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 ILT7 결합 단백질을 투여한 이후 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 또는 약 48시간 후에 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서 pDC의 적어도 약 10% 감소를 야기한다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 ILT7 결합 단백질을 투여한 이후 약 1주, 2주, 3주, 1개월, 3개월, 5개월, 8개월, 12개월, 또는 1.5년 후에 대상에서 pDC의 적어도 약 10% 감소를 야기한다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하면 ILT7 결합 단백질을 투여한 이후 약 12시간, 약 24시간, 또는 약 48시간 후에 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서 pDC의 적어도 약 10% 감소를 야기한다.
양태에서, pDC의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여한 이후 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 21일, 적어도 약 28일, 적어도 약 30일, 적어도 약 45일, 적어도 약 60일, 적어도 약 90일, 또는 적어도 약 180일 또는 그 이상 지속된다. 양태에서, pDC의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여한 이후 적어도 약 30일 동안 지속된다. 추가 양태에서, pDC의 감소는 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여한 이후 적어도 약 60일 동안 지속된다.
양태에서, 피부근염을 방지 또는 치료하는 방법이 제공된다. 양태에서, 방법은 피부근염을 치료하기 위해 닥스딜리맙을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, 투여는 피부 발진, 근육 약화, 연하곤란, 피로, 비늘 모양 피부, 칼슘 침전물 및 염증으로 이루어진 군에서 선택되는 피부근염의 증상을 감소시키거나 제거하는데 효과가 있다. 양태에서, 증상은 투여받지 않은 달리 유사한 대상 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 120%, 140%, 160%, 180%, 또는 200% 감소한다.
진단
양태에서, 본원에 제공되는 방법은 위약 대비, 자가면역 질환을 없애거나 이의 증상을 감소시키기 위한 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 단계를 포함한다. 자가면역 질환의 평가는 임의의 시점에서 이루어질 수 있다. 양태에서, 평가는 본원에 제공된 임의의 조성물의 투여 이전, 투여와 동시에 또는 투여 이후에 이루어진다. 양태에서, 평가는 닥스딜리맙 투여 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 24, 30, 40, 45, 48, 50, 52, 60, 64, 70, 80, 90, 100, 104, 또는 110주차에 이루어진다. 양태에서, 평가는 투여 이후 48주차에 이루어진다.
양태에서, 본원에 제공된 방법은 닥스딜리맙 투여 이후 지속적인 경구 글루코코르티코이드 감소를 평가하는 단계를 포함한다. 양태에서, 평가는 베이스라인(제1일)에 경구 글루코코르티코이드 10 mg 이상 프레드니손 또는 등가물을 사용하여 7.5 mg/일 이하의 프레드니손 또는 등가물의 OCG를 달성한 대상의 비율을 측정하는 단계를 포함한다. 평가는 임의의 시점에서 이루어질 수 있다. 양태에서, 평가는 투여 이전, 투여와 동시에 또는 투여 이후에 이루어진다. 양태에서, 평가는 1주차 내지 10주차, 20주차 내지 40주차, 30주차 내지 50주차, 또는 1주차 내지 50주차에 이루어진다. 양태에서, 평가는 36주차 내지 48주차에 이루어진다.
다른 양태에서, 본 개시의 방법은 피부 홍반성 낭창 질환 활성 및 중증도 지수[Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Activity and Severity Index, CLASI]를 감소시키기 위해 이를 필요로 하는 대상의 조직에서 사용될 수 있다. 방법은 ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 200 mg의 용량으로 투여된다. 특정 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 일 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다.
본원에 사용된 용어 "CLASI"는 피부 홍반성 낭창 질환 활성 및 중증도 지수를 지칭한다. CLASI는 CLE의 피부 소견을 측정하기 위한 검증된 도구이다. CLASI는 두 가지 점수로 구성된다. 첫 번째 점수는 질환의 염증 활성을 요약한다. 두 번째 점수는 질환으로 인한 손상의 측정이다. 활성 점수에는 홍반(0~3), 비듬/비대(0~2), 점막 병변(0~1), 최근 탈모(0~1) 및 비반흔성 탈모(0~3)가 포함된다. 손상 점수는 색소침착이상(0~1), 반흔/위축/지방층염(0~2), 및 두피 반흔(0~6)을 나타낸다. 대상은 색소침착이상이 12개월 이상 지속되는지 질문받고, 이 경우 색소침착이상 점수는 두 배가 된다. 위의 각 매개변수는 13곳의 상이한 해부학적 위치에서 측정되며 CLE에 특히 가장 자주 관련되기 때문에 특별히 포함된다. 각 영역에서 가장 중증의 병변을 측정한다.
본원에 사용된 용어 "CLASI 감소"는 대상 또는 대상에서 채취한 생물학적 샘플(예를 들어, 피부 세포, 피부 생검 샘플 등과 같은 사안)에서 CLASI-활성[CLASI-Activity, CLASI-A] 점수의 감소 수준, 또는 대상 또는 대상에서 채취한 생물학적 샘플, 또는 둘 다에서 CLASI-손상[CLASI-Damage, CLASI-D] 점수의 감소 수준을 의미한다.
양태에서, 본 개시의 방법은 위약 대비, 피부 질환 활성을 감소시키기 위한 닥스딜리맙 투여의 효과를 평가하는 단계를 포함한다. 양태에서, 평가는 베이스라인(제1일)에서 CLASI-A 점수는 10점이상이고 CLASI-A 점수가 베이스라인(제1일)에서 50% 이상 감소를 달성한 대상의 비율을 측정하는 단계를 포함한다. 점수 측정은 질환의 염증 활성 및/또는 질환으로 인한 손상 중 적어도 하나를 평가하는 단계를 포함한다. 평가는 임의의 시점에서 이루어질 수 있다. 양태에서, 평가는 투여 이전, 투여와 동시에 또는 투여 이후에 이루어진다. 양태에서, 평가는 닥스딜리맙 투여 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15주차에 이루어진다. 양태에서, 평가는 투여 이후 12주차에 이루어진다.
따라서, 양태에서, 본 개시의 방법은 대상에서 감소된 CLASI-A 점수를 초래한다. 양태에서, 대상의 CLASI-A 점수 감소는 베이스라인 값에서 CLASI-A 점수의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10점 감소를 포함한다. 양태에서, 대상의 CLASI-A 점수 감소는 베이스라인 값에서 CLASI-A 점수의 적어도 4점 감소를 포함한다. 양태에서, 대상의 CLASI-A 점수 감소는 베이스라인 값에서 CLASI-A 점수의 적어도 7점 감소를 포함한다. 다른 양태에서, 대상의 CLASI-A 점수 감소는 베이스라인 값에서 CLASI-A 점수의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 감소를 포함한다. 양태에서, 대상의 CLASI-A 점수 감소는 베이스라인 값에서 CLASI-A 점수의 적어도 50% 감소를 포함한다. 양태에서, 베이스라인 값은 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질로 치료하기 이전의 대상에서의 CLASI-A 점수의 값이다. 다른 양태에서, 본 개시의 방법은 대상에서 감소된 CLASI-A 점수를 초래한다. 추가 양태에서, 본 개시의 방법은 대상에서 감소된 CLASI-A 점수 및 감소된 CLASI-D 점수를 초래한다.
양태에서, 방법은 낭창의 낮은 질환 활성 상태[Lupus Low Disease Activity State, LLDAS] 질환 활성을 평가하는 단계를 포함한다. 양태에서, 평가는 LLDAS를 달성한 대상의 비율을 측정하는 단계를 포함한다. LLDAS는 (1) 4 이하의 SLEDAI-2K, 주요 기관계에서 활성 없음, (2) 새로운 낭창 질환 활성 없음, (3) 1 이하(0 내지 3 척도)의 PGA, (4) 현재 프레드니손 또는 등가물 용량은 일일 7.5 mg 이하, (5) 내약성 유지 용량의 면역억제 약물 및 승인된 생물학적 제제라는 5가지 기준을 측정하는 SLE 질환 활성의 종합 측정이다. 평가는 임의의 시점에서 이루어질 수 있다. 양태에서, 평가는 투여 이전, 투여와 동시에 또는 투여 이후에 이루어진다. 양태에서, 평가는 닥스딜리맙 투여 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 60주차에 이루어진다. 양태에서, 평가는 투여 이후 48주차에 이루어진다.
양태에서, 이를 필요로 하는 대상 또는 이를 필요로 하는 대상으로부터의 샘플은 시험관 내 검사를 사용하여 평가된다. 적합한 시험관 내 검사에는 SLE 질환 활성 지수 2000[SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K], 영국 제도 낭창 진단 그룹[British Isles Lupus Assessment Group, BILAG] 2004 지수, 의사 종합 진단[Physician Global Assessment, PGA], SLE 분류 기준, 항핵 항체[antinuclear antibody, ANA], 항dsDNA 항체, 항스미스 항체 및 이의 임의의 조합이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 다음 중 적어도 하나 또는 모두를 포함한다: 사전 동의서[informed consent form, ICF]에 서명할 당시 연령이 18세 이상 70세 이하; 연구 관련 절차 이전에 서면 사전 동의서를 이해하고 작성하며 모든 연구 요구 사항을 준수하고 연구 진단을 완료할 의지와 능력이 있음; SLE에 대한 2019년 유럽 류머티즘 학회/미국 류머티즘 학회 분류 기준 충족(문헌[Aringer 등, 2019]); ICF 서명 당시 진단 시점으로부터 적어도 6개월의 질환 지속 기간; 다음 모두의 존재로 나타나는 활동성 SLE: 발열, SLE 두통 또는 기질성 뇌증후군을 제외한 스크리닝 시 SLEDAI-2K 총점수 6 이상, 스크리닝 시 및 베이스라인(제1일)에 임의의 소변 또는 검사실 결과, 면역학적 측정, 발열, SLE 두통 또는 기질성 뇌증후군으로 인한 점수를 제외한 SLEDAI-2K 총점수 4 이상, 스크리닝 시 다음 BILAG 2004년 지표 수준의 질환 중 적어도 1개: 1개 이상 기관계에서 BILAG A 질환 및/또는 2개 이상 기관계에서 BILAG B 질환, 스크리닝 시 0 내지 3점 시각적 아날로그 척도[visual analog scale, VAS]에서 PGA 점수 1 이상; 중앙검사실에 의해 스크리닝 시 다음 중 적어도 1개를 가짐: 항핵항체[ANA] 1:80 이상, 중앙검사실에서 확립한 정상 범위 이상으로 증가된 항dsDNA 항체(즉, 검사 결과 양성), 정상 이상으로 증가된 항스미스 항체(즉, 검사 결과 양성), (a) 또는 (b)로 정의된 SLE에 대한 지속적인 치료: (a) 질환 조절 항류머티즘 약물[disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD] 또는 면역억제 약물을 사용한 치료: 스크리닝 이전 적어도 12주 동안 SLE 치료를 위한 기존 항류머티즘 용량(중단되거나 문서로 기록된 약물 관련 독성 또는 크기/무게에 따라 용량이 조정되지 않는 한)과 스크리닝 이전 최소 8주 동안 그리고 베이스라인(제1일) 동안 통해 유지되는 안정한 용량으로 각각 투여되는 임의의 다음 약물: (1) 항말라리아제(클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 퀴나크린), (2) 아자티오프린[Azathioprine, AZA] 또는 6-메르캅토푸린[6-mercaptopurine, 6-MP], (3) 레플루노미드, (4) 미코페놀레이트 모페틸[Mycophenolate mofetil, MMF] 또는 미코페놀산[mycophenolic acid, MPA], (5) 메토트렉세이트[Methotrexate, MTX](대상은 MTX를 사용하는 경우 엽산 또는 엽산 보충제를 병용하여 섭취해야 함), (6) 보클로스포린(치료가 승인된 경우) 및/또는 (7) 대상이 위에 나열된 적어도 하나의 다른 약물을 받고 있는 경우 GC는 허용되지만 필수는 아니다. 글루코코르티코이드를 허용된 DMARD 또는 면역억제제와 병용하여 사용하는 경우, 스크리닝 이전 최소 2주 동안 일일 평균 PO 프레드니손 40 mg 이하(또는 프레드니손 등가물)의 용량 및 스크리닝 이전 최소 2주 동안 안정한 용량을 투여할 수 있다. 또한, OGC 용량은 무작위배정 이전 최소 2주 동안 안정하게 유지되어야 한다. PO 프레드니손(또는 프레드니손 등가물)의 매일 투여 또는 격일 투여가 허용된다. 그리고 (b) 경구 글루코코르티코이드 단독 요법(DMARD 또는 면역억제제의 병용 사용 없이)을 사용한 치료: 스크리닝 이전 최소 4주 동안 PO 프레드니손의 일일 평균 용량 10 mg 이상이나 40 mg 이하(또는 프레드니손 등가물) 및 스크리닝 이전 최소 2주 동안 안정한 용량으로 투여한다. 또한, OGC 용량은 무작위배정 이전 최소 2주 동안 안정하게 유지되어야 한다. PO 프레드니손(또는 프레드니손 등가물)의 일일 투여 또는 격일 투여가 허용되며, 가임 여성은 무작위배정 시 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 한다. 가임 여성은 불임 수술을 받지 않은(즉, 수술 불임에는 양측 난관결찰술, 양측 난소절제술 또는 자궁적출술이 포함됨) 여성 또는 폐경 후(폐경 후 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 한, 대체 의학적 원인 및 중앙검사실에서 정한 폐경 후 범위 내의 난포 자극 호르몬[follicle-stimulating hormone, FSH] 없이 12개월 동안 무월경으로 정의됨)가 아닌 여성으로 정의되고, 성적으로 활동적인 가임 여성은 불임 수술을 받지 않은 남성 파트너가 사전 동의서 서명 순간부터 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하고 연구 추적관찰이 끝날 때까지 또는 연구 조기 중단의 경우 연구 약물의 마지막 투여 이후 3개월(대략 반감기의 5배)까지 그러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의해야 한다. 이 시점 이후 피임에 대한 결정은 대상과 그녀의 정기적인 의료 제공자가 내려야 하며, 지속적인 금욕은 허용되는 관행이다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 질외사정은 허용되는 피임 방법이 아니다. 양태에서, 미코페놀레이트는 호르몬 피임약의 대사에 영향을 미치고 피임을 위해 호르몬 피임약을 사용하는 MMF 또는 MPA를 받는 여성에서 피임약의 효과를 감소시킬 수 있기 때문에 대상은 추가적인 피임 방법(예를 들어, 차단 피임 방법)을 사용해야 하고/하거나 가임 여성 파트너가 있고 성적으로 활동적인, 불임수술을 받지 않은 남성 대상은 무작위배정부터 마지막 용량을 받은 이후 3개월(대략 반감기의 5배)까지 살정제가 있는 콘돔을 사용하는 데 동의해야 한다. 살정제가 있는 남성 콘돔은 매우 효과적인 피임 방법이 아니기 때문에 남성 대상은 가임 여성 파트너에게 이 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하도록 조언하는 것이 강력히 권장된다.
양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 제공된 조성물의 임의의 성분, 이전의 mAb, 및/또는 인간 Ig 요법에 대한 알레르기, 과민성 반응 또는 아나필락시스의 병력이 없을 수 있다. 양태에서, 대상은 제1일 이전 4주 또는 공개된 반감기의 5배 중 더 긴 기간 이내에 IP를 사용한 또 다른 임상 연구에 등록된 대상이 아니다. 양태에서, 대상은 ICF 서명 순간부터 마지막 IP 용량을 받은 이후 6개월까지 수유 중이거나 임신 중이 아니거나 임의의 시간에 임신할 의도가 없다. 양태에서, 대상은 시험자의 의견으로는 대상의 안전성 또는 방문 준수에 영향을 끼치거나 다른 연구 진단을 방해할 수 있는 약물 또는 알코올 남용의 병력이 없다. 양태에서, 대상은 스크리닝 이전 8주 이내의 대수술을 받지 않았거나 스크리닝부터 제393일까지 계획된 선택적 수술을 받지 않았다. 양태에서, 대상은 자연 또는 유도 유산, 사산 또는 정상 출산, 또는 스크리닝 이전 4주 이내에 임신하지 않았다. 양태에서, 대상은 원발성 면역결핍 또는 공지된 인간 면역결핍 바이러스[human immunodeficiency virus, HIV] 감염과 같은 기저 병태, 중앙검사실에 의한 HIV 감염에 대한 양성 결과, 비장절제술, 또는 시험자의 의견으로는 대상을 감염에 유의미하게 취약하게 하는 임의의 기저 병태의 공지된 병력을 갖지 않는다.
양태에서, 스크리닝 시 대상은 중앙검사실에 의한 다음 중 임의의 것을 갖지 않는다(무작위배정 이전에 결과를 확인하기 위해 동일한 스크리닝 기간 내에 검사를 일회 반복할 수 있음). 2.5ХULN 이상의 AST; 2.5ХULN 이상의 ALT; (길버트 증후군으로 인한 것이 아닌 한) 1.5ХULN 이상의 총 빌리루빈; 600 mg/dL 이하의(또는 6 g/L 이하의) 혈청 IgG; 활동성 SLE로 인한 경우 1,000/μL 이하의(또는 1.0Х109/L 이하의) 또는 500/μL 이하의(0.5Х109/L 이하의)의 호중구 수; 활동성 SLE로 인한 경우 50,000/μL 이하의(또는 50Х109/L 이하의) 또는 250,000/μL 이하의(25Х109/L 이하의) 혈소판 수; 활동성 SLE로 인한 경우 8 g/dL 이하의(또는 80 g/L 이하의) 또는 7 g/dL 이하의(70 g/L 이하의) 헤모글로빈; 8% 이상의(또는 0.08 이상의) 당화 헤모글로빈; 200개 세포/mm3 이하의 총 림프구 수; 30 mL/분/1.73 m2 이하의 사구체 여과율; 3 mg/mg 이상의 단회 UPCr[Spot UPCr]; 다음으로 정의된 B형 간염 혈청학에 대한 검사 결과 양성으로 확인됨: B형 간염 표면 항원[Hepatitis B surface antigen, HBsAg] 또는 B형 간염 중심부 항체[Hepatitis B core antibody, HBcAb] 및 B형 간염 바이러스[hepatitis B virus, HBV] DNA가 스크리닝 시 중앙검사실에 의한 반사 검사에서 최저 정량 한계[lower limit of quantitation, LLOQ] 초과로 검출됨. 양태에서, 스크리닝 시 HBcAb 양성인 대상은 HBV DNA에 대해 3개월마다 검사를 받는다. 양태에서, 대상의 HBV DNA 수준이 중앙검사실에 의해 LLOQ를 초과하는 것으로 확인되면 연구 약물이 중단된다. 양태에서, 대상은 C형 간염 바이러스 항체에 대한 검사 결과 양성이다. 양태에서, 활동성 또는 잠복성 TB에 대한 적절한 치료가 문서로 기록되어 있지 않는 한, 대상은 스크리닝 시 활동성 TB 또는 IFN 감마 방출 검정[IFN-gamma release assay, IGRA] 검사 결과 양성이다. 양태에서, IGRA 검사 결과가 불확실한 대상은 검사를 반복할 수 있지만, 반복 검사도 불확실한 경우, 대상은 본원에 제공된 조성물을 받는 것에서 제외된다. 양태에서, 대상은 무작위배정 이전 임의의 시점에 범발성 헤르페스, 헤르페스 뇌염, 최근 재발성 대상포진(지난 2년 이내에 2번의 발현으로 정의됨), 또는 안과성 헤르페스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 중증 헤르페스 바이러스 계열 감염(엡스타인-바 바이러스, 거대세포바이러스[cytomegalovirus, CMV] 포함)을 앓고 있지 않다. 양태에서, 대상은 무작위배정 12주 이전에 완전히 치료되지 않은 임의의 대상포진, CMV, 또는 엡스타인-바 바이러스 감염을 앓고 있지 않다.
양태에서, 대상은 ICF 서명 이전 30일 이내에 그리고 무작위배정을 통해 다음 중 임의의 것을 앓지 않는다: 항생제 또는 항바이러스 약물이 필요한 지속적이고 만성적인 감염(만성 손발톱 감염은 허용됨)을 포함하는 시험자의 의견에서 임상적으로 유의미한 활동성 감염; 입원이나 IV 항감염제를 사용한 치료가 필요한 임의의 감염; 검사 결과 양성이 문서로 기록된 SARS CoV-2는 대상이 무증상인 경우 양성 검사 결과를 받은 후 적어도 2주 이후에 그리고 증상이 있는 COVID-19 질병의 적어도 3주 이후에 재스크리닝을 받을 수 있고/있거나 무작위배정 이전 2년 이내에 입원 또는 비경구 항균 치료가 필요한 기회감염.
양태에서, 대상에는 제1일에 임의의 급성 질병 또는 38.0 ℃이상(100.5 ℉이상)의 발열과 같은 임상적으로 유의미한 활동성 감염의 증거가 없다.
양태에서, 대상은 불안정 협심증을 포함하는 임상적으로 유의미한 심장 질환; 무작위배정 이전 6개월 이내의 심근경색; 울혈성 심부전증; 임상적으로 유의미하지 않은 추가 수축기 또는 경증 전도 이상을 제외하고 적극적인 요법이 필요한 부정맥; 또는 시험자의 의견으로는 연구 참여의 위험을 증가시킬 수 있는 경우 ECG에 임상적으로 유의미한 이상의 존재의 병력을 갖지 않는다. 양태에서, 대상은 다음을 제외하고 지난 5년 이내에 암 병력을 갖지 않는다. 스크리닝 이전 12개월 이내에 근치요법으로 치료하여 명백한 성공을 거둔 자궁 경부의 상피 내 암종, 또는 근치요법으로 치료하여 명백한 성공을 거둔 피부 기저 세포 또는 편평 세포 암종.
양태에서, 대상은 제1일 이전 4주 이내에 약독화 생백신을 받지 않았다. 양태에서, 대상은 불활성화(사멸) 백신을 받지 않았다. 양태에서, 대상은 불활성화(사멸) 백신을 받았다.
양태에서, 대상은 개체의 참여 위험에 관한 결정을 내릴 때 중증 질환의 위험 요인에 대한 현재 이해를 기반으로 COVID-19의 역학적 위험(즉, 최근 노출, 고위험 보유) 및 COVID-19 중증도의 건강 관련 위험에 대해 진단된다. COVID-19 또는 다른 심각한 감염을 앓고 있거나 시험자의 판단으로 COVID-19 또는 이의 합병증의 위험이 높을 수 있는 임의의 대상은 무작위배정되어서는 안 된다.
양태에서, 대상은 활동성 LN, 활동성 중증 또는 불안정한 신경정신과적 SLE 중 임의의 하나를 갖지 않는다. 양태에서, 대상은 비SLE 혈관염 증후군, 혼합 결합 조직 질환, 또는 류머티즘 (중복) 증후군의 진단을 받지 않는다. 양태에서, 대상은 임상시험 계획에 정의된 휴약 기간 이내에 면역억제제, 생물학적 제제 및 DMARDS를 사용하지 않는다.
DLE의 활성 및 손상 점수[Score of Activity and Damage in DLE, SADDLE]
양태에서, 방법은 SADDLE 점수를 결정하는 단계를 포함한다. SADDLE은 DLE로 인한 활성(홍반, 비듬, 경결) 및 손상(반흔/위축 및 색소침착이상)의 중증도를 측정한다. 합산 점수 범위는 0~195이다. 양태에서, 방법은 SADDLE 점수의 베이스라인에서의 변화를 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서 SADDLE 점수의 평균 변화가 결정된다. 양태에서, SADDLE 점수는 적어도 약 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 80%, 100%, 150%, 200% 또는 400% 변화한다. 양태에서, SADDLE 점수는 적어도 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 120점 변화한다.
원판상 홍반성 낭창 분류 기준[Discoid Lupus Erythematosus Classification Criteria, DLECC] 점수
양태에서, 방법은 DLECC 점수의 베이스라인에서의 변화를 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, DLECC 점수는 적어도 약 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 80%, 100%, 150%, 200% 또는 400% 변화한다.
탈모 중증도 평가 도구[Severity Alopecia Tool, SALT]
양태에서, 방법은 치료받은 대상의 SALT 점수에서 베이스라인에서의 백분율 변화를 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상은 스크리닝 시 및 베이스라인(제1일)에서 SALT 점수 50 이상 및 95 이하로 진단된 중등도 내지 중증 AA를 앓고 있다. SALT 점수는 두피의 4개 영역인 정수리(40%), 우측 프로파일(18%), 좌측 프로파일(18%), 후부(24%) 각각에서 탈모 백분율을 측정하고 종합 점수를 얻기 위해 총합을 더함으로써 계산될 수 있다. SALT 점수는 베이스라인을 기록하기 위해 치료 이후 또는 치료 이전의 임의의 시점에서 결정될 수 있다. 양태에서, SALT 점수는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29주차, 또는 30주차에 결정된다. 양태에서, SALT 점수는 치료받지 않은 대상 대비, 치료받은 대상에서 12~20주차 및/또는 28~36주차에 감소된다.
양태에서, ILT7 결합 단백질의 투여는 20~30주차, 22~26주차, 23~25주차, 24~28주차, 또는 23~26주차에 SALT 점수의 베이스라인에서 백분율 변화를 야기하는 데 효과가 있다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 투여는 24주차에 SALT 점수의 베이스라인에서 백분율 변화를 야기하는 데 효과가 있다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 투여는 베이스라인 또는 ILT7 결합 단백질을 투여받지 않은 달리 유사한 대상 대비 SALT 점수의 베이스라인에서의 백분율 변화를 안정화시키거나 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 투여는 베이스라인 또는 ILT7 결합 단백질을 투여받지 않은 달리 유사한 대상 대비 SALT 점수의 베이스라인에서의 백분율 변화를 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 70%, 90%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 또는 최대 약 200% 안정화시키거나 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, 치료받은 대상은 베이스라인 대비 SALT에서 50% 이상 감소를 달성한다.
양태에서, 방법은 30~40, 35~45, 40~48, 40~45, 또는 40~50주차에 절대 SALT 점수가 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 55 이하인 대상의 비율을 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, 방법은 40~48주차에 절대 SALT 점수가 10, 20, 30, 50 이하인 대상의 비율을 결정하는 단계를 포함한다.
눈썹 탈모에 대한 임상의 결과 보고[Clinician-Reported Outcome, ClinRO]
임상의 결과 보고[ClinRO]를 사용하여 눈썹과 속눈썹 병발의 등급을 매기었다. 눈썹 탈모에 대한 ClinRO™와 속눈썹 탈모에 대한 ClinRO™는 각 ClinRO 측정의 증분 중증도를 진단하기 위한 단일 항목, 4점 리커트 유형 반응 척도로 구성된다.
양태에서, 눈썹 탈모에 대한 ClinRO 점수가 0 또는 1(전체 영역 또는 최소 빈 공간)이고 각 방문 시 베이스라인보다 2점 이상 개선을 달성한 대상[베이스라인 점수가 2점 이상(심각한 빈 공간 내지 눈에 띄는 탈모)인 대상 중]의 비율이 결정된다. 양태에서, 속눈썹 탈모에 대한 ClinRO 점수가 0 또는 1(전체 영역 또는 최소 빈 공간)이고 각 방문 시 베이스라인보다 2점 이상 개선을 달성한 대상[베이스라인 점수가 2점 이상(심각한 빈 공간 내지 눈에 띄는 탈모)인 대상 중]의 비율이 결정된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질을 사용한 치료는 속눈썹 및/또는 눈썹 소실을 안정화하거나 감소시키는 데 효과가 있다.
양태에서, 치료받은 대상은 본 개시의 ILT7 결합 단백질을 사용한 치료 이후 적어도 약 1개월, 3개월, 5개월, 8개월, 1년, 1.5년, 또는 최대 약 2년 동안 ClinRO를 유지하거나 감소된 ClinRO를 달성한다.
탈모 밀도 및 범위[Alopecia Density and Extent, ALODEX] 점수
양태에서, 방법은 ALODEX 점수를 결정하는 단계를 포함한다. ALODEX 점수는 범위와 모발 밀도 둘 다를 두피 탈모의 전체적인 백분율에 결합한다. 0 내지 10의 밀도 척도는 말기 탈모 백분율과 관련이 있으며, 100% 탈모는 10과 동일하고, 90%는 9와 동일하고, 80%는 8과 동일하고, 70%는 7과 동일하고, 60%는 6과 동일하고, 50%는 5와 동일하고, 40%는 4와 동일하고, 30%는 3과 동일하고, 20%는 2와 동일하고, 10%는 1과 동일하고, 탈모 없음은 0과 동일하다. 주어진 사분면에서 각 1% 두피 영역의 밀도 배정을 더하고 최대 탈모 등급(10)으로 나누어 해당 사분면의 탈모 백분율을 계산한다. 그런 다음 각 사분면의 점수를 더하여 ALODEX 점수를 계산한다. 양태에서, 본 개시의 ILT7 결합 단백질을 사용한 치료는 치료받은 대상에서 ALODEX 점수를 유지하거나 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, 본 개시의 ILT7 결합 단백질을 사용한 치료는 치료받지 않은 대상 대비, 치료받은 대상에서 ALODEX 점수를 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10점 감소시키는 데 효과가 있다. 양태에서, 본 개시의 ILT7 결합 단백질을 사용한 치료는 치료받지 않은 대상 대비, 치료받은 대상에서 ALODEX 점수를 적어도 약 1~3, 2~4, 1~5, 3~4, 2~5, 또는 4~5점 감소시키는 데 효과가 있다.
의료 사진 촬영
양태에서, 의료 사진 촬영은 본원에 기재된 방법에서 활용된다. 의료 사진은 대상의 임의의 조직에서 촬영될 수 있다. 양태에서, 전체 두피의 사진이 수득된다. 양태에서, 눈썹 및/또는 속눈썹 영역에 탈모를 앓고 있는 대상의 눈썹 및/또는 속눈썹 사진이 촬영된다. 사진은 임의의 시점에 촬영될 수 있다. 양태에서, 치료 이전, 도중, 이후에 사진이 촬영된다. 양태에서, 두피, 눈썹, 및 속눈썹으로 이루어진 군에서 선택되는 영역의 사진이 촬영된다. 양태에서, 병변(예를 들어, DLE 병변)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 영역의 사진이 촬영된다. 사진 촬영에는 임의의 적합한 카메라를 활용할 수 있다.
양태에서, 방법은 의료 사진 촬영 방법을 통해 시간 경과에 따른 모발 재성장 밀도를 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, 시간 경과에 따른 병변 내의 모발 재성장을 진단하기 위해 디지털 사진 촬영이 사용된다. 양태에서, 의료 사진 촬영은 시간 경과에 따른 크기 및 색소침착이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 원판상 병변 특성의 변화를 결정하는 데 사용된다.
약동학
양태에서, 약동학 분석을 위해 대상의 샘플을 수득한다. 약동학은 흡수, 분포, 그리고 약물 제거, 대사 및 배설의 두 가지 경로를 포함한다. 대상의 임의의 샘플을 활용할 수 있다. 양태에서, 샘플은 혈액 또는 혈청 샘플을 포함한다. ILT7 결합 단백질 농도 분석을 위해 샘플을 채취할 수 있다. 샘플은 임의의 시점에 수집될 수 있다. 샘플은 ILT7 결합 단백질 투여 이전, 도중 및/또는 이후에 수집될 수 있다.
약력학
양태에서, 약력학 분석을 위해 대상의 샘플을 수득한다. 혈액 또는 혈청 샘플은 본원에 명시된 방문 및 시점에 ILT7 결합 단백질의 PD 분석을 위해 수집될 수 있다. ILT7 결합 단백질의 PD 분석에는 전혈 전사체 검사(예를 들어, IFN 유전자 지표), pDC 유세포 분석법, PBMC(예를 들어, 다른 순환 세포의 수준), 혈청 및 혈장 바이오마커의 및/또는 혈중 MxA의 진단이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않을 수 있다.
면역원성
양태에서, 대상의 샘플을 수득한다. 적합한 샘플에는 혈액, 혈청, PBMC, 또는 세포 샘플을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 양태에서, 혈청 ILT7 결합 단백질 항약물 항체[anti-drug antibody, ADA]의 분석을 위해 샘플을 수집한다. 양태에서, 혈청 ADA가 검출되지 않으면 치료가 계속된다. 양태에서, 혈청 ILT7 결합 단백질 ADA가 검출되지 않으면 치료가 계속된다. ADA를 검출하는 데 적합한 검정은 효소결합면역흡착검정[Enzyme-linked immunosobent assay, ELISA], 방사면역침전 검정[Radioimmunoprecipitation assay, RIP], 전기화학발광 면역검정[Electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA], 표면플라스몬공명 면역검정[Surface plasmon resonance immunoassay, SPRIA] 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
활력 징후
양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상의 활력 징후를 수득하는 단계를 포함한다. 활력 징후는 수축기 혈압, 확장기 혈압(mmHg), 맥박(bpm), 체온(℃), 호흡수(호흡/분), 체중(kg) 및 키(cm)로 이루어진 군에서 선택된다. 양태에서, 체중과 키를 수집하여 대상의 BMI를 계산할 수 있다. 활력 징후는 예를 들어 치료 이전, 도중, 이후의 임의의 시점에 결정될 수 있다.
신체 검사
양태에서, 방법은 대상의 신체 검사를 수행하는 단계를 포함한다. 신체 검사는 전반적인 외관, 피부, 머리, 눈, 귀, 코, 목, 호흡기, 심혈관, 복부, 신경, 근골격 및/또는 림프 중 적어도 하나를 평가하는 단계를 포함한다.
신체 검사는 예를 들어 치료 이전, 도중, 이후의 임의의 시점에 결정될 수 있다.
임상 검사실 검사
양태에서, 방법은 검사실 검사를 수행하는 단계를 포함한다. 검사는 가임 여성을 위한 요검사, 혈액학, 화학 검사 패널(간 기능 검사 포함 또는 제외), 혈청 임신 검사(스크리닝)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 양태에서, 검사실 검사는 세포 수, 시토카인, 케모카인, 유전자 발현 및 이의 조합의 수준을 평가한다. 양태에서, 검사실 검사는 IFN-α, IL-17 및 IFNγ 중 하나 이상의 수준을 평가한다. 양태에서, 임상 검사실 검사는 eGFR 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, 임상 검사실 검사는 UPCR 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, 방법은 60 mL/분/1.73 m2 이상인 eGFR, 베이스라인 수준보다 15% 미만으로 악화되지 않은 eGFR, 0.5 mg/mg 이하인 24시간 UPCR, 또는 이의 조합 중 하나 이상에 의해 결정된 바와 같이 CRR을 달성하는 대상의 비율을 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, 방법은 60 mL/분/1.73 m2 이상인 eGFR, 베이스라인 수준보다 15% 미만으로 악화되지 않은 eGFR, 또는 24시간 UPCR의 개선 중 하나 이상에 의해 결정된 바와 같이 ORR을 달성하는 대상의 비율을 결정하는 단계를 포함한다. UPCR의 개선은 3.0 mg/mg 이하의 베이스라인 UPCR: 1.0 mg/mg 미만에 의해 결정될 수 있거나, 3.0 mg/mg 초과인 베이스라인 UPCR이 있는 대상의 경우: 베이스라인에서 50% 초과의 개선 및 3.0 mg/mg 이하에 의해 결정될 수 있다.
양태에서, 방법은 자가면역 질환이 있는 대상에서 IFN 수준을 결정하는 단계 및 대상이 시험관 내 검정에 의해 결정되고 달리 유사한 건강한 대상 대비 IFNhi인 경우 대상을 본 개시의 ILT7 결합 단백질로 치료하는 단계를 포함한다. 양태에서, IFNhi는 건강한 대상 풀의 평균 수준 또는 대상의 건강한 베이스라인 수준보다 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 초과인 IFN 수준을 포함한다.
삶의 질
양태에서, 방법은 삶의 질을 결정하는 단계를 포함한다. 양태에서, 본원에 제공된 조성물의 투여는 치료받는 대상의 삶의 질을 개선하는 데 효과가 있다. 삶의 질은 환자 종합 진단[Patient Global Assessment, PGA], 환자 종합 인상 변화[Patient Global Impression of Change, PGIC] 척도, 피부과 삶의 질 지수[Dermatology Life Quality Index, DLQI] 설문지, 피부 홍반성 낭창 삶의 질[Cutaneous Lupus Erythematosus Quality of Life, CLE-QoL] 설문지 또는 EQ-5D-5L 설문지 중 하나 이상을 사용하여 진단할 수 있다. 양태에서, 점수는 적어도 약 1, 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 80, 또는 100점 개선(증가 또는 감소)된다. 양태에서, 점수는 본원에 제공된 조성물을 사용한 치료 이후 감소한다. 양태에서, 점수는 치료 이후 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 또는 40% 감소한다.
약학적 조성물
본 개시는 또한 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 양태에서, 본 개시는 대상을 치료하는 의약의 제조에서 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 용도를 제공한다.
양태에서, 조성물은 약 100 mg/mL 내지 약 170 mg/mL의 항ILT7 결합 단백질을 포함할 수 있다. 양태에서, 조성물은 약 110 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항ILT7 결합 단백질을 포함할 수 있다. 양태에서, 조성물은 약 120 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항ILT7 결합 단백질을 포함할 수 있다. 양태에서, 조성물은 약 140 mg/mL 내지 약 160 mg/mL의 항ILT7 결합 단백질을 포함할 수 있다. 양태에서, 조성물은 약 145 mg/mL 내지 약 155 mg/mL의 항ILT7 결합 단백질을 포함할 수 있다.
양태에서, 조성물은 약, 적어도 약, 또는 최대 약 100 mg/mL, 102 mg/mL, 104 mg/mL, 106 mg/mL, 108 mg/mL, 110 mg/mL, 112 mg/mL, 114 mg/mL, 116 mg/mL, 118 mg/mL, 120 mg/mL, 122 mg/mL, 124 mg/mL, 126 mg/mL, 128 mg/mL, 130 mg/mL, 132 mg/mL, 134 mg/mL, 136 mg/mL, 138 mg/mL, 140 mg/mL, 142 mg/mL, 144 mg/mL, 146 mg/mL, 148 mg/mL, 150 mg/mL, 155 mg/mL, 160 mg/mL, 또는 최대 약 170 mg/mL의 항ILT7 결합 단백질을 포함할 수 있다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg 범위이다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 약 50 mg 내지 약 300 mg 범위이다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 단회 투여에서 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg이다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 단회 투여에서 약 200 mg이다.본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 이를 필요로 하는 대상에 단회 투여 또는 다회 투여로 투여될 수 있다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg 범위이다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 약 50 mg 내지 약 300 mg 범위이다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 단회 투여에서 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg이다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 단회 투여에서 약 300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 20~50 mg, 30~50 mg, 40~60 mg, 50~100 mg, 50~200 mg, 100~150 mg, 50~150 mg, 100~200 mg, 100~250 mg, 50~300 mg, 200~250 mg, 200~300 mg, 150 mg~300 mg, 150~350 mg, 또는 175~375 mg의 용량으로 투여된다. 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 이를 필요로 하는 대상에 단회 투여 또는 다회 투여로 투여될 수 있다.
양태에서, ILT7 결합 단백질의 치료 유효량은 적어도 약 300 mg 투여를 포함한다. 양태에서, 치료 유효 용량을 달성하기 위해서는 ILT7 결합 단백질의 적어도 2회 투여가 필요하다. 양태에서, 투여는 ILT7 결합 단백질의 2회 피하 주사를 포함한다. 피하 주사는 ILT7 결합 단백질의 1.5 mL 주사로 2회 투여될 수 있다. 양태에서, 치료 요법은 ILT7 결합 단백질의 약 4주마다 일회 투여를 포함한다.
방법은 ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 및/또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 300 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다.
양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 나타내며, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이다. 양태에서,약학적 유효량은 약 300 mg이다. 양태에서, 자가면역 장애는 낭창이다. 양태에서, 자가면역 장애는 SLE이다. 특정 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 2주마다 일회, 약 3주마다 일회, 약 4주마다 일회, 약 5주마다 일회, 약 6주마다 일회, 약 8주마다 일회, 약 10주마다 일회, 약 12주마다 일회, 약 1개월에 일회, 약 2개월마다 일회, 약 3개월마다 일회, 약 4개월마다 일회, 또는 약 6주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 2, 3, 또는 4주 후 추가적인 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 일 양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 나타내되, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, 대상은 제1 용량, 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 제3 용량 이후 12주마다 후속 용량을 투여받는다. 일 양태에서, 본 개시는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 나타내되, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다. 양태에서, 자가면역 질환은 낭창이다. 양태에서, 자가면역 질환은 SLE이다. 양태에서, 자가면역 질환은 DLE이다. 양태에서, 자가면역 질환은 피부근염이다. 양태에서, 자가면역 질환은 원형 탈모이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질로 치료되는 자가면역 질환은 DLE이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 325 mg 또는 350 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, ILT7 결합 단백질은 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 20주마다 일회 또는 약 1개월에 일회, 약 2개월마다 일회, 약 3개월마다 일회, 약 4개월마다 일회, 약 6개월마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 120 mg~200 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 150 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 하나 이상의 부하 용량이 하나 이상의 유지 용량 이전에 초기에 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질로 치료되는 자가면역 질환은 SLE이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 325 mg 또는 350 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, ILT7 결합 단백질은 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 20주마다 일회 또는 약 1개월에 일회, 약 2개월마다 일회, 약 3개월마다 일회, 약 4개월마다 일회, 약 6개월마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 120 mg~200 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 150 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 하나 이상의 부하 용량이 하나 이상의 유지 용량 이전에 초기에 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 일 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, 대상은 제1 용량, 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 제3 용량 이후 12주마다 후속 용량을 투여받는다 일 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다. 양태에서, 자가면역 질환은 낭창이다. 특정 양태에서, 자가면역 질환은 SLE이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질로 치료되는 자가면역 질환은 피부근염/항합성효소 염증성 근염[Dermatomyositis/Anti-Synthetase Inflammatory Myositis, DM/ASIM]이다. 일부 양태에서, ILT7 결합 단백질은 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 325 mg 또는 350 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, ILT7 결합 단백질은 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 20주마다 일회 또는 약 1개월에 일회, 약 2개월마다 일회, 약 3개월마다 일회, 약 4개월마다 일회, 약 6개월마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 120 mg~200 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 150 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 하나 이상의 부하 용량이 하나 이상의 유지 용량 이전에 초기에 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질로 치료되는 자가면역 질환은 낭창성 신염이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 325 mg 또는 350 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, ILT7 결합 단백질은 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 20주마다 일회 또는 약 1개월에 일회, 약 2개월마다 일회, 약 3개월마다 일회, 약 4개월마다 일회, 약 6개월마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 120 mg~200 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 150 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 하나 이상의 부하 용량이 하나 이상의 유지 용량 이전에 초기에 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다. 양태에서, LN은 베이스라인, 2주차 및 4주차에 100 mg의 닥스딜리맙 100 mg, 이후 4주마다 100 mg으로 치료된다. 양태에서, LN은 베이스라인, 2주차 및 4주차에 닥스딜리맙 300 mg의 투여량, 이후 4주마다 300 mg으로 치료된다. 양태에서, LN은 12주마다 닥스딜리맙 100 mg 또는 300 mg의 투여량으로 치료된다.
양태에서, 본 개시는 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서, pDC를 감소시키는 방법을 나타내되, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, 본 개시는 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 나타내되, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고, 대상은 제1 용량, 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, 및 총 9회 투여로 4주마다 추가 용량을 투여받는다. 양태에서, 본 개시는 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법을 나타내되, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, 본 개시는 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법을 나타내되, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100 mg 또는 300 mg이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 2주마다 일회, 약 3주마다 일회, 약 4주마다 일회, 약 5주마다 일회, 약 6주마다 일회, 약 8주마다 일회, 약 10주마다 일회, 약 12주마다 일회, 약 1개월에 일회, 약 2개월마다 일회, 약 3개월마다 일회, 약 4개월마다 일회, 또는 약 6주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 150 mg, 4주마다 약 50 내지 약 300 mg, 또는 12주마다/분기마다 약 150 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 300 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 300 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, 본 개시는 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법을 나타내되, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고, 대상은 제1 용량, 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 제3 용량 이후 12주마다 후속 용량을 투여받는다. 양태에서, 본 개시는 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법을 나타내되, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 300 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 120 mg~200 mg, 4주마다 50~300 mg, 또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 150 mg, 4주마다 약 50 mg 내지 약 300 mg, 또는 12주마다/분기마다 약 150 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, 본원에 제공된 조성물의 투여는 투여 이전 대상의 베이스라인 값 대비, 치료받은 대상의 조직에서 pDC 수준의 감소를 초래하며, 감소는 적어도 약 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 100%, 120%, 130%, 140%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 또는 최대 약 500%이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질로 치료되는 자가면역 질환은 원형 탈모이다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 325 mg 또는 350 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, ILT7 결합 단백질은 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 20주마다 일회 또는 약 1개월에 일회, 약 2개월마다 일회, 약 3개월마다 일회, 약 4개월마다 일회, 약 6개월마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 120 mg~200 mg, 4주마다 50~300 mg, 및 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 4주마다 약 150 mg, 4주마다 50~300 mg, 및/또는 12주마다/분기마다 150 mg~300 mg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 하나 이상의 부하 용량이 하나 이상의 유지 용량 이전에 초기에 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여된다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가적인 300 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고, 대상은 제1 용량, 총 9회 투여로 약 4주마다 추가 용량을 투여받는다. 양태에서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙이다.
양태에서, 제공된 조성물 중 임의의 것은 하나 이상의 표준치료[standard-of-care, SOC] 요법 또는 병용 요법과 함께 투여된다. 양태에서, SOC 요법은 코르티코스테로이드를 포함한다. 예시적인 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니손을 포함한다. 양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 양태에서, 방법은 SOC 요법의 점감을 포함한다. 적합한 점감 일정이 본원에서 제공된다. 양태에서, 점감 일정은 코르티코스테로이드를 12주차까지 프레드니손-등가물 용량 7.5 mg/일 이하, 그리고 24주차까지 프레드니손-등가물 용량 2.5 mg/일 이하로 감소시키는 단계를 포함한다. 양태에서, SOC 요법은 면역억제제를 포함한다. 양태에서, 면역억제제는 미코페놀산을 포함한다. 양태에서, 방법은 SOC 요법만 투여한 달리 유사한 대상 대비 SOC 요법과 병용하여 본 개시의 ILT7 결합 단백질을 투여받은 대상에서 자가면역 질환을 감소시키거나 제거하는 데 효과가 있다.
양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 본원에 개시된 ILT7 결합 단백질 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다. 이와 관련하여, "약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"에는 미국 식품의약국[Food and Drug Administration, FDA]이 인간이나 가축에 사용하는 용도로 허용되도록 승인했을 수도 있고 승인하지 않았을 수도 있는 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 강화제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 적절한 담체는 당업자에게 공지되어 있으며 안정화제, 희석제 및 완충제를 포함한다. 적합한 안정제는 소르비톨, 락토스, 만니톨, 전분, 수크로스, 덱스트란 및 포도당과 같은 탄수화물과 알부민 또는 카세인과 같은 단백질을 포함한다. 적합한 희석제는 식염수, 행크스 균형 염, 및 링거액을 포함한다. 적합한 완충제는 알칼리성 금속 인산염, 알칼리성 금속 탄산염, 또는 알칼리성 토금속 탄산염을 포함한다.
양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 지질, 인지질, 탄수화물, 및 지질다당류와 같은 하나 이상의 보조 물질을 추가로 함유할 수 있다. 양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 활성 물질을 임의로 포함한다.
양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물의 제형화 및/또는 제조에 있어서 일반적인 고려사항은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005](본원에 전체가 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질 또는 이의 단편은 담체와 혼합되어 액제, 현탁제, 또는 유제를 형성한다. 본원에서 논의된 하나 이상의 첨가제는 담체에 첨가될 수 있거나 추후 첨가될 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물은 수용액제, 유제 또는 현탁제일 수 있거나 건조 제제일 수 있다. 양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 예를 들어 보관 또는 제형화 목적을 위해 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 건조되거나 동결 건조될 수 있다. 이들은 적절한 액체 담체를 첨가하여 액체 조성물로 추후 재구성되거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 건조 제제로 투여될 수 있다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질은 동결 건조된 분말로서 보관되고 이를 필요로 하는 대상에 투여되기 이전에 액체 조성물로 추후 재구성된다.
약학적 조성물의 투여 선택은 선택되는 제형에 따라 달라질 것이다. 본 개시의 약학적 조성물은 투약 제형과 양립 가능한 방식으로 그리고 그러한 치료적으로 유효한 양으로 투여된 것이다. 양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고제, 액제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 마이크로스피어제, 에어로솔제를 포함하나 이에 제한되지 않는 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제형화된다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 양태에서, 담체(들)는 미립자이므로 조성물은 예를 들어 정제 또는 산제 형태이다. 다른 양태에서, 담체(들)는 액체이고, 조성물은 예를 들어 경구 시럽제, 주사 가능한 액제 또는 에어로솔제이며, 이는 예를 들어 흡입 투여에 유용하다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 고체 또는 액체 형태이며, 반고체, 반액체, 현탁제 및 겔제 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 고려되는 형태에 포함된다.
양태에서, 경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 산제, 과립제, 압축정제, 환제, 캡슐제, 껌제, 웨이퍼제 또는 기타 형태로 제형화될 수 있다. 양태에서, 이러한 고체 조성물은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 전형적으로 함유할 것이다. 양태에서, 다음 중 하나 이상이 추가로 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸쓰검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스, 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산 나트륨, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분, 및 기타; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 풍미제, 예컨대 박하, 살리실산 메틸, 또는 오렌지 풍미제; 및 착색제.
양태에서, 본 개시의 약학적 조성물이 캡슐제, 예를 들어 젤라틴 캡슐제 형태인 경우, 이는 본원에 개시된 물질 외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 경구 제제는 또한 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대 약학적 등급의 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다.
양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭서제, 시럽제, 액제, 유제 또는 현탁제 형태이다. 양태에서, 액제는 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 양태에서, 경구 투여용으로 의도된 경우, 본 개시의 약학적 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질 외에 하나 이상의 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 강화제를 함유한다. 양태에서, 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에서, 하나 이상의 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장화제가 포함될 수 있다. 양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상에 정맥 내로 투여된다. 양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상에 피하 주사에 의해 투여된다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 액체 약학적 조성물은 액제, 현탁제 또는 기타 유사 형태이든, 하나 이상의 다음 구성 요소를 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 예를 들어, 생리식염수, 링거액, 등장성 염화 나트륨, 고정 오일, 예컨대 용매 또는 현탁 매질 역할을 할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아 제제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조정을 위한 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 양태에서, 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 동봉될 수 있다. 양태에서, 주사 가능한 약학적 조성물은 바람직하게는 무균이다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있고, 이 경우 담체는 액제, 유제, 연고제 또는 겔제 염기를 적절히 포함할 수 있다. 양태에서, 염기는, 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트로라텀, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 꿀벌왁스, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제. 다른 양태에서, 증점제는 국소 투여용 약학적 조성물에 내에 존재할 수 있다. 양태에서, 경피 투여용으로 의도된 경우, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 약학적 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투 장치를 사용하여 포함될 수 있다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 예를 들어, 좌제의 형태인 직장 투여용으로 의도된다. 좌제의 경우, 결합제 및 담체는 예를 들어 폴리알칼렌글리콜 또는 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 양태에서, 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성 염기를 함유한다. 이러한 염기는 라놀린, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리을 제한 없이 포함한다.
양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 에어로솔로 투여될 수 있는 투여 단위를 포함한다. 용어 에어로솔은 콜로이드성 시스템부터 가압 패키지로 구성된 시스템까지의 다양한 시스템을 의미하는 데 사용된다. 양태에서, 전달은 액화 가스 또는 압축 가스에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 달성된다. 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 에어로솔은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 다른 양태에서, 에어로솔의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필수 용기, 활성화제, 밸브, 하위 용기 등을 포함한다. 당업자는 특정 에어로솔 제형 및 전달 방식을 쉽게 결정할 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 적합한 비독성 약학적 담체로 투여될 수 있고, 마이크로캡슐, 마이크로비드에 포함될 수 있고/있거나 지속 방출 이식물에 포함될 수 있다.
양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함한다. 양태에서, 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들어 설탕, 쉘락 및 기타 장용성 코팅제에서 선택될 수 있다.
양태에서, 고체 또는 액체 형태의 본 개시의 약학적 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질에 결합하여 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 전달을 돕는 제제를 포함한다. 양태에서, 이러한 능력으로 작용하는 적합한 제제는 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
양태에서, 대상에 투여되는 약학적 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취하고, 예를 들어 정제는 단회 투여 단위일 수 있고, 에어로솔 형태인, 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질의 용기는 여러 개의 투여 단위를 담을 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백하다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은, 임의의 사례에서, 본원의 교시에 따라 목적 질환 또는 병태의 치료를 돕기 위해 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 함유할 것이다.
양태에서, 본 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료 활성 물질을 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시의 약학적 조성물의 치료 유효량은 하나 이상의 추가 치료 활성 물질과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여된다. 본원에 사용된 "병용"은 본원에 기재된 방법에 사용된 ILT7 결합 단백질 및 하나 이상의 추가 치료 활성 물질을 포함하는 병용을 의미하며, 이들 각각은 연속하여(순차적으로), 공존하여 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 치료 수준을 유지하기 위해 바람직하게는 여러 간격으로 투여될 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물은 다른 살균 또는 정균 방법과 함께 사용될 수 있다.
본원에서 제공된 약학적 조성물의 설명이 인간에 투여하기에 적합한 약학적 조성물을 주로 나타내지만, 당업자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 대상에 투여하는 데 적합함을 이해한다. 양태에서, 대상은 포유동물이다. 양태에서, 포유동물에는 영장류, 예컨대 인간, 원숭이 및 유인원, 및 비영장류, 예컨대 실험실 동물을 포함하는 가축 및 애완동물 및 농장 동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 가축이 아닌 동물, 예컨대 야생동물, 새, 또는 기타가 포함된다.
키트
항ILT7 결합 단백질을 포함하는 키트도 제공된다. 양태에서, 키트는 a) 탈모의 치료를 필요로 하는 대상의 탈모 치료에 사용하기 위한 항ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물; 및 b) 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 방법을 기재하는 지침을 포함한다.
키트는 항ILT7 결합 단백질(예를 들어, 액체 또는 동결 건조 형태) 또는 항ILT7 결합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 추가로, 이러한 키트는 항ILT7 결합 단백질을 투여하기 위한 수단(예를 들어, 주사기 또는 사전 충전된 펜) 및 사용 지침을 포함할 수 있다. 이 키트는 추가 치료제를 함유할 수 있다.
양태에서, 용기는 키트 내에 포함되며 바이알일 수 있다. 바이알은 본원에 제공된 조성물의 동결 건조된 투여 형태를 함유할 수 있다. 구현예에서, 바이알은 본원에 제공된 조성물의 액체 투여 형태를 함유할 수 있다. 구현예에서, 용기는 바이알이며 약 1 mL, 1.25 mLs, 1.5 mLs, 1.75 mLs, 2 mLs, 2.25 mLs, 2.5 mLs, 2.75 mLs, 3 mLs, 3.25 mLs, 3.5 mLs, 3.75 mLs, 4 mLs, 4.25 mLs, 4.5 mLs, 4.75 mLs, 5 mLs, 5.25 mLs, 5.5 mLs, 5.75 mLs, 6 mLs, 6.25 mLs, 6.5 mLs, 6.75 mLs, 7 mLs, 7.25 mLs, 7.5 mLs, 7.75 mLs, 8 mLs, 8.25 mLs, 8.5 mLs, 8.75 mLs, 9 mLs, 9.25 mLs, 9.5 mLs, 9.75 mLs, 10 mLs의 용액을 함유한다.
넘버링된 구현예
첨부된 청구범위에도 불구하고, 본 개시는 다음의 넘버링된 구현예를 명시한다.
구현예 세트 1
1. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg인 방법.
2. 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법으로서, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg인 방법.
3. I형 인터페론 유전자 지표[IFNGS]의 감소를 필요로 하는 대상에서 I형 IFNGS를 감소시키는 방법으로서, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 정상 대상의 I형 IFNGS 대비, 대상에서 I형 IFNGS가 증가될 때 대상에 ILT7 결합 단백질이 투여되고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg인 방법.
4. 구현예 3에 있어서, 대상에서 채취한 검사 생물학적 샘플에서 I형 IFNGS를 측정하되, 검사 샘플은 혈액, 가래, 타액, 피부 세포, 피부 생검 샘플, 신장 세포, 폐 세포, 간 세포, 심장 세포, 뇌 세포, 신경 조직, 갑상선 세포, 안구 세포, 골격근 세포, 연골, 뼈 조직, 및 배양 세포로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
5. 구현예 4에 있어서, 검사 생물학적 샘플은 혈액, 피부 세포 또는 피부 생검 샘플인, 방법.
6. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, I형 IFNGS는 달리 유사한 정상 생물학적 샘플 대비 검사 생물학적 샘플에서 적어도 약 4배 증가된, 방법.
7. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, I형 IFNGS는 2개 이상의 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자의 총 발현 수준을 포함하는, 방법.
8. 구현예 7에 있어서, 2개 이상의 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자는 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
9. 구현예 7에 있어서, I형 IFNGS는 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18 모두의 총 발현 수준을 포함하는, 방법.
10. 구현예 7에 있어서, I형 IFNGS는 검사 생물학적 샘플에서 2개 이상의 I형 인터페론(IFN) 유도 유전자의 mRNA 수준을 검정함으로써 결정되는, 방법.
11. 구현예 8에 있어서, I형 IFNGS는 검사 생물학적 샘플에서 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 mRNA 수준을 검정함으로써 결정되는, 방법
12. 구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질의 투여는 대상에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키는, 방법.
13. 구현예 12에 있어서, pDC는 순환 pDC인, 방법.
14. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, pDC의 감소는 가역적인, 방법.
15. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, I형 IFNGS를 감소시키는 것은 대상에서 자가면역 질환을 치료하는 것인, 방법.
16. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는, 방법.
17. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되는, 방법.
18. 구현예 17에 있어서, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후, 추가 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는, 방법.
19. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, 대상은 a) 제1 용량, b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, c) 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는 방법.
20. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
21. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는 방법.
22. 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법으로서, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, 대상은 a) 제1 용량, b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, c) 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는 방법.
23. 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법으로서, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
24. 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 감소를 필요로 하는 대상의 조직에서 pDC를 감소시키는 방법으로서, 방법은 대상에 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고, 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는 방법.
25. 구현예 22 내지 구현예 24 중 어느 하나에 있어서, 베이스라인 값 대비 조직 내 pDC의 감소는 약 1% 내지 약 99% 범위인, 방법.
26. 구현예 22 내지 구현예 25 중 어느 하나에 있어서, 베이스라인 값 대비 조직 내 pDC 감소는 적어도 약 50%인, 방법.
27. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 대상은 ILT7 결합 단백질 투여 이전에 혈중 높은 I형 IFNGS 수준을 갖는, 방법.
28. 구현예 1 내지 구현예 27 중 어느 하나에 있어서, 대상은 ILT7 결합 단백질 투여 이전에 조직 생검에서 높은 pDC 수준을 갖는, 방법.
29. 구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 대상은 자가면역 질환을 포함하고 자가면역 질환은 전신 홍반성 낭창[SLE], 낭창성 신염, 피부 홍반성 낭창[CLE], 쇼그렌 증후군, 염증성 근염, 예컨대 피부근염, 봉입체근염, 소아근염 및 다발근염, 전신경화증, 당뇨병, 하시모토병, 자가면역부신부전, 순적혈구빈혈, 다발성경화증, 류머티즘심장염, 건선, 건선관절염, 류머티즘관절염, 만성염증, 만성류머티즘, 백반증, 원형 탈모, 화농땀샘염, 셀리악병, 급성 및 만성 이식편대숙주병[GVHD], 혈관 염증, 심근경색, 1형 인터페론병증, 및 이의 조합인, 방법.
30. 구현예 29에 있어서, 자가면역 질환은 SLE인, 방법.
31. 구현예 29에 있어서, 자가면역 질환은 CLE인, 방법.
32. 구현예 29에 있어서, 자가면역 질환은 낭창인, 방법.
33. 구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, 대상은 원판상 홍반성 낭창[DLE]을 앓고 있지 않은, 방법.
34. 구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, 대상은 DLE를 앓고 있는, 방법.
35. 구현예 19 내지 구현예 34 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 피하 주사되는, 방법.
36. 구현예 19 내지 구현예 35 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질을 투여하면 ILT7 결합 단백질을 투여하기 이전의 I형 IFNGS 대비 대상에서 I형 IFNGS는 적어도 약 50% 감소되는, 방법.
37. 구현예 19 내지 구현예 36 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 pDC에 대해 항체 의존성 세포 매개 세포독성[ADCC] 활성을 유도하는, 방법.
38. 구현예 1 내지 구현예 37 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 pDC에서 I형 인터페론[IFN]의 방출을 적어도 억제하는, 방법.
39. 구현예 38에 있어서, I형 IFN은 IFNα인, 방법.
40. 구현예 19 내지 구현예 39 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 ILT7에 결합하는, 방법.
41. 구현예 19 내지 구현예 40 중 어느 하나에 있어서, 대상은 ILT7 결합 단백질 투여 이전에 높은 혈중 I형 IFNGS 수준을 갖는 것으로 결정되는, 방법.
42. 구현예 19 내지 구현예 41 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역[HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체인, 방법.
43. 구현예 19 내지 구현예 42 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체인, 방법
44. 구현예 19 내지 구현예 43 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역[VH] 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역[VL]을 포함하는 항체인, 방법.
45. 구현예 19 내지 구현예 44 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 탈푸코실화되어 있는, 방법.
46. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고 대상은 (a) 제1 용량, (b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, (c) 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 (d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는 방법.
47. 전신 홍반성 낭창의 치료를 필요로 하는 대상에서 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고 대상은 (a) 제1 용량, (b) 제1 용량 이후 약 4주 후 제2 용량, (c) 제1 용량 이후 약 12주 후 제3 용량, 및 (d) 제3 용량 이후 약 12주 후 후속 용량을 투여받는 방법.
48. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
49. 전신 홍반성 낭창의 치료를 필요로 하는 대상에서 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
50. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는 방법.
51. 전신 홍반성 낭창의 치료를 필요로 하는 대상에서 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 방법은 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고, ILT7 결합 단백질은 약 12주마다 일회 투여되고 대상은 초기 용량 이후 약 4주 후 추가 200 mg 용량의 ILT7 결합 단백질을 투여받는 방법.
52. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 150~350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체인 방법.
53. 구현예 1 내지 구현예 52 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 하나 이상의 추가 요법과 함께 투여되는, 방법.
54. 구현예 53에 있어서, 하나 이상의 추가 요법은 표준치료 요법인, 방법.
55. 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질의 투여는 대상에서 질환 발적의 발생을 감소시키는, 방법.
56. 구현예 53에 있어서, 하나 이상의 추가 요법은 글루코코르티코이드를 포함하는, 방법.
57. 구현예 53 내지 구현예 56 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 요법의 투여는 점감되는, 방법.
58. 구현예 53 내지 구현예 57 중 어느 하나에 있어서, 자가면역 장애는 원판상 홍반성 낭창[DLE], 전신 홍반성 낭창[SLE], 낭창성 신염, 피부근염/항합성효소 염증성 근염[DM/ASIM], 및 원형 탈모로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
59. 구현예 58에 있어서, 자가면역 장애는 DLE이고 ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg인, 방법.
60. 구현예 58에 있어서, 자가면역 장애는 SLE이고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg인, 방법.
61. 구현예 58에 있어서, 자가면역 장애는 낭창성 신염이고, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg인, 방법.
62. 원판상 홍반성 낭창[DLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 DLE를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
63. 구현예 62에 있어서, DLE는 원발성 DLE인, 방법.
64. 구현예 62 또는 구현예 63에 있어서, 대상은 전신 낭창을 앓고 있지 않은, 방법.
65. 구현예 62 내지 구현예 64 중 어느 하나에 있어서, DLE는 불응성인, 방법.
66. 구현예 65에 있어서, DLE는 국소 스테로이드, 병변 내 스테로이드, 항말라리아제, 타크롤리무스, 탈리도미드, 국소 타크롤리무스, 아자티오프린, 시클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 및 아시트레틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 요법에 불응성인, 방법.
67. 구현예 62 내지 구현예 66 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 항체인, 방법.
68. 구현예 67에 있어서, 항체는 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역[HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체인, 방법.
69. 구현예 67 또는 구현예 68에 있어서, 항체는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체인, 방법.
70. 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg인 방법.
71. 원형 탈모가 있는 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg인 방법.
72. 구현예 70 또는 구현예 71에 있어서, ILT7 결합 단백질의 투여는 대상에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키는, 방법.
73. 구현예 71 또는 구현예 72에 있어서, pDC는 순환 pDC인, 방법.
74. 구현예 72 또는 구현예 73에 있어서, pDC의 감소는 가역적인, 방법.
75. 구현예 70 내지 구현예 74 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는, 방법.
76. 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
77. 원형 탈모가 있는 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]를 감소시키는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
78. 구현예 71 내지 구현예 77 중 어느 하나에 있어서, 베이스라인 값 대비 조직 내 pDC 감소는 약 1% 내지 약 99% 범위인, 방법.
79. 구현예 71 내지 구현예 78 중 어느 하나에 있어서, 베이스라인 값 대비 조직 내 pDC 감소는 적어도 약 50%인, 방법.
80. 구현예 70 내지 구현예 79 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 pDC에 대해 항체 의존성 세포 매개 세포독성[ADCC] 활성을 유도하는, 방법.
81. 구현예 71 내지 구현예 80 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 적어도 pDC에서 I형 인터페론[IFN]의 방출을 억제하는, 방법.
82. 구현예 81에 있어서, I형 IFN은 IFNα인, 방법.
83. 구현예 70 내지 구현예 82 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 ILT7에 결합하는, 방법.
84. 구현예 70 내지 구현예 83 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역[HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체인, 방법.
85. 구현예 70 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체인, 방법
86. 구현예 70 내지 구현예 85 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역[VH] 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역[VL]을 포함하는 항체인, 방법.
87. 구현예 70 내지 구현예 86 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 탈푸코실화되어 있는, 방법.
88. 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg 내지 350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
89. 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 250 mg-350 mg이고, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체인 방법.
90. 구현예 70 내지 구현예 89 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 하나 이상의 추가 요법과 함께 투여되는, 방법.
91. 구현예 90에 있어서, 하나 이상의 추가 요법은 표준치료 요법인, 방법.
92. 구현예 70 내지 구현예 91 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 피하로 투여되는, 방법.
93. 구현예 70 내지 구현예 92 중 어느 하나에 있어서, 투여는 탈모 중증도 평가 도구[SALT] 점수 및/또는 탈모 밀도 및 범위[ALODEX] 점수의 안정 또는 감소에 의해 결정되는 대상에서 탈모를 안정화하거나 감소시키는 데 효과가 있는, 방법.
94. 구현예 70 내지 구현예 93 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 원형 탈모가 있는 마우스에 투여되되, 투여는 면역조직화학 검사에 의해 결정되는, 마우스의 모낭을 포함하는 생검에서의 1형 인터페론 유도 믹소바이러스 단백질 A[MxA] 수준 감소에 효과가 있는, 방법.
95. 구현예 70 내지 구현예 94 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg인, 방법.
96. 구현예 95에 있어서, 300 mg은 각 150 mg의 2회의 용량으로 투여되는 방법.
97. 구현예 70 내지 구현예 96 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙인, 방법.
98. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
99. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
100. 구현예 98 또는 구현예 99에 있어서, 4주마다 ILT7 결합 단백질을 받기 이전에, 대상은 ILT7 결합 단백질의 하나 이상의 초기 용량을 투여받는, 방법.
101. 구현예 100에 있어서, ILT7 결합 단백질의 초기 용량은 약 2주마다 일회 투여되는, 방법.
102. 구현예 98 내지 구현예 101 중 어느 하나에 있어서, 대상은 ILT7 단백질을 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 이상의 용량으로 받은 이후 유지 요법에 배정되는, 방법.
103. 구현예 102에 있어서, 유지 용량은 약 12주마다 일회 투여되는, 방법.
104. 구현예 98 내지 구현예 103 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 하나 이상의 요법과 함께 투여되는, 방법.
105. 구현예 104에 있어서, 하나 이상의 추가 요법 중 하나는 코르티코스테로이드인, 방법.
106. 구현예 105에 있어서, 코르티코스테로이드의 투여는 점감되는, 방법.
107. DLE의 치료를 필요로 하는 대상에서 DLE를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
108. DLE의 치료를 필요로 하는 대상에서 DLE를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 150 mg이고, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 투여되는 방법.
109. 구현예 107 또는 구현예 108에 있어서, 투여는 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-활성[Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index-Activity, CLASI-A] 점수, 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-손상[Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index-Damage, CLASI-D] 점수, 피부 낭창 활성 시험자의 종합 진단[Cutaneous Lupus Activity Investigator's Global Assessment, CLA-IGA] 척도, 원판상 홍반성 낭창 분류 기준[Discoid Lupus Erythematosus Classification Criteria, DLECC] 점수, 원판상 홍반성 낭창의 활성 및 손상 점수[Score of Activity and Damage in Discoid Lupus Erythematosus, SADDLE], 새로운 원판상 병변 발병, 병변 크기, 또는 원판상 병변의 색소침착이상 중 하나 이상을 감소시키는 데 효과가 있는, 방법.
구현예 세트 2
1. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100~350 mg인 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 자가면역 질환은 원판상 홍반성 낭창[DLE], 전신 홍반성 낭창[SLE], 낭창성 신염, 피부근염, 항합성효소 염증성 근염, 및 원형 탈모로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
3. 구현예 2에 있어서, 자가면역 질환은 SLE이고, 약학적 유효량은 약 200 mg인, 방법.
4. 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 하나에 있어서, 투여는 a) 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 수준; b) I형 인터페론 유전자 지표[IFNGS]; 또는 c) 대상의 조직에서 형질 세포양 수지상세포[pDC]의 수준 및 I형 IFNGS를 감소시키는 데 효과가 있되, 각각은 투여 이전의 대상의 베이스라인 수준과 비교된 것인, 방법.
5. 구현예 4에 있어서, IFNGS는 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 총 발현 수준을 포함하는, 방법.
6. 구현예 4에 있어서, 조직에서 베이스라인 값 대비 pDC 수준의 감소는 적어도 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 70%인, 방법.
7. 구현예 2에 있어서, 자가면역 질환은 낭창성 신염이고, 약학적 유효량은 약 300 mg인, 방법.
8. 구현예 7에 있어서, 투여 이후, 대상은 투여 이전 대상의 베이스라인 수준 대비 사구체 여과율[Glomerular Filtration Rate, eGFR] 또는 24시간 요단백 대 크레아티닌 비율[Urine Protein to Creatinine Ratio, UPCR] 중 하나 이상의 개선으로 결정되는 긍정적인 신장 반응을 달성하는, 방법.
9. 구현예 2에 있어서, 자가면역 질환은 원판상 홍반성 낭창[DLE]이고, 약학적 유효량은 약 150~300 mg인, 방법.
10. 구현예 9에 있어서, 투여는 투여 이전 대상에서 베이스라인 수준 대비 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-활성[CLASI-A] 점수, 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-손상[CLASI-D] 점수, 피부 낭창 활성 시험자의 종합 진단[CLA-IGA] 척도, 원판상 홍반성 낭창 분류 기준[DLECC] 점수, 원판상 홍반성 낭창의 활성 및 손상 점수[SADDLE], 새로운 원판상 병변 발병, 병변 크기, 또는 원판상 병변의 색소침착이상 중 하나 이상을 감소시키는 데 효과가 있는, 방법.
11. 구현예 2에 있어서, 자가면역 질환은 원형 탈모이고, 약학적 유효량은 약 300 mg인, 방법.
12. 구현예 11에 있어서, 투여는 탈모 중증도 평가 도구[SALT] 점수 및/또는 탈모 밀도 및 범위[ALODEX] 점수의 안정 또는 감소에 의해 결정되는 대상에서 탈모를 안정화하거나 감소시키는 데 효과가 있는, 방법.
13. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 하나 이상의 추가 요법과 함께 투여되는, 방법.
14. 구현예 13에 있어서, 하나 이상의 추가 요법은 코르티코스테로이드를 포함하는, 방법.
15. 구현예 14에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 방법.
16. 구현예 13 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 요법의 투여는 점감되는, 방법.
17. 구현예 1에 있어서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 150~300 mg인, 방법.
18. 구현예 17에 있어서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200~300 mg인, 방법.
19. 구현예 1 내지 구현예 18 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 또는 약 12주마다 일회 투여되는, 방법.
20. 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 한 항에 있어서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg이고 300 mg은 각 150 mg의 2회의 용량으로 투여되는, 방법
21. 원판상 홍반성 낭창[DLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 원판상 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100 내지 약 300 mg인 방법.
22. 전신 홍반성 낭창[SLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 200 mg부터인 방법.
23. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg부터인 방법.
24. 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 300 mg부터인 방법.
25. 피부근염의 치료를 필요로 하는 대상에서 피부근염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
26. 항합성효소 염증성 근염의 치료를 필요로 하는 대상에서 항합성효소 염증성 근염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
27. 구현예 25 또는 구현예 26에 있어서, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 약 100 mg 내지 약 300 mg인, 방법.
28. 구현예 1 내지 구현예 27 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역[HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체인, 방법.
29. 구현예 28에 있어서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[VL]를 포함하는 항체인, 방법.
30. 구현예 29에 있어서, ILT7 결합 단백질은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역[VH] 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역[VL]을 포함하는 항체인, 방법.
31. 구현예 1 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 탈푸코실화되어 있는, 방법.
32. 구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 하나에 있어서, ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙인, 방법.
33. 구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, 투여는 피하로 되는, 방법.
34. 구현예 21 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 대상은 4주마다 ILT7 결합 단백질을 투여받는, 방법.
35. 구현예 21 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 대상은 12주마다 ILT7 결합 단백질을 투여받는, 방법.
36. 구현예 21 내지 구현예 35 중 어느 하나에 있어서, 투여 이전에 대상은 ILT7 결합 단백질을 적어도 하나의 초기 용량으로 투여받는, 방법.
37. 구현예 36에 있어서, 적어도 하나의 초기 용량은 2주마다 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상 횟수로 투여되는, 방법.
38. 구현예 36 또는 구현예 37에 있어서, 적어도 하나의 초기 용량은 약 100~300 mg인, 방법.
39. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 최대 4주 동안 2주마다 약 100 mg, 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15 또는 그 이상 횟수로 4주마다 100 mg인 방법.
40. 구현예 39에 있어서, 대상은 4주마다 투여 이후, 12주마다 ILT7 결합 단백질 100 mg; 또는 12주마다 ILT7 결합 단백질 300 mg을 추가로 투여받는, 방법.
41. 구현예 40에 있어서, 12주마다 100 mg 또는 12주마다 300 mg은 적어도 약 104주 동안 계속되는, 방법.
42. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하되, ILT7 결합 단백질의 약학적 유효량은 최대 4주 동안 2주마다 약 300 mg, 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15 또는 그 이상 횟수로 12주마다 300 mg인 방법.
실시예
실시예 1: 중등도 내지 중증 활동성 전신 홍반성 낭창 치료를 위한 VIB7734(닥스딜리맙)의 2상 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 효능 및 안전성 연구
중등도 내지 중증 활동성 전신 홍반성 낭창[SLE]이 있는 대상에서 닥스딜리맙의 효능과 안전성을 진단하기 위해 2상, 다기관, 국제, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 병행군 시험을 수행한다.
표적 모집단은 SLE 질환 활성 지수 2000[SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K], 영국 제도 낭창 진단 그룹[British Isles Lupus Assessment Group, BILAG] 2004 지수, 및 의사 종합 진단[Physician Global Assessment, PGA]에 의해 정의된 바와 같은 중등도에서 중증의 활동성(최근 발적 또는 만성 활동성 질환) SLE를 앓고 있는 18세 이상 내지 70세 이하의 성인이다. 이 연구에서는 대략 195명의 대상을 1:1:1(군당 대상 65명)의 비율로 무작위배정하여 닥스딜리맙 200 mg을 Q4W SC 투여로, 닥스딜리맙 200 mg을 12주마다[every 12 week, Q12W] SC 투여로, 추가로 200 mg를 4주차에, 또는 위약을 SC 투여로 주었다. 맹검을 유지하기 위해, 닥스딜리맙 200 mg Q12W SC 투여 요법에 무작위배정된 대상은 Q12W 일정 이외의 투여 방문 시 SC 위약 주사를 받게 될 것이다. 무작위배정은 스크리닝 시 SLE 질환 활성 지수 2000[SLEDAI-2K] 총점(10 이하 또는 10 이상)과 베이스라인(제1일)(10 mg 이상 또는 10 mg 이하)에 프레드니손 또는 등가물 경구 글루코코르티코이드[oral glucocorticoid, OGC] 용량에 의해 층화된다.
연구는 약 4주(제-28일 내지 제-1일)의 스크리닝 기간, 제1일의 무작위배정, 48주차까지의 치료 및 진단, 8주(56주차까지)의 안전성 추적관찰[Safety Follow-Up, SFU] 기간으로 구성될 것이다. 검사실 결과 지연, 약물 휴약 또는 COVID-19의 영향과 같은 예외적인 상황에서는 임상시험모니터요원의 승인을 받아 스크리닝 기간을 2주 연장할 수 있다. 이 연구는 외래 환자를 기반으로 수행한다. 모든 투여에 대해 IP는 진료소의 현장 직원에 의해 투여되며 대상은 제1 투여 및 제2 투여 후 적어도 60분 동안 관찰한다. 44주차 이전에 조기에 투여를 중단한 대상은 56주차까지 추적관찰한다. IP 투여가 누락된 경우 대상은 연구에서 자동으로 제거되지 않을 것이다.
안전성과 효능에 대한 장기 연장[long-term extension, LTE] 연구는 48주차 방문을 완료한 대상에게 별도의 임상시험 계획의 일부로 제공될 수 있다. 48주차 방문 완료 후 바로 LTE 연구에 들어간 대상은 SFU 기간 방문을 완료하지 않을 것이다.
연구 설계는 도 1에 요약하였다.
일차 목적은 SoC 요법으로 치료받은 대상에서 48주차에 SLE 질환 활성을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 것이다. 일차 목적는 다음 기준에 따라 측정한다.
● 48주차에 BILAG 기반 종합 낭창 진단[BILAG-Based Composite Lupus Assessment, BICLA] 반응과 OGC 용량 7.5 mg/일 이하 및 제1일 프레드니손 또는 등가물 용량을 달성한 대상의 비율. 대상은 48주차에 BICLA와 경구용 글루코코르티코이드를 진단받을 것이다.
● BICLA 반응은 베이스라인(제1일) 대비 다음 조건을 모두 충족하는 것으로 정의한다.
o BILAG 2004 지수 개선(모든 베이스라인[제1일] BILAG A가 B/C/D로 개선되고, 모든 베이스라인[제1일] BILAG B가 C/D로 개선되고, 그리고 새로운 BILAG B가 1개 이하이고 새로운 BILAG A가 없음.
o SLEDAI-2K 총점의 저하 없음.
o PGA 점수의 유의미한 악화 없음(10% 이하의 증가).
o 진단 전에 임상시험 계획에서 허용하는 역치를 넘어서는 제한 약물 사용 없음.
o IP 중단 없음.
본 연구의 효능 목적은 다음과 같다.
● 12주차에 피부 질환 활성을 감소시키기 위한 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적.
o 평가는 베이스라인(제1일)에서 CLASI-A 점수는 10 이상이고 12주차에 CLASI-A 점수가 베이스라인(제1일)에서 50% 이상 감소를 달성한 대상의 비율을 측정할 것이다. 채점은 (1) 질환의 염증 활성; 및 (2) 질환으로 인한 손상으로 구성될 것이다.
● 48주차에 SLE 질환 활성을 감소시키기 위한 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적.
o 평가는 48주차에 SRI-4 반응과 OGC 용량 7.5 mg/일 이하 및 베이스라인(제1일) 프레드니손 또는 등가물 용량을 달성한 대상의 비율을 측정할 것이다. SLE 반응자 지수[SLE responder index, SRI-4]는 베이스라인 대비 모든 기준을 충족함을 의미한다(예를 들어, 증상이 악화되지 않음).
● 36주차부터 48주차까지 지속적인 OGC 감소에 대한 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적.
o 평가는 베이스라인(제1일)에 OCG 10 mg 이상 프레드니손 또는 등가물을 사용하여 36주차부터 48주차까지 7.5 mg/일의 이하의 프레드니손 또는 등가물의 OCG를 달성한 대상의 비율을 측정할 것이다.
● 48주차에 낮은 질환 활성을 달성하기 위한 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적.
o 평가는 48주차에 낭창의 낮은 질환 활성 상태[Lupus Low Disease Activity State, LLDAS]를 달성한 대상의 비율을 측정할 것이다. LLDAS는 (1) 4 이하의 SLEDAI-2K, 주요 기관계에서 활성 없음, (2) 새로운 낭창 질환 활성 없음, (3) 1 이하(0 내지 3 척도)의 PGA, (4) 현재 프레드니손 또는 등가물 용량은 일일 7.5 mg 이하, (5) 내약성 유지 용량의 면역억제 약물 및 승인된 생물학적 제제의 5가지 기준을 측정하는 SLE 질환 활성의 종합 측정이다.
탐색적 목적
(1) 연간 발적 발생률에 따라 결정된 48주차까지의 중등도 내지 중증 발적의 발생 감소에 대한 위약 대비 VIB7734의 효과를 평가하는 목적. 발적은 이전 방문 대비 1개 이하의 새로운 BILAG A 항목 또는 2개 이하의 새로운 BILAG B 항목으로 정의된다. (2) 48주차에 및 시간 경과에 따른 BICLA, BILAG 2004 지수, SRI-4, SRI-5, SRI-6, SRI-7 또는 SRI-8, SLEDAI-2K, CLASI, OGC 용량, 관절 계수, 주요 임상 반응, 부분 임상 반응, 최소 질환 활성, 질환 완화 및 노출-반응 관계에 의해 결정되는 다양한 질환 활성 측정에 대한 위약 대비 VIB7734의 효과를 평가하는 목적. (3) 시간 경과에 따른 탐색적 바이오마커 수준의 변화에 의해 결정되는 VIB7734 반응과 유전적 변이, 유전자 발현 및 순환 단백질 프로파일의 잠재적 연관성을 탐색하는 목적. (4) 운동 및 인지 기능에 대한 피로 척도, 병원 및 불안 우울감 척도, 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 종합테스트, 환자 종합 진단, 환자 종합 인상 변화, 및 낭창 삶의 질에 의해 결정되는 48주차에 참가자 보고 건강 관련 삶의 질 및 건강 진단에 대한 위약 대비 VIB7734의 효과를 평가하는 목적. (5) 전신 낭창 국제 협력 진료소/미국 류머티즘 학회 손상 지수의 변화에 의해 결정되는 48주차에 장기[organ] 손상에 대한 위약 대비 VIB7734의 효과를 평가하는 목적.
약동학/약력학/면역원성 목적
VIB7734 농도, pDC의 변화 및 항약물 항체 비율에 의해 결정되는 VIB7734의 약동학, 약력학, 및 면역원성을 특성 분석하는 목적.
포함 기준:
이 연구에 포함되려면 각 대상은 다음 기준을 모두 충족해야 한다.
1. 사전 동의서[informed consent form, ICF] 서명 당시 연령이 18세 이상 70세 이하.
2. 임의의 연구 관련 절차 이전에 서면 사전 동의서를 이해하고 제공하며 모든 연구 요구 사항을 준수하고 연구 진단을 완료할 의지와 능력이 있음.
3. 2019년 유럽 류머티즘 연맹/미국 류머티즘 학회 SLE 분류 기준을 충족(문헌[Aringer 등, 2019]).
4. ICF 서명 당시 진단 시부터 적어도 6개월의 질환 지속 기간.
5. 다음이 모두 존재하는 것으로 나타나는 활동성 SLE:
● 발열, SLE 두통, 또는 기질성 뇌 증후군을 제외하고 SLEDAI-2K 총점수 6 이상.
● 스크리닝 시 및 베이스라인(제1일)에서 임의의 소변 또는 검사실 결과에 따른, 면역학적 측정, 발열, SLE 두통, 또는 기질성 뇌 증후군으로 인한 점수를 제외하고 SLEDAI-2K 총점수 4 이상.
● 스크리닝 시 다음 BILAG 2004 지수 수준의 질환 중 적어도 1개:
o 1개 이상의 기관계에서 BILAG A 질환.
o 2개 이상의 기관계에서 BILAG B 질환.
● 스크리닝 시 0 내지 3의 시각적 아날로그 척도[visual analog scale, VAS]에서 PGA 점수 1 이상.
6. 중앙검사실에 의해 스크리닝 시 다음 중 적어도 1개를 가짐:
● 1:80 이상의 항핵항체[antinuclear antibody, ANA].
● 중앙검사실에 의해 확립된 정상 범위를 초과하는 항dsDNA 항체의 증가(즉, 검사 결과 양성).
● 정상을 초과하는 항스미스 항체의 증가(즉, 검사 결과 양성).
7. (a) 또는 (b)로 정의된 SLE에 대한 지속적인 치료:
a. 질환 조절 항류머티즘 약물[disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD] 또는 면역억제 약물을 사용한 치료: 스크리닝 이전 적어도 12주 동안 SLE 치료를 위한 기존 항류머티즘 용량(중단되거나 문서로 기록된 약물 관련 독성 또는 크기/무게에 따라 용량이 조정되지 않는 한)과 스크리닝 이전 최소 8주 동안 그리고 베이스라인(제1일) 동안 유지되는 안정한 용량으로 각각 투여되는 다음 임의의 약물:
i. 항말라리아제
■ 클로로퀸
■ 히드록시클로로퀸
■ 퀴나크린
ii. 아자티오프린[Azathioprine, AZA] 또는 6-메르캅토푸린[6-mercaptopurine, 6-MP]
iii. 레플루노미드
iv. 미코페놀레이트 모페틸[Mycophenolate mofetil, MMF] 또는 미코페놀산[mycophenolic acid, MPA]
v. 메토트렉세이트[Methotrexate, MTX](MTX를 사용하는 경우 대상은 엽산 또는 엽산 보충제를 병용하여 섭취해야 함)
vi. 보클로스포린(치료용으로 승인된 경우)
vii. 대상이 위에 나열된 적어도 1가지의 다른 약물을 받고 있는 경우 GC는 허용되지만 필수는 아니다. GC를 허용된 DMARD 또는 면역억제제와 병용하여 사용하는 경우, 스크리닝 이전 최소 2주 동안 일일 평균 PO 프레드니손 40 mg(또는 프레드니손 등가물) 이하의 용량 및 스크리닝 이전 최소 2주 동안 안정한 용량을 투여해야 한다. 또한, OGC 용량은 무작위배정 이전 최소 2주 동안 안정하게 유지되어야 한다. PO 프레드니손(또는 프레드니손 등가물)의 일일 투여 또는 격일 투여가 허용된다.
b. OGC 단독요법으로 치료(DMARD 또는 면역억제제의 병용 사용 없이):
i. 스크리닝 이전 최소 4주 동안 일일 평균 PO 프레드니손 10 mg(또는 프레드니손 등가물) 이상이나 40 mg 이하, 및 스크리닝 이전 최소 2주 동안 안정한 용량. 또한, OGC 용량은 무작위배정 이전 최소 2주 동안 안정하게 유지되어야 한다. PO 프레드니손(또는 프레드니손 등가물)의 일일 투여 또는 격일 투여가 허용된다.
8. 가임 여성은 스크리닝 시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하고 무작위배정 시 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 한다. 가임 여성은 (즉, 수술 불임에는 양측 난관결찰술, 양측 난소절제술 또는 자궁적출술이 포함한) 불임 수술을 받지 않은 여성 또는 (폐경 후 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 한, 대체 의학적 원인 및 중앙검사실에서 확립한 폐경 후 범위 내의 난포 자극 호르몬[follicle-stimulating hormone, FSH] 없이 12개월 동안 무월경으로 정의되는) 폐경 후가 아닌 여성으로 정의된다.
성적으로 활동적인 가임 여성은 불임 수술을 받지 않은 남성 파트너가 사전 동의서 서명 순간부터 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하고 연구 추적관찰이 끝날 때까지 또는 연구 조기 중단의 경우 연구 약물의 마지막 투여 이후 3개월(대략 반감기의 5배)까지 그러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의해야 한다. 이 시점 이후 피임에 대한 결정은 대상와 그녀의 정기적인 의료 제공자가 내려야 한다.
지속적인 금욕은 허용되는 관행이다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 질외사정은 허용되는 피임 방법이 아니다.
미코페놀레이트는 호르몬 피임약의 대사에 영향을 미치고 피임을 위해 호르몬 피임약을 사용하는 MMF 또는 MPA를 받는 여성에서 피임약의 효과를 감소시킬 수 있기 때문에 대상은 추가적인 피임 방법(예를 들어, 차단 피임 방법)을 사용해야 함에 유의한다.
9. 가임 여성 파트너가 있고 성적으로 활동적인, 불임수술을 받지 않은 남성 대상은 무작위배정부터 마지막 용량을 받은 이후 3개월(대략 반감기의 5배)까지 살정제가 있는 콘돔을 사용하는 데 동의해야 한다. 살정제가 있는 남성 콘돔은 매우 효과적인 피임 방법이 아니기 때문에 남성 대상은 가임 여성 파트너에게 이 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하도록 조언하는 것이 강력히 권장된다.
제외 기준:
1. 연구 수행에 관여하는 개인, 그들의 직원, 또는 그러한 개인의 직계 가족.
2. 시험자의 의견으로는 IP 평가나 대상 안전성 해석 또는 연구 결과를 방해할 수 있는 임의의 조건.
3. IP의 임의의 구성요소 또는 이전의 mAb 또는 인간 Ig 요법에 대한 알레르기, 과민반응, 또는 아나필락시스 병력.
4. 제1일 이전 4주 또는 공개된 반감기의 5배 중 더 긴 기간 이내에 IP를 사용한 또 다른 임상 연구에 참여.
5. ICF 서명 순간부터 마지막 IP 용량을 받은 이후 6개월까지 수유 중이거나 임신 중인 여성 또는 임의의 시간에 임신할 의도가 있는 여성.
6. 시험자의 의견으로는 대상 안전성 또는 방문 준수에 영향을 끼치거나 다른 연구 진단을 방해할 수 있는 약물 또는 알코올 남용의 병력.
7. 스크리닝 이전 8주 이내의 대수술 또는 스크리닝부터 제393일까지 예정된 선택적 수술.
8. 자연 또는 유도 유산, 사산 또는 정상 출산, 또는 스크리닝 이전 4주 이내에 임신.
9. 원발성 면역결핍 또는 공지된 인간 면역결핍 바이러스[human immunodeficiency virus, HIV] 감염과 같은 기저 병태, 중앙검사실에 의한 HIV 감염에 대한 검사 결과 양성, 비장절제술, 또는 시험자의 의견으로는 대상을 감염에 유의미하게 취약하게 하는 임의의 기저 병태의 공지된 병력.
10. 스크리닝 시 중앙검사실에 의해 다음 중 임의의 하나(무작위배정 이전에 결과를 확인하기 위해 동일한 스크리닝 기간 내에 검사를 일회 반복할 수 있음):
● 2.5×ULN 이상의 AST
● 2.5×ULN 이상의 ALT
● (길버트 증후군으로 인한 것이 아닌 한) 1.5×ULN 이상의 총 빌리루빈
● 600 mg/dL 이하의(또는 6 g/L 이하의) 혈청 IgG
● 활동성 SLE로 인한 경우 1,000/μL 이하의(또는 1.0×109/L 이하의) 또는 500/μL 이하의(0.5×109/L 이하의)의 호중구 수
● 활동성 SLE로 인한 경우 50,000/μL 이하의(또는 50×109/L 이하의) 또는 250,000/μL 이하의(25×109/L 이하의) 혈소판 수
● 활동성 SLE로 인한 경우 8 g/dL 이하의(또는 80 g/L 이하의) 또는 7 g/dL 이하의(70 g/L 이하의) 헤모글로빈
● 8% 이상의(또는 0.08 이상의) 당화 헤모글로빈
● 200개 세포/mm3 이하의 총 림프구 수
● 30 mL/분/1.73 m2 이하의 사구체 여과율
● 3 mg/mg 이상의 단회 UPCr(339 mg/mmol 초과)
11. 다음으로 정의된 B형 간염 혈청학에 대한 검사 결과 양성으로 확인됨:
● B형 간염 표면 항원[Hepatitis B surface antigen, HBsAg] 또는
● B형 간염 중심부 항체[Hepatitis B core antibody, HBcAb] 및 B형 간염 바이러스[hepatitis B virus, HBV] DNA가 스크리닝 시 중앙검사실에 의한 반사 검사에서 최저 정량 한계[lower limit of quantitation, LLOQ] 초과로 검출됨.
스크리닝 시 HBcAb 양성인 대상은 HBV DNA에 대해 3개월마다 검사를 받음에 유의한다. 대상의 HBV DNA 수준이 중앙검사실에 의해 LLOQ를 초과하는 것으로 확인되면 연구 약물이 중단된다.
12. C형 간염 바이러스 항체에 대한 검사 결과 양성.
13. 활동성 또는 잠복성 TB에 대한 적절한 치료 기록이 문서로 기록되어 있지 않는 한, 스크리닝 시 활동성 TB, 또는 IFN 감마 방출 검정[IFN-gamma release assay, IGRA] 검사 결과 양성. IGRA 검사 결과가 불확실한 대상은 검사를 반복할 수 있지만, 반복 검사도 불확실한 경우, 대상은 제외된다.
14. 무작위배정 이전 임의의 시점에 범발성 헤르페스, 헤르페스 뇌염, 최근 재발성 대상포진(지난 2년 이내에 2번의 발현으로 정의됨), 또는 안과성 헤르페스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 중증 헤르페스 바이러스 계열 감염(엡스타인-바 바이러스, 거대세포바이러스[cytomegalovirus, CMV] 포함).
15. 무작위배정 12주 이전에 완전히 치료되지 않은 임의의 대상포진, CMV, 또는 엡스타인-바 바이러스 감염.
16. ICF 서명 이전 30일 이내에 그리고 무작위배정을 통해 다음 중 임의의 하나:
● 항생제 또는 항바이러스 약물이 필요한 지속적이고 만성적인 감염(만성 손발톱 감염은 허용됨)을 포함하는 시험자의 의견으로는 임상적으로 유의미한 활동성 감염.
● 입원이나 IV 항감염제를 사용한 치료가 필요한 임의의 감염.
● SARS CoV-2 검사 결과 양성이 문서로 기록되어 있는 대상은 대상이 무증상인 경우 양성 검사 결과를 받은 후 2주 이후에 그리고 증상이 있는 COVID-19 질병의 적어도 3주 이후에 재스크리닝을 받을 수 있다.
17. 무작위배정 이전 2년 이내에 입원 또는 비경구 항균 치료가 필요한 기회감염.
18. 임의의 급성 질병 또는 임상적으로 유의미한 활동성 감염의 증거.
19. 불안정 협심증을 포함하는 임상적으로 유의미한 심장 질환 및/또는 심근경색 및/또는 무작위배정 이전 6개월 이내의 울혈성 심부전증의 병력. 또는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 심장 병태: 부적절하게 통제된 부정맥; 또는 시험자의 의견으로는 연구 참여의 위험을 증가시킬 수 있는 경우 ECG에 임상적으로 유의미한 이상의 존재.
20. 다음을 제외하고 지난 5년 이내의 암 병력:
● 스크리닝 이전 12개월 이내에 근치요법으로 치료하여 명백한 성공을 거둔 자궁 경부의 상피 내 암종, 또는
● 근치요법으로 치료하여 명백한 성공을 거둔 피부 기저 세포 또는 편평 세포 암종.
21. 제1일 이전 4주 이내에 약독화 생백신을 받음. 불활성화(사멸) 백신의 투여는 허용된다.
22. 대상은 개인의 참여 위험에 관한 결정을 내릴 때 중증 질환의 위험 요인에 대한 현재 이해를 기반으로 COVID-19의 역학적 위험(즉, 최근 노출, 고위험 보유) 및 COVID-19 중증도의 건강 관련 위험에 대해 진단되어야 한다. COVID-19 또는 다른 심각한 감염을 앓고 있거나 시험자의 판단으로 COVID-19 또는 이의 합병증의 위험이 높을 수 있는 대상은 무작위배정되어서는 안 된다.
23. 다음 중 임의의 하나: 시험자 또는 임상시험모니터요원의 의견으로 임상시험 계획에 명시된 SoC가 불충분하고 보다 공격적인 치료 접근법, 예컨대 IV 시클로포스파미드의 활용, 고용량 IV 펄스 GC 요법, 3 gm/일 초과의 MMF(2.16 gm/일 초과의 MPA), 또는 MMF/MPA의 베이스라인 용량 증가 및/또는 임상시험 계획에서 허용되지 않는 다른 치료가 나타날 수 있는 활동성 LN, 활동성 중증 또는 불안정한 신경정신과적 SLE[예를 들어, 무균성 수막염, 뇌혈관염, 척수병증, 탈수초 증후군(상행, 횡행, 급성 염증성 탈수초 다발근병증), 급성혼돈상태, 의식 손상 수준, 정신병, 급성 뇌졸중 또는 뇌졸중 증후군, 뇌신경병증, 간질지속증, 소뇌성 운동실조 및 다발성 단신경염.
24. 비SLE 혈관염 증후군, 혼합 결합 조직 질환, 또는 류머티즘 (중복) 증후군의 진단.
25. 임상시험 계획에 정의된 휴약 기간 이내에 면역억제제, 생물학적 제제 및 DMARDS의 사용.
실시예 2: 전신 홍반성 낭창[SLE]을 앓는 환자에서 닥스딜리맙의 장기 안전성과 내약성을 평가하기 위한 오픈라벨 연장 연구
RECAST SLE 임상 연구의 치료 기간을 완료한 대상에서 닥스딜리맙의 장기적인 안전성과 내약성을 평가하기 위해 2상, 다기관, 오픈라벨 연장[open-label extension, OLE] 연구를 수행하였다. RECAST SLE 연구는 중등도 내지 중증 활동성 전신 SLE 치료를 위한 닥스딜리맙의 2상 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 효능 및 안전성 연구이다. 연구는 대략 195명의 대상이 등록된다. SLE 오픈라벨 연장[OLE]) 연구(HZN-DAX-204)는 RECAST SLE 임상시험 계획의 치료 기간을 완료한 대상에서의 닥스딜리맙과 표준치료에 대한 장기 OLE 연구이다. RECAST SLE 연구에서 배정된 치료와 관계없이, OLE에 참여하는 모든 대상을 표준치료 SLE 요법 외에 12주마다[every 12 week, Q12W] 닥스딜리맙을 피하[subcutaneously, SC]로 치료한다.
대상이 지속적으로 투여받을 수 있도록 허용하기 위해, 이 OLE 연구의 시작은 RECAST SLE 치료 기간이 완료된 이후 즉시 이루어져야 한다(즉, 제1 OLE 투여[제1일]는 RECAST SLE 연구의 48주차/방문 14와 일치함).
일차 및 이차 목적과 관련 평가변수를 하기에 상술한다. 간단히 말해서, 이 연구의 일차 목적은 중등도 내지 중증의 활동성 SLE가 있는 성인 대상에서 200 mg 닥스딜리맙 Q12W의 장기적인 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 이는 이상 사례[AE], 중대한 이상 사례[serious adverse event, SAE], 및 특별관심대상 AE[AE of special interest, AESI]를 요약하여 진단한다. 국소 주사 부위 내약성, 활력 징후, 신체 검사, 심전도 및 임상 검사실 검사도 안전성 소견을 뒷받침하기 위해 수행할 것이다.
일차, 이차, 및 탐구 목적
목적 평가변수
일차 목적
200 mg Q12W 닥스딜리맙의 장기 안전성과 내약성을 평가하는 목적 ● AE, SAE, 및 AESI의 발생률
이차 목적
닥스딜리맙의 PK, PD 및 면역원성을 특성 분석하는 목적 ● 닥스딜리맙 농도, pDC 변화, 및 ADA 비율
탐색적 목적
반응 유지에 대한 200 mg Q12W 닥스딜리맙의 영향을 평가하는 목적 ● RECAST SLE 연구에서 베이스라인 SLEDAI-2K에서 측정되었으며 HZNP-DAX-204에서 제1일 SLEDAI-2K보다 높지 않은 SLEDAI-2K에서의 개선을 달성하는 대상의 비율
● 6 이하의 mSFI 및 SLEDAI-2K를 기준으로 발적을 갖지 않는 대상의 비율
● mSFI로 측정된 연구 동안의 발적 횟수
● 2.5 mg/일 이하의 OGC 사용량을 달성하는 대상의 비율
● 구제 약물을 받는 대상의 비율
● 시간 경과에 따라 LLDAS를 달성하는 대상의 비율
● 연구 동안 LLDAS에서 보낸 시간의 비율
● SDI에서 베이스라인에서의 변화
● 시간 경과에 따른 탐색적 바이오마커의 변화
ADA = 항약물 항체; AE = 이상 사례; AESI = 특별관심대상 이상사례; LLDAS = 낭창의 낮은 질환 활성 상태; mSFI = 수정된 SLEDAI-2K 발적 지수; OGC = 경구 글루코코르티코이드; PD = 약력학(들); pDC = 형질 세포양 수지상세포; PGA = 의사 종합 진단; PK, 약동학(들); Q12W = 12주마다; RECAST SLE = 중등도 내지 중증 활동성 전신 홍반성 낭창의 치료를 위한 닥스딜리맙의 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조군 효능 및 안전성 연구(Phase 2 R andomized, Double-Blind, Placebo-Controlled E ffi ca cy and S afety Study of daxdilimab for the T reatment of Moderate to Severely Active S ystemic L upus E rythematosus); SDI = 전신 낭창 국제 협력 진료소[Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC]/미국 류머티즘 학회[American College of Rheumatology, ACR] 손상 지수; SAE = 중대한 이상 사례; SLE = 전신 홍반성 낭창; SLEDAI-2K = 전신 홍반성 낭창 질환 활성 지수 2000
치료
대상은 48주 동안 12주마다[Q12W] 연구 장소에서 피하로[SC]로 오픈라벨 닥스딜리맙 200 mg으로 치료받으며, 도 2를 참조한다. 닥스딜리맙은 2회의 1.0 mL SC 주사로 투여될 것이다. 치료 요약을 표 4에 제공하였다.
임상시험용 의약품 및 투여에 대한 설명
설명 임상시험용 의약품
제품 명칭 닥스딜리맙
투여 형태 20 mM L-히스티딘/L-히스티딘 HCl, 240 mM 수크로스, 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유하는 100 mg/mL 닥스딜리맙 1 mL
조달 출처 호라이즌 테라퓨틱스(Horizon Therapeutics)
단위 최적 용량(들)/투여 수준(들) 200 mg 용량, 2x1.0 mL SC 주사로 투여
투여 경로 및 빈도 SC, 48주 동안 Q12W[0(제1일), 12, 24, 36, 및 48주차]
물리적 설명 약물 제품은 공칭 충전 용량이 1.0 mL인 100 mg/mL의 2R 유리 바이알에 멸균 액체로 제공한다.
투여 지침 닥스딜리맙은 SC 치료제 투여에 대한 모범 사례에 대해 교육을 받은 진료소 직원이 투여한다. 투여 방법에 대한 자세한 내용은 연구 매뉴얼에 설명되어 있다.
Q12W = 12주마다 일회; SC = 피하; w/v = 무게/용적
치료 기간 동안, 대상의 현재 질환 상태, OGC 점감 일정, 안전성 및 병용 약물을 진단하기 위해 진료소 방문 사이에 4주마다 원격의료 방문(예를 들어, 전화 또는 영상 통화)도 수행할 것이다. 치료 기간(0주차 내지 48주차) 이후, 연구 대상은 8주의 안전성 추적관찰 기간(48주차 내지 56주차)에 들어갈 것이다, 표 5의 활동 일정을 참조한다.
예시적인 활동 일정
치료 추적관찰
연구 일자 1 29/
57 		85 113/
141 		169 197/
225 		253 281/
309 		337 365 393
주(창) 0 4/8
(±
3d) 		12
(±
7d) 		16/
20
(±
3d) 		24
(±
7d) 		28/
32
(±
3d) 		36
(±
7d) 		40/
44
(±
3d) 		48/ET
(±
7d) 		52
(±
7d) 		56
(±
7d)
절차/방문 번호 V1 a V2/
V3 b 		V4 V5/
V6 b 		V7 V8/
V9 b 		V10 V11/
V12 b 		V13 V14 V15
일반적인 진단/절차
ICF X
적격성 검토 X
과거 병력을 검토하고 RECAST SLE의 AE/SAE/AESI를 추가
(해당되는 경우)		 X
12리드 ECG
(반듯이 누운 자세로 10분 휴식 이후)c 		X X X X
활력 징후 및 체중d X X X X X X X
신체 검사e X X X X X X X
SDI X X X
SLEDAI-2K, mSFI, CLASI, PGA, 및 관절 계수f X X X X X X X
검사실 진단
소변 임신 검사
(가임 여성의 경우)		 X X X X X X X
FSHg X
B형 간염 DNA 검사h X X X X X X
일상적인 혈액학 및 화학 검사 X X X X X X X
HbAlc X X X X
지질(8시간 금식 이후, 물 섭취 허용)i X X X
요검사 및 단회 UPCrj X X X X X X X
용혈성 빈혈에 대한 확인 검사k X X X X X X X
C3 및 C4 X X X X X X X
항dsDNA 항체 X X X X X X X
항스미스 항체 X X
ANA, 항RNP, 항SSA, 항SSB, 류머티즘 인자 Xl X
PT/INR 및 PTT X X X X X X
혈청 IgG, IgA, IgM X X X X X X
혈청 IFNα X X X X X X
hs-CRP X X X X X X X
pDC FACS X X X X X X
혈청 탐색적
바이오마커		 X X X X X X
혈장 탐색적
바이오마커		 X X X X X X
전혈 전사체 검사 X X X X X X
PBMC 세포 분석법 X X X X
혈중 MxA X X X X
닥스딜리맙 PK(혈청) X X X X X X
닥스딜리맙 ADA X X X X X X
설문지 m
PtGA X X X X X X
PGIC X X X X X X
LupusQoL X X X X X X
임상시험용 의약품
투여
IP 투여 X X X X X
안전성
스테로이드 점감 논의 X X X X X X X X
국소 주사 내약성 X X X X X
병용 약물 X X X X X X X X X X X
AE, SAE 및/또는 AESI X X X X X X X X X X X
ADA = 항약물 항체(들); AE = 이상 사례; AESI = 특별관심대상 이상 사례; ANA = 항핵항체; C = 보체; CLASI = 피부 홍반성 낭창 질환 영역 및 중증도 지수; d = 일; dsDNA = 이중 가닥 DNA; ECG = 심전도; ET = 조기 종료; FACS = 형광 활성화 세포 분류; FSH = 난포 자극 호르몬; HbA1c = 당화혈색소 A1c; HBV = B형 간염 바이러스; hs-CRP = 고감도 C 반응성 단백질; ICF = 사전 동의서; IFNα = 인터페론 알파; Ig = 면역글로불린; INR = 국제표준화비율; IP = 임상시험용 의약품; LLOQ = 정량 하한치; LupusQoL = 낭창 삶의 질; mSFI = 수정된 SLEDAI-2K 발적 지수; MxA = 믹소바이러스 저항성 단백질; PBMC = 말초혈액단핵세포; pDC = 형질 세포양 수지상세포; PGA = 의사 종합 진단; PGIC = 환자 종합 인상 변화; PK = 약동학; PT = 프로트롬빈 시간; PtGA = 환자 종합 진단; PTT = 부분 트롬보플라스틴 시간; RECAST SLE = 중등도 내지 중증 활동성 전신 홍반 낭창의 치료를 위한 닥스딜리맙의 2상 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조군 효능 및 안전성 연구(Phase 2 R andomized, Double-Blind, Placebo-Controlled E ffi ca cy and S afety Study of Daxdilimab for the T reatment of Moderate to Severely Active S ystemic L upus E rythematosus); RNP = 리보핵단백질; SAE = 중대한 이상 사례; SDI = 전신 낭창 국제 협력 진료소[SLICC]/미국 류머티즘 학회[ACR] 손상 지수; SLE = 전신 홍반성 낭창; SLEDAI-2K = 전신 홍반성 낭창 질환 활성 지수 2000; SSA = 쇼그렌 증후군 관련 항체 A; SSB = 쇼그렌 증후군 관련 항체 B; UPCr = 요단백:크레아티닌 비율; V = 방문
a RECAST SLE V14에서도 완료된 임의의 절차(이 연구의 V1과 동일한 날 수행된 경우)는 이 연구에 활용되어야 하며 반복되지 않아야 한다.
b 방문 2, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 및 12는 원격의료 방문(예를 들어, 전화 또는 영상 통화)이다.
c 활력 징후를 수집한 이후 ECG를 수행해야 한다.
d 활력 징후는 앉은 자세에서 적어도 5분 휴식을 취한 이후 측정한 수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수(호흡/분당) 및 체온을 포함한다.
e 방문 1과 방문 13 시 전체 신체검사를 수행해야 한다. 다른 모든 진료소 내 방문 시 집중적인 신체 검사를 수행하며, 이는 항상 머리, 귀, 눈, 코, 목, 폐, 심장, 복부, 피부 및 사지에 대한 진단을 포함해야 한다.
f SLEDAI-2K 진단에 필요한 정보를 완전히 수득하기 위해 필요에 따라 추가 진단(예를 들어, ECG 또는 흉부 X선)을 수행해야 한다.
g 이 검사는 조건부이며 OLE 연구 동안 여성 대상이 폐경 후가 된 경우(즉, 폐경 후 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 한, 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 경우) 연구 동안 임의의 진료소 내 방문 시 수행될 수 있다.
h RECAST SLE에서 단리된 B형 간염 중심부 검사 결과가 양성인 경우 반사 DNA 검사. 대상의 HBV DNA 수준이 중앙검사실에 의해 LLOQ를 초과하는 것으로 확인되면 임상시험용 의약품이 중단된다.
i 이 방문은 오전에 이루어질 것을 권장한다.
j 가능하면 하루 중 동일한 시간에 소변을 수집하는 것을 목표로 한다. 예정된 방문 시 월경 출혈 또는 요로 감염이 있는 여성의 경우 소변 수집을 최대 14일까지 연기할 수 있다.
k 의심되는 용혈성 빈혈을 확인하기 위해 필요한 경우 혈청 분취량을 사용한다.
l ANA만 해당
m 임의의 다른 절차를 수행하기 전에 설문지를 완료하는 것이 강력히 권장된다.
포함 기준
(1) 연구 관련 절차 이전에 서면 사전 동의서를 이해하고 제공하며 모든 연구 요구 사항을 준수하고 연구 진단을 완료할 의지와 능력이 있음. (2) IP(닥스딜리맙 또는 위약)에 대한 자격을 갖추고 이를 받았으며 RECAST SLE 연구에서 치료 기간(제337일까지)을 완료. RECAST SLE에서 IP를 조기에 중단한 대상은 이 연구에 비적격하다. (3) 가임 여성은 제1일에 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 한다. 가임 여성은 (즉, 수술 불임에는 양측 난관절제술, 양측 난소절제술 또는 자궁적출술이 포함되는) 불임 수술을 받지 않은 여성 또는 (폐경 후 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 한, 대체 의학적 원인 및 RECAST SLE 연구의 스크리닝 기간 동안에 중앙검사실에서 확립한 폐경 후 범위 내의 난포 자극 호르몬[follicle-stimulating hormone, FSH] 없이 12개월 동안 무월경으로 정의되는) 폐경 후가 아닌 여성으로 정의된다. 이 연구 동안 여성 대상이 폐경 후가 된 경우(즉, 폐경 후 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 한, 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 경우) 중앙검사실에서 FSH 검사가 수행된다. FSH 수준이 폐경 후 범위 내에 있는 경우, 여성 대상은 그 이후에 피임 방법을 사용할 필요가 없을 것이다. 성적으로 활동적인 가임 여성은 불임 수술을 받지 않은 남성 파트너가 ICF 서명 순간부터 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하고 연구 추적관찰이 끝날 때까지 또는 연구 조기 중단의 경우 IP의 마지막 투여 이후 3개월(대략 반감기의 5배)까지 그러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의하고 이 기간 동안에 난자 채취/난자 기증을 삼가해야 한다. 이 시점 이후 피임에 대한 결정은 대상와 그녀의 정기적인 의료 제공자가 내려야 한다. SLE OLE에 참여하는 여성 대상은 RECAST SLE 연구 중에 사용한 것과 동일한 형태의 피임 방법을 유지할 것으로 기대된다. 미코페놀레이트는 호르몬 피임약의 대사에 영향을 미치고 피임을 위해 호르몬 피임약을 사용하는 MMF 또는 미코페놀산[MPA]을 받는 여성에서 피임약의 효과를 감소시킬 수 있기 때문에 대상은 추가적인 피임 방법(예를 들어, 차단 피임 방법)을 사용함에 유의한다. (4) 가임 여성 파트너가 있고 성적으로 활동적인, 불임수술을 받지 않은 남성 대상은 제1일부터 마지막 용량을 받은 이후 3개월(대략 반감기의 5배)까지 살정제가 있는 콘돔을 사용하는 데 동의해야 한다. 살정제가 있는 남성 콘돔은 매우 효과적인 피임 방법이 아니기 때문에 남성 대상은 가임 여성 파트너에게 이 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하도록 조언하는 것이 강력히 권장된다.
제외 기준
(1) RECAST SLE 연구 동안 시험자 또는 임상시험의뢰자의 의견으로 대상 안전성의 평가 및 해석을 방해하거나 IP 투여와 연관된 위해성-유익성을 변경할 수 있는 임의의 조건 또는 변화. (2) RECAST SLE 연구 기간 동안의 IP를 사용한 또 다른 임상 연구에 참여. (3) 시험자 또는 임상시험의뢰자의 의견으로 대상 안전성의 평가 및 해석을 방해할 계획된 선택적 수술. (4) 방문 1 이전의 완전히 치료되지 않은 임의의 대상포진, 거대세포바이러스, 또는 엡스타인-바 바이러스 감염. (5) 항생제 또는 항바이러스 약물이 필요한 지속적이고 만성적인 감염(만성 손발톱 감염은 허용됨)을 포함하는 시험자의 의견으로는 임상적으로 유의미한 활동성 감염. (6) 임신 또는 수유 중인 여성. 이전 및 병용 요법 기준: (7) RECAST SLE 연구 기간 동안 금지 약물을 받음. RECAST SLE 연구 동안에 임의의 제한 약물을 받으려면 임상시험의뢰자의 임상시험모니터요원과 논의하고 이 연구에 등록하기 이전에 동의해야 한다.
중단 이유
대상에서 다음 중 임의의 하나가 발생하면 개별 대상은 더 이상 닥스딜리맙을 받지 않을 것이다: (1) 허용되지 않는 임의의 약물 또는 요법을 받음; (2) 닥스딜리맙에 대한 3등급 이상의 알레르기 반응; (3) 닥스딜리맙과 관련된 것으로 간주되는 3등급 이상의 감염; (4) 시험자 및/또는 임상시험의뢰자, 임상시험모니터요원의 의견으로 추가 투여의 사용을 금하는 다른 이상 사례; (5) 닥스딜리맙을 사용한 추가 치료에 대한 동의 철회; (6) 대상은 제외 기준 중 하나 이상을 충족했거나 연구 참여를 위한 모든 포함 기준을 충족하지 못한 것으로 결정되었으며 임상시험모니터요원와의 상담을 통해 식별된 참여 지속과 연관된 잠재적인 안전상의 위험이 있음; (7) 임신 또는 임신하려는 결정; (8) 다음 중 임의의 하나의 간 기능 이상: 8×정상 상한치[ULN] 이상의 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST], 2주를 초과하는 동안 5×ULN 이상의 ALT 또는 AST, 3×ULN 이상의 ALT 또는 AST 및 2×ULN 이상의 총 빌리루빈 또는 대체 설명 없이 1.5 이상의 국제 표준화 비율, 피로, 오심, 구토, 우상사분면 통증 또는 압통, 발열, 발진 및/또는 호산구 증가증(5% 이상)의 출현과 함께 3×ULN 이상의 ALT 또는 AST.
병용 요법 - 연구 동안의 전신 홍반성 낭창 표준치료에 대한 병용 약물
RECAST SLE 연구 동안에 주어진 면역억제제는 경구 글루코코르티코이드[OGC] 및 비스테로이드성 항염증제[nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID]를 제외하고 치료 기간 동안에 안정하게 유지되어야 한다. 기반 요법은 문서로 기록된 안전성 문제를 위해서만 변화할 수 있다. 독성/사례는 문서로 기록된 AE로 확인해야 한다. 독성/사례가 치료되고 임상적으로 필요한 경우, 용량을 OLE 베이스라인(제1일) 수준으로 되돌릴 수 있다. 새로운 면역억제제 또는 면역조절제 요법을 개시하거나 OLE 제1일에 사용된 수준을 초과하여 용량을 증가시키면 (임상시험의뢰자의 임상시험모니터요원의 재량에 따라) 대상을 IP에서 철회하는 것을 초래할 수 있다.
글루코코르티코이드[Glucocorticoid, GC]. 연구 참여에 대해 경구 GC는 허용되지만 필수는 아니다. 프레드니손 이외의 경구 GC는 등가물 용량으로 경구[orally, PO]로 사용될 수 있다. 이 OLE의 목표는 36주차까지 스테로이드 중단을 포함하여 반응을 유지하는 동안 제공될 수 있는 임상적으로 적절한 최저 수준의 스테로이드를 결정하는 것이므로 시험자는 대상이 연구에 등록한 이후 OGC 용량을 견딜 수 있는 만큼 점감하는 것이 강력히 권장된다. 점감 및 방출에 대한 지침은 하기에 약술하였다. 연구 동안, 시험자는 필요에 따라 임상시험모니터요원과 함께 점감 또는 방출 시나리오를 논의하기 위해 연락할 수 있다.
경구 글루코코르티코이드 점감 지침. 경구 GC 점감은 임상연구 4주차까지 시작되어야 한다. 제안된 OGC 점감 요법의 예를 도 3에 제공하였다. 그러나 OGC 치료에 대한 대상 반응의 다양성과 점감 내약성으로 인해 시험자는 각 방문 시 유연하게 OGC 용량을 줄일 수 있을 것이지만, 시험자가 매달 적어도 1 mg/일씩 점감하는 것이 권장된다. 다음 기준 중 적어도 하나가 충족되지 않는 한, OGC 점감을 시도해야 한다. (1) SLE에 걸린 장기[organ] 시스템이 새로 생기거나 악화되고 있다. (2) 피부 병발이 증가한다. (3) 관절 병발이 새로 생기거나 악화되고 있다. 시험자가 점감이 적절하지 않다고 간주하는 이러한 나열된 기준 이외의 시나리오가 있는 경우, 임상시험모니터요원에게 통보하고 점감을 하지 않는 이유를 논의해야 한다.
글루코코르티코이드 방출 지침. 우리는 시험자가 임상적으로 실현 가능한 한, 임상 연구 동안 GC 방출의 사용을 제한할 것을 권장한다. GC 방출은 시험자의 재량에 따라 허용된다.
수술 및 부신부전 방지를 위한 경구 글루코코르티코이드의 증가. 수술 및 부신부전 방지를 위한 OGC의 증가는 임상적으로 필요한 대로 허용된다.
다른 허용 약물
안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제: RECAST SLE 연구 동안에 사용하는 경우, 문서로 기록된 안전상의 이유로 용량 변화, 중단 또는 개시가 필요하지 않는 한, OLE 연구 동안에 안정한 용량을 유지하는 것이 권장된다.
항COVID 치료용 항체
아스피린. 심혈관계 예방을 위해 저용량 아스피린(350 mg/일 이하)을 사용할 수 있다. 이는 하기에 명시된 NSAID 사용 외에도 허용된다.
골다공증 예방 및 치료. 비타민 D와 칼슘 보충제, 그리고 필요한 경우 골다공증 치료는 현지 표준치료 지침에 따라 허용된다.
연구 동안에 약초 보충제를 계속 투여할 수 있다. 모두 함께 중단하지 않는 한, 투여와 제제는 안정하게 유지하는 것이 권장된다. 연구 동안에 중단된 약초 보충제는 개시하거나 다시 개시하지 않는 것이 권장된다.
주사 부위 반응 치료용 약물. 이는 국소 또는 전신 항히스타민제, 국소 GC, 파라세타몰, 또는 NSAID를 포함할 수 있다.
NSAID NSAID는 OLE 동안에 필요에 따라[PRN] 사용할 수 있다. OLE 베이스라인(제1일)에서 SLE 증상에 대해 정기적인 일정으로 NSAID(시클로옥시게나제 2 억제제 포함, 국소, 처방, 또는 OTC)를 복용하는 대상은 이를 연구 동안 안정한 용량으로 계속 복용할 수 있다. 모든 진단이 완료될 때까지 방문 당일에 NSAID를 복용해서는 안 된다. 대상은 문서로 기록된 독성/안전상의 이유로 연구 동안에 조정된 용량을 받을 수 있다. 임의의 NSAID(처방, OTC, 또는 국소)는 현지 지침에 따라 최대 허용 용량을 초과하여 사용해서는 안 된다.
오피오이드. OLE 베이스라인(제1일)에 존재하는 경우 최대 40 mg/일의 모르핀-등가물이 안정한 용량으로 허용된다. SLE에 대한 OLE의 제1일 이후 오피오이드 및/또는 오피오이드 PRN 투여 개시는 권장되지 않으며 처방된 경우 40 mg/일 또는 등가량을 초과해서는 안 된다. 이는 연구 중에 허용되는 정도에 따라 적정될 수 있다. 아편제를 포함한 진통제는 SLE로 인한 것이 아닌 일시적인 증상 구제를 위해 안정한 용량 또는 PRN으로 사용될 수 있지만, 각 연구 방문 24시간 이전에는 피하는 것이 강력히 권장된다.
아세트아미노펜. 속효성 아세트아미노펜(파라세타몰)은 연구 동안에 통증 조절을 위해 승인된 용량으로 개시하거나 지속할 수 있다. 통증 약물은 예정된 방문의 최소 6 내지 12시간(공지된 효과 지속 기간을 기준으로) 이내에 사용해서는 안 된다.
CLE에 대한 국소 요법. CLE에 대한 국소 요법(예: GC, 피메크롤리무스)의 동시 사용이 허용된다. 국소 요법은 OLE 베이스라인(제1일) 이전 2주 동안 사용된 것과 동일해야 하며, 용량과 적용 빈도는 안정적이어야 한다. 연구 동안에 국소 요법은 임상 소견 및 시험자의 재량에 따라 감소되거나 중단될 수 있다. 피부의 피부 소견이 재발하는 경우, 최대 OLE 베이스라인(제1일)에 사용된 용량까지 동일한 국소 요법을 재개할 수 있다. 필요한 경우 연구 지속 기간에 새로운 피부과 제제를 사용할 수 있다. 또한 대상은 자외선 차단제(SLE에 대한 병용 약물로 나열)를 사용하고 연구 동안에 햇빛 노출을 피하는 것이 권장된다. 국소 보습제도 허용된다.
(임상시험 계획에 의해 금지된 약물 이외의) 대상의 복지에 필요하다고 간주되고 연구 약물을 방해하지 않는 임의의 약물은 시험자의 재량에 따라 주어질 수 있다.
금지 약물
● (벨리무맙, 아바타셉트, 또는 리툭시맙을 포함하지만, 이에 제한되지 않는) 생물학적 면역조절제
● 골수, 줄기세포(예를 들어, 중간엽 줄기세포), 또는 고형장기이식
● 시클로포스파미드
● GC
- 병변 내
- 탈모에 대한 피 내
- 부신피질자극호르몬[Adrenocorticotropic hormone, ACTH] 유사체[analog][예를 들어, 악타(Acthar)®, 시낙텐(Synacthen)®]
- 디히드로에피안드로스테론
- 포함 및 제외 기준에 따라 사용하는 경우 국소 사용(허용 약물에 따라 허용될 수 있음).
● Ig 요법
● 임상시험용 제제
● IPP-201101(루푸조르™)
● 메틸프레드니솔론 또는 등가물 1 g 이상의 IV 코르티코스테로이드
● 야누스키나제 억제제(예를 들어, 토파시티닙[겔잔즈(Xeljanz)®], 바리시티닙[올루미언트(Olumiant)®], 우파다시티닙[린버크(Rinvoq)™], 필고티닙, 페피시티닙)
● 바실러스 칼메트-게랭을 포함하는 생백신 또는 약독화 백신(임상시험의뢰자는 시험자가 연구에 참여하기 이전에 모든 대상이 필수 백신접종을 완료했는지 확인할 것을 권장한다)
● 미노시클린
● 혈장분리반출술, 혈장 교환 또는 테라코스(Therakos)® 광분반술
● 탈리도미드 및 탈리도미드 유도체(예를 들어, 레날리도미드[탈로미드(Thalomid)®, 레블리미드(Revlimid)®])
● 국소 칼시뉴린 또는 포유류 라파미신 표적[mammalian target of rapamycin, mTOR] 억제제(예를 들어, 피메크롤리무스[예를 들어, 엘리델(Elidel)®], 시롤리무스)
● 술파살라진
● 전신 mTOR 억제제(예: 시롤리무스[라파뮨(Rapamune)®])
제한 약물
닥스딜리맙은 임상시험용 면역조절제이므로, 연구에서 임상시험 계획에서 허용되지 않는 면역조절제 또는 면역억제제 변화는 강력히 권장되지 않는다.
대상이 치료 기간 동안 다음 중 하나를 시작하거나 OLE 베이스라인(제1일) 용량을 초과하여 용량을 증가시키는 경우, 시험자는 임상시험의뢰자의 임상시험모니터요원에게 즉시 알려야 한다. 임상시험모니터요원은 대상이 IP를 계속 받을 수 있는지 여부를 결정할 것이다.
● 항말라리아제:
- 클로로퀸
- 히드록시클로로퀸
- 퀴나크린
● AZA
● 시클로스포린
- 시클로스포린 점안액은 연구 중에 사용이 허용된다.
- 리피테그라스트 안과 용액(시드라 점안액)은 연구 중에 사용이 허용된다.
● 다나졸
● 댑손
● GC
- 근육 내 80 mg/일 이상의 메틸프레드니솔론 또는 등가물.
- 관절 내/건초/윤활낭 주사로 80 mg 이상의 총 메틸프레드니솔론 또는 등가물.
- IV 40 mg/일 이상이나 1 g/일 이하의 의 메틸프레드니솔론 또는 등가물.
- OGC
o 40 mg/일 이상의 프레드니손 또는 등가물.
o 14일 이상의 투여 기간 동안 OLE 베이스라인(제1일) 용량을 초과하는 치료.
- 긴 생물학적 반감기(예를 들어, 덱사메타손, 베타메타손).
- SC 또는 근육 내 전구체(예를 들어, ACTH).
● GC 이외의 관절 내 약물
● 레플루노미드
● 6-메르캅토푸린(6-MP)
● MPA
● MMF
● MTX 또는 PO, SC 또는 근육 내 MTX 투여 경로의 변화
● 술파살라진
● 타크롤리무스
● 보클로스포린
진단
(1) 낭창 진단 완료 및 검토 과정. 적절히 훈련받고 자격을 갖춘 시험자는 전신 홍반성 낭창 질환 활성 지수 2000[SLEDAI 2K], 피부 홍반성 낭창 질환 영역 및 중증도 지수[CLASI] 및 관절 계수를 포함하지만 이에 제한되지 않는 낭창 진단을 완료할 것이다. SLEDAI-2K, 의사 종합 진단[PGA], 및 CLASI는 적절한 진단 경험의 문서가 있는 임상 교육을 받은 임의의 다른 현장 인력에 대해 임상시험의뢰자의 사전 승인을 얻지 않은 한, 시험자 또는 적절한 자격을 갖춘 의사가 관리해야 한다. 관절 계수 평가는 시험자의 재량에 따라 진단을 수행할 자격이 있고 적어도 1년의 관절 계수 평가를 관리한 경험을 가진 다른 현장 인력이 완료할 수 있다.
(2) 전신 홍반성 낭창 질환 활성 지수 2000. SLEDAI-2K 지수는 각각 정의가 있는 장기[organ] 소견 목록으로 구성된다. 공인 시험자 또는 지정된 의사는 SLEDAI-2K 진단을 완료하고 지난 4주 이내에 각 소견이 "존재" 또는 "부재"했는지 여부를 결정할 것이다. 평가는 SLEDAI-2K의 검사실 범주 진단을 위한 혈액 및 소변 수집도 포함한다. SLEDAI-2K 진단은 낭창 관련 항목 24개로 구성된다. 이는 설명자에 장기의 "무게"를 곱하는 가중치 도구이다. 예를 들어, 신장 설명자에는 4를 곱하고 중추신경계[central nervous system, CNS]) 설명자에는 8을 곱한다. 이러한 가중치가 부여된 기관 소견은 최종 점수로 합산된다. SLEDAI-2K 점수는 낭창 질환 활성에 대한 유효하고 신뢰할 수 있으며 민감한 임상 진단이다. 임상 및 검사실 값에 대한 방문 이전 30일의 기간을 사용하여 계산된 SLEDAI-2K는 10일의 창을 갖는 SLEDAI-2K와 유사한 것으로 나타났다(문헌[Touma 등, 2010]). 이 연구에서는 28일(허용된 방문 창)의 기간을 사용한다.
(3) 수정된 SLEDAI-2K 발적 지수. 고전적인 전신 홍반성 낭창 국립 진단[Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment, SELENA]에서 에스트로겐의 안전성-전신 홍반성 낭창 질환 활성 지수[SLEDAI] 발적 지수[Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index, SFI]는 SELENA-SLEDAI, PGA(범위 0~3), 치료 수정, 및 몇 가지 추가 항목(문헌[Arora 등, 2020; Petri 등, 2005])의 종합 결과이다. 타누(Thanou) 등(2014)은 고전적인 SFI에서 약물 기준을 제외하는 고전 SFI의 수정된 버전을 개발하였다(문헌[Thanou 등, 2014; Thanou 등, 2018]). 이 OLE 연구에서는 SELENA-SLEDAI 대신 SLEDAI-2K를 사용하므로 수정된 SLEDAI 2K 발적 지수가 사용되며 채점은 다음과 같다(회상 기간 28일). (A) 전문 임상의의 의견에 따른 경증 또는 중등도 발적: (i) SLEDAI-2K 점수에서 3점 이상(하지만 12점 이하) 변화. (ii) 신규/악화: 원판상, 광감수성, 심재성, 피부 혈관염, 수포성 낭창, 비인두 궤양, 흉막염, 심낭염, 관절염, 발열(SLE), PGA 점수에서 1.0 이상이나 2.5 이하 증가. (B) 중증 발적: (i) SLEDAI-2K 점수에서 12를 초과하여 변화; (ii) 신규/악화: CNS-SLE, 혈관염, 신염, 근염, 60,000개 이하의 혈소판, 용혈성 빈혈: 70 g/L 이하의 헤모글로빈 또는 30 g/L 이상 헤모글로빈 감소, SLE 활성으로 인한 입원, 2.5 이상으로 PGA 증가.
(4) 의사 종합 진단. PGA는 지난 4주 동안 0(질환 없음) 내지 3(중증)의 질환 활성이 있는 시각적 아날로그 척도에서 평균 SLE 질환 중등도에 대한 의사의 전반적인 진단을 나타낸다. 주어진 대상에 대한 PGA는 가능하면 동일한 의사가 완료해야 한다. PGA는 질병 없음, 경증, 중등도, 중증을 구분하는 0부터 3까지의 숫자로 고정된다는 점에서 고전적인 아날로그 척도를 수정한 것이다. 숫자 3은 중증 질환을 나타내며 척도의 마지막에 있다. 이는 가능한 가장 심각한 질환을 의미한다. 이는 특정 대상에서 관찰된 가장 중증의 질환을 반영하지 않지만, 모든 SLE 대상에서 관찰된 적 있는 가장 중증의 질환을 반영한다. 따라서, 의사가 이 척도를 따라 만든 선은 사실상 이 가장자리에 접근해서는 안 된다. 2.5 초과로 평가된 임의의 질환은 매우 중증이다. 중등도 질환의 범위는 대략 1.5 내지 2.4이다. 경증 질환은 1.5 이하로 떨어진다. 이 도구는 로그 척도와 유사하며, 경증 내지 중등도 증상 사이에서 더 먼 거리나 분류를 설정할 수 있다. PGA 채점 시 이전 방문의 점수를 검토하고 이전 방문의 점수에 대비하여 표시를 이동해야 한다. 이는 대상의 낭창 질환 활성의 모든 측면을 고려한 종합 진단이다. 낭창이 아닌 의학적 병태를 반영해서는 안 된다.
(5) 낭창의 낮은 질환 활성 상태. 낭창의 낮은 질환 활성 상태[LLDAS]는 임상 연구에서 사용되어 온 SLE 질환 활성의 종합 측정이다(문헌[Franklyn 등, 2016]). LLDAS는 다음 5가지 기준을 모두 달성한 것으로 정의 및 측정된다. 4 이하의 SLEDAI-2K, 주요 기관계(신장, CNS, 심폐, 혈관염, 발열)에서 활성 없음, 및 용혈성 빈혈 또는 위장 활동 없음, 이전 진단(SLEDAI 2K) 대비, 새로운 낭창 질환 활성 없음, 1(0 내지 3의 척도) 이하의 PGA, 일일 7.5 mg 이하의 현재 프레드니손(또는 등가물) 용량, 면역억제 약물 및 승인된 생물학적 제제의 내약성이 좋은 표준 유지 용량.
(6) 경구 글루코코르티코이드 감소.
(7) 전신 낭창 국제 협력 진료소/미국 류머티즘 학회 손상 지수. 전신 낭창 국제 협력 진료소/미국 류머티즘 학회[SLICC/ACR] 손상 지수[SDI]는 원인(SLE 활성, 요법, 중복이환)과 관계없지만 질환 발병 이후에 이루어지는 SLE 대상의 비가역적인 손상을 진단하기 위해 개발되었다. 손상(즉, SLE 발병 이후 비가역적 손상)은 점수를 매기기 위해 적어도 6개월 동안 지속적으로 존재해야 하는 임상적 특징으로 일반적으로 정의된다. 또한, 심근경색이나 뇌혈관사고와 같은 일부 비가역적인 사례는 이들의 발생 시 손상으로 채점된다. 간단히 말해서, 손상은 말초 혈관, 안구, 신경 정신병, 신장, 폐, 심혈관, 위장관, 근골격계, 피부, 내분비선(당뇨병), 생식선, 및 악성 종양의 12개 기관계에 대해 정의된다. 시간 경과에 따른 손해는 안정적이거나 최대 47점까지 증가할 수 있다. 하지만, 점수가 감소해서는 안 된다.
(8) 피부 홍반성 낭창 질환 영역 및 중증도 지수. CLASI는 SLE의 피부 병변을 진단하기 위해 사용되는 검증된 지수이며, 질환의 염증 활성을 요약하는 제 1점수 및 질환으로 인해 발생한 손상을 측정하는 제2 점수의 별개 점수 2개로 구성된다. 활성 점수에는 홍반, 비듬/비대, 점막 병변, 최근 탈모 및 비반흔성 탈모가 포함된다. 손상 점수는 색소침착이상, 반흔/위축/지방층염, 및 두피 반흔을 나타낸다. 대상은 색소침착이상이 12개월 이상 지속되었는지 질문받고, 이 경우 색소침착이상 점수는 두 배가 된다. 위의 각 매개변수는 13곳의 상이한 해부학적 위치에서 측정되었으며 CLE에 특히 가장 자주 관련되기 때문에 특별히 포함한다. 각 영역에서 가장 중증의 병변을 측정한다.
(9) 28개 관절 계수. 통증, 부종, 압통 관절 수는 상지의 좌측 및 우측 어깨, 팔꿈치, 손목, 중수지절[metacarpophalangeal, MCP]1, MCP2, MCP3, MCP4, MCP5, 근위지절간[proximal interphalangeal, PIP]1, PIP2, PIP3, PIP4 및 PIP5 관절, 및 하지의 왼쪽 및 오른쪽 무릎을 기반으로 한다. 지난 30일 이내에 28개 관절 중 임의의 하나에서 통증을 경험했거나 경험하고 있는지 여부를 관절 계수 시작 시(압통 및 부종 진단 이전) 대상에게 질문한다. SLEDAI-2K 계산을 위한 활성 관절은 통증과 염증 징후(예를 들어, 압통, 부종, 또는 삼출)가 있는 관절로 정의된다. 그런 다음 28개 관절 각각의 (관절 촉진에 의한) 압통과 부종을 별도로 평가할 것이다. 4주 이내에 관절 내 주사를 맞은 관절은 진단 대상으로 평가할 수 없다. 관절 계수 진단에는 움직임 범위의 제한과 관절 증상이 일상 생활의 기본 및 기능적 활동에 미치는 영향에 관한 질문이 포함될 것이다.
(10) 안전성 진단은 표 5에 기재하였다.
(11) 신체 검사. 전체 신체 검사는 0주차[제1일] 및 48주차 방문에서 수행한다. 그 외 모든 방문 시에는 집중 신체 검사를 수행해야 한다. 집중적인 신체 검사는 항상 머리, 귀, 눈, 코, 목, 폐, 심장, 복부, 피부 및 사지에 대한 진단을 포함해야 한다. 스크리닝 신체 검사에서 의학적으로 유의미한 변화는 SLE의 소견으로 간주되고, SLEDAI 2K 또는 CLASI에 포착되지 않는 한 AE로 기록한다.
(12) 활력 징후. 활력 징후, 혈압(mmHg), 맥박수(박수/분), 호흡률(호흡수/분), 체온(℃), 및 체중(kg)은 표 5에 약술된 대로 그 안에 약술된 임상적으로 허용되는 방법과 장치를 사용하여 수득한다. 활력 징후는 매 측정 전 적어도 5분 동안 앉은 자세로 있은 후, 이 자세에서 측정해야 하며, 가능하다면 채혈 이전에 측정해야 한다. IP 투여 이전과 이후에 활력 징후를 다음과 같이 확인해야 한다. IP 투여 이전 15분 이내지만, ECG를 수행할 날에는 30분 이내. 투여 이후 60분 동안 또는 안정될 때까지 중 더 늦은 시간 동안 30분마다(±5분)(처음 2회의 연구 방문에 한함). IP를 SC 투여한 이후 아나필락시스 또는 과민반응이 발생하는 경우, 시험자의 판단에 따라 그리고 반응의 중증도에 따라 활력 징후를 더 자주 측정한다.
(13) 심전도 검사. 전산화된 12리드 ECG는 표 5에 명시된 방문 시 수행한다. 시험자 또는 자격 있는 피지명자는 ECG가 정상인지, 비정상이지만 임상적으로 유의미하지 않은지, 또는 비정상이고 임상적으로 유의미할 가능성이 있는지를 검토하고 나타낼 것이다. ECG는 활력 징후를 검사한 후 반듯이 누운 자세로 10분간 휴식을 취한 이후 수행해야 한다.
(14) 국소 주사 내약성 진단. 닥스딜리맙은 진료소의 연구 현장 직원에 의해 투여되며, 각 대상은 제1 용량 및 제2 용량(제1일 및 12주차) 투여 이후 60분 후에 국소 주사 내약성에 대해 진단된다. 시험자 또는 피지명자는 이러한 방문에서 주사 부위를 평가할 것이고 국소 과민증/주사 부위 반응의 존재 및 부재를 기록할 것이고 국소 주사 부위 불내성이 있는 경우 AE 보고를 시작할 것이다. 추가적인 국소 주사 내약성 진단은 표 5에 명시된 추가 시점에 수행한다. 임의의 진행 중인 주사 부위 반응에 대해 48주차 이후에 추가 추적관찰을 수행할 수 있다.
(15) 임상 안전성 검사실 검사 표 5에 정의된 대로 임상시험 계획에서 요구되는 모든 검사실 검사는 검사실 매뉴얼에 따라 표 5에 지정된 방문 시 중앙검사실에서 수행되어야 한다. 기저 질환과 연관된 비정상적인 검사실 소견은 시험자가 대상의 병태에 대해 예상보다 더 심각하다고 판단하지 않는 한, 임상적으로 유의미한 것으로 고려되지 않는다. 연구에 참여하는 동안에 임상적으로 유의미하게 비정상적인 것으로 고려되는 값이 있는 모든 검사실 검사는 값이 정상 또는 베이스라인으로 돌아가거나 시험자 또는 임상시험모니터요원이 더 이상 임상적으로 유의미하다고 고려하지 않을 때까지 최대한 빨리(바람직하게는 24 내지 48시간 이내) 반복해야 한다. 예시적인 임상 검사실 검사가 표 6에 나와 있다.
임상 검사실 검사
면역학
ANA
항dsDNA
항스미스
항RNP		 항SSA
항SSB
C3 및 C4
류머티즘 인자
혈액학 및 응고
헤모글로빈
헤마토크리트
평균 적혈구 헤모글로빈 농도
평균 적혈구 용적
혈소판 수		 PT/INR 및 PTT
RBC 수
망상적혈구 수
WBC 감별검사
임신 검사
소변 시험지 β-hCG FSH
다른 검사실 검사
HbA1c
Hs-CRP
지질(TC, TG, HDL-C, 및 LDL-C)		 pDC
혈청 IgG, IgA, 및 IgM
혈청 화학 검사
알부민
ALT
ALP
AST
중탄산염
혈액요소질소
칼슘
염화물
크레아틴 키나제		 크레아티닌
eGFR
GGT
포도당
칼륨
나트륨
총 빌리루빈
총 단백질
혈청 바이러스학
HBcAb(단리된 B형 간염 중심부 검사 결과가 양성인 경우 반사 DNA 검사)
요검사
시험지
외양
빌리루빈
혈액
색상
상피 세포
포도당
케톤		 백혈구 에스테라제
pH
단백질
비중
WBC/HPF, RBC/HPF 및 원주를 포함하는 현미경 검사
소변 크레아티닌 및 단백질; 단회 UPCr
ALP = 알칼리성 포스파타제; ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제; ANA = 항핵항체; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; β-hCG = 베타-인간 융모 성선자극호르몬; C = 보체; dsDNA = 이중 가닥 DNA; eGFR = 추정 사구체 여과율; FSH = 난포 자극 호르몬; GGT = 감마-글루타밀 트랜스퍼라제; HbA1c = 당화 헤모글로빈; HBcAb = B형 간염 중심부 항체; HDL-C = 고밀도 지질단백질-콜레스테롤; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; HPF = 고전력장; hs-CRP = 고감도 C 반응성 단백질; Ig = 면역글로불린; INR = 국제 표준화 비율; LDL-C = 저밀도 지질단백질-콜레스테롤; pDC = 형질 세포양 수지상세포; PT = 프로트롬빈 시간; PTT = 부분 트롬보플라스틴 시간; RBC = 적혈구; RNP = 리보핵단백질; SSA = 쇼그렌 증후군 관련 항체 A; SSB = 쇼그렌 증후군 관련 항체 B; TC = 총 콜레스테롤; TG = 트리글리세리드; UPCr = 요단백:크레아티닌 비율; WBC = 백혈구
B형 간염 DNA 검사(반사 DNA 검사)는 대상이 RECAST SLE 연구에서 단리된 B형 간염 중심부 검사 결과가 양성인 경우 Q12W로 계속 수행될 것이다. 대상의 B형 간염 바이러스 DNA 수준이 중앙검사실에 의해 LLOQ를 초과하는 것으로 확인되면 IP가 중단된다.
약동학. PK 분석을 위한 혈청은 표 4에 명시된 방문 시 수집하고 검증된 생체분석 방법을 사용하여 분석한다.
약력학. 표 4에 명시된 방문 시 유세포 분석법에 의해 pDC 수준을 진단하기 위해 전혈을 수집한다. 닥스딜리맙은 pDC 표면상에 ILT7에 결합하여 대식세포 및 NK 세포를 동원하고, 이로써 아포토시스와 pDC 수 감소를 유도한다.
바이오마커 평가. 전혈을 수집하여 표 4에 명시된 시점에 혈청, 혈장, 및 말초혈액단핵세포[PBMC]로 가공한다. 샘플은 IFNα(혈청) 및 믹소바이러스 저항성 단백질 A(전혈) 평가를 위해 수집된다. 닥스딜리맙 또는 SLE 질환 활성의 작용기전과 관련된 탐색적 바이오마커에 대해 다음의 추가 샘플을 수집하고 진단한다. 혈청(예를 들어, 자가항체 프로파일, 시토카인/케모카인 프로파일, 및 SLE 질환 경로와 관련된 다른 단백질 또는 요인), 혈장(예를 들어, 보체 분해 산물), 전혈 전사체 검사(예를 들어, IFN 유전자 지표 또는 질환 활성과 연관된 유전자), PBMC(예를 들어, 면역 세포 집단의 빈도 및/또는 유전자 발현).
면역원성 진단. 면역원성 ADA 분석을 위한 혈청은 표 4에 명시된 방문 시 수집되고 검증된 면역검정을 사용하여 진단된다. 닥스딜리맙에 결합하는 항체에 대해 혈청 샘플을 스크리닝하고 확인된 양성 샘플의 역가를 보고한다. 닥스딜리맙의 면역원성을 추가로 특성 분석하기 위해 다른 분석을 수행할 수도 있다. 항체는 닥스딜리맙의 활성을 중화하는 능력에 대해 추가로 특성 분석 및/또는 평가될 수 있다.
(16) 임신 검사. 소변 임신 검사는 표 5에 나타난 대로 시험지를 사용하여 연구 현장에서 치료 및 추적관찰 동안에 가임 여성에서 수행된다.
(17) 삶의 질 진단. 삶의 질과 약물경제학 진단은 표 5에 명시된 방문 시 이루어진다.
(18) 환자 종합 진단. 대상은 환자 종합 진단[PtGA]을 완료한다. PtGA는 현재 질병과 건강 상태가 대상에게 영향을 미칠 수 있는 모든 방식을 고려하는 단일 항목 질문이다. 대상은 이 질문에 답할 때 지난 주를 고려해야 한다. 응답 범위는 100 mm 시각적 아날로그 척도에서 "매우 좋음"부터 "매우 나쁨"까지이다.
(19) 환자 종합 인상 변화. 환자 종합 인상 변화는 대상에게 대상의 병태와 관련된 활동 제한, 증상, 감정, 및 전반적인 삶의 질의 변화를 다음 척도로 설명하도록 요청하는 자체 평가 척도이다. 1(매우 개선됨), 2 (많이 개선됨), 3(약간 개선됨), 4(변화 없음), 5(약간 악화됨), 6(많이 악화됨), 7(매우 악화됨)이다.
(20) 낭창 삶의 질. 낭창 삶의 질[LupusQoL]은 34개 항목의 SLE에 대한 건강 관련 삶의 질 측정이다. 도구는 8개 영역[신체건강(8항목), 통증(3항목), 계획(3항목), 친밀한 관계(2항목), 타인에 대한 부담(3항목), 정서적 건강(6항목), 신체이미지(5항목), 및 피로도(4항목)]으로 구성되어 있다.
실시예 3: 중등도 내지 중증 원형 탈모 치료를 위한 닥스딜리맙의 2a상, 오픈라벨, 개념증명 시험
이는 스크리닝 및 제1일에 중등도 내지 중증 AA 및 50% 이상 및 95% 이하의 SALT 점수에서 정의된 바와 같은, 총 두피 탈모가 있는 대상에서 닥스딜리맙의 예비 효능, 안전성, 내약성, PK 및 PD를 진단하기 위한 2a상, 다기관, 오픈라벨, 개념증명 시험이다. 대상은 18 내지 65세(포함)이고, 모발 재성장이 가능하고 베이스라인에서 활성 재성장의 증거가 존재하지 않으며 지난 6개월 동안 유의미한 재성장의 공지된 병력이 없다는 시험자의 진단과 함께 적어도 약 3개월이지만 7년 미만의 탈모의 현재 발현이 있다. 대략 30명의 대상이 등록하여 32주 동안 피하로 Q4W 투여되는 닥스딜리맙 300 mg을 받는다. 시험은 제1일 등록을 포함하여 최대 30일의 스크리닝 기간으로 구성될 것이다. 대상은 32주차까지 닥스딜리맙 300 mg Q4W로 치료받는다. 일차 평가변수 평가는 24주차 방문 중에 실시된다. 24주차에 탈모 감소에 대한 치료 효과를 평가한다. 또한 장기적인 안전성과 치료 기간 이후 효능 지속 기간도 평가한다. 조기에 투여를 중단한 대상은 대상이 시험 참여 동의를 철회하거나 추적관찰이 중단되지 않는 한, 48주까지 추적관찰한다. 시험을 조기에 중단하고 치료 이후 추적관찰 기간에 참여할 계획이 없는 임의의 대상은 조기 종료[ET] 방문을 완료하도록 요청된다.
예정된 시험 방문의 경우, 대상은 스크리닝, 제1일, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 및 48주차(조기 종료[ET])의 14회에 걸쳐 시험 센터를 방문할 것이다.
SALT 점수, ALODEX 점수, 눈썹 탈모를 위한 ClinRO 측정™, 및 속눈썹 탈모를 위한 ClinRO 측정™을 진단하여 효능을 평가한다. 시험 동안 모발 성장의 변화를 진단하기 위해 모든 대상의 전체 두피 사진과 베이스라인에서 이러한 영역에 탈모가 있는 대상의 눈썹 및 속눈썹 사진도 촬영할 것이다.
닥스딜리맙의 PK, PD, 및 면역원성을 특성 분석하기 위해 모든 대상에서 혈액 샘플을 수집한다.
AE, SAE, AESI 수집, 국소 주사 부위 내약성 진단 수행, 활력 징후 기록, 신체 검사 및 ECG 수행, 및 임상 검사실 결과 평가에 의해 안전성을 진단한다.
최대 총 30명의 대상이 시험에서 닥스딜리맙을 받게 될 것이다. 샘플 크기는 잠재적 효능, 안전성 및 내약성, 및 PK/PD를 평가할 필요성에 따라 결정하였다. 예시적인 시험 개략도를 도 1에 나타내었다.
치료
연구는 32주 동안 닥스딜리맙 300 mg(1.5 mL 주사 2회) Q4W의 SC 투여를 포함한다. 제1일 및 4주차에 대상은 IP 투여 이후 적어도 1시간 동안 관찰 상태를 유지하게 될 것이다. IP는 임상시험의뢰자가 제공한다. 추가적인 자세한 내용은 표 7에 나와 있다.
약어: Q4W, 4주마다 일회; SC, 피하.
포함 기준
모든 대상은 다음 기준에 명시된 대로 시험 참여 자격을 얻으려면 스크리닝 및 제1일 방문에서 또는 지정된 방문 중 단 일회(스크리닝 또는 제1일)에 다음 기준을 모두 충족해야 한다.
1. 스크리닝 평가를 포함하는 임의의 임상시험 계획 관련 절차를 수행하기 이전에 대상에서 서면 사전 동의서 및 현지에서 요구되는 임의의 승인(예를 들어, 미국의 건강 보험의 이전 및 책임에 관한 법)을 수득.
2. 사전 동의 시점에 18 내지 65세의 성인 남성 및 여성.
3. 시험 지속 기간 동안 처방된 치료 계획과 평가를 준수할 의지와 능력이 있음.
4. 시험 지속 기간 동안 동일한 머리 스타일과 색상(예를 들어, 헤어 제품, 과정, 미용실 예약 타이밍)을 유지할 의지가 있음.
5. 중등도에서 중증 AA의 임상 진단 - SALT 점수로 정의된 스크리닝 시 및 베이스라인(제1일)에서 총 두피 탈모가 50% 이상 및 95% 이하 존재하는 것으로 정의됨.
6. 모발 재성장이 가능하다는 시험자의 진단과 함께 스크리닝 및 제1일에서 3개월 초과이지만 7년 미만인 현재의 탈모 발현 지속 기간. AA 진단 이후 총 지속 기간은 7년 이상일 수 있다.
7. 시험자의 판단에 따르면 베이스라인에서는 활성 재성장의 증거가 없으며 지난 6개월 동안 유의미한 재성장의 공지된 병력 없음.
8. 가임 여성은 스크리닝 시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하고 제1일에 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 한다.
9. 임신으로 이어질 수 있는 임의의 성교와 관여된 가임 여성 대상의 경우: 대상은 제1일 이전 적어도 4주부터 마지막 IP 투여 또는 시험 종료 중 더 긴 기간 이후 적어도 6개월(대략 반감기의 5배)까지 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하고 이 기간 동안에는 난자 채취/난자 기증을 삼가해야 한다. 매우 효과적인 피임 방법은 호르몬 피임제(예를 들어, 복합 경구 피임약, 패치, 질 고리, 주사제, 또는 이식물), 자궁 내 장치 또는 자궁 내 시스템, 정관수술을 받은 파트너(들)(스크리닝 이전 4개월 이전에 정관수술을 받음), 살정제와 함께 난관 결찰술 또는 이중 차단 피임 방법(예를 들어, 자궁경부 캡이 있는 남성용 콘돔, 격막이 있는 남성용 콘돔, 및 피임 스폰지가 있는 남성용 콘돔).
참고: 이중 차단법이 매우 효과적인 피임 방법으로 인정되지 않는 국가의 경우 이 옵션을 고려해서는 안 된다.
참고: 대상은 제1일 이전 적어도 4주 동안 안정한 용량의 호르몬 피임제를 복용해야 한다.
참고: 위의 피임 방법 목록은 제1일 이전 적어도 4주 동안 금욕하고 시험 동안 및 마지막 IP 투여 이후 적어도 6개월 또는 시험 종료까지 중 더 긴 기간 동안 음경-질 성교를 계속 금할 대상에는 적용하지 않는다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상시험 지속 기간 및 대상의 바람직하고 일반적인 생활방식에 관련하여 평가해야 한다. 주기적인 금욕(달력, 증상체온, 배란 후 방법)은 허용되지 않는다.
참고: 임신 가능성이 없는 여성 대상은 다음과 같이 정의된다.
- 불임수술(자궁절제술, 양측 난소절제술, 또는 양측 난관절제술)을 받은 여성 대상.
- 대체 의학적 원인이 없고 난포 자극 호르몬[FSH] 검사를 통해 임신 가능성 없음이 확인(확인 수준은 검사실 참고 범위 참조)되었으며, 스크리닝 방문 이전 적어도 12개월 동안 월경이 중단되어 온 여성 대상.
10. 임신으로 이어질 수 있는 임의의 성교와 관여된 남성 대상의 경우: 대상은 제1일부터 마지막 IP 투여 이후 적어도 6개월(대략 반감기의 5배)까지 포함 기준 9번에 나열된 매우 효과적인 피임 방법 중 하나를 사용하는 데 동의하고 이 기간 동안 정자 기증을 삼가해야 한다. 남성 대상의 여성 파트너가 위에 나열된 호르몬 피임 방법 중 임의의 하나를 사용하는 경우, 여성 파트너는 제1일의 적어도 4주 이전부터 닥스딜리맙 마지막 투여 이후 적어도 6개월까지 이 피임 방법을 사용해야 한다.
제외 기준:
해당하는 경우, 대상이 스크리닝 시 및/또는 제1일 방문 시 다음 기준 중 임의의 하나를 충족하는 경우, 대상은 시험 참여에 부적격하다.
(1) 시험 수행에 관여하는 개인, 그들의 직원, 또는 그러한 개인의 직계 가족. (2) 시험자의 의견으로는 대상을 과도한 위험에 빠뜨리거나 IP 평가 또는 시험 결과 해석을 방해할 수 있는 임상적으로 유의미한 의학적 병태 또는 신체/검사실/ECG/활력 징후 이상. (3) IP의 임의의 구성 요소나 이전의 단클론항체[mAb] 또는 인간 면역글로불린[Ig] 요법에 대한 알레르기, 과민반응, 또는 아나필락시스 병력. (4) 대상은 햇빛에 과도하게 노출되었거나, 햇볕이 잘 드는 기후로 여행을 계획 중이거나, 제1일 이전 4주 이내에 선탠 부스를 사용했거나, 시험 동안 자연 및 인공 햇빛 노출을 최소화할 의지가 없음. 햇빛 노출을 피할 수 없는 경우에는 자외선 차단제 제품과 보호복을 사용하는 것이 권장된다. (5) 스크리닝 이전 4주 이내의 자연 또는 유도 유산 또는 사산 또는 정상 출산. (6) ICF 서명 순간부터 마지막 IP 용량 이후 6개월까지 또는 시험 종료까지 중 더 긴 기간까지 임의의 시간에 수유 중이거나 임신한 여성 또는 임신할 의도가 있는 여성. (7) 시험자의 의견으로는 대상 안전성 또는 방문 준수에 영향을 끼치거나 다른 시험 진단을 방해할 수 있는 약물 또는 알코올 남용 이력. (8) 스크리닝 이전 8주 이내의 대수술 또는 시험 동안의 계획된 선택적 수술. (9) 원발성 면역결핍 또는 기저 질환, 예컨대 공지된 인간 면역결핍 바이러스[HIV] 감염, HIV 감염에 대한 검사 결과 양성, 비장절제술 또는 시험자의 의견에 따라 대상을 감염에 유의미하게 취약하게 하는 기저 질환의 공지된 병력. (10) 스크리닝 시 다음 중 임의의 하나(검사는 제1일 이전 결과를 확인하기 위해 동일한 스크리닝 기간 이내에 일회 반복될 수 있음):
● 2.5×정상 상한치[ULN]를 초과하는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST].
● 2.5×ULN 이상의 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT]
● (길버트 증후군으로 인한 것이 아닌 한) 1.5×ULN 이상의 총 빌리루빈
● 600 mg/dL 이하의(또는 6 g/L 이하의) 혈청 면역글로불린 G[IgG]
● 1,000/μL 이하의(또는 1.0×109/L 이하의) 호중구 수
● 50,000/μL 이하의(또는 50×109/L 이하의) 혈소판 수
● 8 g/dL 이하의(또는 80 g/L 이하의) 헤모글로빈
● 200개 세포/mm3 이하의 총 림프구 수
● 30 mL/분/1.73 m2 이하의 사구체 여과율(신장 질환 식단 수정[Modification of Diet in Renal Disease, MDRD])
● 3 mg/mg 이상의 단회 요단백 대 크레아티닌 비율(UPCr)
(11) B형 간염 표면 항원[HBsAg] 또는 B형 간염 중심부 항체[HBcAb 또는 항HBc]로 정의된 B형 간염 혈청학에 대한 검사 결과 양성이 확인됨. (12) C형 간염 바이러스 항체 검사 결과 양성. (13) 스크리닝 시 활동성 결핵[TB] 또는 TB 검사 결과 양성. 대상은 정제 단백질 유도체[purified protein derivative, PPD] 검사 또는 퀀티페론-TB 골드(QuantiFERON-TB Gold) 검사를 통해 잠복성 TB 감염에 대해 평가받는다. 잠복성 결핵 감염의 증거를 입증하는 대상(활동성 또는 잠복성 TB를 위한 적절한 치료 기록이 문서로 기록되어 있지 않는 한, 바실러스 칼메트-게랭 백신 접종 상태에 관계 없이, 경결의 5 mm 이상의 PPD 또는 퀀티페론-TB 골드 검사 결과 양성)는 시험에 참여하는 것이 허용되지 않을 것이다. 검사 결과가 불확실한 대상은 검사를 반복할 수 있으나, 반복한 검사 역시 불확실한 경우에는 대상을 제외한다. (14) 제1일 이전 임의의 시점에 범발성 헤르페스, 헤르페스 뇌염, 최근 재발성 대상포진(지난 2년 이내에 2회의 발현으로 정의됨), 또는 안과성 헤르페스를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 임의의 중증 헤르페스 바이러스 계열 감염(엡스타인-바 바이러스, 거대세포 바이러스[CMV] 포함). (15) 제1일 이전 12주 동안 완전히 치료되지 않은 임의의 대상포진, CMV, 또는 엡스타인-바 바이러스 감염. (16) ICF 서명 이전 30일 이내 및 제1일까지 다음 중 임의의 하나:
● 항생제 또는 항바이러스 약물이 필요한 지속적이고 만성적인 감염(만성 손발톱 감염은 허용됨)을 포함하는 시험자의 의견으로는 임상적으로 유의미한 활동성 감염. 참고: ICF 서명과 제1일 사이에 입술 헤르페스 또는 생식기 헤르페스의 제한된 재발이 있는 대상은 시험자의 판단에 따라 적격할 수 있다.
● 입원이나 정맥 내[IV] 항감염제를 사용한 치료가 필요한 임의의 감염.
● 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2[severe acute respiratory syndrome-coronavirus, SARS CoV-2] 검사 결과 양성이 문서로 기록되어 있는 대상은 대상이 무증상인 경우 양성 검사 결과를 받은 후 적어도 2주 이후에 그리고 증상이 있는 코로나바이러스 질환 2019[coronavirus disease 2019, COVID-19] 질병의 치료의 적어도 3주 이후에 재스크리닝을 받을 수 있다.
(17) 제1일 이전 2년 이내에 입원 또는 비경구 항균 치료가 필요한 기회감염. (18) 제1일에 임의의 급성 질병 또는 38.0 ℃이상의(100.5 ℉이상의) 발열과 같은 임상적으로 유의미한 활동성 감염의 증거. (19) 불안정 협심증을 포함하여 임상적으로 유의미한 심장 질환의 병력; 제1일 이전 6개월 이내의 심근경색; 울혈성 심부전증; 임상적으로 유의미하지 않은 추가 수축기 또는 경증의 전도 이상을 제외하고 적극적인 치료가 필요한 부정맥; 또는 시험자의 의견으로는 임상적으로 유의미한 ECG 이상이 존재하는 경우, 시험 참여 위험이 증가할 수 있다. (20) 다음을 제외한 제1일 이전 5년 이내에 암 또는 림프구증식성 질환의 병력:
● 스크리닝 이전 12개월 이내에 근치요법으로 치료하여 명백한 성공을 거둔 자궁 경부의 상피 내 암종, 또는
● 근치요법으로 치료하여 명백한 성공을 거둔 비전이성 피부 기저 세포 또는 피부의 편평 세포 암종.
(21) 제1일 이전 8주 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 받았거나 시험 기간 및 마지막 IP 투여 이후 최대 4주까지 생백신 또는 약독화 생백신을 받을 계획이 있다. (22) COVID-19에 대한 비생백신 및 비약독화 생백신(예를 들어, RNA 기반 백신, 단백질 기반 백신, 및 비복제 바이러스 벡터 기반 백신)은 제1일 이전 4주 이내 및 각 시험 방문 이전 2주 이내에는 허용되지 않는다. (23) 대상은 개인의 참여 위험에 관한 결정을 내릴 때 중증 질환의 위험 요인에 대한 현재 이해를 기반으로 COVID-19의 역학적 위험(즉, 최근 노출, 고위험 보유) 및 COVID-19 중증도의 건강 관련 위험에 대해 진단받아야 한다. COVID-19 또는 다른 심각한 감염을 앓고 있거나 시험자의 판단으로 COVID-19 또는 이의 합병증의 위험이 높을 수 있는 대상은 등록해서는 안 된다. (24) 스크리닝 후 30일 이내에 혈액 또는 혈장 50 ml 이상 또는 스크리닝(임상시험 동안 또는 혈액은행 기증 시) 후 56일 이내에 혈액 또는 혈장 499 mL 이상을 기증했거나, 시험 참여 동안 또는 마지막 IP 투여 이후 최대 6개월 중 더 긴 기간 동안 혈액 또는 혈장을 기증할 계획이 있는 대상. (25) 제1일 이전 8주 이내 및 시험 참여 전체 지속 기간 동안의 혈액, 농축 적혈구, 혈소판 수혈 또는 혈장분리반출술을 사용한 치료 또는 혈장 교환.
질환 관련 제외 기준
(26) 스크리닝 시 및 제1일 동안 시험자의 의견으로는 AA 평가 및 활성 측정 진단을 방해할 수 있는 다른 염증성 피부 질환(들)의 활성 형태 또는 다른 피부 병태(예를 들어, 건선, 지루성 피부염, 낭창)의 증거. (27) 또 다른 형태의 탈모의 존재(안드로겐성 탈모 제외). (28) 해밀턴 III단계 이상 또는 루드비히 II단계 이상의 남성 또는 여성형 탈모 병력. (29) 모발 이식의 병력 또는 존재. (30) 두피 미세색소침착의 병력 또는 존재(참고: 눈썹 반영구문신은 허용됨).
이전 및 병용 요법 기준
(31) 스테로이드(전신 및 병변 내), 안트랄린, 스쿠아르산, 디페닐사이클로프로페논[diphenylcycloprophenone, DPCP], 디니트로클로로벤젠[dinitrochlorobenzene, DCNB], 프로토픽, 미녹시딜, 또는 시험자의 의견으로는 제1방문 4주 이내에 모발 재성장에 영향을 끼칠 수 있는 다른 임의의 약물의 사용. 비강 내 및 흡입용 코르티코스테로이드가 허용되며, 코르티코스테로이드가 함유된 점안액 및 점이액귀약도 허용된다. (32) 제1일 전 마지막 12주 동안 혈소판 풍부 혈장 주사 사용. (33) 2주 이내에 국소 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 항균제, 의료 기기를 포함하되 이에 국한되지 않는 AA에 영향을 미칠 수 있는 국소 약물 치료 제1일 방문. 국소 코르티코스테로이드는 두피, 눈썹, 눈꺼풀 이외의 부위에도 허용된다. (34) 제1일 전 12개월 이내에 생물학적 B세포 고갈 요법(예: 리툭시맙, 오크렐리주맙 또는 오파투무맙) 또는 다른 B세포 표적 요법(예: 벨리무맙)으로 이전에 치료를 받은 대상.(35) 이전에 pDC 억제 요법(예: 항ILT7, 항-혈액 수지상세포 항원 2[BDCA2])으로 치료를 받은 적이 있는 대상. (36) 경구용 야누스키나제(JAK) 억제제의 적절한 시험에 대한 부적절한 반응. 국소 JAK 억제제에 대한 이전 노출은 반응에 관계없이 허용된다. (37) 마지막 용량을 복용한 경우: a. 제1일 이전 8주 이내 또는 b. 약물별 반감기의 5배 제거 기간(8주보다 긴 경우)에 임의의 생물학적 또는 기존의 질환 완화 항류머티즘 약물[DMARD], 면역억제제(예를 들어, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 또는 아자티오프린), JAK 억제제, 인터페론[IFN] 차단 요법 또는 항증식제. (38) 대상은 제1일 이전 12주 또는 반감기의 5배(둘 중 더 긴 기간) 이내에 임의의 시판 또는 임상시험용 생물학적 제제를 받음. (39) 현재 비생물학적 IP 또는 장치를 받고 있거나 제1일 이전 4주 이내 또는 공개 반감기의 5배 중 더 긴 기간에 하나를 받은 적이 있음. (40) 대상은 제1일 이전 4주 이내에 자외선[ultraviolet, UV]-B 광선요법(태닝 베드 포함)을 받았거나, 솔라렌-UV-A[psoralen-UV-A, PUVA] 치료 또는 엑시머 레이저를 받은 적이 있다.
병용 요법
스크리닝 이전 4주 이내에 및 시험 동안 복용한 모든 약물(일반 의약품, 비타민, 약초/천연 제품 및 제산제 포함)을 기록해야 한다. 또한, 임의의 금지 약물의 사용은 제외 기준에 기재된 기간 내에 기록해야 한다. 이 연구에서는 구제 약물이나 치료제가 허용되지 않는다.
허용 요법
다음과 같은 치료법이 허용된다. 비강 내 코르티코스테로이드 및 흡입용 코르티코스테로이드, 코르티코스테로이드를 함유하는 점안액 및 점이액, 자외선 차단제 제품 및 보호복은 햇빛 노출을 피할 수 없는 경우 허용되며, 국소 코르티코스테로이드는 두피, 눈썹, 및 눈꺼풀 외에 허용된다. COVID-19에 대한 비생백신 및 비약독화 생백신(예를 들어, RNA 기반 백신, 단백질 기반 백신, 비복제 바이러스 벡터 기반 백신)은 제1일 이전 4주 이내 및 각 시험 방문 이전 2주 이내에 허용된다.
금지 요법 또는 시술
금지 요법 또는 시술을 표 8에 나타내었다.
금지 약물, 제품, 및 시술 요약
금지 약물, 제품, 및 시술 제1 용량 이전의
휴약 기간(제1일)
임의의 pDC 억제 요법(예를 들어, 항ILT7, 항BDCA2). 일생
모발 이식의 병력 또는 존재. 일생
두피의 미세색소침착(참고: 눈썹 반영구문신은 허용됨). 일생
생물학적 B세포 고갈 요법(예를 들어, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 또는 오파투무맙) 또는 다른 B세포 표적 요법(예를 들어, 벨리무맙). 12개월
임의의 시판 또는 임상시험용 생물학적 제제. 12주 또는 반감기의 5배 중 더 긴 기간
혈소판이 풍부한 혈장 주사. 12주
혈액제제, 농축 적혈구, 혈소판 수혈 또는 혈장분리반출술을 사용한 치료 또는 혈장 교환. 8주
임의의 생물학적 또는 기존 DMARD, 면역억제제(예를 들어, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 또는 아자티오프린), JAK 억제제, IFN 차단 요법, 또는 항증식제 8주 또는 반감기의 5배 중 더 긴 기간
생백신 및 약독화 생백신. 8주
금지 약물, 제품, 및 시술 제1 용량 이전의
휴약 기간(제1일)
비생물학적 임상시험용 의약품 또는 장치. 4주 또는 공개된 반감기의 5배 중 더 긴 기간
COVID-19에 대한 비생백신 및 비약독화 생백신(예를 들어, RNA 기반 백신, 단백질 기반 백신, 및 비복제 바이러스 벡터 기반 백신).. 제1일 4주 이전 및 각 시험 방문 이전 2주 이내
PUVA 치료, UV-B 광선요법(태닝 베드 포함) 또는 엑시머레이저, 과도한 햇빛 노출 또는 태닝 부스를 사용한 적이 있음. 4주
스테로이드(전신 및 병변 내), 안트랄린, 스쿠아르산, DPCP, DCNB, 프로토픽, 미녹시딜, 또는 시험자의 의견에 따라 모발 재성장에 영향을 미칠 수 있는 다른 임의의 약물. 비강 내 투여 및 흡입용 코르티코스테로이드가 허용되며, 코르티코스테로이드가 함유된 점안액 및 점이액도 허용된다. 4주
국소 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 항균제, 의료 기기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 AA에 영향을 끼칠 수 있는 국소 약물 치료. 국소 코르티코스테로이드는 두피, 눈썹, 및 눈꺼풀 이외에 허용된다. 2주
효능 분석
24주차에 SALT 점수에서 베이스라인에서의 백분율 변화를 설명적인 통계로 요약하였다. 다른 모든 효능 평가변수는 연속 평가변수에 대한 요약 통계와 이진 평가변수에 대한 빈도 분포를 사용하여 설명적으로 분석한다.
안전성 분석
치료 유발 이상 사례[treatment-emergent adverse event, TEAE], 치료 유발 중대한 이상 사례[treatment-emergent serious adverse event, TESAE], 및 특별관심대상 이상 사례 AESI는 규제활동을 위한 의약 사전[Medical Dictionary for Regulatory Activity, MedDRA] 기관계 대분류[System Organ Class, SOC]및 대표 용어[Preferred Term, PT], 중증도 및 IP와의 관계를 기준으로 한다. 검사실 진단 및 활력 징후를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 안전성 매개변수도 적절하게 요약될 것이다.
약력학 및 바이오마커 분석
베이스라인에서의 변화 및 백분율 변화와 함께 관찰된 개수는 적절하게 설명적으로 요약된다.
약동학 분석
혈청 농도는 방문별로 설명적으로 요약된다. 추가 PK 분석은 적절하게 수행할 수 있으며 임상 연구 보고서와 별도로 보고할 수 있다.
항약물항체
항약물항체[ADA] 비율을 결정한다.
계획된 분석
1차 분석은 마지막 대상이 24주차를 완료하거나 예정된 24주차 방문 이전에 철회할 때 수행한다. 데이터 확정 시점에 사용 가능한 모든 데이터(24주차 이후 수집된 데이터 포함)를 1차 분석에 포함한다. 모든 대상이 시험을 완료하면 최종 분석을 수행한다.
진단 일정
각 방문 시 수행할 절차에 대한 설명을 표 9에 도시하였다. 달리 명시하지 않는 한, 제1일에 예정된 진단은 IP 투여 이전에 수행해야 한다. 표 9에 명시된 방문 시 IP 투여 이전에 수행해야 하는 혈청 닥스딜리맙 ADA 및 PK 샘플 분석을 위한 혈액 샘플 수집을 제외하고 시험 진단 수행을 위한 권장 순서는 다음과 같다. 시험자 진단, 활력 징후, 12리드 ECG, 의료 사진 촬영 및 채혈.
AA의 임상 평가는 경험이 풍부하고 적격 피부과 전문의(위원회 인증 또는 등가물) 또는 다른 적합한 경험이 풍부한 적격 피지명자에 의해 수행한다.
약어: ADA, 항약물 항체; AE, 이상 사례; AESI, 특별관심대상 이상 사례; 항HBc, B형 간염 중심부항원에 대한 항체; ALODEX, 탈모 밀도 및 범위; HBsAg, B형 간염 표면 항원; ClinRO, 임상의 결과 보고; DC, 수지상세포; ECG, 심전도; EOT, 치료 종료; ET, 조기 종료; HBcAb, B형 간염 중심부 항체; HBV, B형 간염 바이러스; HCV, C형 간염 바이러스; HIV, 인간 면역결핍 바이러스; IFN, 인터페론; IP, 임상시험용 의약품(닥스딜리맙); MxA, 미옥스바이러스 단백질 A; PBMC, 말초혈액단핵세포; PK, 약동학; PPD, 정제된 단백질 유도체; Q4W, 4주마다; SAE, 중대한 이상 사례; SALT, 탈모 중증도 평가 도구; SC, 피하; TB, 결핵; Wk., 주; WOCBP, 가임 여성.
1 투여를 조기에 중단한 대상은 마지막 용량을 받은 이후 16주의 치료 후 추적관찰 기간에 들어갈 것이다. 치료 후 추적관찰 기간에 들어가지 않은 대상은 ET 방문을 완료하도록 요청된다.
2 집중 신체검사가 수행된다.
3 심박수, 혈압, 체온, 및 호흡률을 포함하는 활력 징후. 활력 징후는 치료 기간 동안 투여 이전에 수행한다. 4검사실 검사는 치료 기간 동안 투여 이전에 수행한다.
5 12리드 ECG는 치료 기간 동안 투여 이전에 수행한다.
6 WOCBP는 스크리닝 시 혈청 임신 검사를 받고 다른 방문 시 소변 임신 검사를 받을 것이다.
7 임의의 재노출을 의심할 이유가 없다면 IFN-감마 방출 검정[즉, 스크리닝 방문(가능한 경우) 후 12주 이내에 수행된 퀀티페론-TB 골드 결과가 허용된다. PPD를 사용하는 경우 PPD 측정값을 위해서만 제 2방문이 필요하다.
8 모든 대상의 전체 두피 사진과 베이스라인에서 이러한 부위에 탈모가 있는 대상의 눈썹 및 속눈썹의 의료 사진을 촬영한다.
9 대상은 제1일에 SC 투여된 닥스딜리맙 300 mg, 이후 32주차까지 Q4W로 투여받을 것이다. 모든 IP 투여는 시험 직원이 임상시험 실시기관에서 수행한다. 제1일 및 4주차에 대상은 IP 투여 이후 적어도 1시간 동안 관찰 상태를 유지하게 될 것이다.
10 혈청 닥스딜리맙 PK는 제1일에 투여 이후 2시간(±5분) 시점에 수득한다. PK용 샘플은 4~32주차 투여 이전 및 36~48주차 시험 방문 동안의 임의의 시점에 수득한다.
11 혈청 닥스딜리맙 ADA 분석을 위한 혈액 샘플 수집은 모든 해당 방문 시 IP 투여 이전에 수행해야 한다.
12 주사 부위 반응을 포함하는 국소 주사 내약성 평가는 주사 이후 대략 30분에 수행한다(닥스딜리맙을 투여하지 않으므로 36주차의 임의의 시점에 수행할 수 있음). 진행 중인 임의의 주사 부위 반응에 대해 36주차 이후에 추가 추적관찰을 수행할 수 있다.
SALT 점수, ALODEX 점수, 눈썹 탈모를 위한 임상의 결과 보고[ClinRO] 측정™, 및 속눈썹 탈모를 위한 ClinRO 측정™을 진단하여 효능을 평가한다. 시험 동안 모발 성장의 변화를 진단하기 위해 모든 대상의 전체 두피 사진과 베이스라인에서 이러한 영역에 탈모가 있는 대상의 눈썹 및 속눈썹 사진도 촬영할 것이다.
닥스딜리맙의 PK, PD, 및 면역원성을 특성 분석하기 위해 모든 대상에서 혈액 샘플을 수집한다.
연구의 목적과 평가변수를 표 10에 제공하였다.
목적 및 평가변수.
일차 목적 효능 평가변수
AA가 있는 대상에서 24주차에 탈모 감소에 대한 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적. 24주차에 SALT 점수의 베이스라인 대비 백분율 변화.
이차 목적 효능 평가변수
AA가 있는 대상에서 치료 9개월 동안 탈모 감소에 대한 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적. ● 12~20; 28~36주차에 SALT 점수의 베이스라인 대비 백분율 변화.
● 12~36주차에 베이스라인 대비 SALT가 50% 이상 감소한 대상의 비율.
● 12~36주차에 SALT 절대 점수가 10, 20, 30, 50 이하인 대상의 비율.
AA가 있는 대상에서 탈모 감소에 대한 닥스딜리맙 치료 이후 지속 효과를 평가하는 목적. ● 40~48주차에 SALT 점수의 베이스라인 대비 백분율 변화.
● 40~48주차에 베이스라인 대비 SALT가 50% 이상 감소한 대상의 비율.
● 40~48주차에 SALT 절대 점수가 10, 20, 30, 50 이하인 대상의 비율.
PK/PD/면역원성
목적 		PK/PD/면역원성 평가변수
닥스딜리맙의 PK, PD, 및 면역원성을 특성 분석하는 목적. ● 닥스딜리맙 농도.
● pDC의 베이스라인 대비 변화.
● ADA 비율.
안전성 목적 안전성 평가변수
닥스딜리맙의 안전성과 내약성을 평가하는 목적. ● AE, SAE, 및 AESI의 발생률.
탐색적 목적 효능 평가변수
AA가 있는 대상에서 속눈썹 및 눈썹 손실 감소에 대한 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적. ● 각 방문 시 눈썹 탈모에 대한 ClinRO의 베이스라인 대비 변화.
● 각 방문 시 속눈썹 탈모에 대한 ClinRO의 베이스라인 대비 변화.
● 눈썹 탈모에 대한 ClinRO 점수가 0 또는 1(전체 영역 또는 최소 빈 공간)이고 각 방문 시 베이스라인보다 2점 이상 개선을 달성한 대상[베이스라인 점수가 2점 이상(심각한 빈 공간 내지 눈에 띄는 탈모)인 대상]의 비율.
● 속눈썹 탈모에 대한 ClinRO 점수가 0 또는 1(전체 영역 또는 최소 빈 공간)이고 각 방문 시 베이스라인보다 2점 이상 개선을 달성한 대상[베이스라인 점수가 2점 이상(심각한 빈 공간 내지 눈에 띄는 탈모)인 대상]의 비율.
● 각 방문 시 ALODEX 점수의 베이스라인 대비 변화.
PD 목적 PD 평가변수
닥스딜리맙의 PD를 특성 분석하는 목적. ● 혈액 바이오마커의 베이스라인 대비 변화.
약어: AA, 원형 탈모; ADA, 항약물 항체; AE, 이상 사례; AESI, 특별관심대상 이상 사례; ALODEX, 탈모 밀도 및 범위; ClinRO, 임상의 결과 보고; PD, 약력학; pDC, 형질 세포양 수지상세포; PK, 약동학; SAE, 중대한 이상 사례; SALT, 탈모 중증도 평가 도구.
1) 탈모 중증도 평가 도구[SALT]
참여하려면, 대상은 스크리닝 시 및 베이스라인(제1일)에서 SALT 점수 50 이상 및 95 이하로 진단된 중등도 내지 중증 AA를 앓고 있어야 한다. SALT 점수는 AA에 대한 두피의 상부, 후부, 양측에 포함된 두피 표면적의 백분율을 기반으로 탈모 정도를 결정하는 도구이다. 시험자는 각 사분면의 두피 탈모율 백분율을 결정하고, 백분율에 해당 사분면으로 설명된 전체 두피 면적을 곱하고, 그리고 각 사분면의 결과 숫자를 합산하여 최대 100점의 총 두피 탈모 백분율을 제공할 것이다. SALT 진단 도구를 도 2에 제공하였다.
탈모 밀도 및 범위[Alopecia Density and Extent, ALODEX]
ALODEX 점수는 범위와 모발 밀도 둘 다를 두피 탈모의 전체적인 백분율에 결합한다. 0 내지 10의 밀도 척도는 말기 탈모 백분율과 관련이 있으며, 100% 탈모는 10과 동일하고, 90%는 9와 동일하고, 80%는 8과 동일하고, 70%는 7과 동일하고, 60%는 6과 동일하고, 50%는 5와 동일하고, 40%는 4와 동일하고, 30%는 3과 동일하고, 20%는 2와 동일하고, 10%는 1과 동일하고, 탈모 없음은 0과 동일하다. 각 사분면에서 각 1% 두피 영역의 밀도 배정을 더하고 최대 탈모 등급(10)으로 나누어 해당 사분면의 탈모 백분율을 계산한다. 그런 다음 각 사분면의 점수를 더하여 ALODEX 점수를 계산한다. ALODEX 진단을 도 3에 제공하였다.
눈썹 탈모 및 속눈썹 탈모에 대한 임상의 결과 보고[ClinRO]
눈썹 탈모에 대한 ClinRO™와 속눈썹 탈모에 대한 ClinRO™는 각 ClinRO 측정의 증분 중증도를 진단하기 위한 단일 항목, 4점 리커트 유형 반응 척도로 구성된다. ClinRO를 도 4에 제공하였다.
의료 사진 촬영
모든 대상의 전체 두피 사진과 베이스라인에서 이러한 부위에 탈모가 있는 대상의 눈썹 및 속눈썹의 의료 사진 촬영을 표 9의 일정에 명시된 방문 시 수행한다. 비교할 수 있는 사진을 수득하기 위해 각 방문 시 각 사진에 대해 동일한 카메라, 동일한 배율, 및 동일한 설정을 사용하도록 주의를 기울인다.
약동학
표 9에 명시된 다른 모든 방문에서 제1일 투여 이후 2시간(±5분)에 닥스딜리맙을 1회 이상 투여받은 그리고 투여 이전의 모든 대상에 대한 닥스딜리맙 농도 분석을 위해 혈액 샘플을 수집한다.
약력학
표 9에 명시된 방문 및 시점에 닥스딜리맙의 PD 분석을 위해 혈액 샘플을 수집한다. 닥스딜리맙의 PD 분석에는 전혈 전사체 검사(예를 들어, IFN 유전자 지표), pDC 유세포 분석법, PBMC(예를 들어, 다른 순환 세포의 수준), 혈청 및 혈장 바이오마커 및 혈중 MxA 진단을 포함하지만 이에 제한되지 않을 것이다.
면역원성
혈청 닥스딜리맙의 ADA 분석을 위해 혈액 샘플을 수집한다.
활력 징후
적어도 5분 동안 침착하게 앉아 있은 이후, 대상을 앉거나 반듯이 누운 자세로 표 9 에 명시된 방문 시 다음의 활력 징후를 기록한다. 수축기 및 확장기 혈압(mmHg), 맥박(bpm), 체온(℃) 및 호흡률(호흡수/분). 표 9에 명시된 방문 시 체중(kg)과 키(cm)를 수집하여 BMI를 계산하고, 기록한다. 키는 스크리닝 방문 시 일회만 기록될 것이며, 다른 방문 시에도 동일한 값이 BMI 계산에 사용된다.
신체 검사
다음 부위/계통은 적어도 표 9에 명시된 방문 시 수행되는 집중 신체 검사에 포함될 것이다. (1) 전반적인 외관; (2) 피부계(AA 제외); (3) 머리, 눈, 귀, 코, 목[Head, eyes, ears, nose, throat, HEENT]; (4) 호흡기계; (5) 심혈관계; (6) 복부; (7) 신경계; (8) 근골격계; (9) 림프계.
임상 검사실 검사
검사실 검사는 표 9에 명시된 방문 시 수행한다. 검사는 요검사, 혈액학 감별검사, 표준 화학 검사 패널(화학 검사에는 간 기능 검사 포함), 가임 여성[women of childbearing potential, WOCBP]을 위한 혈청 임신 검사(스크리닝)를 포함할 것이다. 표 9에 명시된 방문 시 WOCBP에 대한 소변 임신 검사를 수행한다(시험자의 기관에서 수행). 이 패널의 구체적인 검사를 표 11에 나열하였다.
임상 검사실 검사
검사실 검사 검사 포함
혈액학 HCT, Hg, MCH, MCHC, MCV, MPV, PLT, RBC, WBC, 및 감별(호중구, 림프구, 단핵구, 호산구, 및 호염기구 상대 및 절대)
생화학 검사 알부민, 알칼리포스파타제, ALT, AST, 중탄산염, 칼슘, 염화물, 크레아티닌(효소), GGT, 사구체여과율[MDRD], 임의의 포도당, LDH, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈(직접 및 간접 포함), 트리글리세리드, 요소(BUN), 요산
요검사 시험지 및 현미경 검사 분석(필요 시)
단회 UPCr
소변 임신 검사 가임 여성 대상의 경우(각 방문 시, 스크리닝 제외)
스크리닝 시에만 검사실 검사 필요 대체 의학적 원인 없이 스크리닝 방문 전 적어도 12개월 동안 월경이 중단된 여성 대상의 FSH 수치
혈청 IgG(스크리닝). 가임 여성을 위한 β-hCG(스크리닝)
결핵 검사[PPD 또는 퀀티페론-TB 골드]
혈청학[HBV(HBsAg, HBcAb 또는 항HBc), HCV, HIV]
약어: ALT, 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 항HBc, B형 간염 중심부 항원에 대한 항체; AST, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; β-hCG, β-인간 융모 성선자극호르몬; BUN, 혈액요소질소; FSH, 난포 자극 호르몬; GGT, 감마-글루타밀-트랜스퍼라제; HBcAb, B형 간염 중심부 항체; HBsAg, B형 간염 표면 항원; HBV, B형 간염 바이러스; HBcAb, B형 간염 중심부 항체; HCT, 헤마토크리트; HCV, C형 간염 바이러스; Hgb, 헤모글로빈; HIV, 인간 면역결핍 바이러스; LDH, 락테이트 디히드로제나제; MCH, 평균 적혈구 헤모글로빈; MCHC, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도; MCV, 평균 적혈구 용적; MDRD, 신장 질환의 식단 수정; MPV, 평균 혈소판 용적; PLT, 혈소판; PPD, 정제된 단백질 유도체; RBC, 적혈구(수); UPCr, 요단백 대 크레아티닌 비율; WBC, 백혈구(수).
심전도
12리드 ECG는 표 4에 명시된 방문 시 안전성 진단으로 수행한다. ECG에서 임상적으로 유의미한 소견이 발견되면 시험 참여에서 대상을 제외해야 한다. 임상적으로 유의미한 임의의 값은 AE로 보고한다.
국소 주사 내약성 진단
표 9에 명시된 방문 시, 진단자 국소 주사 내약성 진단은 투여 이후 대략 30분에 수행한다(닥스딜리맙을 투여하지 않으므로 36주차의 임의의 시점에 수행할 수 있음). 시험자 또는 피지명자는 이러한 방문에서 주사 부위를 평가할 것이고 국소 과민증/주사 부위 반응의 존재 및 부재를 기록할 것이고 국소 주사 부위 불내성이 있는 경우 AE 보고를 시작할 것이다. 진행 중인 임의의 주사 부위 반응에 대해 36주차 이후에 추가 추적관찰을 수행할 수 있다.
이상 사례
이상 사례[AE]는 약학적 제품이 투여된 대상에서의 예상치 못한 임의의 의학적 발생이며 반드시 이 치료와 인과 관계가 있는 것은 아니다. 따라서 AE는 닥스딜리맙과 관련된 것으로 고려되는지 여부에 관계없이 닥스딜리맙의 사용과 일시적으로 연관된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 검사실 소견 포함), 증상, 또는 질환일 수 있다. 치료 유발 이상 사례[TEAE]는 닥스딜리맙을 사용한 치료 이전에는 존재하지 않았으나 치료 이후에 나타났거나, 치료 개시 시에 존재했지만 치료 동안 악화되었거나, 치료 개시 시에 존재했지만 치료되었다가 개체가 치료(치료가 개시되었을 때 AE의 강도와 관계없이) 중에 있는 동안 다시 나타난 임의의 상태이다. 중대한 이상 사례[SAE] 또는 반응은 임의의 용량에서 다음과 같은 결과를 초래하는 예기치 않음 임의의 의학적 발생이다. 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 환자 입원 또는 기존 입원 기간을 연장해야 하거나, 지속되거나 심각한 장애/무능력, 및/또는 선천적 기형/선천적 결함. 이상 사례에 대한 공통 용어 기준[Guidelines outlined in Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE]에 설명된 지침을 활용한다.
중단
대상에 다음 중 임의의 하나가 발생하면, 임의의 개별 대상은 임의의 추가 닥스딜리맙을 투여받지 않을 것이다.
● AA 치료에 효과가 있는 것으로 입증되어온 임의의 약물을 투여
● 닥스딜리맙에 대한 CTCAE 3등급 이상의 알레르기 반응
● 닥스딜리맙과 관련된 것으로 간주되는 CTCAE 3등급 이상의 감염
● 시험자 및/또는 임상시험의뢰자 또는 임상시험모니터요원의 의견으로 추가 투여를 금하는 다른 AE.
● 닥스딜리맙을 사용한 추가 치료에 대한 동의 철회
● 대상은 제외 기준 중 하나 이상을 충족했거나 연구 참여를 위한 모든 포함 기준을 충족하지 못한 것으로 결정되었으며 임상시험모니터요원과의 상담에 따라 식별된 참여 지속과 연관된 잠재적인 안전상의 위험이 있다.
● 임신 또는 임신하려는 결정.
● 다음 중 임의의 하나의 간 기능 이상:
- 8×ULN 이상의 ALT 또는 AST.
- 2주를 초과하는 동안 5×ULN 이상의 ALT 또는 AST.
- 3×ULN 이상의 ALT 또는 AST 및 2×ULN 이상의 총 빌리루빈.
- 3×ULN 이상의 ALT 또는 AST 및 피로, 오심, 구토, 우상사분면 통증 또는 압통, 발열, 발진 및/또는 호산구 증가증(5% 이상)의 출현.
실시예 4: 활동성 증식성 낭창성 신염의 치료를 위한 닥스딜리맙의 제2상 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조군 효능 및 안전성 연구
낭창성 신염[lupus nephritis, LN]이 있는 대상에서 닥스딜리맙의 효능 및 안전성을 진단하기 위해 2상, 다기관, 국제, 이중 맹검, 무작위배정, 위약-대조군 시험을 수행한다. 표적 모집단은 문서로 기록된 활동성 및 증식성 낭창성 신염[LN]이 있는 18세 이상 80세 이하의 성인이다. 대상당 최대 연구 지속 기간은 스크리닝 기간 대략 4주(제-28일 내지 제-1일), 치료 기간 104주, 안전성 추적관찰 기간[SFU] 8주(100주차에 마지막 연구 중재물 투여 이후 12주)를 포함하는 대략 116주이다.
목적 및 평가변수
일차 목적은 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 SOC와 위약의 병용 대비 닥스딜리맙과 SOC 병용의 효능을 평가하는 것이다. 일차 목적은 다음 기준에 따라 측정된다. 48주차에 CRR을 달성하고 52주차까지 유지하는 대상의 비율. CRR은 다음을 모두 충족하는 것으로 정의한다. (i) 60 mL/분/1.73 m2 이상 또는 베이스라인보다 15% 이상으로 악화되지 않은 eGFR; (ii) 0.5 mg/mg 이하의 24시간 UPCR; 및 (iii) 연구 중재물 중단 또는 진단 이전에 임상시험 계획에서 허용된 역치를 넘어서는 제한 약물의 사용 없음.
이차 목적은 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 닥스딜리맙 대 위약의 ORR(CRR + PRR로 정의됨)을 진단하는 것이다. 이차 목적은 다음 기준에 따라 측정된다. 48주차에 ORR을 달성하고 52주차까지 유지하는 대상의 비율. PRR은 다음을 모두 충족하는 것으로 정의한다. (i) 60 mL/분/1.73 m2 이상 또는 베이스라인보다 15% 이상으로 악화되지 않은 eGFR; (ii) 3.0 mg/mg 이하: 1.0 mg/mg 미만의 베이스라인 UPCR이 있는 대상 및 3.0 mg/mg을 초과: 베이스라인에서 50% 초과의 개선 및 3.0 mg/mg 이하의 베이스라인 UPCR이 있는 대상에서 24시간 UPC의 개선; 및 (iii) 연구 중재물 중단 또는 진단 이전에 임상시험 계획에서 허용된 역치를 넘어서는 제한 약물의 사용 없음. 본 연구의 다른 이차 목적은 다음과 같다.
● 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 닥스딜리맙 대 위약으로 베이스라인 대비 eGFR의 변화를 진단하는 목적.
o 52주차의 베이스라인 대비 eGFR의 변화.
● 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 닥스딜리맙 대 위약으로 경구 코르티코스테로이드[OCS]의 용량 요구 사항을 개선하는 능력을 평가하는 목적.
o 24주차까지 OCS를 2.5 mg/일 이하의 프레드니손-등가물로 점감하고 52주차까지 이 용량을 유지할 수 있는 대상의 비율.
o OCS 용량의 지속적인 감소:
■ 24주차까지 2.5 mg/일 이하인 프레드니손-등가물 용량 및 52주차까지 이 용량을 초과하지 않음, 및
■ 연구 중재물 중단 또는 진단 이전에 임상시험 계획에서 허용하는 역치를 넘어서는 제한 약물 사용 없음.
● 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 닥스딜리맙의 약동학[PK] 및 면역원성을 특성 분석하는 목적
o 닥스딜리맙의 혈청 농도.
o 연구 지속 기간 동안 닥스딜리맙에 대한 항약물 항체[ADA] 비율과 ADA 역가.
● 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 SOC와 병용한 닥스딜리맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 목적.
o 치료 유발 이상 사례[TEAE]의 발생률.
o 치료 유발 중대한 이상 사례[TESAE]의 발생률.
o 특별관심대상 치료 유발 AE[treatment-emergent AEs of special interest, TEAESI] 발생률: 아나필락시스, 중증(3등급 이상) 바이러스 감염/재활성화, 대상포진, 기회감염, 및 악성 종양(비흑색종 피부암 제외)을 포함하는 과민반응.
● 본 연구의 탐색적 목적 및 평가변수는 다음과 같다.
i. 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 LN 질환 활성 측정에 대한 닥스딜리맙 대 위약의 효과를 평가하는 목적. 탐색적 평가변수는 다음과 같다.
● 52주차에 대체 CRR[alternative CRR, aCRR]을 충족하는 대상의 비율. aCRR은 다음을 모두 충족하는 것으로 정의한다.
o 60 mL/분/1.73 m2 이상 또는 베이스라인보다 15% 이상 악화되지 않은 eGFR
o 0.5 mg/mg 미만의 24시간 UPCRa
o 비활성 소변 침전물(적혈구[RBC]/고배율시야[high power field, hpf] 10 미만으로 정의됨)
o 연구 중재물 중단 또는 진단 이전에 임상시험 계획에서 허용하는 역치를 넘어서는 제한 약물 사용 없음.
● 시간 경과에 따른 신장 반응(CRR, ORR, aCRR)을 달성한 대상의 비율.
● 시간 경과에 따른 베이스라인 대비 UPCR의 변화.
● 시간 경과에 따른 베이스라인 대비 eGFR의 변화.
● 시간 경과에 따른 60 mL/분/1.73 m2 이상 또는 베이스라인보다 15% 이하로 악화되지 않는 eGFR이 있는 대상의 비율.
● 52주차까지 유지되는 신장 반응(CRR, ORR, aCRR)을 달성하는 데 걸리는 시간.
● 신장 반응(CRR, ORR, aCRR)을 달성하는 데 걸리는 시간은 52주차까지 유지되고 OCS를 24주차까지 프레드니손-등가물 2.5mg/일 이하로 점차 줄여 52주차까지 유지된다.
ii. 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 제1 신장 발적이 발생하는 시간을 진단하는 목적.
● PRR 또는 CRR 달성까지의 시간은 1년차에 제1 신장 발적에 대한 적어도 일회의 후속 방문 동안 유지된다. 신장 발적은 PRR 또는 CRR을 달성한 다음, 적어도 일회의 후속 방문 동안 이를 유지한 대상에서 단회 UPCR의 증가 및/또는 활성 LN으로 인한 신장 기능 저하로 정의한다. 발적은 단백뇨성 또는 신염성으로 특징짓는다.
a) 단백뇨 발적:
(1) eGFR의 20% 이하의 감소.
(2) CRR을 달성한 대상: 단회 UPCR
(3) 적어도 2주 간격으로 수득한 두 개의 소변 샘플에서 1.0 mg/mg.
(4) PRR을 달성한 대상의 경우: 적어도 2주 간격으로 수득한 두 개의 소변 샘플에서, PRR 기준이 충족되었을 때 마지막 두 번의 측정 평균보다 50%를 초과하여 증가한 단회 UPCR 및 2.0 mg/mg을 초과하는 단회 UPCR.
b) 신염 발적: 이전 2회 방문 평균 대비 eGFR이 20% 이상 감소했으며, 중복이환이나 병용 약물의 변화로 설명되지 않음. 비전신 홍반성 낭창[SLE]의 원인이 교정되거나 제외된 후 적어도 5일 간격으로 적어도 2개의 검체에서 eGFR 감소가 확인되어야 한다. OCS 또는 면역억제 요법의 증가로 이어지는 경우 일회의 측정이 허용된다.
iii. 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 SLE 질환 활성 및 활성에 대한 닥스딜리맙 대 위약의 효과를 평가하는 목적.
● 시간 경과에 따른 전신 홍반성 낭창 질환 활성 지수 2000[SLEDAI-2K] 점수의 변화.
● 시간 경과에 따른 SLEDAI-2K 점수의 비신장 구성 요소의 변화.
● 시간 경과에 따른 전신 낭창 국제 협력 진료소/미국 류머티즘 학회SLICC/ACR 손상 지수[SDI]의 변화.
● 시간 경과에 따른 글루코코르티코이드 독성 지수[Glucocorticoid Toxicity Index, GTI] 점수의 변화.
iv. 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 닥스딜리맙 대 위약으로 베이스라인 대비 환자 결과 보고 점수의 변화를 진단하는 목적.
● 시간 경과에 따른 의사 종합 진단[PGA] 점수의 변화.
● 시간 경과에 따른 환자 종합 진단[PtGA] 점수의 변화.
● 시간 경과에 따른 환자 종합 인상 변화[PGI-C] 점수의 변화.
v. 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 닥스딜리맙의 약력학[PD]를 특성 분석하는 목적.
● 베이스라인 대비 혈중 pDC, IFN-알파, 미옥스바이러스 단백질 A[MxA], 및 IFN 유전자 지표 수준을 포함하는 PD 바이오마커의 변화.
● 단백뇨와 닥스딜리맙의 혈청 농도와의 연관성.
vi. 닥스딜리맙 반응과 함께 유전적 변이, 유전자 발현, 순환 및 소변 내 세포와 단백질의 프로파일의 잠재적 연관성을 탐색하는 목적.
● 시간 경과에 따른 혈액 바이오마커의 변화.
● 시간 경과에 따른 소변 바이오마커의 변화.
● 시간 경과에 따른 전혈 유전자 발현의 변화.
vii. 활동성 증식성 LN이 있는 대상에서 신장 생검 조직상의 변화를 진단하는 목적.
● 베이스라인 대비 국제신장학회[International Society of Nephrology, ISN]/신장병리학회[Renal Pathology Society, RPS][ISN/RPS] 분류와 국립보건원[National Institutes of Health, NIH] 활성 및 만성도 지수의 변화.
● 베이스라인 대비 pDC 및 다른 조직 바이오마커의 변화.
연구 설계
시험 설계의 개요는 도 7에 제공된 개략도에 제시하였다.
대략 210명의 대상이 1:1:1의 비율(군당 70명의 대상)로 무작위배정되어 표 12에 후술된 대로 SOC 기반 요법 외에 닥스딜리맙 SC 또는 위약 SC를 받는다. 무작위배정은 다음에 의해 층화된다.
● 3.0 mg/mg 미만 대 3.0 mg/mg 이상의 무작위배정 전 요단백 대 크레아티닌 비율[UPCR]
● 60 mL/분/1.73m2 미만 대 60 mL/분/1.73m2 이상의 스크리닝 eGFR
제1년 치료 배정
군 치료
1 제1일부터 52주차까지: 베이스라인, 2주차, 및 4주차에서 닥스딜리맙 100 mg SC, 이후 52주차까지 100 mg SC Q4W.
2 제1일부터 52주차까지: 베이스라인, 2주차, 및 4주차에서 닥스딜리맙 300 mg SC, 이후 52주차까지 300 mg SC Q4W.
3 제1일부터 52주차까지: 베이스라인, 2주차, 및 4주차에서 위약 SC, 이후 52주차까지 위약 SC Q4W.
64주차에, 3개 치료군(위) 모두의 대상은 표 13에 후술된 바와 같이 48주차 및 52주차에 관찰된 신장 반응에 기반하여 분기별 용량 유지 요법에 배정된다.
제2년 치료 배정
군 치료
1 64주차부터 104주차까지:
● 48주차 및 52주차 둘 다에서 PRR(또는 CRR): 104주차까지 닥스딜리맙 100 mg SC Q12W(100주차에 마지막 용량 투여) 또는
● 48주차 또는 52주차에서 PRR(또는 CRR) 없음: 104주차까지 닥스딜리맙 300 mg SC Q12W(100주차에 마지막 용량 투여)
2 64주차부터 104주차까지:
● 48주차 및 52주차 둘 다에서 PRR(또는 CRR): 104주차까지 닥스딜리맙 300 mg SC Q12W(100주차에 마지막 용량 투여) 또는
● 48주차 또는 52주차에서 PRR(또는 CRR) 없음: 104주차까지 닥스딜리맙 300 mg SC Q12W(100주차에 마지막 용량 투여)
3 64주차부터 104주차까지:
● 48주차 및 52주차 둘 다에서 PRR(또는 CRR): 104주차까지 위약 SC Q12W(100주차에 마지막 용량 투여) 또는
● 48주차 또는 52주차에서 PRR(또는 CRR) 없음: 104주차까지 닥스딜리맙 300 mg SC Q12W(100주차에 마지막 용량 투여)
대상은 일일 경구 코르티코스테로이드[OCS]를 프레드니손 등가물을 40 mg/일을 초과하지 않는 최대 0.5 mg/kg/일로 복용하는 연구에 참여할 수 있으며, 무작위배정 이전 적어도 10일 동안 안정한 용량을 유지해야 한다. 또한, 대상은 무작위배정 이전 10일 이내에 500 mg 이상의 메틸프레드니솔론 펄스, 이후 참여 이전에 이미 OCS를 복용하는 대상에 대해 OCS의 점감 감소를 받지 않는 한, 연구 중재물을 받기 이전, 무작위배정 당일에 IV 메틸프레드니솔론 펄스 500 mg을 받게 될 것이다. 무작위배정 이전에 아직 처방된 미코페놀레이트 모페틸[MMF]을 복용하지 않은 대상의 경우, MMF 투여는 1주차 동안 일일 총용량 1 gm/일에 대해 1일 2회[BID] 500 mg부터 시작하여, 2주 및 후속 주차(즉, 제8일부터) 동안 일일 총용량 2 gm/일에 대해 1 gm BID로 증가한다. MMF 대체물로서 동등한 용량의 미코페놀산[MPA]을 사용할 수 있다.
시험은 약 4주(-28일 ~ -1일)의 스크리닝 기간, 제1일 무작위배정 치료 기간, 이어서 104주차(100주차에 마지막 투여)까지의 치료, 총 19회 투여로 구성된다. 48주차와 52주차에 관찰된 신장 반응 및 8주(112주차까지)의 SFU 기간에 기초하여 64주차에 분기별 용량 유지 요법을 배정한다. 검사실 결과 지연, 약물 휴약 또는 코로나바이러스 질환 2019[COVID-19]의 영향과 같은 예외적인 상황에서는 임상시험모니터요원의 승인을 받아 스크리닝 기간을 2주 연장할 수 있다.
LN 악화에 대한 구제 요법은 임상적으로 필요한 대로 시험자의 재량에 따라 투여될 수 있다. 구제 요법은 낭창 또는 LN에 대한 새로운 치료의 개시 또는 SOC 기반 요법(MMF/MPA 또는 코르티코스테로이드)에서 베이스라인 증가를 포함한다.
효능 평가변수에 대한 일차 진단은 48주차와 52주차에 수행한다. 이중 맹검 치료 기간의 최종 평가는 104주차에 이루어질 것이다. SFU 기간은 104주차 EOT 방문 완료 이후 시작되며 8주 동안 지속될 것이다. 모든 대상은 대상이 성공적으로 OCS를 중단하지 않는 한, MMF/MPA 및 OCS를 사용한 SOC 면역억제 기반 요법을 계속 받게될 것이다. 대상은 계속해서 모든 시험 요구 사항을 따를 것이며 최종 안전성 진단을 위해 112주차 연구 종료 방문을 위해 임상시험 실시기관을 다시 방문할 것이다.
포함 기준
모든 대상은 시험 참여 자격을 갖추기 위해 다음 기준을 모두 충족/제공해야 한다.
1. 임의의 임상시험 계획 관련 절차 및 스크리닝 평가를 수행하기 이전에 서면 사전 동의 및 현지에서 요구되는 임의의 승인을 받아야 함.
2. 시험 지속 기간 동안 처방된 치료 계획과 평가를 준수할 의지와 능력이 있음.
3. 18세 이상 80세 이하의 성인 남성 또는 여성.
4. 2019년 유럽 류머티즘 연맹/미국 류머티즘 학회 전신 홍반성 낭창[SLE] 분류 기준을 충족.
5. 중앙검사실에 의해 선별검사 시 다음 중 적어도 하나를 가짐:
● 1:80 이상의 항핵항체[ANA].
● 중앙검사실에 의해 확립된 정상 범위를 초과하는 항이중가닥데옥시리보핵산[항dsDNA] 항체의 증가(즉, 검사 결과 양성).
● 정상을 초과하는 항스미스 항체의 증가(즉, 검사 결과 양성).
6. 사전 동의서[ICF] 서명 이전 6개월 이내에 또는 스크리닝 기간 동안 수득한 신장 생검을 기반으로 한 증식성 LN의 진단:
● 클래스 III(±클래스 V) 또는 클래스 IV(±클래스 V)의 LN. 연구에 참여하려면 판정을 위한 스크리닝 생검 샘플을 제출해야 한다.
7. 다음 둘 다에서 24시간 소변 수집을 통해 수득한 1.5 mg/mg(113.17 mg/mmol) 이상의 요단백 대 크레아티닌 비율.
● 스크리닝의 시작 및
● 무작위배정 예상일로부터 14일 이내.
8. 35 mL/분/1.73 m2 이상의 사구체 여과율.
9. 여성 대상에 대한 혈청 β-인간 융모 성선자극호르몬[β-hCG] 검사 결과 음성.
10. 가임 여성은 혈청 및 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 하며, 남성은 시험 동안 여성 파트너를 임신시키지 않기 위해 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의하고 정자 기증을 삼가해야 한다.
제외 기준
해당하는 경우, 대상이 스크리닝 시 및/또는 제1일 방문 시 다음 기준 중 임의의 하나를 충족하는 경우, 대상은 시험 참여에 부적격하다.
1. 스크리닝 시 160 kg (352 파운드) 초과의 체중.
2. IP의 임의의 구성요소 또는 이전의 단클론항체[mAb] 또는 인간 면역글로불린[Ig] 요법에 대한 알레르기, 과민반응, 또는 아나필락시스 병력.
3. MMF 1.0 gm/일 이하 또는 MPA의 동등한 용량에 대한 공지된 불내성.
4. 제1일 이전 4주 또는 공개된 반감기의 5배 중 더 긴 기간 이내에 임상시험용 의약품을 사용한 또 다른 임상 연구에 참여.
5. ICF 서명 순간부터 마지막 IP 용량을 받은 이후 6개월까지의 임의의 시간에 수유 중이거나 임신 중인 여성 또는 임신할 의도가 있는 여성.
6. 약물 또는 알코올 남용의 병력
7. 스크리닝 이전 8주 이내의 대수술 또는 스크리닝부터 시험 종료까지 예정된 선택적 수술.
8. 스크리닝 이전 4주 이내부터 무작위배정까지 자연 또는 유도 유산, 사산 또는 정상 출산, 또는 임신.
9. ICF 서명 이전 6개월 이내에 또는 스크리닝 기간 동안 수득한 신장 생검을 기반으로 한 순수 클래스 V 막성 LN의 진단:
10. ICF 서명 이전 12개월 이내에 투석을 받은 병력 또는 등록 이후 12개월 이내에 신장 대체 요법(투석 또는 신장 이식)이 필요할 것으로 예상됨.
11. 시험자의 의견으로는 LN 진단을 방해하고 질환 활성 진단(예를 들어, 당뇨병성 신증)을 교란할 수 있는 (LN 이외의) 신장 질환의 병력 또는 현재 신장 질환.
12. 원발성 면역결핍 또는 공지된 인간 면역결핍 바이러스[HIV] 감염과 같은 기저 병태, 중앙검사실에 의한 HIV 감염에 대한 검사 결과 양성, 비장절제술, 또는 시험자의 의견으로는 대상을 감염에 유의미하게 취약하게 하는 임의의 기저 병태의 공지된 병력.
13. 스크리닝 동안, 중앙검사실에 따른 다음 중 임의의 하나:
● 2.5×정상 상한치[ULN]를 초과하는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제.
● 2.5×ULN을 초과하는 알라닌 아미노트랜스퍼라제
● (길버트 증후군으로 인한 것이 아닌 한) 1.5×ULN을 초과하는 총 빌리루빈
● 600 mg/dL 미만의(또는 6 g/L 미만의) 혈청 IgG
● 활동성 SLE로 인한 경우 1,000/μL 미만의(또는 1.0×109/L 미만의) 또는 500/μL 미만의(0.5×109/L 미만의)의 호중구 수
● 활동성 SLE로 인한 경우 50,000/μL 미만의(또는 50×109/L 미만의) 또는 25,000/μL 미만의(25×109/L 미만의) 혈소판 수
● 활동성 SLE로 인한 경우 8 g/dL 미만의(또는 80 g/L 미만의) 또는 7 g/dL 미만의(70 g/L 미만의) 헤모글로빈
● 8%를 초과하는(또는 0.08를 초과하는) 당화 헤모글로빈
● 200개 세포/mm3 미만의 총 림프구 수
14. 다음으로 정의된 B형 간염 혈청학에 대한 검사 결과 양성으로 확인됨:
● B형 간염 표면 항원 또는
● B형 간염 중심부 항체[HBcAb] 및 B형 간염 바이러스[HBV] DNA가 반사 검사에서 최저 정량 한계[LLOQ] 초과로 검출됨
15. C형 간염 바이러스 항체에 대한 검사 결과 양성.
16. 스크리닝 시 활동성 결핵[TB] 또는 IFN-감마 방출 검정[IGRA] 검사 결과 양성.
17. 임의의 중증 헤르페스 바이러스 계열 감염.
18. 임의의 대상포진, CMV, 또는 엡스테인-바 바이러스 감염.
19. ICF 서명 이전 30일 이내 및 무작위배정 동안 다음 중 임의의 하나.
● 항생제나 항바이러스 약물이 필요한 임상적으로 유의미한 활동성 감염.
● 입원이나 정맥 내 항감염제를 사용한 치료가 필요한 임의의 감염.
● 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2[SARS-CoV-2] 검사 결과 양성이 문서로 기록되어 있거나 COVID-19의 역학적 위험이 있는 대상
20. 무작위배정 이전 2년 이내에 입원 또는 비경구 항균 치료가 필요한 기회감염.
21. 제1일에 임의의 급성 질병 또는 임상적으로 유의미한 활동성 감염의 증거.
22. 부적절하게 조절된 부정맥 및 심전도[ECG]상 이상의 존재를 포함하는, 무작위배정 이전 6개월 이내에 불안정 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전증을 포함하는 임상적으로 유의미한 심장 질환.
23. 다음을 제외하고 지난 5년 이내의 암 병력:
● 스크리닝 이전 12개월을 초과하는 기간에 근치요법으로 치료하여 명백한 성공을 거둔 자궁 경부의 상피 내 암종, 또는
● 근치요법으로 치료된 피부 기저 세포 또는 편평 세포 암종.
24. 제1일 이전 4주 이내에 생백신을 받음.
25. 무균성 수막염, 뇌혈관염, 척수병증, 탈수초 증후군(상행, 횡행, 급성 염증성 탈수초 다발근병증), 급성 혼돈 상태, 의식 수준 손상, 정신병, 급성 뇌졸중 또는 뇌졸중 증후군, 뇌신경병증, 간질 지속증, 소뇌 운동실조, 및 다발성 단일신경염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 활동성 중증 또는 불안정 신경정신과적 SLE로서,
a) 이로 인해 대상이 ICF를 완전히 이해하지 못함을 야기할 수 있음; 또는
b) 임상시험 계획에 명시된 SOC가 SLE의 신경학적 특징을 제어하는 데 불충분하며, 보다 공격적인 치료 접근법, 예컨대 IV 시클로포스파미드 및/또는 고용량 IV 펄스 코르티코스테로이드 요법 또는 임상시험 계획에서 허용되지 않는 다른 치료제의 추가를 나타내거나 예상.
26. 전신 경화증의 문서로 기록된 병력 또는 중복되는 전신 경화증이 있는 SLE 진단.
27. ICF 서명 이전 1년 이내에 치명적인 항인지질 증후군[anti-phospholipid syndrome, APS] 또는 APS 관련 혈전색전증 사례 또는 임신손실의 병력 또는 현재 진단. 적어도 12주 동안 항응고제나 아스피린으로 적절하게 조절되는 APS가 있는 대상을 연구에 모집할 수 있다.
28. ICF에 서명하기 이전 지난 24주 이내에 총 2주를 초과하는 동안 경구 또는 비경구 코르티코스테로이드 치료가 필요한 비SLE 질환의 병력.
29. 이전 및 병용 요법 기준: 다음 기간 내에 다음 치료 중 임의의 하나를 받음.
● 무작위배정 6주 이전:
o 40 mg/일을 초과하는 모르핀-등가물을 사용하는 오피오이드 사용, 불안정한 투여, 또는 정기적인 투여 개시
o 3.0 gm(누적 용량) 초과의 IV 코르티코스테로이드
● 무작위배정 8주 이전:
o 면역글로불린(항SARS-CoV-2 치료 항체 제외)
o 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 시클로스포린, 보클로스포린, 타크롤리무스), 라파미신 억제제의 기계적 표적, 레티노이드, 탈리도미드, 레날리도미드, 또는 야누스키나제 억제제
o 혈액, 농축 적혈구, 혈소판 수혈 또는 혈장분리반출술을 사용한 치료, 혈장 교환, 또는 테라코스® 광분반술
● 무작위배정 이전 12주(또는 반감기의 5배 중 더 긴 기간):
o 고용량(0.5 gm/m2 이상) 2회 펄스를 초과하거나 저용량(2주마다 500 mg) 4회 투여를 초과하는 IV 시클로포스파미드
o 시클로포스파미드 이외의 알킬화제(예를 들어, 클로람부실)
o 인터루킨[interleukin, IL]-1, IL-6, IL 17, IL-12/23, IL-23, IFN, 인테그린, 또는 TNFα 길항제(IFN-α 키노이드 제외, 임의의 시간에 받은 경우 제외)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 시토카인 또는 시토카인 수용체 길항제
o 벨리무맙, 아바타셉트, 또는 에쿨리주맙
o 면역억제 또는 면역조절에 사용되는 다른 생물학적 제제(예를 들어, IFN 요법, IL-2)
o 임상시험용 약물
o IPP-201101(루푸조르™)
● 무작위배정 24주 이전:
o 아타시셉트 또는 오비누투주맙 이외의 B세포 고갈 요법(예를 들어, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 이네빌리주맙, 텔리타시셉트)
o 천식, 염증성 장질환 또는 약물 유발성 SLE를 포함하는 임의의 병발질병에 대해 총 2주를 초과하는 동안 전신 글루코코르티코이드(즉, PO, 직장, IV, 또는 IM)를 받음
● 무작위배정 40주 이전:
o 아타시셉트
● 무작위배정 1년 이전:
o 바실러스 칼메트-게랭[BCG] 백신 접종
● 무작위배정 1.5년 이전:
o 오비누투주맙
● 무작위배정일 이전에 다음 약을 중단해야 한다.
o 메토트렉세이트, 아자티오프린, 레플루노미드, 미조리빈, 양성자 펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 등) 및 콜레스티라민
o 생물학적 반감기가 긴 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 베타메타손).
병용 요법
LN에 대한 표준치료[SOC] 치료를 위한 허용 약물은 후술되어 있다. LN에 대한 SOC는 MMF/MPA 및 코르티코스테로이드의 병용으로 구성될 것이다.
1) 미코페놀레이트 모페틸(MMF)/미코페놀산[MPA]: MMF의 표적 용량은 연구 동안 경구로 2 gm/일이되, 용량은 무작위배정 및 8주차 사이에 표적 용량까지 적정한다. 무작위배정 이전에 처방된 미코페놀레이트 모페틸(MMF)을 아직 복용하지 않은 대상의 경우, MMF 투여는 첫 주 동안 일일 총용량 1 gm/일에 대해 500 mg BID부터 시작하여, 2주차 및 후속 주차(즉, 제8일에 시작) 동안 일일 총용량은 2 gm/일에 대해 1 gm BID로 증가할 것이다. MMF 대체물로서 동등한 용량의 MPA를 사용할 수 있다. 모든 대상은 MMF/MPA BID(즉, 아침 및 저녁)로 식사 이전(즉, 공복에) 물 한 잔과 함께 복용할 것이다. 8주차와 24주차 사이에 최적하 반응을 보인 대상의 경우 최대 24주차까지 최대 3.0 gm/일의 용량이 허용되며, 32주차까지 2.0 gm/일 이하로 감소한다. MMF 용량은 40주차부터 52주차까지 안정적이어야 한다. 52주차 이후에는 MMF 용량이 2 gm/일 이하여야 한다. 52주차에 MMF 용량이 2 gm/일을 초과하는 경우, 60주차까지 2 gm/일 이하로 점감할 것을 권장한다. MMF 용량은 92주차부터 104주차까지 안정적이어야 한다. IV 형태의 미코페놀레이트 사용은 금지한다.
a) 표적 용량을 달성하거나 유지하기 위한 MMF/MPA 용량의 초기 조정(무작위배정부터 8주차까지)
i) 0주차(제1일)에 2 gm/일(또는 등가물)의 용량으로 MMF/MPA를 받는 대상은 중단 없이 이 용량을 계속 투여하게 된다.
ii) 0주차(제1일)에 MMF/MPA를 복용하지 않는 대상 또는 2 gm/일(또는 등가량) 미만을 복용하는 대상에서는 1주차(제8일)(단, 증량이 불내성으로 인해 제한되는 경우 8주차(제57일) 이전)까지 2 gm/일(현지 치료 표준에서 더 낮은 용량을 지시하는 경우 치료 표적 용량)의 용량을 달성하는 것을 목표로 복용량을 적정한다.
iii) 0주차(제1일)에 2 g/일을 초과하는 MMF 용량을 복용하는 대상은 최적하 반응(최적하 반응은 하기 참조) 기준을 충족하지 않는 한, 8주차(제57일)까지 용량을 2 gm/일로 감소시키게 될 것이다.
b) 8주차와 24주차 사이의 MMF/MPA 용량
i) 최적하 반응(하기에 정의됨)을 위해 최대 3 g/일까지 용량 증량이 필요하거나 독성 또는 불내성을 관리하기 위해 용량 감소가 필요하지 않은 한, MMF/MPA 용량은 8주부터 24주까지 안정하게 유지한다.
ii) 최적하 반응 기준: 최적하 반응은 적어도 2주 간격으로 실시한 두 번의 독립적인 측정에서 하기에 표시된 UPCR 값으로 정의한다.
(1) 3 mg/mg을 초과하는 단회 UPCR 및
(2) 베이스라인 단회 UPCR 대비 15% 미만의 단회 UPCR 감소
iii) 대상이 8주차에 또는 그 이후에 기준을 충족하는 경우, 용량을 늘리거나 2 gm/일 초과로 유지할 수 있다. 최적하 반응이 처음 확인된 이후, 최적하 반응 기준에 대한 재검사 없이 16주차까지 MMF/MPA를 최대 3 gm/일(또는 등가량)까지 증가시킬 수 있다. 불내성 또는 MMF/MPA 관련 이상 사례로 인해 용량 감소가 필요하지 않은 한, MMF/MPA 용량은 16주차부터 안정하게 유지되어야 한다.
c) 24주차부터 52주차까지의 MMF/MPA 용량:
i) 24주차에 MMF(또는 MPA 등가물)를 2 gm/일 초과로 복용 중인 대상의 경우, 32주차까지 MMF/MPA 용량을 최대 2 gm/일(또는 등가량)로 감소시켜야 한다. MMF/MPA의 용량은 (독성이나 불내성을 관리하기 위해 용량 감소가 필요하지 않은 한) 40주차부터 52주차까지 안정적이어야 한다.
d) 52주차부터 104주차까지의 MMF/MPA 용량:
i) MMF/MPA의 표적 용량은 약 2 gm/일 이하이다. 52주차에 MMF 용량이 2 gm/일을 초과하는 경우, 60주차까지 2 gm/일 이하로 점감해야 한다. MMF/MPA 용량은 92주차부터 104주차까지 변화하지 않아야 한다.
2) 코르티코스테로이드
a) LN 및 SLE를 제어하기 위한 초기 코르티코스테로이드 치료: 대상은 프레드니손-등가물을 40 mg/일을 초과하지 않는 최대 0.5 mg/kg/일의 용량으로 일일 OCS를 복용하는 연구에 참여할 수 있으며, 무작위배정 이전 적어도 10일 동안 안정한 용량을 유지해야 한다. 또한, 대상은 무작위배정 이전 10일 이내에 500 mg 이상의 메틸프레드니솔론 펄스를 받지 않는 한, 연구 중재물을 받기 이전, 무작위배정 당일에 IV 메틸프레드니솔론 펄스 500 mg을 받게 될 것이다.
b) 연구 동안 스테로이드 점감: 12주차까지 7.5 mg/일 이하의 프레드니손-등가물 용량, 24주까지 2.5 mg/일 이하의 프레드니손-등가물 용량으로 OCS를 부분적으로 줄이는 목표가 있는 연구 동안의 경구 코르티코스테로이드 용량 점감이 필요하다. 40주차부터 52주차까지의 스테로이드 점감은 허용되지 않는다. 권장되는 점감 일정을 하기 표 14에 제공하였다.
예시적인 경구 프레드니손 점감 일정
프레드니손 용량 시작(mg/일) 10 mg/일 20 mg/일 30 mg/일 40 mg/일
2주차(제15일) 10 15 25 35
4주차(제29일) 10 15 25 30
6주차(제43일) 7.5 10 20 25
8주차(제57일) 7.5 10 15 20
10주차(제71일) 5 7.5 10 15
12주차(제85일) 5 7.5 7.5 7.5
16주차(제113일) 2.5 5 5 5
20주차(제141일) 2.5 2.5 2.5 2.5
24주차(제169일) 2.5 2.5 2.5 2.5
c) 스테로이드 "방출 및 점감":
i) 스테로이드 방출은 다음 중 하나로 정의된다.
(1) OCS는 최대 총 14일 동안 0.5 mg/kg/일(최대 40 mg/일)의 최대 일일 용량으로 프레드니손-등가물 용량을 증가시키되, 제14일 종료 시까지 완전히 투여하고 사전 방출 시작 용량 이하로 점감해야 한다. 임의의 OCS 방출 과정은 과정이 시작된 시점에 관계없이 40주를 초과하여 연장되어서는 안 된다.
(2) 관절 내, 건초, 또는 윤활낭 주사(80 mg 이하의 메틸프레드니솔론 총용량 또는 등가물)를 최대 1회 투여할 수 있다. 임의의 관절 내/건초/윤활낭 주사를 받은 대상은 OCS 방출을 받아서는 안 된다(그 반대의 경우도 마찬가지).
ii) 스테로이드 방출은 다음과 같이 허용된다.
(1) 무작위배정부터 40주차까지: SLE 질환 활성 증가 또는 비SLE 활성도 증가를 위한 일회의 코르티코스테로이드 방출 및 점감이 허용된다.
(2) 40주차부터 52주차까지 코르티코스테로이드 증가: 40주차부터 52주차 진단까지 OCS의 증가, 또는 IV 또는 관절 내, 건초, 또는 활액낭 주사의 사용은 허용되지 않는다.
(3) 52주차와 92주차 사이에 일회의 방출 및 점감이 허용된다.
d) 부신부전 방지를 위한 글루코코르티코이드의 증가
i) 중증 질병, 수술, 또는 부신부전 증상의 경우, 임상적으로 타당한 경우, 대상을 무반응자로 고려하지 않고 무작위배정부터 40주차까지 전술한 "방출 및 점감" 외에 다음을 사용할 수 있다.
(1) 제1일에는 8시간마다 최대 100 mg의 히드로코르티손을 경구 또는 IV로 투여한 이후, 평소 용량으로 복귀하기 이전에 2일 동안 이전 용량의 절반을 투여하거나
(2) 7.5 mg/일 이하의 프레드니손 또는 등가물을 복용하는 대상은 최대 총 14일 동안 추가 7.5 mg/일부터 총 15 mg/일의 경구 프레드니손 또는 등가물을 받을 수 있다.
ii) 40주차와 52주차 사이의 부신부전 방지를 위해 이러한 코르티코스테로이드 요법 중 하나를 받은 대상은 52주차 분석에 대해 무반응자로 고려된다.
병용 약물
SOC 면역억제 기반 요법 이외에 다음 약물이 주어질 수 있다. (i) 항고혈압제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴). 그러나 클로에스티라민은 무작위배정일 이전에 중단해야 한다. (ii) 나트륨-포도당 공동수송 2 억제제, (iii) 항말라리아제, (iv) 비스테로이드성 항염증 약물, (v) 아세트아미노펜(파라세타몰), (vi) 마약성 진통제, 및 (vii) 국소 요법.
임의의 시점에 LN 악화에 대한 연구 중재물을 중단하는 기준
LN 또는 SLE 악화에 대해 다음의 사전에 정의된 기준을 충족하는 대상에서 맹검 연구 중재물이 중단된다. (i) LN으로 인해 베이스라인 대비 30% 초과로 eGFR 감소 및 60 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR; (ii) 금지된 전신 면역억제 치료제(예를 들어, 시클로포스파미드, 리툭시맙, 벨리무맙)가 필요한 신장 또는 신장 외 낭창 활성의 증가; (iii) 무작위배정일 이후에 1회 초과의 메틸프레드니솔론 펄스를 받음; (iv) 8주차 이후에 임의의 메틸프레드니솔론 펄스를 받음; 또는 (v) MMF를 중단하고 또 다른 면역억제제를 개시.
12~24주차에 LN 악화에 대한 연구 중재물을 중단하는 기준
12~24주차에 LN 또는 SLE 악화에 대해 다음의 사전에 정의된 기준을 충족하는 대상에서 맹검 연구 중재물을 중단한다. (i) 베이스라인의 75% 미만 및 60 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR; (ii) 신증 범위의 UPCR이 베이스라인에서 24시간 UPCR이 3 mg/mg 이하인 대상의 경우 24시간에 베이스라인 대비 50% 초과하여 3.5 mg/mg 초과로 증가를 나타냄 및 베이스라인에서 24시간 UPCR이 3 mg/mg 초과인 대상의 경우 베이스라인에서 3.5 mg/mg을 나타냄 및 24주차에 베이스라인 대비 50% 미만의 개선이 있음, (iii) 코르티코스테로이드 요구 사항을 준수할 수 없음: 12주차에 OCS를 프레드니손-등가물 15 mg/일 이하로 줄일 수 없음 또는 24주차까지 OCS를 프레드니손-등가물 10 mg/일 이하로 줄일 수 없음.
연구 조기 중단
대상에 다음 중 임의의 하나가 발생하면 개별 대상은 임의의 추가 시험 중재물을 받지 않을 것이다.
● 금지 약물을 받음, 이상 사례에 대한 공통 용어, 연구 중재물에 대한 3등급 이상의 알레르기 반응, 연구 중재물과 관련이 있는 것으로 고려되는 CTCAE 3등급 이상의 감염, 또는 의견 시험자 및/또는 임상시험의뢰자 또는 임상시험모니터요원의 의견으로는 추가 투여를 금하는 다른 AE.
● 다음 중 임의의 하나의 간 기능 이상:
o 8×ULN 이상의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST).
o 2주를 초과하는 동안 5×ULN 이상의 ALT 또는 AST.
o 3×ULN 이상의 ALT 또는 AST 및 2×ULN 이상의 총 빌리루빈.
o 3×ULN 이상의 ALT 또는 AST 및 피로, 오심, 구토, 우상사분면 통증 또는 압통, 발열, 발진 및/또는 호산구 증가증(5% 이상)의 출현.
닥스딜리맙 조성물, 용량 및 투여 방식
닥스딜리맙은 20 mM L-히스티딘/L-히스티딘 HCl, 240 mM 수크로스, 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유하는 공칭 1 mL의 100 mg/mL 닥스딜리맙을 사용한 2R 바이알로 공급한다. 무작위배정된 대상은 베이스라인, 2주차, 및 4주차에 닥스딜리맙 100 mg 또는 300 mg을 2회의 1.5 mL 주사로 피하로[SC], 이후 표준치료[SOC] 투여 외에 52주차까지 4주마다[Q4W] 닥스딜리맙 SC를 투여받을 것이다. 64주차에, 모든 대상은 48주차 및 52주차에 관찰된 신장 반응에 기반하여 분기별 용량 유지 요법에 배정된다. 치료 배정과 관계없이, 48주차 또는 52주차에 적어도 부분 신장 반응[partial renal response, PRR]을 달성할 수 없는 모든 대상에는 SOC 요법 외에 64주차 및 그 후 104주차(100주차에 마지막 용량 투여)까지 12주마다[Q12W] 2회의 1.5 mL 주사로 닥스딜리맙 300 mg SC 투여받는다. 48주차와 52주차 둘 다에 적어도 PRR(또는 완전 신장 반응[Complete Renal Response, CRR])을 달성하고 100 mg 또는 300 mg의 닥스딜리맙 치료에 무작위배정된 대상은 SOC 요법 외에 64주차 및 그 후 104주차(100주차에 마지막 용량 투여)까지 Q12W로 동일한 용량(즉, 100 mg 또는 300 mg)의 유지 요법에 배정된다.
참고로, 위약은 시중에서 구할 수 있는 생리식염수로 조달하며, SOC 외에 베이스라인, 2주차, 및 4주차에 무작위배정된 대상에 SC로, 이후 52주차까지 위약 SC Q4W로 투여한다. 64주차에, 원래 위약 치료에 배정되었고 48주차와 52주차 방문 둘 다에서 적어도 PRR(또는 CRR)을 달성한 대상은 SOC 요법 외에 104주차(100주차에 마지막 용량 투여)까지 2회의 1.5 mL 주사 Q12W로 위약 SC를 계속 받게될 것이다. 무작위배정은 다음에 의해 층화된다. (1) 3.0 mg/mg 미만 대 3.0 mg/mg 이상의 무작위배정 이전 요단백 대 크레아티닌 비율[UPCR], (2) 60 mL/분/1.73m2 미만 대 60mL/분/1.73m2 이상의 스크리닝 추정 사구체 여과율[eGFR].
닥스딜리맙 및 위약 투여에 대한 추가적인 자세한 내용은 하기 표 15에서 확인할 수 있다.
투여되는 연구 중재물
중재 라벨 임상시험용 의약품 위약
중재명칭 닥스딜리맙 위약


중재설명		 20 mM L-히스티딘/L-히스티딘 HCl, 240 mM 수크로스, 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유하는
공칭 1 mL의 100 mg/mL 닥스딜리맙		 생리식염수
유형 활성 약물 위약
용량 제형 2R 바이알 시중에서 구할 수 있는 식염수
용량 수준(들) 베이스라인, 2주차, 4주차에 100 mg 또는 300 mg 용량으로 2x1.5 mL SC 주사, 이후 52주 동안 Q4W, 이후 64주차부터 시작하여 104주차(100주차에 마지막 용량 투여, 총 19회 투여)까지 Q12W. 베이스라인, 2주차, 4주차에 2x1.5 mL, 이후 52주 동안 Q4W, 이후 64주차부터 시작하여 104주차(100주차에 마지막 용량 투여, 총 19회 투여)까지 Q12W.
투여 경로 SC 주사 SC 주사
투여 지침 닥스딜리맙은 SC 치료제 투여에 대한 모범 사례에 대해 교육을 받은 진료소 직원이 투여해야 한다. 위약은 SC 치료제 투여에 대한 모범 사례에 대해 교육을 받은 진료소 직원이 투여한다.
치료 지속 및 추적관찰
스크리닝은 제1일 방문 이전 28일 이내에 완료한다.
이중 맹검 치료 기간(제1일부터 104주차까지): 연구 치료제(닥스딜리맙 또는 위약)를 52주차까지 SC Q4W로, 2주차에 추가 용량을 투여한다; 64주차에 모든 대상은 48주차와 52주차에 관찰된 신장 반응을 기반으로 분기별 용량 유지 요법에 배정되고 104주차(100주차에 마지막 용량 투여)까지 닥스딜리맙 또는 위약을 Q12W로 투여받을 것이다. 최종 평가는 104주차에 이루어질 것이다.
연구 종료/조기 종료 방문: 대상이 시험 참여에 대한 동의를 철회하는 경우 112주차 또는 그 이전.
안전성 추적관찰: 대상이 동의를 철회하지 않는 한, 마지막 연구 중재물 투여 이후 적어도 12주, 마지막 연구 중재물 용량 이후, 대략 4, 8, 및 12주 동안 AE/SAE를 진단하기 위해 대상을 추적관찰해야 한다.
효능 진단
효능은 신장 반응, 단백뇨의 변화, 및 GFR에 의해 진단한다. 대상의 경험은 환자 종합 진단[PtGA] 및 환자 종합 인상 변화[PGI-C] 척도로 진단한다. 효능 측정은 표 12 및 13A~C에 나타난 시간에 수행한다.
일차 효능 평가변수 분석: 닥스딜리맙군에서 48주차에 CRR을 달성하고 52주차까지 유지하는 대상의 비율을 치료제, 베이스라인 eGFR 값, 및 모델에 포함된 베이스라인 UPCR 값으로 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 위약군과 비교한다.
이차 효능 평가변수 분석: 닥스딜리맙군에서 48주차에 ORR 및 52주차까지 지속을 치료제, 베이스라인 eGFR 값, 및 모델에 포함된 베이스라인 UPCR 값으로 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 분석한다. OCS 용량의 지속적인 감소에 대한 반응은 치료제, 무작위배정 층화 요인, 및 모델에 포함된 베이스라인 OCS 용량으로 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 유사하게 분석한다. 52주차에 베이스라인 대비 eGFR의 변화는 치료제, 방문, 치료제 상호 작용별 방문, 무작위배정 층화 요인(UCPR만 해당), 및 모델에 포함된 베이스라인 eGFR 값으로 반복 측정에 대한 혼합 모델[mixed models for repeated measure, MMRM]을 사용하여 분석한다.
검사실 검사를 기반으로 한 효능 평가는 다음을 포함한다.
1) 요단백 대 크레아티닌 비율[UPCR]: 24시간 UPCR은 스크리닝 기간, 0, 12, 24, 36, 48, 52, 64, 76, 88, 100, 104주차, 및 ET 방문 동안의 24시간 소변 샘플을 통해 결정한다. 0주차(제1일)부터 시작하여, 연구 중재물 투여 이전에 24시간 소변 샘플을 항상 수집해야 한다. 0주차(제1일)에 수집된 샘플은 무작위배정 및 연구 중재물의 제1 용량 투여 이전에 제공되어야 하는 베이스라인 샘플이다. 24시간 UPCR은 일차 및 이차 평가변수, 48주차 및 52주차의 PRR 및 CRR 기준을 위해 그리고 12주차 및 24주차의 중단 기준을 결정하는 데 사용한다. 24시간 UPCR은 다른 탐색 평가변수를 위해서도 사용될 수 있으며 SAP에 자세히 설명되어 있다. 단회 UPCR은 모든 방문에서 수행되며 SLEDAI-2K 계산 및 발적 진단을 위한 CRR 및 PRR 분류를 포함하는 다른 탐색 평가변수를 위해 사용된다.
2) 임상평가에 기반한 효능 진단은 SLEDAI-2K, PGA, OCS 감소, SDI, 및 GTI를 포함한다.
a) SLEDAI-2K 채점:
i) 전문 임상의의 의견에 따른 경증 또는 중등도 발적: SLEDAI-2K 점수에서 3점 이상(하지만 12점 이하) 변화, 새롭거나 악화된 원판상, 광감수성, 심재성, 피부 혈관염, 수포성 낭창, 비인두 궤양, 흉막염, 심낭염, 관절염, 발열, PGA 점수에서 1.0 이상이나 2.5 이하 증가.
ii) 중증 발적: SLEDAI-2K 점수에서 12를 초과하여 변화; 새롭거나 악화된 CNS-SLE, 혈관염, 신염, 근염, 60,000개 이하의 혈소판, 용혈성 빈혈: 70 g/L 미만의 헤모글로빈 또는 30 g/L을 초과하는 헤모글로빈 감소, SLE 활성으로 인한 입원, 2.5 초과로 PGA 증가.
b) 훈련받은 공인 시험자는 시각적 아날로그 척도[VAS]에서 평균 질환 중증도에 대한 의사의 전반적인 진단을 0(없음)부터 3(지난 30일 동안 중증의 질환 활성)으로 나타내는 PGA를 완료한다.
c) SDI는 원인(즉, SLE 활성으로 인한 손상, SLE 관련 비후, 요법, 중복질환이 포함됨)과 관계없지만 질환 발병 이후에 발생하는 SLE 대상의 비가역적인 손상을 진단하는 데 사용한다.
d) GTI는 다른 요법의 글루코코르티코이드 관련 이환율과 글루코코르티코이드 보존 능력을 진단하는 데 사용한다.
e) 대상에게 PtGA 및 환자의 종합 인상 변화[PGI-C]를 작성하도록 요청한다.
f) 필요한 경우 신장 생검.
약동학, 약력학, 및 면역원성
닥스딜리맙의 PK는 혈청 PK 농도로 진단한다. 닥스딜리맙의 면역원성은 ADA의 비율과 역가로 진단한다. 약력학[PD] 바이오마커에 대한 닥스딜리맙의 효과는 말초 혈액에서 형질 세포양 수지상세포[pDC], IFN-알파 단백질, 미옥스바이러스 단백질 A[MxA], 및 IFN 유전자 지표 수준을 측정함으로써 진단한다. 혈중 pDC 수준의 베이스라인 대비 변화, ADA 양성률, 및 ADA 역가를 치료제별 및 방문별로 평가한다. 동의한 대상의 경우, 낭창 발생 또는 닥스딜리맙의 작용기전(예를 들어, Fc 감마 수용체)과 관련될 수 있는 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성[single nucleotide polymorphism, SNP]을 검사하기 위해 베이스라인에서 수집된 혈액 샘플에서 DNA를 단리한다. 닥스딜리맙 면역원성은 닥스딜리맙 투여 이전 및 특정 시점에서의 항약물 항체의 발생률과 역가에 의해 진단한다.
혈액 샘플을 혈청 분리기 수집 튜브에 수집하여 다음의 방문 시 PK를 평가한다. 제1일에 주사 이전 및 주사 이후 6시간(±1시간), 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 64, 76, 88, 100, 및 104주차에 SC 투여 이전.
안전성
안전성을 진단하며 약물 관련 여부에 관계없이 모든 AE의 모니터링 및 기록, 활력 징후 측정, 신체 검사, 임상 검사실 검사 수행에 의한 혈액학, 혈액 화학 검사 및 요검사 모니터링이 포함될 것이다(표 16). AE는 규제활동을 위한 의약 사전[Medical Dictionary for Regulatory Activity, MedDRA]의 가장 최신 버전을 사용하여 분류하였다. TEAE를 보고한 대상의 수와 백분율은 MedDRA 기관계 대분류 및 대표 용어[PT], 중증도, 및 연구 중재물과의 관계에 따라 각 치료군에 대해 요약된다. 검사실 진단 및 활력 징후를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 안전성 매개변수도 적절하게 측정될 것이다.
검사실 검사
검사실 검사 검사 포함
혈액학 HCT, Hgb, MCH, MCHC, MCV, MPV, PLT, RBC, WBC, 및 감별(호중구, 림프구, 단핵구, 호산구, 및 호염기구 상대 및 절대)
생화학 검사 알부민, 알칼리포스파타제, ALT, AST, 중탄산염, 칼슘, 염화물, 크레아티닌(효소), GGT, 사구체여과율[MDRD], 임의의 포도당, LDH, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈(직접 및 간접 포함), 트리글리세리드, 요소(BUN), 요산
요검사 시험지 및 현미경 검사 분석(필요 시) 단회 UPCR
소변 임신 검사 가임 여성 대상의 경우(각 방문 시, 스크리닝 제외)
실시예 5: 중등도 내지 중증 원발성 원판상 전신 홍반성 낭창의 치료를 위한 닥스딜리맙의 2상 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조군 효능 및 안전성 연구
중등도 내지 중증 원발성 원판상 홍반성 낭창이 있는 성인 대상에서 질활 활성을 감소시키는 데 있어 닥스딜리맙 피하 주사의 효능과 안전성을 조사하기 위한 2상, 다기관, 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조군, 병행군 시험.
본 연구의 일차 목적은 원발성 DLE가 있는 참여자에서 24주차에 활동성 질환 활성을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 것이다.
본 연구의 이차 목적은 다음과 같다. (i) 원발성 DLE가 있는 대상에서 24주차에 DLE 질환 활성을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적; (ii) 원발성 DLE가 있는 대상에서 질환 활성 및 손상을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적; (iii) 원발성 DLE가 있는 대상에서 닥스딜리맙의 PK 및 면역원성을 특성 분석하는 목적; 및 (iv) 원발성 DLE가 있는 환자에서 닥스딜리맙의 안전성과 내약성을 평가하는 목적.
본 연구의 탐색적 목적은 다음을 포함한다. (i) DLE 질환 활성의 다른 측정에 대한 위약 대비 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적; (ii) 닥스딜리맙의 PD를 특성 분석하는 목적; (iii) 유전적 변이, 유전자 발현, 순환 및 조직 내 세포와 단백질의 프로파일과 닥스딜리맙의 잠재적 연관성을 탐색하는 목적; (iv) 대상의 인지된 부담 및 DLE 영향에 대한 닥스딜리맙의 효과를 평가하는 목적.
시험 설계
이는 표준치료에 불응하는 중등도에서 중증의 활동성(즉, 최근 발적 또는 만성 활동성 질환) 원발성 DLE가 있는 18세 이상 75세 이하의 대상을 대상으로 한 2상, 다기관, 이중 맹검, 무작위배정, 위약-대조군, 병행군 시험이다. 대상은 무작위배정에 의해 시험 중재물(닥스딜리맙 또는 위약)에 배정되며, 이는 성공적인 스크리닝 이후 늦어도 28일에 실시될 것이다. 무작위배정은 베이스라인(제1일)의 피부 홍반성 낭창 질환 영역 및 중증도 지수-활성[CLASI-A] 점수(13 미만 대 13 이상)에 따라 층화한다. 대략 99명의 대상을 1:1:1의 비율로 다음 3개 치료군에 무작위배정한다(군당 33명의 대상):
● 제1군: 위약
● 제2군: 닥스딜리맙 150 mg
● 제3군: 닥스딜리맙 300 mg
스크리닝부터 안전성 추적관찰[SFU] 기간 종료까지 추정된 총 시험 지속 기간(도 8 및 표 19A~C에 나타남)은 다음의 최대 60주이다.
● 대략 4주(제-28일 내지 제-1일)의 스크리닝 기간
● 제1일에 무작위배정(이중 맹검)
● 제1일부터 48주차까지의 치료 기간(이중 맹검)
o 방문 빈도: 4주마다 일회[Q4W]
o 제1일부터 44주차까지 시험 중재물 투여 Q4W
o 48주차까지 효능 및 안전성 진단 Q4W
o 24주차에 효능 평가변수에 대한 1차 진단(6회 투여 이후)
o 24주차에 진단 이후: 위약군(제1군)의 대상은 나머지 시험 기간 동안 닥스딜리맙 300 mg 용량으로 넘어간다. 초기에 닥스딜리맙 150 mg 또는 300 mg군(제2 및 제3군)에 무작위배정된 대상은 나머지 시험 기간 동안 동일한 용량을 유지할 것이다. 모든 대상은 24주차부터 적극적인 치료를 받을 것이지만 오픈라벨은 아닐 것이다.
● 48주차부터 56주차까지 8주의 SFU 기간.
● IP는 공칭 1 mL의 100 mg/mL 닥스딜리맙을 사용한 2R 바이알로 제공한다.
● 대상에는 해당 시험 중재물에 대한 2회의 1.5 mL 피하(SC) 주사로 투여한다.
시험 중재물의 모든 투여는 진료소의 현장 직원이 투여한다. 시험 중재물 투여 이후, 모든 대상은 적어도 60분 동안 관찰되는 제1일, 4, 24, 및 28주차를 제외하고는 20분 동안 관찰된다.
효능은 다음을 통해 진단한다.
● 피부 홍반성 낭창 질환 부위 및 중증도 지수-활성도(CLASI-A) 점수: CLASI-A의 4점 개선은 임상적으로 의미 있는 것으로 간주한다.
● 피부 홍반성 낭창 질환 부위 및 중증도 지수-손상(CLASI-D) 점수: CLASI-D는 치료된 염증으로 인한 비가역적 변화를 나타내므로 개선될 것으로 예상되지 않는다.
● 피부 낭창 활성 시험자의 종합 진단[CLA-IGA] 척도: 척도 범위는 0(없음) 내지 4(중증)까지이다.
● 원판상 홍반성 낭창 분류 기준[DLECC] 점수(가능한 총 점수 -10점): 위축성 반흔 - 3점; 이갑개강의 위치 - 2점; 머리와 목에 대한 선호 - 2점; 색소침착이상 - 1점; 모낭각화증/막힘 - 1점; 및 홍반 내지 보라색 - 1점.
● 원판상 홍반성 낭창의 활성 및 손상 점수[SADDLE]: 홍반, 비듬, 경결, 반흔/위축, 및 색소침착이상은 활성(0 내지 117) 및 손상(0 내지 78)의 각 영역에 대한 점수로 독립적으로 진단한다.
● 진단을 위한 디지털 사진 촬영: i) 새로운 원판상 병변의 발병; ii) 원판상 병변의 특성 변화(예를 들어, 크기, 색소침착이상 등); 및 iii) 원판상 병변 내 모발 재성장.
안전성은 다음에 의해 진단한다.
● 신체검사 측정
● 활력 징후 모니터링
● 심전도[ECG]
● 혈액학, 혈액 화학 검사, 요검사 모니터링
● 임신 검사
● 국소 주사 내약성 진단
● 모든 이상 사례[AE] 모니터링 및 기록
삶의 질은 다음에 의해 평가한다.
● 환자 종합 진단[PGA] 및 환자 종합 인상 변화[PGIC] 척도.
● 피부과 생활의 질 지수[DLQI] 설문지
● 피부 홍반성 낭창 삶의 질[CLE-QoL] 설문지
● EQ-5D-5L 설문지: 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편감, 및 불안/우울의 5가지 영역에서 건강 관련 삶의 질을 측정하는 설문지.
닥스딜리맙의 약동학[PK], 약력학[PD], 및 면역원성을 특성 분석하기 위해 모든 대상에서 혈액 샘플을 수집한다.
● 약동학: SoA에 명시된 방문 및 시점에 닥스딜리맙의 혈청 농도를 측정하기 위해 대략 3.5 mL의 혈청 샘플(전혈 수집 튜브)을 수집한다.
● 약력학: 혈액(pDC 유세포 분석) 및 조직(예: 원판상 병변 생검에 대한 면역조직화학 검사[IHC][선택 사항]) 내 pDC 수준, 혈청 IFN-α, 혈액 믹소바이러스 저항성 단백질[MxA], 및 IFN 유전자 지표 수준.
● 유전학: DLE 발생 또는 닥스딜리맙의 작용기전(예를 들어, Fc 감마 수용체)과 관련될 수 있는 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성을 검사하기 위해 베이스라인에서 수집된 혈액에서 DNA를 단리한다.
● 바이오마커: i) 혈청 샘플을 수집하여 DLE 병인 또는 닥스딜리맙의 작용기전과 관련될 수 있는 시토카인, 케모카인, 또는 다른 단백질(예를 들어, IFN-α, IL-17, 및 IFNγ) 수준의 변화를 진단한다. ii) 말초 혈액 단핵세포를 수집하여 냉동 보존된 혈중 백혈구의 면역 세포 집단의 빈도 및 유전자 발현 가능성의 변화를 모니터링한다. iii) 전혈 샘플을 수집하고 RNA를 단리하여 닥스딜리맙의 작용기전 또는 DLE 병인과 관련될 수 있는 시간 경과에 따른 유전자 발현 또는 유전자 경로의 변화를 진단한다. iv) 임의의 원판상 병변 생검을 수행하여 닥스딜리맙이 pDC, 염증 세포 및/또는 조직 내 다른 바이오마커의 수준을 변경하는지 여부를 검사한다. 그리고/그러거나 v) 임의의 원판상 병변 생검을 수행하여 닥스딜리맙이 pDC, 염증 세포 및/또는 조직 내 다른 바이오마커의 수준을 변경하는지 여부를 검사한다.
● 면역원성: 닥스딜리맙에 대한 항체는 닥스딜리맙 투여 이전의 모든 대상에서 그리고 진단 일정에 따라 수집한 혈청 샘플에서 항약물 항체의 발생률과 역가에 의해 진단한다.
투여
IP 닥스딜리맙은 20 mM L-히스티딘/L-히스티딘 HCl, 240 mM 수크로스, 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유하는 공칭 1 mL의 100 mg/mL 닥스딜리맙을 사용한 2R 바이알로 공급한다. 위약은 시중에서 구할 수 있는 생리식염수로 공급한다. 두 시험 중재물 모두 제1일부터 24주차까지 SC 주사 Q4W로 투여되어야 한다(표 17). 24주차 이후부터 44주차까지는 모든 대상에 IP만 투여한다. 모든 군에서 동일한 주사 횟수와 용적을 유지하기 위해, 필요한 용량은 2회의 1.5 mL의 주사로 투여한다.
닥스딜리맙 또는 위약 투여
중재 라벨 임상시험용 의약품 위약
중재명칭 닥스딜리맙 위약
중재설명 20 mM L-히스티딘/L-히스티딘 HCl, 240 mM 수크로스, 0.02%(w/v)
폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유하는 공칭 1 mL의 100 mg/mL 닥스딜리맙.		 생리식염수
유형 약물 위약
용량 제형 2R 바이알 바이알
단위 최적 용량(들) 100 mg/mL 닥스딜리맙 생리식염수
용량 수준(들) 2x1.5 mL Q4W로 150 mg 또는 300 mg 2x1.5 mL Q4W
투여 경로 SC 주사 SC 주사
용도 실험 위약
2R = 2 mL 주사 바이알; HCl = 염산; Q4W = 4주마다 일회; SC = 피하
Q4W = 4주마다 일회; SC = 피하
포함 기준
모든 대상은 다음 기준에 명시된 대로 시험 참여 자격을 얻으려면 스크리닝 및 제1일 방문에서 또는 지정된 방문 중 단 일회(스크리닝 또는 제1일)에 다음 기준을 모두 충족해야 한다.
1) 서면 사전 동의서 및 시험 지속 기간 동안 처방된 치료 계획과 평가를 준수할 의지와 능력이 있음.
2) 18세 이상 75세 이하의 성인 남성 또는 여성.
3) a) 생검 및/또는 b) 생검이 가능하지 않은 경우 DLECC 척도에서 7 이상의 임상 특징 점수의 병력으로 뒷받침되는 스크리닝 이전 6개월 이상 동안의 원판상 홍반성 낭창 진단.
4) 다음을 모두 포함하는 현재의 활동성 원판상 낭창: a) 현재 활동성 원판상 질환 병변을 확인하기 위해 중앙 측정으로 판정된 디지털 사진 촬영; 및 b) 베이스라인에서 원판상 병변과 관련된 8이상의 CLASI-A 점수.
5) 전신 항말라리아제, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 답손, 코르티코스테로이드, 탈리도미드 또는 레날리도미드를 사용한 현재 또는 과거 치료에도 불구하고 활성 질환으로 정의되거나 항말라리아제 및/또는 면역억제 약물에 대한 불내성의 문서로 기록된 병력이 있는 치료 불응성 DLE.
6) 현재 다음 요법 중 하나를 받고 있는 활성 질환이 있는 대상은 스크리닝 이전에 안정적인 복용량을 유지해야 하며 하기 설명된 대로 무작위배정 동안 및 전체 시험 동안 안정적인 복용량을 유지해야 한다.
a. 항말라리아제(예를 들어, 히드록시클로로퀸, 클로로퀸, 퀴나크린)는 스크리닝 이전 적어도 8주 및 무작위배정 동안 안정한 용량이어야 한다.
b. 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 및 투여 경로로 20 mg/주 이하의 메토트렉세이트(경구 또는 SC).
c. 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 2 g/일 이하의 미코페놀레이트 모페틸 또는 1.44 g/일 이하의 미코페놀산.
d. 아자티오프린은 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정적이어야 한다.
e. 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 10 mg/일 이하의 프레드니손과 동등한 코르티코스테로이드.
f. 스크리닝 이전 적어도 1주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 국소 코르티코스테로이드 및 칼시뉴린 억제제.
7) 가임 여성[WOCBP]은 스크리닝 시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하고, 제1일에 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 한다. 여성은 승인된 2가지 형태의 피임 방법을 사용하는 데 동의하되, 그 중 하나는 제1일 4주 이전부터 마지막 IP 투여 이후 적어도 6개월(대략 반감기의 5배) 또는 시험 종료 중 더 긴 기간까지 호르몬 피임제를 복용하는 것이 권장되고 마지막 IP 투여 이후 시험 기간 동안 및 적어도 6개월(대략 반감기의 5배)까지 난자 채취 및 난자 기증을 삼가해야 한다.
8) 남성은 제1일부터 마지막 IP 투여 이후 적어도 3개월(대략 반감기의 5배)까지 매우 효과적인 피임 방법 중 하나를 사용하는 데 동의하고 이 기간 동안 정자 기증을 삼가해야 한다.
제외 기준
일반적인 제외 기준:
1. 시험 수행에 관여하는 개인, 그들의 직원, 또는 그러한 개인의 직계 가족.
2. 무작위배정 이전 4주 이내 또는 공개된 반감기의 5배 중 더 긴 기간 이내에 임상시험용 의약품을 사용한 또 다른 임상 시험에 참여.
의학적 병태:
3. 시험자의 의견으로는 IP 평가나 대상 안전성 해석 또는 시험 결과를 방해할 수 있는 임의의 조건.
4. 스크리닝 시 160 kg (352 파운드) 초과의 체중.
5. IP의 임의의 구성요소 또는 이전의 단클론항체[mAb] 또는 인간 면역글로불린[Ig] 요법에 대한 알레르기, 과민반응, 또는 아나필락시스 병력.
6. 스크리닝 이전 4주 이내부터 무작위배정까지 모유 수유 중이거나 임신한 여성 또는 자연 또는 유도 유산, 사산 또는 정상 출산, 또는 임신함.
7. 약물 또는 알코올 남용의 병력
8. 스크리닝 이전 8주 이내의 대수술 또는 스크리닝부터 48주차까지 예정된 선택적 수술.
9. 비장절제술
10. 불안정 협심증을 포함하는 임상적으로 유의미한 심장 질환; 무작위배정 이전 6개월 이내의 심근경색, 울혈성 심부전증; 임상적으로 유의미하지 않은 추가 수축기 또는 경증 전도 이상을 제외하고 적극적인 요법이 필요한 부정맥, 또는 ECG상 임상적으로 유의미한 이상의 존재의 병력.
11. 다음을 제외하고 지난 5년 이내의 암 병력. i) 스크리닝 이전 12개월을 초과하는 기간의 자궁 경부의 상피 내 암종; 또는 ii) 근치요법으로 치료된 피부 기저 세포 또는 편평 세포 암종.
12. 대상을 감염에 취약하게 하는 임의의 기저 병태
13. 스크리닝 30일 이내에 50 mL를 초과하는 혈액 또는 혈장 또는 스크리닝(임상 시험 동안 또는 혈액은행 기증 시) 56일 이내에 499 mL를 초과하는 혈액 또는 혈장을 기증했거나, 시험 참여 동안 또는 마지막 IP 투여 이후 최대 6개월 중 더 긴 기간 동안 혈액 또는 혈장을 기증할 계획인 대상.
14. 무작위배정 이전 8주 이내 및 시험 참여 전체 지속 기간 동안 혈액, 농축 적혈구, 혈소판 수혈 또는 혈장분리반출술을 사용한 치료, 또는 혈장 교환.
검사실 기준:
15. 원발성 면역결핍, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스[HIV] 감염 또는 HIV 감염에 대한 양성 검사 결과의 공지된 병력.
16. 스크리닝 시, 중앙검사실 검사에 따라 다음 중 임의의 하나:
a. 2.5×정상 상한치[ULN]를 초과하는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST].
b. 2.5×ULN을 초과하는 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT]
c. (길버트 증후군으로 인한 것이 아닌 한) 1.5×ULN을 초과하는 총 빌리루빈[Total bilirubin, TBL]
d. 1,500/μL 미만의(또는 1.5×109/L 미만의) 호중구 수
e. 135,000/μL 미만의(또는 135×109/L 미만의) 혈소판 수
f. 10 g/dL 미만의(또는 100 g/L 미만의) 헤모글로빈
g. 800/μL 미만의 (또는 0.8×109/L)미만의 총 림프구 수
h. 1:320을 초과하는 항핵항체 역가
17. i) B형 간염 표면 항원, 또는 ii) B형 간염 중심부 항체로 정의된 B형 간염 바이러스 혈청학에 대한 검사 결과 양성이 확인됨.
18. 활동성 C형 간염 감염을 성공적으로 치료한 것으로 문서로 기록되지 않은 한, C형 간염 바이러스 항체에 대한 검사 결과 양성.
19. 스크리닝 시 활동성 결핵[TB] 또는 IFNγ 방출 검정[IGRA] 검사 결과 양성.
20. 예컨대, 범발성 헤르페스, 헤르페스 뇌염, 최근 재발성 대상포진(지난 2년 이내에 2번의 발현으로 정의됨), 또는 안과성 헤르페스이나 이에 제한되지 않는 임의의 중증 헤르페스 바이러스 계열 감염.
21. 임의의 대상포진, CMV, 또는 엡스테인-바 바이러스 감염
22. ICF 서명 이전 30일 이내 및 무작위배정 동안 다음 중 임의의 하나:
a. 항생제 또는 항바이러스 약물이 필요한 지속적이고 만성적인 감염을 포함하는, 시험자의 의견으로는 임상적으로 유의미한 활동성 감염.
b. 입원이나 정맥 내 항감염제를 사용한 치료가 필요한 임의의 감염.
c. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2[SARS CoV-2] 검사 결과 양성이 문서로 기록되어 있는 참여자는 참여자가 무증상인 경우 검사 결과 양성이고 적어도 2주 이후에 그리고 증상이 있는 코로나바이러스 질환 2019[COVID-19] 질병의 적어도 3주 이후에 재스크리닝을 받을 수 있다.
23. 무작위배정 이전 2년 이내에 입원 또는 비경구 항균 치료가 필요한 기회감염.
24. 제1일에 임의의 급성 질병 또는 임상적으로 유의미한 활동성 감염의 증거.
25. COVID-19 또는 다른 심각한 감염을 앓고 있거나 시험자의 판단으로 COVID-19 또는 이의 합병증의 위험이 높을 수 있는 참여자는 무작위배정되어서는 안 된다.
질환 관련 기준:
26. 전신 홍반성 낭창.
27. 전신 결합 조직 질환의 현재 진단.
28. DLE 이외의 현재 염증성 피부 질환
이전/병용 요법
29. 무작위배정 이전 4주 이내에 전신(프레드니손 등가물 10 mg/일 초과) 또는 병변 내 스테로이드, 또는 비생물학적 면역조절제 또는 면역억제제(예를 들어, 답손, 다나졸, 칼시뉴린 억제제, 술파살라진, 미조리빈, 라파미신 억제제의 기계적 표적, 레티노이드, 탈리도미드, 레날리도미드, 부신피질호르몬 유사체[analog], 디히드로에피안드로스테론), 또는 야누스키나제 억제제의 사용
30. 12개월 이내에 임의의 생물학적 B세포 고갈 요법(예: 리툭시맙, 오크렐리주맙 또는 오파투무맙) 또는 3개월 이내에 다른 B세포 표적 요법(예: 벨리무맙)을 사용한 이전의 치료.
31. 임의의 pDC 억제 요법[예를 들어, 닥스딜리맙, 항BDCA2(BIIB059)]을 사용한 이전의 치료를 받음.
32. 4주 이내에 임의의 생물학적 제제 또는 항증식제
33. 30일, 제제의 반감기의 5배, 또는 제제의 생물학적 효과의 지속 기간의 두 배 중 더 긴 기간으로 실험 약물을 받음.
34 . 4주 이내에 약독화 생백신을 받음.
허용 요법
● 다음 요법은 허용된다. 항말라리아제(예를 들어, 히드록시클로로퀸, 클로로퀸, 퀴나크린)는 스크리닝 이전 적어도 8주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량이어야 한다.
● 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 및 투여 경로로 20 mg/주 이하의 메토트렉세이트(경구 또는 SC).
● 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 2 g/일 이하의 미코페놀레이트 모페틸 또는 1.44 g/일 이하의 미코페놀산.
● 아자티오프린은 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정적이어야 한다.
● 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 10 mg/일 이하의 프레드니손과 동등한 코르티코스테로이드. 시험자는 임상적으로 필요한 대로 프레드니손을 점감할 수 있다.
● 스크리닝 이전 적어도 1주 동안 및 무작위배정 동안 안정한 용량으로 국소 코르티코스테로이드 및 칼시뉴린 억제제.
● 다른 의학적 병태, 예컨대 고혈압 또는 당뇨병의 일상적인 치료를 위해 사용되는 비면역조절 약물.
금지 요법
표 19에는 제1일 방문부터 마지막 시험 방문까지 시험 중재물의 제1 용량 이전의 정의된 휴약 기간부터 사용해서는 안 되는 금지 약물이 나열되어 있다.
금지 요법 및 절차
금지 약물, 제품, 및 절차 제1 용량 이전의
휴약 기간(제1일)
전신(프레드니손 등가물 10 mg/일 초과) 또는 병변 내 스테로이드, 또는 비생물학적 면역조절제 또는 면역억제제(예를 들어, 답손, 다나졸, 칼시뉴린 억제제, 술파살라진, 미조리빈, 라파미신 억제제의 기계적 표적, 레티노이드, 탈리도미드, 레날리도미드, 부신피질호르몬 유사체[analog], 디히드로에피안드로스테론), 또는 JAK 억제제 4주
B세포 표적 요법(예를 들어, 벨리무맙) 3개월
B세포 고갈 요법(예를 들어, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 또는 오파투무맙) 12개월
임의의 pDC 억제 요법[예를 들어, 닥스딜리맙, 항BDCA2(BIIB059)]. 수명
임의의 생물학적 또는 항증식 제제 4주 또는 반감기의 5배 중 더 긴 기간
실험 약물 30일, 반감기의 5배, 또는 제제의 생물학적 효과의 지속 기간의 두 배 중 더 긴 기간
약독화 생백신 4주
BDCA2 = 혈액 수지상세포 항원 2; JAK, 야누스키나제; pDC = 형질 세포양 수지상세포
연구 중재물 중단
대상에 다음 중 임의의 하나가 발생하면 개별 대상은 임의의 추가 닥스딜리맙을 받지 않을 것이다.
● 시험 중재물에 대한 이상 사례에 대한 공통 용어[CTCAE] 3등급 이상의 알레르기 반응.
● 시험 중재물와 관련된 것으로 고려되는 CTCAE 3등급 이상의 감염.
● 시험자 및/또는 임상시험의뢰자 또는 임상시험모니터요원의 의견으로 추가 투여를 금하는 다른 AE.
● 시험 중재물을 사용한 추가 치료에 대한 동의 철회
● 금지 요법을 받은 경우(섹션 6.9.2 참조).
● 대상은 제외 기준 중 하나 이상을 충족했거나 보다 적극적인 치료가 요구되는 전신 낭창 또는 낭창성 신염과 같은 시험 참여를 위한 모든 포함 기준을 충족하지 못한 것으로 결정되었으며 임상시험모니터요원과의 상담에 따라 식별된 참여 지속과 연관된 잠재적인 안전상의 위험이 있다.
● 임신 또는 임신하려는 결정.
● 간 기능 이상:
o 8ХULN 이상의 ALT 또는 AST
o 2주를 초과하는 동안 5ХULN 이상의 ALT 또는 AST
o 3ХULN 이상의 ALT 또는 AST 및 피로, 오심, 구토, 우상사분면 통증 또는 압통, 발열, 발진 및/또는 호산구 증가증(5% 이상)의 출현.
● 바제트(Bazett)의 [QTcB] 또는 프리데리시아(Fridericia)의 [QTcF] 공식을 사용하여 교정된 QT 간격이 베이스라인에서 임상적으로 유의미한 변화.
참조로서 포함
본 특허 출원은 모든 목적을 위해 다음 특허 공보 WO 제2021113702호의 전체가 참조로서 포함한다. 본원에 인용된 모든 참고문헌, 기사, 출간물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다. 그러나, 본원에 인용된 임의의 참고문헌, 기사, 출간물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원에 대한 언급은 이들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 세계의 임의의 국가에서 공통적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 승인 또는 임의의 제시 형태가 아니며, 그렇게 받아들여서도 안된다.
SEQUENCE LISTING <110> VIELA BIO, INC. <120> METHODS OF TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISORDERS USING ILT7 BINDING PROTEINS <130> HOPA-033/05WO 308248-2578 <150> US 63/326,424 <151> 2022-04-01 <150> US 63/249,953 <151> 2021-09-29 <150> US 63/242,768 <151> 2021-09-10 <150> US 63/197,789 <151> 2021-06-07 <150> US 63/183,886 <151> 2021-05-04 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Gly Leu Trp Gly Trp Asp Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 2 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Ser Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Asn Gly Leu Trp Gly Trp Asp Ser Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 7 Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 8 Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Val Val 1 5 10 <210> 9 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 9 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Gly Leu Trp Gly Trp Asp Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 10 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 10 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

Claims (42)

  1. 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[immunoglobulin-like transcript 7, ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 100~350 mg인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 원판상 홍반성 낭창[discoid lupus erythematosus, DLE], 전신 홍반성 낭창[systemic lupus erythematosus, SLE], 낭창성 신염, 피부근염, 항합성효소 염증성 근염 및 원형 탈모로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 SLE이고, 상기 약학적 유효량은 약 200 mg인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는,
    a) 상기 대상의 조직에서의 형질 세포양 수지상세포[plasmacytoid dendritic cells, pDC] 수준;
    b) I형 인터페론 유전자 지표[interferon gene signature, IFNGS]; 또는
    c)상기 대상의 상기 조직에서의 상기 형질 세포양 수지상세포[pDC] 수준 및 I형 IFNGS를 감소시키는 데 효과가 있되, 각각은 상기 투여 이전 상기 대상의 베이스라인 수준과 비교되는 것인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 IFNGS는 SPATS2L, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 총 발현 수준을 포함하는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 베이스라인 값 대비 상기 조직에서 상기 pDC 수준의 상기 감소는 적어도 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 70%인, 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 낭창성 신염이고, 상기 약학적 유효량은 약 300 mg인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 투여 이후, 상기 대상은 상기 투여 이전 상기 대상의 베이스라인 수준 대비 사구체 여과율[Glomerular Filtration Rate, eGFR] 또는 24시간 요단백 대 크레아티닌 비율[Urine Protein to Creatinine Ratio, UPCR] 중 하나 이상의 개선으로 정의되는 긍정적인 신장 반응을 달성하는, 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 원판상 홍반성 낭창[DLE]이고, 상기 약학적 유효량은 약 150~300 mg인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여는 상기 투여 이전 상기 대상의 베이스라인 수준 대비 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-활성[Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index-Activity, CLASI-A] 점수, 피부 홍반성 낭창 영역 및 중증도 지수-손상[Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index-Damage, CLASI-D] 점수, 피부 낭창 활성 시험자의 종합 진단[Cutaneous Lupus Activity Investigator's Global Assessment, CLA-IGA] 척도, 원판상 홍반성 낭창 분류 기준[Discoid Lupus Erythematosus Classification Criteria, DLECC] 점수, 원판상 홍반성 낭창의 활성 및 손상 점수[Score of Activity and Damage in Discoid Lupus Erythematosus, SADDLE], 새로운 원판상 병변 발병, 병변 크기, 또는 원판상 병변의 색소침착이상 중 하나 이상을 감소시키는 데 효과가 있는, 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 원형 탈모이고, 상기 약학적 유효량은 약 300 mg인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 투여는 탈모 중증도 평가 도구[Severity of Alopecia Tool, SALT] 점수 및/또는 탈모 밀도 및 범위[Alopecia Density and Extent, ALODEX] 점수의 안정 또는 감소에 의해 결정되는 상기 대상에서 탈모를 안정화하거나 감소시키는 데 효과가 있는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질은 하나 이상의 추가 요법과 함께 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 요법은 코르티코스테로이드를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 요법은 점감 투여되는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 150~300 mg인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 200~300 mg인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질은 약 4주마다 일회 또는 약 12주마다 일회 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 300 mg이고 상기 300 mg은 각 150 mg씩 2회의 용량으로 투여되는, 방법.
  21. 원판상 홍반성 낭창[DLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 원판상 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 100 내지 약 300 mg인 방법.
  22. 전신 홍반성 낭창[SLE]의 치료를 필요로 하는 대상에서 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 200 mg부터인 방법.
  23. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 300 mg부터인 방법.
  24. 원형 탈모의 치료를 필요로 하는 대상에서 원형 탈모를 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 300 mg부터인 방법.
  25. 피부근염의 치료를 필요로 하는 대상에서 피부근염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 항합성효소 염증성 근염의 치료를 필요로 하는 대상에서 항합성효소 염증성 근염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 약 100 mg 내지 약 300 mg인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질은, 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역[heavy chain Complementarity-Determining Region, HCDR] HCDR1, HDR2, HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역[light chain Complementarity Determining Region, LCDR] LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질은 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 중쇄[variable heavy chain, VH] 및/또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 가변 경쇄[variable light chain, VL]를 포함하는 항체인, 방법
  30. 제29항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역[VH] 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역[VL]을 포함하는 항체인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질은 탈푸코실화되어 있는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILT7 결합 단백질은 닥스딜리맙인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 피하로 되는, 방법.
  34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 4주마다 상기 ILT7 결합 단백질을 투여받는, 방법.
  35. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 12주마다 상기 ILT7 결합 단백질을 투여받는, 방법.
  36. 제21항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 이전에 상기 대상은 상기 ILT7 결합 단백질을 적어도 하나의 초기 용량으로 투여받는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 적어도 하나의 상기 초기 용량은 2주마다 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상 횟수로 투여되는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 적어도 하나의 상기 초기 용량은 약 100~300 mg인, 방법.
  39. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 최대 4주 동안 2주마다 약 100 mg, 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15 또는 그 이상 횟수로 4주마다 100 mg인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 대상은 12주마다 상기 ILT7 결합 단백질 100 mg; 또는 Q4W 투여 후, 12주마다 상기 ILT7 결합 단백질 300 mg을 추가로 투여받는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 12주마다 100 mg 또는 상기 12주마다 300 mg은 적어도 약 104주 동안 계속되는, 방법.
  42. 낭창성 신염의 치료를 필요로 하는 대상에서 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서, 면역글로불린 유사 전사물 7[ILT7] 결합 단백질의 약학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 ILT7 결합 단백질의 상기 약학적 유효량은 최대 4주 동안 2주마다 약 300 mg, 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, 12, 13, 14, 15 또는 그 이상 횟수로 12주마다 300 mg인 방법.
KR1020237037954A 2021-05-04 2022-05-04 Ilt7 결합 단백질을 이용한 자가면역 장애의 치료 방법 KR20240004451A (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163183886P 2021-05-04 2021-05-04
US63/183,886 2021-05-04
US202163197789P 2021-06-07 2021-06-07
US63/197,789 2021-06-07
US202163242768P 2021-09-10 2021-09-10
US63/242,768 2021-09-10
US202163249953P 2021-09-29 2021-09-29
US63/249,953 2021-09-29
US202263326424P 2022-04-01 2022-04-01
US63/326,424 2022-04-01
PCT/US2022/027620 WO2022235758A1 (en) 2021-05-04 2022-05-04 Methods of treatment of autoimmune disorders using ilt7 binding proteins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240004451A true KR20240004451A (ko) 2024-01-11

Family

ID=82021082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237037954A KR20240004451A (ko) 2021-05-04 2022-05-04 Ilt7 결합 단백질을 이용한 자가면역 장애의 치료 방법

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4333877A1 (ko)
JP (1) JP2024516698A (ko)
KR (1) KR20240004451A (ko)
AU (1) AU2022270101A1 (ko)
BR (1) BR112023023036A2 (ko)
CA (1) CA3217278A1 (ko)
IL (1) IL308132A (ko)
WO (1) WO2022235758A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2756109C2 (ru) 2016-03-10 2021-09-28 Виела Байо, Инк. Связывающие ilt7 молекулы и способы их применения
TW202404640A (zh) * 2022-07-27 2024-02-01 美商維埃拉生物股份有限公司 包含免疫球蛋白樣轉錄本７（ｉｌｔ７）結合蛋白之調配物
US20240122923A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-18 Abbvie Inc. Methods of treating hidradenitis suppurativa

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1964852B1 (en) * 2005-12-20 2013-04-17 SBI Biotech Co., Ltd. Anti-ilt7 antibody
WO2010065536A2 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Recombinant bone marrow stromal antigen-2 in the treatment of autoimmune diseases
PT2473636T (pt) * 2009-09-03 2017-02-06 Medimmune Llc Diagnóstico de interferão de tipo-1
RU2756109C2 (ru) 2016-03-10 2021-09-28 Виела Байо, Инк. Связывающие ilt7 молекулы и способы их применения
KR20220110523A (ko) 2019-12-06 2022-08-08 비엘라 바이오, 인크. Ilt7 결합 단백질을 사용하는 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
IL308132A (en) 2023-12-01
JP2024516698A (ja) 2024-04-16
BR112023023036A2 (pt) 2024-01-23
AU2022270101A1 (en) 2023-10-05
EP4333877A1 (en) 2024-03-13
CA3217278A1 (en) 2022-11-10
WO2022235758A1 (en) 2022-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20240004451A (ko) Ilt7 결합 단백질을 이용한 자가면역 장애의 치료 방법
JP5905534B2 (ja) 多発性硬化症を治療する方法
US20220288199A1 (en) Therapeutic RNA and Anti-PD1 Antibodies for Advanced Stage Solid Tumor Cancers
CA2969338A1 (en) Use of immune checkpoint inhibitors in central nervous systems neoplasms
JP2016536327A (ja) 関節リウマチの治療における、又は、鎮痛剤としての使用のための抗体中和ｇｍ−ｃｓｆ
US20240059783A1 (en) Anti-ox40 antagonistic antibodies and dosage for the treatment of ox40-mediated disorders
JP2023542878A (ja) 多発性硬化症を治療するためのｌｏｕ０６４
US20230149395A1 (en) Methods of treating relapsing multiple sclerosis using an inhibitor of bruton&#39;s tyrosine kinase
US20220396630A1 (en) Type i interferon inhibition in systemic lupus erythematosus
US20230091561A1 (en) Methods of treating primary progressive multiple sclerosis using an inhibitor of bruton&#39;s tyrosine kinase
CN117561076A (zh) 使用ilt7结合蛋白治疗自体免疫病症的方法
EP3794032A1 (en) Anti-ox40 antagonistic antibodies for the treatment of autoimmune diseases
US20230158033A1 (en) Method of Treating Pemphigus by Administering (R)-2-[3-[4-Amino-3-(2-Fluoro-4-Phenoxy-Phenyl)Pyrazolo[3,4-D]Pyrimidin-1-YL]Piperidine-1-Carbonyl]-4-Methyl-4-[4-(Oxetan-3-YL)Piperazin-1-YL]Pent-2-Enenitrile
US20230183367A1 (en) Pharmaceutical compositions of humanized anti-cd40 antibodies and uses thereof
AU2022357499A1 (en) Cd40l-specific tn3-derived scaffolds for use in the treatment and prevention of rheumatoid arthritis
CA3230926A1 (en) Cd40l-specific tn3-derived scaffolds for the treatment and prevention of sjogren&#39;s syndrome