CN117561076A - 使用ilt7结合蛋白治疗自体免疫病症的方法 - Google Patents

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CN117561076A CN202280033007.6A CN202280033007A CN117561076A CN 117561076 A CN117561076 A CN 117561076A CN 202280033007 A CN202280033007 A CN 202280033007A CN 117561076 A CN117561076 A CN 117561076A
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J·德拉帕
J·雷奇福德
E·哈蒙德
W·里斯
G·伊莱
颜丽
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Abstract

本公开涉及治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括施用免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。本公开还涉及通过向有需要的受试者施用ILT7结合蛋白来减少所述受试者的浆细胞样树突细胞(pDC)或降低组织中的I型干扰素基因印迹(IFNGS)的方法。

Description

使用ILT7结合蛋白治疗自体免疫病症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月4日提交的美国临时专利申请号63/183,886、2021年6月7日提交的美国临时专利申请号63/197,789、2021年9月10日提交的美国临时专利申请号63/242,768、2021年9月29日提交的美国临时专利申请号63/249,953以及2022年4月1日提交美国临时专利申请号63/326,424的优先权，所述临时专利申请中的每一者出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
以电子方式提交的文本文件的描述
与本文一起以电子方式提交的文本文件以全文引用的方式并入本文中：序列表计算机可读取格式副本文件名：HOPA_033_05WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2022年5月2日，文件大小12,288字节。
技术领域
本公开涉及治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括施用免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
背景技术
I型干扰素(IFN)轴为人疾病中的最重要路径之一，并且其调控异常为许多慢性自体免疫疾病(诸如系统性红斑狼疮(SLE))的发病机理的关键。虽然SLE和其他自体免疫疾病的精确病原学未完全解决，但据信环境和遗传因素的组合以及细胞碎屑的累积导致外周免疫耐受性的破坏，其特征为高水平的循环自体反应抗体。当前可获得的方法致力于治疗自体免疫疾病，而不是预防此类疾病。另外，自体免疫疾病的常规治疗选择包括与广泛范围副作用相关的免疫抑制药物。因此，需要更好的用于治疗和预防自体免疫疾病的治疗替代物。本公开解决了这些需要。
发明内容
提供了治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约100-350mg。在诸多个方面中，药学有效量在同一天内以一次或多次施用(例如1、2或3次)进行施用。在诸多个方面中，自体免疫疾病选自由以下组成的组：盘状红斑狼疮(DLE)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、抗合成酶炎性肌炎以及斑秃。在诸多个方面中，自体免疫疾病为SLE，并且其中药学有效量为约200mg。在诸多个方面中，施用有效降低：a)受试者的组织中浆细胞样树突细胞(pDC)的水平；b)I型干扰素基因印迹(IFNGS)；或c)受试者的组织中浆细胞样树突细胞(pDC)的水平以及I型IFNGS，各项中的每一者与施用之前受试者的基线水平相比。在诸多个方面中，IFNGS包含SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18的集合表达水平。在诸多个方面中，与基线值相比，组织中pDC的水平降低至少约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％或70％。在诸多个方面中，自体免疫疾病为狼疮性肾炎，并且其中药学有效量为约300mg。在诸多个方面中，其中在施用之后，如通过与施用之前受试者的基线水平相比肾小球滤过率(eGFR)或24小时尿蛋白与肌酐比(UPCR)的改善中的一者或多者所确定，受试者实现正性肾脏反应。在诸多个方面中，自体免疫疾病为盘状红斑狼疮(DLE)，并且其中药学有效量为约150-300mg。在诸多个方面中，与施用之前受试者的基线水平相比，施用有效降低以下中的一者或多者：皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动性(CLASI-A)评分、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-损伤(CLASI-D)评分、皮肤狼疮活动性研究人员总体评估(CLA-IGA)量表、盘状红斑狼疮归类准则(DLECC)评分、盘状红斑狼疮活动性和损伤评分(SADDLE)、新的盘状病变的发作、病变尺寸或盘状病变的色素沉着异常。在诸多个方面中，自体免疫疾病为斑秃，并且其中药学有效量为约300mg。在诸多个方面中，如通过稳定或降低的脱发严重程度工具(SALT)评分和/或脱发密度和程度(ALODEX)评分所确定，施用有效稳定或减少受试者的毛发损失。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白与一种或多种其他疗法一起施用。在诸多个方面中，一种或多种其他疗法包括皮质类固醇。在诸多个方面中，皮质类固醇为泼尼松(prednisone)。在诸多个方面中，一种或多种其他疗法的施用为逐渐减量的。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约150-300mg。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约200-300mg。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次或约每十二周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg并且以各150mg的两个剂量施用300mg。
提供了治疗有需要的受试者的盘状红斑狼疮(DLE)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约100至约300mg。
提供了治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。
提供了治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg。
提供了治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg。
提供了治疗有需要的受试者的皮肌炎的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
提供了治疗有需要的受试者的抗合成酶炎性肌炎的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
在诸多个方面中，所提供的治疗方法的中的任一者的ILT7结合蛋白的药学有效量为约100mg至约300mg。在诸多个方面中，ILT 7结合蛋白为抗体，所述抗体包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3，以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和轻链互补决定区分别包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。在诸多个方面中，ILT 7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变区(VH)以及SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为非海藻糖基化的。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为达司迪利单抗(Daxdilimab)。在诸多个方面中，施用为皮下的。在诸多个方面中，受试者每4周施用ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，受试者每12周施用ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，在施用之前，受试者施用至少一个初始剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，至少一个初始剂量每2周施用，持续1、2、3、4、5或更多个剂量。在诸多个方面中，至少一个初始剂量为约100-300mg。
提供了治疗有需要的受试者的狼疮肾炎的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为每2周约100mg持续长达4周，随后每4周100mg持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 11、12、13、14、15或更多个剂量。在诸多个方面中，在每4周施用之后进一步为受试者施用：每12周100mg的ILT7结合蛋白；或每12周300mg的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，每12周100mg或每12周300mg持续至少约104周。
提供了治疗有需要的受试者的狼疮肾炎的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为每2周约300mg持续长达4周，随后每12周300mg持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 11、12、13、14、15或更多个剂量。
本公开的方法可用于治疗有需要的受试者的自体免疫病症，减少有需要的受试者的组织中的pDC，以及用于降低有需要的受试者中的I型IFNGS。本公开还涉及通过向有需要的受试者施用ILT7结合蛋白来减少受试者的浆细胞样树突细胞(pDC)或降低组织中的I型干扰素基因印迹(IFNGS)的方法。
本公开提供了治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的有效量为约200mg。在诸多个方面中，为受试者施用：(a)第一剂量，(b)第二剂量，第一剂量之后约四周，(c)第三剂量，第一剂量之后约十二周，以及(d)后续剂量，第三剂量之后约十二周。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
本公开还提供了通过向受试者施用有效量的ILT7结合蛋白来减少有需要的受试者的组织中pDC的方法。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的有效量为约200mg。
本公开还提供了用于降低有需要的受试者中的I型IFNGS的方法。在所述方法中，当有需要的受试者的I型IFNGS相对于正常受试者的I型IFNGS有所升高时，向有需要的受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。另外，在初始剂量之后约四周，为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。
在诸多个方面中，本公开提供了一种减少有需要的受试者的组织中的pDC的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。为受试者施用：(a)第一剂量，(b)第二剂量，第一剂量之后约四周，(c)第三剂量，第一剂量之后约十二周，以及(d)后续剂量，第三剂量之后约十二周。
在诸多个方面中，本公开提供了一种减少有需要的受试者的组织中的pDC的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
在诸多个方面中，本公开提供了一种减少有需要的受试者的组织中的pDC的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。另外，在初始剂量之后约四周，为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。为受试者施用：(a)第一剂量，(b)第二剂量，第一剂量之后约四周，(c)第三剂量，第一剂量之后约十二周，以及(d)后续剂量，第三剂量之后约十二周。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL。为受试者施用：(a)第一剂量，(b)第二剂量，第一剂量之后约四周，(c)第三剂量，第一剂量之后约十二周，以及(d)后续剂量，第三剂量之后约十二周。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL。ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的SLE的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL。ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL。ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。另外，在初始剂量之后约四周，为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的SLE的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL。ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。另外，在初始剂量之后约四周，为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。
在诸多个方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法。在所述方法中，向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL。这些和其他实施方案如下文所描述。
提供了一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约250mg至350mg。
提供了一种减少患有斑秃的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约250mg至350mg。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的施用使受试者中的浆细胞样树突细胞(pDC)减少。在诸多个方面中，pDC为循环pDC。在诸多个方面中，pDC减少为可逆的。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
提供了一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约250mg至350mg，并且其中ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
提供了一种减少患有斑秃的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的药学有效量为约250mg至350mg，并且其中ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
在诸多个方面中，与基线值相比组织中的pDC减少约1％至约99％。在诸多个方面中，与基线值相比组织中的pDC减少至少约50％。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白诱导针对pDC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白至少抑制从pDC释放I型干扰素(IFN)。在诸多个方面中，I型IFN为IFNα。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白结合至ILT7。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3，以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和轻链互补决定区分别包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变区(VH)以及SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为非海藻糖基化的。
提供了一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约250mg至350mg，其中ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
提供了一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约250mg-350mg，并且其中ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白与一种或多种其他疗法一起施用。在诸多个方面中，一种或多种其他疗法中的一者为护理标准疗法。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为皮下施用。在诸多个方面中，如通过稳定或降低的脱发严重程度工具(SALT)评分和/或脱发密度和程度(ALODEX)评分所确定，施用有效稳定或减少受试者的毛发损失。在诸多个方面中，向患有斑秃的小鼠施用ILT7结合蛋白，如通过免疫组织化学所确定，所述施用有效降低小鼠的包含毛囊的活组织切片中1型干扰素可诱导的粘病毒蛋白A(MxA)的水平。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg。在诸多个方面中，以在同一天施用各150mg的两个单独剂量的形式施用300mg的量。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为达司迪利单抗。
附图说明
并入本文中并且组成本说明书的一部分的附图说明了一些(但并非仅有的或排他的)示例性实施方案和/或特征。本文公开的实施方案和图式旨在被认为是说明性而非限制性的。
图1示出了总体研究设计。COVID-19：冠状病毒疾病2019；OGC：口服糖皮质激素；Q4W：每4周；Q12W：每12周；SC：皮下(地)；SLE：系统性红斑狼疮；SLEDAI-2K：SLE疾病活动性指数2000；W：周。
图2.示出了实施例2的临床研究图。
图3示出了示例性口服糖皮质激素逐渐减量时程。
图4展示了实施例3的示例性研究图。
图5示出了来自Olsen EA等,Alopecia areata investigational as sessmentguidelines--Part II.National Alopecia Areata Foundation.JAm AcadDermatol.2004；51(3):440-447的脱发严重程度工具(SALT)评估工具。
图6示出了来自Olsen EA等,SALT II:A new take on the Se verity ofAlopecia Tool(SALT)for determining percentage scalp ha ir loss.J Am AcadDermatol.2016；75(6):1268-1270以及Olsen EA等,Objective outcome measures:Collecting meaningful data on alop ecia areata.J Am Acad Dermatol.2018；79(3):470-478e473的脱发密度和程度(ALODEX)评估工具。
图7示出了实施例4的总体研究设计。CRR：完全肾脏反应；D：天；IP：研究产品；MMF：吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)；MPA：麦考酚酸；OCS：口服皮质类固醇；PRR：部分肾脏反应；Q4W：每4周一次；Q12W：每12周一次；SC：皮下；SFU：安全性随访；SOC：护理标准；W：周。
图8示出了实施例5的总体研究设计。LTE：长期扩展；N：总群体；Q4W：每4周一次；SC：皮下；SFU：安全性随访；W：周。
具体实施方式
本公开提供了用ILT7结合蛋白来治疗受试者的自体免疫病症的方法。在特定方面中，ILT-7结合蛋白以200mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在其他方面中，ILT-7结合蛋白约每十二周施用一次。在诸多个方面中，所述方法可治疗有需要的受试者的自体免疫病症，其中受试者被确定为具有高血液I型干扰素基因印迹(IFNGS)水平。本公开还提供了用于降低有需要的受试者中的IFNGS的方法。在诸多个方面中，当受试者中的I型IFNGS相对于正常受试者中的I型IFNGS有所升高时，向受试者施用ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，举例来说，向相对于正常受试者中的I型IFNGS具有升高的基线I型IFNGS的受试者施用ILT7结合蛋白。在特定方面中，ILT7结合蛋白为抗体。在诸多个方面中，抗体为达司迪利单抗。
在某些疾病(例如自体免疫疾病)中，活化的pDC分泌大量I型和III型干扰素(IFN)。I型IFN为帮助调控免疫系统的一大组IFN蛋白。哺乳动物IFN被指定为IFNα、IFNβ、IFNω、IFNε、IFNκ、IFNτ、IFNδ、IFNζ以及IFNν。在诸多个方面中，产生I型IFNGS的I型IFN为IFNα。不能直接以可靠的方式测量I型IFN蛋白水平；然而，IFN可诱导基因的测量充当1型IFN蛋白水平的稳健替代物。这些I型IFN可诱导基因表达水平可在生物样品(例如血液、皮肤、骨骼肌等)中测量并且作为被称为“I型干扰素基因印迹”或“I型IFNGS”或“IFNGS”的复合结果进行分析。
定义
除非另外确定，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与主题所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本文提到的所有公布、专利申请、专利以及其他参考文献明确地以全文引用的方式并入本文中。在矛盾的情况下，将以本说明书，包括定义为准。此外，本文所描述的材料、方法以及实例仅为说明性的并且不旨在具限制性。
除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一个(种)(a或an)”和“所述”包括复数指示物。
在本文中，范围可表述为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表述此类范围时，另一方面包括从一个特定值和/或到另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”以近似值来表述值时，应了解特定值形成另一方面。还应理解，各个范围的端点与另一端点有关和独立于另一端点都是有意义的。如本文所用，在特定用法的上下文内，术语“约”是指所陈述的数值加上或减去15％的范围。举例来说，约10将包括8.5至11.5的范围。术语“约”也解释了值的测量中的典型误差或不精密度。
当提到核酸序列或蛋白质序列时，术语“同一性”用于表示两个序列之间的相似性。除非另外指出，否则本文所描述的百分比同一性使用在万维网地址：blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi可获得的BLAST算法使用默认参数确定。
“测试生物样品”预期为从受诸如自体免疫病症等疾病或疾患影响、可能受其影响或疑似受其影响的个体和/或从展现其一种或多种症状(诸如但不限于I型IFNGS升高)的个体获得的任何生物样品。
“正常生物样品”意在为从正常受试者获得的任何生物样品。
如本文所用，术语“受试者”是指需要诊断、预后或疗法的任何个体，例如人或非人哺乳动物。术语“受试者”可意指受例如自体免疫疾病或疾患等疾病影响、可能受其影响或疑似受其影响的人或非人哺乳动物。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。虽然本文所提供的ILT7结合蛋白组合物主要是关于适合向人施用的组合物，但熟练技工将理解，此类组合物通常适合向各种各样的受试者施用。在诸多个方面中，受试者为哺乳动物。哺乳动物包括灵长类动物，诸如人、猴、黑猩猩以及猿，以及非灵长类动物，诸如家养动物，包括实验室动物(诸如兔和啮齿动物，例如豚鼠、大鼠或小鼠)以及家庭宠物和农场动物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家养动物，诸如野生动物、鸟、爬行动物、鱼等。
如本文所用，术语“有需要的受试者”包括可受益于或将受益于本文所描述的方法的受试者。需要治疗的受试者包括但不限于已患有疾患或病症的受试者、倾向于患有疾患或病症的受试者、疑似患有疾患或病症的受试者以及要预防、改善或逆转疾患或病症的受试者。
如本文所用，术语“正常受试者”是指未受任何疾病影响或疑似受疾病或疾患影响的任何健康个体，例如人或非人哺乳动物。术语“正常受试者”也称为展现与自体免疫病症(诸如I型IFNGS升高)相关的任何症状之前的个体，例如人或非人哺乳动物。正常受试者可为在受试者展现自体免疫病症的任何症状(诸如但不限于I型IFNGS升高)之前与需要治疗的受试者相同的受试者。在其他方面中，正常受试者与需要治疗的受试者为两个不同的个体。
如本文所用，“治疗(treating或treat)”描述出于对抗疾病、疾患或病症目的对受试者的管理和护理，并且包括施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，以缓解疾病、疾患或病症的症状或并发症，或消除疾病、疾患或病症。因此，术语“治疗(treat或treating)”是指治疗措施与防范或预防措施两者，其中目标为预防、减慢(减轻)或改善疾病(例如自体免疫疾病)的进展。有益或所需临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和以及逆转疾病(部分或完全)。术语“治疗”还可包括对体外细胞或动物模型的治疗。
在诸多个方面中，治疗包括向有需要的受试者或向疑似需要治疗的受试者施加或施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，或向从受试者分离的组织或细胞系施加或施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，其中受试者患有疾病、具有疾病症状或具有疾病(例如自体免疫疾病)倾向。当受试者通过过量的pDC数目或活动性展现疾患或疾病的症状(即使尚未确定正式诊断)时，受试者可疑似需要本文所描述的治疗。在诸多个方面中，疑似需要治疗的受试者具有高基线血液I型IFNGS水平。在其他方面中，治疗还旨在包括向有需要的受试者或向疑似需要治疗的受试者施加或施用包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物，或向从患有疾病、具有疾病症状或具有疾病(例如自体免疫疾病)倾向的受试者分离的组织或细胞系施加或施用包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物。
术语“降低(reduce/reducing/reduction)”意指与初始值相比程度、水平、量、活动性或程度降低。由一个值降低到下一个值不需要为统计显著性的。
如本文所用，术语“pDC减少”或“减少pDC”是指受试者中或取自受试者的生物样品(例如血液和/或其他组织，诸如皮肤细胞、皮肤活组织检查样品等)中活化pDC的水平降低，受试者中或取自受试者的生物样品中的pDC总数目的水平降低，或两者。
如本文所用，当与IFNGS结合使用时，术语“高”或“升高”意味着与正常I型IFNGS相比，I型IFNGS的变化倍数为至少约1.1至约1000。“正常I型IFNGS”意在为从正常受试者获得的I型IFNGS。当与I型IFNGS结合使用时，术语“高”或“升高”可互换使用。在诸多个方面中，当本文所描述的方法中所用的I型IFNGS相对于正常受试者中的I型IFNGS为至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍时，I型IFNGS为“高”或“升高”的。在诸多个方面中，当I型IFNGS相对于正常I型IFNGS升高至少约4倍时，应用本文所描述的治疗方法。
术语“施用(administer/administration/administering)”等在其应用于例如受试者、细胞、组织、器官或生物样品时，是指使化合物或试剂接触受试者、细胞、组织、器官或生物样品。在细胞的情形下，施用包括使试剂接触(例如体外或离体)细胞，以及使试剂接触流体，其中流体与细胞接触。本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白可经由本领域中已知的多种途径向受试者施用。本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的示例性施用途径包括但不限于肠胃外、经口、经粘膜、经表面、经真皮、吸入、舌下、经颊、经直肠、经阴道以及鼻内。如本文所用，术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白为静脉内施用。在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白通过皮下注射施用。术语“施用(administer/administr ation/administering)”可涉及单次施用或多次施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白。举例来说，多次施用涉及至少两次(即，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)向受试者施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白。
化合物(例如本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白)的“治疗有效量”或“药学有效量”或“有效量”是指足以在受试者中产生所需预防、治疗或改善反应的量，或足以以统计显著性方式引起疾病或疾患的一种或多种症状的预防或改善的量。当提到单独施用的个别活性成分时，治疗有效剂量是指单独的所述成分。当提到组合时，治疗有效剂量是指引起治疗作用的活性成分的组合量，无论是连续施用还是同时施用。如本文所用，术语“治疗有效量”意味着与安慰剂相比，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白当按规定或指示使用时能够发挥医学有益效应(例如使得有需要的受试者中升高的I型IFNGS降低和/或pDC减少)。治疗有效量将根据要施用的受试者的种类和体重改变，但可使用标准技术确定。
免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白
通常，术语“ILT7结合蛋白”、“ILT7结合分子”以及“本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白”可互换地用于指特异性结合至免疫球蛋白样转录物7(ILT7)的蛋白质或分子。术语蛋白质和肽在本文中可互换使用。在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白结合至全长ILT7。在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白结合至ILT7的片段。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白所结合的ILT7的片段包含ILT7的细胞外结构域。
在诸多个方面中，本文所公开的方法中所用的ILT7结合蛋白结合至任何哺乳动物ILT7。在诸多个方面中，本文所公开的方法中所用的ILT7结合蛋白结合至人ILT7或其片段，例如人ILT7的细胞外部分。在其他方面中，本文所公开的方法中所用的ILT7结合蛋白结合至食蟹猴ILT7或其片段，例如食蟹猴ILT7的细胞外部分。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白结合至ILT7的Ig1区。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白结合至ILT7的Ig2区。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白结合至人和食蟹猴ILT7。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含抗体或其抗原结合片段。在诸多个方面中，抗体或其抗原结合片段为非海藻糖基化的。
ILT7为人和非人灵长类动物中的浆细胞样树突细胞(pDC)特有的细胞表面蛋白。提供了ILT7结合蛋白、包含ILT7结合蛋白的组合物以及其使用方法。在诸多个方面中，组合物可包含有效量的抗ILT7结合蛋白。
PCT公布号WO 2017/156298、美国专利号US8084585B2、PCT公布号WO 2021/113702中公开和描述了ILT7结合蛋白的实例，所述专利以全文引用的方式并入本文中。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白所结合的ILT7定位于pDC上。在诸多个方面中，下表1中提供并且进一步描述了PCT公布号WO 2017/156298中的克隆ILT70137。在诸多个方面中，抗ILT7结合蛋白包含含有与表1的序列中的任一者的至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在诸多个方面中，抗ILT7结合蛋白包含表1的序列中的任一者。达司迪利单抗为抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变区(VH)以及SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)。VIB7734和HZN7734是指达司迪利单抗。
表1.示例性抗ILT7 mAb序列
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在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含分别与SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的VH和VL分别包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的VH和VL包含分别与SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:2具有至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白为可结合至与包含分别选自由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2组成的组的VH和VL的抗体相同的ILT7表位的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白为竞争性地抑制包含分别选自由SEQ ID NO:1和SEQID NO:2组成的组的VH和VL的抗体结合至ILT7的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白包含含有SEQ ID NO:1的VH。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含含有与SEQID NO:1具有至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的VH。
在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白包含含有SEQ ID NO:2的VL。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含含有与SEQ ID NO:2具有至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的VL。
在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白为包含CDR：HCDR1、HDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2以及LCDR3的ILT7结合蛋白，所述CDR分别选自由SEQ ID NO:3-8组成的组。在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白为包含CDR：HCDR1、HDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2以及LCDR3ILT7结合蛋白，所述CDR分别选自由SEQ ID NO:3-8组成的组，具有至少1-2、2-3或2-4个残基修饰。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含与SEQ ID NO:1具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或与SEQ ID NO:2具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL或由其组成。在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白为包含互补决定区(CDR)HCDR1、HDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2以及LCDR3的ILT7结合蛋白，所述互补决定区分别包含SEQ ID NO:3-8的序列。
在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和轻链互补决定区分别具有SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。在其他方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和轻链互补决定区分别与SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。
在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白包含SEQ ID NO:9的重链。在其他方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白包含SEQ ID NO:10的轻链。在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白包含SEQ ID NO:9的重链和SEQID NO:10的轻链。在其他方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白包含与SEQ IDNO:9具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链和/或与SEQ ID NO:10具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含含有SEQ ID NO:1的VH以及含有SEQ ID NO:2的VL。在诸多个方面中，分离的ILT7结合蛋白为包含含有SEQ ID NO:1的VH的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，分离ILT7结合蛋白为包含含有SEQ ID NO:2的VL的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含与SEQ ID NO:9和/或SEQ ID NO:10具有至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含SEQ ID NO:9和/或SEQ ID NO:10或由其组成。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为达司迪利单抗，达司迪利单抗为一种人免疫球蛋白(Ig)G1λ(IgG1λ)非海藻糖基化单克隆抗体(mAb)。达司迪利单抗结合至pDC表面的ILT7，这导致巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的募集，因此诱导体内pDC的凋亡和消耗。达司迪利单抗的非海藻糖基化被设计成增强达司迪利单抗针对pDC的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的效能。由于pDC为响应于含有核酸的免疫复合物分泌I型干扰素(IFN)的主要细胞类型，假定pDC的消耗将降低患有部分由异常高水平I型IFN驱动的自体免疫疾病(例如斑秃)的受试者的疾病活动性。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白针对PMBC中的浆细胞样树突细胞(pDC)具有ADCC活性。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含鼠、人、嵌合、人源化或表面整修抗体或其抗原结合片段。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv或scFv、二硫键键联的Fv、V-NAR结构域、IgNar、内抗体、IgGΔCH2、微型抗体、F(ab')3、四抗体、三抗体、双抗体、单结构域抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2或scFv-Fc。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含单克隆抗体或其抗原结合片段。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含达司迪利单抗。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含选自由以下组成的组的重链免疫球蛋白恒定结构域：(a)IgA恒定结构域；(b)IgD恒定结构域；(c)IgE恒定结构域；(d)IgG1恒定结构域；(e)IgG2恒定结构域；(f)IgG3恒定结构域；(g)IgG4恒定结构域；以及(h)IgM恒定结构域。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含选自由以下组成的组的轻链免疫球蛋白恒定结构域：(a)Igκ恒定结构域；以及(b)Igλ恒定结构域。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白包含人IgG1恒定结构域和人λ恒定结构域。
在诸多个方面中，本文提供了一种产生ILT7结合分子的宿主细胞。
在诸多个方面中，本文提供了一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码VH的核酸序列，其中VH包含与SEQ ID NO:1的VH具有至少85％、90％、95％同一性或相同的氨基酸序列。
在诸多个方面中，本文提供了一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码VL的核酸序列，其中VL包含与SEQ ID NO:2的VL具有至少85％、90％、95％同一性或相同的氨基酸序列。
在诸多个方面中，核酸可操作地连接至控制序列。在诸多个方面中，包含由核酸编码的VH或VL的抗体或其抗原结合片段可特异性结合至ILT7。
在诸多个方面中，多核苷酸编码本文所提供的ILT7结合分子。
在诸多个方面中，本文提供了一种包含多核苷酸的载体。
在诸多个方面中，本文提供了一种由多核苷酸编码的多肽。
在诸多个方面中，本文提供了一种用本文所提供的多核苷酸(例如包含编码VH的核酸的多核苷酸以及包含编码VL的核酸的多核苷酸)转化的宿主细胞。
在诸多个方面中，本文提供了一种包含本文所提供的多核苷酸(例如包含编码VH的核酸的多核苷酸以及包含编码VL的核酸的多核苷酸)、一种本文所提供的载体或一种本文所提供的多肽的宿主细胞。在诸多个方面中，宿主细胞为哺乳动物宿主细胞。在诸多个方面中，宿主细胞为NS0鼠骨髓瘤细胞、人细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在诸多个方面中，宿主细胞缺乏α-1,6-海藻糖基转移酶。
在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白可含有海藻糖部分或它们可为非海藻糖基化的。
自体免疫疾病
在诸多个方面中，可使用本文所提供的ILT7结合蛋白中的任一者预防或治疗自体免疫疾病。
自体免疫病症的实例包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、盘状红斑狼疮(DLE)、狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮(CLE)、休格伦氏综合征(syndrome)、炎性肌炎、皮肌炎、抗合成酶炎性肌炎(ASIM)、包涵体肌炎、幼年肌炎和多肌炎、系统性硬化、糖尿病、桥本氏病(Hashimoto’s disease)、自体免疫肾上腺机能不全、纯红细胞贫血、多发性硬化、风湿性心脏炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、慢性炎症、慢性风湿病、白斑病、斑秃、化脓性汗腺炎、乳糜泻、急性和慢性移植物抗宿主疾病(GVHD)、血管炎症、心肌梗塞以及1型干扰素病变。在诸多个方面中，受试者展现升高的1型IFNGS。
在诸多个方面中，自体免疫疾病为SLE。在其他方面中，自体免疫疾病为CLE。在诸多个方面中，自体免疫疾病为狼疮。在诸多个方面中，狼疮不为盘状红斑狼疮(DLE)。在诸多个方面中，狼疮为DLE。在诸多个方面中，自体免疫病症为原发性DLE。在诸多个方面中，患有DLE的受试者不具有系统性狼疮。在诸多个方面中，DLE对其他治疗来说为难治的。在诸多个方面中，患有DLE的受试者先前已用选自由以下组成的组的一种或多种疗法治疗：表面类固醇、病损内类固醇、抗疟药、他克莫司(tacrolimus)、沙利度胺(thalidomide)、表面他克莫司、氮杂硫嘌呤、环孢菌素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤以及阿维A酸(acitretin)。
在诸多个方面中，自体免疫疾病为盘状红斑狼疮(DLE)。盘状红斑狼疮通常表现为主要在头皮、面部以及耳朵上的盘状圆形病变，并且常常为红色的、鳞状的并且厚的。随时间推移，这些病变可产生瘢痕、不可逆的毛发损失以及皮肤变色。除羟氯喹以外，不存在被批准的用于治疗DLE的疗法并且日常管理由未经批准的系统性疗法(如沙利度胺)以及使用表面类固醇或钙调磷酸酶抑制剂的局部疗法组成。此外，据估计，DLE在约30％的受试者中对当前护理标准无反应，并且仍然是对治疗来说最具挑战性的瘢痕性皮肤表现。原发性DLE病变已知含有增加的pDC数目，这已显示产生升高的I型IFN。与健康对照相比，DLE受试者的血液中的干扰素基因表达评分也显著升高。此外，PDC表达免疫球蛋白样转录物7(ILT7)，所述免疫球蛋白样转录物7为一种人和非人灵长类动物中的pDC特有的细胞表面蛋白。
在诸多个方面中，自体免疫疾病为休格伦氏综合征。在诸多个方面中，自体免疫疾病为皮肌炎。在诸多个方面中，自体免疫疾病为皮肌炎，在诸多个方面中，自体免疫疾病为抗合成酶炎性肌炎。在诸多个方面中，自体免疫疾病为多肌炎。在诸多个方面中，自体免疫疾病为系统性硬化。在诸多个方面中，自体免疫疾病为化脓性汗腺炎。在诸多个方面中，自体免疫疾病为白斑病。
在诸多个方面中，自体免疫疾病为斑秃。斑秃为一种以明确界定的区域中的短暂非瘢痕性毛发损失为特征的急性发作性自体免疫病症。它是雄激素性类型之后的第二种最常见形式的脱发。毛发损失的程度定义了三种主要的AA形式，即斑驳性AA、全秃(损失所有头皮毛发)以及普秃(损失所有身体毛发)。斑驳性AA为最常见的形式。临床上，AA的斑块通常为完全秃的、光滑的并且形状为圆形或椭圆形。在病变的周围，通常观测到小于4mm的短感叹号毛发和黑点，尤其是在AA的急性期。最常见的脱发部位是头皮、胡须区以及眉毛，然而任何生发区域都可能受到影响。在诸多个方面中，脱发不破坏毛囊。
斑秃的感叹号毛发和光秃区域可由毛囊循环的抑制引起，这代表脱发病理生理过程的最终结果之一，所述过程开始于毛囊的免疫赦免的丧失以及随后CD8+T细胞和Th1细胞因子对生长期毛囊的球状区域的自体免疫攻击。全基因组关联研究已鉴定人白细胞抗原(HLA)区域基因和其他免疫功能基因与斑秃有关。在诸多个方面中，CD8+NK G2D+T细胞为AA发病机理的效应子。效应子CD8 T细胞可通过上皮细胞上MHC I和NKG2DL的表达得到活化并且可通过IFNg发挥其细胞毒性效应。另外，CD4 T细胞和NK细胞还可存在于患病受试者的上皮细胞周围并且分泌许多促炎性细胞因子，包括IFNg。在诸多个方面中，可由pDC和/或I型IFN引起病损周和病损内NK和T细胞的募集和活化。
在诸多个方面中，自体免疫疾病为皮肌炎。在诸多个方面中，患有皮肌炎的受试者包含皮疹、肌无力、吞咽困难、疲劳、鳞状皮肤、钙沉积、炎症以及它们的组合。
在诸多个方面中，自体免疫疾病为抗合成酶炎性肌炎。在诸多个方面中，症状包括肌肉的炎症(肌炎)、若干关节的炎症(多发性关节炎)、间质性肺病、手部皮肤增厚和开裂以及称为雷诺现象(Raynaud phenomenon)的疾患，在雷诺现象中手指或脚趾响应于寒冷具有麻木或刺痛感。受影响的受试者还具有非特异性症状，如疲劳、不明原因的发热以及意外体重减轻。
在诸多个方面中，自体免疫疾病为狼疮性肾炎(LN)。LN为SLE的最常见的主要器官表现。LN影响约31-60％的狼疮患者并且在某些种族群体中更普遍，诸如非洲、美洲、亚洲以及西班牙裔。当狼疮自体抗体影响过滤出废物的肾脏中的结构时发生LN。这引起肾脏炎症并且可能会导致尿血、尿蛋白、高血压、肾功能受损或甚至肾衰竭。
在诸多个方面中，与未患自体免疫疾病的在其他方面类似的受试者或在被诊断患有自体免疫疾病之前的相同受试者相比，患有本文所描述的自体免疫疾病的受试者包含增加的干扰素水平。举例来说，在中度至重度SLE中，约80％的受试者为IFN高的，甚至更高百分比的中度至重度皮肌炎阳性受试者、抗合成酶肌炎阳性受试者以及狼疮性肾炎阳性受试者为IFN高的。然而，或许仅约一半的休格兰综合征患者为IFN高的，并且对于RA，它可仅为约15％。所以在多种这些疾病中有诸多个患者亚群为IFN高的。在诸多个方面中，患有自体免疫疾病的大多数受试者包含IFN高。
方法
提供了包含ILT7结合蛋白的方法。在诸多个方面中，方法包括在治疗方法中使用ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，一种治疗方法包括向患有自体免疫疾病的受试者施用ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，一种方法包括对患有如通过体外分析所确定IFN高的自体免疫疾病的受试者进行治疗，其中所述治疗包括施用本公开的ILT7结合蛋白。
不需要受理论约束，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白诱导针对浆细胞样树突细胞(pDC)的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性，从而消耗pDC。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白介导的ADCC使得循环pDC减少。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白介导的ADCC使得局部或组织pDC减少。在诸多个方面中，其中pDC减少的组织包括但不限于皮肤细胞、皮肤活组织检查样品、肾脏细胞、肺细胞、肝脏细胞、心脏细胞、脑细胞、神经组织、甲状腺细胞、眼睛细胞、骨骼肌细胞、软骨、骨骼组织以及来自呼吸道的细胞。在诸多个方面中，组织为皮肤活组织检查样品。在更特定的方面中，施用ILT7结合蛋白将使得皮肤pDC减少。在诸多个方面中，其中pDC减少的组织包括但不限于头皮、眉毛、指甲以及睫毛。在诸多个方面中，组织为头皮活组织检查样品。在诸多个方面中，施用ILT7结合蛋白将使得包含毛囊的组织中的pDC减少。
通常，pDC不存在于皮肤组织中，并且不成熟的pDC通常仅存在于血液、胸腺淋巴组织、扁桃体以及肺组织中。因此，皮肤活组织检查样品中存在pDC指示其中pDC被招募至皮肤的异常情况。因此，本公开的方法包括向需要治疗以受试者的皮肤中存在pDC为标志的疾患的受试者施用ILT7结合蛋白。本公开的方法包括通过向需要治疗的受试者施用ILT7结合蛋白来降低受试者的皮肤中pDC的水平。
在诸多个方面中，皮肤(例如头皮)活组织检查样品中存在pDC指示其中pDC被招募至皮肤的异常情况。因此，本公开的方法包括向需要治疗以受试者的皮肤中存在pDC为标志的疾患的受试者施用ILT7结合蛋白。在某些方面中，pDC定位于受试者的毛囊中。在诸多个方面中，pDC定位于毛囊底部。本公开的方法包括通过向需要治疗的受试者施用ILT7结合蛋白来降低受试者的皮肤中pDC的水平。
在诸多个方面中，在治疗之前，受试者在皮肤组织中具有升高或高水平的pDC。在诸多个方面中，在治疗之前皮肤组织中具有高pDC水平的受试者更对治疗有反应。在诸多个方面中，皮肤组织中具有高pDC水平的受试者具有每平方厘米皮肤组织至少约50个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约60个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约70个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约80个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约90个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约100个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约110个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约120个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约125个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约150个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约175个pDC、每平方厘米皮肤组织至少约200个pDC或更高的pDC水平。在诸多个方面中，皮肤组织中的低pDC水平被视为每平方厘米皮肤组织≤10个pDC。在诸多个方面中，皮肤组织中的高pDC水平被视为每平方厘米皮肤组织至少约100个pDC。
在诸多个方面中，本公开的方法包括施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白以不管pDC的位置如何均抑制从pDC释放I型IFN。在其他方面中，本公开的方法包括施用ILT7结合蛋白以抑制从血液或循环中的pDC释放I型IFN。在其他方面中，本公开的方法包括施用ILT7结合蛋白以抑制从局部pDC释放I型IFN。在其他方面中，本公开的方法包括施用ILT7结合蛋白经抑制从受试者的皮肤中的pDC释放I型IFN。在诸多个方面中，释放被抑制的I型IFN为IFNα。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白介导的对从pDC释放I型IFN的抑制使得I型IFNGS降低。
在诸多个方面中，当自体免疫疾病为脱发时，治疗包括向有需要的受试者或向疑似需要治疗的受试者施加或施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，或向分离的组织(例如头皮、眉毛、指甲和/或睫毛)施加或施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，其中受试者患有疾病、具有疾病症状或具有疾病(例如斑秃)的倾向。当受试者通过过量的pDC数目或活性(即使尚未确定正式诊断)展现疾患或疾病的症状时，受试者可疑似需要本文所描述的治疗。在诸多个方面中，与不需要治疗或在其他方面健康的在其他方面类似的受试者相比，需要治疗的受试者具有高基线血液I型IFNG水平。在诸多个方面中，治疗还旨在包括向有需要的受试者或向疑似需要治疗的受试者施加或施用包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物，或向从患有疾病、具有疾病症状或具有疾病(例如斑秃)倾向的受试者分离的组织或细胞系施加或施用包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物。在诸多个方面中，治疗包括向有需要的受试者或向疑似需要治疗的受试者施加或施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，或向分离的组织(例如头皮、眉毛、指甲和/或睫毛)施加或施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，其中受试者患有疾病、具有疾病症状或具有疾病(例如斑秃)倾向。当受试者通过过量的pDC数目或活性(即使尚未确定正式诊断)展现疾患或疾病的症状时，受试者可疑似需要本文所描述的治疗。在诸多个方面中，与在其他方面类似的健康受试者相比，有需要的受试者具有高基线血液I型干扰素水平(例如IFNα)。在诸多个方面中，治疗还旨在包括向有需要的受试者或向疑似需要治疗的受试者施加或施用包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物，或向从患有疾病、具有疾病症状或具有疾病(例如斑秃)倾向的受试者分离的组织或细胞系施加或施用包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物。在诸多个方面中，本文所提供的方法包括评估与安慰剂相比达司迪利单抗降低患有斑秃的受试者的毛发损失的效应。可在任何时间进行评估。在诸多个方面中，在施用之前、与施用同时或在施用之后进行评估。在诸多个方面中，在施用ILT7结合蛋白之后第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第20周、第30周、第40周、第50周或第60周进行评估。在诸多个方面中，在第12周至第36周和/或第40周至第48周进行评估。在诸多个方面中，与不进行施用的在其他方面类似的受试者相比，施用ILT7结合蛋白有效降低所治疗受试者的毛发损失。施用ILT7结合蛋白在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1年、1.5年、2年、3年、4年或长达约5年内有效降低所治疗受试者的毛发损失。在诸多个方面中，在用本公开的ILT7结合蛋白治疗约9个月内，所治疗的受试者经历降低的毛发损失。
本公开提供了治疗具有升高的I型IFNGS的受试者的方法，所述方法包括施用本文所描述的ILT7结合蛋白。当罹患自体免疫病症时，受试者可展现升高的I型IFNGS。因此，本公开提供了当受试者展现升高的I型IFNGS时治疗自体免疫病症的方法。在诸多个方面中，自体免疫病症为在其他方面无症状的。在诸多个方面中，所述方法可选择供用ILT7结合蛋白治疗的受试者，所述方法包括：(i)确定受试者的基线血液I型IFNGS水平，以及(ii)选择那些具有高基线血液I型IFNGS水平的受试者以供用ILT7结合蛋白治疗。
在诸多个方面中，I型IFNGS为21-基因印迹。在诸多个方面中，相对于治疗之前的正常评分，受试者中的I型IFNGS升高至少1.5倍。在诸多个方面中，相对于治疗之前的正常评分，受试者中的I型IFN GS升高至少2倍。在诸多个方面中，在治疗之前具有升高的I型IFNGS的受试者对治疗更有反应。在诸多个方面中，相对于用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白治疗之前的正常评分，I型IFNG S为至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约11倍、至少约12倍或更高。在特定方面中，由皮肤活组织检查来确定组织I型IFNGS。在其他方面中，使用IFN可诱导粘病毒蛋白A(MxA)免疫组织化学(IHC)测试来确定组织I型IFNGS。在其他方面中，使用皮肤胶带剥离、RNA分离以及基因表达谱分析(https://dermtech.com/wp-content/uploads/Lu pus-Reference.pdf)来确定表皮中的IFN可诱导基因表达。
在诸多个方面中，本公开是关于一种用于降低有需要的受试者中的I型干扰素基因印迹(IFNGS)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中当受试者中的I型IFNGS相对于正常受试者中的I型IFNGS升高时向受试者施用ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。
在诸多个方面中，I型IFNGS包含生物样品中所有I型IFN可诱导基因的表达水平。在其他方面中，I型IFNGS包含生物样品中I型IFN可诱导基因的子集的表达水平。
在诸多个方面中，通过分析生物样品中的至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400或至少500种I型IFN可诱导基因的表达水平来确定I型IFNGS。在诸多个方面中，I型IFNGS包含两种或更多种I型IFN可诱导基因的集合表达水平。在诸多个方面中，两种或更多种I型干扰素(IFN)可诱导基因包括但不限于选自以下的两种或更多种基因：SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1或USP18。在诸多个方面中，通过分析SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18的集合表达水平来确定I型IFNGS。这些基因符号为本领域中熟知并且指所列举的基因的人和非人异种同源物。
表2：基因符号和其相关名称.
在诸多个方面中，通过测量生物样品中的I型干扰素(IFN)可诱导基因的DNA水平(例如互补DNA或cDNA水平)来确定I型干扰素(IFN)可诱导基因的表达水平。在诸多个方面中，通过测量生物样品中的I型干扰素(IFN)可诱导基因的信使核糖核酸(mRNA)水平来确定I型干扰素(IFN)可诱导基因的表达水平。在诸多个方面中，I型IFNGS包含生物样品中所有I型IFN可诱导基因的mRNA水平。在其他方面中，I型IFNGS包含取自受疾病(例如自体免疫疾病)影响、可能受影响或怀疑受影响的受试者的生物样品中的I型IFN可诱导基因的子集的mRNA水平。在诸多个方面中，通过分析生物样品中两种或更多种I型干扰素(IFN)可诱导基因的mRNA水平来确定I型IFNGS。在诸多个方面中，通过分析生物样品中的21种I型干扰素(IFN)可诱导基因(例如SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18)的mRNA水平来确定I型IFNGS。在诸多个方面中，生物样品为测试生物样品。在其他方面中，生物样品为正常生物样品。
在诸多个方面中，在取自受试者的测试生物样品中测量I型IFNGS。在其他方面中，在取自受试者的测试生物样品中测量pDC。生物样品包括但不限于血液、痰液、唾液、皮肤细胞、皮肤活组织检查样品、肾脏细胞、肺细胞、肝脏细胞、心脏细胞、脑细胞、神经组织、甲状腺细胞、眼睛细胞、骨骼肌细胞、软骨、骨骼组织、来自气道的细胞以及培养的细胞。在诸多个方面中，生物样品为血液。在其他方面中，生物样品为组织。在更特定方面中，样品为包含皮肤细胞的组织。在其他方面中，样品为皮肤活组织检查样品。
在诸多个方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得与施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之前的I型IFNGS相比受试者中的I型IFNGS降低约1％至约100％。在诸多个方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得受试者中的I型IFNGS与施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之前的I型IFNGS相比降低至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％。在诸多个方面中，施用治疗有效量的ILT7结合蛋白使得受试者中的I型IFNGS降低至少约50％。
在诸多个方面中，向有需要的受试者施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得受试者中的I型IFNGS与施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之前的I型IFNGS相比降低至少约50％。在诸多个方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得施用ILT7结合蛋白之后约8小时、约12小时、约24小时或约48小时受试者中的I型IFNGS降低至少约50％。
在诸多个方面中，与施用ILT7结合蛋白之前受试者中的I型IFNGS相比，在施用ILT7结合蛋白之后约24小时，已施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的受试者显示I型IFNGS降低至少约50％。
在诸多个方面中，在向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约14天、至少约21天、至少约28天、至少约30天、至少约45天、至少约60天、至少约90天或至少约180天或更长时间，I型IFNGS降低。在诸多个方面中，在向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之后长达约30天，I型IFNGS降低。在其他方面中，在向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之后长达约60天，I型IFNGS降低。
在诸多个方面中，可使用本公开的方法通过监测I型IFNGS和/或活化pDC的水平来监测疾患或病症的治疗的有效性。如上文所提到的，自体免疫疾患常常以I型IFNGS升高和/或pDC升高为标志，因此监测治疗的有效性可包括监测I型IFNGS和/或pDC水平。
因此，在诸多个方面中，本公开提供了一种监测自体免疫病症或疾患的治疗的有效性的方法，所述方法包括以下步骤∶(a)测量取自受试者的生物样品中的I型干扰素基因印迹(IFNGS)以获得I型IFNGS的基线值；以及(b)测量施以治疗之后取自受试者的生物样品中的I型IFNGS，其中治疗包括施用ILT7结合蛋白，并且其中与基线值相比步骤(b)中的I型IFNGS有所降低表明在受试者中治疗为有效的。
在诸多个方面中，治疗使得与基线值相比I型IFNGS有所降低。在诸多个方面中，与基线值相比I型IFNGS降低约1％至约99％。在诸多个方面中，与基线值相比I型IFNGS降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。在诸多个方面中，与基线值相比I型IFNGS降低至少约30％。在诸多个方面中，与基线值相比I型IFNGS降低至少约50％。
在诸多个方面中，相对于正常生物样品在测试生物样品中或相对于正常受试者在用ILT7结合蛋白治疗的有需要的受试者中I型IFNGS升高至少约1.1至约1000的倍数变化。因此，在诸多个方面中，相对于正常生物样品在测试生物样品中或相对于正常受试者在用ILT7结合蛋白治疗的有需要的受试者中I型IFNGS升高至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍。在诸多个方面中，相对于正常生物样品在测试生物样品中或相对于正常受试者在用ILT7结合蛋白治疗的有需要的受试者中I型IFNGS升高至少约4倍。
在诸多个方面中，本公开是关于一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白的药学有效量为150mg。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白的药学有效量为200mg。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白的药学有效量为300mg。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，本公开是关于一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg，并且其中为受试者施用：第一剂量；第二剂量，第一剂量之后约四周；第三剂量，第一剂量之后约十二周；以及后续剂量，第三剂量之后约十二周。
在诸多个方面中，本公开是关于一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约100mg、150mg、200mg、250mg或300mg。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周、每十二周施用一次或它们的组合。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白每周、每两周、每三周、每四周、每十二周施用或它们的组合。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。在诸多个方面中，自体免疫疾病为狼疮。在诸多个方面中，自体免疫疾病为SLE。在诸多个方面中，自体免疫疾病为DLE。在诸多个方面中，自体免疫疾病为斑秃。在诸多个方面中，自体免疫疾病为皮肌炎。
在诸多个方面中，与施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之前受试者中的pDC相比，受试者中的pDC减少约1％至约100％。在诸多个方面中，与施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之前受试者中的pDC相比，受试者中的pDC减少至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％。在诸多个方面中，与施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之前受试者中的pDC相比，受试者中的pDC减少至少约50％。因此、在诸多个方面中，施用治疗有效量的ILT7结合蛋白使得受试者中的pDC的总数目减少至少约10％。在其他方面中，施用治疗有效量的ILT7结合蛋白使得受试者中的活化pDC减少至少约10％。在诸多个方面中，在取自受试者的测试生物样品中测量pDC。因此，在诸多个方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得取自受试者的测试生物样品中的pDC减少。在诸多个方面中，与施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之前测试生物样品中的pDC相比，取自受试者的测试生物样品中的pDC减少至少约10％。在诸多个方面中，测试生物样品为血液。在诸多个方面中，测试生物样品为组织，包括但不限于皮肤细胞和皮肤活组织检查试样。在诸多个方面中，pDC为循环pDC。在其他方面中，pDC为皮肤中的pDC。在其他方面中，pDC减少为可逆的。
在诸多个方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得在施用ILT7结合蛋白之后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时或约48小时受试者中的pDC减少至少约10％。在其他方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得施用ILT7结合蛋白之后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时或约48小时取自受试者的测试生物样品中的pDC减少至少约10％。在诸多个方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得施用ILT7结合蛋白之后约1周、2周、3周、1个月、3个月、5个月、8个月、12个月或1.5年受试者中的pDC减少至少约10％。在诸多个方面中，向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白使得施用ILT7结合蛋白之后约12小时、约24小时或约48小时取自受试者的测试生物样品中的pDC减少至少约10％。
在诸多个方面中，在向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约14天、至少约21天、至少约28天、至少约30天、至少约45天、至少约60天、至少约90天或至少约180天或更长时间，pDC减少。在诸多个方面中，在向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之后至少约30天，pDC减少。在其他方面中，在向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白之后至少约60天，pDC减少。
在诸多个方面中，提供了一种用于预防或治疗皮肌炎的方法。在诸多个方面中，一种方法包括施用有效量的包含达司迪利单抗的组合物以治疗皮肌炎。在诸多个方面中，施用有效减轻或消除选自由以下组成的组的皮肌炎的症状：皮疹、肌无力、吞咽困难、疲劳、鳞状皮肤、钙沉积以及炎症。在诸多个方面中，与不进行施用的在其他方面类似的受试者相比，症状减轻至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、90％、120％、140％、160％、180％或200％。
评估
在诸多个方面中，本文所提供的方法包括评估与安慰剂相比达司迪利单抗减轻症状或消除自体免疫疾病的效应。可在任何时间进行自体免疫疾病的评估。在诸多个方面中，在施用本文所提供的任何组合物之前、与施用同时或在施用之后进行评估。在诸多个方面中，在施用达司迪利单抗之后第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第20周、第24周、第30周、第40周、第45周、第48周、第50周、第52周、第60周、第64周、第70周、第80周、第90周、第100周、第104周或第110周进行评估。在诸多个方面中，在施用后第48周进行评估。
在诸多个方面中，本文所提供的方法包括在施用达司迪利单抗之后评估持续口服糖皮质激素减少。在诸多个方面中，评估包括测量在基线处(第1天)口服糖皮质激素≥10mg泼尼松或等效物的受试者中实现≤7.5mg/天泼尼松或等效物的OCG的比例。可在任何时间进行评估。在诸多个方面中，在施用之前、与施用同时或在施用之后进行评估。在诸多个方面中，从第1周至第10周、第20周至第40周、第30周至第50周或从第1周至第50周进行评估。在诸多个方面中，从第36周至第48周进行评估。
在其他方面中，可使用本公开的方法来降低有需要的受试者的组织中的皮肤红斑狼疮疾病活动性和严重程度指数(CLASI)。所述方法包括向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以200mg的剂量施用。在特定方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。在一个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。
如本文所用，术语“CLASI”是指皮肤红斑狼疮疾病活动性和严重程度指数。CLASI为经过验证的用于测量CLE的皮肤表现的用具。CLASI由两个评分组成：第一个概述疾病的炎性活动性；第二个为由疾病造成的损伤的度量。活动性评分包括红斑(0-3)、鳞屑/肥厚(0-2)、粘膜病变(0-1)、当前毛发损失(0-1)以及非瘢痕性脱发(0-3)。损伤评分表示色素沉着异常(0-1)、瘢痕/萎缩/脂膜炎(0-2)以及头皮瘢痕(0-6)。询问受试者其色素沉着异常是否持续12个月或更长时间，在此情况下，色素沉着异常评分加倍。在因为最常参与CLE而特定地被包括的13个不同解剖学位置测量以上参数中的每一者。测量各区域中最严重的病变。
如本文所用，术语“CLASI降低”涉及受试者中或取自受试者的生物样品(例如组织，诸如皮肤细胞、皮肤活组织检查样品等)中CLASI-活动性(CLASI-A)的评分水平降低，或受试者中或取自受试者的生物样品中CLASI-损伤(CLASI-D)评分的水平降低，或两者。
在诸多个方面中，本公开的方法包括评估与安慰剂相比施用达司迪利单抗降低皮肤疾病活动性的效应。在诸多个方面中，评估包括测量在基线处(第1天)CLASI-A评分≥10的受试者中CLASI-A评分实现相较于基线(第1天)降低≥50％的比例。评分包括评估以下中的至少一者：疾病的炎性活动性和/或由疾病造成的损伤。可在任何时间进行评估。在诸多个方面中，在施用之前、与施用同时或在施用之后进行评估。在诸多个方面中，在施用达司迪利单抗之后第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周或第15周进行评估。在诸多个方面中，在施用后第12周进行评估。
因此，在诸多个方面中，本公开的方法使得受试者中的CLASI-A评分降低。在诸多个方面中，受试者的CLASI-A评分降低涉及CLASI-A评分相对于基线值降低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10点。在诸多个方面中，受试者的CLASI-A评分降低涉及CLASI-A评分相对于基线值降低至少4点。在诸多个方面中，受试者的CLASI-A评分降低涉及CLASI-A评分相较于基线值降低至少7点。在其他方面中，受试者的CLASI-A评分降低涉及CLASI-A评分相对于基线值降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在诸多个方面中，受试者的CLASI-A评分降低涉及CLASI-A评分相对于基线值降低至少50％。在诸多个方面中，基线值为用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白治疗之前受试者中的CLASI-A评分的值。在其他方面中，本公开的方法使得受试者中CLASI-D评分降低。在其他方面中，本公开的方法使得受试者中的CLASI-A评分降低并且CLASI-D评分降低。
在诸多个方面中，所述方法包括评估狼疮低疾病活动性状态(LLDAS)疾病活动性。在诸多个方面中，评估包括测量受试者中实现LLDAS的比例。LLDAS为SLE疾病活动性的复合度量，所述复合度量测量5个准则：(1)SLEDAI-2K≤4，在主要器官系统中没有活动性，(2)没有新狼疮疾病活动性，(3)PGA≤1(量表0至3)，(4)当前每天泼尼松或等效剂量≤7.5mg，(5)耐受的维持剂量的免疫抑制药物和批准的生物剂。可在任何时间进行评估。在诸多个方面中，在施用之前、与施用同时或在施用之后进行评估。在诸多个方面中，在施用达司迪利单抗之后第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第20周、第30周、第40周、第50周或第60周进行评估。在诸多个方面中，在施用后第48周进行评估。
在诸多个方面中，使用体外测试对有需要的受试者或来自有需要的受试者的样品进行评估。适合的体外测试包括但不限于：SLE疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)、不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)2004指数、医师总体评估(PGA)、SLE归类准则、抗核抗体(ANA)、抗dsDNA抗体、抗Smith抗体以及它们的任何组合。
在诸多个方面中，有需要的受试者包含以下中的至少一者或全部：在签署知情同意书(ICF)时年龄≥18岁至≤70岁；愿意并且能够在任何研究相关程序之前理解和提供书面知情同意书并且遵守所有研究要求和完成研究评估；满足2019年欧洲风湿病联盟/美国风湿病学院SLE归类准则(Aringer等,2019)；在签署ICF时从诊断时起疾病持续至少6个月；如由存在以下全部所指示为活动性SLE：筛选时SLEDAI-2K总评分≥6(排除发热、SLE头痛或器质性脑综合征)，SLEDAI-2K总评分≥4(排除在筛选时和基线处(第1天)可归因于任何尿液或实验室结果、免疫学测量、发热、SLE头痛或器质性脑综合征的点)，在筛选时具有以下BILAG 2004疾病指数水平中的至少1者：在≥1个器官系统中BILAG A疾病和/或在≥2个器官系统中BILAG B疾病，在筛选时基于0至3视觉模拟量表(VAS)PGA评分≥1；根据中心实验室测试在筛选时具有以下中的至少1者：抗核抗体(ANA)≥1:80、如通过中心实验室所确定抗dsDNA抗体升高至超过正常范围(即，阳性结果)、抗Smith抗体升高至超过正常(即，阳性结果)，定义为(a)或(b)的针对SLE的持续治疗：(a)用疾病调修性抗风湿病药物(DMARD)或免疫抑制药物进行治疗：在筛选之前，将以下药物中的任一者各自以用于治疗SLE的常规抗风湿病剂量施用至少12周(除非因记录的药物相关毒性或体型/体重而停止或进行剂量调节)，并且在筛选之前以稳定剂量(包括施用途径)持续最少8周并且维持到基线(第1天)：(1)抗疟药(氯喹、羟氯喹、奎纳克林(Quinacrine))，(2)氮杂硫嘌呤(AZA)或6-巯基嘌呤(6-MP)，(3)来氟米特(Leflunomide)，(4)吗替麦考酚酯(MMF)或麦考酚酸(MPA)，(5)甲氨蝶呤(MTX)(如果使用MTX，那么受试者必须同时使用叶酸或亚叶酸补充)，(6)伏环孢素(Voclosporin)(如果被批准用于治疗)，和/或(7)如果受试者正在接受至少1种上文所列的其他药物，那么GC为允许的，但不要求。如果糖皮质激素与允许的DMARD或免疫抑制剂组合使用，那么在筛选之前最少2周它们可为≤40mg的PO泼尼松(或泼尼松等效物)平均日剂量并且在筛选之前最少2周为稳定剂量。此外，在随机化之前最少2周，OGC的剂量必须保持稳定。允许每天给与或隔天给与PO泼尼松(或泼尼松等效物)；以及(b)用口服糖皮质激素单一疗法治疗(不伴随使用DMARD或免疫抑制剂)：在筛选之前最少4周平均PO泼尼松(或泼尼松等效物)日剂量≥10mg但≤40mg并且在筛选之前最少2周为稳定剂量。此外，在随机化之前最少2周，OGC的剂量必须保持稳定。允许每天给与或隔天给与PO泼尼松(或泼尼松等效物)，有生育能力的女性在随机化时尿液怀孕测试必须为阴性。有生育能力的女性定义为未手术绝育(即包括双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫切除的手术绝育)的那些女性或非绝经后(定义为在没有替代医学原因的情况下12个月没有月经并且如由中心实验室所确定促卵泡激素[FSH]在绝经后范围内，除非在使用绝经后激素替代疗法)的那些女性，与非绝育男性伴侣有性行为的有生育能力的女性必须同意从签署知情同意书起使用高度有效的避孕方法，并且必须同意继续使用此类预防手段，直到研究随访结束或在提前退出研究的情况下最后剂量的研究药物之后3个月(约5个半衰期)。此后关于避孕的决定应由受试者和她的定期健康护理提供者进行，持续禁欲为可接受的作法；然而周期性禁欲、安全期避孕以及体外排精法不是可接受的避孕方法。在诸多个方面中，因为霉酚酸酯影响激素避孕药的代谢并且可能降低其在使用激素避孕药进行节育的接受MMF或MPA的女性中的有效性，所以受试者必须使用另一避孕方法(例如阻隔避孕法)，和/或与有生育能力的女伴侣有性行为的非绝育男性受试者必须同意从随机化起并且直到接受最后剂量之后3个月(约5个半衰期)使用避孕套加杀精剂。因为男性使用避孕套加杀精剂不是一种高度有效的避孕方法，所以强烈建议男性受试者建议其有生育能力的女伴侣在此期间使用高度有效的避孕方法。
在诸多个方面中，有需要的受试者不可对所提供的组合物的任何组分、对先前mAb和/或对人Ig疗法具有过敏史、超敏反应或过敏症。在诸多个方面中，受试者不为在第1天之前4周内或在5个所公布的半衰期内(以更长者为准)在另一使用IP的临床研究中登记的受试者。在诸多个方面中，在从签署ICF起到接受最后剂量的IP之后6个月的任何时间，受试者未哺乳、怀孕或打算怀孕。在诸多个方面中，受试者没有研究者认为可能影响受试者安全或访视遵从性或妨碍其他研究评估的药物或酒精滥用史。在诸多个方面中，受试者在筛选之前8周内未有过重大手术或从筛选起到第393天未计划择期手术。在诸多个方面中，在筛选之前≤4周，受试者未有过自然或人工流产、死产或活产或怀孕。在诸多个方面中，受试者没有已知的原发性免疫缺陷或基础疾患的历史，诸如已知人免疫缺陷病毒(HIV)感染、中心实验室HIV感染结果阳性、脾切除术或研究者认为使受试者明显易受感染的任何基础疾患。
在诸多个方面中，根据中心实验室测试，受试者在筛选时不具有以下中的任一者(在相同筛选期内可在随机化之前将测试重复一次以证实结果)：AST≥2.5×ULN；ALT≥2.5×ULN；总胆红素≥1.5×ULN(除非归因于吉尔伯特氏综合征(Gilbert’s syndrome))；血清IgG≤600mg/dL(或≤6g/L)；嗜中性粒细胞计数≤1000个/μL(或≤1.0×109个/L)或≤500个/μL(≤0.5×109个/L)(如果归因于活动性SLE)；血小板计数≤50,000个/μL(或≤50×109个/L)或≤250,000个/μL(≤25×109个/L)(如果归因于活动性SLE)；血红蛋白≤8g/dL(或≤80g/L)或≤7g/dL(≤70g/L)(如果归因于活动性SLE)；糖基化血红蛋白≥8％(或≥0.08)；总淋巴细胞计数≤200个细胞/mm3；肾小球滤过率≤30mL/min/1.73m2；斑点UPCr≥3mg/mg；针对B型肝炎血清学的测试确认阳性，其定义为：B型肝炎表面抗原(HBsAg)或在筛选时所检测的B型肝炎核心抗体(HBcAb)和B型肝炎病毒(HBV)DNA超过由中心实验室通过反射测试定量的下限(LLOQ)。在诸多个方面中，在筛选时为HBcAb阳性的受试者每3个月针对HBV DNA进行测试。在诸多个方面中，如果根据中心实验室测试，受试者的HBV DNA水平被证实超过LLOQ，那么停止研究药物。在诸多个方面中，受试者针对C型肝炎病毒抗体的测试不为阳性。在诸多个方面中，在筛选时，受试者不具有活动性TB，或阳性IFN-γ释放分析(IGRA)测试，除非记录有针对活动性或潜伏性TB的适当治疗的历史。在诸多个方面中，具有不确定IGRA测试结果的受试者可重复测试，但如果重复测试也是不确定的，那么将其排除在接受本文所提供的组合物以外。在诸多个方面中，在随机化之前的任何时间，受试者不具有任何重度疱疹病毒家族感染(包括爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒[CMV])，包括但不限于播散性疱疹、疱疹脑炎、最近复发的带状疱疹(定义为最近2年内2次事件)或眼部疱疹。在诸多个方面中，在随机化之前12周，受试者不具有任何未完全消退的带状疱疹、CMV或爱泼斯坦-巴尔病毒感染。
在诸多个方面中，在签署ICF之前30天内并且直到随机化，受试者不具有以下中的任一者：研究者认为在临床上显著的活动性感染，包括需要抗生素或抗病毒药物的持续和慢性感染(慢性指甲感染为允许的)；需要住院治疗或用静脉内抗感染药治疗的任何感染；可能在阳性测试之后至少2周(如果受试者为无症状的)以及症状性COVID-19疾病之后至少3周进行再次筛选的所记录的阳性SARS CoV-2测试；和/或在随机化之前2年内需要住院治疗或肠胃外抗微生物治疗的机会性感染。
在诸多个方面中，在第1天，受试者不具有任何急性疾病或临床上显著的活动性感染的证据，诸如发热≥38.0℃(≥100.5℉)。
在诸多个方面中，受试者不具有临床上显著的心脏疾病的历史，包括不稳定心绞痛；在随机化之前6个月内的心肌梗塞；充血性心力衰竭；需要积极治疗的心律失常，除了临床上不显著的期外收缩或轻微传导异常；或存在临床上显著的ECG异常，如果研究者认为它将增加参与研究的风险。在诸多个方面中，受试者在过去5年内没有癌症史，除了以下各项：在筛选之前≥12个月用根治性疗法治疗明显成功的宫颈原位癌，或用根治性疗法治疗明显成功的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌。
在诸多个方面中，在第1天之前4周内，受试者尚未接受活减毒疫苗。在诸多个方面中，受试者尚未接受施用灭活(杀死)的疫苗。在诸多个方面中，受试者已接受施用灭活(杀死)的疫苗。
在诸多个方面中，基于当前在考虑个体的参与风险作出决定时对重度疾病的危险因素的了解，针对COVID-19的流行病学风险(即，当前暴露、高风险住房)并且针对COVID-19严重程度的健康相关风险对受试者进行评估。具有COVID-19或其他显著感染或在研究者的判断中可能处于高COVID-19或其并发症风险中的任何受试者不应被随机化。
在诸多个方面中，受试者不具有以下中的任一者：活动性LN、活动性重度或不稳定神经精神SLE。在诸多个方面中，受试者不具有非SLE血管炎综合征、混合型结缔组织病或风湿病(重叠)综合征的诊断。在诸多个方面中，在方案规定的清除期内，受试者不使用免疫抑制剂、生物剂以及DMARD。
DLE活动性和损伤评分(SADDLE)
在诸多个方面中，一种方法包括确定SADDLE评分。SADDLE测量可归因于DLE的活动性(红斑、鳞屑、硬化)和损伤(瘢痕/萎缩和色素沉着异常)的严重程度。总和评分介于0与195之间。在诸多个方面中，一种方法包括确定SADDLE评分相较于基线的变化。在诸多个方面中，确定SADDLE评分的平均变化。在诸多个方面中，SADDLE评分改变至少约3％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、80％、100％、150％、200％或400％。在诸多个方面中，SADDLE评分改变至少约5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或120点。
盘状红斑狼疮归类准则(DLECC)评分
在诸多个方面中，一种方法包括确定DLECC评分相较于基线的变化。在诸多个方面中，DLECC评分改变至少约3％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、80％、100％、150％、200％或400％。
脱发严重程度工具(SALT)
在诸多个方面中，一种方法包括确定所治疗的受试者的SALT评分相较于基线的变化百分比。在诸多个方面中，如通过在筛选时和基线处(第1天)≥50并且≤95的SALT评分所评估，受试者具有中度至重度AA。可通过测量头皮顶点(40％)、右侧型态(18％)、左侧型态(18％)以及后侧(24％)4个区域中的每一者的毛发损失百分比并且将全部相加从而实现复合评分来计算SALT评分。SALT评分可在治疗后的任何时间点确定或在治疗前确定以记录基线。在诸多个方面中，在第0周、第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、第25周、第26周、第27周、第28周、第29周或第30周确定SALT评分。在诸多个方面中，与未治疗的受试者相比，在所治疗的受试者中，在第12周至第20周和/或第28周至第36周SALT评分降低。
在诸多个方面中，在第20周至第30周、第22周至第26周、第23周至第25周、第24周至第28周或第23周至第26周，施用ILT7结合蛋白有效实现一定的SALT评分相较于基线的变化百分比。在诸多个方面中，在第24周，施用ILT7结合蛋白有效实现一定的SALT评分相较于基线的变化百分比。在诸多个方面中，与基线或未施用ILT7结合蛋白的在其他方面类似的受试者相比，施用ILT7结合蛋白有效稳定或降低SALT评分相较于基线的变化百分比。在诸多个方面中，与基线或未施用ILT7结合蛋白的在其他方面类似的受试者相比，施用ILT7结合蛋白有效稳定SALT评分相较于基线的变化百分比或使其降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、70％、90％、100％、120％、140％、160％、180％或至多约200％。在诸多个方面中，与基线相比，所治疗的受试者实现≥50％的SALT降低。
在诸多个方面中，一种方法包括确定在第30周至第40周、第35周至第45周、第40周至第48周、第40周至第45周或第40周至第50周绝对SALT评分≤5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55的受试者的比例。在诸多个方面中，一种方法包括确定在第40周至第48周绝对SALT评分≤10、20、30、50的受试者的比例。
针对眉毛毛发损失的临床医师所报告的结果(ClinRO)
使用临床医师所报告的结果(ClinRO)对眉毛和睫毛受累进行分级。针对眉毛毛发损失TM的ClinRO和针对睫毛毛发损失TM的ClinRO包含用于评估各ClinRO度量的增量严重程度的单项4点李克特型反应量表(single item 4-point Likert-type response scale)。
在诸多个方面中，确定实现在每次访视时相较于基线改善≥2点(在基线评分≥2[明显空隙至没有明显毛发]的那些受试者中)的针对眉毛毛发损失的ClinRO评分为0或1(完全覆盖或极小空隙)的受试者的比例。在诸多个方面中，确定实现在每次访视时相较于基线改善≥2点(在基线评分≥2[明显空隙至没有明显毛发]的那些受试者中)的针对睫毛毛发损失的ClinRO评分为0或1(完全覆盖或极小空隙)的受试者的比例。在诸多个方面中，用ILT7结合蛋白治疗有效稳定或减少睫毛和/或眉毛损失。
在诸多个方面中，在用本公开的ILT7结合蛋白治疗后至少约1个月、3个月、5个月、8个月、1年、1.5年或长达约2年，所治疗的受试者维持其ClinRO或实现降低的ClinRO。
脱发密度和程度(ALODEX)评分
在诸多个方面中，一种方法包括确定ALODEX评分。ALODEX评分将程度与毛发密度两者合并至总头皮毛发损失百分比中。0至10的密度量表与终末毛发损失的百分比有关，其中100％毛发损失等于10、90％等于9、80％等于8、70％等于7、60％等于6、50％等于5、40％等于4、30％等于3、20％等于2、10％等于1并且没有毛发损失等于0。将给定象限中1％头皮面积中的每一者的密度分配值相加在一起并且除以毛发损失的最大等级(10)，得到所述象限的毛发损失百分比。然后将各象限中的评分相加在一起，得到ALODEX评分。在诸多个方面中，用本公开的ILT7结合蛋白治疗有效维持或降低所治疗的受试者的ALODEX评分。在诸多个方面中，与未治疗的受试者相比，用本公开的ILT7结合蛋白治疗有效地使所治疗的受试者的ALODEX评分降低至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10点。在诸多个方面中，与未治疗的受试者相比，用本公开的ILT7结合蛋白治疗有效地使所治疗的受试者的ALODEX评分降低至少约1-3、2-4、1-5、3-4、2-5或4-5点。
医学照相术
在诸多个方面中，将医学摄影用于本文所描述的方法中。医学照片可取自受试者的任何组织。在诸多个方面中，获得完整头皮的照片。在诸多个方面中，照片取自受试者的眉毛和/或睫毛，所述受试者在这些区域具有毛发损失。可在任何时间点获取照片。在诸多个方面中，在治疗之前、期间以及之后获取照片。在诸多个方面中，照片取自选自由以下组成的组的区域：头皮、眉毛以及睫毛。在诸多个方面中，照片取自包括但不限于病损(例如DLE病损)的区域。可使用任何适合的照相机来进行照相。
在诸多个方面中，一种方法包括借助于医学照相术确定随时间推移毛发再生长的密度。在诸多个方面中，使用数字照相术来评估病损内随时间推移的毛发再生长。在诸多个方面中，使用医学照相术来确定包括但不限于尺寸和随时间推移色素沉着异常的盘状病变特征的变化。
药代动力学
在诸多个方面中，获得受试者的样品用于药代动力学分析。药代动力学包括吸收、分布以及两种药物消除途径代谢和排泄。可使用受试者的任何样品。在诸多个方面中，样品包括血液或血清样品。可收集样品用于分析ILT7结合蛋白浓度。可在任何时间收集样品。可在施用ILT7结合蛋白之前、期间和/或之后收集样品。
药效动力学
在诸多个方面中，获得受试者的样品用于药效动力学分析。可在访视时以及本文指定的时间点收集血液或血清样品用于ILT7结合蛋白的PD分析。ILT7结合蛋白的PD分析可包括但可不限于全血转录组学(例如IFN基因印迹)、pDC流式细胞术、PBMC(例如其他循环细胞的水平)、血清和血浆生物标记物和/或血液MxA的评估。
免疫原性
在诸多个方面中，获得受试者的样品。适合的样品包括但不限于血液、血清、PBMC或细胞样品。在诸多个方面中，收集样品用于分析血清ILT7结合蛋白抗药物抗体(ADA)。在诸多个方面中，如果未检测到血清ADA，那么继续治疗。在诸多个方面中，如果检测到血清ILT7结合蛋白ADA，那么继续治疗。适合用于检测ADA的分析选自由以下组成的组：酶联免疫吸附分析(ELISA)、放射免设沉淀分析(RIP)、电化学发光免疫分析(ECLIA)、表面等离子共振免疫分析(SPRIA)以及它们的组合。
生命体征
在诸多个方面中，本文所提供的方法包括获得受试者的生命体征。生命体征选自由以下组成的组：收缩压、舒张压(mmHg)、脉搏(bpm)、体温(℃)、呼吸率(每分钟呼吸次数)、体重(kg)以及身高(cm)。在诸多个方面中，可收集体重和身高以计算受试者的BMI。生命体征可在任何时间确定，例如在治疗之前、期间以及之后。
身体检查
在诸多个方面中，一种方法包括对受试者进行身体检查。身体检查包括评估以下中的至少一者：整体外观、皮肤、头、眼睛、耳鼻喉、呼吸道、心血管、腹部、神经、肌肉骨胳和/或淋巴。
身体检查可在任何时间确定，例如在治疗之前、期间以及之后。
临床实验室测试
在诸多个方面中，一种方法包括进行实验室测试。测试可选自由以下组成的组：尿分析、血液学、生化项目组合(chemistry panel)(在存在或不存在肝功能测试的情况下)以及针对有生育能力的女性的血清怀孕测试(筛选)。在诸多个方面中，实验室测试评估细胞数目、细胞因子、趋化因子、基因表达以及它们的组合的水平。在诸多个方面中，实验室测试评估以下中的一者或多者的水平：IFN-α、IL-17以及IFNγ。在诸多个方面中，临床实验室测试包括确定eGFR的水平。在诸多个方面中，临床实验室测试包括确定UPCR的水平。在诸多个方面中，一种方法包括确定实现如通过以下中的一者或多者所确定的CRR的受试者的比例：EGFR≥60mL/min/1.73m2、eGFR不差于基线水平以下15％、24小时UPCR≤0.5mg/mg或它们的组合。在诸多个方面中，一种方法包括确定实现如通过以下中的一者或多者所确定的ORR的受试者的比例：EGFR≥60mL/min/1.73m2、EGFR不差于基线水平以下15％或24小时UPCR的改善。UPCR的改善可通过基线UPCR≤3.0mg/mg来确定：＜1.0mg/mg，或对于基线UPCR＞3.0mg/mg的受试者来说：相较于基线的改善＞50％并且≤3.0mg/mg。
在诸多个方面中，一种方法包括确定患有自体免疫疾病的受试者中IFN的水平以及如果如通过体外分析所确定并且与在其他方面类似的健康受试者相比受试者为IFN高的，那么用本公开的ILT7结合蛋白治疗受试者。在诸多个方面中，IFN高包含超过健康受试者汇集物的平均水平或受试者的健康基线水平至少约5％、10％、15％、20％、25％或30％的IFN水平。
生活质量
在诸多个方面中，一种方法包括确定生活质量。在诸多个方面中，施用本文所提供的组合物有效改善所治疗的受试者的生活质量。生活质量可用以下中的一者或多者来评估：患者总体评估(PGA)、患者对改变的总体印象(PGIC)量表、皮肤病学生活质量指数(DLQI)问卷、皮肤红斑狼疮生活质量(CLE-QoL)问卷或EQ-5D-5L问卷。在诸多个方面中，评分改善(增加或降低)至少约1、3、5、10、20、30、50、60、80或100点。在诸多个方面中，在用本文所提供的组合物治疗之后评分降低。在诸多个方面中，在治疗之后，评分降低至少5％、10％、20％、30％或40％。
药物组合物
本公开还是关于包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物。在诸多个方面中，本公开提供了本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白在用于治疗受试者的药剂的制造中的用途。
在诸多个方面中，组合物可包含约100mg/mL至约170mg/mL的抗ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，组合物可包含约110mg/mL至约150mg/mL的抗ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，组合物可包含约120mg/mL至约150mg/mL的抗ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，组合物可包含约140mg/mL至约160mg/mL的抗ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，组合物可包含约145mg/mL至约155mg/mL的抗ILT7结合蛋白。
在诸多个方面中，组合物可包含约、至少约或至多约：100mg/mL、102mg/mL、104mg/mL、106mg/mL、108mg/mL、110mg/mL、112mg/mL、114mg/mL、116mg/mL、118mg/mL、120mg/mL、122mg/mL、124mg/mL、126mg/mL、128mg/mL、130mg/mL、132mg/mL、134mg/mL、136mg/mL、138mg/mL、140mg/mL、142mg/mL、144mg/mL、146mg/mL、148mg/mL、150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL或至多约170mg/mL的抗ILT7结合蛋白。
在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量在约0.1mg至约1000mg范围内。在其他方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量在约50mg至约300mg范围内。在诸多个方面中，在单个剂量中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量为约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约450mg或约500mg。在诸多个方面中，在单个剂量中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量为约200mg。可以单个剂量或以多个剂量向有需要的受试者施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量。在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量在约0.1mg至约1000mg范围内。在诸多个方面中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量在约50mg至约300mg范围内。在诸多个方面中，在单个剂量中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量为约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约450mg或约500mg。在诸多个方面中，在单个剂量中，本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量为约300mg。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约20-50mg、30-50mg、40-60mg、50-100mg、50-200mg、100-150mg、50-150mg、100-200mg、100-250mg、50-300mg、200-250mg、200-300mg、150mg-300mg、150-350mg或175-375mg的剂量施用。可以单个剂量或以多个剂量向有需要的受试者施用本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的治疗有效量。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的治疗有效量包含施用至少约300mg。在诸多个方面中，需要至少两次施用ILT7结合蛋白以实现治疗有效剂量。在诸多个方面中，施用包括两次皮下注射ILT7结合蛋白。皮下注射可以两次1.5mL ILT7结合蛋白注射来施用。在诸多个方面中，治疗方案包括约每4周一次施用ILT7结合蛋白。
所述方法包括向受试者施用药学有效量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，以100mg、150mg、200mg、250mg和/或300mg的剂量施用ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用300mg剂量的ILT7结合蛋白。
在诸多个方面中，本公开是关于一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg。在诸多个方面中，药学有效量为约300mg。在诸多个方面中，自体免疫病症为狼疮。在诸多个方面中，自体免疫病症为SLE。在特定方面中，ILT7结合蛋白约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次、约每八周一次、约每十周一次、约每十二周一次、约一个月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每四个月一次或约每六周一次进行施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约两周、三周或四周再为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。在一个方面中，本公开是关于治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg，并且其中为受试者施用：第一剂量；第二剂量，第一剂量之后约四周；第三剂量，第一剂量之后约十二周；以及后续剂量，第三剂量之后每十二周。在一个方面中，本公开是关于一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg，并且其中ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。在诸多个方面中，自体免疫疾病为狼疮。在诸多个方面中，自体免疫疾病为SLE。在诸多个方面中，自体免疫疾病为DLE。在诸多个方面中，自体免疫疾病为皮肌炎。在诸多个方面中，自体免疫疾病为斑秃。
在诸多个方面中，用ILT7结合蛋白治疗的自体免疫疾病为DLE。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、325mg或350mg的剂量施用。在实施方案中，ILT7结合蛋白约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周每16周、每20周一次或约一个月一次、约每两个月、约每三个月、约每四个月、约每六个月进行施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周120mg-200mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周150mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在实施方案中，最初在一个或多个维持剂量之前施用一个或多个加载剂量。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，用ILT7结合蛋白治疗的自体免疫疾病为SLE。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、325mg或350mg的剂量施用。在实施方案中，ILT7结合蛋白约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周每16周、每20周一次或约一个月一次、约每两个月、约每三个月、约每四个月、约每六个月进行施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周120mg-200mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周150mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在实施方案中，最初在一个或多个维持剂量之前施用一个或多个加载剂量。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。在一个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用200mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约200mg，并且其中为受试者施用：第一剂量；第二剂量，第一剂量之后约四周；第三剂量，第一剂量之后约十二周；以及后续剂量，第三剂量之后每十二周。在一个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。在诸多个方面中，自体免疫疾病为狼疮。在一个特定方面中，自体免疫疾病为SLE。
在诸多个方面中，用ILT7结合蛋白治疗的自体免疫疾病为皮肌炎/抗合成酶炎性肌炎(DM/ASIM)。在一些方面中，ILT7结合蛋白以50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、325mg或350mg的剂量施用。在实施方案中，ILT7结合蛋白约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周每16周、每20周一次或约一个月一次、约每两个月、约每三个月、约每四个月、约每六个月进行施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周120mg-200mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周150mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在实施方案中，最初在一个或多个维持剂量之前施用一个或多个加载剂量。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，用ILT7结合蛋白治疗的自体免疫疾病为狼疮性肾炎。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、325mg或350mg的剂量施用。在实施方案中，ILT7结合蛋白约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周每16周、每20周一次或约一个月一次、约每两个月、约每三个月、约每四个月、约每六个月进行施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周120mg-200mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周150mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在实施方案中，最初在一个或多个维持剂量之前施用一个或多个加载剂量。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。在诸多个方面中，在基线处、第2周以及第4周用100mg的达司迪利单抗100mg治疗LN，随后每4周100mg。在诸多个方面中，在基线处、第2周以及第4周以300mg的剂量用达司迪利单抗治疗LN，随后每四周300mg。在诸多个方面中，以每12周100mg或300mg的剂量用达司迪利单抗治疗LN。
在诸多个方面中，本公开是关于一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，本公开是关于一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg，并且其中为受试者施用：第一剂量；第二剂量，第一剂量之后约四周；以及其他剂量，每四周一次，总共九个剂量。在诸多个方面中，本公开是关于一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg，并且其中ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，本公开是关于一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约100mg或300mg。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次、约每八周一次、约每十周一次、约每十二周一次、约一个月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每四个月一次或约每六周一次进行施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以每4周约150mg、每4周约50至约300mg或每12周/每季约150mg至约300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用300mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用300mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，本公开是关于治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg，并且其中为受试者施用：第一剂量；第二剂量，第一剂量之后约四周；第三剂量，第一剂量之后约十二周；以及后续剂量，第三剂量之后每十二周。在诸多个方面中，本公开是关于一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg，并且其中ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用300mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周120mg-200mg、每4周50-300mg或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以每4周约150mg、每4周约50mg至约300mg或每12周/每季约150mg至约300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，与施用之前受试者的基线值相比，施用本文所提供的组合物使得所治疗的受试者的组织中的pDC的水平降低，其中所述降低为至少约3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％90％、100％、120％、130％、140％、150％、200％、250％、300％、400％或高达约500％。
在诸多个方面中，用ILT7结合蛋白治疗的自体免疫疾病为斑秃。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、325mg或350mg的剂量施用。在实施方案中，ILT7结合蛋白约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周每16周、每20周一次或约一个月一次、约每两个月、约每三个月、约每四个月、约每六个月进行施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周120mg-200mg、每4周50-300mg以及每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白以约每4周150mg、每4周50-300mg和/或每12周/每季150mg-300mg的剂量施用。在实施方案中，最初在一个或多个维持剂量之前施用一个或多个加载剂量。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每四周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为受试者施用300mg剂量的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，ILT7结合蛋白的药学有效量为约300mg，并且其中为受试者施用：第一剂量；其他剂量，约每四周一次，总共九个剂量。在诸多个方面中，ILT-7结合蛋白为达司迪利单抗。
在诸多个方面中，将所提供的组合物中的任一者与一种或多种护理标准(SOC)疗法或伴随疗法一起施用。在诸多个方面中，SOC疗法包括皮质类固醇。示例性皮质类固醇包括地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松以及泼尼松。在诸多个方面中，皮质类固醇为泼尼松。在诸多个方面中，一种方法包括逐渐减量的SOC疗法。本文提供了适合的逐渐减量时程。在诸多个方面中，逐渐减量时程包括到第12周使皮质类固醇降低至≤7.5mg/天的泼尼松等效剂量以及到第24周降低至≤2.5mg/天的泼尼松等效剂量。在诸多个方面中，SOC疗法包括免疫抑制剂。在诸多个方面中，免疫抑制剂包括麦考酚酸。在诸多个方面中，与仅施用SOC疗法的在其他方面类似的受试者相比，一种方法有效减轻或消除与SOC疗法组合施用本公开的ILT7结合蛋白的受试者的自体免疫疾病。
在诸多个方面中，本公开的药物组合物包含本文所公开的ILT7结合蛋白以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在此方面中，“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂，所述物质可能已经或可能尚未由美国食品和药物管理局(United States Food and DrugAdministration)批准为在人或家养动物中使用可接受的。举例来说，适当的载体为本领域技术人员已知的并且包括稳定剂、稀释剂以及缓冲剂。适合的稳定剂包括碳水化合物，诸如山梨糖醇、乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、右旋糖酐以及葡萄糖；以及蛋白质，诸如白蛋白或酪蛋白。适合的稀释剂包括盐水、汉克斯平衡盐(Hanks Balanced Salts)以及林格氏溶液(Ringer’ssolution)。适合的缓冲剂包括碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐。
在诸多个方面中，本公开的药物组合物还可含有一种或多种助剂物质，诸如一种或多种脂质、磷脂、碳水化合物以及脂多糖。在诸多个方面中，本公开的药物组合物任选包含一种或多种其他活性物质。
在诸多个方面中，本公开的药物组合物可通过本领域技术人员已知的技术制备。可在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,LippincottWilliams&Wilkins,2005(以全文引用的方式并入本文中)中找到药物组合物的配制和/或制造中的一般考虑因素。通常，将本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白或其片段与载体混合以形成溶液、悬浮液或乳液。可将本文论述的添加剂中的一者或多者添加至载体中或可随后添加。本公开的药物组合物可为水溶液、乳液或悬浮液或可为干燥制剂。在诸多个方面中，本公开的药物组合物可为干燥或冻干的，例如通过出于储存或配制的目的进行冷冻干燥或喷雾干燥。随后可通过添加适当的液体载体将其复原成液体组合物，或使用本领域技术人员已知的方法以干燥制剂形式施用。在诸多个方面中，将本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白以冻干粉末形式储存并且随后在施用至有需要的受试者体内之前复原成液体组合物。
药物组合物的施用的选择将取决于所选择的制剂。本公开的药物组合物以与给药制剂相容的方式并且以诸如治疗有效的量施用。在诸多个方面中，将本公开的药物组合物配制成呈固体、半固体、液体或气态形成的制剂，包括但不限于片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球以及气溶胶。
在诸多个方面中，包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物可呈固体或液体形式。在诸多个方面中，一种或多种载体为使得组合物例如呈片剂或粉末形式的微粒。在其他方面中，一种或多种载体为液体，并且组合物为例如口服糖浆、可注射液体或气溶胶，所述气溶胶可用于例如吸入施用。当旨在用于经口施用时，包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物呈固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液以及凝胶形式被包括在本文中视为固体或液体的形式内。
在诸多个方面中，作为用于经口施用的固体组合物，可将包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物配制成粉末、颗粒、压制片剂、丸剂、胶囊、口香糖、薄片等形式。在诸多个方面中，此类固体组合物通常将含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。在诸多个方面中，可能另外存在以下中的一者或多者：结合剂，诸如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，诸如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或桔子味调味剂；以及着色剂。
在诸多个方面中，当本公开的药物组合物呈胶囊(例如明胶胶囊)形式时，除本文所公开的材料外，它还可含有诸如聚乙二醇或油等液体载体。口服制剂还可包括通常使用的赋形剂，诸如医药级的糖精、纤维素以及碳酸镁。
在诸多个方面中，本公开的药物组合物呈液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。在诸多个方面中，液体可用于经口施用或用于通过注射递送。在诸多个方面中，当旨在用于经口施用时，除本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白外，本公开的药物组合物还含有以下中的一者或多者：甜味剂、防腐剂、染料/着色剂以及增味剂。在诸多个方面中，在旨在通过注射施用的药物组合物中，可包括以下中的一者或多者：表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂以及等张剂。在诸多个方面中，向有需要的受试者静脉内施用本公开的药物组合物。在诸多个方面中，通过皮下注射向有需要的受试者施用本公开的药物组合物。
在诸多个方面中，无论是溶液、悬浮液还是其他类似形式，包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的液体药物组合物均可包括以下组分中的一者或多者：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液(例如生理盐水、林格氏溶液、等张氯化钠)、固定油(诸如合成单甘油酯或二甘油酯，其可充当溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的剂，诸如氯化钠或右旋糖。在诸多个方面中，可将制剂封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。在诸多个方面中，可注射药物组合物优选地为无菌的。
在其他方面中，包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物可旨在用于表面施用，在此情况下，载体可适当地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。在诸多个方面中，基质例如可包含以下中的一者或多者：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(诸如水和乙醇)以及乳化剂和稳定剂。在其他方面中，增稠剂可存在于用于表面施用的药物组合物中。在诸多个方面中，如果旨在用于经真皮施用，那么在经真皮贴片或离子透入装置的情况下可包括本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物。
在诸多个方面中，包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物旨在以例如栓剂的形式用于经直肠施用。对于栓剂，结合剂和载体可包括例如聚亚烷基二醇或甘油三酯。在诸多个方面中，用于经直肠施用的组合物含有油脂性基质作为适合的无刺激赋形剂。此类基质包括但不限于羊毛脂、可可脂或聚乙二醇。
在诸多个方面中，包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的药物组合物包含可作为气溶胶施用的剂量单位。术语气溶胶用于表示从具有胶体性质的系统变化到由加压包装组成的系统的多种系统。在诸多个方面中，递送通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的适合的泵系统来实现。在诸多个方面中，可在单相、双相或三相系统中递送本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的气溶胶以递送一种或多种活性成分。在其他方面中，气溶胶的递送包括必需的容器、活化剂、阀门、子容器等，这些一起可形成药盒。本领域技术人员可容易地确定特定气溶胶制剂和递送模式。
本公开的药物组合物可在适合的无毒药物载体中施用，可包含在微胶囊、微珠中，和/或可包含在持续释放植入物中。
在诸多个方面中，本公开的药物组合物包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。在诸多个方面中，形成包衣壳的材料通常为惰性的，并且可选自例如糖、虫胶以及其他肠溶包衣剂。
在诸多个方面中，呈固体或液体形式的本公开的药物组合物包括结合至本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的剂并且从而帮助递送本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白。在诸多个方面中，在此能力中起作用的适合的剂包括蛋白质或脂质体。
在诸多个方面中，向受试者施用的药物组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可为单个剂量单位，并且呈气溶胶形式的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白的容器可容纳多个剂量单位。此类剂型的实际制备方法为已知的，或对擅长此技术的人员来说为显而易见的；举例来说，参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。在任何情况下，要施用的组合物均将含有治疗有效量的本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白，或其药学上可接受的盐，以帮助根据本文的教示治疗所关注的疾病或疾患。
在诸多个方面中，本公开的药物组合物包含一种或多种其他治疗活性物质。在其他方面中，向有需要的受试者施用治疗有效剂量的本公开的药物组合物与一种或多种其他治疗活性物质的组合。如本文所用，“组合”是指包含本文所描述的方法中所用的ILT7结合蛋白与一种或多种其他治疗活性物质的组合，它们各自可连续(依序)、并行或同时施用。
本公开的药物组合物可理想地按若干间隔施用以维持治疗水平。本公开的药物组合物可与其他杀细菌或抑细菌方法结合使用。
虽然本文所提供的药物组合物的描述主要是关于适合向人施用的药物组合物，但熟练技工应理解此类组合物通常适合向各种各样的受试者施用。在诸多个方面中，受试者为哺乳动物。在诸多个方面中，哺乳动物包括灵长类动物，诸如人、猴以及猿；以及非灵长类动物，诸如家养动物，包括实验室动物和家养宠物以及农场动物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家养动物，诸如野生动物、鸟等。
药盒
还提供了包含抗ILT7结合蛋白的药盒。在诸多个方面中，药盒包括a)包含用于治疗有需要的受试者的脱发的抗ILT7结合蛋白的药物组合物；以及b)描述如何向有需要的受试者施用所述药物组合物的说明书。
药盒可包含抗ILT7结合蛋白(例如呈液体或冻干形式)或包含抗ILT7结合蛋白的药物组合物。另外，此类药盒可包括用于施用抗ILT7结合蛋白的构件(例如注射器或预填充笔)以及使用说明书。这些药盒可含有其他治疗剂。
在诸多个方面中，容器包括在药盒内并且可为小瓶。小瓶可含有本文所提供的组合物的冻干剂型。在实施方案中，小瓶可含有本文所提供的组合物的液体剂型。在实施方案中，容器为小瓶并且含有约1mL、1.25mL、1.5mL、1.75mL、2mL、2.25mL、2.5mL、2.75mL、3mL、3.25mL、3.5mL、3.75mL、4mL、4.25mL、4.5mL、4.75mL、5mL、5.25mL、5.5mL、5.75mL、6mL、6.25mL、6.5mL、6.75mL、7mL、7.25mL、7.5mL、7.75mL、8mL、8.25mL、8.5mL、8.75mL、9mL、9.25mL、9.5mL、9.75mL、10mL的溶液。
带编号的实施方案
尽管有随附权利要求书，但本公开仍阐述以下带编号的实施方案：
实施方案集合1
1.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg。
2.一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg。
3.一种用于降低有需要的受试者中的I型干扰素基因印迹(IFNGS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中当所述受试者中的所述I型IFNGS相对于正常受试者中的所述I型IFNGS有所升高时向所述受试者施用所述ILT7结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg。
4.如实施方案3所述的方法，其中所述I型IFNGS在取自所述受试者的测试生物样品中测量，其中所述测试样品选自由以下组成的组：血液、痰液、唾液、皮肤细胞、皮肤活组织检查样品、肾脏细胞、肺细胞、肝脏细胞、心脏细胞、脑细胞、神经组织、甲状腺细胞、眼睛细胞、骨骼肌细胞、软骨、骨骼组织以及培养的细胞。
5.如实施方案4所述的方法，其中所述测试生物样品为血液、皮肤细胞或皮肤活组织检查样品。
6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中相对于在其他方面类似的正常生物样品，在所述测试生物样品中所述I型IFNGS升高至少约4倍。
7.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述I型IFNGS包含两种或更多种I型干扰素(IFN)可诱导基因的集合表达水平。
8.如实施方案7所述的方法，其中所述两种或更多种I型干扰素(IFN)可诱导基因选自由以下组成的组：SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18。
9.根据实施方案7所述的方法，其中所述I型IFNGS包含SPA TS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT 3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18全部的集合表达水平。
10.如实施方案7所述的方法，其中所述I型IFNGS通过分析所述测试生物样品中所述两种或更多种I型干扰素(IFN)可诱导基因的mRNA水平来确定。
11.如实施方案8所述的方法，其中所述I型IFNGS通过分析所述测试生物样品中以下各项的mRNA水平来确定：SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18。
12.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述施用使所述受试者中的浆细胞样树突细胞(pDC)减少。
13.如实施方案12所述的方法，其中所述pDC为循环pDC。
14.如实施方案12或13中任一项所述的方法，其中所述pDC的所述减少为可逆的。
15.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中降低所述I型IFNGS可治疗所述受试者的自体免疫疾病。
16.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
17.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白约每十二周施用一次。
18.如实施方案17所述的方法，其中在初始剂量之后约四周再为所述受试者施用200mg剂量的所述ILT7结合蛋白。
19.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，并且其中为所述受试者施用：a)第一剂量，b)第二剂量，所述第一剂量之后约四周，c)第三剂量，所述第一剂量之后约十二周，以及d)后续剂量，所述第三剂量之后约十二周。
20.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
21.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT-7结合蛋白约每十二周施用一次并且在初始剂量之后约四周再为所述受试者施用200mg剂量的所述ILT7结合蛋白。
22.一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，并且其中为所述受试者施用：a)第一剂量，b)第二剂量，所述第一剂量之后约四周，c)第三剂量，所述第一剂量之后约十二周，以及d)后续剂量，所述第三剂量之后约十二周。
23.一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
24.一种减少有需要的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT-7结合蛋白约每十二周施用一次并且在初始剂量之后约四周再为所述受试者施用200mg剂量的所述ILT7结合蛋白。
25.如实施方案22-24中任一项所述的方法，其中与基线值相比所述组织中的所述pDC减少在约1％至约99％范围内。
26.如实施方案22-25中任一项所述的方法，其中与基线值相比所述组织中的所述pDC减少为至少约50％。
27.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中在施用所述ILT7结合蛋白之前，所述受试者具有高血液I型IFNGS水平。
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中在施用所述ILT7结合蛋白之前，所述受试者在组织活组织检查中具有高pDC水平。
29.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中所述受试者包含自体免疫疾病，并且其中所述自体免疫疾病为系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮(CLE)、休格伦氏综合征、炎性肌炎(诸如皮肌炎、包涵体肌炎、幼年肌炎以及多肌炎)、系统性硬化、糖尿病、桥本氏病、自体免疫肾上腺机能不全、纯红细胞贫血、多发性硬化、风湿性心脏炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、慢性炎症、慢性风湿病、白斑病、斑秃、化脓性汗腺炎、乳糜泻、急性和慢性移植物抗宿主疾病(GVHD)、血管炎症、心肌梗塞、1型干扰素病变以及它们的组合。
30.如实施方案29所述的方法，其中所述自体免疫疾病为SLE。
31.如实施方案29所述的方法，其中所述自体免疫疾病为CLE。
32.如实施方案29所述的方法，其中所述自体免疫疾病为狼疮。
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者未患盘状红斑狼疮(DLE)。
34.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者患有DLE。
35.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白通过皮下注射施用。
36.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中与施用所述ILT7结合蛋白之前的所述I型IFNGS相比，所述ILT7结合蛋白的施用使得所述受试者中的所述I型IFNGS降低至少约50％。
37.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白诱导针对pDC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。
38.根据实施方案1-37中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白至少抑制从pDC释放I型干扰素(IFN)。
39.如实施方案38所述的方法，其中所述I型IFN为IFNα。
40.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白结合至ILT7。
41.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用所述ILT7结合蛋白之前确定所述受试者具有高血液I型IFNGS水平。
42.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和所述轻链互补决定区分别包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。
43.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。
44.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变区(VH)以及SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)。
45.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为非海藻糖基化的。
46.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ IDNO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中为所述受试者施用：a)第一剂量，b)第二剂量，所述第一剂量之后约四周，c)第三剂量，所述第一剂量之后约十二周，以及d)后续剂量，所述第三剂量之后约十二周。
47.一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ IDNO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中为所述受试者施用：a)第一剂量，b)第二剂量，所述第一剂量之后约四周，c)第三剂量，所述第一剂量之后约十二周，以及d)后续剂量，所述第三剂量之后约十二周。
48.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ IDNO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
49.一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ IDNO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
50.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ IDNO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中所述ILT-7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为所述受试者施用200mg剂量的所述ILT7结合蛋白。
51.一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ IDNO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中所述ILT-7结合蛋白约每十二周施用一次，并且在初始剂量之后约四周再为所述受试者施用200mg剂量的所述ILT7结合蛋白。
52.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约150-350mg，并且其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ IDNO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。
53.如实施方案1-52中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白与一种或多种其他疗法一起施用。
54.如实施方案53所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法中的一者为护理标准疗法。
55.如实施方案1-54中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的施用使所述受试者中疾病急性发作的发生减少。
56.如实施方案53所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法包括糖皮质激素。
57.如实施方案53-56中任一项所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法的所述施用为逐渐减量的。
58.如实施方案53-57中任一项所述的方法，其中所述自体免疫病症选自由以下组成的组：盘状红斑狼疮(DLE)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎/抗合成酶炎性肌炎(DM/ASIM)以及斑秃。
59.如实施方案58所述的方法，其中所述自体免疫病症为DLE，并且其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg。
60.如实施方案58所述的方法，其中所述自体免疫病症为SLE，并且其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg。
61.如实施方案58所述的方法，其中所述自体免疫病症为狼疮性肾炎，并且其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg。
62.一种治疗有需要的受试者的盘状红斑狼疮(DLE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
63.如实施方案62所述的方法，其中所述DLE为原发性DLE。
64.如实施方案62或63所述的方法，其中所述受试者未患系统性狼疮。
65.如实施方案62-64中任一项所述的方法，其中所述DLE为难治的。
66.如实施方案65所述的方法，其中所述DLE对选自由以下组成的组的一种或多种疗法来说为难治的：表面类固醇、病损内类固醇、抗疟药、他克莫司、沙利度胺、表面他克莫司、氮杂硫嘌呤、环孢菌素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤以及阿维A酸。
67.如实施方案62-66中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体。
68.如实施方案67所述的方法，其中所述抗体包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和所述轻链互补决定区具有SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。
69.如实施方案67或68所述的方法，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的可变重链(VH)以及与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的可变轻链(VL)。
70.一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约250mg至350mg。
71.一种减少患有斑秃的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约250mg至350mg。
72.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述施用使所述受试者中的浆细胞样树突细胞(pDC)减少。
73.如实施方案71-72中任一项所述的方法，其中所述pDC为循环pDC。
74.如实施方案72-73中任一项所述的方法，其中所述pDC的所述减少为可逆的。
75.根据实施方案70-74中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
76.一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约250mg至350mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
77.一种减少患有斑秃的受试者的组织中的浆细胞样树突细胞(pDC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约250mg至350mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
78.如实施方案71-77中任一项所述的方法，其中与基线值相比所述组织中的所述pDC减少在约1％至约99％范围内。
79.如实施方案71-78中任一项所述的方法，其中与基线值相比所述组织中的所述pDC减少为至少约50％。
80.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白诱导针对pDC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。
81.根据实施方案71-80中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白至少抑制pDC释放I型干扰素(IFN)。
82.如实施方案81所述的方法，其中所述I型IFN为IFNα。
83.根据实施方案70-82中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白结合至ILT7。
84.根据实施方案70-83中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和所述轻链互补决定区分别包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。
85.根据实施方案70-84中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。
86.根据实施方案70-85中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变区(VH)以及SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)。
87.根据实施方案70-86中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为非海藻糖基化的。
88.一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约250mg至350mg，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
89.一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约250mg-350mg，并且其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ IDNO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。
90.如实施方案70-89中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白与一种或多种其他疗法一起施用。
91.如实施方案90所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法中的一者为护理标准疗法。
92.如实施方案70-91中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为皮下施用。
93.根据实施方案70-92中任一项所述的方法，其中如通过稳定或降低的脱发严重程度工具(SALT)评分和/或脱发密度和程度(ALOD EX)评分所确定，所述施用有效稳定或减少所述受试者的毛发损失。
94.根据实施方案70-93中任一项所述的方法，其中当向患有斑秃的小鼠施用所述ILT7结合蛋白时，如通过免疫组织化学所确定，所述施用有效降低包含所述小鼠的毛囊的活组织检查中1型干扰素可诱导粘病毒蛋白A(MxA)的水平。
95.根据实施方案70-94中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg。
96.如实施方案95所述的方法，其中所述300mg以各150mg的两个剂量施用。
97.根据实施方案70-96中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为达司迪利单抗。
98.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
99.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约100mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
100.如实施方案98或99中任一项所述的方法，其中在每四周接受所述ILT7结合蛋白之前，为所述受试者施用一个或多个初始剂量的所述ILT7结合蛋白。
101.如实施方案100所述的方法，其中所述初始剂量的所述ILT7结合蛋白约每两周施用一次。
102.如实施方案98-101中任一项所述的方法，其中每四周在接受至少四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或更多个剂量的所述ILT-7蛋白之后为所述受试者分配维持疗法。
103.如实施方案102所述的方法，其中所述维持剂量约每十二周施用一次。
104.如实施方案98-103中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白与一种或多种其他疗法一起施用。
105.如实施方案104所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法中的一者为皮质类固醇。
106.如实施方案105所述的方法，其中所述皮质类固醇的施用为逐渐减量的。
107.一种治疗有需要的受试者的DLE的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
108.一种治疗有需要的受试者的DLE的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约150mg，并且其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次。
109.如实施方案107-108中任一项所述的方法，其中所述施用有效降低以下中的一者或多者：皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动性(CLASI-A)评分、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-损伤(CLASI-D)评分、皮肤狼疮活性研究人员总体评估(CLA-IGA)量表、盘状红斑狼疮归类准则(DLECC)评分、盘状红斑狼疮活性和损伤评分(SADDLE)、新的盘状病变的发作、病变尺寸或盘状病变的色素沉着异常。
实施方案集合2
1.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约100-350mg。
2.如实施方案1所述的方法，其中所述自体免疫疾病选自由以下组成的组：盘状红斑狼疮(DLE)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、抗合成酶炎性肌炎以及斑秃。
3.如实施方案2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为SLE，并且其中所述药学有效量为约200mg。
4.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述施用有效降低：a)所述受试者的组织中浆细胞样树突细胞(pDC)的水平；b)I型干扰素基因印迹(IFNGS)；或c)所述受试者的所述组织中浆细胞样树突细胞(pDC)的水平以及所述I型IFNGS，其中的每一者各自与所述施用之前所述受试者的基线水平相比。
5.如实施方案4所述的方法，其中所述IFNGS包含以下各项的集合表达水平：SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18。
6.如实施方案4所述的方法，其中与基线值相比所述组织中所述pDC水平的所述降低为至少约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％或70％。
7.如实施方案2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为狼疮性肾炎，并且其中所述药学有效量为约300mg。
8.如实施方案7所述的方法，其中在所述施用之后，如通过与所述施用之前所述受试者的基线水平相比肾小球滤过率(eGFR)或24小时尿液蛋白质与肌酐比(UPCR)的改善中的一者或多者所确定，所述受试者实现正性肾脏反应。
9.如实施方案2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为盘状红斑狼疮(DLE)，并且其中所述药学有效量为约150-300mg。
10.如实施方案9所述的方法，其中与所述施用之前所述受试者的基线水平相比，所述施用有效降低以下中的一者或多者：皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动性(CLASI-A)评分、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-损伤(CLASI-D)评分、皮肤狼疮活动性研究人员总体评估(CLA-IGA)量表、盘状红斑狼疮归类准则(DLECC)评分、盘状红斑狼疮活动性和损伤评分(SADDLE)、新的盘状病变的发作、病变尺寸或盘状病变的色素沉着异常。
11.如实施方案2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为斑秃，并且其中所述药学有效量为约300mg。
12.如实施方案11所述的方法，其中如通过稳定或降低的脱发严重程度工具(SALT)评分和/或脱发密度和程度(ALODEX)评分所确定，所述施用有效稳定或减少所述受试者的毛发损失。
13.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白与一种或多种其他疗法一起施用。
14.如实施方案13所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法包括皮质类固醇。
15.如实施方案14所述的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松。
16.如实施方案13-15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法的所述施用为逐渐减量的。
17.如实施方案1所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约150-300mg。
18.如实施方案17所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200-300mg。
19.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次或约每十二周施用一次。
20.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg并且所述300mg以各150mg的两个剂量施用。
21.一种治疗有需要的受试者的盘状红斑狼疮(DLE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约100至约300mg。
22.一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg。
23.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg。
24.一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg。
25.一种治疗有需要的受试者的皮肌炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
26.一种治疗有需要的受试者的抗合成酶炎性肌炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
27.如实施方案25-26中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约100mg至约300mg。
28.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和所述轻链互补决定区分别包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。
29.如实施方案28所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。
30.如实施方案29所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含SEQID NO:1的重链可变区(VH)以及SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)。
31.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为非海藻糖基化的。
32.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为达司迪利单抗。
33.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述施用为皮下的。
34.如实施方案21-33中任一项所述的方法，其中每4周为所述受试者施用所述ILT7结合蛋白。
35.如实施方案21-33中任一项所述的方法，其中每12周为所述受试者施用所述ILT7结合蛋白。
36.如实施方案21-35中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，为所述受试者施用至少一个初始剂量的所述ILT7结合蛋白。
37.如实施方案36所述的方法，其中每2周施用所述至少一个初始剂量，持续1、2、3、4、5或更多个剂量。
38.如实施方案36-37中任一项所述的方法，其中所述至少一个初始剂量为约100-300mg。
39.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为每2周约100mg持续长达4周，随后每4周100mg持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、1011、12、13、14、15或更多个剂量。
40.如实施方案39所述的方法，其中进一步为所述受试者施用：每12周100mg的所述ILT7结合蛋白；或所述每4周施用之后每12周300mg的所述ILT7结合蛋白。
41.如实施方案40所述的方法，其中所述每12周100mg或所述每12周300mg持续至少约104周。
42.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为每2周约300mg持续长达4周，随后每12周300mg持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、1011、12、13、14、15或更多个剂量。
实施例
实施例1：VIB7734(达司迪利单抗)用于治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮的阶段2随机化、双盲、安慰剂对照功效和安全性研究
进行阶段2多中心、国际、双盲、随机化、安慰剂对照、平行实验组试验，以评估达司迪利单抗在患有中度至重度活动性系统性红斑狼疮(SLE)的受试者中的功效和安全性。
目标群体为年龄≥18岁至≤70岁的成人，所述成人如SLE疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)、不列颠群岛狼疮评估小组(BILAG)2004指数以及医师总体评估(PGA)所定义患有中度至重度活动性(当前急性发作或慢性活动性疾病)SLE。在此研究中，以1:1:1的比率(每个实验组65个受试者)对约195个受试者进行随机化以接受每4周一次皮下达司迪利单抗200mg、每12周(Q12W)皮下达司迪利单抗200mg并且在第4周再使用200mg皮下剂量，或安慰剂。为维持设盲，被随机化至每12周一次皮下达司迪利单抗200mg给药方案的受试者将在每12周一次时程以外在给药访视时接受皮下安慰剂注射。通过筛选时的SLE疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)总评分(≥10或≤10)以及基线处(第1天)的泼尼松或等效口服糖皮质激素(OGC)剂量(≥10mg或≤10mg)对随机化进行分层。
研究将包括约4周(第-28天至第-1天)的筛选期、第1天的随机化、到第48周的治疗和评估以及8周(到第56周)的安全性随访(SFU)期。在诸如实验室结果延迟、药物清洗或COVID-19影响等特殊情况下，在医学监察员批准后，可将筛选期增加2周。在门诊进行研究。在所有施用中，由诊所的现场工作人员施用IP并且在第一和第二剂量之后观测受试者至少60分钟。对第44周之前提前停止给药的受试者进行随访直到第56周。如果遗漏了任何IP施用，受试者将不自动退出研究。
对于完成第48周访视的受试者，可提供针对安全性和功效的长期扩展(LTE)研究作为单独方案的一部分。完成第48周访视之后直接进入LTE研究的受试者将不完成SFU期的访视。
图1中概括了研究设计。
主要目标为评估在用SoC疗法治疗的受试者中，与安慰剂相比达司迪利单抗在第48周降低SLE疾病活动性中的效应。根据以下准则测量主要目标。
●在第48周实现基于BILAG的复合狼疮评估(BICLA)反应并且OGC剂量≤7.5mg/天并且≤泼尼松或等效物的第1天剂量的受试者的比例。受试者将在第48周评估BICLA和口服糖皮质激素。
●确定与基线(第1天)相比BICLA反应满足所有以下条件：
○BILAG 2004指数改善(所有基线[第1天]BILAG A改善至B/C/D，所有基线[第1天]BILAG B改善至C/D，并且有≤1个新的BILAG B而没有新的BILAG A。
○SLEDAI-2K总评分没有变差。
○PGA评分没有显著变差(≤10％增加)。
○评估之前被限制的药物的使用没有超过方案所允许的阈值。
○IP没有停止。
研究的功效目标如下：
●为了评估与安慰剂相比达司迪利单抗在第12周降低皮肤疾病活动性的效应。
○评估将测量在基线处(第1天)CLASI-A评分≥10的受试者中在第12周实现CLASI-A评分相较于基线(第1天)降低≥50％的比例。评分将由以下组成：(1)疾病的炎性活动性；以及(2)由疾病造成的损伤。
●为了评估与安慰剂相比达司迪利单抗在第48周降低SLE疾病活动性的效应。
○评估将测量在第48周实现SRI-4反应以及≤7.5mg/天并且≤泼尼松或等效物的基线(第1天)剂量的OGC剂量的受试者的比例。SRI-4(SLE反应指数)是指满足所有与基线相比的准则(例如没有症状恶化)。
●为了评估与安慰剂相比第36周至第48周达司迪利单抗对维持OGC降低的效应。
○评估将测量在基线处(第1天)OGC≥10mg泼尼松或等效物的受试者中在第36周至第48周实现OCG≤7.5mg/天泼尼松或等效物的比例。
●为了评估与安慰剂相比达司迪利单抗在第48周实现低疾病活动性的效应。
○评估将测量在第48周实现狼疮低疾病活动性状态(LLDAS)的受试者的比例。LLDAS为SLE疾病活动性的复合度量，所述复合度量测量5个准则：(1)SLEDAI-2K≤4，在主要器官系统中没有活动性，(2)没有新狼疮疾病活动性，(3)PGA≤1(量表0至3)，(4)当前每天泼尼松或等效剂量≤7.5mg，(5)耐受的维持剂量的免疫抑制药物和批准的生物剂。
探索性目标
(1)为了评估如通过年化急性发作率所确定与安慰剂相比VIB7734对到第48周中度至重度急性发作的发生减少的效应。急性发作定义为与前一次访视相比≥1个新的BILAGA或≥2个新的BILAG B项。(2)为了评估如通过BICLA、BILAG 2004指数、SRI-4、SRI-5、SRI-6、SRI-7或SRI-8、SLEDAI-2K、CLASI、OGC剂量、关节计数、主要临床反应、部分临床反应、最小疾病活动性、疾病缓和以及暴露反应关系所确定，与安慰剂相比VIB7734对第48周和随时间推移的各种疾病活动性度量的效应。(3)为了探索如通过随时间推移探索性生物标记物的水平的变化所确定，循环蛋白质的遗传变异、基因表达以及型态与VIB7734反应的潜在关联。(4)为了评估如通过运动和认知功能疲劳量表、医院和焦虑抑郁量表、剑桥神经心理测试自动化成套测试、患者总体评估、患者对改变的总体印象以及狼疮生活质量所确定，与安慰剂相比VIB7734对第48周参与者报告的健康相关生活质量和健康评估的效应。(5)为了评估如通过系统性狼疮国际协作组/美国风湿病学院损伤指数的变化所确定，与安慰剂相比VIB7734在第48周对器官损伤的效应。
药代动力学/药效动力学/免疫原性目标
为了表征如通过VIB7734浓度、pDC变化以及抗药抗体率所确定的VIB7734的药代动力学、药效动力学以及免疫原性。
纳入准则∶
为了包括在此研究中，各受试者必须满足所有以下准则：
1.在签署知情同意书(ICF)时年龄≥18岁至≤70岁。
2.愿意并且能够在任何研究相关程序之前理解和提供书面知情同意书并且遵守所有研究要求并且完成研究评估。
3.满足2019年欧洲风湿病联盟/美国风湿病学院SLE归类准则(Aringer等,2019)。
4.在签署ICF时从诊断时起疾病持续至少6个月。
5.如由存在所有以下各项所指示具有活动性SLE：
●在筛选时SLEDAI-2K总评分≥6，排除发热、SLE头痛或器质性脑综合征。
●SLEDAI-2K总评分≥4，排除在筛选时和基线处(第1天)可归因于任何尿液或实验室结果、免疫学测量、发热、SLE头痛或器质性脑综合征的点。
●在筛选时具有以下疾病BILAG 2004指数水平中的至少1者：
○≥1个器官系统中有BILAG A疾病。
○≥2个器官系统中有BILAG B疾病。
●在筛选时基于0至3视觉模拟量表(VAS)PGA评分≥1。
6.根据中心实验室测试在筛选时具有以下中的至少1者：
●抗核抗体(ANA)≥1:80。
●如由中心实验室所确定抗dsDNA抗体升高至超过正常范围(即，阳性结果)。
●抗Smith抗体升高至超过正常结果(即，阳性结果)。
7.定义为(a)或(b)的SLE的持续治疗：
a.用疾病调修性抗风湿病药物(DMARD)或免疫抑制药物进行治疗：在筛选之前，将以下药物中的任一者各自以用于治疗SLE的常规抗风湿病剂量施用至少12周(除非因记录的药物相关毒性或体型/体重而停止或进行剂量调节)，并且在筛选之前最少8周为稳定剂量(包括施用途径)并且维持到基线(第1天)：
i.抗疟药
■氯喹
■羟氯喹
■奎纳克林
ii.氮杂硫嘌呤(AZA)或6-巯基嘌呤(6-MP)
iii.来氟米特
iv.吗替麦考酚酯(MMF)或麦考酚酸(MPA)
v.甲氨蝶呤(MTX)(如果使用MTX，那么受试者必须同时使用叶酸或亚叶酸补充)
vi.伏环孢素(如果被批准用于治疗)
vii.如果受试者正在接受至少1种上文所列的其他药物，那么GC为允许的，但不要求。如果GC与允许的DMARD或免疫抑制剂组合使用，那么在筛选之前最少2周它们的平均日剂量必须为≤40mg的PO泼尼松(或泼尼松等效物)并且在筛选之前最少2周为稳定剂量。此外，在随机化之前最少2周，OGC的剂量必须保持稳定。每天给与或隔天给与PO泼尼松(或泼尼松等效物)为允许的。
b.用OGC单一疗法治疗(不同时使用DMARD或免疫抑制剂)：
i.在筛选之前最少4周平均日剂量为≥10mg但≤40mg的PO泼尼松(或泼尼松等效物)并且在筛选之前最少2周为稳定剂量。此外，在随机化之前最少2周，OGC的剂量必须保持稳定。每天给与或隔天给与PO泼尼松(或泼尼松等效物)为允许的。
8.有生育能力的女性在筛选时必须为血清怀孕测试阴性并且在随机化时为尿液怀孕测试阴性。有生育能力的女性定义为未手术绝育(即，包括双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫切除的手术绝育)的那些女性或不为绝经后(定义为在没有替代医学原因的情况下12个月没有月经并且如由中心实验室所确定促卵泡激素[FSH]在绝经后范围内，除非在使用绝经后激素替代疗法)的那些女性。
与非绝育男性伴侣有性行为的有生育能力的女性必须同意从签署知情同意书起使用高度有效的避孕方法，并且必须同意继续使用此类预防手段直到研究随访结束或在提前退出研究的情况下最后剂量的研究药物之后3个月(约5个半衰期)。此后关于避孕的决定应由受试者和她的定期健康护理提供者进行。
持续禁欲为可接受的作法；然而周期性禁欲、安全期避孕以及体外排精法不为可接受的避孕方法。
注意，因为霉酚酸酯影响激素避孕物的代谢并且可降低其在使用激素避孕物进行节育的接受MMF或MPA的女性中的有效性，所以受试者必须使用另一避孕方法(例如阻隔避孕法)。
9.与有生育能力的女伴侣有性行为的非绝育男性受试者必须同意从随机化起并且直到接受最后剂量之后3个月(约5个半衰期)使用避孕套加杀精剂。因为男性使用避孕套加杀精剂不是一种高度有效的避孕方法，所以强烈建议男性受试者建议其有生育能力的女伴侣在此期间使用高度有效的避孕方法。
排除准则∶
1.参与研究执行的个体、其雇员或此类个体的直系家庭成员。
2.研究者认为将妨碍IP的评估或受试者安全性或研究结果的解释的任何情况。
3.对IP的任何组分或对先前mAb或人Ig疗法有过敏史、超敏反应或过敏症。
4.在第1天之前4周内或在5个所公布的半衰期内(以更长者为准)参与另一使用IP的临床研究。
5.正在哺乳或怀孕的女性或在从签署ICF起到接受最后剂量的IP之后6个月的任何时间打算怀孕的女性。
6.研究者认为可能影响受试者安全性或访视遵从性或妨碍其他研究评估的药物或酒精滥用史。
7.在筛选之前8周内有重大手术或从筛选起到第393天计划择期手术。
8.在筛选之前≤4周有自然或人工流产、死产或活产或怀孕。
9.已知的原发性免疫缺陷或基础疾患的历史，诸如已知人免疫缺陷病毒(HIV)感染、中心实验室HIV感染结果阳性、脾切除术或研究者认为使受试者明显易受感染的任何基础疾患。
10.在筛选时，根据中心实验室测试具有以下中的任一者(在相同筛选期内可在随机化之前将测试重复一次以证实结果)：
●AST≥2.5×ULN
●ALT≥2.5×ULN
●总胆红素≥1.5×ULN(除非归因于吉尔伯特氏综合征)
●血清IgG≤600mg/dL(或≤6g/L)
●嗜中性粒细胞计数≤1000个/μL(或≤1.0×109个/L)或≤500个/μL(≤0.5×109个/L)(如果归因于活动性SLE)
●血小板计数≤50,000个/μL(或≤50×109个/L)或≤250,000个/μL(≤25×109个/L)(如果归因于活动性SLE)
●血红蛋白≤8g/dL(或≤80g/L)或≤7g/dL(≤70g/L)(如果归因于活动性SLE)
●糖基化血红蛋白≥8％(或≥0.08)
●总淋巴细胞计数≤200个细胞/mm3
●肾小球滤过率≤30mL/min/1.73m2
●斑点UPCr≥3mg/mg(大于339mg/mmol)
11.针对B型肝炎血清学的测试确认阳性，其定义为：
●B型肝炎表面抗原(HBsAg)，或
●在筛选时所检测的B型肝炎核心抗体(HBcAb)和B型肝炎病毒(HBV)DNA超过由中心实验室通过反射测试定量的下限(LLOQ)。
注意，在筛选时为HBcAb阳性的受试者每3个月针对HBV DNA进行测试。如果根据中心实验室测试受试者的HBV DNA水平被证实超过LLOQ，那么停止研究药物。
12.针对C型肝炎病毒抗体的测试为阳性。
13.在筛选时有活动性TB或IFN-γ释放分析(IGRA)测试为阳性，除非记录有针对活动性或潜伏性TB的适当治疗的历史。具有不确定的IGRA测试结果的受试者可重复测试，但如果重复测试也为不确定的，那么将其排除。
14.在随机化之前的任何时间有任何重度疱疹病毒家族感染(包括爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒[CMV])，包括但不限于播散性疱疹、疱疹脑炎、最近复发的带状疱疹(定义为最近2年内2次事件)或眼部疱疹。
15.在随机化之前12周未完全消退的任何带状疱疹、CMV或爱泼斯坦-巴尔病毒感染。
16.在签署ICF之前30天内并且直到随机化有以下中的任一者：
●研究者认为临床上显著的活动性感染，包括需要抗生素或抗病毒药物的持续和慢性感染(慢性指甲感染为允许的)。
●需要住院治疗或用静脉内抗感染剂治疗的任何感染。
●记录有阳性SARS CoV-2测试的受试者如果受试者为无症状的那么可在测试阳性之后至少2周时并且在症状性COVID-19疾病之后至少3周时进行再筛选。
17.在随机化之前2年内有需要住院治疗或肠胃外抗微生物治疗的机会性感染。
18.任何急性疾病或临床上显著的活动性感染的证据。
19.在随机化之前6个月内有临床上显著的心脏疾病的历史，包括不稳定心绞痛和/或心肌梗塞和/或充血性心力衰竭。或任何心脏疾患，包括但不限于：未充分控制的心律失常、存在临床上显著的ECG异常(如果研究者认为它将增加参与研究的风险)。
20.过去5年内有癌症史，除非如下：
●在筛选之前≥12个月用根治性疗法治疗明显成功的子宫颈原位癌，或
●用根治性疗法治疗明显成功的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌。
21.在第1天之前4周内接受了活减毒疫苗。施用灭活(杀死)的疫苗为可接受的。
22.当考虑个体的参与风险作出决定时，应基于当前对重度疾病的危险因素的了解针对COVID-19的流行病学风险(即，当前暴露、高风险住房)并且针对COVID-19严重程度的健康相关风险对受试者进行评估。具有COVID-19或其他显著感染或研究者判断可处于COVID-19或其并发症的高风险中的受试者不应被随机化。
23.以下中的任一者：活动性LN或活动性重度或不稳定性神经精神SLE(例如无菌性脑膜炎、脑血管炎、脊髓病、脱髓鞘综合征[上升性、横贯性、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根病]、急性精神混乱状态、意识水平受损、精神病、急性中风或中风综合征、颅神经病变、癫痫持续状态、小脑共济失调以及多发性神经炎)，其中研究者或医学监察员认为方案指定的SoC为不充足的并且可能指示使用更具侵袭性的治疗方法，诸如静脉内环磷酰胺、高剂量静脉内脉冲GC疗法、＞3gm/天的MMF(＞2.16gm/天的MPA)或相较于MMF/MPA的基线剂量有所增加和/或方案中不允许的其他治疗。)
24.非SLE血管炎综合征、混合型结缔组织病或风湿病(重叠)综合征的诊断。
25.在方案确定的清除期内使用免疫抑制剂、生物剂以及DMAR D。
实施例2：用于评估达司迪利单抗在患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者中的长期安全性和耐受性的开放标签扩展研究
进行阶段2多中心、开放标签扩展(OLE)研究以评估达司迪利单抗在完成RECASTSLE临床研究的治疗期的受试者中的长期安全性和耐受性。RECAST SLE研究为达司迪利单抗用于治疗中度至重度活动性系统性SLE的阶段2随机化、双盲、安慰剂对照功效和安全性研究。研究登记了约达195个受试者。SLE开放标签扩展(OLE)研究(HZN-DAX-204)为达司迪利单抗加上护理标准在完成RECAST SLE方案的治疗期的受试者中的长期OLE研究。不管他们在RECAST SLE研究中被分配何种治疗，除护理标准SLE疗法外，用每12周(Q12W)皮下(SC)达司迪利单抗对参与OLE的所有受试者进行治疗。
为允许对受试者进行连续给药，应在完成RECAST SLE治疗期之后(即，第一次OLE给药[第1天]与RECAST SLE研究的第48周/访视14重合)立即开始此OLE研究。
以下详细描述主要和次要目标以及相关终点。简单地说，此研究的主要目标为评估200mg达司迪利单抗每12周一次在患有中度至重度活动性SLE的成年受试者中的长期安全性和耐受性。通过概述不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)以及特别关注的AE(AESI)对此进行评估。还将进行局部注射部位耐受性、生命体征、身体检查、心电图以及临床实验室测试以支持安全性结果。
表3：主要、次要以及探索性目标
ADA＝抗药物抗体；AE＝不良事件；AESI＝特别关注的AE；LLDAS＝狼疮低疾病活动性状态；mSFI＝改良的SLEDAI-2K急性发作指数；OGC＝口服糖皮质激素；PD＝药效动力学；pDC＝浆细胞样树突细胞；PGA＝医师总体评估；PK，药代动力学；Q12W＝每12周；RECAST SLE＝达司迪利单抗用于治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮的阶段2随机化、双盲、安慰剂对照功效和安全性研究；SDI＝系统性狼疮国际协作组(SLICC)/美国风湿病学院(ACR)损伤指数；SAE＝严重AE；SLE＝系统性红斑狼疮；SLEDAI-2K＝系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000
治疗
在研究地点每12周(Q12W)以皮下方式(SC)用开放标签达司迪利单抗200mg对受试者治疗48周，参见图2。达司迪利单抗应以两次1.0-mL皮下注射进行施用。表4中提供了治疗的概述。
表4：研究产品和给药的描述
Q12W＝每12周一次；SC＝皮下；w/v＝重量/体积
在治疗期内，还将在非诊所访视之间每4周进行远程医疗访视(例如打电话或视频)，以评估受试者的当前疾病状态、OGC逐渐减量时程、安全性以及伴随药物。在治疗期(第0周至第48周)之后，研究受试者将进入8周安全性随访期(第48周至第56周)，参见表5的活动时程。
表5：示例性活动时程
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ADA＝抗药物抗体；AE＝不良事件；AESI＝特别关注的不良事件；ANA＝抗核抗体；C＝补体；CLASI＝皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数；d＝天；dsDNA＝双链DNA；ECG＝心电图；ET＝提前终止；FACS＝荧光激活细胞分选；FSH＝促卵泡激素；HbA1c＝糖化血红蛋白A1c；HBV＝B型肝炎病毒；hs-CRP＝高灵敏度C反应蛋白；ICF＝知情同意书；IFNα＝干扰素α；Ig＝免疫球蛋白；INR＝国际标准化比率；IP＝研究产品；LLOQ＝定量下限；狼疮QoL＝狼疮生活质量；mSFI＝改良的SLEDAI-2K急性发作指数；MxA＝粘病毒抗性蛋白；PBMC＝外周血单核细胞；pDC＝浆细胞样树突细胞；PGA＝医师总体评估；PGIC＝患者对改变的总体印象；PK＝药代动力学；PT＝凝血酶原时间；PtGA＝患者总体评估；PTT＝部分促凝血酶原激酶时间；RECAST SLE＝达司迪利单抗用于治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮的阶段2随机化、双盲、安慰剂对照功效和安全性研究；RNP＝核糖核蛋白；SAE＝严重不良事件；SDI＝系统性狼疮国际协作组(SLICC)/美国风湿病学院(ACR)损伤指数；SLE＝系统性红斑狼疮；SLEDAI-2K＝系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000；SSA＝休格伦氏综合征相关抗体A；SSB＝休格伦氏综合征相关抗体B；UPCr＝尿蛋白:肌酐比；V＝访视
a此研究中应使用的任何程序也在RECAST SLE V14时完成(如果与此研究的V1在同一天进行)，并且不重复。
b访视2、3、5、6、8、9、11以及12为远程医疗访视(例如打电话或视频)。
c ECG应在收集生命体征之后进行。
d生命体征包括以坐姿休息至少5分钟之后获得的收缩压和舒张压、心率、呼吸率(呼吸/min)以及体温。
e在访视1和访视13时应进行全面身体检查。在所有其他诊所访视时进行集中身体检查，并且这些访视应总是包括对头、耳、眼、鼻、喉、肺、心脏、腹部、皮肤以及四肢的评估。
f应按需要进行其他评估(例如ECG或胸部X射线)，以完全获得SLEDAI-2K评估所需的信息。
g此测试为条件性的并且如果在OLE研究期间女性受试者变为绝经后的(即，12个月没有月经，没有替代医学原因，除非使用绝经后激素替代疗法)，那么可在研究中在任何诊所访视时进行。
h如果在RECAST SLE中分离的B型肝炎核心为阳性，那么进行反射DNA测试。如果根据中心实验室测试受试者的HBV DNA水平被证实超过LLOQ，那么停止研究产品。
i此访视建议在早上进行。
j旨在在一天的相同时间收集尿液(如果可能)。在排定的访视时月经出血或泌尿道感染的女性中尿液收集可推迟长达14天。
k如果需要证实疑似的溶血性贫血，那么使用血清等分试样。
l仅ANA
m强烈建议在进行任何其他程序之前完成问卷。
纳入准则
(1)愿意并且能够在任何研究相关程序之前理解和提供书面知情同意并且遵守所有研究要求并且完成研究评估。(2)必须适合使用IP并且接受IP(达司迪利单抗或安慰剂)并且完成RECAST SLE研究中的治疗期(到第337)。RECAST SLE中提前停止使用IP的受试者不适合此研究。(3)有生育能力的女性在第1天尿液怀孕测试必须为阴性。有生育能力的女性定义为未手术绝育(即，包括双侧输卵管切除、双侧卵巢切除或子宫切除的手术绝育)的那些女性或不为绝经后(定义为在没有替代医学原因的情况下12个月没有月经并且如中心实验室在RECAST SLE研究的筛选期内所确定促卵泡激素[FSH]在绝经后范围内，除非在使用绝经后激素替代疗法)的那些女性。如果在研究期间女性受试者变为绝经后的(即，在没有替代医学原因的情况下12个月没有月经，除非在使用绝经后激素替代疗法)，那么在中心实验室进行FSH测试。如果FSH水平在绝经后范围内，那么此后女性受试者将不需要使用避孕措施。与未绝育的男性伴侣有性行为的有生育能力的女性必须同意从签署ICF起使用高度有效的避孕方法，并且必须同意继续使用此类预防措施，直到结束研究随访或在提前退出研究的情况下在最后剂量的IP之后3个月(约5个半衰期)，并且在此期间避免取卵/捐卵。此后，关于避孕的决定应由受试者和她的定期健康护理提供者进行。参与SLE OLE的女性受试者预期维持其在RECAST SLE研究期间的相同避孕形式。注意，因为霉酚酸酯影响激素避孕药的代谢并且可降低其在使用激素避孕药进行节育的接受MMF或麦考酚酸(MPA)的女性中的有效性，受试者必须使用另一避孕方法(例如阻隔避孕法)。(4)与有生育能力的女伴侣有性行为的未绝育男性受试者必须同意从第1天并且直至到接受最后剂量之后3个月(约5个半衰期)使用避孕套加杀精剂。因为男性使用避孕套加杀精剂不是一种高度有效的避孕方法，所以强烈建议男性受试者建议其有生育能力的女伴侣在此期间使用高度有效的避孕方法。
排除准则
(1)在RECAST SLE研究期间研究者或主办方认为将妨碍受试者安全性的评估和解释或改变与IP施用相关的风险-益处的任何状况或改变。(2)在RECAST SLE研究期内参与另一使用IP的临床研究。(3)研究者或主办方认为将妨碍受试者安全性的评估和解释的所计划的择期手术。(4)在访视1之前未完全消退的任何带状疱疹、巨细胞病毒或爱泼斯坦-巴尔病毒感染。(5)在访视1时研究者认为临床上显著的活动性感染，包括需要抗生素或抗病毒药物的持续和慢性感染(慢性指甲感染为允许的)。(6)怀孕或哺乳的女性。先前和伴随疗法准则：(7)在RECAST SLE研究期内接受任何被禁止的药物。在RECAST SLE研究期内接受任何被限制的药物必须与主办方的医学监察员讨论并且在登记至此研究中之前达成一致。
停止的原因
如果个别受试者中发生以下中的任一者，那么所述受试者将不接受任何其他达司迪利单抗：(1)接受不被允许的任何药物或疗法；(2)对达司迪利单抗的3级或更高级别的过敏反应；(3)被认为与达司迪利单抗有关的3级或更高级别的感染；(4)研究者和/或主办方医学监察员认为禁忌进一步给药的其他不良事件；(5)撤销同意进一步用达司迪利单抗治疗；(6)确定受试者已满足排除准则中的一者或多者或未能满足所有参与研究的纳入准则并且存在与医学监察员商定后被鉴定与继续使用相关的潜在安全风险；(7)怀孕或决定怀孕；(8)以下肝功能异常中的任一者：丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)≥8×正常值上限(ULN)；ALT或AST≥5×ULN超过2周；ALT或AST≥3×ULN并且总胆红素≥2×ULN或国际标准化比率≥1.5而没有其他解释；ALT或AST≥3×ULN并且出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(≥5％)。
伴随疗法-在研究期间用于系统性红斑狼疮护理标准的伴随药物
如果在RECAST SLE研究期间给予免疫抑制剂，那么在治疗期内必须保持稳定，除了口服糖皮质激素(OGC)和非类固醇消炎药(NSAID)。背景疗法仅可因记录的安全问题而改变。毒性/事件必须证实为记录的AE。如果毒性/事件消退并且如果临床上有指示，那么剂量可回到OLE基线(第1天)水平。开始任何新的免疫抑制剂或免疫调节剂疗法或使剂量增加至超过在OLE的第1天所用的水平可能会导致受试者退出IP(根据主办方的医学监察员的判断)。
糖皮质激素(GC)。口服GC为允许的，但不为参与研究所需的。可以等效剂量经口(PO)使用除泼尼松外的口服GC。在受试者登记至研究中之后，强烈鼓励研究者以可耐受的程度逐渐减少OGC剂量，因为此OLE的目标为确定到第36周在维持反应的同时可提供的类固醇的最低临床适当水平，包括停止类固醇。以下概述对逐渐减量和爆发的指导。在研究期间，研究者可按需要与医学监察员讨论任何逐渐减量或爆发方案。
口服糖皮质激素逐渐减量指导。到临床研究的第4周必须开始口服GC逐渐减量。图3中提供了建议的OGC逐渐减量方案的实例。然而，由于受试者对OGC治疗的反应和逐渐减量的耐受性存在差异，研究者在每次访视时如何降低OGC剂量方面将具有灵活性，然而，鼓励研究者每月按至少1mg/天逐渐减量。必须尝试OGC逐渐减量，除非满足以下准则中的至少一者：(1)存在新的或恶化的受SLE影响的器官系统。(2)存在皮肤受累增加。(3)存在新的或恶化的关节受累。如果存在超出这些所列准则的研究者认为逐渐减量不适当的情况，那么必须通知医学监察员并且讨论不逐渐减量的原因。
糖皮质激素爆发指导。在临床上可行时，我们鼓励研究者限制在临床研究中使用GC爆发。由研究者决定是否允许GC爆发。
口服糖皮质激素因肾上腺机能不全的手术和预防而增加。在临床上有指示时，允许OGC因肾上腺机能不全手术和预防而增加。
其他允许的药物
血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂：如果在RECAST SLE研究期间使用，那么建议它们在OLE研究期间维持在稳定剂量，除非因记录的安全性原因需要改变、停止或开始剂量。
抗COVID治疗性抗体
阿司匹林。可使用低剂量阿司匹林(≤350mg/天)进行心血管预防；如下文所指定，除使用NSAID外，这也是允许的。
骨质疏松症预防和治疗。根据本地护理标准指南，维生素D和钙补充以及必要时治疗骨质疏松症为允许的。
在研究期间可继续使用草药补充物。建议剂量和制剂保持稳定，除非全部一起停止。建议不开始使用草药补充物或在研究期间在停止后再次开始。
用于治疗注射部位反应的药物。这些可包括表面或系统性抗组织胺、表面GC、对乙酰氨基酚或NSAID。
NSAID。可在OLE期间在需要时(PRN)使用NSAID。在OLE基线时(第1天)针对SLE症状定期使用NSAID(包括环氧合酶2抑制剂；表面、处方或OTC)的受试者可在研究中以稳定剂量继续如此。在访视日不应使用NSAID，直到完成所有评估。在研究期间，受试者可出于记录的毒性/安全性原因调节剂量。根据当地指南，不应使用超过最大可允许剂量的任何NSAID(处方、OTC或表面)。
类鸦片。如果存在于OLE基线处(第1天)，那么允许以稳定剂量使用多达40mg/天吗啡等效物。不鼓励在OLE第1天之后针对SLE开始使用类鸦片和/或PRN给与类鸦片并且如果开出处方，那么不应超过40mg/天或等效量。在研究期间，可根据耐受性停用这些。可以稳定剂量或PRN使用镇痛药，包括鸦片剂，以暂时缓解不归因于SLE的症状，然而强烈建议在每次研究访视之前24小时避免使用。
对乙酰氨基酚。在研究期间可以批准的剂量开始或继续使用短效对乙酰氨基酚(acetaminophen/paracetamol)以控制疼痛。在排定的访视的最少6至12小时内(基于已知的效应持续)不应使用疼痛药物。
针对CLE的表面疗法。并行使用针对CLE的表面疗法(例如GC、吡美莫司(rapamycin))为允许的。在OLE基线(第1天)之前2周内表面疗法必须相同地使用，并且施加的剂量和频率必须为稳定的。在研究期间，可根据临床表现和研究者判断降低或停止表面疗法。若皮肤表现再次出现，那么相同表面疗法可恢复至OLE基线(第1天)处所用的剂量。如果需要，那么在研究持续时间内可使用新的皮肤病制剂。还建议受试者使用防晒霜(列为针对SLE的伴随药物)并且在研究期间避免日光照射。表面保湿霜也是允许的。
可根据研究者的判断给予被认为是受试者的福利所必需的并且将不妨碍研究药物的任何药物(除方案禁止的那些药物外)。
禁止的药物
●生物免疫调节剂(包括但不限于贝利单抗(belimumab)、阿巴西普(abatacept)或利妥昔单抗(rituximab))
●骨髓、干细胞(例如间充质干细胞)或实体器官移植
●环磷酰胺
●GC
-病损内
-真皮内，针对脱发
-促肾上腺皮质激素(ACTH)类似物(例如)
-脱氢表雄酮
-如果根据纳入和排除准则使用，那么表面使用(根据允许的药物可为允许的)。
●Ig疗法
●研究性剂
●IPP-201101(LupuzorTM)
●静脉内皮质类固醇≥1g甲基泼尼松或等效物
●詹纳斯激酶抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)巴瑞替尼(baricitinib)/>乌帕替尼(upadacitinib)[RinvoqTM]、菲戈替尼(filgotinib)、培非替尼(peficitinib))
●活疫苗或减毒疫苗，包括卡介苗(主办方建议研究者确保所有受试者在进入研究之前均已接种所需疫苗)
●米诺环素(Minocycline)
●血浆除去法、血浆交换或光泳
●沙利度胺和沙利度胺衍生物(例如来那度胺(lenalidomide) )
●表面钙调磷酸酶或雷帕霉素(rapamycin)(mTOR)抑制剂(例如吡美莫司[例如]、西罗莫司(sirolimus))的哺乳动物靶标
●柳氮磺吡啶
●系统性mTOR抑制剂(例如西罗莫司)
限制的药物
由于达司迪利单抗是一种研究性免疫调节剂，因此强烈反对在研究时对免疫调节剂或免疫抑制剂作出方案不允许的改变。
如果受试者在治疗期内开始以下中的任一者或使剂量增加至超过OLE基线(第1天)剂量，那么研究者必须立即通知主办方的医学监察员。医学监察员将确定受试者是否可继续接受IP。
●抗疟药：
-氯喹
-羟氯喹
-奎纳克林
●AZA
●环孢菌素
-研究期间允许使用环孢菌素滴眼剂。
-研究期间允许使用Lifitegrast眼用溶液(Xiidra滴眼剂)。
●达那唑(Danazol)
●氨苯砜
●GC
-肌肉内≥80mg/天甲基泼尼松或等效物。
-关节内/腱鞘/囊内注射≥80mg的总甲基泼尼松或等效物。
-静脉内≥40mg/天但≤1g/天甲基泼尼松或等效物。
-OGC
○≥40mg/天泼尼松或等效物。
○超过OLE基线(第1天)剂量的治疗，持续≥14天的给药期。
-长生物半衰期(例如地塞米松、倍他米松(betamethasone))。
-皮下或肌肉内前体(例如ACTH)。
●除GC外的关节内药物
●来氟米特
●6-巯嘌呤(6-MP)
●MPA
●MMF
●MTX或口服、皮下或肌肉内MTX的施用途径的任何变化
●柳氮磺吡啶
●他克莫司
●伏环孢素
评估
(1)狼疮评估完成和审核过程。适当训练并且合格的研究者将完成狼疮评估，包括但不限于系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000(SLEDAI 2K)、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数(CLASI)以及关节计数。SLEDAI-2K、医师总体评估(PGA)以及CLASI必须由研究者或适当合格的医师实施，除非事先已获得主办方批准任何其他临床上训练过的现场员工记录充足的评估经历。关节计数评估可由根据研究者判断适合进行评估并且具有至少一年实施关节计数评估的经验的其他现场员工完成。
(2)系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000。SLEDAI-2K指数由各自一系列具有定义的器官表现组成。有资质的研究者或指定医师将完成SLEDAI-2K评估并且判断各表现在最后4周内“存在”还是“不存在”。评估还包括收集血液和尿液用于评估SLEDAI-2K的实验室类别。SLEDAI-2K评估由24个狼疮相关项组成。它是一种加权用具，其中描述符乘以器官的“权重”。举例来说，肾脏描述符乘以4并且中枢神经系统(CNS)描述符乘以8；这些加权器官表现被合计至最后评分中。SLEDAI-2K评分为有效的、可靠的并且敏感的狼疮疾病活动性的临床评估。在访视获得临床和实验室值之前使用30天的时间框计算的SLEDAI-2K已显示类似于具有10天范围的SLEDAI-2K(Touma等,2010)。此研究中使用28天的时间框(±允许的访视范围)。
(3)改良的SLEDAI-2K急性发作指数。经典雌激素红斑狼疮国家安全性评估(SELENA)-系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI)急性发作指数(SFI)为SELENA-SLEDAI、PGA(范围0-3)、治疗改良以及几个其他项的复合结果(Arora等,2020；Petri等,2005)。Thano u等(2014)开发了一种排除经典SFI的药物准则的经典SFI的改良型式(Thanou等,2014；Thanou等,2018)。在此OLE研究中，使用SL EDAI-2K替代SELENA-SLEDAI并且因此使用改良的SLEDAI 2K急性发作指数，并且评分如下(28天回顾期)：(A)根据专业临床医师意见的轻度或中度急性发作：(i)3点或更多点(但不超过12点)的SL EDAI-2K评分变化；(ii)新的/更糟的：盘状、感光性、深在性皮肤血管炎、大疱性狼疮、鼻咽溃疡、胸膜炎、心包炎、关节炎、发热(SL E)、PGA评分增加≥1.0，但未达到超过2.5。(B)重度急性发作：(i)SLEDAI-2K评分变化至大于12；(ii)新的/更糟的：CNS-SLE、血管炎、肾炎、肌炎、血小板≤60,000、溶血性贫血：血红蛋白≤70g/L或血红蛋白降低≥30g/L、因SLE活动性而住院治疗、PGA增加至≥2.5。
(4)医师总体评估。PGA表示前4周在视觉模拟量表上具有0(没有疾病)至3(重度)疾病活动性的平均SLE疾病严重程度的医师总体评估。在任何可能的情况下，给定受试者的PGA应由相同医师完成。PGA为经典类似物量表的改良形式，因为它使用0至3的数字为基础，区分无、轻度、中度以及重度疾病。数字3指示重度疾病并且在量表结尾。这是指可能最严重的疾病；它不反映在特定受试者中观测到的最严重的疾病，而反映在所有SLE受试者中曾经观测到的最严重的疾病。因此，医师沿此量表画的线应实际上决不接近此边缘。定级大于2.5的任何疾病为非常严重的。中度疾病的范围涵盖约1.5至2.4。轻度疾病降到1.5以下。用具为如对数标尺，在更轻度-中等症状之中可能有更大的距离或界限。当对PGA评分时，应考察前一访视的评分并且应相对于前一访视的评分移动标记。这是总体评估，考虑到受试者的狼疮疾病活动性的所有方面。它不应反映非狼疮医学疾患。
(5)狼疮低疾病活动性状态。狼疮低疾病活动性状态(LLDAS)为已用于临床研究的SLE疾病活动性的复合度量(Franklyn等,2016)。通过达到所有以下5个准则来确定和测量LLDAS：SLEDAI-2K≤4，并且主要器官系统(肾脏、CNS、心肺、血管炎、发热)中没有活动性并且没有溶血性贫血或胃肠道活动性；与前一评估(SLEDAI 2K)相比没有新的狼疮疾病活动性；PGA≤1(量表0至3)；当前每天泼尼松(或等效物)剂量≤7.5mg；以及良好耐受的标准维持剂量的免疫抑制药物和批准的生物剂。
(6)口服糖皮质激素降低。
(7)系统性狼疮国际协作组/美国风湿病学院损伤指数。开展了系统性狼疮国际协作组/美国风湿病学院(SLICC/ACR)损伤指数(SDI)评估以评估SLE受试者中的不可逆损伤，不管其原因为何(SLE活动性、疗法、共病)但在疾病发作之后发生。损伤(即，从SLE发作起的不可逆损伤)通常定义为必须连续存在至少6个月从而进行评分的临床特征。此外，一些不可逆事件(诸如心肌梗塞或脑血管意外)在其发生时评分为损伤。简单来说，确定12个器官系统的损伤：外周血管、眼部、神经精神、肾脏、肺、心血管、胃肠道、肌肉骨胳、皮肤、内分泌(糖尿病)、生殖腺以及恶性肿瘤。随时间推移的损伤可稳定或增加至最多47点；然而，点数不应减少。
(8)皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数。CLASI为经过验证的用于评估SLE皮肤病变的指数并且由2个单独的评分组成：第一个概述疾病的炎性活动性；第二个为由疾病造成的损伤的度量。活动性评分考虑红斑、瘢痕/肥厚、粘膜病变、当前毛发损失以及非瘢痕性脱发。损伤评分表示色素沉着异常、瘢痕/萎缩/脂膜炎以及头皮瘢痕。询问受试者其色素沉着异常是否持续12个月或更久，在此情况下色素沉着异常评分加倍。以上参数中的每一者在13个不同解剖学位置测量，这些位置被包括具体来说是因为它们最常参与CLE。测量各区域中最严重的病变。
(9)28-关节计数。疼痛、肿胀以及压痛关节计数是基于上肢的左肩和右肩、肘、腕、掌指(MCP)1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、近端指间(PIP)1、PIP2、PIP3、PIP4以及PIP5关节，以及下肢的左膝和右膝。在关节计数开始时(在评估压痛和肿胀之前)询问受试者他们在最后30天内是否在28个关节中的任一者中经历过或正在经历疼痛。用于SLEDAI-2K计算的活动性关节定义为具有疼痛和炎症迹象(即，压痛、肿胀或积液)的关节。然后将单独评估28个关节中的每一者的压痛(通过对关节进行触诊)和肿胀情况。在4周内进行关节内注射的关节对于评估来说不为可评估的。关节计数评估将包括关于移动范围的限制以及关节症状对日常生活的基本和功能活动的影响的问题。
(10)表5中描述了安全性评估。
(11)身体检查。在第0周[第1天]和第48周访视时进行全面身体检查。在所有其他访视时应进行重点身体检查。重点身体检查应总是包括头、耳、眼、鼻、喉、肺、心脏、腹部、皮肤以及四肢的评估。由筛选性身体检查得到的医学显著变化记录为AE，除非它们被视为SLE的表现并且在SLEDAI 2K或CLASI上捕获。
(12)生命体征。如表5中所概述使用如其中所概述的临床上可接受的方法和装置获得生命体征：血压(mmHg)、脉冲频率(每分钟次数)、呼吸率(每分钟呼吸次数)以及体温(℃)和体重(kg)。生命体征应以坐姿测量，在每次读数之前以此姿式休息至少5分钟，并且在可能时，应在任何抽血之前进行。在IP施用之前和之后，应如下检验生命体征：在施用IP之前15分钟内，但在要进行ECG时的当天30分钟内。每个30分钟(±5分钟)为在施用之后60分钟或直到稳定(以较迟者为准)(仅用于头2次研究访视)。如果在皮下施用IP之后发生过敏症或超敏反应，那么基于研究者的判断并且如反应的严重程度所证实更频繁地获取生命体征。
(13)心电图。在表5中指定的访视时进行计算机化12导联ECG。研究者或合格的指派人员将考察并且指示ECG是正常、异常但不为临床上显著的还是异常并且可能为临床上显著的。ECG应在检验生命体征之后并且在以仰卧位休息10分钟之后进行。
(14)局部注射耐受性评估。由诊所的研究现场工作人员施用达司迪利单抗，并且在施用第一和第二剂量(第1天和第12周)之后60分钟针对局部注射耐受性对各受试者进行评估。在这些访视时，研究者或指派人员将评估注射部位，并且将记录存在或不存在局部不耐受/注射部位反应并且将在局部注射部位不耐受的情况下打开AE。在如表5中指定的其他时间点进行其他局部注射耐受性评估。在第48周之后可针对任何持续注射部位反应进行其他随访。
(15)临床安全性实验室测试。如表5中所规定的所有方案要求的实验室测试必须在表5中指定的访视时根据实验手册并且在中心实验室进行。与基础疾病相关的异常实验室结果不被认为是临床上显著的，除非由研究者判断为与针对受试者的疾患所预期的相比更严重。在参与研究期间具有被认为在临床上显著异常的值的所有实验室测试应尽快(优选在24至48小时内)重复，直到值恢复至正常或基线，或不再被研究者或医学监察员认为在临床上显著。表6中示出了示例性临床实验室测试。
表6：临床实验室测试
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如果受试者在RECAST SLE研究中具有分离B型肝炎核心阳性结果，那么B型肝炎DNA测试(反射DNA测试)将继续以按每12周一次进行。如果受试者的B型肝炎病毒DNA水平根据中心实验室测试被证实超过定量下限，那么停止IP。
药代动力学。在表4中指定的访视时收集用于PK分析的血清并且使用经过验证的生物分析方法进行分析。
药效动力学。在表4中指定的访视时，收集全血用于通过流式细胞术评估pDC水平。达司迪利单抗结合至pDC表面的ILT7，使得巨噬细胞和NK细胞募集，因此诱导pDC的凋亡和数目减少。
生物标记物评估。在表4中指定的时间点收集全血并且加工成血清、血浆以及外周血单核细胞(PBMC)。收集样品用于评估IFNα(血清)和粘病毒抗性蛋白A(全血)。收集以下其他样品并且评估与达司迪利单抗的作用机制或SLE疾病活动性有关的探索性生物标记物：血清(例如自体抗体型态、细胞因子/趋化因子型态以及与SLE疾病路径有关的其他蛋白质或因子)、血浆(例如补体分解产物)、全血转录组学(例如IFN基因印迹或与疾病活动性相关的基因)、PBMC(例如免疫细胞群体的频率和/或基因表达)。
免疫原性评估。在表4中指定的访视时收集用于免疫原性ADA分析的血清并且使用经过验证的免疫分析进行评估。针对结合至达司迪利单抗的抗体对血清样品进行筛选，并且报告证实阳性的样品的效价。可进行其他分析以进一步表征达司迪利单抗的免疫原性。可进一步表征和/或评估抗体中和达司迪利单抗的活性的能力。
(16)怀孕测试。如表5中所指示，在治疗和随访期间在研究地点使用试纸在有生育能力的女性中进行尿液怀孕测试。
(17)生活质量评估。在表5中指定的访视时进行生活质量和药物经济学评估。
(18)患者总体评估。受试者完成患者总体评估(PtGA)。PtGA为考虑此时疾病和健康状况可影响受试者的所有方式的单项问题。受试者应在回答此问题的前一周考虑。在100mm视觉模拟量表上，反应在“非常好”至“非常差”范围内。
(19)患者对改变的总体印象。患者对改变的总体印象为自我评级量表，所述自我评级量表让受试者基于以下标度描述与受试者的疾患有关的活动限制、症状、情绪以及总体生活质量的变化：1(改善非常多)，2(改善许多)，3(最低限度地改善)，4(无变化)，5(最低限度地变糟)，6(变糟许多)，以及7(变糟非常多)。
(20)狼疮生活质量。狼疮生活质量(狼疮QoL)为34项SLE特异性健康相关生活质量度量。用具由8个区域(身体健康[8项]、疼痛[3项]、计划[3项]、亲密关系[2项]、成为别人的负担[3项]、情感健康[6项]、身体图像[5项]以及疲劳[4项])组成。
实施例3：达司迪利单抗用于治疗中度至重度斑秃的阶段2a、开放标签、概念验证试验
这是一种用于评估达司迪利单抗在患有中度至重度AA的受试者中的初步功效、安全性、耐受性、PK以及PD的阶段2a、多中心、开放标签、概念验证试验，在筛选时和第1天如SALT评分所定义总头皮毛发损失≥50％并且≤95％。受试者的年龄介于18岁与65岁之间(包括端点)，当前毛发损失事件为至少约3个月但小于7年，并且研究者的评估为毛发再生长为可能的并且基线处不存在活动性再生长的证据，并且在最近6个月内没有已知的显著再生长的历史。约30个受试者被登记为接受每4周一次皮下施用达司迪利单抗300mg，持续32周。试验将包括长达30天的筛选期，并且在第1天登记。将受试者用每4周一次达司迪利单抗300mg治疗到第32周。主要终点评估将在第24周访视期间进行。在第24周，评估治疗对减少毛发损失的效应。还在治疗期之后评估了长期安全性和功效持续时间。对提前停止给药的受试者进行随访直到第48周，除非受试者撤销同意参与试验或未能随访到。提前停止试验并且不计划参与治疗后随访期的任何受试者被要求完成提前终止(ET)访视。
在排定的试验访视中，受试者将在14种情形下来到试验中心：筛选、第1天、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周以及第48周(提前终止[ET])。
通过对SALT评分、ALODEX评分、针对眉毛毛发损失TM的ClinRO度量以及针对睫毛毛发损失TM的ClinRO度量进行评估来评估功效。还将获取所有受试者的完整头皮的照片以及在基线处在眉毛和睫毛区域具有毛发损失的受试者的眉毛和睫毛的照片以评估试验期间毛发生长的变化。
从所有受试者收集血液样品以表征达司迪利单抗的PK、PD以及免疫原性。
通过收集AE、SAE、AESI、进行局部注射部位耐受性评估、记录生命体征、进行身体检查和ECG以及评估临床实验室结果来评估安全性。
试验中总共多达30个受试者将接受达司迪利单抗。样品尺寸根据评估潜在功效、安全性和耐受性以及PK/PD的需要来确定。图1中示出了示例性试验图。
治疗
研究涉及每4周一次皮下施用达司迪利单抗300mg(两次1.5mL注射)，持续32周。在第1天和第4周，在IP施用之后至少1小时，将保持对受试者进行观测。IP由主办方提供。其他细节可见于表7中。
表7：治疗
缩写：Q4W，每4周一次；SC，皮下。
纳入准则
在筛选和第1天访视时或如准则中所提到的仅在指定访视(筛选或第1天)中的一者时，所有受试者必须满足所有以下准则以适合参与试验：
1.在进行任何方案相关程序(包括筛选评估)之前，从受试者获得了书面知情同意以及任何当地要求的授权(例如美国的健康保险携带和责任法案(Health InsurancePortability and Accountability Act in the United States))。
2.在知情同意时年龄为18岁至65岁(包括端点)的成年男性和女性。
3.愿意并且能够在试验的持续时间内遵守规定的治疗方案和评估。
4.在试验的持续时间内愿意保持相同的发型和发色(例如用于美发的美发产品、方法以及时间)。
5.中度至重度AA的临床诊断，定义为根据SALT评分确定的在筛选时和基线处(第1天)存在≥50％并且≤95％的总头皮毛发损失。
6.在筛选时和第1天当前毛发损失事件的持续时间超过3个月但小于7年，并且研究者的评估为毛发再生长为可能的。从诊断为AA起的总持续时间可≥7年。
7.基线处不存在活动性再生长的证据并且根据研究者的判断，在最近6个月内没有已知的显著再生长的历史。
8.有生育能力的女性在筛选时必须血清怀孕测试为阴性并且在第1天尿液怀孕测试为阴性。
9.对于参与任何性交从而可能会导致怀孕的有生育能力的女性受试者：受试者必须同意从第1天之前至少4周直到最后一次IP施用之后至少6个月(约5个半衰期)或试验结束(以更长者为准)使用高度有效的避孕方法，并且在此期间避免取卵/捐卵。高度有效的避孕方法包括激素避孕药(例如组合口服避孕药、贴片、阴道环、可注射物或植入物)、子宫避孕器或子宫内系统、伴侣切除输精管(在筛选之前≥4个月为其提供输精管切除术)、输卵管结扎或双重阻隔避孕法(例如男性避孕套加子宫帽、男性避孕套加隔膜以及男性避孕套加避孕海绵)结合杀精剂。
注意：对于双重阻隔避孕法不接受作为高度有效避孕措施的国家，不能考虑此选择。
注意：第1天之前至少4周，受试者必须使用稳定剂量的激素避孕药。
注意：以上列举的避孕方法不适用于在第1天之前禁欲至少4周并且在试验中并且在最后一次IP施用之后至少6个月或直到试验结束(以更长者为准)将继续禁止阴茎-阴道交往欲望的受试者。需要相对于临床试验的持续时间以及受试者的优选和平常生活方式对性禁欲的可靠性进行评估。定期禁欲(日历法、症状体温法、排卵后方法)为不可接受的。
注意：无生育能力的女性受试者定义如下：
-进行过手术绝育(子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除)的女性受试者。
-在筛选访视之前月经停止至少12个月而没有替代医学原因并且促卵泡激素(FSH)检测证实无生育能力(确认水平参见实验室参考范围)的女性受试者。
10.对于参与任何性交从而可能导致怀孕的男性受试者，受试者必须同意从第1天直到最后一次IP施用之后至少6个月(约5个半衰期)使用纳入准则#9中所列的高度有效的避孕方法中的一者，并且在此期间避免捐助精子。如果男性受试者的女性伴侣使用上文所列的激素避孕方法中的任一者，那么所述女性伴侣应从第1天之前至少4周使用此避孕方法，直到最后一次施用达司迪利单抗之后的至少6个月。
排除准则∶
如果在筛选和/或第1天访视(在适用时)时受试者满足以下准则中的任一者，那么他们不适合参与试验：
(1)参与执行试验的个体、其雇员或此类个体的直系家庭成员。(2)研究者认为将使受试者处于过度风险中或妨碍IP的评估或试验结果的解释的任何临床上显著的医学疾患或物理/实验室/ECG/生命体征异常。(3)对IP的任何组分或对先前单克隆抗体(mAb)或人免疫球蛋白(Ig)疗法有过敏史、超敏反应或过敏症。(4)受试者在第1天之前4周内有过过量日光照射、计划去阳光充足的环境旅行或使用过日光浴机或在试验期间不愿意最大程度减少天然和人工日光暴露。当日光照射不能避免时建议使用防晒产品和防护性服装。(5)在筛选之前≤4周有自然或人工流产或死产或活产。(6)哺乳或怀孕的女性或从签署ICF到接受最后剂量的IP之后6个月或直到试验结束(以更长者为准)的任何时间打算怀孕的女性。(7)研究者认为可能影响受试者安全性或访视遵从性或妨碍其他试验评估的药物或酒精滥用史。(8)筛选之前8周内有过重大手术或试验期间计划择期手术。(9)已知的原发性免疫缺陷或基础疾患的历史，诸如已知的人免疫缺陷病毒(HIV)感染、HIV感染阳性结果、脾切除术或研究者认为明显易使受试者感染的任何基础疾患。(10)在筛选时，以下中的任一者(可在同一筛选期内在第1天之前将测试重复一次以证实结果)：
·天冬氨酸转氨酶(AST)≥2.5×正常值上限(ULN)
·丙氨酸转氨酶(ALT)≥2.5×ULN
·总胆红素≥1.5×ULN(除非归因于吉尔伯特氏综合征)
·血清免疫球蛋白G(IgG)≤600mg/dL(或≤6g/L)
·嗜中性粒细胞计数≤1000个/μL(或≤1.0×109个/L)
·血小板计数≤50,000个/μL(或≤50×109个/L)
·血红蛋白≤8g/dL(或≤80g/L)
·总淋巴细胞计数≤200个细胞/mm3
·肾小球滤过率(肾脏疾病饮食修正形式[MDRD])≤30mL/min/1.73m2
·斑点尿蛋白肌酐比(UPCr)≥3mg/mg
(11)B型肝炎血清学测试证实为阳性，其定义为：B型肝炎表面抗原(HBsAg)或B型肝炎核心抗体(HBcAb或抗HBc)。(12)针对C型肝炎病毒抗体的测试为阳性。(13)筛选时为活动性结核病(TB)或TB测试为阳性。使用纯化蛋白衍生物(PPD)测试或QuantiFERON-TB Gold测试评估受试者的潜伏性TB感染。展示潜伏性TB感染的证据(PPD≥5mm的硬化或QuantiFERON-TB Gold测试为阳性的受试者，不管卡介苗接种状态如何均将不允许参与试验，除非记录有针对活动性或潜伏性TB的适当治疗的历史。具有不确定测试结果的受试者可重复测试，但如果重复测试也为不确定的，那么将其排除。(14)在第1天之前的任何时间的任何重度疱疹病毒家族感染(包括爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒[CMV])，包括但不限于播散性疱疹、疱疹脑炎、最近复发的带状疱疹(定义为最近2年内2次事件)或眼部疱疹。(15)在第1天之前12周未完全消退的任何带状疱疹、CMV或爱泼斯坦-巴尔病毒感染。(16)在签署ICF之前30天内并且直到第1天有以下中的任一者：
·研究者认为临床上显著的活动性感染，包括需要抗生素或抗病毒药物的持续和慢性感染(慢性指甲感染为允许的)。注意：根据研究者的判断，在ICF签署与第1天之间具有唇疱疹(cold sore)或生殖器疱疹的有限复发的受试者可为合格的。
·需要住院治疗或用静脉内(IV)抗感染剂治疗的任何感染。
·记录有阳性重度急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)测试的受试者如果受试者为无症状的，那么可在阳性测试之后至少2周并且在症状性冠状病毒疾病2019(COVID-19)消退之后至少3周进行再筛选。
(17)在第1天之前2年内需要住院治疗或肠胃外抗微生物治疗的机会性感染。(18)在第1天有任何急性疾病或临床上显著的活动性感染的证据，诸如发热≥38.0℃(≥100.5℉)。(19)临床上显著的心脏疾病的历史，包括不稳定心绞痛；在第1天之前6个月内的心肌梗塞；充血性心力衰竭；需要积极治疗的心律失常，除了临床上不显著的期外收缩或微小传导性异常；或存在临床上显著的ECG异常，如果研究者认为它将增加参与试验的风险。(20)在第1天之前5年内有癌症或淋巴组织增生性疾病的历史，除非如下：
·在筛选之前≥12个月用根治性疗法治疗明显成功的子宫颈原位癌，或
·用根治性疗法治疗明显成功的非转移性皮肤基底细胞或皮肤鳞状细胞癌。
(21)在第1天之前8周内接受活疫苗或活减毒疫苗或在试验期间并且直到最后IP施用之后4周计划接受活疫苗或活减毒疫苗。(22)在第1天之前4周内以及每次试验访视之前2周内针对COVID-19的非活疫苗和非活减毒疫苗(例如RNA基疫苗、蛋白质基疫苗以及非复制型病毒载体基疫苗)为不允许的。(23)当考虑个体的参与风险作决定时，应针对COVID-19的流行病学风险(即，当前暴露、高风险住房)并且基于当前对重度疾病的危险因素的了解针对COVID-19严重程度的健康相关风险对受试者进行评估。具有COVID-19或其他显著感染或研究者判断可能处于COVID-19或其并发症的高风险中的受试者不应被登记。(24)在筛选的30天内给与≥50mL的血液或血浆或在筛选的56天内给与≥499mL的血液或血浆(在临床试验期间或在血库捐赠时)或在参与试验期间或直到最后IP施用之后6个月(以更长者为准)计划给予血液或血浆的受试者。(25)在第1天之前8周内以及参与试验的整个持续时间内输注血液、压积红血细胞、血小板或用血浆除去法治疗或血浆交换。
疾病相关排除准则
(26)在筛选时并且直到第1天有一种或多种其他炎性皮肤病的活动性形式或其他皮肤疾患(例如银屑病、脂溢性皮炎、狼疮)的证据，研究者认为这可能妨碍AA的评估以及活动性度量的评估。(27)存在另一形式的脱发(除了雄激素脱发)。(28)≥汉密尔顿阶段(Hamilton stage)III或≥路德维希阶段(Ludwig stage)II的男性或女性型毛发损失的历史。(29)毛发移植史或存在毛发移植。(30)头皮微色素沉着史或存在头皮微色素沉着(注意：半永久式眉毛为允许的)。
先前和伴随疗法准则
(31)在第1天访视4周内使用类固醇(系统性和病损内)、蒽林、方酸、二苯基环丙烯酮(DPCP)、二硝基氯苯(DCNB)、普特彼(protopic)、米诺地尔(minoxidil)或研究者认为可能影响毛发再生长的任何其他药物。鼻内和吸入皮质类固醇为允许的，含有皮质类固醇的滴眼剂和滴耳剂也为允许的。(32)在第1天之前最后12周内使用富含血小板的血浆注射。(33)第1天访视2周内的可能影响AA的表面用药治疗，包括但不限于表面皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、抗微生物剂、医学装置。在头皮、眉毛以及眼睑以外，表面皮质类固醇为允许的。(34)在第1天之前12个月内有过使用任何生物B细胞消耗疗法(例如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗或奥法木单抗)或其他B细胞靶向疗法(例如贝利单抗)的先前治疗的受试者。(35)接受过使用pDC抑制疗法(例如抗ILT7、抗血液树突细胞抗原2[BDCA2])的先前治疗的受试者。(36)对口服詹纳斯激酶(JAK)抑制剂的充分试验的反应不足。先前暴露于表面JAK抑制剂为可接受的，无论反应如何。(37)任何生物剂或常规疾病调修性防风湿病药物(DMARD)、免疫抑制剂(例如环孢菌素、甲氨蝶呤或氮杂硫嘌呤)、JAK-抑制剂、干扰素(IFN)阻断疗法或抗增殖剂，如果a.第1天之前8周内或b.药物特异性的5个半衰期消除时间(如果长于8周)摄入最后剂量。(38)受试者在第1天之前12周或5个半衰期(以更长者为准)内接受过任何市售或研究性生物剂。(39)当前正在接受非生物IP或装置或在第1天之前4周内或5个所公布的半衰期内(以更长者为准)接受过非生物IP或装置。(40)受试者在第1天之前4周内接受过任何紫外线(UV)-B光疗法(包括日光浴床)、有过补骨脂素-UV-A(PUVA)治疗或准分子激光。
伴随疗法
必须记录在筛选之前4周内以及在试验中摄入的所有药物(包括非处方药、维生素、草药/天然产物以及抗酸剂)。此外，必须记录在排除准则中所描述的时间框内的任何禁止的药物的使用。此研究中不允许急救药物或治疗。
允许的疗法
以下疗法为允许的：鼻内皮质类固醇和吸入皮质类固醇；含有皮质类固醇的滴眼剂和滴耳剂；当日光照射不能避免时防晒产品和防护性服装为允许的；在头皮、眉毛以及眼睑以外表面皮质类固醇为允许的；在第1天之前≥4周以及每次试验访视之前≥2周，针对COVID-19的非活疫苗和非活减毒疫苗(例如RNA基疫苗、蛋白质基疫苗以及非复制型病毒载体基疫苗)为允许的。
禁止的疗法或程序
表8中示出了禁止的疗法或程序。
表8：禁止的药物、产品以及程序的概述
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功效分析
使用描述统计学概述了第24周SALT评分相较于基线的变化百分比。对所有其他功效终点进行描述性分析，连续终点使用汇总统计学，并且二元终点使用频率分布。
安全性分析
根据监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Acti vities，MedDRA)系统器官分类(SOC)和首选语(PT)以及严重程度和与IP的关系概述治疗紧急不良事件(TEAE)、治疗紧急严重不良事件(TE SAE)以及特别关注的不良事件(AESI)的发生。适当时还将概述其他安全参数，包括但不限于实验室评估和生命体征。
药效动力学和生物标记物分析
适当时描述性地概述所观测的计数以及相较于基线的变化和变化百分比。
药代动力学分析
通过访视描述性地概述血清浓度。适当时可进行其他PK分析并且与临床研究报告分开报告。
抗药物抗体
确定抗药物抗体(ADA)率。
计划的分析
当最后的受试者完成第24周或在排定的第24周访视之前退出时进行初级分析。初级分析中包括在数据截止时所有可获得的数据(包括在第24周之后收集的数据)。当所有受试者完成试验时进行最终分析。
评估时程
表9中展示了每次访视时要进行的程序的描述。除非另外指定，否则排定在第1天的评估必须在IP施用之前进行。建议的进行试验评估的顺序如下，除了在表9中指定的访视时收集血液样品用于必须在IP施用之前进行的血清达司迪利单抗ADA和PK样品的分析：研究者评估、生命体征、12导联ECG、医学照片以及抽血。
由有经验和合格的皮肤科医生(获得资格认证或等效物)或其他适当合格和有经验的指派人员进行AA的临床评估。
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通过评估SALT评分、ALODEX评分、针对眉毛毛发损失TM的临床医师报告的结果(ClinRO)度量以及针对睫毛毛发损失TM的ClinRO度量对功效进行评估。还将获取所有受试者的完整头皮的照片以及在基线处在眉毛和睫毛区域具有毛发损失的受试者的眉毛和睫毛的照片以评估试验期间毛发生长的变化。
从所有受试者收集血液样品以表征达司迪利单抗的PK、PD以及免疫原性。
表10中提供了研究的目标和终点。
表10：目标和终点。
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缩写：AA，斑秃；ADA，抗药物抗体；AE，不良事件；AESI，特别关注的不良事件；ALODEX，脱发密度和程度；ClinRO，临床医师报告的结果；PD，药效动力学；pDC，浆细胞样树突细胞；PK，药代动力学；SAE，严重不良事件；SALT，脱发严重程度工具。
1)脱发严重程度工具(SALT)
为了参与，受试者必须如通过在筛选和基线(第1天)时SALT评分≥50并且≤95所评估具有中度至重度AA。SALT评分为用于基于头皮的顶部、背部以及各个侧面因AA而受累的头皮表面积的百分比来确定毛发损失的程度的工具。研究者将确定各象限中的头皮毛发损失百分比，将此百分比乘以所述象限描绘的总头皮面积，并且对各象限的所得数字求和，得到总头皮毛发损失百分比，最大评分为100。图2中提供了SALT评估工具。
脱发密度和程度(ALODEX)
ALODEX评分将程度与毛发密度两者合并至总头皮毛发损失百分比中。密度标度为0至10与终末毛发损失的百分比有关，其中100％毛发损失等于10、90％等于9、80％等于8、70％等于7、60％等于6、50％等于5、40％等于4、30％等于3、20％等于2、10％等于1并且没有毛发损失等于0。将各象限中各个1％头皮面积中的密度分配加在一起并且除以最大级别的毛发损失(10)，得到所述象限的毛发损失百分比。然后将各象限中的评分加在一起，得到ALODEX评分。图3中提供了ALODEX评估。
针对眉毛毛发损失和睫毛毛发损失的临床医师报告的结果(ClinRO)
针对眉毛毛发损失TM的ClinRO和针对睫毛毛发损失TM的ClinRO包含用于评估各ClinRO度量的增量严重程度的单项4点李克特型反应量表。图4中提供了ClinRO。
医学照相术
在表9的时程中指定的访视时获取所有受试者的完整头皮的医学照片以及在基线处在眉毛和睫毛区域具有毛发损失的受试者眉毛和睫毛的医学照片。要谨慎地使用相同的照相机、相同的放大位数并且在每次访视时针对各照片使用相同的设定以获得可比较的图片。
药代动力学
针对在第1天给药之后并且在表9中指定的所有其他访视时在给药前接受≥1个剂量的达司迪利单抗2小时(±5分钟)的所有受试者，收集血液样品用于分析达司迪利单抗浓度。
药效动力学
在访视时和表9中指定的时间点，收集血液样品用于达司迪利单抗的PD分析。达司迪利单抗的PD分析将包括但可不限于全血转录组学(例如IFN基因印迹)、pDC流式细胞术、PBMC(例如其他循环细胞的水平)、血清和血浆生物标记物以及血液MxA的评估。
免疫原性
收集血液样品用于分析血清达司迪利单抗ADA。
生命体征
受试者呈坐姿或仰卧位，在静坐至少5分钟之后，在表9中指定的访视时记录以下生命体征：收缩和舒张压(mmHg)、脉搏(bpm)、体温(℃)以及呼吸率(每分钟呼吸次数)。收集体重(kg)和身高(cm)以计算BMI并且在表9中指定的访视时进行记录。身高将仅在筛选访视时记录一次并且在其他访视时在BMI计算时使用相同值。
身体检查
在表9中指定的访视时进行的重点身体检查中将至少包括以下位点/系统：(1)整体外观；(2)皮肤(除了AA)；(3)头、眼、耳、鼻、喉(HEENT)；(4)呼吸道；(5)心血管；(6)腹部；(7)神经；(8)肌肉骨胳；以及(9)淋巴。
临床实验室测试
在表9中指定的访视时进行实验室测试。测试将包括尿分析、血液学(分类)、标准生化项目组合(化学包括肝功能测试)以及针对有生育能力的女性(WOCBP)的血清怀孕测试(筛选)。在表9中指定的访视时，针对WOCBP进行尿液怀孕测试(在研究地点进行)。表11中列出了这些项目组合中的具体测试。
表11：临床实验室测试
缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；抗HBc，针对乙型肝炎核心抗原的抗体；AST，天冬氨酸转氨酶；β-hCG，β-人绒毛膜促性腺素；BUN，血液尿素氮；FSH，促卵泡激素；GGT，γ-谷氨酰基转移酶；HBcAb，B型肝炎核心抗体；HBsAg，B型肝炎表面抗原；HBV，B型肝炎病毒；HBcAb，B型肝炎核心抗体；HCT，红细胞压积；HCV，C型肝炎病毒；Hgb，血红蛋白；HIV，人免疫缺陷病毒；LDH，乳酸脱氢酶；MCH，平均红细胞血红蛋白；MCHC，平均红细胞血红蛋白浓度；MCV，平均红细胞体积；MDRD，肾脏疾病饮食修正形式；MPV，平均血小板体积；PLT，血小板；PPD，纯化蛋白衍生物；RBC，红血细胞(计数)；UPCr，尿蛋白肌酐比；WBC，白血细胞(计数)。
心电图
在表4中指定的访视时进行十二导联ECG作为安全性评估。临床上显著的ECG结果将排除受试者参与试验。将任何临床上显著的值报告为AE。
局部注射耐受性评估
在表9中指定的访视时，在给药后约30分钟进行评估者局部注射耐受性评估(在第36周可在任何时间进行，因为未施用达司迪利单抗)。在这些访视时，研究者或指派人员将评估注射部位，并且将记录存在或不存在局部不耐受/注射部位反应并且将在局部注射部位不耐受的情况下打开AE。在第36周之后可针对任何持续注射部位反应进行额外的随访。
不良事件
不良事件(AE)为施用医药产品的受试者中发生的并且不一定与此治疗具有因果关系的任何事与愿违的医学事件。因此，AE可为任何不利的并且非故意的迹象(包括异常实验室结果)、症状或暂时与使用达司迪利单抗相关的疾病，无论是否被认为与达司迪利单抗有关。治疗紧急不良事件(TEAE)为用达司迪利单抗治疗之前不存在但在治疗之后出现、治疗开始时存在但在治疗期间变糟或治疗开始时存在但消退然后在个体使用治疗时再次出现(与开始治疗时的AE的强度无关)的任何情况。严重不良事件(SAE)或反应为在任何剂量下具有以下结果中的任一者的任何事与愿违的医学事件的发生：导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致持久或显著的残疾/无能和/或产生先天异常/出生缺陷。使用不良事件通用术语准则(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)中概述的指南。
停止
如果个别受试者中发生以下中的任一者，那么所述受试者将不接受任何其他达司迪利单抗：
·接受了任何已展现有效治疗AA的药物
·对达司迪利单抗有CTCAE 3级或更高级别的过敏反应
·被认为与达司迪利单抗有关的CTCAE 3级或更高级别的感染
·研究者和/或主办方或医学监察员认为禁忌进一步给药的其他AE。
·撤销同意进一步用达司迪利单抗治疗
·受试者确定已满足排除准则中的一者或多者或未能满足参与研究的所有纳入准则，并且存在潜在的与同医学监察员商议后确定继续进行相关的安全性风险。
·怀孕或决定怀孕。
·以下肝功能异常中的任一者：
-ALT或AST≥8×ULN。
-ALT或AST≥5×ULN持续超过2周。
-ALT或AST≥3×ULN并且总胆红素≥2×ULN。
-ALT或AST≥3×ULN，并且出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(≥5％)。
实施例4：达司迪利单抗用于治疗活动性增殖性狼疮性肾炎的阶段2随机化、双盲、安慰剂对照功效和安全性研究
进行阶段2、多中心、国际、双盲、随机化、安慰剂对照试验，以评估达司迪利单抗在患有狼疮性肾炎(LN)的受试者中的功效和安全性。目标群体为记录有活动性和增殖性狼疮性肾炎(LN)的年龄为≥18岁至≤岁80的成人。每个受试者的最长研究持续时间为约116周，包括约4周(第-28天至第-1天)的筛选期、104周的治疗期、8周(第100周的最后研究干预施用之后12周)的安全性随访(SFU)期。
目标和终点
主要目标为评估与安慰剂与SOC的组合相比达司迪利单抗与S OC的组合的在患有活动性、增殖性LN的受试者中的功效。根据以下准则来度量主要目标：在第48周实现CRR并且维持到第52周的受试者的比例。CRR定义为满足以下全部：(i)eGFR≥60mL/min/1.73m2或不差于基线以下15％；(ii)24小时UPCR≤0.5mg/mg；以及(iii)在评估之前不停止研究干预或使用超过方案允许的阈值的被限制的药物。
次要目标为评估在患有活动性、增殖性LN的受试者中达司迪利单抗相较于安慰剂情况下的ORR(定义为CRR加上PRR)。根据以下准则来度量次要目标：在第48周实现ORR并且维持到第52周的受试者的比例。PRR定义为满足以下全部：(i)eGFR≥60mL/min/1.73m2或不差于基线以下15％；(ii)基线UPCR≤3.0mg/mg的受试者的24小时UPC改善：＜1.0mg/mg，并且基线UPCR＞3.0mg/mg的受试者：相较于基线改善＞50％并且≤3.0mg/mg；以及(iii)在评估之前不停止研究干预或使用超过方案允许的阈值的被限制的药物。研究的其他次要目标如下：
●为了评估在患有活动性、增殖性LN的受试者中达司迪利单抗相较于安慰剂情况下eGFR相较于基线的变化。
○第52周eGFR相较于基线的变化。
●为了评估在患有活动性、增殖性LN的受试者中达司迪利单抗相较于安慰剂改善口服皮质类固醇(OCS)的剂量需求的能力。
○到第24周能够使OCS逐渐减量至≤2.5mg/天泼尼松等效物并且维持此剂量到第52周的受试者的比例。
○维持的OCS剂量降低：
■到第24周泼尼松等效剂量≤2.5mg/天并且到第52周不超过此剂量，以及
■在评估之前不停止研究干预或使用超过方案允许的阈值的被限制的药物。
●为了表征在患有活动性、增殖性LN的受试者中达司迪利单抗的药代动力学(PK)和免疫原性
○达司迪利单抗的血清浓度。
○研究持续时间内针对达司迪利单抗的抗药物抗体(ADA)率和ADA效价。
●为了评估在患有活动性、增殖性LN的受试者中达司迪利单抗与SOC的组合的安全性和耐受性。
○治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率。
○治疗紧急严重不良事件(TESAE)的发生率。
○特别关注的治疗紧急AE(TEAESI)的发生率：超敏反应(包括过敏症)、重度(3级或更高级别)病毒感染/再激活、带状疱疹、机会性感染以及恶性肿瘤(除了非黑素瘤皮肤癌)。
●研究的探索性目标和终点如下：
i.为了评估相较于安慰剂达司迪利单抗对患有活动性、增殖性LN的受试者中的LN疾病活动性的测量的效应。探索性终点如下：
●在第52周满足替代CRR(aCRR)的受试者的比例。aCRR定义为满足以下全部：
○eGFR≥60mL/min/1.73m2或不差于基线以下15％
○24小时UPCR<0.5mg/mga
○非活动性尿液沉积(定义为每个高倍视野[hpf]<10个红血细胞[RBC])
○在评估之前不停止研究干预或使用超过方案允许的阈值的被限制的药物。
●随时间推移实现肾脏反应(CRR、ORR、aCRR)的受试者的比例。
●随时间推移UPCR相较于基线的变化。
●随时间推移eGFR相较于基线的变化。
●随时间推移eGFR≥60mL/min/1.73m2或不差于基线以下15％的受试者的比例。
●实现肾脏反应(CRR、ORR、aCRR)的时间持续至第52周。
●实现肾脏反应(CRR、ORR、aCRR)的时间持续至第52周并且到第24周使OCS逐渐减量至≤2.5mg/天泼尼松等效物并且维持到第52周。
ii.为了评估到患有活动性、增殖性LN的受试者中第一次肾脏急性发作的时间。
●实现在至少一个后续访视中维持的PRR或CRR到第1年第一次肾脏急性发作的时间。肾脏急性发作定义为实现PRR或CRR然后将其维持到至少一个后续访视的受试者中可归因于活动性LN的斑点UPCR增加和/或肾脏功能下降。急性发作表征为蛋白尿或肾脏急性发作。
a)蛋白尿急性发作：
(1)eGFR降低≤20％。
(2)实现CRR的受试者中：斑点UPCR
(3)基于相隔至少2周获得的两个尿液样品1.0mg/mg。
(4)在实现PRR的受试者中：当满足PRR准则时由最后两次测量的平均值来看斑点UPCR增加＞50％并且基于相隔至少2周获得的两个尿液样品斑点UPCR＞2.0mg/mg。
b)肾脏急性发作：与前两个访视的平均值相比eGFR降低≥20％，原因不是共病或伴随药物的变化。必须在非系统性红斑狼疮(SLE)原因已被校正或排除之后基于相隔至少5天的至少两个样品确认eGFR降低。如果一种测量使得OCS或免疫抑制治疗增加，那么所述测量为可接受的。
iii.为了评估相较于安慰剂达司迪利单抗对患有活动性、增殖性LN的受试者中的SLE疾病活动性和损伤的效应。
●系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)评分随时间推移的变化。
●SLEDAI-2K评分的非肾脏组分随时间推移变化。
●系统性狼疮国际协作组/美国风湿病学院(SLICC/ACR)损伤指数(SDI)随时间推移的变化。
●糖皮质激素毒性指数(GTI)评分随时间推移的变化。
iv.为了评估在患有活动性、增殖性LN的受试者中达司迪利单抗相较于安慰剂情况下患者报告的结果评分相较于基线的变化。
●医师总体评估(PGA)评分随时间推移的变化。
●患者总体评估(PtGA)评分随时间推移的变化。
●患者对改变的总体印象(PGI-C)评分随时间推移的变化。
v.为了表征在患有活动性、增殖性LN的受试者中达司迪利单抗的药效动力学(PD)。
●PD生物标记物相较于基线的变化，包括血液pDC、IFN-α、粘病毒蛋白A(MxA)以及IFN基因印迹水平。
●蛋白尿与达司迪利单抗的血清浓度的关联。
vi.为了探索遗传变异、基因表达以及循环和尿液中的细胞和蛋白质型态与达司迪利单抗反应的潜在关联。
●血液生物标记物随时间推移的变化。
●尿液生物标记物随时间推移的变化。
●全血基因表达随时间推移的变化。
vii.为了评估在患有活动性、增殖性LN的受试者中肾活组织检查组织的变化。
●国际肾脏病学会(ISN)/肾脏病变学会(RPS)[ISN/RPS]归类以及国家卫生研究所(NIH)活动性和慢性指数相较于基线的变化。
●pDC和其他组织生物标记物相较于基线的变化。
研究设计
图7中所提供的示意图中呈现了试验设计的概述。
以1:1:1的比率对约210个受试者进行随机化(每组70个受试者)，以如下文表12中所描述除SOC背景疗法外还接受皮下达司迪利单抗或皮下安慰剂。如下对随机化进行分层：
●随机化前尿蛋白肌酐比(UPCR)＜3.0mg/mg，相较于≥3.0mg/mg
●筛选eGFR＜60mL/min/1.73m2，相较于≥60mL/min/1.73m2
表12.第一年治疗分配
在第64周，如下文表13中所描述，基于在第48周和第52周观测到的肾脏反应，将所有三个处理组(以上)的受试者分配给每季给药维持方案。
表13.第二年治疗分配
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受试者可以0.5mg/kg/天的泼尼松等效物的最大剂量每天摄入口服皮质类固醇(OCS)，不超过40mg/天来进入研究，并且在随机化之前至少10天必须使用稳定剂量。此外，受试者将在随机化当天接受静脉内甲基泼尼松脉冲500mg，然后接受研究干预，除非他们在随机化之前10天内接受了≥500mg的甲基泼尼松脉冲，随后使在进入之前已摄入OCS的受试者的OCS逐渐减量。对于在随机化之前尚未摄入规定的吗替麦考酚酯(MMF)的受试者，第一周将开始以一天两次(BID)500mg给与MMF，总日剂量为1gm/天，第二周和后续周增加至1gmBID，总日剂量为2gm/天(即，在第8天开始)。可使用等效剂量的麦考酚酸(MPA)作为MMF的替代物。
试验将包含约4周的筛选期(第-28天至第-1天)；第1天随机化随后治疗到第104周(在第100周施用最后剂量)的治疗期，所有处理组总供19次施用，基于在第48周和第52周观测到的肾脏反应在第64周分配每季给药维持方案；以及8周的SFU期(到第112周)。在诸如实验室结果延迟、药物清洗或冠状病毒疾病2019(COVID-19)的影响等特殊情况下，在医学监察员批准后，可将筛选期增加2周。
可在研究者判断为临床上有指示的情况下施用针对恶化的LN的拯救疗法。拯救疗法包括开始任何针对狼疮或LN的新治疗或SOC背景疗法(MMF/MPA或皮质类固醇)相较于基线有所增加。
在第48周和第52周进行功效终点的初级评估。在第104周将进行双盲治疗期的最终评估。SFU期在完成第104周EOT访视之后开始并且将持续8周。所有受试者将继续接受使用MMF/MPa和OCS的SOC免疫抑制背景疗法，除非受试者已成功停止OCS。受试者将继续遵从所有试验要求并且在第112周研究结束访视时将回到临床位点进行最终安全性评估。
纳入准则
所有受试者必须满足/提供所有以下准则以适合参与试验：
1.在进行任何方案相关程序和筛选评估之前获得书面知情同意以及任何当地要求的授权。
2.愿意并且能够在试验的持续时间内遵守规定的治疗方案和评估。
3.年龄≥18岁并且≤80岁的成年男性或女性。
4.满足2019欧洲风湿病联盟/美国风湿病学院关于系统性红斑狼疮(SLE)的归类准则。
5.根据中心实验室测试在筛选时具有以下中的至少一者：
●抗核抗体(ANA)≥1:80。
●抗双链脱氧核糖核酸(抗dsDNA)抗体如由中心实验室所确定升高至超过正常范围(即，阳性结果)。
●抗Smith抗体升高至超过正常结果(即，阳性结果)。
6.在签署知情同意书(ICF)之前6个月内或在筛选期内基于肾活组织检查获得了增殖性LN的诊断：
●III类(±V类)或IV类(±V类)LN。参与研究需要提交用于判定的筛选性活组织检查样品。
7.经由在以下两个时间收集的24小时尿液获得的尿蛋白肌酐比≥1.5mg/mg(113.17mg/mmol)：
●开始筛选，以及
●预期随机化日期14天内。
8.估计肾小球滤过率≥35mL/min/1.73m2。
9.女性受试者血清β人绒毛膜促性腺素(β-hCG)测试为阴性。
10.有生育能力的女性必须血清和尿液怀孕测试为阴性，并且男性必须同意使用适当的避孕措施以便不使女性伴侣怀孕并且在试验期间避免捐助精子。
排除准则
如果在筛选和/或第1天访视(在适用时)时受试者满足以下准则中的任一者，那么他们不适合参与试验：
1.在筛选时体重＞160kg(352磅)。
2.对IP的任何组分或对先前的单克隆抗体(mAb)或人免疫球蛋白(Ig)疗法有过敏史、超敏反应或过敏症。
3.已知对≤1.0gm/天的MMF或等效剂量的MPA不耐受。
4.在第1天之前4周内或5个所公布的半衰期内(以更长者为准)参与另一使用研究性药物的临床研究。
5.哺乳或怀孕的女性或在从签署ICF到接受最后剂量的IP之后6个月的任何时间打算怀孕的女性。
6.药物或酒精滥用史
7.在筛选之前8周内有重大手术或从筛选到试验结束计划择期手术。
8.在筛选之前≤4周到随机化有自然或人工流产、死产或活产或怀孕。
9.基于在签署ICF之前6个月内或在筛选期内所获得的肾活组织检查诊断为纯V类膜LN。
10.在签署ICF之前12个月内有渗析史或在登记之后12个月时间内预期需要肾脏替代疗法(渗析或肾脏移植)。
11.有研究者认为可能妨碍LN评估并且混淆疾病活动性评估(例如糖尿病性肾病变)的肾脏疾病的历史或当前有所述肾脏疾病(除LN外)。
12.已知的原发性免疫缺陷或基础疾患的历史，诸如已知人免疫缺陷病毒(HIV)感染、中心实验室HIV感染结果阳性、脾切除术或研究者认为使受试者明显易受感染的任何基础疾患。
13.在筛选期间，根据中心实验室测试有以下中的任一者：
●天冬氨酸转氨酶＞2.5×正常值上限(ULN)
●丙氨酸转氨酶＞2.5×ULN
●总胆红素＞1.5×ULN(除非归因于吉尔伯特氏综合征)
●血清IgG＜600mg/dL(或＜6g/L)
●嗜中性粒细胞计数＜1000个/μL(或＜1.0×109个/L)或＜500个/μL(＜0.5×109个/L)(如果归因于活动性SLE)
●血小板计数＜50,000个/μL(或＜50×109个/L)或＜25,000个/μL(＜25×109个/L)(如果归因于活动性SLE)
●血红蛋白＜8g/dL(或＜80g/L)或＜7g/dL(＜70g/L)(如果归因于活动性SLE)
●糖基化血红蛋白＞8％(或＞0.08)
●总淋巴细胞计数＜200个细胞/mm3
14.针对B型肝炎血清学的测试确认阳性，其定义为：
●B型肝炎表面抗原，或
●检测的B型肝炎核心抗体(HBcAb)和B型肝炎病毒(HBV)DNA超过通过反射测试定量的下限(LLOQ)
15.针对C型肝炎病毒抗体的测试为阳性。
16.在筛选时有活动性结核病(TB)或IFN-γ释放分析(IGRA)测试为阳性。
17.任何重度疱疹病毒家族感染。
18.任何带状疱疹、CMV或爱泼斯坦-巴尔病毒感染。
19.在签署ICF之前30天内并且直到随机化有以下中的任一者：
●需要抗生素或抗病毒药物的临床上显著的活动性感染。
●需要住院治疗或用静脉内抗感染剂治疗的任何感染。
●记录有重度急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)阳性或带有COVID-19的流行病学风险的受试者
20.在随机化之前2年内有需要住院治疗或肠胃外抗微生物治疗的机会性感染。
21.在第1天有任何急性疾病或临床上显著的活动性感染的证据。
22.在随机化之前6个月内有临床上显著的心脏疾病，包括不稳定心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭，包括未充分控制的心律失常以及存在心电图(ECG)异常。
23.过去5年内有癌症史，除非如下：
●在筛选之前＞12个月用根治性疗法治疗明显成功的子宫颈原位癌，或
●用根治性疗法治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌。
24.在第1天之前4周内接受了活疫苗。
25.活动性重度或不稳定神经精神SLE，包括但不限于：无菌性脑膜炎、脑血管炎、脊髓病、脱髓鞘综合征(上升性、横贯性、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根病)、急性精神混乱状态、意识水平受损、精神病、急性中风或中风综合征、颅神经病变、癫痫持续状态、小脑共济失调以及多发性神经炎：
a)这种SLE可能使得受试者不能完全理解ICF；或
b)方案指定的SOC不足以控制SLE的神经特征，并且指示或预期使用更具侵袭性的治疗方法，诸如添加静脉内环磷酰胺和/或高剂量静脉内脉冲皮质类固醇疗法或方案中不允许的其他治疗。
26.记录有系统性硬化的历史或诊断为具有重叠性系统性硬化的SLE。
27.在签署ICF之前1年内有灾难性抗磷脂综合征(APS)或APS相关血栓栓塞性事件或流产的历史或当前诊断为灾难性抗磷脂综合征(APS)或APS相关血栓栓塞性事件或流产。APS用抗凝剂或阿司匹林适当控制持续至少12周的受试者可招募至研究中。
28.在签署ICF之前最后24周内有需要用口服或肠胃外皮质类固醇治疗超过总共2周的任何非SLE疾病的历史。
29.先前和伴随疗法准则：在以下时间框内接受了以下治疗中的任一者：
●在随机化之前6周：
○使用超过40mg/天吗啡等效物的类鸦片、不稳定给药或开始定期给药
○静脉内皮质类固醇＞3.0gm(累积剂量)
●在随机化之前8周：
○免疫球蛋白(除了抗SARS-CoV-2治疗性抗体)
○钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素、伏环孢素、他克莫司)、雷帕霉素抑制剂的机制性靶标、类视黄醇、沙利度胺、来那度胺或詹纳斯激酶抑制剂
○输注血液、压积红血细胞、血小板或用血浆除去法治疗、血浆交换或光泳
●在随机化之前12周(或5个半衰期，以更长者为准)：
○静脉内环磷酰胺>2个脉冲的高剂量(≥0.5gm/m2)或＞4个剂量的低剂量(每2周500mg)
○除环磷酰胺外的烷基化剂(例如氮芥苯丁酸)
○细胞因子或细胞因子受体拮抗剂，包括但不限于白介素(IL)-1、IL-6、IL 17、IL-12/23、IL-23、IFN、整合素或TNFα拮抗剂(除了IFN-αkinoid，其在任何时间接受均为排他性的)
○贝利单抗、阿巴西普或依库珠单抗(eculizumab)
○用于免疫抑制或免疫调节的其他生物剂(例如IFN疗法、IL-2)
○研究性药物
○IPP-201101(LupuzorTM)
●在随机化之前24周：
○B细胞消耗疗法(例如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、英比利珠单抗(inebilizumab)、泰它西普(telitacicept))，除阿塞西普(atacicept)或奥妥珠单抗外
○由于任何并行疾病，包括哮喘、炎性肠道疾病或药物诱导的SLE，接受系统性糖皮质激素(即，口服、经直肠、静脉内或肌肉内注射)超过总共2周
●在随机化之前40周：
○阿塞西普
●在随机化之前1年：
○卡介苗(BCG)接种
●在随机化之前1.5年：
○奥妥珠单抗
●在随机化日期之前必须停止以下药物：
○甲氨蝶呤、氮杂硫嘌呤、来氟米特、咪唑立宾(Mizoribine)、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazol e)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)等)以及消胆胺
○具有长生物半衰期的皮质类固醇(即，地塞米松、倍他米松)
伴随疗法
下文描述了针对LN的护理标准(SOC)治疗所允许的药物。针对LN的SOC将由MMF/MPA与皮质类固醇的组合组成。
1)吗替麦考酚酯(MMF)/麦考酚酸(MPA)：在研究中口服的MMF的目标剂量为2gm/天，其中在随机化与第8周之间将剂量滴定至目标剂量。对于在随机化之前尚未摄入规定的MMF的受试者，第一周将以500mg BID开始给与MMF，总日剂量为1gm/天，第二周和后续周增加至1gm BID，总日剂量为2gm/天(即，在第8天开始)。可使用等效剂量的MPA作为MMF的替代物。所有受试者将在饭前(即，空肚)用一玻璃杯水摄入MMF/MPA BID(即，早上和晚上)。在第8周与第24周之间具有次最佳反应的受试者允许最大剂量为3.0gm/天，直到第24周，到第32周降至≤2.0gm/天。从第40周至第52周MMF的剂量必须为稳定的。在第52周之后，MMF剂量应≤2gm/天。如果在第52周MMF剂量>2gm/天，那么建议到第60周逐渐减量至≤2gm/天。从第92周至第104周MMF的剂量必须为稳定的。禁止使用静脉内形式的霉酚酸酯。
a)进行MMF/MPA剂量的初始调整以实现或维持目标剂量(随机化到第8周)
i)在第0周(第1天)正在以2gm/天(或当量)的剂量接受MMF/MPA的受试者将不中断继续此剂量。
ii)在第0周(第1天)不摄入MMF/MPA的受试者或摄入小于2gm/天(或当量)的受试者，向上滴定剂量，目标为到第1周(第8天)(但不晚于第8周(第57天)，如果剂量递增因不耐受而受限制)实现2gm/天的剂量(或治疗目标剂量，如果局部治疗标准指示更低的剂量)。
iii)在第0周(第1天)摄入＞2gm/天的MMF剂量的受试者到第8周(第57天)将使其剂量降至2gm/天，除非他们满足次最佳反应的准则(次最佳反应参见下文)。
b)第8周与第24周之间的MMF/MPA剂量
i)从第8周到第24周MMF/MPA的剂量保持稳定，除非剂量递增至3gm/天的最大量为次最佳反应所必需的(下文定义)或剂量降低为管理毒性或不耐受所必需的。
ii)次最佳反应的准则：次最佳反应通过以下显示的在相隔至少2周进行的两次独立测量时的UPCR值来定义：
(1)斑点UPCR>3mg/mg以及
(2)与基线斑点UPCR相比斑点UPCR降低<15％
iii)如果受试者在第8周或第8周之后满足准则，那么剂量可递增或保持超过2gm/天。在最初确认次最佳反应之后，MMF/MPA可增加至3gm/天(或当量)直到第16周，不针对次最佳反应准则进行再测试。从第16周起MMF/MPA的剂量必须保持稳定，除非剂量降低为不耐受或MMF/MPA相关AE所必需的。
c)第24周与第52周之间的MMF/MPA剂量：
i)对于在第24周摄入＞2gm/天的MMF(或MPA等效物)的受试者，到第32周必须将MMF/MPA的剂量降至最大剂量为2gm/天(或当量)。从第40周至第52周MMF/MPA的剂量必须为稳定的(除非剂量降低为管理毒性或不耐受所必需的)。
d)第52周至第104周的MMF/MPA剂量：
i)MMF/MPA的目标剂量为约≤2gm/天。如果在第52周MMF/MPA剂量为>2gm/天，那么到第60周它应逐渐减量至≤2gm/天。第92周至第104周MMF/MPA剂量不能改变。
2)皮质类固醇
a)用于控制LN和SLE的初始皮质类固醇治疗：受试者可以0.5mg/kg/天(不超过40mg/天)的泼尼松等效物的最大剂量每天摄入OCS来进入研究，并且必须在随机化之前至少10天使用稳定剂量。此外，在随机化当天受试者将接受静脉内甲基泼尼松脉冲500mg，然后接受研究干预，除非他们在随机化之前10天内接受了≥500mg的甲基泼尼松脉冲。
b)在研究期间类固醇逐渐减量：在研究期间需要口服皮质类固醇剂量逐渐减量，目标为到第12周使OCS略微降低至≤7.5mg/天的泼尼松等效剂量并且到第24周降低至≤2.5mg/天的泼尼松等效剂量。从第40周至第52周将不允许类固醇逐渐减量。以下表14中提供了建议的逐渐减量时程。
表14.示例性口服泼尼松逐渐减量时程
起始泼尼松剂量(mg/天) 10mg/天 20mg/天 30mg/天 40mg/天
第2周(第15天) 10 15 25 35
第4周(第29天) 10 15 25 30
第6周(第43天) 7.5 10 20 25
第8周(第57天) 7.5 10 15 20
第10周(第71天) 5 7.5 10 15
第12周(第85天) 5 7.5 7.5 7.5
第16周(第113天) 2.5 5 5 5
第20周(第141天) 2.5 2.5 2.5 2.5
第24周(第169天) 2.5 2.5 2.5 2.5
c)类固醇“爆发和逐渐减量”：
i)类固醇爆发定义为以下中的一者：
(1)OCS增加至0.5mg/kg/天(最大40mg/天)泼尼松等效剂量的最高日剂量，持续长达总共14天，所述剂量必须全部施用并且到第14天结束时逐渐减量至小于或等于爆发前起始剂量。任何OCS爆发过程均不能延长超过第40周，无论所述过程何时开始，或
(2)可给予最大量的关节内、腱鞘或囊内注射的1个实例(对于甲基泼尼松的总剂量来说≤80mg或当量)。接受任何关节内/腱鞘/囊内注射的受试者不应接受OCS爆发(并且反之亦然)。
ii)类固醇爆发允许如下：
(1)从随机化到第40周：针对增加的SLE疾病活动性或对于非SLE活动性的一次皮质类固醇爆发和逐渐减量为允许的。
(2)从第40周至第52周的皮质类固醇增加：OCS没有增加，或允许从第40周起使用静脉内或关节内、腱鞘或囊内注射，直到第52周评估。
(3)在第52周与第92周之间允许一次爆发和逐渐减量。
d)皮质类固醇增加以预防肾上腺机能不全
i)对于重度疾病、手术或肾上腺机能不全的症状，如果临床上证明，那么从随机化到第40周，在没有受试者被视为非反应者的情况下，除上文所描述的“爆发和逐渐减量”外，以下也可使用：
(1)在第一天每8小时使用多达100mg的口服或静脉内氢化可的松，随后前一剂量的一半持续2天，然后回到其平常剂量，或
(2)摄入≤7.5mg/天泼尼松或等效物的受试者允许再接受多达7.5mg/天至总共15mg/天的口服泼尼松或等效物，持续总共长达14天。
ii)在第40周与第52周之间接受这些皮质类固醇方案中的任一者以预防肾上腺机能不全的受试者在第52周的分析中被视为非反应者。
伴随药物
可给予的除SOC免疫抑制背景疗法外的药物：(i)抗高血压剂和HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀(Statin))，但消胆胺在随机化日期之前必须停止，(ii)葡萄糖钠协同转运蛋白2抑制剂，(iii)抗疟剂，(iv)非类固醇消炎药，(v)对乙酰氨基酚(Acetaminophen/Paracetamol)，(vi)麻醉镇痛药，以及(vii)表面疗法。
在任何时间针对恶化的LN的停止研究干预的准则
在满足针对恶化的LN或SLE的预定准则的受试者中停止设盲研究干预：(i)归因于LN与基线相比eGFR降低＞30％并且eGFR＜60mL/min/1.73m2；(ii)肾脏或肾脏外狼疮活动性增加从而需要禁止的系统性免疫抑制治疗(例如环磷酰胺、利妥昔单抗、贝利单抗)；(iii)在随机化日期之后接受了＞1个甲基泼尼松脉冲；(iv)在第8周之后接受了任何甲基泼尼松脉冲；或(v)如果MMF停止，并且开始使用另一免疫抑制剂。
在第12周至第24周针对恶化的LN的停止研究干预的准则
在满足用于在第12周至第24周恶化的LN或SLE的预定准则的受试者中停止设盲研究干预：(i)eGFR＜基线的75％并且＜60mL/min/1.73m2；(ii)在基线处24小时UPCR≤3mg/mg的受试者的肾病范围UPCR在24小时时显示相较于基线增加＞50％，达到＞3.5mg/mg，并且在基线处24小时UPCR＞3mg/mg的受试者在第24周显示3.5mg/mg并且相较于基线改善＜50％，或(iii)不能遵守皮质类固醇要求：在第12周不能使OCS降低至≤15mg/天泼尼松等效物或到第24周不能使OCS降低至≤10mg/天泼尼松等效物。
提前停止研究
如果个别受试者中发生以下中的任一者，那么所述受试者将不接受任何其他研究干预：
●接受了禁止的药物(不良事件、对研究干预的3级或更高级别的过敏反应、被认为与研究干预有关的CTCAE 3级或更高级别的感染或研究者和/或主办方或医学监察员认为禁忌进一步给药的其他AE的通用术语)。
●以下肝功能异常中的任一者：
○丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)≥8×ULN。
○ALT或AST≥5×ULN持续超过2周。
○ALT或AST≥3×ULN并且总胆红素≥2×ULN。
○ALT或AST≥3×ULN，并且出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(≥5％)。
达司迪利单抗组合物、剂量以及施用模式
以具有含有20mM L-组氨酸/L-组氨酸HCl、240mM蔗糖、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)的标称1mL的100mg/mL达司迪利单抗的2R小瓶的形式供应达司迪利单抗。随机化的受试者将在基线处、第2周以及第4周接受以两次1.5mL注射的形式皮下(SC)施用的达司迪利单抗100mg或300mg，随后除护理标准(SOC)疗法外，每4周(Q4W)使用皮下达司迪利单抗到第52周。在第64周，基于在第48周和第52周观测到的肾脏反应为所有受试者分配每季给药维持方案。与治疗分配无关，除SOC疗法外，在第64周以及此后每12周(Q12W)直到第104周，以两次1.5mL注射的形式为在第48周或第52周不能至少实现部分肾脏反应(PRR)的所有受试者施用皮下达司迪利单抗300mg(在第100周施用最后剂量)。在第64周以及此后每12周一次直到第104周，除SOC疗法外，为在第48周与第52周至少实现PRR(或完全肾脏反应[CRR])并且随机化至使用100mg或300mg的达司迪利单抗治疗的受试者分配使用相同剂量(即，100mg或300mg)的维持方案(在第100周施用最后剂量)。
作为参考，取得作为可商购获得的生理盐水的安慰剂并且在基线处、第2周以及第4周向随机化受试者皮下施用，随后除SOC疗法外每4周一次使用皮下安慰剂直到第52周。在第64周，除SOC疗法外，最初分配为用安慰剂治疗并且在第48周与第52周访视时至少实现PRR(或CRR)的受试者将继续每12周一次以两次1.5mL注射的形式接受皮下安慰剂直到第104周(在第100周施用最后剂量)。如下对随机化进行分层：(1)随机化前尿蛋白肌酐比(UPCR)＜3.0mg/mg，相较于≥3.0mg/mg，以及(2)筛选估计肾小球滤过率(eGFR)＜60mL/min/1.73m2，相较于≥60mL/min/1.73m2。
下表15中可找到关于达司迪利单抗和安慰剂施用的其他细节。
表15.研究干预施用
治疗持续和随访
筛选在第1天访视之前28天内完成。
双盲治疗期(第1天到第104周)：每4周一次皮下施用研究治疗(达司迪利单抗或安慰剂)到第52周，在第2周使用另一剂量；在第64周，基于在第48周和第52周观测到的肾脏反应为所有受试者分配每季给药维持方案并且将每12周一次接受达司迪利单抗或安慰剂直到第104周(在第100周施用最后剂量)。最终评估将在第104周进行。
研究结束/提前终止访视：第112周或如果受试者撤销同意参与试验那么更早。
安全性随访：在最后研究干预施用之后至少12周、最后研究干预剂量之后约4周、8周以及12周应对受试者进行随访以评估AE/SAE，除非受试者撤销同意。
功效评估
通过肾脏反应、蛋白尿变化以及GFR评估功效。通过患者总体评估(PtGA)和患者对改变的总体印象(PGI-C)量表对受试者的经历进行评估。在表12以及表13A至表13C中所指示的时间进行功效测量。
主要功效终点的分析：使用逻辑回归模型将在达司迪利单抗组中在第48周实现CRR并且维持到第52周的受试者的比例与安慰剂组相比较，所述模型中包括治疗、基线eGFR值以及基线UPCR值。
次要功效终点的分析：使用逻辑回归模型分析在第48周有ORR并且维持到第52周，所述模型中包括治疗、基线eGFR值以及基线UPCR值。使用逻辑回归模型类似地分析维持OCS剂量降低中的反应，所述模型中包括治疗、随机化分层因子以及基线OCS剂量。使用用于重复测量(MMRM)的混合模型分析在第52周eGFR相较于基线的变化，所述模型中包括治疗、访视、访视与治疗的相互作用、随机化分层因子(仅UCPR)以及基线eGFR值。
基于实验室测试的功效评估包括：
1)尿蛋白肌酐比(UPCR)：在筛选期内、第0周、第12周、第24周、第36周、第48周、第52周、第64周、第76周、第88周、第100周、第104周以及ET访视时经由24小时尿液样品确定24小时UPCR。从第0周(第1天)开始，必须总是在施用研究干预之前收集24小时尿液样品。在第0周(第1天)收集的样品为基线样品，基线样品必须在第1天在随机化以及施用研究干预的第一剂量之前提供。24小时UPCR用于主要和次要终点、在第48周和第52周的PRR和CRR准则，并且用于确定在第12周和第24周的退出准则。24小时UPCR还可用于其他探索性终点并且在SAP中详细描述。在所有访视时进行斑点UPCR，并且用于计算SLEDAI-2K和其他探索性终点，包括用于急性发作评估的CRR和PRR归类。
2)基于临床评估的功效评估包括SLEDAI-2K、PGA、OCS降低、SDI以及GTI。
a)SLEDAI-2K评分：
i)根据专家临床医师的意见的轻度或中度急性发作：SLEDAI-2K评分的变化为3点或更多(但不超过12)、新的或更糟的盘状、感光性、深在性皮肤血管炎、大疱性狼疮、鼻咽溃疡、胸膜炎、心包炎、关节炎、发热、PGA评分增加等于或超过1.0但不至超过2.5。
ii)重度急性发作：SLEDAI-2K评分变化至大于12、新的或更糟的CNS-SLE、血管炎、肾炎、肌炎、血小板＜60,000、溶血性贫血：血红蛋白＜70g/L或血红蛋白降低＞30g/L、因SLE活动性住院治疗、PGA增加至＞2.5。
b)经过训练并且有资质的研究者将完成PGA，代表医师在视觉模拟量表(VAS)上对平均疾病严重程度的总体评估为0(无)至3(最近30天为重度疾病活动性。
c)使用SDI来评估SLE受试者中无论什么原因但在疾病发作之后发生的不可逆损伤(即，包括的归因于SLE活动性、SLE相关瘢痕、疗法、共病的损伤)。
d)使用GTI来评估糖皮质激素相关发病率和其他疗法的减少使用糖皮质激素的能力。
e)受试者被要求完成PtGA和患者对改变的总体印象(PGI-C)。
f)肾活组织检查(如果需要)。
药代动力学、药效动力学以及免疫原性
通过血清PK浓度评估达司迪利单抗的PK。通过ADA率和其效价评估达司迪利单抗免疫原性。通过测量外周血中的浆细胞样树突细胞(pDC)、IFN-α蛋白、粘病毒蛋白A(MxA)以及IFN基因印迹水平来评估达司迪利单抗对生物标记物的药效动力学(PD)的效应。根据治疗并且根据访视对血液pDC水平相较于基线的变化、阳性ADA率以及ADA效价进行评估。在同意的受试者中，从在基线处收集的血液样品分离DNA，以测试基因中可能与发展狼疮或与达司迪利单抗的作用机制(例如Fcγ受体)有关的单核苷酸多态性(SNP)。在施用达司迪利单抗之前并且在指定时间点通过抗药物抗体的发生率和效价来评估达司迪利单抗免疫原性。
在血清分隔收集管中收集血液样品，以在以下访视时评估PK：在第1天在注射前以及注射后6小时(±1小时)；在第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周、第52周、第64周、第76周、第88周、第100周以及第104周在皮下施用之前。
安全性
对安全性进行评估并且将包括监测和记录所有AE(无论是否药物相关)；测量生命体征；身体检查；以及监测血液学、血液化学；以及通过进行临床实验室测试(表16)进行尿分析。使用最近版本的监管活动医学词典(MedDRA)对AE进行编码。根据MedDRA系统器官分类和首选语(PT)、根据严重程度并且根据与研究干预的关系针对各处理组对报告TEAE的受试者的数目和百分比进行概述。适当时还将测量其他安全参数，包括但不限于实验室评估和生命体征。
表16.实验室测试
实施例5：达司迪利单抗用于治疗中度至重度原发性盘状红斑狼疮的阶段2随机化、双盲、安慰剂对照功效和安全性研究
阶段2、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组试验，以研究达司迪利单抗皮下注射在降低患有中度至重度原发性盘状红斑狼疮的成年受试者中的疾病活动性中的功效和安全性。
研究的主要目标为评估在患有原发性DLE的参与者中与安慰剂相比达司迪利单抗在第24周降低活动性疾病的活动性中的效应。
研究的次要目标为：(i)评估在患有原发性DLE的受试者中与安慰剂相比达司迪利单抗在第24周降低DLE疾病活动性中的效应；(ii)评估在患有原发性DLE的受试者中与安慰剂相比达司迪利单抗在疾病活动性和损伤中的效应；(iii)表征达司迪利单抗在患有原发性DLE的受试者中的PK和免疫原性；以及(iv)评估达司迪利单抗在患有原发性DLE的受试者中的安全性和耐受性。
研究的探索性目标包括：(i)评估与安慰剂相比达司迪利单抗对DLE疾病活动性的其他度量的效应；(ii)表征达司迪利单抗的PD；(iii)探索遗传变异、基因表达以及循环和组织中的细胞和蛋白质的型态与达司迪利单抗的潜在关联；以及(iv)评估达司迪利单抗对受试者所感到的负担和DLE的影响的效应。
试验设计
这是一种阶段2、多中心、双盲、随机化、安慰剂对照、平行组试验，受试者的年龄为≥18岁至≤75岁，所述受试者患有护理标准难治的中度至重度活动性(即，当前急性发作或慢性活动性疾病)原发性DLE。通过随机化为受试者分配试验干预(达司迪利单抗或安慰剂)，这将在成功筛选之后最迟28天进行。根据基线(第1天)皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动性(CLASI-A)评分(＜13相较于≥13)对随机化进行分层。以1:1:1的比率将约99个受试者随机化至以下3个处理组(每组33个受试者)：
●组1：安慰剂
●组2：达司迪利单抗150mg
●组3：达司迪利单抗300mg
从筛选到安全性随访(SFU)期结束，估计的总试验持续时间(如图8和表19A至19C中所示)为长达60周：
●约4周(第-28天至第-1天)的筛选期
●第1天的随机化(双盲)
●从第1天到第48周的治疗期(双盲)
○访视频率：每4周一次(Q4W)
○从第1天到第44周每4周一次施以试验干预
○每4周一次功效和安全性评估到第48周
○在第24周(6次施用之后)进行功效终点的初级评估
○在第24周评估之后：在试验的其余部分中将安慰剂组(组1)中的受试者移到剂量为300mg的达司迪利单抗。最初随机化至达司迪利单抗150mg或300mg组(组2和组3)的受试者在试验的其余部分将保持使用相同剂量。虽然从第24周起所有受试者均将接受积极治疗，但这将不是开放标签的。
●8周的SFU期，从第48周至第56周。
●以具有标称1mL的100mg/mL达司迪利单抗的2R小瓶的形式提供IP。
●为受试者施用对应试验干预的两次1.5mL皮下(SC)注射。
试验干预的所有施用由诊所的现场工作人员施用。在施用试验干预之后，对所有受试者观测20分钟，除了第1天、第4周、第24周以及第28周，这些时间对其观测至少60分钟。
使用以下各项来评估功效：
●皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动性(CLASI-A)评分：CLASI-A改善4点被认为在临床上有意义。
●皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-损伤(CLASI-D)评分：CLASI-D预期不改善，因为它表示消退的炎症的改变不可逆。
●皮肤狼疮活动性研究者总体评估(CLA-IGA)量表：量表范围为0(干净)至4(重度)。
●盘状红斑狼疮归类准则(DLECC)评分(总可能评分-10点)：萎缩性疤痕-3点；位于耳窝中-2点；偏好头部和颈部-2点；色素沉着异常-1点；毛囊性角质化过度症/堵塞-1点；以及红斑至紫罗兰色着色-1点。
●盘状红斑狼疮活动性和损伤评分(SADDLE)：使用在活动性(0-117)和损伤(0至78)中各区域的评分对红斑、鳞屑、硬化、瘢痕/萎缩以及色素沉着异常独立地进行评估。
●数字照相术，用于评估：i)新的盘状病变的发作；ii)盘状病变的特征(例如尺寸、色素沉着异常等)的变化；以及iii)盘状病变内的毛发再生长。
如下评估安全性：
●身体检查的测量
●生命体征的监测
●心电图(ECG)
●血液学、血液化学以及尿分析的监测
●怀孕测试
●局部注射耐受性的评估
●监测和记录所有不良事件(AE)
使用以下各项评估生活质量：
●患者总体评估(PGA)和患者对改变的总体印象(PGIC)量表
●皮肤病学生活质量指数(DLQI)问卷
●皮肤红斑狼疮生活质量(CLE-QoL)问卷
●EQ-5D-5L问卷：测量5个方面的健康相关生活质量的问卷：可移动性、自理、平常活动、疼痛/不适以及焦虑/抑郁。
从所有受试者收集血液样品以表征达司迪利单抗的药代动力学(PK)、药效动力学(PD)以及免疫原性。
●药代动力学：在访视时以及SoA中指定的时间点，收集约3.5mL(全血收集管)的血清样品用于测量达司迪利单抗的血清浓度。
●药效动力学：血液(pDC流式细胞术)和组织(例如基于盘状病变活组织检查[任选]的免疫组织化学[IHC])中的pDC水平、血清IFN-α、血液粘病毒抗性蛋白(MxA)以及IFN基因印迹水平。
●遗传学：在基线处从血液分离DNA以测试基因中可能与发展DLE或与达司迪利单抗的作用机制(例如Fcγ受体)有关的单核苷酸多态性。
●生物标记物：i)收集血清样品以评估可能与DLE发病机理或达司迪利单抗作用机制有关的细胞因子、趋化因子或其他蛋白质(例如IFN-α、IL-17以及IFNγ)的水平的变化；ii)收集外周血单核细胞以监测冷冻保存的血液白细胞中的免疫细胞群体的频率和可能的基因表达的变化；iii)收集全血样品并且分离RNA以评估可能与达司迪利单抗作用机制或DLE发病机理有关的基因表达或基因路径随时间推移的变化；iv)进行任选的盘状病变活组织检查以测试达司迪利单抗是否改变组织中的pDC、炎性细胞和/或其他生物标记物的水平；和/或v)进行任选的盘状病变活组织检查以测试达司迪利单抗是否改变组织中的pDC、炎性细胞和/或其他生物标记物的水平。
●免疫原性：通过在施用达司迪利单抗之前并且根据评估时程从所有受试者收集的血清样品中的抗药物抗体的发生率和效价对针对达司迪利单抗的抗体进行评估。
施用
以具有含有20mM L-组氨酸/L-组氨酸HCl、240mM蔗糖、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)的标称1mL的100mg/mL达司迪利单抗的2R小瓶的形式供应IP达司迪利单抗。供应作为可商购获得的生理盐水的安慰剂。两种试验干预均将在第1天到第24周通过皮下注射每4周施用一次(表17)。在第24周之后至第44周，仅向所有受试者施用IP。为在所有组中维持相同次数和体积的注射，以2次1.5mL注射的形式施用所需剂量。
表17.达司迪利单抗或安慰剂施用
2R＝2mL注射小瓶；HCl＝盐酸；Q4W＝每4周一次；SC＝皮下
表18.示出了根据研究设计的研究组
表18.研究组
Q4W＝每4周一次；SC＝皮下
纳入准则
在筛选和第1天访视时或如准则中所提到的仅在指定访视(筛选或第1天)中的一者时，所有受试者必须满足所有以下准则以适合参与试验：
1)书面知情同意并且在试验的持续时间内愿意并且能够遵守规定的治疗方案和评估。
2)年龄≥18岁并且≤75岁的成年男性或女性。
3)在筛选之前≥6个月由以下历史支持的盘状红斑狼疮的诊断：a)活组织检查和/或b)在DLECC量表上临床特征评分≥7，如果活组织检查不可获得。
4)具有所有以下各项的当前活动性盘状狼疮：a)使用中央阅读判定的数字照相术，以证实当前活动性盘状疾病病变；以及b)在基线处与盘状病变有关的≥8的CLASI-A评分。
5)治疗难治性DLE定义为活动性疾病，尽管有使用系统性抗疟药、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、氮杂硫嘌呤、氨苯砜、皮质类固醇、沙利度胺或来那度胺的当前或历史治疗，或记录有对抗疟药和/或免疫抑制药物不耐受的历史。
6)当前使用以下疗法中的任一者的患有活动性疾病的受试者在筛选之前必须已使用稳定剂量并且到随机化时并且如下文所描述在整个试验中必须保持使用稳定剂量：
a.在筛选之前至少8周并且直到随机化，抗疟药(例如羟氯喹、氯喹、奎纳克林)必须为稳定剂量。
b.在筛选之前至少4周并且直到随机化，以稳定剂量和施用途径使用≤20mg/周的甲氨蝶呤(口服或皮下)。
c.在筛选之前至少4周并且直到随机化，以稳定剂量使用≤2g/天的吗替麦考酚酯或≤1.44g/天的麦考酚酸。
d.在筛选之前至少4周并且直到随机化，氮杂硫嘌呤必须为稳定的。
e.在筛选之前至少4周并且直到随机化，以稳定剂量使用等效于≤10mg/天泼尼松的皮质类固醇。
f.在筛选之前至少1周并且直到随机化，以稳定剂量使用表面皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂。
7)有生育能力的女性(WOCBP)在筛选时必须血清怀孕测试为阴性并且在第1天为尿液怀孕测试阴性。从第1天之前至少4周直到最后一次IP施用之后至少6个月(约5个半衰期)或试验结束(以更长者为准)，女性必须同意使用2种批准的避孕形式，所述形式中的一者建议为激素避孕药，并且在试验期间并且直到最后一次IP施用之后至少6个月(约5个半衰期)应避免取卵和捐卵。
8)从第1天直到在最后一次IP施用之后至少3个月(约5个半衰期)，男性必须同意使用高度有效的避孕方法中的一者并且在此期间避免捐助精子。
排除准则
一般排除准则：
1.参与试验执行的个体、其雇员或此类个体的直系家庭成员。
2.在随机化之前4周内或5个所公布的半衰期内(以更长者为准)参与了另一使用研究性药物的临床试验。
医学疾患：
3.研究者认为将妨碍IP的评估或受试者安全性或试验结果的解释的任何疾患。
4.在筛选时体重＞160kg(352磅)。
5.对IP的任何组分或对先前的单克隆抗体(mAb)或人免疫球蛋白(Ig)疗法有过敏史、超敏反应或过敏症。
6.哺乳或怀孕的女性或在筛选之前≤4周直到随机化有过自然或人工流产、死产或活产或怀孕。
7.药物或酒精滥用史
8.在筛选之前8周内有重大手术或从筛选到第48周计划择期手术。
9.脾切除术
10.在随机化之前6个月内有临床上显著的心脏疾病的历史，包括不稳定心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭；需要积极治疗的心律失常，除了临床上不显著的期外收缩或微小传导性异常；或存在临床上显著的ECG异常
11.在过去5年内有癌症史，除非如下：i)在筛选之前＞12个月治疗的子宫颈原位癌；或ii)用根治性疗法治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌。
12.任何基础疾患使受试者易受感染
13.受试者在筛选30天内已给予＞50mL的血液或血浆或在筛选56天内(在临床试验期间或在血库捐赠时)已给予＞499mL的血液或血浆或在其参与试验期间或在最后的IP施用之后长达6个月(以更长者为准)计划给予血液或血浆。
14.在随机化之前8周内并且在参与试验的整个持续时间内输注血液、压积红血细胞、血小板或用血浆除去法治疗或血浆交换。
实验室准则：
15.已知的原发性免疫缺陷(诸如人免疫缺陷病毒(HIV)感染)的历史或HIV感染的结果为阳性。
16.在筛选时，根据中心实验室测试有以下中的任一者：
a.天冬氨酸转氨酶(AST)＞2.5×正常值上限(ULN)
b.丙氨酸转氨酶(ALT)＞2.5×ULN
c.总胆红素(TBL)＞1.5×ULN(除非归因于吉尔伯特氏综合征)
d.嗜中性粒细胞计数＜1500个/μL(或＜1.5×109个/L)
e.血小板计数＜135,000个/μL(或＜135×109个/L)
f.血红蛋白＜10g/dL(或＜100g/L)
g.总淋巴细胞计数＜800个/μL(或＜0.8×109个/L)
h.抗核抗体效价＞1:320
17.针对B型肝炎病毒血清学的测试证实为阳性，其定义为：i)B型肝炎表面抗原，或ii)B型肝炎核心抗体
18.针对C型肝炎病毒抗体的测试为阳性，除非记录为有过成功的活动性C型肝炎感染治疗。
19.在筛选时有活动性结核病(TB)或IFNγ释放分析(IGRA)测试为阳性。
20.任何重度疱疹病毒家族感染，诸如但不限于播散性疱疹、疱疹脑炎、最近复发的带状疱疹(定义为最近2年内2个事件)或眼部疱疹。
21.任何带状疱疹、CMV或爱泼斯坦-巴尔病毒感染
22.在签署ICF之前30天内并且直到随机化有以下中的任一者
a.研究者认为临床上显著的活动性感染，包括需要抗生素或抗病毒药物的持续和慢性感染。
b.需要住院治疗或用静脉内抗感染剂治疗的任何感染。
c.记录有阳性重度急性呼吸道综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)测试的参与者如果参与者为无症状的那么可在症状性冠状病毒疾病2019(COVID-19)疾病之后至少3周并且在阳性测试之后至少2周再次进行筛选。
23.在随机化之前2年内有需要住院治疗或肠胃外抗微生物治疗的机会性感染。
24.在第1天有任何急性疾病或临床上显著的活动性感染的证据。
25.具有COVID-19或其他显著感染或研究者判断可能处于COVID-19或其并发症的高风险中的参与者不应被随机化。
疾病相关准则：
26.系统性红斑狼疮。
27.当前诊断为系统性结缔组织疾病。
28.除DLE外的当前炎性皮肤病
先前/伴随疗法
29.在随机化之前4周内使用系统性(＞10mg/天的泼尼松等效物)或病损内类固醇或非生物免疫调节或免疫抑制剂(例如氨苯砜、达那唑、钙调磷酸酶抑制剂、柳氮磺吡啶、咪唑立宾、雷帕霉素抑制剂的机制性靶标、类视黄醇、沙利度胺、来那度胺、促肾上腺皮质激素类似物、脱氢表雄酮)或詹纳斯激酶抑制剂
30.12个月内使用任何生物B细胞消耗疗法(例如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗或奥法木单抗)的先前治疗或3个月内使用其他B细胞靶向疗法(例如贝利单抗)
31.接受了使用pDC抑制疗法(例如达司迪利单抗、抗BDCA2[BIIB059]的先前治疗。
32.在4周内使用任何生物或抗增殖剂
33.接受实验药物30天、剂的5个半衰期或剂的生物效应持续时间的两倍，以更长者为准
34.4周内接受活减毒疫苗。
允许的疗法
●以下疗法为允许的：在筛选之前至少8周并且直到随机化抗疟药(例如羟氯喹、氯喹、奎纳克林)必须为稳定剂量。
●在筛选之前至少4周并且直到随机化，以稳定剂量和施用途径使用≤20mg/周的甲氨蝶呤(口服或皮下)。
●在筛选之前至少4周并且直到随机化，以稳定剂量使用≤2g/天的吗替麦考酚酯或≤1.44g/天的麦考酚酸。
●在筛选之前至少4周并且直到随机化，氮杂硫嘌呤必须为稳定的。
●在筛选之前至少4周并且直到随机化，以稳定剂量使用等效于≤10mg/天泼尼松的皮质类固醇。在有临床指示时，研究者可使泼尼松逐渐减量。
●在筛选之前至少1周并且直到随机化，以稳定剂量使用表面皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂。
●使用非免疫调节药物来唤起诸如高血压或糖尿病等其他医学疾患的治疗。
禁止的疗法
表19列举了从第1天访视时第一次施用试验干预之前的确定的清除期起直到最后一次试验访视不使用的禁止的药物。
表19.禁止的疗法和程序
BDCA2＝血液树突细胞抗原2；JAK，詹纳斯激酶；pDC＝浆细胞样树突细胞
停止研究干预
如果个别受试者中发生以下中的任一者，那么所述受试者将不接受任何其他施用：
●对试验干预有CTCAE(不良事件的通用术语)3级或更高级别的过敏反应。
●被认为与试验干预有关的CTCAE 3级或更高级别的感染。
●研究者和/或主办方或医学监察员认为禁忌进一步给药的其他AE。
●撤销同意用试验干预进一步治疗。
●接受了禁止的疗法(参见章节6.9.2)。
●受试者被确定为已满足排除准则中的一者或多者或未能满足参与试验的全部纳入准则(诸如需要更具侵袭性的治疗的系统性狼疮或狼疮性肾炎)并且存在潜在的与在与医学监察员商定后确定继续使用相关的安全性风险。
●怀孕或决定怀孕。
●肝功能异常：
○ALT或AST≥8×ULN
○ALT或AST≥5×ULN持续超过2周
○ALT或AST≥3×ULN，并且出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(≥5％)。
●使用Bazett[QTcB]或Fridericia[QTcF]公式校正的QT间期相较于基线的临床上显著的变化。
以引用的方式并入
此专利申请出于所有目的以全文引用的方式并入以下专利公布：WO2021113702。本文所引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公布以及专利申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。然而，提到本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利公布以及专利申请不被认为并且不应被认为承认或任何形式的建议它们构成有效的先前技术或形成世界上任何国家的公知常识的一部分。
序列表
<110> 维埃拉生物股份有限公司(VIELA BIO, INC.)
<120> 使用ILT7结合蛋白治疗自体免疫病症的方法
<130> HOPA-033/05WO 308248-2578
<150> US 63/326,424
<151> 2022-04-01
<150> US 63/249,953
<151> 2021-09-29
<150> US 63/242,768
<151> 2021-09-10
<150> US 63/197,789
<151> 2021-06-07
<150> US 63/183,886
<151> 2021-05-04
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Gly Leu Trp Gly Trp Asp Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 3
Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 4
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 5
Asn Gly Leu Trp Gly Trp Asp Ser Asp Ala Phe Asp Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成肽
<400> 6
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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<220>
<223> 合成肽
<400> 7
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 8
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1 5 10
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<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成多肽
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
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290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 10
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成多肽
<400> 10
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
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145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215

Claims (42)

1.一种治疗有需要的受试者的自体免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约100-350mg。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述自体免疫疾病选自由以下组成的组：盘状红斑狼疮(DLE)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、抗合成酶炎性肌炎以及斑秃。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为SLE，并且其中所述药学有效量为约200mg。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用有效降低：
a)所述受试者的组织中浆细胞样树突细胞(pDC)的水平；
b)I型干扰素基因印迹(IFNGS)；或
c)所述受试者的所述组织中所述浆细胞样树突细胞(pDC)的所述水平以及所述I型IFNGS，各项中的每一者与所述施用之前所述受试者的基线水平相比。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述IFNGS包含SPATS2L、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1以及USP18的集合表达水平。
6.如权利要求4所述的方法，其中与所述基线值相比，所述组织中pDC的所述水平的所述降低为至少约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％或70％。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为狼疮性肾炎，并且其中所述药学有效量为约300mg。
8.如权利要求7所述的方法，其中在所述施用之后，如通过与所述施用之前所述受试者的基线水平相比肾小球滤过率(eGFR)或24小时尿蛋白与肌酐比(UPCR)的改善中的一者或多者所确定，所述受试者实现正性肾脏反应。
9.如权利要求2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为盘状红斑狼疮(DLE)，并且其中所述药学有效量为约150-300mg。
10.如权利要求9所述的方法，其中与所述施用之前所述受试者的基线水平相比，所述施用有效降低以下中的一者或多者：皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动性(CLASI-A)评分、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-损伤(CLASI-D)评分、皮肤狼疮活动性研究人员总体评估(CLA-IGA)量表、盘状红斑狼疮归类准则(DLECC)评分、盘状红斑狼疮活动性和损伤评分(SADDLE)、新的盘状病变的发作、病变尺寸或盘状病变的色素沉着异常。
11.如权利要求2所述的方法，其中所述自体免疫疾病为斑秃，并且其中所述药学有效量为约300mg。
12.如权利要求11所述的方法，其中如通过稳定或降低的脱发严重程度工具(SALT)评分和/或脱发密度和程度(ALODEX)评分所确定，所述施用有效稳定或减少所述受试者的脱发。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白与一种或多种其他疗法一起施用。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法包括皮质类固醇。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种其他疗法的所述施用为逐渐减量的。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约150-300mg。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200-300mg。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白约每四周施用一次或约每十二周施用一次。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg并且所述300mg以各150mg的两个剂量施用。
21.一种治疗有需要的受试者的盘状红斑狼疮(DLE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约100至约300mg。
22.一种治疗有需要的受试者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约200mg。
23.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg。
24.一种治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约300mg。
25.一种治疗有需要的受试者的皮肌炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
26.一种治疗有需要的受试者的抗合成酶炎性肌炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白。
27.如权利要求25-26中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为约100mg至约300mg。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HDR2、HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2以及LCDR3，所述重链互补决定区和所述轻链互补决定区分别包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7以及8的氨基酸序列。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含与SEQ IDNO:1具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变重链(VH)和/或与SEQID NO:2具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的可变轻链(VL)。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为抗体，所述抗体包含SEQ IDNO:1的重链可变区(VH)以及SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为非海藻糖基化的。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ILT7结合蛋白为达司迪利单抗。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用为皮下的。
34.如权利要求21-33中任一项所述的方法，其中所述受试者每4周施用所述ILT7结合蛋白。
35.如权利要求21-33中任一项所述的方法，其中所述受试者每12周施用所述ILT7结合蛋白。
36.如权利要求21-35中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，所述受试者施用至少一个初始剂量的所述ILT7结合蛋白。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述至少一个初始剂量每2周施用，持续1、2、3、4、5或更多个剂量。
38.如权利要求36-37中任一项所述的方法，其中所述至少一个初始剂量为约100-300mg。
39.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为每2周约100mg持续长达4周，随后每4周100mg持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 11、12、13、14、15或更多个剂量。
40.如权利要求39所述的方法，其中在所述每4周一次施用之后进一步为所述受试者施用：每12周100mg的所述ILT7结合蛋白；或每12周300mg的所述ILT7结合蛋白。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述每12周100mg或所述每12周300mg持续至少约104周。
42.一种治疗有需要的受试者的狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的免疫球蛋白样转录物7(ILT7)结合蛋白，其中所述ILT7结合蛋白的所述药学有效量为每2周约300mg持续长达4周，随后每12周300mg持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 11、12、13、14、15或更多个剂量。
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