TW202210068A - 用於治療家族性地中海型發熱病的cxcr-2抑制劑 - Google Patents

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史考特 保格納爾
倪哈 巴克塔
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Abstract

本發明係關於一種N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)(其為已知化學激活素之調節劑)併與秋水仙鹼(colchicine)之組合，其可用於治療家族性地中海型發熱病(Familial Mediterranean Fever；FMF)。

Description

用於治療家族性地中海型發熱病的CXCR-2抑制劑
化學激活素在各種疾病及病症之免疫及發炎反應中起重要作用。此等小分泌分子為藉由保守半胱胺酸模體表徵之日益增長之8-14 kDa蛋白質超家族。化學激活素超家族包含三個呈現特徵性結構模體之群，亦即C-X-C、C-C及C-X3 -C家族。C-X-C化學激活素包括若干強力化學引誘劑及嗜中性白血球之活化劑。
本文揭示一種用於治療有需要個體中家族性地中海型發熱病(FMF)的方法，其包含向該個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼(Colchicine)或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image004
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該個體具有秋水仙鹼耐藥性。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂該個體已停止對秋水仙鹼治療作出反應。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，但每3個月仍有超過1次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂在接受最大秋水仙鹼耐受劑量持續六個月或更久之個體中每個月有一次病發或更多次。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂每年有超過6次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂4-6個月內有超過3次病發。在一些實施例中，FMF病發包含發熱、腹痛、關節痛、胸膜炎、心包炎或其任何組合。在一些實施例中，FMF病發包含發熱。在一些實施例中，FMF病發包含腹痛。在一些實施例中，FMF病發包含關節痛。在一些實施例中，秋水仙鹼係以治療有效量投與。在一些實施例中，秋水仙鹼係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，亞治療量之秋水仙鹼比治療量之秋水仙鹼產生更少的副作用。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.6 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約1.2 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.6 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.2 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.4 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約3.0 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量在約10 mg/天與約500 mg/天之間。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約400 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於不同醫藥組合物中。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係同時投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係依序投與。
在一些實施例中，FMF病發為急性FMF病發。在一些實施例中，個體呈現大於10 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。
本文揭示一種用於預防已診斷患有家族性地中海型發熱病(FMF)之個體之FMF病發的方法，其包含向該個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該個體具有秋水仙鹼耐藥性。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂該個體已停止對秋水仙鹼治療作出反應。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，但每3個月仍有超過1次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂在接受最大秋水仙鹼耐受劑量持續六個月或更久之個體中每個月有一次病發或更多次。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂每年有超過6次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂4-6個月內有超過3次病發。在一些實施例中，FMF病發包含發熱、腹痛、關節痛、胸膜炎、心包炎或其任何組合。在一些實施例中，FMF病發包含發熱。在一些實施例中，FMF病發包含腹痛。在一些實施例中，FMF病發包含關節痛。在一些實施例中，秋水仙鹼係以治療有效量投與。在一些實施例中，秋水仙鹼係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，亞治療量之秋水仙鹼比治療量之秋水仙鹼產生更少的副作用。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.6 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約1.2 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.6 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.2 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.4 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約3.0 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量在約10 mg/天與約500 mg/天之間。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約400 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於不同醫藥組合物中。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係同時投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係依序投與。
在一些實施例中，FMF病發為急性FMF病發。在一些實施例中，個體呈現大於10 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。
本文揭示一種用於治療已診斷患有急性家族性地中海型發熱病(FMF)之個體之FMF病發的方法，其包含向該個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該個體具有秋水仙鹼耐藥性。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂該個體已停止對秋水仙鹼治療作出反應。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，但每3個月仍有超過1次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂在接受最大秋水仙鹼耐受劑量持續六個月或更久之個體中每個月有一次病發或更多次。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂每年有超過6次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂4-6個月內有超過3次病發。在一些實施例中，FMF病發包含發熱、腹痛、關節痛、胸膜炎、心包炎或其任何組合。在一些實施例中，FMF病發包含發熱。在一些實施例中，FMF病發包含腹痛。在一些實施例中，FMF病發包含關節痛。在一些實施例中，秋水仙鹼係以治療有效量投與。在一些實施例中，秋水仙鹼係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，亞治療量之秋水仙鹼比治療量之秋水仙鹼產生更少的副作用。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.6 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約1.2 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.6 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.2 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.4 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約3.0 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量在約10 mg/天與約500 mg/天之間。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約400 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於不同醫藥組合物中。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係同時投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係依序投與。
在一些實施例中，FMF病發為急性FMF病發。在一些實施例中，個體呈現大於10 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。
本文揭示一種用於降低已診斷患有家族性地中海型發熱病(FMF)之個體中FMF病發嚴重程度的方法，其包含向該個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發嚴重程度的方法之一些實施例中，與僅投與秋水仙鹼之個體相比，FMF病發嚴重程度係降低的。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發嚴重程度的方法之一些實施例中，與未接受療法之個體相比，FMF病發嚴重程度係降低的。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發嚴重程度的方法之一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約50%。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發嚴重程度的方法之一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約70%。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發嚴重程度的方法之一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約90%。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發嚴重程度的方法之一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約99%。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該個體具有秋水仙鹼耐藥性。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂該個體已停止對秋水仙鹼治療作出反應。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，但每3個月仍有超過1次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂在接受最大秋水仙鹼耐受劑量持續六個月或更久之個體中每個月有一次病發或更多次。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂每年有超過6次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂4-6個月內有超過3次病發。在一些實施例中，FMF病發包含發熱、腹痛、關節痛、胸膜炎、心包炎或其任何組合。在一些實施例中，FMF病發包含發熱。在一些實施例中，FMF病發包含腹痛。在一些實施例中，FMF病發包含關節痛。在一些實施例中，秋水仙鹼係以治療有效量投與。在一些實施例中，秋水仙鹼係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，亞治療量之秋水仙鹼比治療量之秋水仙鹼產生更少的副作用。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.6 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約1.2 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.6 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.2 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.4 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約3.0 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量在約10 mg/天與約500 mg/天之間。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約400 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於不同醫藥組合物中。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係同時投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係依序投與。
在一些實施例中，FMF病發為急性FMF病發。在一些實施例中，個體呈現大於10 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。
本文揭示一種用於降低已診斷患有FMF之個體之家族性地中海型發熱病(FMF)病發發生的方法，其包含向該個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發發生的方法之一些實施例中，與僅投與秋水仙鹼之個體相比，FMF病發發生係降低的。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發發生的方法之一些實施例中，與未接受療法之個體相比，FMF病發發生係降低的。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發發生的方法之一些實施例中，病發發生降低至少約50%。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發發生的方法之一些實施例中，病發發生降低至少約70%。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發發生的方法之一些實施例中，病發發生降低至少約90%。在降低家族性地中海型發熱病(FMF)病發發生的方法之一些實施例中，病發發生降低至少約99%。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該個體具有秋水仙鹼耐藥性。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂該個體已停止對秋水仙鹼治療作出反應。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，但每3個月仍有超過1次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂在接受最大秋水仙鹼耐受劑量持續六個月或更久之個體中每個月有一次病發或更多次。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂每年有超過6次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂4-6個月內有超過3次病發。在一些實施例中，FMF病發包含發熱、腹痛、關節痛、胸膜炎、心包炎或其任何組合。在一些實施例中，FMF病發包含發熱。在一些實施例中，FMF病發包含腹痛。在一些實施例中，FMF病發包含關節痛。在一些實施例中，秋水仙鹼係以治療有效量投與。在一些實施例中，秋水仙鹼係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，亞治療量之秋水仙鹼比治療量之秋水仙鹼產生更少的副作用。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約0.6 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量在約1.2 mg/天與約2.4 mg/天之間。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.6 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.2 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.4 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.0 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.5 mg/天。在一些實施例中，秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約3.0 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑係以亞治療有效量投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量在約10 mg/天與約500 mg/天之間。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約400 mg/天。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽調配於不同醫藥組合物中。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，秋水仙鹼醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係同時投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係依序投與。
在一些實施例中，FMF病發為急性FMF病發。在一些實施例中，個體呈現大於10 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定及個別地指示將各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
交叉參考
本申請案主張2020年6月5日申請的美國臨時申請案第63/035,500號之權益，該申請案以引用之方式併入本文中。定義
如本文所用之術語「個體(subject)」關於罹患病症及其類似者之個體(individual)，涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。在本文中所提供之方法及組合物的一個實施例中，哺乳動物為人類。
如本文所用，術語「有效量」、「治療有效量」或「醫藥學上有效量」係指所投與的足夠治療或預防特定疾病或病狀的至少一種藥劑或化合物的量。結果為減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病在臨床上顯著減弱所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術來測定任何個別情況下之適當「有效」量。
藥劑或療法之「亞治療量」為小於彼藥劑或療法之有效量的量，但當與另一藥劑或療法之有效量或亞治療量組合時，可歸因於例如所得有效作用之協同作用而產生醫師所需之結果或產生降低之副作用。
藥劑或療法之「協同有效」治療量為當與另一藥劑或療法之有效量或亞治療量組合時，產生比兩種藥劑或療法中之每一者的預期累加效應更大的作用的量。術語「更大作用」不僅涵蓋待治療之病症的症狀減輕，且亦涵蓋經改善之副作用特徵、經改善之耐受性、經改善之患者順應性、經改善之功效或任何其他經改善之臨床結果。
如應用於組合(無論同時抑或依序)中所用之兩種或更多種醫藥學上活性之成分的作用的術語「協同性」及「協同地」係指比兩種藥劑之預期累加效應更大的作用。
術語「約」係指所述數值或值之±10%。
除非存在特定的相反指示，否則在本說明書之上下文中，術語「療法」亦包括「預防」。術語「治療性(therapeutic)」及「治療上(therapeutically)」應相應地來解釋。
如所定義之術語「秋水仙鹼耐藥性(Colchicine Resistant/Colchicine Resistance)」可見於下表中：
參考文獻 主要標準
Semin Arthritis Rheum, 33 (2004), 第273-282頁 無反應者定義為儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，每3個月仍具有＞1次臨床發作之患者
Clin Exp Rheumatol, 26 (4增刊50) (2008), 第S49-S51頁 基於發作頻率之減少%定義FMF反應；未達到FMF-50反應之患者將歸類為無反應者
Semin Arthritis Rheum, 43 (2013), 第387-391頁 若完全順應的患者每年具有＞6次典型FMF發作或在4-6個月內具有＞3次發作，則認為其具有秋水仙鹼耐藥性
Ann Rheum Dis, 73 (2014), 第897-901頁 除發作頻率以外，FMF-50現亦需要6個標準中之5個中的≥50%改善；未達到FMF-50反應之患者被認為具有秋水仙鹼耐藥性。6個標準包括：發作頻率之變化%、發作持續時間之變化%、患者/父母對疾病嚴重程度之總體評估、醫師對疾病嚴重程度之總體評估、關節炎發作之變化%及急性期反應體之變化%
Ann Rheum Dis, 75 (2016), 第644-651頁 秋水仙鹼耐藥性由在接受最大耐受劑量持續≥6個月之順應患者中每月≥1次發作定義
在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂該個體已停止對秋水仙鹼治療作出反應。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，但每3個月仍有超過1次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂在接受最大秋水仙鹼耐受劑量持續六個月或更久之個體中每個月有一次病發或更多次。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂每年有超過6次病發。在一些實施例中，秋水仙鹼耐藥性意謂4-6個月內有超過3次病發。藥劑 秋水仙鹼
秋水仙鹼為一線標記且批准用於治療家族性地中海型發熱病(FMF)之療法。秋水仙鹼主要有效作為FMF發作之預防性治療。不管發作頻率及強度如何，推薦用於所有患者中。不推薦僅使用間斷性高劑量秋水仙鹼治療FMF之急性發作，因為其不防止由可在無症狀時間間隔期間出現之低度炎症產生的澱粉樣變性之發展。
自1972年，秋水仙鹼已變成針對FMF發作及FMF相關澱粉樣變性進行預防之所選藥物。秋水仙鹼(生物鹼中性)吸收於空腸及迴腸中。秋水仙鹼能夠防止嗜中性白血球之活化、結合β-微管蛋白及產生β-微管蛋白-秋水仙鹼複合物；抑制微管之組裝及有絲分裂紡錘體形成。秋水仙鹼之作用模式包括調節化學激活素、前列腺素產生、抑制嗜中性白血球及內皮細胞黏附分子。
秋水仙鹼自胃腸道快速吸收。峰濃度出現於0.5至2小時內。藥物及其代謝物分佈於白血球、腎、肝、脾及腸道中。秋水仙鹼在肝臟中代謝且主要以糞便形式排泄，其中10%-20%在尿液中排出而沒有變化。
服用秋水仙鹼之常見副作用包括腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛及咽喉疼痛。關於使用秋水仙鹼之警告包括惡血質(骨髓抑制、白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症及再生不良性貧血)；與P-gp及/或CYP3A4抑制劑之藥物相互作用(導致危及生命之相互作用及死亡)及神經肌肉毒性(肌肉毒性，包括橫紋肌溶解症)。
對秋水仙鹼療法之最常報告之不良副作用為腸胃病，尤其腹瀉；伴隨痙攣之腹痛；噁心；及嘔吐。與秋水仙鹼療法相關之不頻繁或很少報告之不良副作用包括厭食症、顆粒性球缺乏症、過敏性皮膚炎、過敏性反應、禿頭症、血管性水腫、再生不良性貧血、骨髓抑制、肌病、神經病變、皮疹、血小板減少性病症及風疹。秋水仙鹼給藥
所投與之秋水仙鹼之量首先將視所治療之哺乳動物而定。在一些實施例中，每日劑量通常將由開處方醫師確定，其中劑量通常根據以下而變化：個體患者之年齡、性別、飲食、體重、一般健康及反應、患者症狀之嚴重程度、所治療之確切適應症或病狀、所治療之適應症或病狀之嚴重程度、投與時間、投與途徑、藥物吸收、組合物之處置、排泄速率、藥物組合及開處方醫師之判斷。此外，投與途徑視病狀及其嚴重程度而變化。在一些實施例中，醫藥組合物呈單位劑型。在此形式中，製劑再分為含有適當量(例如有效量)之活性組分的單位劑量以達成所需目的。針對特定情況之適當劑量的測定在此項技術之技能範圍內。在一些實施例中，視需要，將每日總劑量分次且在一天期間逐份投與。將根據主治臨床醫師考慮如上文所描述之此類因素之判斷來調整投與之量及頻率。因此，待投與之醫藥組合物之量視情況而變化。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準已完全足夠，而在其他情況下，仍在不導致任何有害副作用之情況下採用較大劑量，例如藉由將此類較大劑量分為若干小劑量以在一整天中投與。在其中化合物並非唯一療法之組合應用中，有可能投與較小量之化合物且仍具有治療或預防作用。
在一些實施例中，該等方法包含投與約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間的秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約1.2 mg/天與約2.4 mg/天之間的秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間的秋水仙鹼。
在一些實施例中，該等方法包含投與每天約3.0 mg、約2.9 mg、約2.8 mg、約2.7 mg、約2.6 mg、約2.5 mg、約2.4 mg、約2.3 mg、約2.2 mg、約2.1 mg、約2.0 mg、約1.9 mg、約1.8 mg、約1.7 mg、約1.6 mg、約1.5 mg、約1.4 mg、約1.3 mg、約1.2 mg、約1.1 mg、約1.0 mg、約0.9 mg、約0.8 mg、約0.7 mg、約0.6 mg、約0.5 mg、約0.4 mg或約0.3 mg之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約2.4 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約1.2 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約0.6 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約0.5 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約1.0 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約1.5 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約2.0 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約2.5 mg/天之秋水仙鹼。在一些實施例中，該等方法包含投與約3.0 mg/天之秋水仙鹼。 CXCR - 2 抑制劑
化學激活素在各種疾病及病症中之免疫及發炎反應中起重要作用。此等小分泌分子為越來越多之8至14 kDa蛋白質超家族，這些蛋白質係可藉由保守半胱胺酸模體表徵。
化學激活素超家族包含呈現特徵性結構模體之三個族群，亦即C-X-C、C-C及C-X3 -C家族。C-X-C化學激活素包括若干強力化學引誘劑及嗜中性白血球之活化劑，諸如介白素-8 (IL-8)及嗜中性白血球活化肽2 (neutrophil-activating peptide 2；NAP-2)。
研究已證明，化學激活素之作用係由G蛋白偶聯受體之子族介導，其中該等受體為命名為CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4及CXCR-5之受體(針對C-X-C家族)。已知僅IL-8及結合IL-8受體之某些其他C-X-C化學激活素可化學吸引人類嗜中性白血球。已知僅CXCR2配位體，諸如IL-8及CXCL-1(gro-alpa)可化學吸引人類嗜中性白血球。化學吸引嗜中性白血球之C-X-C化學激活素共用特異性序列模體。此等受體代表藥物研發之良好目標，因為調節此等受體之藥劑將適用於治療免疫及發炎性相關病症及疾病，諸如家族性地中海型發熱病(FMF)。
CXCR-2為IL-8受體。結合CXCR-2之化學激活素為嗜中性白血球發炎所需的，例如急性痛風(Terkaltaub等人,Arthritis & Rheumatism , (1988 ),第41 卷, (第5號)第900-909頁)。尿酸鹽晶體可起始、增強及維持劇烈發炎發作，因為其刺激體液及細胞發炎介體之合成及釋放。嗜中性白血球性滑膜炎係急性痛風發作之標誌。嗜中性白血球在正常滑液中很少。將來自過飽和細胞外流體之單水合單鈉尿酸鹽(MSUM)晶體沈積於滑膜組織中，其活化常駐單核吞噬細胞及滑膜內層細胞以釋放嗜中性白血球化學吸引素(chemotaxin)-CXCR-2配位體，包括IL-8。新產生之嗜中性白血球化學吸引素引導嗜中性白血球移位。MSUM晶體經由兩種廣泛機制與吞噬細胞相互作用。首先，晶體以助噬及吞噬粒子形式活化細胞，從而引發吞噬細胞反應及發炎介體之釋放。第二，尿酸鹽晶體與脂質膜及蛋白質直接相互作用，從而導致若干信號轉導路徑之活化。此等步驟對於晶體誘發之IL-8表現至關重要。IL-8在急性痛風及假性痛風下之滑液中含量豐富。藉由晶體活化之常駐單核吞噬細胞及滑膜內層細胞快速釋放IL-8(及其他嗜中性白血球趨化性C-X-C化學激活素)觸發急性痛風。一旦進入滑膜組織中，嗜中性白血球遵循諸如C5a、白三烯B4、血小板活化因子、IL-1及IL-8之化學引誘劑之濃度梯度。在此等因子中，IL-8在嗜中性白血球侵入中起中心作用，佔單核球反應於尿酸鹽晶體之嗜中性白血球趨化性活性的大約90%。
在一些實施例中，IL-8或其受體CXCR-2之中和實質上減少IL-8—誘發嗜中性白血球性發炎過程且提供FMF之潛在治療目標。
在一些實施例中，下表中提供之以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療其中化學激活素受體屬於CXC化學激活素受體子族之疾病，更方便地，目標化學激活素受體為CXCR-2受體。在一些實施例中，化合物1、2及3為CXCR-2抑制劑。
1 AZD5122
Figure 02_image014
 N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
2 AZD8309
Figure 02_image016
 ,		 (R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮   
3 RIST4721
Figure 02_image018
 N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺
在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為化合物3或其醫藥學上可接受之鹽。化合物3 (N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺)為嘧啶基磺醯胺且適用作化學激活素受體調節劑。WO 2004/011443描述適用作化學激活素受體調節劑之嘧啶基磺醯胺衍生物。WO 2013/008002中描述化合物3之製備以及若干不同結晶形式。
其他CXCR-2抑制劑之實例包括(但不限於)艾盧立辛(elubrixin)、達尼立辛(danirixin)、納瓦利辛(navarixin)、瑞帕利辛(reparixin)、拉達利辛(ladarixin)及梅拉辛(meraxin)。
其他CXCR-2抑制劑之實例包括(但不限於) LY-3041658、DF-1970、DF-2162、DF-2755A、CCX-872及MGTA-M100。
其他CXCR-2抑制劑之其他實例包括(但不限於)下表中之化合物：
AZ-10397767
Figure 02_image020
 (R)-5-((3-氯-2-氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮
SX-682
Figure 02_image022
 (2-(((5-((4-氟苯基)胺甲醯基)嘧啶-2-基)硫代)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)
Figure 110119874-A0101-12-0030-1
酸(boronic acid)
SX-576
Figure 02_image024
 (2-(((5-((4-氟苯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)硫代)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)
Figure 110119874-A0101-12-0030-1
酸
SB-265610
Figure 02_image026
 1-(2-溴苯基)-3-(7-氰基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)脲
SB-332235
Figure 02_image028
 6-氯-3-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)-2-羥基苯磺醯胺
SB-656933
Figure 02_image030
 1-(4-氯-2-羥基-3-(哌𠯤-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲
GSK1325756
Figure 02_image032
 (S)-1-(4-氯-2-羥基-3-(哌啶-3-基磺醯基)苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲
Ladarixin
Figure 02_image034
 (R)-N-(甲基磺醯基)-2-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺
MK-7123
Figure 02_image036
 (R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺
其他CXCR-2抑制劑之其他實例包括(但不限於)下表中之化合物：
Figure 02_image038
 (R)-N-(2-(2-氟-3,4-二甲基苯甲基硫代)-6-(1-羥基丙-2-基胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image040
 (S)-2-羥基-3-(2-(1-(4-異丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image042
 (R)-6-氯-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯磺醯胺
Figure 02_image044
 6-氯-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-((R)-1-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基)丙基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯磺醯胺
Figure 02_image046
 (R)-6-氯-2-羥基-3-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)-N-(吡啶-4-基)苯磺醯胺
Figure 02_image048
 (R)-3-(3-氯-2-羥基苯基胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image050
 (R)-2-氯-6-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基) 苯甲酸
Figure 02_image052
 6-氯-N-環戊基-2-羥基-3-(2-((R)-1-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基)丙基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯磺醯胺
Figure 02_image054
 5-(2,3-二氟苯乙基)-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇
Figure 02_image056
 2-苯甲基-5-(2-氯苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇
Figure 02_image058
 6-氯-3-(3,4-二氧雜-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯基胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺
Figure 02_image060
 (R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image062
 (R)-3-(2-羥基吡啶-3-基胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image064
 (R)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image066
 (R)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-4-(1-苯基丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image068
 (R)-3-(2-羥基吡啶-3-基胺基)-4-(1-苯基丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image070
 (R)-4-(3,4-二氧雜-2-(1-苯基丙基胺基)環丁-1-烯基胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image072
 3-(2-(2-乙基-2-苯基肼基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image074
 3-(2-(2,2-二乙基肼基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image076
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image078
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image080
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(四氫硫代苯-2-基)甲基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image082
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image084
 3-(2-羥基-3-(4-甲基哌𠯤-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-((S)-(5-甲基呋喃-2-基)((R)-四氫硫代苯-2-基)甲基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image086
 (R)-3-(2-羥基-3-(4-甲基哌𠯤-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-((5-甲基呋喃-2-基)(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image088
 (R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基胺基)-3,4-二氧雜環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image090
 2-((5-(4-氟苯基胺甲醯基)吡啶-2-基硫代)甲基)苯基
Figure 110119874-A0101-12-0030-1
酸
Figure 02_image092
 2-((5-(4-氟苯基胺甲醯基)吡啶-2-基硫代)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基
Figure 110119874-A0101-12-0030-1
酸
Figure 02_image094
 2-((5-(4-氟苯基胺甲醯基)吡啶-2-基胺基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基
Figure 110119874-A0101-12-0030-1
酸
Figure 02_image096
 (S)-2-(4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基胺基)苯基)丙酸
Figure 02_image098
 (S)-2-(4-(4-(三氟甲基)㗁唑-2-基胺基)苯基)丙酸
Figure 02_image100
 (R)-3-(2-羥基-3-(1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧基)苯基胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image102
 3-(2-羥基-3-((S)-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-羧基)苯基胺基)-4-((R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image104
 3-(2-氯-3-氟苯基胺基)-4-(2-羥基-3-(1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧基)苯基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image106
 3-(4-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基磺醯基)-2-羥基苯基胺基)-4-((R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image108
 3-(4-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基磺醯基)-2-羥基苯基胺基)-4-((R)-1-苯基丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image110
 3-(3-(六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基磺醯基)-2-羥基苯基胺基)-4-((R)-1-苯基丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image112
 3-(3-(8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺醯基)-4-氯-2-羥基苯基胺基)-4-((R)-1-苯基丙基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image114
 1-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-羥基-3-(八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8-羧基)苯基)脲
Figure 02_image116
 1-(2,3-二氯苯基)-3-(2-羥基-3-(八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-羧基)苯基)脲
CXCR - 2 抑制劑給藥
所投與之CXCR-2抑制劑之量首先將視所治療之哺乳動物而定。在一些實施例中，每日劑量通常將由開處方醫師確定，其中劑量通常根據以下而變化：個體患者之年齡、性別、飲食、體重、一般健康及反應、患者症狀之嚴重程度、所治療之確切適應症或病狀、所治療之適應症或病狀之嚴重程度、投與時間、投與途徑、藥物吸收、組合物之處置、排泄速率、藥物組合及開處方醫師之判斷。此外，投與途徑視病狀及其嚴重程度而變化。在一些實施例中，醫藥組合物呈單位劑型。在此形式中，製劑再分為含有適當量(例如有效量)之活性組分的單位劑量以達成所需目的。針對特定情況之適當劑量的測定在此項技術之技能範圍內。在一些實施例中，視需要，將每日總劑量分次且在一天期間逐份投與。將根據主治臨床醫師考慮如上文所描述之此類因素之判斷來調整投與之量及頻率。因此，待投與之醫藥組合物之量視情況而變化。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準已完全足夠，而在其他情況下，仍在不導致任何有害副作用之情況下採用較大劑量，例如藉由將此類較大劑量分為若干小劑量以在一整天中投與。在其中化合物並非唯一療法之組合應用中，有可能投與較小量之化合物且仍具有治療或預防作用。
在一些實施例中，該等方法包含投與約1 mg/天與約1000 mg/天之間的CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約10 mg/天與約1000 mg/天之間的CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約10 mg/天與約500 mg/天之間的CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約100 mg/天與約500 mg/天之間的CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約200 mg/天與約500 mg/天之間的CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約300 mg/天與約500 mg/天之間的CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約300 mg/天與約400 mg/天之間的CXCR-2抑制劑。
在一些實施例中，該等方法包含投與約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約30 mg/天、約35 mg/天、約40 mg/天、約45 mg/天、約50 mg/天、約55 mg/天、約60 mg/天、約65 mg/天、約70 mg/天、約75 mg/天、約80 mg/天、約85 mg/天、約90 mg/天、約95 mg/天、約100 mg/天、約105 mg/天、約110 mg/天、約115 mg/天、約120 mg/天、約125 mg/天、約130 mg/天、約135 mg/天、約140 mg/天、約145 mg/天、約150 mg/天、約155 mg/天、約160 mg/天、約165 mg/天、約170 mg/天、約175 mg/天、約180 mg/天、約185 mg/天、約190 mg/天、約195 mg/天、約200 mg/天、約205 mg/天、約210 mg/天、約215 mg/天、約220 mg/天、約225 mg/天、約230 mg/天、約235 mg/天、約240 mg/天、約245 mg/天、約250 mg/天、約255 mg/天、約260 mg/天、約265 mg/天、約270 mg/天、約275 mg/天、約280 mg/天、約285 mg/天、約290 mg/天、約295 mg/天、約300 mg/天、約305 mg/天、約310 mg/天、約315 mg/天、約320 mg/天、約325 mg/天、約330 mg/天、約335 mg/天、約340 mg/天、約345 mg/天、約350 mg/天、約355 mg/天、約360 mg/天、約365 mg/天、約370 mg/天、約375 mg/天、約380 mg/天、約385 mg/天、約390 mg/天、約395 mg/天、約400 mg/天、約405 mg/天、約410 mg/天、約415 mg/天、約420 mg/天、約425 mg/天、約430 mg/天、約435 mg/天、約440 mg/天、約445 mg/天、約450 mg/天、約455 mg/天、約460 mg/天、約465 mg/天、約470 mg/天、約475 mg/天、約480 mg/天、約485 mg/天、約490 mg/天、約495 mg/天或約500 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約30 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約35 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約50 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約100 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約150 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約200 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約250 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約300 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約350 mg/天之CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該等方法包含投與約400 mg/天之CXCR-2抑制劑。方法
本文中描述治療罹患家族性地中海型發熱病(FMF)或處於罹患家族性地中海型發熱病(FMF)風險下之個體的方法，其包含向個體投與治療有效量之CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦描述預防已診斷患有家族性地中海型發熱病(FMF)之個體之病發的方法，其包含向患者投與治療有效量之CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。家族性地中海型發熱病 ( FMF )
家族性地中海型發熱病(FMF)，亦稱為家族性陣發性多發性漿膜炎、週期性腹膜炎、復發性多發性漿膜炎、良性陣發性腹膜炎、黎曼(Reimann)週期性疾病或黎曼症候群、西格-卡坦-馬穆病(Siegal-Cattan-Mamou disease)及沃爾夫(Wolff)週期性疾病，為遺傳性發炎病症。FMF為由地中海型發熱病基因突變引起之自體發炎疾病，該基因編碼稱為膿素之781-胺基酸蛋白質。雖然所有種族均對FMF易感，但其通常發生在地中海來源之人類中，包括塞法迪猶太人(Sephardic Jews)、米茲拉希猶太人(Mizrahi Jews)、阿什肯納茲猶太人(Ashkenazi Jews)、亞美尼亞人(Armenians)、亞塞拜然人(Azerbaijanis)、阿拉伯人(Arabs)、庫德人(Kurds)、希臘人(Greeks)、土耳其人(Turks)、伊朗人(Iranians)及意大利人(Italians)。
膿素充當參與發炎之肽之轉錄的核內調控因子。膿素藉由經由核因子kβ (NF-kβ)或凋亡蛋白酶1阻斷細胞內信號路徑而調控發炎反應。患有FMF之患者由於突變MEFV而不存在膿素功能，該突變MEFV導致過度分泌發炎性細胞介素且引起特徵在於大量嗜中性白血球浸潤至腹膜、胸膜及關節間隙中之高炎症反應。急性FMF發作由於漿膜及滑膜表面處之嗜中性白血球募集及活化而產生。
不受控制之FMF發作導致繼發性澱粉樣變性，其為發病及死亡之主要原因(歸因於心臟澱粉樣變性及腎衰竭)。
秋水仙鹼影響嗜中性白血球之機制，且從而影響在受限空間中之運動，其在反應於發炎性刺激之嗜中性白血球之外滲期間為關鍵的。CXCR-2抑制劑阻斷嗜中性白血球自骨髓至特定發炎位點之運輸。在一些實施例中，對於對單獨的秋水仙鹼療法無反應之患者，影響嗜中性白血球之募集及外滲兩者減少患有FMF之患者之發作(病發)次數。
FMF之特徵在於偶發性發作或病發。不受控制之患者將每月具有至少1次病發。
存在七種類型之發作(病發)。所有患者之百分之九十在其18歲之前第一次發作。所有在2-4小時內產生且於任一處持續6小時至4天。大部分發作涉及發熱。  1.以腹痛為特徵之腹部發作以腹膜炎之所有徵象(腹部內層之發炎)及急性腹痛(如闌尾炎)影響整個腹部。已報告具有局部壓痛及正常血液測試之不完全發作。  2.關節發作主要出現在大關節中，尤其在腿部中。通常，僅一個關節患病。所有FMF患者中之75%經歷關節發作。  3.胸部發作包括胸膜炎(胸膜發炎)及心包炎(心包發炎)。胸膜炎發生在40%患者中且使得患者難以呼吸或平躺，但心包炎係罕見的。  4.歸因於鞘膜發炎所致之陰囊發作。  5.肌痛。  6.類丹毒(可模擬蜂窩組織炎之腿上的皮膚反應)。  7.無以上列出之其他症狀中之任一者的發熱(25%)。發熱可為兒童期間唯一之症狀。其可在輕度發熱至38℃-40℃之間變化。
在一些實施例中，已診斷患有FMF之個體將經歷FMF病發。在一些實施例中，FMF病發包含發熱、腹痛、關節痛、胸膜炎、心包炎或其任何組合。
在一些實施例中，FMF病發為急性FMF病發。在一些實施例中，個體呈現大於10 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於20 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於30 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於40 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於50 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於60 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於70 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於80 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於90 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現大於100 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約10 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約20 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約30 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約40 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約50 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約60 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約70 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約80 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約90 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。在一些實施例中，個體呈現約100 mg/L至約1,000 mg/L之C反應蛋白(CRP)含量。組合
本文描述組合療法，其中本文所揭示之CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者與用於治療家族性地中海型發熱病(FMF)之額外療法及/或藥劑同時或依序投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與用於預防已診斷患有FMF之個體之病發的額外藥劑同時或依序投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與秋水仙鹼同時或依序投與。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為化合物1、2或3或其醫藥學上可接受之鹽。在特定實施例中，CXCR-2抑制劑為化合物3或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦描述用於治療急性FMF病發之方法，其藉由同時或依序向有需要之個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦描述用於預防FMF病發之方法，其藉由同時或依序向有需要之個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦描述用於降低FMF病發嚴重程度之方法，其藉由同時或依序向有需要之個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，FMF病發嚴重程度與僅投與秋水仙鹼之個體相比係降低的。在一些實施例中，FMF病發嚴重程度與僅投與CXCR-2抑制劑之個體相比係降低的。在一些實施例中，FMF病發嚴重程度與未接受療法之個體相比係降低的。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約10%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約20%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約30%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約40%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約50%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約60%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約70%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約80%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約90%。在一些實施例中，病發嚴重程度降低至少約99%。
本文亦描述用於降低FMF病發發生之方法，其藉由同時或依序向有需要之個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，FMF病發發生與僅投與秋水仙鹼之個體相比係降低的。在一些實施例中，FMF病發發生與僅投與CXCR-2抑制劑之個體相比係降低的。在一些實施例中，FMF病發發生與未接受療法之個體相比係降低的。在一些實施例中，病發發生降低至少約10%。在一些實施例中，病發發生降低至少約20%。在一些實施例中，病發發生降低至少約30%。在一些實施例中，病發發生降低至少約40%。在一些實施例中，病發發生降低至少約50%。在一些實施例中，病發發生降低至少約60%。在一些實施例中，病發發生降低至少約70%。在一些實施例中，病發發生降低至少約80%。在一些實施例中，病發發生降低至少約90%。在一些實施例中，病發發生降低至少約99%。在一些實施例中，病發發生為一個月少於5次。在一些實施例中，病發發生為一個月少於4次。在一些實施例中，病發發生為一個月少於3次。在一些實施例中，病發發生為一個月少於兩次。在一些實施例中，病發發生為一個月少於一次。在一些實施例中，病發發生為每隔一個月一次。在一些實施例中，病發發生為每三個月一次。在一些實施例中，病發發生為每四個月一次。
本文亦描述用於改善個體中之秋水仙鹼之治療指數之方法，其藉由同時或依序向有需要之個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦描述用於預防及治療個體中FMF病發之方法，其藉由同時或依序向有需要之個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦描述用於預防或降低澱粉樣變性之發生之方法，其藉由同時或依序向有需要之個體投與以下之組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，該組合為協同組合。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。協同效應
在一些實施例中，投與秋水仙鹼與CXCR-2抑制劑之組合提供協同效應。如本文所用，術語「協同效應」、「協同地」、「協同性」或其其他文法等效物係指相較於任何兩種或更多種單一療法之預期累加效應更有效的療法(例如，秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑)之組合。舉例而言，療法之組合的協同效應准許向個體使用較低劑量之一或多種療法及/或較不頻繁地投與該等療法。使用較低劑量之療法及/或不太頻繁地投與療法之能力降低與向個體投與療法相關之毒性而不降低該等療法在預防、管理、治療或改善既定疾病諸如FMF方面之功效。另外，協同效應可使得療法在預防、管理、治療或改善既定疾病諸如FMF方面的功效改良。療法組合之協同效應可避免或減少與使用任何單一療法相關之不良或非所需副作用。組合之「協同效應」、「協同作用」或「協同性」效應可在本文中藉由Chou等人及/或Clarke等人之方法測定。參見Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006), 及Clarke 等人，Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)，其均以引用之方式併入以用於判定組合之「協同效應」、「協同作用」或「協同性」效應的方法。
在一些實施例中，共投與CXCR-2抑制劑(諸如化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽導致需要較小劑量之第二活性劑(例如秋水仙鹼)。在一些實施例中，共投與第二活性劑(例如秋水仙鹼)及CXCR-2抑制劑(諸如化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽導致需要較小劑量之CXCR-2抑制劑(諸如化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽以治療疾病或病症。在一些實施例中，共投與CXCR-2抑制劑(諸如化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽導致需要較小劑量之秋水仙鹼以治療或預防FMF發作。在一些實施例中，共投與CXCR-2抑制劑(諸如化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽導致需要較小劑量之秋水仙鹼以治療或預防FMF發作。在一些實施例中，較小劑量之秋水仙鹼及/CXCR-2抑制劑為亞治療有效量。
難以預測許多組合療法之效應。舉例而言，一些藥物彼此相互作用以降低治療有效性或引起非所需之副作用。此等藥物典型地歸類為具有拮抗效應。其他藥物組合表現出其治療有效性作為個別藥物之總和。此等組合歸類為具有累加效應。另外其他藥物組合產生大於個別藥物之總和的治療指數。此等歸類為具有協同效應。
出於許多原因，高度需要具有協同效應之組合療法。在一些情況下，協同性組合療法中之各組分以低於單一療法(亦即，單次藥物投與)中各個別藥物之治療量的量使用。此外，副作用之風險及/或嚴重程度可藉由降低各藥物之量而顯著降低。此外，組合療法可顯著增加治療之總體有效性。
組合療法之協同性作用尤其適用於副作用極端或嚴重之治療及/或單一療法之功效不合乎需要的治療。額外組合藥劑
在一些實施例中，本文所揭示之方法進一步包含投與額外治療劑(第三藥劑)。在一些實施例中，第三藥劑為IL-1藥劑。在一些實施例中，第三藥劑為康納單抗(Canakinumab)。康納單抗為經研發用於治療各種發炎性病症之全人類單株抗IL-1β抗體。其在循環中結合於IL-1β且藉由中和其活性阻斷其與IL-1受體之相互作用，但不干擾IL-1信號。在一些實施例中，第三藥劑為NSAID(諸如雙氯芬酸(diclofenac))。在一些實施例中，第三藥劑為阿那白滯素(anakinra)。在一些實施例中，第三藥劑為二胺苯碸(dapsone)。
在一些實施例中，第三藥劑為IL-17抑制劑。實例IL-17抑制劑包括(但不限於)塞庫金單抗(Secukinumab)、布羅達單抗(Brodalumab)及伊科奇單抗(Ixekizumab)。
在一些實施例中，第三藥劑為IL-23抑制劑。實例IL-23抑制劑包括(但不限於)古賽庫單抗(Guselkumab)、烏司奴單抗(Ustekinumab)、替爪奇單抗(Tildrakizumab)及瑞莎珠單抗(Riskankizumab)。
在一些實施例中，第三藥劑為IL-36抑制劑。實例IL-36抑制劑包括(但不限於) BI 655130及ANB019。
在一些實施例中，第三藥劑為NLRP3炎性體抑制劑。實例NLRP3炎性體抑制劑包括(但不限於)格列苯脲(Glyburide)、CAS16673-34-0、JC124、FC11A-2、小白菊內酯(Parthenolide)、VX-740、VX-765、Bay 11-7082、BHB NLRP3、MCC950、MNS NLRP3、CY-09、曲尼司特(Tranilast)、OLT1177及冬淩草甲素(Oridonin)。
在一些實施例中，第三藥劑為凋亡蛋白酶-1抑制劑。醫藥組合物
根據標準醫藥操作，本文所述之化合物、化合物形式及組合物單獨或與醫藥學上可接受之佐劑、載劑、賦形劑、或稀釋劑組合投與在醫藥組合物中。
本文在一些實施例中描述包含CXCR-2抑制劑(諸如本文所描述之化合物中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合的醫藥組合物。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含秋水仙鹼。
本文在一些實施例中亦描述包含與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合的秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑之醫藥組合物。本文亦揭示包含治療有效量之秋水仙鹼及治療有效量之CXCR-2抑制劑之醫藥組合物。本文亦揭示包含亞治療有效量之秋水仙鹼及亞治療有效量之CXCR-2抑制劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物具有固定劑量組合。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 mg至約3.0 mg秋水仙鹼；及CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1.0 mg、約1.1 mg、約1.2 mg、約1.3 mg、約1.4 mg、約1.5 mg、約1.6 mg、約1.7 mg、約1.8 mg、約1.9 mg、約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg或約3.0 mg秋水仙鹼；及CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 mg至約0.6 mg秋水仙鹼；及CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1 mg至約1.0 mg秋水仙鹼；及CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.5 mg至約2.4 mg秋水仙鹼；及CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1.2 mg至約2.4 mg秋水仙鹼；及CXCR-2抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.6 mg至約1.2 mg秋水仙鹼；及CXCR-2抑制劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為本文所揭示之化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苯甲基)硫代)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦描述用於製備本發明之醫藥組合物之方法，其包含將CXCR-2抑制劑(例如4)或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。在一些實施例中，醫藥組合物係以溶液、懸浮液、七氟烷烴氣霧劑及乾粉調配物形式局部(例如向肺及/或氣道或向皮膚)投與；或全身性投與，例如藉由以錠劑、膠囊、糊漿、溶液、懸浮液、散劑或顆粒形式經口投與，或藉由以溶液或懸浮液形式非經腸投與，或藉由皮下投與或以栓劑形式藉由經直腸投與；或經皮投與。在一些實施例中，經口投與化合物3或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於延遲釋放或持續釋放。投與模式
根據標準醫藥操作，本文所述之化合物、化合物形式及組合物單獨或與醫藥學上可接受之佐劑、載劑、賦形劑、或稀釋劑組合投與在醫藥組合物中。
本文所述之醫藥組合物例如呈適於經口投與之形式(如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液)；適於非經腸注射之形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)；適於局部投與之形式(如軟膏或乳膏)，或適於直腸投與之形式(如栓劑)。在一些實施例中，醫藥組合物呈適用於單次投與精確劑量的單位劑型。醫藥組合物包括如本文所述之化合物或化合物形式作為活性成分，及習知醫藥載劑或賦形劑。在一些實施例中，此等組合物包括其他或額外藥用試劑或醫藥試劑、載劑、佐劑等。
醫藥組合物宜以單位劑型形式存在。在一些實施例中，用特定量之活性化合物藉由熟習醫藥技術者熟知或顯而易知的方法中之任一者來製備醫藥組合物。套組
本文所描述之化合物、化合物形式、組合物及方法提供用於治療疾病及病症(諸如本文所描述之疾病及病症)的套組。此等套組包含容器中之本文所描述之化合物、化合物形式、多種化合物、多種化合物形式或組合物，且視情況包含教示根據本文所描述之各種方法及途徑使用套組的說明書。此類套組在一些實施例中亦包括資訊，諸如科學文獻參考文獻、藥品說明書材料、臨床試驗結果及/或此等之概述及其類似內容，其表明或確定組合物之活性及/或優點，及/或其描述給藥、投與、副作用、藥物相互作用或適用於健康照護提供者之其他資訊。此類資訊可基於多種研究之結果，例如使用涉及活體內模型之實驗動物的研究及基於人類臨床試驗之研究。本文所描述之套組被提供、出售及/或推銷給健康提供者，包括醫師、護士、藥劑師、處方集官員及其類似人員。在一些實施例中，套組亦直接出售給消費者。
本文描述包含CXCR-2抑制劑(諸如本文所描述之化合物中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物或套組。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組進一步包含秋水仙鹼。
本文描述用於治療已診斷患有家族性地中海型發熱病(FMF)之個體之組合物或套組，其包含CXCR-2抑制劑(諸如本文所描述之化合物中之任一者)及用於投與CXCR-2抑制劑以治療或預防家族性地中海型發熱病(FMF)病發之說明書。在一些實施例中，CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組進一步包含秋水仙鹼。
在某些實施例中提供組合物或套組，其包含CXCR-2抑制劑、雙重低密度聚乙烯塑膠袋及HDPE容器。在其他實施例中，組合物或套組進一步包含箔袋(例如，無水箔袋，諸如熱封之無水箔袋)。在一些實施例中，組合物或套組進一步包含乾燥劑；在另其他實施例中，乾燥劑並非必需及/或存在。在一些情況下，此類填料改善CXCR-2抑制劑之穩定性。
在一些實施例中，本文所描述之化合物、化合物形式及醫藥組合物用於診斷及用作研究試劑。舉例而言，在一些實施例中，單獨或與其他化合物組合之化合物、化合物形式及醫藥組合物用作差異分析及/或組合分析中之工具以闡明在細胞及組織內表現之基因的表現模式。作為一個非限制性實例，用一或多種化合物處理之細胞或組織內之表現模式與未用化合物處理之對照細胞或組織相比較，且針對基因表現之差異水準分析所產生之模式，因為該等差異水準涉及例如所檢查基因之疾病相關性、信號傳導路徑、細胞定位、表現量、尺寸、結構或功能。對經刺激或未經刺激之細胞及在存在或不存在影響表現模式之其他化合物的情況下進行此等分析。實例
以下實例進一步說明本發明，但不應解釋為以任何方式限制其範圍。特定言之，處理條件僅為例示性的且可易於由一般熟習此項技術者作出改變。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何適合之順序進行。除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明而不對本發明之範圍造成限制。除非另外定義，否則本文中所用之技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
本文中描述本發明之實施例。在閱讀前述描述之後，彼等實施例之變化對於一般熟習此項技術者而言可變得顯而易見。本發明人期望熟習此項技術者適當時採用該等變化，且本發明人意欲以不同於本文中特定所述之方式來實踐本發明。因此，本發明包括本文中所列舉之標的物的所有修改及等效物。此外，除非本文另外指出或另外明顯與上下文矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中之任何組合。實例 1 ： 評估化合物 3 在需要較高劑量秋水仙鹼之患有家族性地中海型發熱病之個體中之功效及安全性的隨機化、雙盲、安慰劑對照 2 期研究
此研究之目的為檢驗化合物3在儘管正在服用1.0 mg/天至1.2 mg/天秋水仙鹼之劑量但仍繼續具有活動性FMF之個體中的安全性及功效。此研究將比較添加化合物3與提高秋水仙鹼劑量超過1.0 mg/天，以確定何種治療引起症狀之改善及較少副作用。嗜中性白血球趨化性之削弱與秋水仙鹼之組合具有改善患有FMF之患者對至少1.0 mg之劑量的秋水仙鹼無反應之臨床結果的潛力。由於在較高劑量(＞1.2 mg)之秋水仙鹼下存在已知副作用，故此試驗將旨在評估添加化合物3代替較高劑量之秋水仙鹼是否改善活動性FMF病發之症狀而無與較高劑量之秋水仙鹼相關的副作用。除化合物3或補充劑量之秋水仙鹼外，所有個體在整個24週治療期保持服用其先前至少1.0至1.2 mg劑量之秋水仙鹼，每天一次。
此研究之目標及終點概述於下表中：
目標 終點
主要   
●   比較秋水仙鹼/化合物3組合療法相對於高劑量之秋水仙鹼在患有活動性FMF之個體中的功效 ●   在指數發作之消退後至下一次發作之時間的比較   
次要   
●   評估與秋水仙鹼相比化合物3對功效之次要量度的影響 ●   每4週發作之平均數量 ●   每4週具有＜1次FMF發作之個體之比例
   ●   具有疾病活動度之醫師總體評估(PGA) ＜2之個體之比例 ●   c反應蛋白(CRP) ＜10 mg/L之個體之比例 ●   血清澱粉樣蛋白＜10 mg/L之個體之比例
●   評估化合物3在此群體中之安全性 ●   治療引發不良事件(TEAE)及嚴重TEAE (SAE)之發生
探究性
●   評估化合物3對功效之探究性量度的影響 ●   截至第15天具有指數發作(隨機化所需之發作)消退之個體之比例 ●   直至第24週問診不具有發作之個體之比例 ●   以下之相對於基線之變化 ‒    自體發炎性疾病活動指數(AIDAI) ‒    疾病活動度之患者總體評估(PPGA) ‒    36項健康調查簡表(SF-36) ‒    席漢(Sheehan)殘疾量表(SDS)
●   評估化合物3對安全性及耐受性之其他量度的安全性 ●   臨床實驗室參數、ECG參數及生命徵象相對於基線之變化
●   評估化合物3之藥物動力學(PK) ●   適當時，化合物3及其代謝物之血漿濃度
●   評估化合物3在此群體中之藥效學(PD) ●   血液樣品中量測之生物標記及細胞介素相對於基線之變化
研究設計概述於圖 1 中。此為2期、雙盲、安慰劑對照、隨機化研究，其目的為評估儘管正在服用1.0至1.2 mg/天之秋水仙鹼但仍患有活動性FMF(每2個月至少1次發作)之成年個體中化合物3之經口投與。該研究係由篩選/觀測期、治療期及隨訪期組成。在簽署知情同意書(ICF)之後，在至少4週及至多8週內觀測個體且針對研究合格性進行篩選。
在第1天(基線問診)，亦符合隨機化進入準則之合格個體以1:1隨機分組以接受雙盲口服研究治療持續24週(隨機分組準則為：1.在隨機分組之前，以發炎及漿膜炎為特徵之急性FMF發作持續大約12至72小時；及2. CRP＞10 mg/L(正常CRP範圍≤10 mg/L))。研究治療係由化合物3 400 mg(QD)及秋水仙鹼0.5 mg或秋水仙鹼0.6 mg (QD)組成。所有個體在整個24週治療期另外保持服用其先前至少1.0至1.2 mg劑量之秋水仙鹼，每天一次。
在第1天開始研究治療之後，個體返回至診所且如下表中所規定進行評估：
篩選 / 觀測期 治療期 不定期問診 * ET 隨訪 註 治療結束(EOT)；提前終止(ET) *包括如臨床上指示之安全實驗室之額外評估
研究週數 第 -8 週至第 -1 週 基線 / 第 1 天 4 8 16 24
問診窗口 ( 天 )       ±7 ±7 ±7 ±7 ±7   
篩選 / 投與
知情同意書 X                           
人口統計資料 X                           
合格準則 X X                        
使用Tel Hashomer準則之FMF診斷，及 X                           
使用EUROFEVER 2020之FMF診斷 X                           
醫療及藥物治療史 X                         在篩選之前收集FMF發作病史持續3-6個月
身高 X                           
體重 X X                X X   
胸部X射線 X                         後-前視圖及側視圖，除非已在最後4週內進行電腦斷層攝影術(CT)掃描
血清學*/結核病t X                         *若個體具有陽性測試，則進行確認血清學
尿液濫用藥物測試 X                           
妊娠測試 S U U U U U    U U 血清(S)；尿液(U)
研究治療投與
隨機化    X                        
研究治療施配    X X X X               
研究治療可信度       X X X X            
安全性評定
不良事件 X X X X X X X X X   
伴隨藥物治療    X X X X X    X X   
生命徵象 X X X X X X X X X   
仰臥12導聯ECG X X X    X X    X X 心電圖(ECG)
功效評定
病發/發作評定 X X X X X X X X X   
疾病活動度之醫師總體評估 X X X X X X    X X   
自體發炎性疾病活動指數(AIDAI) X X X X X X    X X   
疾病活動度之患者總體評估 X X X X X X    X X   
急救療法評定          X X               
SF-36    X          X    X X 36項健康調查簡表(SF-36)
席漢殘疾量表(SDS) X X    X    X    X X   
臨床實驗室評定
安全性實驗室 X X X X X X    X X 包括血液學、血清化學及尿樣分析。
C反應蛋白 X X X X X X X X X   
血清澱粉樣蛋白A X X X X X X X X X   
生物標記    X X X X X    X X   
藥物動力學
化合物3濃度之血清樣品    X X X X X    X X 給藥前收集用於稀疏藥物動力學之血液樣品
永久地停止研究治療且繼續研究之個體在研究治療停止時完成提前終止(ET)問診，且接著完成剩餘的研究問診。在後續問診時，完成所有研究程序，除了研究治療之施配/回訪及可信度。無關於原因自研究退出之個體經請求返回至診所以完成ET問診。要求使直至且包括第24週保持進行研究治療之所有個體大約在其最後一次劑量之研究治療之後4週返回以進行隨訪問診，以評定安全性。
根據下表投與研究治療：
研究產品名稱 活性劑：化合物3 對照：秋水仙鹼
劑量調配物    含有秋水仙鹼而非化合物3之匹配錠劑
單位劑量強度 400 mg/錠之化合物3 200 mg/錠之化合物3 秋水仙鹼0.5 mg或秋水仙鹼0.6 mg
給藥方案 每天一次1 個錠劑 每天一次1個錠劑
     
投與途徑及說明書 口服。 在第1天，臨床研究小組指導個體如何投與研究治療
來源 研究治療由發起人或指定代表集中提供給現場。
包裝 化合物3及秋水仙鹼錠劑係供應於瓶子中。
標籤 標籤文字最少包括協定數字、批次號、儲存條件及發起人名稱及位址。標籤符合研究治療之本地監理要求事項。標籤敍述，化合物3經指示用於治療患者之FMF病發，此等患者在1.0或1.2 mg秋水仙鹼劑量下並未經歷症狀改善或在大於1.2 mg秋水仙鹼劑量下經歷顯著副作用。
若ANC＜1.8×109 /L，則僅向各別研究者揭示絕對及相對嗜中性白血球及WBC計數結果，在此情況下應採取即刻動作。將複驗結果傳達至追蹤嗜中性白血球減少症及感染發生之研究者，其中個體之絕對嗜中性白血球計數結果＜1.0×109 /L。追蹤嗜中性白血球減少症直至消退。處理嗜中性白血球計數之步驟概述於圖 2 中。
針對經確認之ANC結果＜1.0×109 /L，進行研究治療之劑量中斷。一旦ANC結果高於1.8×109 /L，藉由如下降低研究治療劑量來使個體重新開始不知情研究治療：對於服用秋水仙鹼(1個錠劑)之個體，其將接受秋水仙鹼(1個錠劑)；對於服用化合物3 400 mg (1個錠劑)之個體，其將接受化合物3 200 mg劑量(化合物3 200 mg之1個錠劑)。若可能，則要求個體在劑量減少之後加入不定期問診以收集血液樣品用於安全性及血漿濃度。對於已進行劑量減少之個體：若個體經歷ANC結果＜1.0×109 /L之另一情況，則使其中斷研究剩餘部分之給藥。
所進行之臨床實驗室測試概述於下表中：
實驗室測試 所包括之測試
血液學 aPTT、HCT、Hgb、INR、MCH、MCHC、MCV、MPV、PLT、PT、RBC、WBC及差值(嗜中性白血球、淋巴細胞、單核細胞、嗜伊紅血球及嗜鹼性球相對值及絕對值)
生物化學 白蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、氯化物、膽固醇(非空腹)、肌酐(酶)、GGT、葡萄糖無規、hs-CRP、LDH、鉀、鈉、總膽紅素、三酸甘油酯、血尿素氮(BUN)、尿酸
尿樣分析 量桿及顯微鏡分析
尿液妊娠測試 對於WOCBP(在各問診時，除篩選外)
僅篩選時所需之實驗室測試 ●        已停止月經持續至少12個月而無替代醫學原因之女性的FSH含量 ●        對於WOCBP之β-hCG(僅篩選) ●        結核病測試(PPD或QuantiFERON-TB Gold) ●        血清學(HBV[HBsAg、抗HBc]、HCV、HIV) ●        濫用藥物(安非他命(amphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)、可卡因及苯環己哌啶)
額外實驗室測試 由本地實驗室測定之C反應蛋白(CRP) 由中央實驗室測定之血清澱粉樣蛋白A (SAA)
縮寫：ALT，丙胺酸轉胺酶；抗HBc，抗B型肝炎核心抗原抗體；aPTT，活化部分凝血活酶時間；AST，天冬胺酸轉胺酶；β-hCG，β-人類絨膜促性腺激素；BUN，血尿素氮；FSH，促卵泡激素；GGT，γ-麩胺醯基轉移酶；HBsAg，B型肝炎表面抗原；HBV，B型肝炎病毒；HCT，血容比；HCV，C型肝炎病毒；Hgb，血紅素；HIV，人類免疫缺乏病毒；hs-CRP，高敏C反應蛋白；INR，國際標準化比值；LDH，乳酸去氫酶；MCH，平均紅血球血紅素；MCHC，平均紅血球血紅素濃度；MCV，平均紅血球體積；MPV，平均血小板體積；PLT，血小板；PPD，純化蛋白質衍生物；PT，凝血活酶時間；RBC，紅血球(計數)；WBC，白血球(計數)；WOCBP，具有生育潛力之女性。
收集血液樣品以用於量測化合物3及其代謝物(若適用)之血漿濃度，如下表中所指定：
時間點 給藥 時間 PK收集 PK收集時間窗
第1天/基線 早晨 給藥前 X -1小時
給藥後2小時 X ±10分鐘
第24週 早晨 給藥前 X -1小時
給藥後2小時 X ±10分鐘
在基線之後的任何時間之ET/不定期問診 無 任何時間 X   
   縮寫：ET，提前終止問診
將PK樣品用經驗證之方法分析；對於代謝物，將樣品用適合目的之方法分析。將樣品用於代謝物概況分析或生物分析方法開發及驗證。該等樣品亦用於量測秋水仙鹼之濃度。
本發明之新穎特徵詳細闡明於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優勢的較佳理解：
圖 1 顯示II期研究之研究設計。
圖 2 顯示在II期研究期間用於處理嗜中性白血球計數之步驟。

Claims (62)

  1. 一種用於治療有需要個體中家族性地中海型發熱病(Familial Mediterranean Fever；FMF)之方法，其包含向該個體投與以下之組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種用於預防業已診斷患有家族性地中海型發熱病(FMF)之個體中FMF病發的方法，其包含向該個體投與以下之組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 一種用於治療業已診斷患有急性家族性地中海型發熱病(FMF)之個體中FMF病發的方法，其包含向該個體投與以下之組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種用於降低業已診斷患有家族性地中海型發熱病(FMF)之個體中FMF病發嚴重程度的方法，其包含向該個體投與以下之組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之方法，其中該等FMF病發嚴重程度與僅投與秋水仙鹼之個體相比係降低的。
  6. 如請求項4之方法，其中該等FMF病發嚴重程度與未接受療法之個體相比係降低的。
  7. 如請求項5或6之方法，其中該等病發嚴重程度降低至少約50%。
  8. 如請求項5或6之方法，其中該等病發嚴重程度降低至少約70%。
  9. 如請求項5或6之方法，其中該等病發嚴重程度降低至少約90%。
  10. 如請求項5或6之方法，其中該等病發嚴重程度降低至少約99%。
  11. 一種用於降低業已診斷患有家族性地中海型發熱病(FMF)之個體中FMF病發發生的方法，其包含向該個體投與以下之組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之方法，其中該等FMF病發發生與僅投與秋水仙鹼之個體相比係降低的。
  13. 如請求項11之方法，其中該等FMF病發發生與未接受療法之個體相比係降低的。
  14. 如請求項12或13之方法，其中該等病發發生降低至少約50%。
  15. 如請求項12或13之方法，其中該等病發發生降低至少約70%。
  16. 如請求項12或13之方法，其中該等病發發生降低至少約90%。
  17. 如請求項12或13之方法，其中該等病發發生降低至少約99%。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該組合為協同組合。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苯甲基)硫代)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
    Figure 03_image118
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該個體具有秋水仙鹼耐藥性。
  21. 如請求項20之方法，其中秋水仙鹼耐藥性意謂該個體已停止對秋水仙鹼治療作出反應。
  22. 如請求項20之方法，其中秋水仙鹼耐藥性意謂儘管用2 mg/天之秋水仙鹼進行治療，但每3個月仍有超過1次病發。
  23. 如請求項20之方法，其中秋水仙鹼耐藥性意謂在接受最大秋水仙鹼耐受劑量持續六個月或更久之個體中每個月有1次或更多次病發。
  24. 如請求項20之方法，其中秋水仙鹼耐藥性意謂每年有超過6次病發。
  25. 如請求項20之方法，其中秋水仙鹼耐藥性意謂4至6個月內有超過3次病發。
  26. 如請求項2至25中任一項之方法，其中該等FMF病發包含發熱、腹痛、關節痛、胸膜炎、心包炎或其任何組合。
  27. 如請求項2至26中任一項之方法，其中該等FMF病發包含發熱。
  28. 如請求項2至26中任一項之方法，其中該等FMF病發包含腹痛。
  29. 如請求項2至26中任一項之方法，其中該等FMF病發包含關節痛。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中秋水仙鹼係以治療有效量投與。
  31. 如請求項1至29中任一項之方法，其中秋水仙鹼係以亞治療有效量投與。
  32. 如請求項31之方法，其中該亞治療量之秋水仙鹼比治療量之秋水仙鹼產生更少的副作用。
  33. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量係介於約0.3 mg/天與約3.0 mg/天之間。
  34. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量係介於約0.6 mg/天與約2.4 mg/天之間。
  35. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量係介於約1.2 mg/天與約2.4 mg/天之間。
  36. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.6 mg/天。
  37. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.2 mg/天。
  38. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.4 mg/天。
  39. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg/天。
  40. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.0 mg/天。
  41. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約1.5 mg/天。
  42. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.0 mg/天。
  43. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2.5 mg/天。
  44. 如請求項30或31之方法，其中秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約3.0 mg/天。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑係以治療有效量投與。
  46. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑係以亞治療有效量投與。
  47. 如請求項45或46之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量係介於約10 mg/天與約500 mg/天之間。
  48. 如請求項47之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg/天。
  49. 如請求項47之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg/天。
  50. 如請求項47之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量為約400 mg/天。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽係調配於同一醫藥組合物中。
  52. 如請求項51之方法，其中該醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。
  53. 如請求項52之方法，其中該醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。
  54. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及秋水仙鹼或其醫藥學上可接受之鹽係調配於不同醫藥組合物中。
  55. 如請求項54之方法，其中秋水仙鹼醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。
  56. 如請求項54之方法，其中該秋水仙鹼醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。
  57. 如請求項54之方法，其中CXCR-2抑制劑醫藥組合物為溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。
  58. 如請求項54之方法，其中該CXCR-2抑制劑醫藥組合物調配為持續釋放或延遲釋放調配物。
  59. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係同時投與。
  60. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑及秋水仙鹼係依序投與。
  61. 如請求項2至60中任一項之方法，其中該FMF病發為急性FMF病發。
  62. 如請求項2至61中任一項之方法，其中該個體呈現大於10 mg/L之C反應蛋白(C-reactive protein；CRP)含量。
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