KR20220063215A - 골수섬유증의 치료를 위한 mdm2 억제제의 용도 - Google Patents
골수섬유증의 치료를 위한 mdm2 억제제의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220063215A KR20220063215A KR1020227011942A KR20227011942A KR20220063215A KR 20220063215 A KR20220063215 A KR 20220063215A KR 1020227011942 A KR1020227011942 A KR 1020227011942A KR 20227011942 A KR20227011942 A KR 20227011942A KR 20220063215 A KR20220063215 A KR 20220063215A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- treatment
- myelofibrosis
- inhibitor
- ruxolitinib
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 165
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 111
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 claims abstract description 83
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 claims abstract description 82
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 26
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 15
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims description 8
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102200087780 rs77375493 Human genes 0.000 claims description 6
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 29
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 17
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 17
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 16
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 14
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 13
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 12
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 12
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 10
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 9
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 6
- JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N ruxolitinib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 6
- 229940121498 siremadlin Drugs 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 5'-hydroxystreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010081750 Reticulin Proteins 0.000 description 5
- 201000010015 cellular phase chronic idiopathic myelofibrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N hydroxystreptomycin Natural products CNC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(C=O)(O)C(CO)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N isoorientaline Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C3=CC(OC)=C(O)C=C3CCN2C)=C1 OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N reticulin Natural products COC1CC(OC2C(CO)OC(OC3C(O)CC(OC4C(C)OC(CC4OC)OC5CCC6(C)C7CCC8(C)C(CCC8(O)C7CC=C6C5)C(C)O)OC3C)C(O)C2OC)OC(C)C1O JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N siremadlin Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C(N1C(C)C)=NC2=C1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C=1C(N(C)C=C(Cl)C=1)=O)C2=O AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1C(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 4
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 4
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 101001015963 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 3
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 3
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 102000055302 human MDM2 Human genes 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001890 itacitinib Drugs 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 229960002539 ruxolitinib phosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 3
- CEGWJIQFBNFMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile;hexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1C(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 CEGWJIQFBNFMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010072206 Janus kinase 2 mutation Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000004935 Ruxolitinib derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003933 gonadotropin antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 2
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZDJXVOWLWXHB-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-pyrazol-4-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1C=1C=NNC=1 FKZDJXVOWLWXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 1
- CLRSLRWKONPSRQ-IIPSPAQQSA-N C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C[C@@H]2CC[C@H](CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C[C@@H]2CC[C@H](CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 CLRSLRWKONPSRQ-IIPSPAQQSA-N 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N Gandotinib Chemical compound N1C(C)=CC(NC2=NN3C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)F)=C(C)N=C3C(CN3CCOCC3)=C2)=N1 SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 description 1
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 230000035986 JAK-STAT signaling Effects 0.000 description 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 description 1
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N bms-911543 Chemical compound CCN1C(C(=O)N(C2CC2)C2CC2)=CC(C=2N(C)C=NC=22)=C1N=C2NC=1C=C(C)N(C)N=1 JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950008908 gandotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- -1 i.e. Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940045773 jakafi Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102200137557 rs121913615 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 골수섬유증(MF)의 치료에서 MDM2 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 a) MDM2 억제제 및 b) 적어도 하나의 추가 치료제, 바람직하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 MDM2 억제제 및 이의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 분야
본 발명은 골수섬유증(MF)의 치료에서의 MDM2 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 a) MDM2 억제제 및 b) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 MF의 치료를 위한 약제학적 조합물에 관한 것이다.
골수증식성 신생물(MPN)은 골수섬유증(MF), 본태성 혈소판증가증(ET) 및 진성 적혈구증가증(PV)을 포함하는 성숙 골수성 세포의 증식 및 축적을 특징으로 하는 독특하고 이질적인 혈액병증 그룹이다. 중요하게는, MF는 가장 심각한 형태의 필라델피아 염색체-음성(즉, BCR-ABL1- 음성) 골수증식성 신생물이며, 유병률은 인구 100,000명 당 2.2명으로 추정된다. 골수섬유증(MF)은 신생 장애(PMF)로 나타나거나 이전 PV 또는 ET에서 진화(PPV-MF 또는 PET-MF)할 수 있다. PV 후 MF에 대해 보고된 빈도의 범위는 각각 10년에 4.9 내지 6%, 15년에 6 내지 14%, ET 후 MF의 경우, 각각 10년에 0.8 내지 4.9%, 15년에 4 내지 11%이다(S Cerquozzi and A Tefferi, Blood Cancer Journal (2015) 5, e366).
MF가 PV, ET로부터 발생하거나 원발성 장애로서 발생하였는지의 여부와 상관없이, 이는 다양한 정도의 레티쿨린 및/또는 콜라겐 섬유증, 골경화증 및 혈관형성, 어느 정도의 거대핵세포 이형성 및 순환하는 전구 세포의 정도가 다양한 백적혈모구 패턴을 나타내는 말초 혈액 도말표본을 포함하는 골수 기질 반응을 발생시키는 여러 염증성 및 전혈관형성 사이토카인(proangiogenic cytokines)의 상승된 수준의 생성과 관련된 클론성 줄기 세포 증식을 특징으로 한다.비정상적인 골수 환경은 조혈 줄기 세포의 혈액으로의 방출, 골수 외 조혈 및 이들 부위에서 장기비대를 발생시킨다. 임상적으로, MF는 진행성 빈혈, 백혈구감소증 또는 백혈구증가증, 혈소판감소증 또는 혈소판증가증 및 다기관 골수 외 조혈을 특징으로 하며, 이는 가장 두드러지게 비장을 포함하여 거대 비장비대(massive splenomegaly), 중증 전신 증상, 대사과대 상태, 악액질 및 조기 사망을 유발한다.
상당한 수의 사이토카인 및 성장 인자 수용체는 비-수용체 티로신 키나제인 야누스 키나제(JAK)를 이용하여 세포 외 리간드 결합을 세포 내 반응으로 전달한다. 예를 들어, 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴 및 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자는 모두 JAK2를 이용하는 수용체를 통해 신호를 보내는 것으로 공지되어 있다. JAK는 중요한 잠복 전사 인자의 패밀리인 STAT(신호 변환기 및 전사 활성제)를 포함하여 증식 및 생존과 관련된 다수의 다운스트림 경로를 활성화한다.
골수섬유증은 현재 분자(JAK2V617F, MPLW515L/K) 및 세포유전학적(13q-,20q-) 마커를 특징으로 하는 클론성 줄기 세포 질병으로 공지되어 있다(Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. PLoS Med. 2006;3(7):e270; Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. N Engl J Med. 2007;356:459-468). JAK2V617F 돌연변이는 PV를 갖는 환자의 95% 이상과 ET 및 PMF를 갖는 환자의 대략 50%에서 확인되었다. 또한, 전임상 환경에서, 동물 연구는 이러한 돌연변이가 MF-유사 증후군을 유발할 수 있음을 입증하였다. JAK2V617F 돌연변이는 JAK2 티로신 키나제를 변경시켜 이를 항시적으로 활성으로 만든다. 결과적으로, 적혈구증가증, 혈소판증가증 및 백혈구증가증은 성장 인자 조절과 독립적으로 발생할 수 있다. 확인된 JAK2 돌연변이가 결핍된 환자에서도, STAT 활성화의 검출은 조절되지 않은 JAK 활성을 시사한다. 실제로, JAK2의 돌연변이 상태에 관계없이, 악성 세포는 JAK 활성화 사이토카인 및/또는 성장 인자에 대한 이들의 반응성을 유지하는 것으로 보이고; 따라서, 이들은 JAK 억제로부터 이익을 얻을 수 있다. 룩솔리티닙(ruxolitinib)(상품명 Jakavi)을 포함하는 여러 JAK 억제제가 MF의 치료를 위해 승인되었지만, 이들은 증상의 치료에서만 효과가 입증되었다. 질병의 진행은 중단되지 않으며 결국 환자는 조기 사망할 수 있다.
MF를 갖는 환자는 생존이 단축되며(중앙값 생존은 6.5년임), 삶의 질(QoL)이 크게 저하된다. 단축된 생존에 기여하는 요인은 백혈병 변형 및 혈전출혈성 합병증을 포함하며, 저하된 삶의 질에 기여하는 요인은 심각한 빈혈(보통 적혈구(RBC) 수혈이 필요함), 비장 및 간의 증상 확대, 상당한 MF-관련 증상 부담(MF-SB) 및 악액질을 포함한다(Tefferi and Barbui 2019).
MF에 대한 유일한 잠재적인 치유적 치료는 동종이형 조혈 줄기 세포 이식(ASCT)이며, 이에 대해 대부분의 환자는 부적격하다. 따라서, 치료 옵션은 주로 완화 상태 유지이며, 질병 증상, 합병증을 제어하고, 환자의 QoL을 개선하는 것을 목표로 한다. MF의 치료 환경(therapeutic landscape)은 PMF 또는 PET-MF를 갖는 환자의 60% 및 PPV-MF를 갖는 환자의 95%에 존재하는 야누스 키나제 JAK2 유전자의 V617F 돌연변이의 발견과 함께 변화했으며, 이는 MF에 대한 분자 표적 치료법의 개발을 촉발시켰다(Cervantes 2014). JAK는 이들의 수용체에 결합하는 사이토카인 및 성장 인자에 따른 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. JAK의 비정상적인 활성화는 증가된 악성 세포 증식 및 생존과 관련이 있었다(Valentino and Pierre 2006). JAK는 전사 인자의 신호 변환기 및 전사 활성제(STAT) 패밀리의 구성원을 포함하는 악성 세포의 증식 및 생존과 관련된 다수의 다운스트림 신호전달 경로를 활성화한다.
JAK 억제제는 JAK2를 표적화하여 JAK 신호전달을 억제하기 위해 개발되었다. 이러한 부류의 모든 제제가 그러하듯 룩솔리티닙은 JAK2 돌연변이 상태에 관계없이 모든 MF 환자에 존재하는 조절장애 JAK-STAT 신호전달을 주로 억제하지만, 돌연변이된 JAK2에 대해서는 선택적이지 않으며, 이는 JAK2-양성 및 JAK2-음성 MF 둘 모두에서 이의 효능을 설명한다. 룩솔리티닙은 비장 크기를 감소시키고 MF의 증상을 제어하는 데 매우 효과적이며, 이로 인해 환자의 QoL이 현저하게 개선된다(Cervantes et al 2016). 룩솔리티닙은 PMF, PPV-MF 또는 PET-MF를 갖는 환자의 치료 및 하이드록시우레아에 대해 내성이 있거나 불내성인 PV를 갖는 환자의 치료를 위해 단일 제제로서 시판 허가를 받은 유일한 JAK 억제제이다. 룩솔리티닙은 비장비대 및/또는 임상 증상을 갖는 MF 환자를 위한 유일한 승인된 약리학적 치료이며, 표준 치료(SoC)로 간주된다. 룩솔리티닙은 MF 환자의 치료 패러다임을 변경시켰음에도 불구하고, 이의 질병 변형 효과에 대한 명확한 징후는 없으며(Cervantes 2014), 치료법-관련 빈혈은 종종 예상되는 단점이다(Naymagon and Mascarenhas 2017, Mead et al 2015).
골수섬유증의 치료를 진전시키기 위한 새롭고 효과적인 치료 옵션을 찾기 위한 충족되지 않은 의학적 요구가 여전히 높다.
본 발명의 목적은 골수섬유증의 치료를 위한 약제를 제공하는 것이다. 본 발명은 MDM2 억제제가 대상체에서 골수섬유증의 치료에 유용하다는 본 발명자의 놀라운 발견에 기초한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 추가 치료제와 조합된 MDM2 억제제가 대상체에서 골수섬유증의 치료에 유용하다는 발견에 기초한다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
하기 화학식 A의 구조를 갖는 화합물
[화학식 A]
(CGM097로도 공지됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
하기 화학식 B의 구조를 갖는 화합물
[화학식 B]
(HDM201로도 공지됨) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비-공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 복합체, 공결정을 포함함).
화합물 A 및 B는 또한 HDM2(Human Double Minute-2) 억제제로 공지되어 있다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 구현예에서, MDM2 억제제는 화학식 B의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비-공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 복합체, 공결정을 포함함)이다.
화학식 B의 구조를 갖는 화합물은 또한 이의 시레마들린(siremadlin)의 INN으로 공지되어 있다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 JAK 억제제와 조합된다.
일 구현예에서, JAK 억제제는 JAK1/2 억제제이다.
일 구현예에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현예에서, MDM2 억제제 및 JAK 억제제는 동일한 제형으로 존재한다.
또 다른 구현예에서, MDM2 억제제 및 JAK 억제제는 별도의 제형으로 존재한다.
추가 구현예에서, 약제학적 조합물은 동시 또는 순차적 투여를 위한 것이다.
본원에서 사용되는 특정 용어는 하기 기재된다. 본 발명의 화합물 또는 생물학적 제제는 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "조합물", "치료 조합물" 또는 "약제학적 조합물"은 단일 투여 단위 형태의 고정 조합물 또는 비-고정 조합물, 또는 2개 이상의 치료제가 독립적으로, 동시에 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부품 키트(kit of parts)를 지칭하며, 특히 여기서 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협력적, 예를 들어, 상승작용적 효과를 나타내는 것을 가능하게 한다.
용어 "조합 치료법"은 본 발명의 개시에 기재된 치료적 질환 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시적인 방식, 예를 들어, 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 제형 또는 각각의 활성 성분에 대한 별도의 제형(예를 들어, 캡슐 및/또는 정맥 내 제형)으로 이들 치료제를 공동 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 대략 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 또는 별개의 방식으로 각각의 유형의 치료제를 사용하는 것도 포함한다. 활성 성분이 단일 제형으로 투여되는지 또는 별도의 제형으로 투여되는지에 관계없이, 약물은 동일한 치료법 과정의 일부로서 동일한 환자에게 투여된다. 임의의 경우에, 치료 요법은 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유익한 효과를 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "MDM2 억제제"는 MDM2의 적어도 하나의 활성을 선택적으로 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "JAK 억제제"는 JAK의 적어도 하나의 활성을 선택적으로 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물을 지칭한다.
용어 "약제학적 조성물"은 포유동물에 영향을 미치는 특정 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위해 대상체, 예를 들어, 포유동물 또는 인간에게 투여되는 적어도 하나의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하도록 본원에서 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제가 되는 합병증이 없이 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 온혈 동물, 예를 들어, 포유동물 또는 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 생물학적 제제(예를 들어, 항체), 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "고정된 조합물", "고정된 용량" 및 "단일 제형"은 암의 치료 또는 예방에 공동으로 치료적으로 효과적인 양의 두 치료제 모두를 환자에 전달하도록 제형화된 단일 담체 또는 비히클 또는 투여 형태를 지칭한다. 단일 비히클은 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 일정량의 제제 각각을 전달하도록 설계된다. 일부 구현예에서, 비히클은 정제, 캡슐, 환약 또는 패치이다. 다른 구현예에서, 비히클은 용액 또는 현탁액이다.
용어 "비-고정 조합물", "부품 키트" 및 "별도 제형"은 활성 성분 중 적어도 하나가 특별한 시간 제한 없이 동시에, 동시적으로 또는 순차적으로 별도의 존재물로서 환자에 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 이를 필요로 하는 대상체의 신체에서 2개의 활성 성분 제제의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "단위 용량"은 치료되는 환자에게 하나의 투여 형태로 함께 두 제제 모두의 동시 투여를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 구현예에서, 단위 용량은 단일 제형이다. 특정 구현예에서, 단위 용량은 각각의 비히클이 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 함께 유효량의 적어도 하나의 제제를 포함하도록 하나 이상의 비히클을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 용량은 환자에게 동시에 투여되는 하나 이상의 정제, 캡슐, 환약, 주사, 주입, 패치 등이다.
"경구 투여 형태"는 경구 투여를 위해 처방되거나 의도된 단위 투여 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 경감시키거나, 감소시키거나, 완화시키거나, 질병 진행의 지연을 발생시키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소 또는 암과 같은 장애의 완전한 박멸일 수 있다. 본 발명의 개시의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병(즉, 질병의 임상 발현 전 기간)을 억제하고/하거나, 발병을 지연시키고/시키거나, 질병의 발생 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다. 용어 "보호하다"는 대상체, 예를 들어, 포유동물 또는 인간에서 질병의 발생, 지속 또는 악화를 적절하게 예방하거나, 지연시키거나, 치료하거나, 모두를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방되는 상태, 질병 또는 장애와 관련되거나 이에 의해 야기되는 적어도 하나의 증상의 예방을 포함한다.
치료제의 조합물의 용어 "약제학적 유효량", "치료적 유효량" 또는 "임상적 유효량"은 조합물로 치료되는 장애의 기준선의 임상적으로 관찰 가능한 징후 및 증상에 비해 관찰 가능하거나 임상적으로 유의한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
본원에서 사용되는 용어 "공동으로 치료적으로 활성"이거나 "공동 치료 효과"는 치료제가 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 선호되는 시간 간격으로 개별적으로(시간순으로 엇갈린 방식으로, 특히 순서 특이적 방식으로) 제공될 수 있으며, 여전히 (바람직하게는, 상승작용적) 상호작용(공동 치료 효과)을 나타냄을 의미한다. 이것이 그 경우인지의 여부는 특히 화합물의 혈액 수준을 따라 결정될 수 있으며, 이는 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액에 두 화합물 모두가 존재함을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 암 또는 암을 직접적으로 또는 간접적으로 포함하는 임의의 장애를 앓을 수 있거나 이로 고통받을 수 있는 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어, 인간, 유인원, 원숭이, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 암을 앓고 있거나, 앓을 위험이 있거나, 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다.
용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 달리 언급되지 않는 한 이들의 개방형 및 비제한적인 의미로 본원에서 사용된다.
본 발명을 기재하는 상황(특히, 하기 청구항의 상황)에서의 단수 용어 및 유사한 언급은 본원에서 달리 나타내거나 문맥에 명백히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 복수의 형태가 화합물, 생물학적 제제, 염 등에 대해 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 간주된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 일반적으로 관련 주제 영역에 지식이 있는 사람에 의해 이해되지만, 특정 상황에서 제공된 값 또는 범위의 20% 이내, 10% 이내 또는 5% 이내일 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 약 로그(즉, 크기 정도) 이내 또는 제공된 값의 2배 이내를 의미한다.
여러 MDM2 억제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 조합물 범위 내에 있다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-사이클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-3-온이며, 이는 하기 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 A]
화학식 A의 구조를 갖는 화합물은 본원에서 "화합물 A"로 지칭된다. 편의상, 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 및 이의 가능한 염 및 용매화물 그룹은 집합적으로 화합물 A로 지칭되며, 이는 화합물 A에 대한 언급이 대안에서 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭할 것을 의미한다. 화합물 A는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 2011/076786호에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A는 실시예 106으로서 WO 2011/076786호에 개시되었다.
또 다른 구현예에서, MDM2 억제제는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온이며, 이는 MDM2와 p53 사이의 상호작용을 억제하는 한편, 이는 또한 MDM4와 p53 사이의 상호작용을 억제한다. 이의 제조는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO2013/111105호에 기재되었다. WO2013/111105호의 실시예 102의 화합물은 하기 화학식 B의 구조 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비-공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 복합체, 공결정을 포함함)를 갖는다:
[화학식 B]
화학식 B의 구조를 갖는 화합물은 본원에서 "화합물 B"로 지칭된다. 편의상, 화학식 B의 구조를 갖는 화합물 및 가능한 염, 용매화물, 수화물, 복합체, 공결정 그룹은 집합적으로 화합물 B로 지칭되며, 이는 화합물 B에 대한 언급이 대안에서 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 지칭할 것을 의미한다.
화합물 A 및 B는 일반적으로 약 50 내지 70 ㎏의 대상체에 대해 약 1 내지 5000 ㎎의 활성 성분(들), 또는 약 1 ㎎ 내지 3 g 또는 약 1 내지 250 ㎎ 또는 약 1 내지 150 ㎎ 또는 약 0.5 내지 100 ㎎, 또는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분의 단위 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여량은 동일한 날 또는 주중에 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 100 ㎎ 내지 1500 ㎎, 특히 300 ㎎ 내지 1000 ㎎의 일일 용량이 화합물 A에 대해 적합할 수 있다. 화합물 B의 경우, 10 ㎎ 내지 1000 ㎎의 용량이 적합할 수 있다. 화합물의 일일 용량은 휴약기를 필요로 할 수 있거나 필요로 하지 않을 수 있다. 예를 들어, 투여 요법은 약물 투여 3주 및 투여 휴식 1주를 포함할 수 있다. 또한, 투여 요법은 WO/2015/198266호에 개시된 바와 같은 연속 투여를 포함할 수 있다. WO/2015/198266호에 개시된 모든 투여 요법은 참조로서 본원에 포함된다. 조합 파트너는 동일한 투여 요법에 따라 투여되지 않을 수 있다. 화합물 A 또는 B는 3주마다 또는 4주마다 사용될 수 있다. 특히, 화합물 B는 3주마다 사용될 수 있다. 이는 또한 4주마다 환자에게 투여될 수 있다. 화합물, 약제학적 조성물 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병의 진행을 예방하거나, 치료하거나, 억제하는 데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "룩솔리티닙"은 하기 화학식의 3(R)-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴로도 명명된 JAK1/JAK2 억제제 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴이다:
(이는, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 WO2007/070514호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다). 본원에서 사용되는 "룩솔리티닙"은 유리 형태를 지칭하고, "이의 약제학적으로 허용되는 염"에 대한 임의의 언급은 "이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염", 특히, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 WO2008/157208호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 룩솔리티닙 포스페이트를 지칭한다. 룩솔리티닙은 상표명 Jakafi®/Jakavi®로 중간 내지 고위험 골수섬유증의 치료를 위해 승인되었다.
룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 룩솔리티닙 포스페이트는 경구 투여되는 단위 투여 형태(예를 들어, 정제)일 수 있다.
일 구현예에서, "룩솔리티닙"은 또한 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 상기 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 동위원소, 예를 들어, 수소의 동위원소, 즉, 하기 화학식의 화합물이 룩솔리티닙에 혼입될 수 있다:
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 H 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 단, 화합물에 적어도 하나의 중수소가 존재한다. 다른 구현예에서, 화합물에 다수의 중수소 원자가 존재한다. 적합한 화합물은 전체내용이 본원에 포함되는 US 9,249,149 B2호에 개시된다.
바람직한 일 구현예에서, 중수소화된 룩솔리티닙은
또는 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 중수소화된 룩솔리티닙은
본원에서 사용되는 "이타시티닙(itacitinib)"은 하기 화학식의 2-[1-[1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르보닐]피페리딘-4-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴로도 명명된 JAK1/JAK2 억제제 2-(3-(4-(7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 지칭한다:
(이는, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 WO2011/112662호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다). 본원에서 사용되는 "이타시티닙"은 유리 형태를 지칭하고, "이의 약제학적으로 허용되는 염"에 대한 임의의 언급은 "이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염", 특히 이타시티닙 아디페이트를 지칭한다.
골수섬유증의 치료
일 양태에서, 본 발명은 필라델피아-염색체 음성 골수증식성 신생물의 치료에서 사용하기 위한 단독이거나 JAK 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일 추가 양태에서, 본 발명은 환자에서 골수섬유증(MF)의 치료에 사용하기 위한 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 대안적으로, 일 양태에서, 본 발명은 환자에서 골수섬유증(MF)의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 대안적으로, 일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 골수섬유증(MF)을 치료하는 방법을 제공한다.
골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(PET-MF) 및 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증(PPV-MF)을 포함한다. 적합하게는, 골수섬유증은 PMF이다.
본원에서 사용되는 용어 "원발성 골수섬유증"(PMF)은 문헌[Blood, 2016, 127:2391-2405]에 공개된 바와 같은 골수성 신생물 및 급성 백혈병의 세계보건기구(WHO) 분류에 대한 2016년 개정("The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia")과 관련하여 정의된다. 원발성 골수섬유증은 전섬유화/초기 원발성 골수섬유증(prePMF) 및 명백한 원발성 골수섬유증(명백한 PMF)을 포함한다. prePMF의 진단은 표 1의 prePMF에 대한 2016년 WHO 분류에 따라 하기 3개의 주요 기준 및 적어도 1개의 부차적 기준을 충족하는 것을 요구한다:
[표 1]
prePMF의 진단 기준
명백한 PMF의 진단은 표 2의 명백한 PMF에 대한 2016년 WHO 분류에 따라 하기 3개의 주요 기준 및 적어도 1개의 부차적 기준을 충족하는 것을 요구한다:
[표 2]
명백한 PMF의 진단 기준
본원에서 사용되는 용어 "골수 섬유증"은 하기와 같이 2005년 유럽 컨센서스 등급 시스템(Thiele et. al., Haematologica, 2005, 90(8), 1128-1132, 특히 이의 1130 페이지의 표 3 및 도 1에 정의된 바와 같음)에 따라 등급이 매겨진 골수 섬유증을 지칭한다:
- "섬유증 등급 0": 정상 골수에 해당하는 교차점(교차)이 없는 흩어진 선형 레티쿨린;
- "섬유증 등급 1": 특히 혈관주위 영역에서 많은 교차점을 갖는 느슨한 레티쿨린 네트워크;
- "섬유증 등급 2": 때때로 단지 국소적 콜라겐 다발 및/또는 국소적 골경화증을 갖는 광범위한 교차점을 갖는 레티쿨린의 확산되고 조밀한 증가;
- "섬유증 등급 3": 보통 유의한 골경화증과 관련된 거친 콜라겐 다발과의 광범위한 교차점을 갖는 레티쿨린의 확산되고 조밀한 증가;
여기서, 등급(즉, 섬유 밀도 및 품질의 등급)은 골수 생검 표본 평가에 기초하여 이루어진다.
본원에서 사용되는 용어 "본태성 혈소판증가증"(ET)은 문헌[Blood, 2016, 127:2391-2405]에 공개된 바와 같은 골수성 신생물 및 급성 백혈병의 세계보건기구(WHO) 분류에 대한 2016년 개정("The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia")과 관련하여 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증"(PET-MF)은 ET에 이차적인 MF(즉, ET의 진행으로서 발생하는 MF)를 지칭하며, 여기서 ET는 상기 본원에서 정의된 바와 같다. IWG-MRT 기준(Barosi G et al, Leukemia (2008) 22, 437-438)에 따르면, 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증을 진단하기 위한 기준은 다음과 같다:
[표 3]
본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증의 진단 기준
본원에서 사용되는 용어 "진성 적혈구증가증"(PV)은 문헌[Blood, 2016, 127:2391-2405]에 공개된 바와 같은 골수성 신생물 및 급성 백혈병의 세계보건기구(WHO) 분류에 대한 2016년 개정("The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia")과 관련하여 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "적혈구증가증 후 골수섬유증"(PPV-MF)은 PV에 이차적인 MF(즉, PV의 진행으로서 발생하는 MF)를 지칭한다. IWG-MRT 기준(Barosi G et al, Leukemia (2008) 22, 437-438)에 따르면, 적혈구증가증 후 골수섬유증을 진단하기 위한 기준은 다음과 같다:
[표 4]
적혈구증가증 후 골수섬유증의 진단 기준
본원에서 사용되는 바와 같이, MF에 대한 국제 실무 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료(IWG-MRT) 및 유럽 백혈병 순(ELN) 반응 기준에 의해 정의된 바와 같은 하기 반응 기준이 본원에서 사용된다(전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Tefferi et al, Blood 2013 122:1395-1398]):
[표 5]
골수섬유증에 대한 국제 실무 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료(IWG-MRT) 및 유럽 백혈병 순(ELN) 반응 기준
● EMH, 골수 외 조혈(EMH의 증거는 병리-입증 또는 영상화 연구-입증 비-간비장 EMH의 부재를 의미하지 않음); LCM, 좌측 늑골연; UNL, 정상 상한.
● * 기준선 및 치료 후 골수 슬라이드는 중앙 검토 프로세스에 의해 한 번에 해석되어야 한다.
● † MF의 등급은 유럽 분류에 따른다: Thiele et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90:1128.
● ‡ 미성숙 골수 세포는 모구 + 전골수구 + 골수구 + 후골수구 + 유핵 적혈구를 구성한다. 비장 절제된 환자에서, 5% 미만의 미성숙 골수 세포가 허용된다.
● § 빈혈 중증도의 증가는 새로운 수혈 의존성의 발생 또는 적어도 12주 동안 지속되는 치료 전 기준선으로부터 헤모글로빈 수준의 20 g/ℓ 이상의 감소를 구성한다. 혈소판감소증 또는 호중구감소증의 중증도의 증가는 Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) 버전 4.0에 따라 혈소판 수 또는 절대 호중구 수에서 치료 전 기준선으로부터 2-등급 감소로 정의된다. 또한, CI에 대한 할당은 25 000 × 10(9)/ℓ 이상의 최소 혈소판 수 및 0.5 × 10(9)/ℓ 이상의 절대 호중구 수를 요구한다.
● || 100 g/ℓ 미만의 기준선 헤모글로빈을 갖는 환자에서만 적용 가능하다. 치료 개시시 수혈 의존성에 대한 엄격한 기준을 충족하지 못했지만 직전월 내에 수혈을 받은 환자의 경우, 수혈 전 헤모글로빈 수준을 기준선으로 사용해야 한다.
● ¶ 수혈 의존성은 출혈 또는 치료-유도 빈혈의 부재하에서 85 g/ℓ 미만의 헤모글로빈 수준에 대해 치료 개시 시작 전 12주 동안 적어도 6 단위의 농축 적혈구(PRBC)의 수혈로 정의된다. 또한, 가장 최근의 수혈 에피소드는 치료 개시 시작 전 28일 동안 발생했어야 한다. 수혈-의존 환자에서의 반응은 치료 단계 동안 임의의 연속적인 "롤링(rolling)" 12주 간격 동안 임의의 PRBC 수혈의 부재를 필요로 하며, 85 g/ℓ 이상의 헤모글로빈 수준으로 제한된다.
● # 비장 절제된 환자에서, 촉지 가능한 간비대는 동일한 측정 전략으로 대체된다.
● ** 비장 또는 간 반응은 영상화 연구에 의해 확인되어야 하며, 여기서 MRI 또는 CT에 의해 평가된 바와 같이 비장 부피의 35% 이상의 감소가 요구된다. 또한, MRI 또는 CT에 의해 비장 또는 간에서 35% 이상의 부피 감소는 신체 검사로 보고된 것과 관계없이 반응을 구성한다.
● †† 증상은 MPN-SAF TSS에 의해 평가된다. MPN-SAF TSS는 환자 스스로가 평가하며, 이는 피로, 집중력, 조기 포만, 비활동성, 야간 발한, 가려움증, 뼈 통증, 복부 불편감, 체중 감소 및 열을 포함한다. 점수는 각각의 항목에 대해 0(없음/가능한 한 좋은) 내지 10(상상할 수 있는 가장 나쁜/가능한 한 나쁜)이다. MPN-SAF TSS는 모든 개별 점수(0 내지 100 척도)의 합계이다. 증상 반응은 MPN-SAF TSS에서 50% 이상의 감소를 요구한다.
일 구현예에서, 본 발명은 골수섬유증, 특히 원발성 MF의 치료에서 사용하기 위한 단독이거나 JAK 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제, 적합하게는 시레마들린을 제공하며, 여기서 환자는 표 5의 기준에 따라 치료에 대한 완전한 반응을 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 골수섬유증, 특히 원발성 MF의 치료에서 사용하기 위한 단독이거나 JAK 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제, 적합하게는 시레마들린을 제공하며, 여기서 환자는 표 5의 기준에 따라 치료에 대한 부분 반응을 달성한다.
환자들 사이에서, 골수섬유증은 종종 급성 백혈병으로의 질병 전환, 급성 전환 없이 진행, 심혈관 합병증 또는 혈전증, 감염 또는 문맥 고혈압으로 인해 단축된 생존을 야기시킨다. 골수섬유증 환자의 중앙값 생존을 개선시키는 것이 본 발명의 목적 중 하나이다.
본원에서 사용되는 용어 "중앙값 생존 시간"은 질병으로 진단된 환자의 그룹에서 환자의 절반이 최선의 이용 가능한 치료를 받는 환자 또는 위약을 투여받는 환자에 비해 여전히 생존하는 본 발명에 따른 진단 시점 또는 치료 개시 시점을 지칭하며, 여기서 환자는, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Gangat et al (J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):392-397)]에 의해 기재된 바와 같이 골수섬유증의 동일 위험 그룹에 속한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 골수섬유증, 특히 원발성 MF의 치료에서 사용하기 위한 단독이거나 JAK 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제, 적합하게는 시레마들린을 제공하며, 여기서 중앙값 생존 시간은 고 위험 MF 환자의 그룹에서 적어도 3개월, 또는 중간 위험 MF 환자의 그룹에서 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월만큼 증가된다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료법" 또는 "요법"은 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어, 임상 결과를 획득하는 것을 의미한다. 유익하거나 원하는 결과는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 증상의 완화를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 치료의 일 양태는, 예를 들어, 상기 치료가 환자에게 최소한의 유해 효과를 가져야 한다는 것이며, 예를 들어, 사용되는 제제는, 예를 들어, 이전에 공지된 치료법의 부작용을 생성하지 않으면서 높은 수준의 안전성을 가져야 한다는 것이다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 질환의 증상과 관련하여 용어 "완화"는 환자에서 질환의 증상의 빈도 및 크기 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "새로 진단된"은 장애, 예를 들어, 골수섬유증의 진단을 지칭하고, 상기 환자는 임의의 치료를 받지 않았다. 일 구현예에서, 본 발명은 새로이 진단된 골수섬유증 환자의 치료에 사용하기 위한 단독이거나 JAK 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "삼중 음성 골수섬유증 환자"는 JAK2, CALR 및 MPL 돌연변이가 결여된 환자를 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 골수섬유증 환자의 치료에 사용하기 위한 단독이거나 JAK 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "최상의 이용 가능한 치료법"은 단일 치료법으로서 또는 조합으로 PMF, PET-MF 또는 PPV-MF의 치료를 위해 2018년 3월 이전에 승인된 임의의 상업적으로 이용 가능한 제제를 지칭한다. 예시적 제제는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 항신생물 제제(예를 들어, 하이드록시우레아, 아나그렐리드), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니손/프레드니솔론, 메틸프레드니솔론), 항빈혈 제조물(예를 들어, 에포에틴-알파), 면역조절제(예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌), 안티고나도트로핀(antigonadotropin)(예를 들어, 다나졸), 인터페론(예를 들어, PEG-인터페론-알파 2a, 인터페론-알파), 질소 머스타드 유사체(예를 들어, 멜팔란), 피리미딘 유사체(예를 들어, 시타라빈)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비장비대"는 촉지 가능하게 확대된 비장(예를 들어, 비장이 좌측 늑골연 아래 5 ㎝ 이상에서 촉지 가능함) 또는 영상화 검사(예를 들어, 컴퓨터 단층촬영술(CT) 스캔, MRI, X-선 또는 초음파)에 의해 검출된 바와 같은 확대된 비장을 지칭하며, 여기서 용어 "확대된 비장"은 정상(예를 들어, 200 cm3의 중앙값 정상 비장 부피)보다 크기가 더 큰 비장을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "비장비대의 치료"는 표 5의 MF에 대한 국제 실무 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료(IWG-MRT) 및 유럽 백혈병 순(ELN) 반응 기준에 의해 정의된 바와 같이 비장비대의 감소, 예를 들어, 비장 부피의 감소를 의미하는 "비장비대의 개선"을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어, 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 24주차 또는 48주차까지 자기 공명 영상화(MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영술(CT)에 의해 측정된 바와 같은 비장 부피에서 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상 또는 35% 이상의 감소를 발생시키는 골수섬유증의 치료, 특히 골수섬유증과 관련된 비장비대의 치료를 위한 단독이거나 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "간비대"는 촉지 가능하게 확대된 간 또는 영상화 검사(예를 들어, 컴퓨터 단층촬영술(CT) 스캔)에 의해 검출된 바와 같은 확대된 간을 지칭하며, 여기서 용어 "확대된 간"은 정상(예를 들어, 대략 1500 cm3의 중앙값 정상 간 부피)보다 크기가 더 큰 간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "간비대의 치료"는 이전 표의 MF에 대한 국제 실무 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료(IWG-MRT) 및 유럽 백혈병 순(ELN) 반응 기준에 따라 정의된 바와 같이 간비대의 감소, 예를 들어, 간비대의 축소를 의미하는 "간비대의 개선"을 지칭한다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어, 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 24주차 또는 48주차까지 자기 공명 영상화(MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영술(CT)에 의해 측정된 바와 같은 간 부피에서 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상 또는 35% 이상의 감소를 발생시키는 골수섬유증의 치료, 특히 골수섬유증과 관련된 간비대의 치료를 위한 단독이거나 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈소판감소증"은 혈액 표본 실험실 검사에서 정상보다 낮은 혈소판 수를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "혈소판감소증의 중증도"는, 예를 들어, CTCAE(버전 4.03)에 따른 혈소판감소증의 특정 등급 1 내지 4를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈소판감소증의 치료"는 치료 전 상황과 비교하여 또는 최상의 이용 가능한 치료법 또는 위약 대조군과 비교하여 "혈소판감소증 안정화" 또는 "혈소판감소증 개선"을 지칭한다. 용어 "혈소판감소증 안정화"는, 예를 들어, 혈소판감소증의 중증도의 증가를 예방하고, 즉, 혈소판 수가 안정적으로 유지되는 것을 지칭한다. 용어 "혈소판감소증 개선"은 혈소판감소증의 중증도의 완화, 즉, 혈소판 수를 증가시키는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명은 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 치료 24주차 또는 48주차까지 혈소판감소증을 안정화시키거나 혈소판감소증을 개선시키는 골수섬유증의 치료에 사용하기 위한, 특히 골수섬유증과 관련된 혈소판감소증의 치료를 위한 단독이거나 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "호중구감소증"은 혈액 표본 실험실 검사에서 정상 값보다 낮은 절대 호중구 수(ANC)를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "호중구감소증의 중증도"는, 예를 들어, CTCAE(버전 4.03)에 따른 호중구감소증의 특정 등급 1 내지 4를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "호중구감소증의 치료"는, 예를 들어, 치료 전 상황과 비교하여 또는 최상의 이용 가능한 치료법 또는 위약 대조군과 비교하여 "호중구감소증 안정화" 또는 "호중구감소증 개선"을 지칭한다. 용어 "호중구감소증 안정화"는, 예를 들어, 호중구감소증의 중증도 증가를 예방하는 것을 지칭한다. 용어 "호중구감소증 개선"은, 예를 들어, 호중구감소증의 중증도의 감소를 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명은 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 치료 24주차 또는 48주차까지 호중구감소증을 안정화시키거나 호중구감소증을 개선시키는 골수섬유증의 치료에 사용하기 위한, 특히 골수섬유증과 관련된 호중구감소증의 치료를 위한 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "빈혈"은 혈액 표본 실험실 검사에서 남성의 경우 13.5 그램/100 ㎖ 미만의 헤모글로빈 수준 및 여성의 경우 12.0 그램/100 ㎖ 미만의 헤모글로빈 수준을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "빈혈의 중증도"는, 예를 들어, CTCAE(버전 4.03)에 따른 빈혈의 특정 등급 1 내지 4를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "빈혈의 치료"는, 예를 들어, 치료 전 상황과 비교하여 또는 최상의 이용 가능한 치료법 또는 위약 대조군과 비교하여 "빈혈 안정화" 또는 "빈혈 개선"을 지칭한다. 용어 "빈혈 안정화"는, 예를 들어, 빈혈의 중증도의 증가를 예방하는 것을 지칭한다(예를 들어, "수혈-비의존" 환자가 "수혈-의존" 환자가 되는 것을 예방하거나, 빈혈 등급 2가 빈혈 등급 3이 되는 것을 예방함). 용어 "빈혈 개선"은 빈혈의 중증도의 감소 또는 헤모글로빈 수준의 개선을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명은 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 치료 24주차 또는 48주차까지 빈혈을 안정화시키거나 빈혈을 개선시키는 골수섬유증의 치료를 위한, 특히 골수섬유증과 관련된 빈혈의 치료를 위한 단독이거나 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "MF와 관련된 골수 섬유증의 치료"는, 예를 들어, 치료 전 상황과 비교하여 또는 최상의 이용 가능한 치료법 또는 위약 대조군과 비교하여 "골수 섬유증 안정화" 또는 "골수 섬유증 개선"을 의미한다. 용어 "골수 섬유증 안정화"는, 예를 들어, 골수 섬유증의 중증도 증가를 예방하는 것을 지칭한다. 용어 "골수 섬유증 개선"은 2005년 유럽 합의 등급 시스템(European consensus grading system)에 따라, 예를 들어, 치료 전 기준선으로부터 골수 섬유증의 중증도의 감소를 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명은 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 치료 24주차 또는 48주차까지 골수 섬유증을 안정화시키거나 골수 섬유증을 개선시키는 골수섬유증의 치료를 위한, 특히 MF와 관련된 골수 섬유증의 치료를 위한 단독이거나 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "골수섬유증과 관련된 전신 증상"은, 예를 들어, 문헌[Mughal et al (Int J Gen Med. 2014 Jan 29;7:89-101)]에 기재된 바와 같은 열, 가려움증(즉, 소양증), 복통/불편감, 체중 감소, 피로, 비활동성, 조기 포만, 야간 발한 또는 뼈 통증과 같은 일반적인 쇠약성 만성 골수섬유증 증상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "골수섬유증과 관련된 전신 증상의 치료"는, 예를 들어, 치료 전 상황과 비교하여 또는 최상의 이용 가능한 치료법 또는 위약 대조군과 비교하여 "골수섬유증과 관련된 전신 증상의 개선", 예를 들어, 변형된 골수섬유증 증상 평가 양식 버전 2.0 다이어리(변형된 MFSAF v2.0)(Cancer 2011;117:4869-77; N Engl J Med 2012; 366:799-807, 이의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함됨)에 의해 측정된 바와 같은 총 증상 점수의 감소를 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명은 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 치료 24주차 또는 48주차까지 골수섬유증과 관련된 전신 증상을 개선시키는 골수섬유증의 치료를 위한, 특히 골수섬유증과 관련된 전신 증상의 치료를 위한 단독이거나 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공할 수 있다.
본 발명의 임의의 용도의 또 다른 구현예에서, MF와 관련된 하나 이상의 전신 증상은 완화된다(예를 들어, 강도, 기간 또는 빈도를 제거하거나 감소시킴에 의함). 일 구현예에서, 전신 증상의 감소는 치료 전 기준선으로부터, 예를 들어, 24주차 또는 48주차까지 변형된 MFSAF v2.0에 의해 평가된 바와 같이 적어도 20% 이상, 적어도 30% 이상, 적어도 40% 이상 또는 적어도 50% 이상이다.
본 발명의 임의의 용도의 일 구현예에서, MDM2 억제제, 적합하게는 시레마들린은 비장절제술 또는 방사선치료법, 예를 들어, 비장 조사 후에 또는 전에 투여된다.
조합 치료법
일 양태에서, 본 발명은 MF의 치료에 사용하기 위한 MDM2 억제제, 적합하게는 시레마들린을 제공하며, 여기서 상기 MDM2 억제제는 적어도 하나의 추가 활성제와 조합되어 투여된다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 제제는 비-수용체 티로신 키나제인 야누스 키나제(JAK)의 억제제이다. 상당한 수의 사이토카인 및 성장 인자 수용체는 비-수용체 티로신 키나제인 야누스 키나제(JAK)를 이용하여 세포 외 리간드 결합을 세포 내 반응으로 전달한다. 예를 들어, 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴 및 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자는 모두 JAK2를 이용하는 수용체를 통해 신호를 보내는 것으로 공지되어 있다. JAK는 중요한 잠복 전사 인자의 패밀리인 STAT(신호 변환기 및 전사 활성제)를 포함하여 증식 및 생존과 관련된 다수의 다운스트림 경로를 활성화한다.
따라서, 본 발명은 MDM2 억제제(예를 들어, 시레마들린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 적어도 하나의 JAK 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 JAK1/JAK2 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 모멜로티닙(momelotinib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 적합하게는 룩솔리티닙 또는 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 적합하게는 룩솔리티닙 포스페이트이다.
룩솔리티닙은 JAK1 및 JAK2에 대한 신규하고, 강력하고, 선택적인 억제제이다. 룩솔리티닙은 JAK1 및 JAK2를 강력하게 억제[반수 최대 억제 농도(IC50) 0.4 내지 1.7 nM]하지만, 200 nM(JAK 효소 억제에 대한 평균 IC50 값의 대략 100배)로 시험되는 경우 26개 키나제의 광범위한 패널을 유의하게 억제하지 않으며(30% 미만 억제), 임상적으로 유의한 농도에서 JAK3을 억제하지 않는다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 JAK2/FLT3 억제제, 적합하게는 파크리티닙(pacritinib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 페드라티닙(fedratinib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 JAK2V617F 억제제, 적합하게는 간도티닙(gandotinib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 JAK2 억제제, 적합하게는 BMS-911543 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 JAK1 억제제, 적합하게는 이타시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 이타시티닙 아디페이트이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 JAK2/Src 억제제, 적합하게는 NS-018 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 양태에서, 본 발명은 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 b) JAK1/2 억제제, 적합하게는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 별도로 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성되는 약제학적 조합물을 제공한다. 적합하게는, 약제학적 조합물은 골수섬유증의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 골수섬유증의 치료에 사용하기 위한 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합되어 투여되고, 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 공동의 치료적 유효량으로 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 골수섬유증의 치료에 사용하기 위한 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합되어 투여되고, 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 공동의 치료적 유효량으로 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "조합물" 또는 "약제학적 조합물"은 활성제 및 적어도 하나의 추가 활성제가 동시에 독립적으로 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있는 비-고정 조합물을 지칭하며, 특히 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어, 상승작용적 효과를 나타내는 것을 가능하게 한다. 본원에서 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "조합된 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에 대한 선택된 조합 파트너의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제가 반드시 동일 투여 경로 또는 동시에 투여되는 것을 필요로 하는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 하나의 활성제 및 적어도 하나의 추가 활성제가 둘 모두 특정 시간 제한 없이 동시에 또는 순차적으로 별개의 존재물로서 환자에 투여되는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체에서 2개의 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 특히, 본원에서 사용되는 바와 같은 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급(예를 들어, 본원의 임의의 구현예 또는 임의의 청구항에서)은 "비-고정 조합물"을 지칭하고; 적어도 하나의 추가 활성제(시레마들린은 제외됨)와 조합된 본원에서 사용되는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급(예를 들어, 본원의 임의의 구현예 또는 임의의 청구항에서)은 하나의 단위 투여 형태(예를 들어, 캡슐, 정제, 캐플릿 또는 미립자)의 고정 조합물, 비-고정 조합물, 또는 조합된 투여를 위한 부품 키트를 지칭하며, 여기서 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 조합 파트너(본원에 명시된 또 다른 약물, 추가의 "약제학적 활성 성분", "치료제" 또는 "공작용제"로도 지칭됨)는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 연구자 또는 임상의가 확인하고자 하는 조직, 시스템 또는 동물(인간을 포함함)의 원하는 생물학적 및/또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 치료제의 양을 지칭한다.
투여 및 치료 요법
화합물 및 B는 일반적으로 약 50 내지 70 ㎏의 대상체에 대해 약 1 내지 5000 ㎎의 활성 성분(들), 또는 약 1 ㎎ 내지 3 g 또는 약 1 내지 250 ㎎ 또는 약 1 내지 150 ㎎ 또는 약 0.5 내지 100 ㎎, 또는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분의 단위 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여량은 동일한 날 또는 주중에 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 100 ㎎ 내지 1500 ㎎, 특히 300 ㎎ 내지 1000 ㎎의 일일 용량이 화합물 A에 대해 적합할 수 있다. 화합물 B의 경우, 10 ㎎ 내지 1000 ㎎의 용량이 적합할 수 있다. 화합물의 일일 용량은 휴약기를 요구할 수 있거나 요구하지 않을 수 있다. 예를 들어, 투여 요법은 약물 투여 3주 및 투여 휴식 1주를 포함할 수 있다. 조합 파트너는 동일한 투여 요법에 따라 투여되지 않을 수 있다. 화합물 A 또는 B는 3주마다 또는 4주마다 사용될 수 있다. 특히, 화합물 B는 3주마다 사용될 수 있다. 이는 또한 4주마다 환자에게 투여될 수 있다. 화합물, 약제학적 조성물 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병의 진행을 예방하거나, 치료하거나, 억제하는 데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 골수섬유증의 치료에 사용하기 위한 MDM2 억제제, 예를 들어, 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 상기 MDM2 억제제는 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합되어 투여된다. 적합하게는 룩솔리티닙은 Jakavi®/Jakafi®에 대한 처방 정보 및 치료 의사의 판단에 따른 환자의 혈구 수에 따라 1일 2회 5 ㎎ 내지 1일 2회 25 ㎎, 예를 들어, 1일 2회 5 ㎎, 1일 2회 10 ㎎, 1일 2회 15 ㎎, 1일 2회 20 ㎎ 또는 1일 2회 25 ㎎의 양으로 투여된다.
명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 현재 개시된 본 발명의 개념이 속하는 분야의 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 구체적 및 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 지정되는 것과 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다.
약어 목록
Ab
항체
AE
유해 사례
AML
급성 골수성 백혈병
ANC
절대 호중구 수
ASCT
동종이형 조혈 줄기 세포 이식
AUC
곡선 아래 영역
BID
1일 2회
BM
골수
C1D1
1주기 1일차(및 다른 주기 및 일차에 대해 순차적으로, 예를 들어, C1D2, C2D1 등)
CT
컴퓨터 단층촬영술
CTCAE
유해 사례에 대한 공통 용어 기준
CYP
사이토크롬 P-450
DDI
약물-약물 상호작용
DLT
용량 제한 독성
ECG
심전도
EORTC
암 연구 및 치료를 위한 유럽 기구
ET
본태성 혈소판증가증
Hb
헤모글로빈
HDM2
Human Double Minute-2
IV
정맥 내
IWG-MRT
국제 실무 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료
JAK
야누스 키나제
LCM
좌측 늑골연
MF
골수섬유증
MPN
골수증식성 신생물
MRI
자기 공명 영상화
PD
약역학(들)
PFS
무진행 생존
PK
약동학(들)
PLT
혈소판
PMF
원발성 골수섬유증
PRBC
농축 적혈구
PV
진성 적혈구증가증
QD
1일 1회
QLQ-C30
삶의 질 설문지-핵심 30
QoL
삶의 질
RBC
적혈구(들)
RP2D
권장되는 2상 용량
RR
반응률
SAF
증상 평가 양식
STAT
신호 변환기 및 전사 활성제
TLS
종양 용해 증후군
TSS
총 증상 점수
WHO
세계보건기구
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되지만, 어떤 식으로든 그 범위를 제한하려는 의도가 아니며 그렇게 해석되어서는 안 된다.
실험
골수섬유증 환자에서 신규 룩솔리티닙 조합물의 안전성 및 효능을 평가하는 무작위, 공개-라벨, I/II 상 개방형 플랫폼 연구
룩솔리티닙과 조합된 시레마들린의 용량/요법 및 치료 기간에 대한 이론적 근거
이는 시레마들린과 룩솔리티닙의 조합을 평가할 첫 번째 시험이다.
시레마들린과 룩솔리티닙 사이의 PK 약물-약물 상호작용(DDI)을 강화할 수 있는 중첩 효소의 관점에서, 시레마들린은 주로 CYP3A4에 의해 대사되고, 시험관 내에서 P-gp 및 BCRP의 기질이며, 시험관 내에서 CYP3A4/5의 시간-의존적 억제제 및 가역적 억제제이다. 시레마들린은 또한 시험관 내에서 CYP3A4/5의 유도제이며, 유도제라기보다는 억제제로서 예상되는 순 효과를 갖는다. 룩솔리티닙은 주로 CYP3A4에 의해 대사되며, 다른 주요 CYP 효소 또는 수송체를 억제하는 능력이 거의 없거나 전혀 없다.
룩솔리티닙과 시레마들린 사이의 PK DDI는 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델(SimCyp) 분석에 기초하여 가능성이 낮거나 낮을 것으로 예측된다.
시레마들린(1일부터 5일까지 매일 10, 20, 30 또는 40 ㎎, 28일 주기) 및 룩솔리티닙(5 내지 25 ㎎ BID)에 대한 계획된 조합 투여 하에서, CYP3A4 억제를 통해 룩솔리티닙 노출의 예상된 1.3배 미만의 일시적 증가(AUC 및 Cmax)로 최소 DDI 효과가 예상된다. 룩솔리티닙의 노출에서 이러한 일시적이고 제한적인 증가는 시레마들린과의 공동-투여 기간 동안 룩솔리티닙 용량 조정을 필요로 할 것 같지 않다. 룩솔리티닙의 존재하에서 시레마들린 전신 노출의 변화는 예상되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 룩솔리티닙 및 시레마들린의 전체 PK 평가는 용량 상승 단계에서 실행되며, 룩솔리티닙 또는 시레마들린의 용량 조정에 대한 임의의 요구는 새로운 PK 데이터를 기반으로 평가될 것이다.
룩솔리티닙은 부분적인 일시적 혈액독성과 관련이 있다. 시레마들린의 경우, 임상에서 가장 빈번하게 보고된 약물유해작용은 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈을 포함한 혈액학적 독성이었다. 따라서, 시레마들린과 룩솔리티닙이 동시에 투여되는 경우, 부가적인 혈액독성의 잠재성이 발생할 수 있으며, 주의 깊은 모니터링이 필요할 것이다.
이 연구에서, 시레마들린 용량 및 요법의 선택은 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양(R/R AML)을 갖는 환자에서 단일-제제 시레마들린의 용량 상승 및 확장 연구인 I상 연구 HDM201X2101으로부터의 현재 이용 가능한 전임상 및 임상 안전성, 효능, PK 및 PK/PD 모델링 정보를 기반으로 한다. 데이터 컷-오프 시점(2018년 1월 15일)에, 199명의 대상체가 다양한 투여 요법을 적용하여 치료받았다: 고형 종양을 갖는 115명의 대상체 및 혈액학적 종양을 갖는 84명의 환자. AML 대상체에서 이러한 시험으로부터의 안전성 및 효능 데이터를 사용하여 WO/2018/178925호(참조로서 본원에 포함됨)에 개시된 28일 주기(요법 2C)의 1일차부터 7일차까지의 1일 1회(QD) 45 ㎎의 권장된 2상 용량 요법을 결정하였다. 이러한 용량 요법에서, 완전 반응/불완전 혈구 수 회복을 갖는 완전 반응(CR/CRi)은 각각 24명 중 2/4명 대상체(25%)였다. 요법 2C에 등록된 혈액학적 종양 환자로부터의 안전성 프로파일의 상세한 검토는 임의의 예상치 못한 독성을 나타내지 않았다.
유해 사례는 일반적으로 중증도에서 경증 내지 중등증이었고, 가역적이고 관리 가능하였으며, 혈구감소증이 가장 일반적으로 관찰되는 유해 사례였다. 유일한 DLT는 종양 용해 증후군(TLS)이었다. 따라서, 요법 2C는 이 연구에서 MF 대상체에서 룩솔리티닙과 조합된 개시 용량 및 요법의 선택을 위한 기초로서 사용된다. 더욱이, 래트 이종이식 데이터의 전임상 PK/PD 종양 성장 억제 모델링뿐만 아니라 종양 성장의 임상 PK/PD 모델링 및 고형 및 혈액학적 종양으로부터의 골수 모구 데이터는 28일 주기 당 7 연속일로부터 5 연속일로 시레마들린의 적용을 감소시키는 것이 동등한 항-종양 활성을 유지한다는 것을 나타내었다(Guerreiro et al 2018, Meille et al 2017).
시레마들린 효능은 주로 주기 당 누적 노출에 의해 주도되는 것으로 보이며, 따라서 선택된 치료 요법과는 독립적일 것이다(Guerreiro et al 2018, Meille). 단독이거나 룩솔리티닙과 조합된 시레마들린의 임상 시험은, 예를 들어, 골수섬유증, 특히 원발성 골수섬유증을 갖는 환자에서 표준 임상 관행(예를 들어, COMFORT-1 시험과 유사하게 위약 대조군 연구)에 따라 수행된다.
본 연구의 목적은 MF 대상체에서 룩솔리티닙과 시레마들린의 조합 치료의 안전성, 약동학 및 예비 효능을 조사하는 것이다. 연구는 세 파트로 구성된다:
파트 1: 용량 상승 및 안전성 실행(권장된 II상 용량 확인)
파트 2: 선택
파트 3: 확장
이론적 근거의 목적:
골수섬유증(MF)은 진행성 골수(BM) 섬유증 및 혈액 세포의 연속 감소로 정의된다. 수질 적혈구조혈 틈새(medullary erythropoietic niche)의 붕괴는 골수 부전 및 빈혈을 지배하는 주요 메커니즘이며, 이는 MF를 대표한다. 거의 40%의 MF 환자는 진단시 10 g/㎗ 미만의 헤모글로빈(Hb) 수준을 갖는다. 더욱이, 빈혈은 MF의 불량한 예후와 가장 일관되게 관련된 질병 특징이다.
룩솔리티닙은 비장비대 및 전신 증상의 개선을 나타내지만, 빈혈을 개선하지는 않는다.
본 연구의 목적은 MF 대상체에서 룩솔리티닙과 신규 화합물 시레마들린의 조합 치료의 안전성, 약동학(PK) 및 예비 효능을 조사하는 것이다. 이러한 조합 치료법은 혈구감소증 및 특히 빈혈의 개선과 관련된 우수한 질병 제어 또는 악성 클론의 감소의 결과로서의 무진행 생존(PFS)의 개선뿐만 아니라 관련 환자 보고 결과 측정(PRO)에 의해 포착된 삶의 질(QoL)의 개선과 같은 혁신적인 임상 이점을 제공할 수 있다.
주요 포함 기준:
대상체는 2016년 세계보건기구(WHO) 기준에 따른 원발성 골수섬유증(PMF)의 진단을 받거나, 골수섬유증 연구 및 치료를 위한 국제 실무 그룹(IWG-MRT)의 2007년 기준에 따른 본태성 혈소판증가증(ET) 후 골수섬유증(PET-MF) 또는 진성 적혈구증가증(PV) 후 골수섬유증(PPV-MF)의 진단을 받았다;
좌측 늑골연(LCM)에서 가장 큰 비장 돌출 지점까지 적어도 5 ㎝의 촉지 가능한 비장 또는 기준선에서 MRI 또는 CT 스캔 당 적어도 450 cm3의 확대된 비장 부피(연구 치료의 첫 번째 용량 8주 전까지 MRI/CT 스캔이 허용될 수 있음).
연구 치료의 첫 번째 용량 전에 적어도 24주 동안 룩솔리티닙으로 치료되었다.
연구 치료의 첫 번째 용량 전 8주 이상 동안 처방된 룩솔리티닙 용량(1일 2회(BID) 5 내지 25 ㎎)에서 안정적이다(용량 조정 없음).
10 g/㎗ 미만의 헤모글로빈
파트 1: 75 000/㎕ 이상의 혈소판 수
파트 2 및 파트 3: 50 000/㎕ 이상의 혈소판 수.
주요 제외 기준
연구 지침 및 요구사항을 이해 및 준수할 수 없음.
연구 치료의 첫 번째 용량 30일 이내 또는 연구 치료의 5 반감기 이내(어느 쪽이든 더 큰 쪽)에 MF의 치료를 위한 임의의 조사 제제(룩솔리티닙을 제외함)를 투여받음.
10% 초과의 말초 혈액 모구 수.
스크리닝 1년 이내에 모노클로날 항체(Ab) 또는 면역글로불린 기반 제제를 투여받았거나, 이전 생물학적 제제에 대해 심각한 과민성 반응/면역원성(IG)이 기록됨.
연구 약물의 첫 번째 용량 전 6개월 이내에 비장 조사(irradiation).
연구 치료의 첫 번째 용량 전 28일 이내에 혈소판 수혈을 받음.
공지된 TP53 돌연변이 또는 TP53의 결실을 갖는 대상체.
주요 목표:
각각의 신규한 룩솔리티닙 조합 치료 아암(arm)의 예비 효능을 평가하는 것이다(파트 2 및 3)
룩솔리티닙과 함께 사용되는 조합 파트너의 안전성, 내약성 및 권장되는 2상 용량(RP2D)을 특성규명하는 것이다(파트 1)
1차 종점:
주기 6이 끝날 때 복합 종점(1.5 g/㎗ 이상의 빈혈 개선 및 비장 부피 진행 없음 및 증상 악화 없음)에 대한 반응률(RR).
연구 파트 1에서 처음 2회 치료 주기 내 용량 제한 독성(DLT)의 발생률 및 중증도
2차 목표:
2.0 g/㎗ 이상 또는 1.5 g/㎗ 이상의 Hb 개선을 달성한 각각의 치료 아암에서의 대상체의 비율을 평가하는 것이다(파트 2 및 3).
MFSAF v4.0 및 EORTC QLQ-C30 환자 보고 결과(PRO)를 사용한 각각의 치료 아암에서의 골수섬유증의 증상의 변화를 평가하는 것이다(파트 2 및 3).
시레마들린과 조합되어 투여된 룩솔리티닙의 약동학 프로파일을 특성규명하는 것이다(파트 1, 2 및 3).
각각의 치료 아암에서 비장 크기의 변화를 평가하는 것이다(파트 2 및 3).
MF의 진행을 지연시키는 데 있어서 룩솔리티닙 조합 치료의 효과를 평가하고, 무진행 생존(PFS) 이벤트까지의 시간을 추정하는 것이다(파트 2 및 3).
각각의 치료 아암에서 골수 섬유증에 대한 효과를 평가하는 것이다(파트 2 및 3).
룩솔리티닙 조합 치료의 장기 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다(파트 1, 2 및 3).
2차 종점:
기준선으로부터 MFSAF v4.0 및 EORTC QLQ-C30의 변화.
PK 파라미터(예를 들어, AUC, Cmax, Tmax) 및 조합 요법 내의 각각의 조사 약물의 농도 대 시간 프로파일.
기준선으로부터 비장 길이의 변화(촉진에 의함).
기준선으로부터 비장 부피의 변화(MRI/CT에 의함).
이벤트가 하기와 같이 정의되는 경우 무진행 생존(PFS)의 추정:
기준선으로부터 25% 이상의 비장 부피 증가에 의해 평가(MRI/CT에 의함)된 진행성 비장비대. 진행 날짜는 기준선으로부터 25% 이상의 비장 부피 증가를 확인하는 MRI/CT 평가의 날짜일 것이다;
2주 후에 확인된 10% 초과이나 20% 미만의 순환하는 말초 혈액 모구 함량에 의해 정의되는 가속 단계. 진행 날짜는 10% 초과의 말초 혈액 모구 함량의 처음 증가 날짜일 것이다;
적어도 4주 동안 지속되는 35 x10^9/ℓ 미만의 혈소판 수 또는 0.75 x10^9/ℓ 미만의 호중구 수에 의한 모든 환자에 대해 정의된 치료와 독립적인 혈구감소증 악화(dCP). 진행 날짜는 35 x10^9/ℓ 미만의 혈소판 또는 4주 후에 확인된 0.75 x 10^9/ℓ 미만의 호중구의 처음 감소 날짜일 것이다;
적어도 2주 동안 지속되는 1x10^9/ℓ 이상의 절대 모구 수와 관련된 20% 이상의 말초 혈액 모구 함량 또는 20% 이상의 골수 모구 수에 의해 정의되는 백혈병 전환. 진행 날짜는 1x10^9/ℓ 이상의 절대 모구 수와 관련된 20% 이상의 말초 혈액 모구 함량의 최초 증가 날짜 또는 20% 이상의 골수 모구 수의 날짜일 것이다;
임의의 원인으로 인한 사망.
기준선으로부터 1 등급 이상의 골수 섬유증의 개선을 달성한 대상체의 비율. 유해 사례의 빈도, 기간 및 중증도, 생체 신호의 이상 및 ECG 데이터를 포함하는 실험실 시험 값
임상 시험으로부터의 예비 결과
10, 15 또는 20 ㎎ BID를 투여받은 룩솔리티닙으로 치료된 7명의 환자 및 20 ㎎ QD를 투여받은 시레마들린으로 치료된 6명의 환자로부터 이용 가능한 PK 데이터. 용량 감소/중단은 이러한 예비 PK 분석을 위해 고려되지 않았다. 공칭 시간이 사용되었다.
이러한 연구는 PK 약물 상호작용에 대한 잠재성을 조사하기 위해 특별히 설계되지 않았지만, 과거 데이터의 비교 평가가 수행되었다. 룩솔리티닙과 시레마들린 사이의 PK DDI는 PBPK 분석에 기초하여 가능성이 낮거나 낮을 것으로 예측된다. CYP3A4 억제를 통한 룩솔리티닙 노출의 예상되는 1.3배 미만의 일시적 증가(AUC 및 Cmax)가 관찰될 수 있다.
룩솔리티닙의 투여 후, 흡수는 빠르며, Cmax에 도달하는 시간은 이 약물의 공지된 PK 프로파일과 일치하는 0.5 내지 2시간 범위였다. 노출은 단일 제제로서 룩솔리티닙을 투여받은 MF 환자에서 이전에 관찰된 값의 노출 범위 내에 있었다. 반감기는 대략 3 내지 4시간이었고, 반복 투여시 축적이 거의 관찰되지 않았다.
시레마들린의 투여 후, Cmax에 도달하는 시간은 이 약물의 공지된 PK 프로파일과 일치하는 2 내지 8시간 범위였다. 노출은 단일 제제로서 시레마들린을 투여받은 고형 및 혈액학적 악성종양을 갖는 환자에서 이전에 관찰된 노출과 유사하였다.
코호트 1의 7명의 환자를 룩솔리티닙과 조합된 20 ㎎ 시레마들린으로 치료하였다. DLT 및 치료 SAE가 보고되지 않았다. 1명의 환자는 치료의 처음 2주기 내에 시레마들린 중단으로 인해 잠재적으로 평가할 수 없다. 룩솔리티닙과 시레마들린 사이의 PK DDI는 PBPK 분석에 기초하여 가능성이 낮거나 낮을 것으로 예측된다. 통계 모델에 따라, 시레마들린의 용량은 다음 코호트에서 30 ㎎ 또는 40 ㎎ D1 내지 D5로 증가될 수 있다.
Claims (10)
- 환자의 골수섬유증(MF)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제.
- 제1항에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증(PMF), 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(PET-MF) 및 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증(PPV-MF)을 포함하는 MDM2 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증(PMF)인 MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중앙값 생존 시간이 적어도 3개월만큼 증가하는 MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료에 완전히 반응하는 MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MF가 새로 진단된 MF인 MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제가 적어도 하나의 추가 활성제와 조합되어 투여되는 MDM2 억제제.
- 제7항에 있어서, 적어도 하나의 추가 활성제가 JAK1/JAK2 억제제, JAK2/FLT3 억제제, JAK2V617F 억제제, JAK2 억제제, JAK1 억제제 또는 JAK2/Src 억제제, 예를 들어, 룩솔리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 MDM2 억제제.
- 제8항에 있어서, 룩솔리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 2회 5 ㎎ 내지 1일 2회 25 ㎎, 예를 들어, 1일 2회 5 ㎎, 1일 2회 10 ㎎, 1일 2회 15 ㎎, 1일 2회 20 ㎎ 또는 1일 2회 25 ㎎의 양으로 투여되는 MDM2 억제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제가 시레마들린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 MDM2 억제제.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962900931P | 2019-09-16 | 2019-09-16 | |
US62/900,931 | 2019-09-16 | ||
PCT/IB2020/058515 WO2021053489A1 (en) | 2019-09-16 | 2020-09-14 | Use of an mdm2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20220063215A true KR20220063215A (ko) | 2022-05-17 |
Family
ID=72603494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227011942A KR20220063215A (ko) | 2019-09-16 | 2020-09-14 | 골수섬유증의 치료를 위한 mdm2 억제제의 용도 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220331318A1 (ko) |
EP (1) | EP4031139A1 (ko) |
JP (1) | JP2022547311A (ko) |
KR (1) | KR20220063215A (ko) |
CN (1) | CN114450008A (ko) |
AU (1) | AU2020351324B2 (ko) |
BR (1) | BR112022004225A2 (ko) |
CA (1) | CA3152840A1 (ko) |
IL (1) | IL290818A (ko) |
MX (1) | MX2022003129A (ko) |
TW (1) | TW202123941A (ko) |
WO (1) | WO2021053489A1 (ko) |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT3184526T (pt) | 2005-12-13 | 2018-12-19 | Incyte Holdings Corp | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus |
US20080312259A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Incyte Corporation | SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
TWI766281B (zh) | 2010-03-10 | 2022-06-01 | 美商英塞特控股公司 | 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物 |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
US20150197525A1 (en) | 2012-06-15 | 2015-07-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated derivatives of ruxolitinib |
TW201613576A (en) | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
WO2017037586A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Combination therapy using pi3k inhbitor and mdm2 inhibitor |
RU2753527C2 (ru) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Новартис Аг | ДОЗА И СХЕМА ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ HDM2 С p53 ПРИ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ОПУХОЛЯХ |
IL278345B2 (en) * | 2018-04-30 | 2024-05-01 | Kartos Therapeutics Inc | Cancer treatment methods |
JP2021525795A (ja) * | 2018-05-25 | 2021-09-27 | カルトス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 骨髄増殖性腫瘍を治療する方法 |
-
2020
- 2020-09-14 JP JP2022515891A patent/JP2022547311A/ja not_active Withdrawn
- 2020-09-14 CN CN202080064416.3A patent/CN114450008A/zh active Pending
- 2020-09-14 KR KR1020227011942A patent/KR20220063215A/ko unknown
- 2020-09-14 CA CA3152840A patent/CA3152840A1/en active Pending
- 2020-09-14 EP EP20775718.8A patent/EP4031139A1/en active Pending
- 2020-09-14 MX MX2022003129A patent/MX2022003129A/es unknown
- 2020-09-14 US US17/642,334 patent/US20220331318A1/en active Pending
- 2020-09-14 BR BR112022004225A patent/BR112022004225A2/pt unknown
- 2020-09-14 WO PCT/IB2020/058515 patent/WO2021053489A1/en active Application Filing
- 2020-09-14 TW TW109131549A patent/TW202123941A/zh unknown
- 2020-09-14 AU AU2020351324A patent/AU2020351324B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-22 IL IL290818A patent/IL290818A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020351324B2 (en) | 2023-08-03 |
WO2021053489A1 (en) | 2021-03-25 |
TW202123941A (zh) | 2021-07-01 |
BR112022004225A2 (pt) | 2022-05-31 |
JP2022547311A (ja) | 2022-11-11 |
MX2022003129A (es) | 2022-04-06 |
CN114450008A (zh) | 2022-05-06 |
EP4031139A1 (en) | 2022-07-27 |
CA3152840A1 (en) | 2021-03-25 |
AU2020351324A1 (en) | 2022-03-31 |
US20220331318A1 (en) | 2022-10-20 |
IL290818A (en) | 2022-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA034512B1 (ru) | Лечение злокачественной опухоли ингибиторами tor-киназы | |
KR102439911B1 (ko) | 제약학적 복합제제 | |
US20230090389A1 (en) | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a shp2 inhibitor | |
AU2019201169A1 (en) | Pim kinase inhibitor combinations | |
JP2024054143A (ja) | 抗p-セレクチン抗体の使用 | |
WO2020041466A1 (en) | Platelet count-agnostic methods of treating myelofibrosis | |
US20240000777A1 (en) | Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis | |
JP2022514056A (ja) | 癌の治療に使用するためのRaf阻害剤及びCDK4/6阻害剤による組み合わせ療法 | |
KR20210091758A (ko) | Mcl-1 억제제와 미도스타우린의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물 | |
AU2020351324B2 (en) | Use of an MDM2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis | |
US20230372334A1 (en) | Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis | |
JP2015509967A (ja) | 急性骨髄性白血病または慢性骨髄性白血病を治療するための新規組合せ物 | |
JP2015515476A (ja) | Pi3k阻害剤及びmek阻害剤を使用する癌の治療方法 | |
JP2008504333A (ja) | Bcrp阻害剤および4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−n−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドを含む、組み合わせ剤 | |
TW202404599A (zh) | 使用經取代之嘧啶-4(3h)-酮及納武單抗(nivolumab)之組合療法 | |
TW202416986A (zh) | 使用ulk抑制劑治療病症之方法 | |
EA045670B1 (ru) | Терапевтические комбинации акалабрутиниба и капивасертиба для лечения в-клеточных злокачественных образований | |
KR20230127372A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 억제제의 투여 | |
NZ623759B2 (en) | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors |