CN114450008A - Mdm2抑制剂用于治疗骨髓纤维化的用途 - Google Patents

Mdm2抑制剂用于治疗骨髓纤维化的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及MDM2抑制剂在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明还涉及药物组合，该药物组合包含a)MDM2抑制剂，和b)至少一种另外的治疗剂，优选为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

Description

MDM2抑制剂用于治疗骨髓纤维化的用途
本发明涉及MDM2抑制剂及其组合的用途。
技术领域
本发明涉及MDM2抑制剂在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明还涉及用于治疗MF的药物组合，该药物组合包含a)MDM2抑制剂和b)至少一种另外的治疗剂。
背景技术
骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组独特且异质的血液病，其特征在于成熟髓样细胞的增殖和积累，包括骨髓纤维化(MF)、原发性血小板增多症(ET)和真性红细胞增多症(PV)。重要的是，MF是费城染色体阴性(即，BCR-ABL1阴性)骨髓增殖性肿瘤的最严重形式，其患病率估计为每100,000人口2.2例。骨髓纤维化(MF)可以表现为新发障碍(PMF)或由先前的PV或ET(PPV-MF或PET-MF)演变而来。PV后MF的报告频率范围分别为在10年时的4.9％-6％和在15年时的6％-14％，并且ET后MF的报告频率范围分别为在10年时的0.8％-4.9％和在15年时的4％-11％(S Cerquozzi和A Tefferi,Blood Cancer Journal[血液癌症杂志](2015)5,e366)。
不管MF是从PV、ET发展而来还是作为原发性障碍而产生，其特征在于与几种炎性细胞因子和促血管生成细胞因子的水平升高相关的克隆干细胞增殖，这导致骨髓基质反应，包括不同程度的网硬蛋白和/或胶原蛋白纤维化、骨硬化和血管生成、一定程度的巨核细胞异型性以及外周血涂片显示伴有不同程度循环祖细胞的成白红细胞增多型。异常的骨髓环境导致造血干细胞释放进入血液、髓外造血和这些部位的器官肿大。在临床上，MF的特征是进行性贫血、白血球减少或白细胞增多、血小板减少或血小板增多症以及多器官髓外造血，其中最主要累及脾脏导致大量脾肿大、严重的全身症状、高代谢状态、恶病质和过早死亡。
大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即Janus激酶(JAK)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用JAK2的受体传递信号。JAK激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括STAT(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。
目前已知骨髓纤维化是克隆性干细胞疾病，其特征在于分子(JAK2V617F、MPLW515L/K)和细胞遗传学(13q-、20q-)标志物(Pikman Y,Lee BH,Mercher T等人PLoSMed.[公共科学图书馆-医学]2006；3(7):e270；Scott LM,Tong W,Levine RL等人N Engl JMed.[新英格兰医学杂志]2007；356:459-468)。已在超过95％的PV患者以及约50％的ET和PMF患者中鉴定了JAK2V617F突变。此外，在临床前环境中，动物研究表明，这种突变可以导致MF样综合征。该JAK2V617F突变改变了JAK2酪氨酸激酶，使其具有组成型活性。因此，红细胞增多、血小板增多症和白细胞增多可以独立于生长因子调节而发展。即使在缺乏确认的JAK2突变的患者中，检测到的STAT激活也提示JAK活性失调。实际上，无论JAK2的突变状态如何，恶性细胞似乎保持其对JAK激活细胞因子和/或生长因子的反应性；因此，它们可能会受益于JAK的抑制。尽管几种JAK抑制剂(包括鲁索替尼(商品名Jakavi))已获批用于治疗MF，但它们仅在症状治疗中表现出效果。该疾病的进展不会停止，并且最终患者可能过早死亡。
MF患者生存期缩短(中位生存期为6.5年)，且生活质量(QoL)大大降低。生存期缩短的促成因素包括白血病转化和血栓出血性并发症，以及严重的贫血(经常需要输注红细胞(RBC))、脾脏和肝脏有症状性肿大、实质性的与MF相关的症状负担(MF-SB)、和恶病质造成的生活质量下降(Tefferi和Barbui 2019)。
MF的唯一潜在的治疗方法是同种异体造血干细胞移植(ASCT)，这对绝大多数患者都不适用。因此，治疗选择仍然主要是姑息治疗，目的是控制疾病症状、并发症和改善患者的生活质量。随着发现60％的PMF或PET-MF患者和95％的PPV-MF患者存在Janus激酶JAK2基因的V617F突变，MF的治疗前景发生了变化，从而触发了MF分子靶向疗法的发展(Cervantes2014)。在细胞因子和生长因子与其受体结合后，JAK在信号转导中起重要作用。JAK的异常活化与恶性细胞增殖和存活增加有关(Valentino和Pierre 2006)。JAK激活许多与恶性细胞的增殖和存活有关的下游信号传导途径，包括转录因子的信号转导子和转录激活子(STAT)家族的成员。
开发了JAK抑制剂以靶向JAK2，从而抑制JAK信号传导。作为此类的所有药剂，鲁索替尼主要抑制所有MF患者中存在的失调的JAK-STAT信号传导，无论其JAK2突变状态如何，但对突变的JAK2没有选择性，这解释了其对JAK2阳性和阴性MF的功效。鲁索替尼在减少脾脏大小和控制MF症状方面非常有效，从而显著改善了患者的生活质量(Cervantes等人2016)。鲁索替尼是唯一获得市场授权的JAK抑制剂，作为单一药物，可用于治疗PMF、PPV-MF或PET-MF的患者以及用于治疗对羟基脲耐药或不耐受的PV患者。鲁索替尼是唯一被批准用于具有脾肿大和/或临床症状的MF患者的药物治疗，并且被认为是护理标准(SoC)。尽管鲁索替尼改变了MF患者的治疗范式，但尚无明确迹象表明其具有改善疾病的作用(Cervantes2014)，并且与治疗相关的贫血通常是预期的不利因素(Naymagon和Mascarenhas 2017，Mead等人2015)。
在医学上迫切需要找到新的有效的治疗选择以促进骨髓纤维化的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗骨髓纤维化的药物。本发明基于发明人的令人惊讶的发现，即MDM2抑制剂可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
本发明还基于以下发现，即MDM2抑制剂与至少一种另外的治疗剂的组合可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
在一个实施例中，MDM2抑制剂选自下组，该组由以下组成：具有式(A)的结构的化合物
Figure BDA0003545305730000041
(A)(也称为CGM097)或其药学上可接受的盐；
具有式(B)的结构的化合物
Figure BDA0003545305730000042
(B)(也称为HDM201)及其药学上可接受的盐或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、络合物、共晶体)。
化合物(A)和(B)也称为HDM2(人类双微体-2)抑制剂。
在一个实施例中，MDM2抑制剂是具有式(A)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，MDM2抑制剂是具有式(B)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、络合物、共晶体)。
具有式(B)的结构的化合物也以其siremadlin的INN为人所知。
在一个实施例中，该MDM2抑制剂与JAK抑制剂组合。
在一个实施例中，该JAK抑制剂是JAK1/2抑制剂。
在一个实施例中，该JAK抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，该MDM2抑制剂和该JAK抑制剂是在同一配制品中。
在另一个实施例中，该MDM2抑制剂和该JAK抑制剂在分开的配制品中。
在另一个实施例中，药物组合用于同时或顺序施用。
具体实施方式
下面描述本文中使用的某些术语。使用标准命名法描述本发明的化合物或生物剂。除非另外限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所用，术语“组合”、“治疗性组合”或“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或非固定组合、或用于组合施用的成套试剂盒(kit of parts)，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地或在时间间隔内单独地施用，尤其在这些时间间隔允许组合配偶体显示合作(例如协同)效应的情况下。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的所治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个配制品施用或以每种活性成分的单独配制品(例如，胶囊和/或静脉内配制品)施用。此外，这种给予也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以顺序或单独的方式使用每种类型的治疗剂。无论活性成分是作为单一配制品给予还是以分开的配制品给予，将药物作为同一疗程的一部分给予同一患者。在任何情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供有益作用。
如本文所用，术语“MDM2抑制剂”是指选择性地靶向、降低或抑制MDM2的至少一种活性的化合物。
如本文所用，术语“JAK抑制剂”是指选择性地靶向、降低或抑制JAK的至少一种活性的化合物。
术语“药物组合物”在本文中被定义为是指含有至少一种待施用于受试者(例如哺乳动物或人)的治疗剂的混合物或溶液，以预防或治疗影响所述哺乳动物的特定疾病或病症。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合用于与温血动物(例如，哺乳动物或人)的组织相接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症，并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、生物剂(例如抗体)、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，术语“固定组合”、“固定剂量”和“单一配制品”是指配制的单一载体或媒介物或剂型，以向患者递送一定量的两种治疗剂，该量对于癌症的治疗或预防具有联合治疗有效性。单一媒介物被设计为递送一定量的每种药剂连同任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施例中，媒介物是片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。在其他实施例中，媒介物是溶液或悬浮液。
术语“非固定组合”、“成套试剂盒”和“分开的配制品”意指至少一种活性成分作为分开的实体同时地、并行地或顺序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在有需要的受试者体内提供治疗有效水平的两种活性成分药剂。后者也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
如本文所用，术语“单位剂量”是指将两种药剂一起在一种剂型中同时施用于所治疗的患者。在一些实施例中，所述单位剂量是单一配制品。在某些实施例中，单位剂量包括一种或多种媒介物，使得每种媒介物包括有效量的至少一种药剂连同药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施例中，单位剂量是在相同时间施用患者的一种或多种片剂、胶囊、丸剂、注射剂、输注剂、贴剂等。
“口服剂型”包括开处方或意欲用于口服施用的单位剂型。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括解除、减轻或缓解受试者的至少一种症状或者实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减弱障碍的一种或几种症状或者完全根除障碍(如癌症)。在本披露的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。如本文所用，术语“保护”中用于表示阻止、延迟或治疗，或者视情况而定既阻止、延迟又治疗受试者(例如哺乳动物或人)体内疾病的发展、持续或恶化。如本文所用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”，包括预防与所预防的状态、疾病或障碍相关联，或者由所预防的状态、疾病或障碍引起的至少一种症状。
治疗剂组合的术语“药学有效量”、“治疗有效量”或“临床有效量”是足以提供超过用该组合治疗的障碍的临床可观察的体征和症状的基线的、可观察的或临床上显著改善的量。
如本文所用，术语“联合治疗活性”或“联合治疗作用”意指向待治疗的温血动物(尤其是人类)以他们喜欢的时间间隔分开地(以时间错开的方式，特别是特定顺序的方式)给予治疗药剂仍然显示出(优选地协同的)相互作用(联合治疗作用)。情况是否如此尤其可以通过以下方式确定：跟踪化合物的血液水平，证实两种化合物至少在某些时间间隔期间皆存在于待治疗的人的血液中。
如本文所用的，术语“受试者”或“患者”旨在包括易于患有癌症或任何障碍(直接或间接涉及癌症)或受其折磨的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、猿、猴、狗、乳牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一个实施例中，受试者是人，例如患有癌症、具有患癌症的风险或可能易于患有癌症的人。
除非另外指明，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是下文权利要求的上下文中)，术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”和“所述(the)”以及相似的指示语应解释为包括单数和复数两者。当将复数形式用于化合物、生物剂、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。
术语“约”或“大约”是由相关主题领域的技术人员普遍理解，但是在某些情况下，其含义是在给定值或范围的20％之内、10％之内或5％之内。可替代地，特别是在生物系统中，术语“约”意指在给定值的约对数(即，数量级)以内或在给定值的两倍以内。
几种MDM2抑制剂是本领域技术人员已知的，并且在本发明的组合的范围内。
在一个实施例中，所述MDM2抑制剂是(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮，其是具有式(A)的结构的化合物。
Figure BDA0003545305730000081
(A)，或其药学上可接受的盐。
具有式(A)的结构的化合物在本文中称为“化合物(A)”。为了方便起见，将具有式(A)的结构的化合物及其可能的盐和溶剂化物的组统称为化合物(A)，意味着对提及化合物(A)则可替代地指代化合物或其药学上可接受盐中任一种。可以根据WO 2011/076786制备化合物(A)，将其通过引用以其全文特此并入。在WO 2011/076786中如实例106披露了化合物(A)。
在另一个实施例中，所述MDM2抑制剂是(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮抑制MDM2和p53之间的相互作用，且其还抑制MDM4和p53之间的相互作用。MDM2抑制剂的制备在WO 2013/111105中披露，其通过引用以其全文特此并入。WO 2013/111105的实例102中的化合物具有式(B)的结构
Figure BDA0003545305730000091
(B)及其药学上可接受的盐或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、络合物、共晶体)。
具有式(B)的结构的化合物在本文中称为“化合物(B)”。为了方便起见，将具有式(B)的结构的化合物及其可能的盐、溶剂化物、水合物、络合物、共晶体的组统称为化合物(B)，意味着对提及化合物(B)则可替代地指代化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物中任一种。
对于约50kg-70kg的受试者，化合物(A)和(B)通常可以以约1mg-5000mg的一种或多种活性成分的单位剂量施用，或约1mg-3g或约1mg-250mg或约1mg-150mg或约0.5mg-100mg或约1mg-50mg的活性成分的单位剂量施用。单位剂量可以在同一天或一周内一次或重复施用。更具体地说，化合物(A)的日剂量在100mg和1500mg之间，特别是在300mg和1000mg之间是合适的。对于化合物(B)，在10mg和1000mg之间的剂量可能是合适的。化合物的每日剂量可能需要也可能不需要药物假期。例如，给药方案可以包括药物治疗3周和无药物1周。而且，给药方案可包括如WO/2015/198266中披露的连续给药。WO/2015/198266中披露的所有给药方案均通过引用并入本文。组合配偶体可能无法按照相同的给药方案进行施用。化合物(A)或(B)可以每3周或每4周使用一次。特别地，化合物(B)可以每3周使用一次。也可以每4周对患者施用一次。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种，体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。
如本文所用，“鲁索替尼”是JAK1/JAK2抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烷腈，也称为3(R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，其具有下式：
Figure BDA0003545305730000101
其可以例如按照WO 2007/070514中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。如本文所用，“鲁索替尼”是指游离形式，并且任何提及“其药学上可接受的盐”是指“其药学上可接受的酸加成盐”，特别是磷酸鲁索替尼，其可以例如按照WO 2008/157208中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。鲁索替尼以商品名
Figure BDA0003545305730000102
获批用于治疗中度至高危骨髓纤维化。
鲁索替尼或其药学上可接受的盐，尤其是磷酸鲁索替尼，可以是口服施用的单位剂型(例如，片剂)。
在一个实施例中，“鲁索替尼”还旨在代表同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有上式所示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入鲁索替尼中的同位素，例如，氢的同位素，即具有下式的化合物：
Figure BDA0003545305730000111
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自H或氘；条件是所述化合物中存在至少一个氘。在其他实施例中，所述化合物中存在多个氘原子。合适的化合物披露于US 9,249,149 B2中，将该文献以其全文并入本文。
在一个优选的实施例中，氘代鲁索替尼选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003545305730000112
或前述中的任一项的药学上可接受的盐。
在优选的实施例中，氘代鲁索替尼是
Figure BDA0003545305730000113
或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“伊西替尼(itacitinib)”是指JAK1/JAK2抑制剂2-(3-(4-(7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，也称为2-[1-[1-[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈，其具有下式：
Figure BDA0003545305730000121
其可以例如按照WO 2011/112662中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。如本文所用，“伊西替尼”是指游离形式，并且任何提及“其药学上可接受的盐”是指“其药学上可接受的酸加成盐”，特别是己二酸伊西替尼。
骨髓纤维化的治疗
在一个方面，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，单独地或与JAK抑制剂(例如鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤。
在一个另外的方面，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)。可替代地，在一个方面，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，其用于生产治疗患者的骨髓纤维化(MF)的药物。可替代地，在一个方面，本发明提供了治疗患者的骨髓纤维化(MF)的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐。
骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PET-MF)和真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV-MF)。适当地，骨髓纤维化是PMF。
如本文所用，术语“原发性骨髓纤维化”(PMF)参考“世界卫生组织(WHO)对髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。原发性骨髓纤维化包括纤维化前/早期原发性骨髓纤维化(prePMF)和显性原发性骨髓纤维化(显性PMF)。根据2016年WHO对prePMF的分类，诊断prePMF需要符合以下表1中的3个主要标准和至少1个次要标准：
表1：prePMF的诊断标准
Figure BDA0003545305730000131
根据2016年WHO对显性PMF的分类，诊断显性PMF要求符合以下表2中的3个主要标准和至少1个次要标准：
表2：显性PMF的诊断标准
Figure BDA0003545305730000141
如本文所用，术语“骨髓纤维化”是指根据2005年欧洲共识分级系统(Europeanconsensus grading system)(Thiele等人,Haematologica[血液学],2005,90(8),1128-1132，特别是其中第1130页的表3和图1中所定义的)分级的骨髓纤维化，例如：
-“0级纤维化”：散发线性网硬蛋白，没有与正常骨髓相应的交叉点(intersections/cross-overs)；
-“1级纤维化”：网硬蛋白的疏松网络，具有许多交叉点，特别是在血管周围区域；
-“2级纤维化”：网硬蛋白的弥漫性和密集性增加，具有大量交叉点，偶伴有局灶性胶原束和/或局灶性骨硬化；
-“3级纤维化”：网硬蛋白的弥漫性和密集性增加，与粗胶原束具有大量交叉点，通常与显著的骨硬化有关；
其中，根据骨髓活检标本评估进行分级(即，纤维密度和质量的分级)。
如本文所用，术语“原发性血小板增多症”(ET)参照“世界卫生组织(WHO)对髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。如本文所用，术语“原发性血小板增多症后骨髓纤维化”(PET-MF)是指继发于ET的MF(即，随ET的进展而产生的MF)，其中ET如上文所定义。根据IWG-MRT标准(Barosi G等人,Leukemia[白血病](2008)22,437-438)，诊断原发性血小板增多症后骨髓纤维化的标准为：
表3：原发性血小板增多症后骨髓纤维化的诊断标准
Figure BDA0003545305730000151
如本文所用，术语“真性红细胞增多症”(PV)参考“世界卫生组织(WHO)髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。如本文所用，术语“红细胞增多后骨髓纤维化”(PPV-MF)是指继发于PV的MF(即，随PV的进展而产生的MF)。根据IWG-MRT标准(Barosi G等人,Leukemia[白血病](2008)22,437-438)，诊断红细胞增多后骨髓纤维化的标准为：
表4：红细胞增多后骨髓纤维化的诊断标准
Figure BDA0003545305730000161
如本文所用，本文使用了由国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)和欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义的以下应答标准(Tefferi等人,Blood[血液]2013 122:1395-1398，其通过引用以其全文并入)：
表5：国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)和欧洲白血病网(ELN)对骨髓纤维化的应答标准
Figure BDA0003545305730000162
Figure BDA0003545305730000171
·EMH，髓外造血(没有EMH证据表明不存在经病理学或影像学研究验证的非肝脾EMH)；LCM，左肋缘；UNL，正常上限。
·*基线和治疗后的骨髓载玻片应通过中央检查方法进行一次解读。
·
Figure BDA0003545305730000181
MF分级根据欧洲分类而进行：Thiele等人European consensus on gradingbone marrow fibrosis and assessment of cellularity.[欧洲关于骨髓纤维化分级和评估细胞构成的共识]Haematologica.[血液学]2005；90:1128。
·
Figure BDA0003545305730000182
未成熟的髓样细胞构成母细胞+早幼粒细胞+髓细胞+晚幼粒细胞+有核红细胞。在脾切除的患者中，允许<5％的未成熟髓样细胞。
·§贫血严重程度的增加构成了新的输血依赖的发生，或者与持续至少12周的治疗前基线相比，血红蛋白水平降低≥20g/L。血小板减少症或嗜中性粒细胞减少症的严重程度的增加定义为根据不良事件通用术语标准(CTCAE)4.0版，与治疗前基线相比，血小板计数或绝对嗜中性粒细胞计数下降2级。此外，分配给CI需要最低血小板计数≥25 000×10(9)/L且绝对嗜中性粒细胞计数≥0.5×10(9)/L。
·||仅适用于基线血红蛋白<100g/L的患者。对于在开始治疗时未达到严格的输血依赖性标准但在前一个月内已接受输血的患者，应将输血前血红蛋白水平用作基线。
·
Figure BDA0003545305730000183
输血依赖性定义为在开始治疗前的12周内，至少有6个单位的浓集红细胞(PRBC)输血，血红蛋白水平<85g/L，且无出血或治疗诱发的贫血。此外，最近一次输血经历必须在开始治疗前的28天内发生。输血依赖性患者的应答需要在治疗阶段的任何连续“起伏”12周间隔内均不得进行任何PRBC输血，且血红蛋白水平应≥85g/L。
·#在脾切除的患者中，可触知的肝肿大被相同的测量策略所取代。
·**必须通过影像学研究证实脾脏或肝脏应答，其中需要脾脏体积减少≥35％，如通过MRI或CT所评估的。此外，无论体格检查报告如何，通过MRI或CT评估的脾脏或肝脏体积减少≥35％构成应答。
·
Figure BDA0003545305730000184
通过MPN-SAF TSS评估症状。MPN-SAF TSS由患者自己评估，包括疲劳、注意力集中、提早饱腹感、不活动、盗汗、发痒、骨痛、腹部不适、体重减轻和发烧。各项的评分从0(不存在/尽可能好)至10(可想象的最差/尽可能差)。MPN-SAF TSS是所有个体评分的总和(0-100量度)。症状应答要求MPN-SAF TSS降低≥50％。
在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(适当地是siremadlin)，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中患者实现了根据表5中的标准的对治疗的完全应答。
在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(适当地是siremadlin)，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中患者实现了根据表5中的标准的对治疗的部分应答。
在患者中，骨髓纤维化通常引起由于疾病转变为急性白血病而造成的生存期缩短，引起无急性转变的进展、心血管并发症或血栓形成、感染或门脉高压。本发明的目的之一是改善骨髓纤维化患者的中位生存期。
如本文所用，术语“中位生存时间”是指根据本发明的诊断时间或距开始治疗时间的时间，与接受最佳可用治疗的患者相比或与接受安慰剂的患者相比，诊断有所述疾病的患者组中的半数患者仍存活，并且其中患者属于相同的骨髓纤维化风险群体，例如，如Gangat等人(J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2011年2月1日；29(4):392-397，其通过引用以其全文并入本文)所述。
因此，在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(适当地是siremadlin)，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中高风险MF患者组的中位生存时间增加至少3个月，或中风险MF患者组的中位生存时间增加至少6个月、优选为至少12个月。
如本文所用，术语“受试者”是指人。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”或“疗法(therapy)”意指获得有益或所希望的结果，例如临床结果。有益或所希望的结果可以包括但不限于减轻如本文所定义的一种或多种症状。治疗的一方面是，例如，所述治疗应对患者产生最小不良反应，例如，使用的药剂应具有较高的安全性水平，例如，未产生先前已知疗法的副作用。如本文所用，例如，关于病症的症状，术语“减轻”是指减少患者中的病症的症状的频率和幅度中的至少一个。
如本文所用，术语“新诊断的”是指对障碍(例如，骨髓纤维化)的诊断，并且所述患者尚未接受任何治疗。在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗新诊断的骨髓纤维化患者。
如本文所用，术语“三阴性骨髓纤维化患者”是指缺乏JAK2、CALR和MPL突变的患者。在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗三阴性骨髓纤维化患者。
如本文所用，术语“最佳可用疗法”是指2018年3月之前获批用于以单一疗法或组合治疗PMF、PET-MF或PPV-MF的任何市售药剂。示例性药剂包括但不限于鲁索替尼或其药学上可接受的盐、抗肿瘤剂(例如，羟基脲、阿那格雷)、糖皮质激素(例如，泼尼松/泼尼松龙、甲泼尼龙)、抗贫血制剂(例如，依泊汀-α)、免疫调节剂(例如，沙利度胺、来那度胺)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤)、抗促性腺激素(例如，达那唑)、干扰素(例如，PEG-干扰素-α2a、干扰素-α)、氮芥类似物(例如，美法仑)、嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)。
如本文所用，术语“脾肿大”是指可触知地增大的脾脏(例如，脾脏在左肋缘以下≥5cm处是可触的)或通过影像学检查(例如，计算机断层扫描(CT)扫描、MRI、X射线或超声波)检测到的增大的脾脏，其中，术语“增大的脾脏”是指大小比正常的大的脾脏(例如，中位正常脾脏体积为200cm3)。
如本文所用，术语“脾肿大的治疗”是指“脾肿大的改善”，其意指脾肿大降低，例如，脾脏体积的减少，如表5中国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)以及欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义。在一个实施例中，本发明可以提供MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的脾肿大的用途，产生例如，如通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)从治疗前基线至例如第24周或第48周所测量的，脾脏体积减少≥20％、≥25％、≥30％或≥35％。
如本文所用，术语“肝肿大”是指可触知地增大的肝脏或通过影像学检查(例如，计算机断层扫描(CT)扫描)检测到的增大的肝脏，其中，术语“增大的肝脏”是指大小比正常的大的肝脏(例如，中位正常肝脏体积为1500cm3)。
如本文所用，术语“肝肿大的治疗”是指“肝肿大的改善”，其意指肝肿大降低，例如，肝肿大的减少，如根据前表中国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)以及欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义。因此，在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的肝肿大的用途，产生例如，如通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)从治疗前基线至例如第24周或第48周所测量的，肝脏体积减少≥20％、≥25％、≥30％或≥35％。
如本文所用，术语“血小板减少症”是指在血液标本实验室检测中低于正常的血小板计数。如本文所用，术语“血小板减少症的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级血小板减少症。
如本文所用，术语“血小板减少症的治疗”是指与治疗前的情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定血小板减少症”或“改善血小板减少症”。术语“稳定血小板减少症”是指例如防止血小板减少症的严重程度增加，即血小板计数保持稳定。术语“改善血小板减少症”是指减轻血小板减少症的严重程度，即增加血小板计数。在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的血小板减少症，产生从治疗前基线至例如第24周或第48周稳定血小板减少症或改善血小板减少症。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症”是指血液标本实验室检测中低于正常值的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)。如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级嗜中性粒细胞减少症。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定嗜中性粒细胞减少症”或“改善嗜中性粒细胞减少症”。术语“稳定嗜中性粒细胞减少症”是指例如防止嗜中性粒细胞减少症的严重程度增加。术语“改善嗜中性粒细胞减少症”是指例如嗜中性粒细胞减少症的严重程度降低。在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的嗜中性粒细胞减少症，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周稳定嗜中性粒细胞减少症或改善嗜中性粒细胞减少症。
如本文所用，术语“贫血”是指在血液标本实验室检测中，男性的血红蛋白水平小于13.5克/100ml，女性的血红蛋白水平小于12.0克/100ml。如本文所用，术语“贫血的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级贫血。
如本文所用，术语“贫血治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定贫血”或“改善贫血”。术语“稳定贫血”是指例如防止贫血严重程度增加(例如，防止“非输血依赖性”患者变为“输血依赖性”患者，或防止2级贫血变为3级贫血)。术语“改善贫血”是指贫血的严重程度降低或血红蛋白水平提高。在一个实施例中，本发明可以提供MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的贫血的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周稳定贫血或改善贫血。
如本文所用，术语“与MF相关的骨髓纤维化的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定骨髓纤维化”或“改善骨髓纤维化”。术语“稳定骨髓纤维化”是指例如防止骨髓纤维化的严重程度增加。根据2005年欧洲共识分级系统，术语“改善骨髓纤维化”是指例如相较于治疗前基线，骨髓纤维化的严重程度降低。在一个实施例中，本发明可以提供MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与MF相关的骨髓纤维化的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周稳定骨髓纤维化或改善骨髓纤维化。
如本文所用，术语“与骨髓纤维化相关的全身症状”是指常见的使人衰弱的慢性骨髓纤维化症状，例如发烧、瘙痒(即发痒)、腹痛/不适、体重减轻、疲劳、不活动、提早饱腹感、盗汗或骨痛；例如，如Mughal等人(Int J Gen Med.[国际普通医学杂志]2014年1月29日；7:89-101)所描述的。
如本文所用，术语“与骨髓纤维化相关的全身症状的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“与骨髓纤维化相关的全身症状的改善”，例如，如通过修正的骨髓纤维化症状评估表2.0版日志(修正的MFSAF v2.0)所测量的总症状评分降低(Cancer[癌症]2011；117:4869-77；N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2012；366:799-807，其全部内容通过引用并入本文)。在一个实施例中，本发明可以提供MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的全身症状的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周的与骨髓纤维化相关的全身症状的改善。
在本发明的任何用途的另一实施例中，与MF相关的一个或多个全身症状得以减轻(例如，通过消除或降低强度、持续时间或频率)。在一个实施例中，如通过修正的MFSAFv2.0从治疗前基线至例如第24周或第48周所评估的，全身症状减轻为至少≥20％、至少≥30％、至少≥40％或至少≥50％。
在本发明的任何用途的一个实施例中，MDM2抑制剂(适当地是siremadlin)在脾切除术或放疗(例如脾辐照)之后或之前施用。
组合疗法
在一个方面，本发明提供了MDM2抑制剂(适当地是siremadlin)，用于治疗MF，其中所述MDM2抑制剂与至少一种另外的活性剂组合施用。
在一个实施例中，所述至少一种药剂是非受体酪氨酸激酶Janus激酶(JAK)的抑制剂。大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即Janus激酶(JAK)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用JAK2的受体传递信号。JAK激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括STAT(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。
因此，本发明涉及MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐与至少一种JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐的组合使用。
在一个实施例中，所述至少一种另外的活性剂是JAK1/JAK2抑制剂，适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐或莫洛替尼(momelotinib)或其药学上可接受的盐，更适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，更适当地是磷酸鲁索替尼。
鲁索替尼代表JAK1和JAK2的新型、有效和选择性抑制剂。鲁索替尼有效抑制JAK1和JAK2[半数最大抑制浓度(IC50)0.4至1.7nM]，但是当以200nM(约为JAK酶抑制的平均IC50值的100x)进行检测时，它不能显著抑制(<30％抑制)广泛的26种激酶，并且在临床相关浓度下不抑制JAK3。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2/FLT3抑制剂，适当地是帕利替尼(pacritinib)或其药学上可接受的盐或菲卓替尼(fedratinib)或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2V617F抑制剂，适当地是冈多替尼(gandotinib)或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2抑制剂，适当地是BMS-911543或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK1抑制剂，适当地是伊西替尼或其药学上可接受的盐，特别是己二酸伊西替尼。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2/Src抑制剂，适当地是NS-018或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了单独的药物组合，其包括以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：siremadlin或其药学上可接受的盐，和b)JAK1/2抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐。适当地，该药物组合用于治疗骨髓纤维化。
在一个方面，本发明提供了siremadlin或其药学上可接受的盐，用于治疗骨髓纤维化，其中将siremadlin或其药学上可接受的盐与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合施用，并且其中siremadlin或其药学上可接受的盐、以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量施用。
在一个方面，本发明提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐，用于治疗骨髓纤维化，其中将鲁索替尼或其药学上可接受的盐与siremadlin或其药学上可接受的盐组合施用，并且其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐、以及siremadlin或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量施用。
本文所用的术语“组合”或“药物组合”是指非固定组合，其中活性剂和至少一种另外的活性剂可以同时或在时间间隔内单独施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示合作(例如，协同)效应的情况下。如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意指涵盖向有需要的单个受试者(例如患者)施用所选择的组合配偶体，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
术语“非固定组合”意指活性成分(例如，一种活性剂和至少一种另外的活性剂)均作为分开的实体同时或在没有特定时间限制的情况下顺序地施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了治疗有效水平的这两种化合物。特别地，如本文所用(例如，在任何实施例中或在本文的任何权利要求中)，提及siremadlin或其药学上可接受的盐与鲁索替尼或其药学上可接受的盐的组合是指“非固定组合”；并且如本文所用(例如，在任何实施例中或在本文的任何权利要求中)，提及鲁索替尼或其药学上可接受的盐与至少一种另外的活性剂(不包括siremadlin)的组合是指一种单位剂型(例如，胶囊、片剂、囊片或颗粒)的固定组合、非固定组合或用于组合施用的成套试剂盒，其中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种组合配偶体(例如，如本文指定的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“共同剂”)可以同时独立施用或在时间间隔内单独施用。
术语“治疗有效量”是指将引发研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统或动物(包括人)的所期望的生物和/或医学应答的药物或治疗剂的量。
施用和治疗方案
对于约50kg-70kg的受试者，化合物(A)和(B)通常可以以约1mg-5000mg的一种或多种活性成分的单位剂量施用，或约1mg-3g或约1mg-250mg或约1mg-150mg或约0.5mg-100mg或约1mg-50mg的活性成分的单位剂量施用。单位剂量可以在同一天或一周内一次或重复施用。更具体地说，化合物(A)的日剂量在100mg和1500mg之间，特别是在300mg和1000mg之间是合适的。对于化合物(B)，在10mg和1000mg之间的剂量可能是合适的。化合物的每日剂量可能需要也可能不需要药物假期。例如，给药方案可以包括药物治疗3周和无药物1周。组合配偶体可能无法按照相同的给药方案进行施用。化合物(A)或(B)可以每3周或每4周使用一次。特别地，化合物(B)可以每3周使用一次。也可以每4周对患者施用一次。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种，体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。
在一个实施例中，本发明提供了MDM2抑制剂(例如siremadlin)或其药学上可接受的盐，用于治疗骨髓纤维化，其中所述MDM2抑制剂与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合施用。适当地，根据
Figure BDA0003545305730000271
的处方信息和治疗医师的判断，取决于患者的血球计数，鲁索替尼以5mg每天两次至25mg每天两次的量施用，例如5mg每天两次、10mg每天两次、15mg每天两次、20mg每天两次或25mg每天两次。
说明书中提到的所有出版物和专利申请均表明本文披露的发明概念所涉及的领域的技术人员的技术水平。将所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度就像明确且单独指出将每个单独出版物或专利申请通过引用并入本文一样。
缩写列表
抗体 抗体
AE 不良事件
AML 急性髓性白血病
ANC 绝对嗜中性粒细胞计数
ASCT 同种异体造血干细胞移植
AUC 曲线下面积
BID 一天两次
BM 骨髓
C1D1 周期1第1天(以及依序地其他周期和日期，例如C1D2，C2D1等)
CT 计算机断层扫描
CTCAE 不良事件的通用术语标准
CYP 细胞色素P-450
DDI 药物间相互作用
DLT 剂量限制性毒性
ECG 心电图
EORTC 欧洲癌症研究与治疗组织
ET 原发性血小板增多症
Hb 血红蛋白
HDM2 人类双微体-2
IV 静脉内
IWG-MRT 国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗
JAK Janus激酶
LCM 左肋缘
MF 骨髓纤维化
MPN 骨髓增殖性肿瘤
MRI 磁共振成像
PD 药效学
PFS 无进展生存
PK 药代动力学
PLT 血小板
PMF 原发性骨髓纤维化
PRBC 压积红细胞
PV 真性红细胞增多症
QD 每日一次
QLQ-C30 生活质量问卷-核心30
QoL 生活质量
RBC 红细胞
RP2D 推荐2期剂量
RR 应答率
SAF 症状评估表
STAT 转录的信号转导子和激活子
TLS 肿瘤溶解综合征
TSS 总症状得分
WHO 世界卫生组织
以下实例用于帮助理解本发明，但并不旨在且也不应解释为以任何方式限制其范围。
实验
一项随机、开放标签、I/II期开放平台研究，评估新颖鲁索替尼组合在骨髓纤维化 患者中的安全性和功效
与鲁索替尼组合的Siremadlin的剂量/方案的基本原理以及治疗持续时间
这是第一个评估siremadlin与鲁索替尼组合的试验。
就可能增强siremadlin和鲁索替尼之间的PK药物间相互作用(DDI)的重叠酶而言，siremadlin主要被CYP3A4代谢，在体外是P-gp和BCRP的底物，并且是时间依赖性抑制剂和CYP3A4/5在体外的可逆抑制剂。Siremadlin在体外也是CYP3A4/5的诱导剂，预期具有净作用是作为抑制剂而不是诱导剂。鲁索替尼主要由CYP3A4代谢，几乎没有或没有抑制其他主要CYP酶或转运蛋白的能力。
根据基于生理学基础的药代动力学(PBPK)模型(SimCyp)分析，鲁索替尼和siremadlin之间的PK DDI是不太可能的或预测为低的。
根据计划的siremadlin(从第1至5天，每天10、20、30或40mg，28天周期)和鲁索替尼(5至25mg BID)的组合剂量给药，在预计<1.3倍鲁索替尼暴露的短暂增加(AUC和Cmax)(通过CYP3A4抑制)情况下，预期DDI效果最小。鲁索替尼的这种短暂而有限的暴露增加在与siremadlin共同施用期间不太可能需要调整鲁索替尼的剂量。鲁索替尼存在时，siremadlin全身暴露无变化。尽管如此，在剂量递增期对鲁索替尼和siremadlin进行了完整的PK评估，并且将基于新出现的PK数据评估是否需要调整鲁索替尼或siremadlin的剂量。
鲁索替尼与部分短暂性血液毒性有关。对于siremadlin，临床上最常报告的药物不良反应是血液学毒性，包括血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症和贫血。因此，当siremadlin和鲁索替尼并行地施用时，可能会产生累加的血液毒性，需要进行仔细监测。
在该研究中，siremadlin剂量和方案的选择是基于目前可用的来自I期研究HDM201X2101的临床前和临床安全性、功效、PK和PK/PD建模信息，所述研究是患有实体瘤或血液恶性肿瘤(R/R AML)的患者中单一药剂siremadlin的递增和扩展研究。在数据截止时(2018年1月15日)，已经使用各种给药方案对199名受试者进行了治疗：115名实体瘤患者和84名血液肿瘤患者。该试验中的AML受试者的安全性和功效性数据用于确定28天周期(2C方案)的从第1天到第7天的45mg每日一次(QD)的推荐2期剂量方案，所述方案披露于WO/2018/178925(通过引用并入本文)，在此剂量方案下，完全应答/具有不完全血细胞计数恢复的完全应答(CR/CRi)分别是24名患者中的2/4名(25％)。入选2C方案的血液肿瘤患者的安全性特征的详细综述未揭露任何意外的毒性。
不良事件的严重程度通常为轻度至中度，可逆且易于控制，潜在血细胞减少是最常见的不良事件。唯一的DLT是肿瘤溶解综合征(TLS)。因此，本研究中使用2C方案作为在MF受试者中与鲁索替尼组合选择起始剂量和方案的基础。此外，大鼠异种移植数据的临床前PK/PD肿瘤生长抑制模型以及实体和血液肿瘤的肿瘤生长和骨髓母细胞数据的临床PK/PD模型已表明将siremadlin的应用从每28天周期的7个连续日减少到5个连续日保持等价的抗肿瘤活性(Guerreiro等人2018，Meille等人2017)。
Siremadlin的功效似乎主要由每个周期的累积暴露驱动，因此可能独立于所选的选定治疗方案(Guerreiro等人2018，Meille)。对Siremadlin(单独或与鲁索替尼组合使用)进行了临床测试，例如根据骨髓纤维化，尤其是原发性骨髓纤维化的患者的标准临床实践(例如，安慰剂对照研究，例如类似于COMFORT-1试验)。
这项研究的目的是研究鲁索替尼和siremadlin组合治疗在MF受试者中的安全性、药代动力学和初步功效。该研究由三个部分组成：
第1部分：剂量递增和安全性试运行(推荐的II期剂量确认)
第2部分：选择
第3部分：扩展
基本原理的目的：
骨髓纤维化(MF)是由进行性骨髓(BM)纤维化和血细胞连续减少定义的。髓性红细胞生成素生态位的破坏是控制骨髓衰竭和贫血的主要机制，这是MF的典型表现。诊断时，将近40％的MF患者血红蛋白(Hb)水平<10g/dL。此外，贫血是与MF预后不良最一致的疾病特征。
鲁索替尼显示可改善脾肿大和全身症状，但不能改善贫血。
这项研究的目的是研究鲁索替尼和新颖化合物siremadlin组合治疗在MF受试者中的安全性、药代动力学(PK)和初步功效。这种组合疗法可带来转化性临床益处，例如由于优越的疾病控制或恶性克隆减少而改善的无进展生存(PFS)，伴改善的血细胞减少症，特别是贫血，并改善了生活质量(QoL)(通过相关患者报告结果测量(PRO))。
关键入选标准：
根据2016年世界卫生组织(WHO)的标准，受试者被诊断为原发性骨髓纤维化(PMF)，或根据国际骨髓纤维化研究与治疗工作组(IWG-MRT)2007年标准，受试者被诊断为原发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化(PET-MF)或真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化(PPV-MF)；
基线时每次MRI或CT扫描从左肋缘(LCM)到最大脾突出点至少5cm的可触及的脾脏或至少450cm3的肿大脾脏体积(可以接受研究治疗的第一剂量之前多达8周的MRI/CT扫描)。
在研究治疗的第一剂量之前，已使用鲁索替尼治疗至少24周。
在研究治疗的第一剂量之前，指定的鲁索替尼剂量(每天两次(BID)，每次5至25mg)稳定持续(无剂量调整)≥8周。
血红蛋白<10g/dL
第1部分：血小板计数≥75 000/μL
第2部分和第3部分：血小板计数≥50 000/μL。
关键排除标准
无法理解并遵守学习说明和要求。
在研究治疗的第一剂量的30天内或研究治疗的5个半衰期内(以较大者为准)接受任何用于治疗MF的研究药物(鲁索替尼除外)。
外周血母细胞计数>10％。
在筛选的1年内接受了单克隆抗体(Ab)或基于免疫球蛋白的药剂，或已证明对先前的生物制剂有严重的超敏反应/免疫原性(IG)。
在第一剂量研究药物之前的6个月内进行了脾辐照。
在第一剂量研究药物之前的28天内接受了血小板输注。
具有已知TP53突变或TP53缺失的受试者。
主要目的：
评估每种新颖鲁索替尼组合治疗组的初步功效(第2部分和第3部分)
表征与鲁索替尼使用的组合配偶体的安全性、耐受性和推荐的2期剂量(RP2D)(第1部分)
主要终点：
在第6周期结束时，复合终点(贫血改善≥1.5g/dL，且无脾脏体积进展，且无症状恶化)的应答率(RR)。
在研究的第1部分中，前两个治疗周期内剂量限制性毒性(DLT)的发生率和严重性
次要目的：
评估每个治疗组中Hb改善≥2.0g/dL或≥1.5g/dL的受试者比例(第2部分和第3部分)。
评估每个治疗组的骨髓纤维化症状的变化(使用MFSAF v4.0和EORTC QLQ-C30患者报告结果(PRO))(第2部分和第3部分)。
表征鲁索替尼与siremadlin组合施用的药代动力学特征(第1部分、第2部分和第3部分)。
评估每个治疗组中脾脏大小的变化(第2部分和第3部分)。
评估鲁索替尼组合治疗在延迟MF进展中的作用，并评估到无进展生存(PFS)事件的时间(第2部分和第3部分)。
评估每个治疗组中对骨髓纤维化的影响(第2部分和第3部分)。
评估鲁索替尼组合治疗的长期安全性和耐受性(第1部分、第2部分和第3部分)。
次要终点：
MFSAF v4.0和EORTC QLQ-C30的自基线的变化。
组合方案中每种研究药物的PK参数(例如AUC、Cmax、Tmax)以及浓度相比于时间的谱。
脾脏长度(通过触诊)自基线的变化。
脾脏体积(通过MRI/CT)自基线的变化。
估计无进展生存(PFS)，其中事件定义如下：
通过脾脏体积(通过MRI/CT)自基线增加≥25％评估进行性脾肿大。进展日期将是MRI/CT评估的日期(在所述日期证实脾脏体积自基线增加≥25％)；
加速期是由循环性外周血母细胞含量>10％但在2周后确认<20％定义的。进展日期是外周血母细胞含量首次增加为>10％的日期；
恶化性血细胞减少症(dCP)独立于治疗对所有患者定义为血小板计数<35x 10^9/L或嗜中性粒细胞计数<0.75x 10^9/L持续至少4周。进展日期为4周后确认的血小板首次减少为<35x10^9/L或嗜中性粒细胞首次减少为<0.75x 10^9/L的日期；
白血病转化定义为外周血母细胞含量≥20％，伴有绝对母细胞计数≥1x 10^9/L持续至少2周，或骨髓母细胞计数≥20％。进展日期将是外周血母细胞含量首次增加为≥20％的日期(伴有绝对母细胞计数≥1x10^9/L)，或骨髓母细胞计数≥20％的日期；
因任何原因死亡。
达到骨髓纤维化自基线频率、持续时间和不良事件的严重程度、生命体征异常和实验室测试值(包括ECG数据)≥1级的改善的受试者的比例
临床试验的初步结果
从接受10、15或20mg BID鲁索替尼治疗的7名患者以及从接受20mg QDsiremadlin治疗的6名患者可获得PK数据。该初步PK分析未考虑剂量减少/中断。使用标称时间。
该研究不是专门为研究潜在PK药物相互作用而设计的，但是已经对历史数据进行了比较评估。基于PBPK分析，鲁索替尼和siremadlin之间的PK DDI是不太可能的或预测为低的。可以观察到通过CYP3A4抑制，预计<1.3倍的鲁索替尼暴露(AUC和Cmax)的瞬时增加。
鲁索替尼给药后，吸收很快，达到Cmax的时间范围为0.5至2h，这与该药物的已知PK谱一致。暴露在先前在接受鲁索替尼作为单一药剂的MF患者中所观察到的暴露值范围内。半衰期约为3-4小时，重复给药后观察到很少的积累。
siremadline给药后，达到Cmax的时间范围为2至8h，这与该药物的已知PK谱一致。暴露与先前在接受siremadlin作为单一药剂的实体和血液恶性肿瘤患者中所观察到的暴露相当。
第1组群中的7名患者接受20mg与鲁索替尼组合的Siremadlin。没有DLT和治疗中SAE的报道。1名患者在治疗的前2个周期内由于Siremadlin中断而可能无法评估。基于PBPK分析，鲁索替尼和Siremadlin之间的PK DDI是不太可能的或预测为低的。根据统计模型，在下一个组群中，Siremadlin的剂量可以增加至30mg或40mg D1-D5。

Claims (10)

1.一种MDM2抑制剂，其用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)。
2.用于根据权利要求1所述使用的MDM2抑制剂，其中骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PET-MF)和真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV-MF)。
3.用于根据权利要求1或2所述使用的MDM2抑制剂，其中骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化(PMF)。
4.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中中位生存时间增加至少3个月。
5.用于根据权利要求1至4中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中所述患者对所述治疗完全应答。
6.用于根据权利要求1至5中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中所述MF是新诊断的MF。
7.用于根据权利要求1至6中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中MDM2抑制剂与至少一种另外的活性剂组合施用。
8.用于根据权利要求7所述使用的MDM2抑制剂，其中所述至少一种另外的活性剂是JAK1/JAK2抑制剂、JAK2/FLT3抑制剂、JAK2V617F抑制剂、JAK2抑制剂、JAK1抑制剂或JAK2/Src抑制剂，例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
9.用于根据权利要求8所述使用的MDM2抑制剂，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐以5mg每天两次至25mg每天两次的量施用，例如5mg每天两次、10mg每天两次、15mg每天两次、20mg每天两次或25mg每天两次。
10.用于根据权利要求1至9中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中所述MDM2抑制剂是siremadlin或其药学上可接受的盐。
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