KR20210019422A - 암 치료 방법 - Google Patents

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KR20210019422A
KR20210019422A KR1020207034245A KR20207034245A KR20210019422A KR 20210019422 A KR20210019422 A KR 20210019422A KR 1020207034245 A KR1020207034245 A KR 1020207034245A KR 20207034245 A KR20207034245 A KR 20207034245A KR 20210019422 A KR20210019422 A KR 20210019422A
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KR1020207034245A
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웨인 로스바움
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카토스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

인간 대상체에서 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증을 포함한, 골수증식성 신생물 (MPN)을 포함한 암을 치료하기 위한 치료적 방법 및 제약 조성물이 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 MDM2 억제제를 사용한 MPN을 치료하는 치료적 방법을 포함한다.

Description

암 치료 방법
마우스 이중 미세 2 상동체(Mouse double minute 2 homolog) (MDM2) 억제제를 사용한, 골수증식성 신생물 (MPN)을 포함한 암 치료 방법이 본원에 개시되어 있다.
p53은 세포주기 정지, 아폽토시스, 노화, 및 DNA 복구에 관여된 수많은 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포 스트레스에 반응하는 종양 억제자 및 전사 인자이다. p53 활성화에 대한 빈번하지 않은 원인을 갖는 정상 세포와 달리, 종양 세포는 저산소증 및 아폽토시스-유발성 종양유전자 활성화를 포함한 다양한 손상으로부터 끊임없는 세포 스트레스 하에 있다. 따라서, 종양에서 p53 경로의 불활성화에 대한 강력한 선택적 이점이 있으며, p53 기능을 제거하는 것이 종양 생존의 전제 조건이 될 수 있다고 제안되었다. 이 개념을 뒷받침하기 위해, 세 군의 연구자들은 마우스 모델을 사용하여 p53 기능의 부재가, 확립된 종양의 유지를 위한 지속적인 요건임을 입증하였다. 연구자들이 불활성화된 p53을 가진 종양에 p53 기능을 회복하였을 경우, 종양은 퇴행하였다.
p53은 고형 종양의 50% 및 액체 종양의 10%에서 돌연변이 및/또는 손실에 의해 불활성화된다. p53 경로의 다른 주요 구성원은 또한 암에서 유전적으로 또는 후성적으로 변경된다. 종양단백질인 MDM2는 p53 기능을 억제하며, 10%까지 높은 것으로 보고된 발병률로 유전자 증폭에 의해 활성화된다. MDM2는, 결국, 또 다른 종양 억제자인 p14ARF에 의해 억제된다. p53의 하류의 변경이 p53 WT 종양 (p53 야생형)에서 p53 경로를 적어도 부분적으로 불활성화시키는 원인이 될 수 있는 것으로 시사되었다. 이 개념을 뒷받침하기 위해, 일부 p53WT 종양은 세포주기 정지를 겪을 수 있는 그의 능력이 무손상인 채로 유지되긴 하지만, 감소된 아폽토시스 능력을 나타내는 것으로 보인다. 한 가지 암 치료 전략은 MDM2에 결합하고 p53과의 그의 상호작용을 중화시키는 소분자의 사용을 수반한다. MDM2는 1) E3 유비퀴틴 리가제로서 작용하여 p53 분해를 촉진하는 것; 2) p53 전사 활성화 도메인에 결합 및 차단하는 것; 및 3) p53을 핵으로부터 세포질로 내보내는 것의 세 가지 메커니즘에 의해 p53 활성을 억제한다. 이들 메커니즘 세 가지 모두 MDM2-p53 상호작용을 중화시킴으로써 차단될 것이다. 특히, 이 치료 전략은 p53 WT인 종양에 적용될 수 있으며, 소분자 MDM2 억제제를 사용한 연구는 시험관내 및 생체내 둘 다에서 종양 성장에서 유망한 감소를 산출하였다. 추가로, p53-불활성화 종양을 가진 환자에서, MDM2 억제에 의한 정상 조직에서의 야생형 p53의 안정화는 유사분열 독성으로부터 정상 조직의 선택적 보호를 허용할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, MDM2는 인간 MDM2 단백질을 의미하고 p53은 인간 p53 단백질을 의미한다. 인간 MDM2는 HDM2 또는 hMDM2라고도 지칭될 수 있다는 점을 주목한다. 몇몇 MDM2 억제제가 다양한 암의 치료를 위한 인간 임상 시험에 있다.
진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증 (PMF)을 포함하나 이에 제한되지 않는 골수증식성 신생물 (MPN)은, 말기 분화 골수 세포의 클론 증식을 특징으로 하는 클론 조혈 줄기 세포 (HSC) 장애이다. ET, PV 및 PMF 환자의 대략 1%, 4% 및 20%는 각각 진단 시점으로부터 10년 기간에 걸쳐 MPN-BP라고 하는 모세포기(blast phase) (BP)로 진행된다 [Cervantes F, et al., Acta Haematol. 1991; 85(3): 124-127]. MPN-BP 및 신생 급성 골수성 백혈병 (AML)은 각각 뚜렷한 돌연변이 패턴과 임상 과정을 갖는다 [Rampal R, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(50):E5401-10]. MPN-BP를 가진 환자는 현재 이용 가능한 요법으로 6개월 미만의 중앙 생존을 가진 특히 질 낮은 예후를 갖는다.
본 발명은 단독으로 또는 1종 이상의 추가 제약 활성제와 조합된 MDM2 억제제를 사용한 인간 대상체에서 골수증식성 신생물의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한, 단독으로 또는 1종 이상의 추가 제약 활성제와 조합된 MDM2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염인, 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증, 및 본태성 혈소판증가증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV)이다. 한 실시양태에서, MPN은 본태성 혈소판증가증이다. 한 실시양태에서, MPN은 골수섬유증이다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 상기 MPN 중 임의의 것에 대한 룩솔리티닙 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 골수섬유증에 대한 룩솔리티닙 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 원발성 골수섬유증 (PMF)에 대한 룩솔리티닙 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF)에 대한 룩솔리티닙 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)에 대한 룩솔리티닙 요법에 실패하였다.
한 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 본태성 혈소판증가증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 원발성 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 원발성 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 특발성 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 특발성 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 전신 비만세포증 (SM)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 전신 비만세포증 (SM)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 만성 호중구성 백혈병 (CNL)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 만성 호중구성 백혈병 (CNL)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 골수이형성 증후군 (MDS)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 골수이형성 증후군 (MDS)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 전신 비만 세포 질환 (SMCD)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 전신 비만 세포 질환 (SMCD)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 혈소판증가증은 본태성 혈소판증가증 (ET)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 결정질 형태이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2 세타 도에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 무정형 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 유리 형태이다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 1회 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 2회 투여된다.
한 실시양태에서, 인간은 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일, 및 약 56일로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 화학식 (I)의 화합물로 치료된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 경구 투여된다.
골수증식성 신생물 (MPN)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제이며, 여기서 MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
전술한 요약, 뿐만 아니라 본 발명의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 경우 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물이 p53 WT 종양 세포의 증식을 억제한다는 것을 예시한다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물이 용량 의존적 방식으로 SJSA-1 (MDM2 증폭된) 종양의 생체내 성장을 억제한다는 것을 예시한다. ED50 = 9.0 mg/kg.
도 4는 화학식 (I)의 화합물이 용량 의존적 방식으로 HCT116 (KRAS) 종양의 생체내 성장을 억제한다는 것을 예시한다. ED50 = 31.6 mg/kg.
도 5는 화학식 (I)의 화합물이 용량 의존적 방식으로 A375sq2 (BRAF) 종양의 생체내 성장을 억제한다는 것을 예시한다. ED50 = 18 mg/kg.
도 6은 상이한 용량에서의 화학식 (I)의 화합물의 p21 배수 유도를 예시한다.
도 7은 화학식 (I)의 화합물이 용량 의존적 방식으로 AML 종양 성장을 억제한다는 것을 예시한다.
도 8은 화학식 (I)의 화합물이 용량 의존적 방식으로 마우스 모델에서 AML 종양 성장을 억제한다는 것을 예시한다.
도 9는 화학식 (I)의 화합물이 세포 주기를 억제한다는 것을 예시한다.
도 10은 화학식 (I)의 화합물이 p53 야생형 AML 세포주에서 아폽토시스를 유도한다는 것을 예시한다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 여기에 도시되고 기재되지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공되며 본 발명의 범위를 달리 제한하려는 의도는 아니다. 본 발명의 기재된 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조합하여 투여되는" 및 "공동-투여"는 작용제 및/또는 그의 대사산물이 둘 다 대상체에 동시에 존재하도록 대상체에게 2종 이상의 활성 제약 성분의 투여를 포함한다. 공동-투여는 별도의 조성물로 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시간에 투여, 또는 2종 이상의 작용제가 존재하는 조성물로 투여를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는 의도된 적용에 영향을 미치기에 충분한 본원에 기재된 바와 같은 활성 제약 성분 또는 활성 제약 성분의 조합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질환 상태 (예를 들어, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도, 투여 방식, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정한 반응을 유도할 용량 (예를 들어, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소)에 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 따라야 할 투여 요법, 화합물이 다른 화합물과 조합하여 투여되는지의 여부, 투여의 시기선택, 투여되는 조직, 및 화합물이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한", "거울상이성질체적으로 순수한", 및 "비-라세미체"는 하나의 거울상이성질체의 중량%가 라세미 조성물의 대조군 혼합물에서 그 하나의 거울상이성질체의 양보다 큰 것인 (예를 들어 중량 기준으로 1:1보다 큰 것인) 조성물을 지칭한다. 예를 들어, (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 제제는, (R)-거울상이성질체에 비해 (S)-거울상이성질체의 50 중량% 초과, 예컨대 적어도 75 중량%, 예컨대 적어도 80 중량%를 갖는 화합물의 제제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 풍부함은 80 중량%를 상당히 초과하여, "실질적으로 거울상이성질체적으로 풍부한", "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한", 또는 "실질적으로 비-라세미체" 제제를 제공할 수 있으며, 이는 적어도 다른 거울상이성질체에 비해 적어도 85 중량%의 하나의 거울상이성질체, 예컨대 적어도 90 중량%, 및 예컨대 적어도 95 중량%를 갖는 조성물의 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체적으로 풍부한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 하나의 부분입체이성질체의 중량%가 부분입체이성질체의 대조군 혼합물에서 하나의 부분입체이성질체의 양보다 큰 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 풍부함은 80 중량%를 상당히 초과하여, "실질적으로 부분입체이성질체으로 풍부한" 또는 "실질적으로 부분입체이성질체으로 순수한" 제제를 제공할 수 있으며, 이는 적어도 다른 부분입체이성질체에 비해 적어도 85 중량%의 하나의 부분입체이성질체, 예컨대 적어도 90 중량%, 및 예컨대 적어도 95 중량%를 갖는 조성물의 제제를 지칭한다.
바람직한 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물은 그 조성물의 라세미 혼합물보다 단위 질량당 치료 유용성에 대해 더 높은 효능을 갖는다. 거울상이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 바람직한 거울상 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York (1981); E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York (1994)] 참조.
본원에 사용된 바와 같은 "거울상이성질체 순도"는 다른 거울상이성질체에 비해 구체적 거울상이성질체 존재의, 상대적인 양 (백분율로 표시됨)을 지칭한다. 예를 들어, 잠재적으로 (R)- 또는 (S)-이성질체 배위를 가질 수 있는 화합물이 라세미 혼합물로서 존재하는 경우, 거울상이성질체 순도는 (R)- 또는 (S)-이성질체에 대해 약 50%이다. 화합물이 다른 것보다 우세한 하나의 이성질체 형태 예를 들어, 80% (S)- 및 20% (R)-를 갖는 경우, (S)-이성질체 형태에 대한 화합물의 거울상이성질체 순도는 80%이다. 화합물의 거울상이성질체 순도는 키랄 지지체를 사용한 크로마토그래피, 편광의 회전의 편광 측정, 란타니드 함유 키랄 복합체 또는 퍼클(Pirkle) 알콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 키랄 이동 시약을 사용한 핵 자기 공명 분광법, 또는 모셔(Mosher)와 같은 키랄 화합물을 사용한 화합물의 유도체화에 이어서 크로마토그래피 또는 핵 자기 공명 분광법을 포함하나 이에 제한되지 않는 관련 기술분야에 공지된 다수의 방법으로 결정될 수 있다.
용어 "IC50"은 최대 억제 농도의 절반, 즉 원하는 활성의 50% 억제를 지칭한다. 용어 "EC50"은 최대 반응의 절반이 달성되는 약물 농도를 지칭한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만 상이한 이성질체 - 즉, 상이한 입체화학적 배위를 갖는 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 두 개의 비대칭 원자를 가지고 있으나, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프릴로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우 각각의 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분할된 화합물은 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정할 수 있으며 상기 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시킨다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대 입체화학 측면에서, 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 화학 물질, 제약 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간 혼합물을 포함한, 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
"MPN-BP"는 본 개시내용에 기재된 골수증식성 신생물 (MPN)의 모세포기 (BP)를 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성, 및 흡수 지연제를 포함하는 것으로 의도된다. 활성 제약 성분에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 제약 성분과 상용성이 아닌 한에 있어서를 제외하고는, 본 발명의 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 기재된 조성물에 혼입될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 관련 기술분야에에 공지된 여러 가지의 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 구체적인 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 선택된 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다. 용어 "공결정"은 관련 기술분야에 공지된 다수의 공결정 형성자로부터 유래된 분자 복합체를 지칭한다. 염과 달리, 공결정은 전형적으로 공결정과 약물 사이의 양성자 전달을 수반하지 않으며, 대신에 결정 구조에서 공결정 형성자와 약물 사이의 수소 결합, 방향족 고리 적층, 또는 분산력과 같은 분자간 상호작용을 수반한다.
용어 "QD", "qd", 또는 "q.d,"는 매일, 1일 1회, 또는 매일 1회를 의미한다. 용어 "BID," "bid," 또는 "b.i.d."는 하루 두번, 1일 2회, 또는 매일 2회를 의미한다. 용어 "TID," "tid," 또는 "t.i.d."는 하루 세번, 1일 3회, 또는 매일 3회를 의미한다. 용어 "QID,""qid," 또는 "q.i.d."는 하루 네번, 1일 4회, 또는 매일 4회를 의미한다.
"용매화물"은 제약상 허용되는 용매의 하나 이상의 분자와 물리적으로 회합된 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료 효과"는, 상기 기재된 바와 같은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연시키거나 제거하거나, 질환 또는 병태의 증상의 시작을 지연시키거나 제거하거나, 질환 또는 병태의 진행을 둔화시키거나, 중단시키거나, 역전시키거나, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
예를 들어, 분자량 또는 화학식과 같은 물리적 또는 화학적 특성을 기재하기 위해 본원에서 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 구체적 실시양태가 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때 용어 "약"의 사용은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 가변성 이내의 (또는 통계적 실험 오차 이내의) 근사치이며, 따라서 숫자 또는 수치 범위는, 예를 들어, 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 다를 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 "포함한다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함한"과 같은 관련 용어)은, 그러한 실시양태 예컨대, 예를 들어, 기재된 특색"으로 이루어진" 또는 "으로 본질적으로 이루어진" 물질의 임의의 조성물, 방법 또는 공정의 실시양태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 상기 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체 (무수화물 포함), 입체형태적 다형체, 및 무정형 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 결정질 및 무정형 형태를 포함한다. "결정질 형태" 및 "다형체"는, 특정한 결정질 또는 무정형 형태가 언급되지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체 (무수화물 포함), 입체형태적 다형체, 및 무정형 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한, 화합물의 모든 결정질 및 무정형 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
암 치료 방법
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암이 암종 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 두경부암, 및 피부암 (기저 및 편평세포 암종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 피부 림프종 포함); 림프 계통의 조혈 종양 (백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수 계통의 조혈 종양 (급성 및 만성 골수원성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 포함); 중간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 기타 육종, 예를 들어, 연조직 및 뼈 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 교모세포종 및 신경초종 포함); 및 기타 종양 (흑색종, 정상피종, 기형 암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 및 갑상선 여포암 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 암의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한, 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 암이 암종 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암, 및 비소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 두경부암, 및 피부암 (기저 및 편평세포 암종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 피부 림프종 포함); 림프 계통의 조혈 종양 (백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수 계통의 조혈 종양 (급성 및 만성 골수원성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 포함); 중간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 기타 육종, 예를 들어, 연조직 및 뼈 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 교모세포종 및 신경초종 포함); 및 기타 종양 (흑색종, 정상피종, 기형 암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 및 갑상선 여포암 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
골수증식성 신생물 (MPN)의 치료 방법
본 발명은 또한 MPN의 치료를 필요로 하는 인간에게 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화(prefibrotic)/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계(overt fibrotic stage) PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 진성 적혈구증가증은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증이다. 한 실시양태에서, 인간은 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)으로서 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)으로서 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간은 룩솔리티닙 요법에 실패하였다. 실패된 룩솔리티닙 요법은, (i) 룩솔리티닙을 받은 인간 대상체에서 임의의 MPN의 중증도 또는 진행의 감소의 부재, 또는 (ii) 룩솔리티닙 요법 후 인간 대상체에서 임의의 MPN의 재발을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 실패된 룩솔리티닙 요법은 룩솔리티닙을 받은 인간 대상체에서 임의의 MPN의 중증도 또는 진행의 감소의 부재이다. 한 실시양태에서, 실패된 룩솔리티닙 요법은 룩솔리티닙 요법 후 인간 대상체에서 임의의 MPN의 재발이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 MPN의 치료를 필요로 하는 인간에게 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 및 본태성 혈소판증가증 (ET)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 진성 적혈구증가증은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)으로서 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)으로서 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간은 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 룩솔리티닙을 사용한 이전 MPN 요법에 실패하였다.
본 발명은 또한 모세포기 MPN (MPN-BP)의 치료를 필요로 하는 인간에게 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 모세포기 MPN (MPN-BP)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN-BP는 모세포기 진성 적혈구증가증 (BP-PV), 모세포기 골수섬유증, 모세포기 원발성 골수섬유증, 모세포기 혈소판증가증, 모세포기 본태성 혈소판증가증 (BP-ET), 모세포기 특발성 골수섬유증, 모세포기 전신 비만세포증 (BP-SM), 모세포기 만성 호중구성 백혈병 (BP-CNL), 모세포기 골수이형성 증후군 (BP-MDS), 및 모세포기 전신 비만 세포 질환 (BP-SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 모세포기 골수섬유증은 모세포기 원발성 골수섬유증 (BP-PMF), 모세포기 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (BP-PV 후 MF), 및 모세포기 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (BP-ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 모세포기 원발성 골수섬유증 (BP-PMF)은 모세포기 전섬유화/초기 단계 PMF 및 모세포기 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN-BP는 모세포기 만성 호중구성 백혈병 (BP-CNL), 모세포기 만성 호산구성 백혈병, 모세포기 만성 골수단핵구성 백혈병 (BP-CMML), 모세포기 비정형 만성 골수성 백혈병 (BP-aCML), 모세포기 소아 골수단핵구성 백혈병 (BP-JMML), 모세포기 과다호산구성 증후군 (BP-HES), 및 모세포기 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (BP-MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 모세포기 진성 적혈구증가증은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증이다. 한 실시양태에서, 인간은 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)으로서 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)으로서 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간은 룩솔리티닙 요법에 실패하였다. 실패된 룩솔리티닙 요법은, (i) 룩솔리티닙을 받은 인간 대상체에서 임의의 MPN-BP의 중증도 또는 진행의 감소의 부재, 또는 (ii) 룩솔리티닙 요법 후 인간 대상체에서 임의의 MPN-BP의 재발을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 실패된 룩솔리티닙 요법은 룩솔리티닙을 받은 인간 대상체에서 임의의 MPN-BP의 중증도 또는 진행의 감소의 부재이다. 한 실시양태에서, 실패된 룩솔리티닙 요법은 룩솔리티닙 요법 후 인간 대상체에서 임의의 MPN-BP의 재발이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 섹션 "투여량 및 투여 요법"에 따라 투여된다.
한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로부터 선택되고, 인간 대상체는 PMF, PV 후 MF 또는 ET 후 MF에 대한 룩솔리티닙 요법에 실패하였다.
한 실시양태에서, MPN은 문헌 [Massie, et al., N Engl J. Med. 2013, 25: 2379-2390]에 기재되고 그 전문이 본원에 참조로 포함된 바와 같이 CALR 돌연변이 (칼레티쿨린, 염색체 19r13.2에 위치함)를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, MPN은 문헌 [Pikman, et al., Plos Med. 2006; 3(7):e270]에 기재되고 그 전문이 본원에 참조로 포함된 바와 같이 MPL 돌연변이 (골수증식성 백혈병 바이러스 종양유전자; 염색체 1p34에 위치함)를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, MPN은 JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 한다. JAK2V617F는 문헌 [Nakatake et al (Oncogene, 2012, 31, 1323-1333)]에 기재되고 그 전문이 본원에 참조로 포함된 바와 같이, 골수성 세포의 시토카인-비의존성 성장을 촉진하는 기능 돌연변이이며 대부분의 골수증식성 신생물 (MPN)을 설명한다.
한 실시양태에서, MPN은 JAK2V617F, MPL, CALR, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 (ET)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 (ET)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 (ET)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 원발성 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 원발성 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 원발성 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 만성 호중구성 백혈병 (CNL)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 만성 호중구성 백혈병 (CNL)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 만성 호중구성 백혈병 (CNL)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 만성 호산구성 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 만성 호산구성 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 만성 호산구성 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 과다호산구성 증후군 (HES)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 과다호산구성 증후군 (HES)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 과다호산구성 증후군 (HES)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물인, 인간에서의 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증, 및 본태성 혈소판증가증 (ET)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MPN이 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 원발성 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 (ET)의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 및 본태성 혈소판증가증 (ET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 원발성 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 본태성 혈소판증가증 (ET)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 만성 호중구성 백혈병 (CNL)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 만성 호산구성 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 과다호산구성 증후군 (HES)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증, 및 본태성 혈소판증가증 (ET)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 (PV)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 (ET)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 만성 호중구성 백혈병 (CNL)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 만성 호산구성 백혈병을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 과다호산구성 증후군 (HES)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증, 및 본태성 혈소판증가증 (ET)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 (PV)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 (ET)을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 치료가 인간에게 1회 이상의 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 (PV)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 원발성 골수섬유증의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 (ET)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다
상기에 기재된 방법은 제일선의 암 요법으로서 사용되거나, 시클로포스파미드, 플루다라빈 (FC 화학요법), 및 클로람부실을 포함한, 통상적인 화학요법 활성 제약 성분으로 치료 후에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 원발성 골수섬유증 (만성 특발성 골수섬유증으로도 공지됨) 및 진성 적혈구증가증 또는 본태성 혈소판증가증에 이차적인 원발성 골수섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 원발성 골수섬유증 (만성 특발성 골수섬유증으로도 공지됨) 및 진성 적혈구증가증 또는 본태성 혈소판증가증에 이차적인 원발성 골수섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 골수섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 치료 유효량이 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 및 480 mg QD로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 치료 유효량이 120 mg QD인, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 치료 유효량이 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 MDM2 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 치료 유효량이 120 mg BID인, 인간에서의 MPN의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 방사선 요법, 호르몬 요법, 수술 및 면역요법과 조합하여 사용할 수 있으며, 이 요법은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 MPN을 치료하기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 널리 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증 (PMF)은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명시적 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
만성 골수원성 백혈병 (CML) 및 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료 방법
본 발명은 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료를 필요로 하는 인간에게 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 섹션 "투여량 및 투여 요법"에 따라 투여된다.
본 발명은 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료를 필요로 하는 인간에서 만성 골수원성 백혈병 (CML)을 치료하기 위한, 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 섹션 "투여량 및 투여 요법"에 따라 투여된다.
본 발명은 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료를 필요로 하는 인간에게 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 섹션 "투여량 및 투여 요법"에 따라 투여된다.
본 발명은 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료를 필요로 하는 인간에서 급성 골수원성 백혈병 (AML)을 치료하기 위한, 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 섹션 "투여량 및 투여 요법"에 따라 투여된다.
만성 메르켈 세포 암종의 치료 방법
본 발명은 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료를 필요로 하는 인간에게 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 섹션 "투여량 및 투여 요법"에 따라 투여된다.
본 발명은 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료를 필요로 하는 인간에서 메르켈 세포 암종 (MCC)을 치료하기 위한, 마우스 이중 미세 2 상동체 (MDM2) 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID, 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 섹션 "투여량 및 투여 요법"에 따라 투여된다.
MDM2 억제제
화학식 (I)의 화합물은 하기에 나타낸 구조 및 명칭을 갖는다.
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필술포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일) 아세트산:
Figure pct00002
화학식 (I)의 화합물의 합성은 국제 출원: WO2011/153509 및 WO2014/200937; 미국 특허 번호: 8,569,341; 9,593,129; 9,296,736; 9,623,018; 9,757,367; 9,801,867; 9;376;386; 및 9,855,259에 제시되어 있고, 상기 출원 및 특허의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 무정형 형태이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 결정질 형태의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6에서의 회절각 2 세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 억제제는 실질적으로 도 1에 나타낸 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물이다. 이러한 결정질 형태의 제조 방법은 국제 출원 W02014200937에 개시되어 있으며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 하기에 나타낸 구조 및 명칭을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
Figure pct00003
4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(tert-부틸술포닐)-1-시클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도)-2-메톡시벤조산.
화학식 (II)의 화합물의 합성은 미국 특허 번호 8,952,036에 제시되어 있으며, 상기 특허의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
RG7388 (이다사누틀린)
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 RG7388이다. RG7388은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카르보닐]아미노]-3-메톡시벤조산
Figure pct00004
트립톨리드 (PG490)
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 트립톨리드이다. 트립톨리드는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(5bS,6aS,7aS,8R,8aR,9aS,9bS,10aS,10bS)-8-히드록시-8a-이소프로필-10b-메틸-2,5,5b,6,6a,8,8a,9a,9b,10b-데카히드로트리스(옥시레노) [2',3':4b,5;2",3":6,7;2"',3"':8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-3(1H)-온
Figure pct00005
누틀린-3a
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 누틀린-3a이다. 누틀린-3a는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-[(4S,5R)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5 -디히드로이미다졸-1-카르보닐]피페라진-2-온
Figure pct00006
HDM201
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 HDM201이다. HDM201은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(4S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-프로판-2-일-4H-피롤로[3,4-d]이미다졸-6-온
Figure pct00007
RG7112
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 RG7112이다. RG7112는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-일]-[4-(3-메틸술포닐프로필)피페라진-1-일]메탄온
Figure pct00008
CGM097A
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 CGM097A이다. CGM097A는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(1S)-1-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실]메틸]아미노]페닐]-7-프로판-2-일옥시-1,4-디히드로이소퀴놀린-3-온
Figure pct00009
누틀린-3
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 누틀린-3이다. 누틀린-3은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]피페라진-2-온
Figure pct00010
SJ-172550
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 SJ-172550이다. SJ-172550은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
메틸 2-[2-클로로-6-에톡시-4-[(3-메틸-5-옥소-1-페닐피라졸-4-일리덴)메틸]페녹시]아세테이트
Figure pct00011
SAR405838 (MI-77301)
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 SAR405838이다. SAR405838은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(2'R,3R,3'S,5'S)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸프로필)-N-(4-히드록시시클로헥실)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'-카르복스아미드
Figure pct00012
MI-773
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 MI-773이다. MI-773은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(2'R,3S,3'S,5'R)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸프로필)-N-(4-히드록시시클로헥실)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'-카르복스아미드
Figure pct00013
MX69
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 MX69이다. MX69는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-[8-[(3,4-디메틸페닐)술파모일]-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일]벤조산
Figure pct00014
YH239-EE
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 YH239-EE이다. YH239-EE는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
에틸 3-[2-(tert-부틸아미노)-1-[(4-클로로페닐)메틸-포르밀아미노]-2-옥소에틸]-6-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00015
RO8994
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 RO8994이다. RO8994는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-카르바모일-2-메톡시페닐)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'-카르복스아미드
Figure pct00016
누틀린-3b
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 누틀린-3b이다. 누틀린-3b는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-[(4R,5S)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]피페라진-2-온
Figure pct00017
세르데메탄 (JNJ-26854165)
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 세르데메탄이다. 세르데메탄은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
1-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-N-피리딘-4-일벤젠-1,4-디아민
Figure pct00018
NSC59984
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 NSC59984이다. NSC59984는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(E)-1-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(5-니트로푸란-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00019
CHEMBL2386350
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 CHEMBL2386350이다. CHEMBL2386350은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
2-[4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-카르보닐]피페라진-1-일]-1-모르폴린-4-일에탄온
Figure pct00020
CGM0970B
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 CGM0970B이다. CGM0970B는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(1R)-1-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실]메틸]아미노]페닐]-7-프로판-2-일옥시-1,4-디히드로이소퀴놀린-3-온
Figure pct00021
MK-8242
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 MK-8242이다. MK-8242는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2-온
Figure pct00022
DS-3032
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 DS-3032이다. DS-3032는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-카르바모일테트라히드로-2H-피란-3-일)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카르복스아미드
Figure pct00023
DS-3032B
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 DS-3032B이다. DS-3032B는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-카르바모일테트라히드로-2H-피란-3-일)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00024
HDM201
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 HDM201이다. HDM201은 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
(4S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-프로판-2-일-4H-피롤로[3,4-d]이미다졸-6-온
Figure pct00025
APG-115
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 APG-115이다. APG-115는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-((3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-에틸-2"-옥소디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카르복스아미도)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00026
MI-1061
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 APG-115이다. APG-115는 다음과 같이 나타낸 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4-((3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2"-옥소디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카르복스아미도)벤조산
Figure pct00027
제약 조성물
일부 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 암이 암종 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 두경부암, 및 피부암 (기저 및 편평세포 암종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 피부 림프종 포함); 림프 계통의 조혈 종양 (백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수 계통의 조혈 종양 (급성 및 만성 골수원성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 포함); 중간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 기타 육종, 예를 들어, 연조직 및 뼈 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 교모세포종 및 신경초종 포함); 및 기타 종양 (흑색종, 정상피종, 기형 암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 및 갑상선 여포암 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 만성 골수원성 백혈병 (CML)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 골수원성 백혈병 (AML)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 메르켈 세포 암종 (MCC)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서, MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 (PV)을 치료하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 (PV)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 (PV)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 (ET)을 치료하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 (ET)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 (ET)을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위한, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로부터 선택된다.
제약 조성물은 전형적으로 제제화되어 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 원하는 경우, 제약 조성물은 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 배위 복합체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유한다. 원하는 경우, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 외에 다른 성분을 제제에 혼합할 수 있거나 성분 둘 다를 개별적으로 또는 동시에 조합하여 사용하기 위해 별도의 제제로 제제화할 수 있다.
선택된 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공된 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는, 예를 들어, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% or 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
선택된 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공된 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는, 독립적으로 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
선택된 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 독립적으로 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12% 또는 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
선택된 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 독립적으로 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
선택된 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 독립적으로 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g 이하이다.
선택된 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 독립적으로 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g 초과이다.
MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 독립적으로 하루에 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 하루에 5 내지 40 mg 범위의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료할 대상체의 성별 및 연령, 치료할 대상체의 체중, 주치의의 선호도 및 경험에 따라 달라질 것이다.
비제한적인 예시적인 제약 조성물 및 이를 제조하는 방법이 하기에 기재되어 있다.
경구 투여용 제약 조성물
선택된 실시양태에서, 본 발명은 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.
선택된 실시양태에서, 본 발명은 (i) 유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 조합하여 및 (ii) 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유하는 경구 투여용 고체 제약 조성물을 제공한다. 선택된 실시양태에서, 조성물은 (iii) 유효량의 적어도 1종의 추가 활성 성분을 추가로 함유한다.
선택된 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 제약 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 별개의 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카세, 또는 정제, 또는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립으로 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액, 또는 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분(들)을 담체와 회합시키는 단계를 포함하며, 이는 1종 이상의 필수 성분을 구성한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음에, 필요한 경우, 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제조한다. 예를 들어, 정제는, 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로, 임의로 부형제 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여, 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉해진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 저장 수명 또는 시간 경과에 따른 제제의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기간의 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 제약 분야에서 물을 첨가할 수 있다 (예를 들어, 5%). 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수로 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 제제 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 밀봉된 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 밀접한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여하고자 하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 경구용 액체 제제 (예컨대 현탁액, 용액, 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에 통상의 제약 매질 중 어느 하나는 담체, 예컨대, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등으로서 사용할 수 있거나; 담체 예컨대 전분, 당류, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제는 일부 실시양태에서 락토스를 이용하지 않고, 경구 고체 제제의 경우에 사용할 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제와 함께 분말, 캡슐 및 정제를 포함한다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출되는 경우 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 병에서 붕해되는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에는 불충분할 수 있으며, 따라서 투여 형태로부터 활성 성분의 방출 속도 및 정도가 변경된다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출을 유해하게 변경하기에 너무 적거나 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제가 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 식별될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 제약 조성물에서 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소첨가 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 면실유, 해바라기 오일, 참깨유, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸아우레에이트, 한천, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 윤활제는, 예를 들어, 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고 에어로졸, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 제약 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 임의로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 필요한 경우, 거기서 필수 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 그렇게 원하는 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
정제는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있거나, 적어도 1종의 친수성 계면활성제와 적어도 1종의 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있으며, 한편 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 이하의 HLB 값을 가질 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특성화하는 데 사용되는 경험적 파라미터는 친수성-친유성 균형 ("HLB"값)이다. 더 낮은 HLB 값을 가진 계면활성제는 더 친유성 또는 소수성이며, 한편 오일에서 더 큰 용해도를 가지며, 한편, 더 높은 HLB 값을 가진 계면활성제가 더 친수성이며, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10보다 큰 HLB 값을 갖는 그러한 화합물, 뿐만 아니라 HLB 척도가 일반적으로 적용되지 않는 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터이온성 화합물로도 간주된다. 유사하게, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업, 제약 및 화장품 에멀젼의 제제를 가능하게 하는 데 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소첨가 레시틴; 리소레시틴 및 수소첨가 리소레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다,
전술한 군 내에서, 이온성 계면활성제는, 예로서 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 이온화된 형태의 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노 글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카 프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라 세실 술페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 그의 염 및 그의 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세리드, 식물성 오일, 수소첨가 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 가진 폴리올의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 유도체, 및 그의 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 그의 혼합물; 트리글리세리드, 식물성 오일 및 수소첨가 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 가진 폴리올의 친수성 에스테르교환 생성물 및 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성 비이온성 계면활성제는, 제한 없이, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜 핵유, PEG-50 수소첨가 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소첨가 피마자유, PEG-60 수소첨가 피마자유, PEG-60 콘유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 트윈 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는 단지 예로서: 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 슈가 에스테르; 슈가 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 글리세리드, 식물성 오일, 수소첨가 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 가진 폴리올의 소수성 에스테르교환 생성물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 그의 혼합물을 포함한다. 이 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함하거나, 식물성 오일, 수소첨가 식물성 오일, 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 가진 폴리올의 소수성 에스테르교환 생성물이다.
한 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위한 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 주사용 조성물과 같은, 비경구용 조성물에 특별히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 계면활성제와 같은 기타 성분의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르 (글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소-함유 화합물 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프롤락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디 아세테이트, 엡실론-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 관련 기술분야에 공지된 기타 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체허용되는 양으로 제한될 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해, 생체허용되는 양을 훨씬 초과하는 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있으며, 여기서 과량의 가용화제는 조성물을 환자에게 제공하기 전에 통상의 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 제거한다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물 및 기타 부형제의 합한 중량을 기준으로 하여, 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량%, 또는 최대 약 200 중량%의 중량비로 존재할 수 있다. 원하는 경우, 매우 소량의 가용화제, 예컨대 5%, 2%, 1% 또는 심지어 그 미만을 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 전형적으로 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는, 제한 없이, 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점성조정제, 강장제, 향미제, 착색제, 탈취제, 불투명화제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 그의 혼합물을 포함한다.
게다가, 산 또는 염기는 가공을 용이하게 하고, 안정성을 향상시키기 위해, 또는 다른 이유로 조성물에 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 규산알루미늄, 합성 히드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 히드록시드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등을 포함한다. 제약상 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기가 또한 적합하다. 다양성자산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이수소나트륨의 염이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 제약상 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속일 수 있다. 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 산은 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산이다. 적합한 무기 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산 및 요산을 포함한다.
주사용 제약 조성물
선택된 실시양태에서, 본 발명은 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 주사에 적합한 제약 부형제를 포함하는 주사용 제약 조성물을 제공한다. 조성물 중 작용제의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 조성물이 주사 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼을, 참깨유, 옥수수 오일, 면실유, 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클과 함께 포함한다.
식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사에 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 이용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지하기 위해, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살에 의해 야기될 수 있다.
멸균 주사 용액은 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적절한 용매에 필요한 양으로, 필요에 따라, 상기에서 열거한 다양한 기타 성분과 혼입한 후에, 여과 멸균하함으로 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질과 상기에서 열거한 것들로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 특정 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 활성 성분의 분말과 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가 목적 성분을 산출한다.
MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 화합물의 제약 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입 포함), 국소 (예를 들어, 경피 적용), 직장 투여 (흡입을 통해 또는 카테터 또는 스텐트에 의한 또는 국소 전달을 통해)를 포함한다. 화합물의 조합은 또한 지방질내로 또는 척수강내로 투여될 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는, 원하는 경우, 적절하게 완충될 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트는 단독으로 또는 적합한 포장에 조합된 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 사용 지침, 임상 연구 논의 및 부작용 목록을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함한다. 이러한 키트는 또한 정보, 예컨대 과학 문헌 참조, 패키지 삽입 자료, 임상 시험 결과, 및/또는 이들의 요약 등을 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 설정하고/거나, 투약, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 의료 서비스 제공자에게 유용한 기타 정보를 기재한다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어, 생체내 모델을 수반한 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험에 기반한 연구의 결과를 기반으로 할 수 있다. 키트는 또 다른 활성 제약 성분을 추가로 함유할 수 있다. 사용하기에 적합한 포장 및 추가 물품 (예를 들어, 액체 제제용 측정 컵, 공기에 대한 노출을 최소화하기 위한 호일 포장 등)은 관련 기술분야에 공지되어 있으며 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방집 공무원 등을 포함한, 의료 제공자에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한, 선택된 실시양태에서, 소비자에게 직접 판매될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 MPN의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다.
투여량 및 투여 요법
투여되는 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 치료되는 인간, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로, 하루에 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 예컨대 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 예컨대 약 0.05 내지 약 2.5 g/일에 이를 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적당하고도 남을 수 있으며, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않고 훨씬 더 많은 용량을 사용할 수 있다 - 예를 들어, 하루에 걸쳐 투여하기 위해 이러한 더 큰 용량을 수개의 작은 용량으로 분할함으로써.
일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위해, 주사 - 예를 들어, 정맥내 주사에 의해 이루어질 것이다. 그러나, 적절하게 다른 경로를 사용할 수 있다. 단일 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 급성 병태의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MPN의 치료를 위해 다중 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다중 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주사 - 예를 들어, 정맥내 주사에 의해 다중 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 투여는 하루에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 한 실시양태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 격일에 1회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 격주, 및 매월로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 하루에 1회 내지 약 하루에 6회 투여된다. 일부 실시양태에서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 1회 투여되며, 한편 다른 실시양태에서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 2회 투여되고, 다른 실시양태에서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매주 월요일, 수요일, 및 금요일을 포함하여 주 3회 투여된다.
MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 또는 그 초과 일의 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일, 또는 약 56일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 지속적으로 만성적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6일, 10일, 14일, 28일, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, 투여는 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 초과 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, 연속 투여가 달성되고 필요한 만큼 오래 유지된다.
일부 실시양태에서, 유효 투여량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 48 mg 내지 약 52 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 약 95 mg 내지 약 105 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 170 mg 내지 약 230 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 210 mg, 약 195 mg 내지 약 205 mg, 또는 약 198 내지 약 202 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 15 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 480 mg, 또는 약 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg이다.
일부 실시양태에서, 유효 투여량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.01 mg/kg 내지 약 4.3 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 1.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.55 mg/kg 내지 약 0.85 mg/kg, 약 0.65 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.85 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.85 mg/kg, 약 1.15 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.35 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 2.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 2.3 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 3.3 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 3.15 mg/kg, 약 2.7 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 2.85 mg/kg 내지 약 2.95 mg/kg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.35 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.85 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 또는 약 3.6 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg BID의 투여량을 포함한, 10 내지 500 mg BID의 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg QD의 투여량을 포함한, 10 내지 500 mg QD의 투여량으로 투여된다.
유효량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동맥내 주사, 정맥내, 비경구, 근육내, 피하 또는 경구에 의해, 협측, 설하, 및 경피 경로를 포함한, 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 간헐적 투여로 공지된 간헐적으로 투여된다. "간헐적 투여"란, 그것이 치료 유효 용량의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간에 이어서 중단의 기간이 뒤따르고, 이어서 또 다른 투여 기간이 뒤따르는 투여의 기간을 의미한다. 각각의 투여 기간에서, 투여 빈도는 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 독립적으로 선택할 수 있다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"중단의 기간" 또는 "중단 기간" 또는 "휴식 기간"이란, 그것이 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 중단할 경우의 시간의 길이를 의미한다. 중단의 기간은 투여 기간보다 더 길거나 더 짧거나 투여 기간과 동일할 수 있다. 중단 기간 동안, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 다른 치료제가 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 골수증식성 신생물 (MPN)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간, 이어서 뒤따르는 중단 기간, 이어서 뒤따르는 제2 투여 기간 등 동안 투여되며, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간, 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월, 그리고 더 많은 날 초과로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 기간이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239- EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 진성 적혈구증가증 (PV)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간, 이어서 뒤따르는 중단 기간, 이어서 뒤따르는 제2 투여 기간 등 동안 투여된다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간, 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월, 그리고 더 많은 날 초과로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 기간이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본태성 혈소판증가증 (ET)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간, 이어서 뒤따르는 중단 기간, 이어서 뒤따르는 제2 투여 기간 등 동안 투여된다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간, 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월, 그리고 더 많은 날 초과로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 기간이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간, 이어서 뒤따르는 중단 기간, 이어서 뒤따르는 제2 투여 기간 등 동안 투여된다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간, 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월, 그리고 더 많은 날 초과로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 기간이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239- EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 만성 골수원성 백혈병 (CML)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간, 이어서 뒤따르는 중단 기간, 이어서 뒤따르는 제2 투여 기간 등 동안 투여된다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간, 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월, 그리고 더 많은 날 초과로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 기간이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 급성 골수원성 백혈병 (AML)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간, 이어서 뒤따르는 중단 기간, 이어서 뒤따르는 제2 투여 기간 등 동안 투여된다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간, 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월, 그리고 더 많은 날 초과로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 기간이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 메르켈 세포 암종 (MCC)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간, 이어서 뒤따르는 중단 기간, 이어서 뒤따르는 제2 투여 기간 등 동안 투여된다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간, 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월, 그리고 더 많은 날 초과로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 기간이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간이 약 2주이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 암이 암종 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 두경부암, 및 피부암 (기저 및 편평세포 암종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 피부 림프종 포함); 림프 계통의 조혈 종양 (백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수 계통의 조혈 종양 (급성 및 만성 골수원성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 포함); 중간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 기타 육종, 예를 들어, 연조직 및 뼈 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 교모세포종 및 신경초종 포함); 및 기타 종양 (흑색종, 정상피종, 기형 암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 및 갑상선 여포암 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MPN을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 룩솔리티닙 요법에 실패하였다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본태성 혈소판증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 만성 골수원성 백혈병 (CML)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 급성 골수원성 백혈병 (AML)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 메르켈 세포 암종 (MCC)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 암이 암종 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 두경부암, 및 피부암 (기저 및 편평세포 암종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 피부 림프종 포함); 림프 계통의 조혈 종양 (백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수 계통의 조혈 종양 (급성 및 만성 골수원성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 포함); 중간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 기타 육종, 예를 들어, 연조직 및 뼈 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 교모세포종 및 신경초종 포함); 및 기타 종양 (흑색종, 정상피종, 기형 암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 및 갑상선 여포암 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MPN을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 MPN이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 원발성 골수섬유증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본태성 혈소판증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 만성 골수원성 백혈병 (CML)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 급성 골수원성 백혈병 (AML)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 메르켈 세포 암종 (MCC)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되고, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, APG-115, MI-1601, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이고; MDM 2 억제제는 1일 1회 (QD) 120 mg 또는 240 mg의 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 120 mg의 용량으로 매일 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 룩솔리티닙 요법에 실패하였다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 240 mg의 용량으로 매일 28-일 주기의 제1-7일 (제8-28일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주, 104주, 108주, 112주, 116주, 120주, 124주, 128주, 132주, 136주, 140주, 144주, 148주, 152주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)으로서 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 룩솔리티닙 요법에 실패하였다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 120 mg의 용량으로 매일 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 룩솔리티닙 요법에 실패하였다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 240 mg의 용량으로 매일 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, MDM2 억제제가 투여되지 않음)에 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주, 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 (HU) 내성 (부적당한 반응)이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖는다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대를 갖고 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대 없이 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 룩솔리티닙 요법에 실패하였다.
실시예
본원에 포함된 실시양태는 이제 하기 실시예를 참조하여 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본원에 포함된 개시내용은 이들 실시예로 제한되는 것으로 결코 해석되어서는 안되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 분명해지는 임의의 그리고 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: 진성 적혈구증가증 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 영향
진성 적혈구증가증 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 영향을 시험하는 절차는 문헌 [Lu et al., Blood, 2012, 120(15); 3098-3105]에 기재된 것을 따르며, 상기 문헌의 전문이 참조로 포함된다. 다음은 절차를 간략하게 기재한다.
세포 제조:
말초 혈액을 진성 적혈구증가증 (PV) 환자로부터 수득하였다. 생명윤리위원회(Institutional Review Board)로부터 적절한 승인을 받았다. 연구 전에 고지에 입각한 동의를 얻었다. 모든 환자는 진성 적혈구증가증 (PV)에 대한 세계보건기구의 진단 기준을 충족하였다. 말초 혈액 샘플을 피콜-히파크(Ficoll-Hypaque) (1.077 g/mL; 지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 상으로 층상화시키고 저밀도 단핵 세포를 원심분리를 통해 분리하였다. CD34+ 세포는 제조업체의 지침에 따라 인간 CD34+ 세포 선택 키트 (스템셀 테크놀로지즈(StemCell Technologies))를 사용하여 단리하였다. CD34+ 세포 집단의 순도는 팩스칼리버(FACSCalibur) 유세포 분석기 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences))를 사용하여 분석하고; 모든 실험에 대해 적어도 85%가 필요하였다. 신선한 정상 인간 골수 CD34+ 세포를 대조군으로서 올셀즈(ALLCELLS)로부터 구매하였다.
HPC 검정
진성 적혈구증가증 (PV) 환자에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 영향은 문헌 [Lu et al., Blood, 2012, 3098-3105]에 기재된, HPC 검정에 의해 평가할 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 간략하게, CD34+ 세포를 50 ng/mL 줄기 세포 인자 (SCF), 50 ng/mL 트롬보포이에틴 (TPO), 50 ng/mL fms-유사 티로신 키나제 3 (Flt-3) 리간드, 및 50 ng/mL IL-3을 함유하는 무혈청 배지 (스템셀 테크놀로지즈)에서 배양하고, 다양한 용량의 화학식 (I)의 화합물로 4일 동안 처리하였다. 치료 4일 후, CD34+ 세포를 문헌 [Bruno et al., Blood, 2006, 3128-3134]에 기재된 바와 같이 반고체 배지에서 검정하였고, 상기 문헌의 전문이 참조로 포함된다. 간략하게, 5 × 102개의 CD34+ 세포를 1.1% 메틸셀룰로스 및 20% FBS를 가진 1 mL IMDM을 함유하는 이중 배양물 중에서 접시당 플레이팅하고, 여기에 각각 50 ng/mL의 SCF, TPO, Flt-3 리간드, IL-3, 및 GM-CSF, 및 2 U/mL 에리트로포이에틴 (EPO)을 첨가하였다. 콜로니를 인큐베이션 14일 후에 열거하였으며, 개별 콜로니를 추출(plucking)하여 JAK2V617F에 대한 유전자형을 결정하였다.
JAK2V617F-양성 콜로니에 대한 중첩 대립유전자-특이적 PCR
게놈 DNA를 엑스트랙-N-AmP 블러드 (Extract-N-Amp Blood) PCR 키트 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 사용하여 무작위화 추출된 콜로니로부터 단리하였다. JAK2V617F를 문헌 [Bruno et al., Blood, 2006, 3128-3134]에 기재된 바와 같이 중첩 대립유전자-특이적 PCR을 사용하여 검출하였으며, 상기 문헌의 전문은 참조로 포함된다. 최종 PCR 생성물은 2.0% 아가로스 겔 상에서 분석하였다. 279-bp 생성물은 대립유전자-특이적 JAK2V617F-양성을 나타냈으며, 한편 229-bp 생성물은 JAK2V617F-음성을 나타냈다. 콜로니는 이들이 279-bp 밴드만 함유한 경우 JAK2V617F에 대해 동형접합으로서 분류되었으며, 한편 이형접합 콜로니는 279-bp 및 229-bp 밴드 둘 다의 존재를 기반으로 식별되었다.
아폽토시스 검정
처리된 세포를 수집하고 아넥신(annexin)-V (비디 바이오사이언시즈)로 염색하기 위해 PBS로 세척하고; 염색 절차는 제조업체가 제공한 프로토콜에 따라 수행하였다. 데이터는 팩스칼리버 유세포 분석기 (비디 바이오사이언시즈) 상에서 획득하였으며 각각의 분석에 대해 적어도 10,000개의 살아있는 세포를 획득하였다 (비디 팩스 디바(BD FACS Diva) 소프트웨어; 비디 바이오사이언시즈).
웨스턴 블롯 분석
CD34+ 세포를 진성 적혈구증가증 (PV)을 가진 환자의 말초 혈액으로부터 정제하고 SCF, FL-3 리간드, IL-3, 및 TPO가 함유된 무혈청 배지에서 배양하였다. 세포는 다양한 용량의 화학식 (I)의 화합물로 4시간 동안 처리하였다. 세포를 수확하고 전체 세포 단백질 추출물을 웨스턴 블롯팅을 위해 RIPA 용해 완충제 (보스턴 바이오프로덕츠(Boston BioProducts))로 제조하였다.
진성 적혈구증가증 (PV)을 가진 환자로부터 세포의 세포질 및 핵 단백질 분획을 제조하기 위해, CD34+ 세포를 SCF, FL-3 리간드, 및 IL-3을 함유하는 무혈청 배지에서 10일 동안 확장시켰다. 이어서, CD34+ 세포를 재정제하고 SCF, FL-3 리간드, IL-3, 및 TPO의 존재 하에 48시간 동안 다양한 용량의 화학식 (I)의 화합물로 처리하였다. 단백질 추출물은 제조업체의 지침에 따라 NE-PER 핵 및 세포질 추출 시약 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 사용하여 제조하였다.
웨스턴 블롯팅 전에, 모든 샘플은 5분 동안 95℃에서 가열함으로써 램나이(Laemmli) SDS-샘플 완충제 (보스턴 바이오프로덕츠)로 변성시키고; 각각의 샘플을 SDS-PAGE 겔 상에서 분리하여 폴리비닐디플루오리딘 막 (바이오-래드(Bio-Rad))으로 옮겼다. 포스포-p53, p53, MDM2, p21, p-STAT1, PEIMA 및 Bak을 항체 (셀 시그널링 테크놀로지즈(Cell Signaling Technologies)) 및 ECL 웨스턴 블롯팅 시약 (덴빌 사이언티픽(Denville Scientific))을 사용하여 가시화하였다.
통계 분석
결과를 다양한 수의 실험으로부터 수득한 개별 데이터 포인트의 평균 ± SD로서 보고하였다. 통계적 유의성은 스튜던트 t 검정(Student t test) 또는 대응-표본 t 검정(paired-samples t test)을 사용하여 결정하였다.
실시예 2: 본태성 혈소판증가증 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 영향
본태성 혈소판증가증 세포를 진성 적혈구증가증 (PV) 세포 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실험은 실시예 1에 따라 시행하였다.
실시예 3: 원발성 골수섬유증 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 영향
원발성 골수섬유증 세포를 진성 적혈구증가증 (PV) 세포 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실험은 실시예 1에 따라 시행하였다.
실시예 4: 진성 적혈구증가증을 가진 환자를 위한 단일요법으로서의 화학식 (I)의 화합물
본 연구의 목적은 진성 적혈구증가증 (PV) 환자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 안전성 및 효능을 조사하는 것이다. RG7388을 사용한 임상 연구가 진행 중이다 (NCT02407080). 30명의 진성 적혈구증가증 (PV) 환자가 연구에 등록되고 21-일 주기의 제1-7일 (제8-21일에는, 화학식 (I)의 화합물이 투여되지 않음)에 매일 1회 (QD) 120 mg으로 화학식 (I)의 화합물이 투여되었다. 포함 기준은 다음과 같다:
· JAK2V617F-양성 진성 적혈구증가증 (PV)
· 이전에 적어도 1종의 다른 작용제 (히드록시우레아, 인터페론, 아나그렐리드)로 치료되지 않았다.
· >18세
· 다음과 같이 정의된 바와 같이 스크리닝 동안 허용되는 사전-연구의 기관 기능: 길버트병(Gilbert's disease) 또는 용혈로 인한 경우가 아니면 총 빌리루빈 ≤ 정상의 상한치 (ULN)의 1.5배, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) ≤ ULN의 2.5배, 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN
· 가임기 여성 및 남성은 연구 참여 전에 및 연구 참가 기간 동안 적당한 피임법 (즉, 호르몬 또는 장벽 피임 방법; 금욕)을 사용하는 데 동의하여야 한다. 여성 대상체가 이 연구에 참가하는 동안 임신이 되었거나 임신하였다고 의심되는 경우 그녀는 즉시 연구로부터 제외되어야 한다.
연구 동안 또는 연구 종료시에, 각각의 진성 적혈구증가증 (PV) 환자는 화학식 (I)의 화합물의 안전성 및 효능을 결정하기 위해 하기 항목에 의해 평가되었다: 1) 혈액학적 반응; 2) JAK2V617F 대립유전자 부담 감소; 3) 골수 조직 병리학적 이상의 변화; 4) 기준선 레티쿨린/콜라겐 섬유증의 감소; 5) 정맥 및 동맥 혈전증의 발생; 및 5) MPN-SAF에 의해 측정된 바와 같은 MPN 관련 증상의 변화.
실시예 5: 본태성 혈소판증가증을 가진 환자를 위한 단일요법으로서 화학식 (I)의 화합물
본태성 혈소판증가증 (ET) 환자를 진성 적혈구증가증 (PV) 환자 대신에 등록하는 것을 제외하고는, 조사 연구는 실시예 4에 기재된 절차에 따라 시행하였다.
실시예 6: 원발성 골수섬유증을 가진 환자를 위한 단일요법으로서 화학식 (I)의 화합물
원발성 골수섬유증 환자를 진성 적혈구증가증 (PV) 환자 대신에 등록하는 것을 제외하고는, 조사 연구는 실시예 4에 기재된 절차에 따라 시행하였다.
실시예 7: 암에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효능
암에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효능을 시험하는 절차는 문헌 [Canon et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2015; 649-658] 및 [Rew, et al., J. Med. Chem. 2012; 55; 4936-54]에 기재된 것을 따르며, 상기 문헌들의 전문이 참조로 포함된다. 다음은 절차를 간략하게 기재한다.
세포
SJSA-1, HCT116, ACHN, NCI-H460, MOLM-13, RKO, MCF7, 22RV1, HT-29, PC-3, NCI-H82, NCI-SNU1, 및 MG-63 세포를 ATCC로부터 구매하였으며, 이후 짧은 탠덤 반복부 분석 (프로메가(Promega)로부터의 파워플렉스(PowerPlex) 18D 키트)에 의해 인증하였다. NCI-H2452, SW982, C32, SK-HEP-1, A375, RT4, RPMI-2650, MDA-MB-134-VI, NCI-H2347, 및 A427 세포를 ATCC로부터 구매하여 6개월 이내에 사용하였다. IGR-1 및 CML-T1 세포를 저먼 콜렉션 오브 마이크로오가니즘스 앤드 셀 컬쳐스(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures) (DSMZ)로부터 구매하여 6개월 이내에 사용하였다. A375sq2 세포를 마우스에서 A375 세포를 생체내 계대함으로써 생성시켰다. HCT116 p53-/- 세포를 베르트 보겔슈타인(Bert Vogelstein)으로부터 입수하였다. KS-1 및 SNG-M을 재패니즈 콜렉션 오브 리서치 바이오리소시즈(Japanese Collection of Research Bioresources) (HSRRB)로부터 구매하여 6개월 이내에 사용하였다. G-401, G-361, LS174T 세포 (ATCC로부터 구매), EOL-1 세포 (DSMZ로부터 구매) 및 KP-4 세포 (HSRRB로부터 구매)를 구매 6개월 후에 사용하였다.
표면 플라스몬 공명 (SRP) 분광법 결합 검정
재료: 비아코어(Biacore) T100 기기 (지이 헬쓰케어), CM5 센서 칩 (BR-1000-12), 1-에틸-3-(3-디메틸아민-프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), N-히드록시숙신이미드 (NHS) 및 에탄올아민-HCl을 포함하는 아민 커플 키트 (BR-1000-50), GST 포획 키트 (BR-1002-23), HBS-N 완충제 (BR-1006-70)는 지이 헬쓰케어로부터였다. 모든 완충제를 0.2 μM 나일론 막 (VWR 87006-076)을 통해 여과하였다. 비아코어에서의 억제제의 동역학 연구: CM5 칩을 HBS-N 완충제 중에서 100 μL/분에서 각각 10s 주사로 2회 10 mM NaOH, 10 mM HCl 및 0.1% SDS로 사전컨디셔닝하였다. 고정화 및 포획 단계를 기재된 바와 같이 수행하였다: 1. 동일한 부피의 0.4 M EDC 및 0.1 M NHS를 혼합하고 칩 표면 위에 10 μL/분에서 10분 동안 주입하여 그것을 활성화하였다; 2. 항-GST 항체 (10 mM 아세트산나트륨, pH 5에서 30 μg/ml)를 8 μL/분에서 15분 동안 표면에 주입함으로써 칩에 고정하였다; 3. 과잉 반응성 기를 탈활성화하고 결합되지 않은 항-GST 항체를 세척해내기 위해, 1 M 에탄올아민-HCl pH 8.5를 8 μL/분에서 10분 동안 표면을 가로질러 펌핑하였다. 생성된 항체 고정화 수준은 약 18000 RU였다; 4. HBS-N 완충제 중 10 μg/ml GST를 1개의 유동 세포 위에 5 μl/분에서 15분 동안 주입하여 1500 RU의 대조군 표면을 생성하였다; 5. 약 2000 RU의 포획 수준에 도달하도록 5 μl/분에서 2회 15 분 동안 또 다른 유동 세포 위에 20 μg/ml MDM2를 주입하여 샘플 표면을 생성시켰다. 억제제 (450-600 범위의 분자량)의 동역학 결합 연구는 25℃에서 90 μL/분의 일정한 유량에서 수행하였다. 샘플 분석 완충제는 25 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.005% (v/v) 트윈 20, 0.2 mM TCEP 플러스 2.5% (v/v) DMSO으로 이루어졌다. 억제제는 샘플 분석 완충제 중 1 mM 스톡 (100% DMSO 중)으로부터 12 nM으로 희석하였다. 이어서 억제제를 연속적으로 2회 희석하여 8 포인트를 생성하였다. 희석된 억제제를 대조군과 샘플 표면에 1-2 분 동안 주입하고 3-4 분 동안 해리를 관찰하였다. 2.3-3.5% DMSO를 함유하는 완충제를 주입하여 DMSO 보정 곡선을 구성하였다. 모든 센서그램을 이중 참조 절차 및 DMSO 보정과 함께 비아코어 평가 소프트웨어 (지이 헬쓰케어)를 사용하여 처리하였다. KD 값을 물질 전달 한계 조건(mass transfer limitation term)을 포함한 1:1 결합 모델을 사용하여 확립하였다.
SJSA-1 세포 증식 검정 (클릭-iT EdU HCS 검정)
SJSA-1 세포를 40 μl의 성장 배지 (10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트, IX 페니실린-스트렙토마이신, 2 mM 글루타민, 및 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640) 중에서 384-웰 세포 배양 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), #6007460)에 2.8 × 103개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 날, 세포를 10% 인간 혈청의 존재 하에 16시간 동안 MDM2 억제제로 처리하였다. 제3일에, 클릭-iT EdU 검정 절차를 제조업체의 지침에 따라 수행하고 검정 부피를 384 웰 형식 (인비트로겐(Invitrogen), #Cl0357)으로 조정하기 위해 25 μL로 감소시켰다. 간략하게, EdU (5-에티닐-2'-데옥시우리딘)를 세포에 10 μM의 최종 농도로 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 표지 후, 세포를 4% 포름알데히드로 고정하고 0.1% 트리톤(Triton)-X 100으로 투과시켰다. 세척 후, 세포를 클릭-iT 반응 완충제와 그리고 이어서 핵 염색과 함께 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 세척하고 오페라 고함량 스크리닝 시스템(Opera High Content Screening System) (퍼킨 엘머)을 사용하여 영상화하였다. EdU 혼입의 백분율을 계산하고 IC50 계산에 사용하였다. IC50 값은 4-파라미터 로지스틱 (4PL) 힐(Hill) 모델을 사용하여 결정하였다.
BrdU 증식 검정 (HCT116 특이성 검정)
MDM2 억제제의 효능은 또한 화합물-처리된 세포 대 DMSO-처리된 대조군 세포에서 5-브로모-2-데옥시우리딘 (BrdU) 혼입의 양을 정량화함으로써 세포 증식에 미치는 영향을 검정함으로써 결정하였다. HCT116 p53WT 또는 p53-/- 세포를 100 μl의 성장 배지 (맥코이(McCoy's) 5A, 1X PSQ, 및 10% 소 태아 혈청 (인비트로겐로부터의 모든 성분)) 중에서 96-웰 세포 배양 플레이트에 6 × 103개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 화합물 첨가 전에 세포를 처음에 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. MDM2 억제제를 DMSO (시그마 #D2650)에 연속 희석한 다음에, 1%의 최종 DMSO 농도를 가진 검정 배지 (맥코이 5A, 1X PSQ, 10% 인간 혈청 (바이오레클러메이션(Bioreclamation) #HMSRM))에서 다시 희석하였다. 세포를 억제제의 존재 하에 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션한 다음에 희석된 BrdU 표지 시약 (1:100 최종 희석, 인비트로겐 #00- 0103)으로 1시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 펄싱하였다. BrdU 펄스 후, 배지를 제거하고 세포를 고정하고 BrdU 혼입을 위해 염색하였다. BrdU 혼입의 양은 표적 활성화 바이오애플리케이션(Target Activation bioapplication)과 함께 유세포 분석법 또는 셀로믹스 어레이 스캔(Cellomics Array Scan) Vti 플레이트 판독기를 사용하여 검정하였다. DMSO-처리된 대조군 웰에서 BrdU-양성 세포의 백분율을 사용하여 신호를 정규화하고 화합물-처리된 웰 각각에 대한 퍼센트 억제를 계산하였다. 시험된 각각의 억제제에 대한 IC50 값을 계산하기 위해 XLFit 소프트웨어를 사용하여 용량 반응 곡선을 생성하였다.
HCT116 p21 타크만(TaqMan)® 검정 (HCT116 특이성 검정)
이 검정은 SJSA-1 p21 검정에 대해 상기에 기재된 바와 같이 정확하게 수행하였으며, 하기 예외가 있다: HCT116 p53WT 또는 p53-/- 세포 둘 다에 대한 성장 배지는 맥코이 5A, 1X PSQ 및 10% 소 태아 혈청으로 구성되었다 (모든 구성요소는 인비트로겐으로부터였음).
생화학 (HTRF) 검정
재료: 인간 MDM2 (GST-트롬빈-hMDM2(1-188))는 사내에서 생산되었다. 이는 이 콜라이에서 발현되고 글루타티온 세파로스(Glutathione Sepharose) 4B, Q-HP 및 슈퍼덱스(Superdex) 200 컬럼에 의해 정제하였다. 인간 p53 (Avi-TrxA-6His-트롬빈-S-tag-EK-p53(1-83))은 이. 콜라이에서 발현되고 Ni-NTA, 히드록시아파타이트, 슈퍼덱스 75 컬럼을 통과하여 80% 이상의 순도에 도달하였다. 인간 혈청은 바이오레클러메이션 (HMSRM, 여과되지 않음)으로부터였다. 유로퓸 크립테이트 (Eu-항-GST, 61GSTLB) 및 SA-Xlent (611SAXLB)로 표지된 모노클로날 항 GST 항체는 시스비오(Cisbio)로부터였다. DTT, BSA, KH2PO4, Na2HPO4, DMSO, NaCl 및 KF는 모두 시그마로부터였다. 무혈청 반응 완충제는 1.06 mM KH2PO4, 2.96 mM Na2HPO4, 0.155 M NaCl, 0.1% BSA 및 1 mM DTT로 구성되었다. 혈청에서 HTRF 검정은 15% 인간 혈청이 첨가된 반응 완충제를 사용하였다. HTRF에 대한 검정 플레이트는 퍼킨 엘머로부터의 화이트(White) 384 옵티(Opti) 플레이트였다 (6007299). 엔비전 (퍼킨 엘머)은 여기 320 nm로 설정되었다. 방출은 665 및 615 nm에서 측정되었으며 Em665/Em615의 비는 MDM2-p53의 상호작용을 나타냈다. 시간-분할 형광은 각각의 여기 후 60 μs 지연으로 검출기 둘 다에 대해 50회 플래시를 측정하였다. 판독 시간은 300 μs였다. Vprep은 벨로서티(Velocity) 11로부터의 제품이었다. 웰메이트(Wellmate) 마이크로플레이트 디스펜서는 써모 사이언티픽으로부터였다. 시리얼 킬러(Serial Killer)를 사내에서 제조하였다. 방법 (HTRF 검정에서 억제제 효능의 결정): 20 μL 1.5 mM 억제제를 시리얼 킬러에 의해 22 포인트를 위해 20 μL DMSO로 연속 희석하였다. 1 μL의 이러한 희석된 억제제를 Vprep에 의해 9 μL 반응 완충제를 가진 반응 플레이트로 옮겼다. 10 μL의 1 nM MDM2를 반응 플레이트에 분배하고 20 μL의 1.25 nM p53을 첨가하기 전에 억제제와 함께 20분 동안 인큐베이션하였다. 60분 후, 검출 혼합물 (10 μL, 1 nM SA-Xlent, 3nM Eu-항-GST 및 0.5 M KF)을 반응 혼합물에 분배하고 18시간 인큐베이션 후 엔비전 상에서 플레이트를 판독하였다. 총 반응 부피는 50 μL였다. MDM2, p53 및 검출은 웰메이트에 의해 검정 플레이트에 전달되었다. IC50은 중복 데이터로부터 결정하였다. 15% 혈청에서 HTRF 검정의 경우: 첨가 순서는 무혈청 검정과 동일하였다. 30% 인간 혈청을 함유하는 반응 완충제에 희석된 10 μL의 12.5 nM MDM2를 10 μL의 완충제 및 화합물 혼합물에 첨가하여 15% 혈청을 생성하였다. 20 nM p53을 15% 인간 혈청으로 완충제로 희석하였다. 검출 완충제는 10 nM SA-Xlent, 3 nM Eu-항-GST 및 0.5 M KF를 가진 15% 혈청에 있었다.
면역블롯 분석
종양 세포를 DMSO (0.1%) 또는 화학식 (I)의 화합물 (0.1, 1, 또는 10 mmol/L)로 처리하였다. 24시간 후, 단백질 용해물을 수집하고, 전기영동하여, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막 (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))으로 옮겼다. 1차 항체: p53 (DO-1; 칼비오켐(Calbiochem)), MDM2 (비디 파르밍겐(BD Pharmingen)), p21 (알앤드디 시스템즈(R&D Systems)), PUMA (에이빔(Abeam)) 또는 β-액틴-HRP (시그마).
세포 생존율 검정 (72시간)
세포주를 최적의 초기 시딩 밀도에서 96- 또는 384-웰 플레이트에 플레이팅하여 검정의 종료까지 세포가 전면생장에 이르지 않도록 보장하였다. 세포를 DMSO 대조군 또는 화학식 (I)의 화합물로 72시간 동안 다양한 농도로 처리하였다.
셀티터(CellTiter)-글로(Glo) 발광 세포 생존율 (프로메가) 또는 ATP라이트 1 스텝 발광(ATPlite 1step Luminescent) (퍼킨엘머) 검정 키트를 사용하여 생존 세포의 수를 결정하였다. 발광은 화합물 첨가전 시간 0 (V0), 뿐만 아니라 72시간의 화합물 처리 후 각각의 세포주에 대해 엔비전 다중표지 판독기(Multilabel Reader) (퍼킨엘머)로 측정하였다. 성장 억제 (GI)는 하기 수학식에 따라 200-포인트 척도로 계산하였으며, 여기서 V72는 72시간에 DMSO 대조군의 발광이고 T72는 화합물-처리된 샘플의 발광이었다: T72 > V0이면, GI = 100 x (1 - ((T72-V0)/(V72-V0)))이고; T72 < V0이면, GI = 100 x (1 - ((T72-V0)/V0))이다. 0, 100 및 200의 GI 값은 각각 억제되지 않은 세포 성장 (즉, DMSO 대조군), 세포 정체, 및 완전한 세포 사멸을 나타냈다. 시험된 각각의 세포주에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하기 위해 XLFit 소프트웨어 (IDBS)를 사용하여 용량-반응 곡선을 생성하였다.
동물 연구
모든 동물 실험 절차를 실험동물관리평가인증협회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care) 표준에 따라 수행하였다. 모든 연구는 4 내지 6주령의 암컷 무흉선 누드 마우스 (할란 레보러토리즈(Harlan Laboratories), Hsd: 무흉선 누드-Foxn1nu)를 이용하였다. 마우스는 12시간 명/암 주기로 환경 제어실 (온도 23 ± 2℃, 상대 습도 50 ± 20%)에서 멸균 하우징에 필터-캡이 달린 케이지당 5마리를 수용하였다. 마우스는 상업적 설치류 사료 (할란 레보러토리즈, #2920X)를 공급받았고 필터-정제된 수돗물을 무제한으로 받았다. 마우스는 연구 적어도 2일 전에 피하 이식된 마이크로칩 (바이오 메딕 데이터 시스템즈(Bio Medic Data Systems))에 의해 개별적으로 식별되었다.
약물동역학적 검정
종양 세포 (SJSA-1: 5x106개 세포, HCT 116: 2x106개 세포)를 암컷 무흉선 누드 마우스의 옆구리에 2:1 비의 세포 대 마트리겔(Matrigel) (비디 바이오사이언스)로 피하 주사하였다. 화학식 (I)의 화합물은 평균 종양 크기가 대략 300 내지 450 mm3 (n = 4/군)에 도달한 경우 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. 종양을 투여후 1, 2, 4, 8, 및 24시간 후에 (SJSA-1) 또는 투여후 6시간 후에 (HCT 116) 수확하고 액체 질소에서 급속-동결시켰다. 퀴아젠(Qiagen) RNeasy 96 키트 (퀴아젠)를 사용하여 총 RNA를 정제하였다. p21 및 하우스키핑 유전자 GAPDH의 수준은 qRTPCR에 의해 기술적 중복에서 각각의 샘플로부터의 총 RNA로부터 검정하였다. qRT-PCR 반응은 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) 프리즘(Prism) 7900HT 기기 상에서 검정하였고 데이터는 어플라이드 바이오시스템즈 SDS2.2 소프트웨어로 분석하였다. SDS2.2 소프트웨어는 각각의 종양 샘플에서 p21 및 GAPDH 카피 수를 계산하였다. p21의 카피 수는 GAPDH의 카피 수로 정규화하였으며, 정규화된 p21 수준의 배수 증가는 각각의 샘플에 대한 비히클 대조군과 비교하여 계산하였다.
MIC-1의 경우, 희생 시점에 혈장을 수집하고 제조업체의 지침에 따라 알앤디 쿠안티킨(R&D Quantikine) 인간 MIC-1 면역검정법 (카탈로그 번호 DGD150)을 사용하여 MIC-1을 검출하였다. ELISA 검정은 소프트맥스(Softmax) pro v4 (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하는 스펙트라맥스(Spectramax) M5 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
이종이식 연구
SJSA-1 세포 (2:1의 비로 마트리겔을 사용하는 5 x 106개 세포), NCI-H460 세포 (2:1의 비로 마트리겔을 사용하는 5 x 106개 세포), A375sq2 (2:1의 비로 마트리겔을 사용하는 5 x 106개 세포), 또는 HCT116 (2 x 106개 세포)을 암컷 무흉선 누드 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다 (n = 10/군). 치료는 종양이 확립되고 대략 200 mm3일 때 시작되었다. 화학식 (I)의 화합물은 경구 위관영양법에 의해 1일 1회 투여하였다. 프로-맥스(Pro-Max) 전자 디지털 캘리퍼 (실백(Sylvac))를 사용하여 매주 2회 종양 치수를 평가하고, 종양 부피는 식: 길이 x 폭 x 높이를 사용하여 계산하고 mm3으로서 표시하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 표시하였다. 내약성을 평가하기 위해 체중을 매주 2회 기록하였다 (데이터는 표시되지 않음). 이종이식 연구의 종료시 p21 mRNA의 분석은 p21 약물동역학적 검정에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
이종이식에서 BrdEird 및 절단된 카스파제-3의 검출
마지막 처리 6시간 후에 종양을 수확하고, 포르말린을 고정하고, 파라핀으로 가공하였다. 수확 2시간 전에, 마우스에게 BrdUrd (50 mg/kg)를 복강 주사하였다. 종양 절편을 시판 항체를 사용하여 BrdUrd 또는 절단된 카스파제-3에 대해 면역염색하고 헤마톡실린으로 대조염색하였다. 절편을 아페리오 디지털 스캐너(Aperio Digital Scanner)를 통해 x 20에서 스캔하고 비지오모르프(Visiomorph) 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 양성 핵 밀도를 결정하였다.
통계 분석
화학식 (I)의 화합물의 생체내 용량-반응 효능 연구를 위해, 반복 측정 ANOVA (RMANOVA)에 이어서 다중 비교를 위한 던넷 사후 검정(Dunnett post hoc test)을 사용하여 관찰된 차이의 통계적 유의성을 평가하였다.
결과
다양한 종양 유형 및 유전적 배경을 나타내는 p53 야생형 (n = 23) 및 돌연변이체 (n = 7) 세포주 둘 다를 포함한, 더 광범위한 종양 세포주 패널을 검정하고, 72시간 기간에 걸친 세포 성장에 미치는 화학식 (I)의 화합물 처리의 영향을 결정하였다. 평가된 23개의 p53 야생형 세포주에서, 화학식 (I)의 화합물 처리는 0.1 내지 1 mmol/L 범위의 IC50 값으로 세포의 성장을 억제하였다 (도 2).
화학식 (I)의 화합물의 항종양 활성을 상이한 유전적 배경 및 다양한 종양 유형을 나타내는 이종이식 모델에서 평가하였다. 이종이식 모델에 이용된 모든 종양 세포주는 야생형 p53을 보유하였다. 화학식 (I)의 화합물의 매일 경구 투여는 모든 모델에 걸쳐 유의한 종양 성장 억제 (TGI)를 발생시켰다 (도 3 내지 도 5).
MDM2 증폭 골육종 모델인 SJSA-1은 9.1 mg/kg의 ED50으로 화학식 (I)의 화합물 처리에 가장 민감하였다 (도 3). 75 mg/kg의 최고 용량 군에서, 10개의 종양 중 10개가 완전히 퇴행하고 치료 10일 후 검출되지 않았다. 화학식 (I)의 화합물 처리는 제25일 후에 이 군에서 중단하였고, 추가 50일 동안 마우스를 관찰하였다. 어떤 마우스에서도 어떤 검출가능한 SJSA-1 종양 재성장이 없었다. 추가 이종이식 모델은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 다양한 생체내 항종양 활성을 입증하였다. HCT116 결장직장암 모델 (KRAS 돌연변이체)에서, 화학식 (I)의 화합물의 최고 용량은 대조군과 비교하여 86% TGI를 발생시켰고, ED50은 31 mg/kg이었다 (도 4). A375sq2 BRAF-돌연변이체 흑색종 모델에서 화학식 (I)의 화합물 처리는 97% TGI를 나타냈고, ED50은 18 mg/kg이었다 (도 5).
p53 경로 활성에 미치는 화학식 (I)의 화합물 처리의 효과를 결정하기 위해 각각의 이종이식 연구의 종료시 종양을 수확하였다. 화학식 (I)의 화합물 처리는 비히클-처리 종양과 비교하여 p21 mRNA의 용량- 및 시간-의존적 유도를 발생시켰다 (도 6). 각각의 종양 모델 내의 p21 유도의 수준은 TGI의 정도와 관련되며, 여기서 성장이 가장 많이 억제된 종양에서 p21 수준이 가장 높았다. 그러나, 최대 p21 유도 수준은 종양 모델에 걸쳐 다양하였다.
실시예 8: 임상 시험
정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증을 가진 환자에서 룩솔리티닙과 비교한 화학식 (I)의 화합물의 효능, 안전성, 약물동태학, 및 약물동역학에 대한 2-파트, 무작위화, 오픈-라벨, 다기관, 2a/2b 상 연구.
진성 적혈구증가증 (PV)은 골수증식성 신생물 (MPN)로서 분류된다. 20년 후 18%의 생존율로 장기 생존율이 낮다. PV 환자, 특별히 히드록시우레아 (HU) 불내성/내성 환자에게는 제한된 치료 옵션이 존재하며, 이들 환자는 허용되지 않는 부작용과 만족스럽지 않은 반응에도 불구하고 종종 HU로 치료된다. 21%의 룩솔리티닙 반응률로, 이 PV 환자의 하위집합에서 효과적인 치료에 대한 충족되지 않은 요구가 높다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 뮤린 이중 미세 염색체 2 (MDM2)에 결합하고 MDM2/종양 단백질 53 (p53) 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 경구 생체이용가능한, 소분자, 세포독성 화학요법제이다. 화학식 (I)의 화합물은 시험관내 p53 야생형 (p53WT) 종양 세포의 성장 및 생체내 종양 이종이식을 억제하는 것으로 나타났다. p53은 세포주기 정지, 아폽토시스, 노화, 및 데옥시리보핵산 (DNA) 복구에 관여된 수많은 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포 스트레스에 반응하는 종양 억제자 및 전사 인자이다. 전임상적으로, MDM2 억제에 대한 민감도의 주요 결정요인은 세포의 p53 돌연변이 상태이며, p53WT 세포는 이러한 억제제에 민감하다. MDM2는 p53의 음성 조절제이며 p53WT를 보유하는 CD34+ 골수증식성 신생물 세포에서 과발현된다. MDM2는 p53을 분해하고 불활성화하여, 클로날 조혈 줄기 세포를 증식시킨다.
연구 설계
연구는 두 파트로 수행될 것이다. 초기 개념 증명 단계인 파트 A에서, PV를 가진 대상체의 효능과 안전성에 대해 세 가지 치료 부문을 평가할 것이다. 파트 A의 전체 반응률이 비장비대를 가진 대상체에서 적어도 40%이면, 파트 B가 시작되고, 이로 인해 비장비대를 가진 PV 대상체는 파트 A로부터의 권장 용량 및 일정에 따라 치료에 무작위로 배정되거나, 처방 라벨에 따라 룩솔리티닙이 투여될 것이다.
모든 파트 A 및 파트 B 대상체는 질환이 진행되거나 내약성이 부족할 때까지 화학식 (I)의 화합물 치료를 계속할 것이다. 질환 진행은 다음과 같이 정의된다.
· 정맥절개술 적격성 (8주 후): 기준선에서 수득한 HCT보다 적어도 3% 포인트 더 높은 확인된 적혈구용적률 (HCT) >45%, 또는 확인된 HCT >48%이며, 여기서 확인은 초기 관찰 후 2 내지 14일에 발생.
· 비장 진행: 중앙 영상 검토에 의해 가장 잘 문서화된 비장 부피 반응의 시점에 결정된 부피에 비해 ≥25% 증가된 부피 평가.
· 골수섬유증/전환: 기준선으로부터 증가된 골수섬유증 증가, 및/또는 골수섬유증 (MF), 골수이형성 증후군 (MDS), 또는 급성 백혈병으로의 전환.
파트 A - 화학식 (I)의 화합물 개념 증명/용량 결정: 파트 A는 PV를 가진 대상체에서 세 가지 치료 부문에서 화학식 (I)의 화합물의 두 가지 상이한 용량 및 두 가지 상이한 일정의 안전성 및 효능을 평가할 것이다. 총 75명의 무작위화 대상체가 파트 A에서 평가될 것이다. 대상체는 세 가지 치료 부문 중 하나에 무작위로 배정될 것이다.
· 부문 1, 비장비대를 가진 N=15, 플러스 비장비대가 없는 N=10: 제1-7일 동안 120 mg 매일 1회, 제8-21일 동안 치료 중단 (21-일 주기)
· 부문 2, 비장비대를 가진 N=15, 플러스 비장비대가 없는 N=10: 제1-7일 동안 240 mg 매일 1회, 제8-21일 동안 치료 중단 (21-일 주기)
· 부문 3, 비장비대를 가진 N=15, 플러스 비장비대가 없는 N=10: 제1-7일 동안 120 mg 매일 1회, 제8-28일 동안 치료 중단 (28-일 주기)
파트 B - PV를 가진 대상체에서 파트 A로부터의 권장 용량 및 일정에 따른 화학식 (I)의 화합물 대 룩솔리티닙: 비장비대를 가진 총 220명의 무작위화 대상체가 파트 B에서 평가될 것이다. 파트 B에서의 대상체는 처방 라벨에 따라 파트 A로부터의 DMC에 의해 결정된 화학식 (I)의 화합물의 권장 용량 및 일정으로의 치료 또는 룩솔리티닙에 무작위로 배정될 것이다:
· 부문 1, N=110: 비장비대를 가진 대상체는 파트 A로부터의 권장 용량 및 일정에 따라 화학식 (I)의 화합물로 치료될 것이다
· 부문 2, N=110: 비장비대를 가진 대상체는 처방 라벨에 따라 룩솔리티닙으로 치료될 것이다.
대략 295명의 무작위화 대상체가 계획된다. 파트 A: N=75 · 파트 B: N=220 (화학식 (I)의 화합물을 받은 110명의 대상체 및 룩솔리티닙을 받은 110명의 대상체)
연구 목적:
Figure pct00028
Figure pct00029
포함 기준:
1. 성인 >18세.
2. 환자가 PV의 진단을 위해 개정된 2016년 세계보건기구 (WHO) 기준을 충족하였다는 기록문서.
3. 대상체는 정맥절개술에 의존성이어야 한다. 정맥절개술 의존성의 정의는 다음과 같다: · 스크리닝 전 24주 이내에 적어도 4주 간격으로 2회 이상의 정맥절개술을 한 경우 적혈구용적률이 40-45%이거나 · 스크리닝 전 16주 이내에 적어도 1회의 정맥절개술을 한 경우 적혈구용적률 수준이 45% 초과이다.
4. 파트 A에서, MRI (또는 CT)에 의해 비장비대 (비장 부피 ≥ 450 입방 센티미터 cm3로서 정의)를 가진 대상체 및 비장비대가 없는 대상체가 적격성이 있다. 파트 B에서, MRI 또는 CT에 의해 비장비대를 가진 대상체만 적격성이 있다.
5. 히드록시우레아 (HU) (파트 A 및 B), 또는 인터페론 (파트 A만)을 사용한 이전 치료. HU로 이전에 치료된 경우, 대상체는 하기 기준에 따라 HU의 내성/불내성이 있어야 한다:
HU 내성은 다음과 같이 정의된다:
최소 12주 동안 용량 ≥2 g/일 또는 최대 허용 용량 <2 g/일, 적혈구용적률 <45% 또는 혈소판 수 >400 x109개/L 및 백혈구 (WBC) 수 >10 x 109개/L를 유지하기 위해 정맥절개술 필요.
HU 불내성은 다음과 같이 정의된다:
반응을 달성하는 데 필요한 최저 용량의 HU에서 ANC <1.0 x109개/L 또는 혈소판 수 <100 x109개/L 또는 헤모글로빈 <100 g/L (즉, 10 g/dL) (정맥절개술 없이 적혈구용적률 <45% 및/또는 혈소판 수 ≤ 400 x109개/L, WBC 수 ≤10 x109개/L, 및 비촉지성 비장 중 3개 모두) 또는
다음과 같이 정의되는, 하지 궤양 또는 기타 허용되지 않는 HU-관련 비혈액학적 독성 (예를 들어, HU의 임의의 용량에서 점막피부 발현, 위장 증상, 폐렴, 또는 열)의 존재: 유해 사건에 대한 공통 용어 기준 (CTCAE) 버전 5.0 등급 3-4개의 유해 사건 (AE) 또는 >1주의 CTCAE 버전 5.0 등급 2 AE 또는 독성이 해소될 때까지 HU의 영구중단 또는 HU의 중단(Interruption) 또는 HU 독성으로 인한 입원.
0, 1 또는 2의 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) 수행 상태.
7. 가임기 여성과 가임기의 파트너를 가진 남성은 연구 기간 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하여야 한다. 게다가, 남성은 연구 약물의 마지막 투여 후 3개월 동안 피임을 계속 사용하여야 하며 여성은 연구 약물의 마지막 투여 후 1주 동안 피임을 계속 사용하여야 한다. 효과적인 피임은 (a) 조합된, 에스트로겐 및 프로게스토겐 함유, 호르몬 피임 (경구, 질내, 경피); (b) 프로게스토겐-단독 호르몬 피임 (경구, 주사가능, 이식가능); (c) 자궁내 장치; (d) 자궁내 호르몬-방출 시스템; (e) 양측 난관 폐쇄; (f) 정관절제수술된 파트너; 및 (g) 성적 금욕을 포함한다.
제외 기준
1. 국제 업무 그룹(International Working Group)- 골수증식성 신생물 연구 및 치료(Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) (IWG-MRT)에서 정의한 바와 같은, PV 후 골수섬유증에 대한 기준을 충족한다.
2. >10% 모세포.
3. 스크리닝 3개월 이내에 임상적으로 유의한 혈전증.
4. 부적당한 간 또는 신장 기능 :
a. 신장 손상 (콕크로프트 골트(Cockcroft Gault)에 의해 추정된 크레아티닌 청소율 <45 mL/분):
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b. 간세포 질환 (예를 들어, B형 또는 C형 간염, 간경변 또는 기타 간세포 질환)의 알려진 이력.
c. 길버트 증후군(Gilbert's Syndrome)이 아닌 한, 총 빌리루빈 ≥ 2x 실험실 정상의 상한치 (ULN).
d. 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)> 2.5x ULN.
5. 파트 B만: JAK 억제제를 사용한 이전 치료.
6. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 또는 BCL-2 억제제를 사용한 이전 치료.
7. 이전에 MDM2 길항제 요법, p53-지시 요법으로 치료된 환자, 28일 또는 대략 5 반감기 이내에 인터페론-알파, 아나그렐리드, 또는 룩솔리티닙, 또는 1일 이내에 히드록시우레아를 받은 환자, 또는 초기 투여 후 28일 또는 5 반감기 이내에 임의의 다른 세포감소제(cytoreductive agent) 또는 연구약물을 받은 대상체.
아스피린은 의학적으로 금기 사항이 아닌 한 PV 치료 지침에 따라 허용된다.
8. 주기 1 제1일에 투여 전에 절대 호중구 수 < 1.5 × 109개/L.
9. 주기 1 제1일에 투여 전에 혈소판 수 ≤ 150 × 109개/L.
10. 화학식 (I)의 화합물의 최초 투여 전 3개월 이내에 비장 방사선.
11. 임신 중이거나 모유 수유중인 여성.
12. 주요 장기 이식의 이력.
13. 급성 A형 간염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 제어되지 않는 병발성 질병(intercurrent illness); 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-양성의 알려진 이력; 임상적으로 유의한 심장 질환 (뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV); 증상성 울혈성 심부전; 불안정한 협심증; 심실 부정맥; 또는 연구 요건 준수를 제한할 정신 질병/사회적 상황.
14. 요법을 필요로 하는 임상적으로 유의한 박테리아, 진균, 기생충, 또는 바이러스 감염을 가진 대상체. 항생제 사용을 필요로 하는 급성 박테리아 감염을 가진 대상체는 항생제 요법의 과정이 완료될 때까지 스크리닝/등록을 지연하여야 한다.
15. 치유적으로 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 자궁경부의 계내 암종, 정상 전립선-특이적 항원을 가진 장기-한정된 또는 치료된 비전이성 전립선 암, 완전한 외과적 절제술 후 계내 유방 암종, 또는 표재성 이행 세포 방광 암종 이외의, 지난 3년 이내의 기타 악성종양.
16. 2 등급 이상의 QTc 연장 (>480 밀리초, NCI-CTCAE 기준, 버전 5.0에 따름).
무작위화 절차
파트 A에서, 대상체는 세 가지 치료 부문 중 하나에 무작위로 배정될 것이다. 파트 B에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 룩솔리티닙에 무작위로 배정될 것이다. 파트 B만의 대상체는 HU 상태: HU 불내성 (허용되지 않는 부작용) 대 HU 내성 (부적당한 반응)을 기준으로 계층화될 것이다. 대상체는 스크리닝 방문에서 HU 내성 또는 불내성으로 분류되며 이 분류는 무작위화에서 대상체 계층화를 가능하게 하는 데 사용될 것이다 (연구 1일차).
통계 분석
이 연구는 두 파트로 수행될 것이다. 초기 개념 증명 단계인 파트 A에서, 연구 대상체는 세 가지 치료 부문 중 하나에 무작위로 배정될 것이다: 21-일 치료 주기에서 120 mg의 화학식 (I)의 화합물, 21-일 치료 주기에 240 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 28-일 치료 주기에 120 mg의 화학식 (I)의 화합물. 모든 세 가지 부문은 동일하게 수행되며 동일한 연구 평가를 따를 것이다. 파트 A에 대한 1차 효능 분석은 p53WT인 유일한 기준선 비장비대 대상체의 mITT 분석을 기반으로 할 것이다. 파트 A에서 기준선 비장비대를 가진 모든 대상체가 32주차를 완료할 기회를 가진 후, 파트 B에 대한 화학식 (I)의 화합물 용량/일정이 DMC에 의해 권장될 것이다. 파트 B의 경우, 기준선 비장비대를 가진 대상체는 파트 A로부터의 화학식 (I)의 화합물의 권장 용량/일정을 사용한 치료, 또는 처방 라벨에 따라 투여되는 룩솔리티닙에 무작위로 배정될 것이다. 통계 분석의 결과, 서술하는 요약 통계 및 지원 목록은 연구 파트 (A 또는 B), 치료 부문, 및 용량에 의해 제시될 것이다. 모든 분석, 요약, 및 목록은 SAS 소프트웨어 (버전 9.4 이상)를 사용하여 수행될 것이다. 이 연구에서 수집된 데이터의 요약 및 통계 분석을 위한 상세한 방법은 데이터베이스 잠금 이전에 마무리될 통계 분석 계획 (SAP)에 문서화될 것이다. SAP는 프로토콜에 요약된 데이터 분석 계획을 수정할 수 있고, 그렇다면, SAP에 명확하게 문서화될 것이다. 연구 설계 또는 연구 평가항목 및/또는 그의 분석의 임의의 주요 수정이 또한 프로토콜 보정에 반영될 것이다.
연구 지속기간
연구는 마지막 대상체가 등록된 후 2년 후에 완료된 것으로 간주될 것이며, 이 때 연구 치료에 남아있는 대상체는 롤오버 연구에 등록할 적격성에 대해 평가될 것이다.
실시예 9: 룩솔리티닙에 실패한 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 MF (PV 후-MF), 또는 본태성 혈소판증가증 후 MF (ET 후-MF)를 가진 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 오픈-라벨, 2a/2b 상 연구
룩솔리티닙 치료 후 1차 내성, 준최적 반응 또는 재발한 골수섬유증 (MF) 환자에서 개선된 요법에 대한 상당한 미충족 필요성이 있다. 화학식 (I)의 화합물은 뮤린 이중 미세 염색체 2 (MDM2)에 결합하고 MDM2/종양 단백질 53 (p53)-단백질-단백질 상호작용을 억제하는 경구 생체이용가능한, 소분자, 세포독성 화학요법제이다. 화학식 (I)의 화합물은 시험관내 p53 야생형 (p53WT) 종양 세포 및 생체내 종양 이종이식의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. p53은 세포주기 정지, 아폽토시스, 노화, 및 데옥시리보핵산 (DNA) 복구에 관여된 수많은 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포 스트레스에 반응하는 종양 억제자 및 전사 인자이다. 전임상적으로, MDM2 억제에 대한 민감도의 주요 결정요인은 세포의 p53 돌연변이 상태이며, p53WT 세포는 이러한 억제제에 민감하다. MDM2는 p53의 음성 조절제이며 p53WT를 보유하는 CD34+ 골수증식성 신생물 세포에서 과발현된다. MDM2는 p53을 분해하고 불활성화하여, 클로날 조혈 줄기 세포를 증식시킨다.
연구 설계
이것은 룩솔리티닙에 실패한 PMF, PV 후 MF, 또는 ET 후-MF를 가진 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 오픈-라벨, 2-파트 (파트 A 및 파트 B), 2a/2b 상 연구이다. 대략 190명의 대상체가 연구에 등록될 것이다 (파트 A에서 90명 및 파트 B에서 100명).
파트 A (N=90): 연구의 파트 A에서, 대상체는 세 가지 치료군 중 하나에 무작위로 배정될 것이다:
· 코호트 1, N=30 대상체: 화학식 (I)의 화합물을 제1-7일 동안 120 mg 매일 1회, 제8-21일 동안 치료 중단 (21-일 주기)
· 코호트 2, N=30 대상체: 화학식 (I)의 화합물을 제1-7일 동안 240 mg 매일 1회, 제8-21일 동안 치료 중단 (21-일 주기)
· 코호트 3, N=30 대상체: 화학식 (I)의 화합물을 제1-7일 동안 240 mg 매일 1회, 제8-28일 동안 치료 중단 (28-일 주기)
파트 B (N=100): 대략 100명의 대상체가 파트 B에 등록되고 파트 A로부터의 권장 용량 및 일정에 따라 치료될 것이다. 데이터 모니터링 위원회 (DMC)는 연구의 수행 동안 파트 A 및 파트 B에 대해 3개월마다 소집되어 임상 연구를 위한 안전성 데이터를 검토할 것이다. DMC는 또한 파트 A의 모든 대상체가 24주차 평가를 완료하는 기회를 가진 후 소집될 것이다. DMC는 파트 A로부터의 효능 및 안전성 데이터를 기반으로 하여 파트 B에 대한 화학식 (I)의 화합물의 권장 용량 및 일정을 결정할 것이다. 파트 A 및 파트 B에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물을 각각의 21-일 또는 28-일 주기의 제1-7일에 경구 (PO) QD로 받을 것이다. 혈액학적 및 비혈액학적 독성에 대한 용량 감소가 허용될 것이다. 모든 대상체는 질환이 진행되거나 내약성이 부족해질 때까지 치료되어야 한다. 질환 진행의 정의는 영상화 및 수정된 ELN 기준을 기반으로 한다.
· 중앙 영상화 검토에 의해 MRI (또는 CT)에 의해 연구 중 최저점으로부터 ≥25%의 비장 부피의 증가
· ≥20%의 골수 모세포수에 의해 확인된 백혈병 전환 또는
· 적어도 2주 동안 지속되는 ≥1x109개/L의 절대 모세포수와 연관된 ≥20%의 말초 혈액 모세포 함량.
연구 목적
Figure pct00031
포함 기준
파트 A 및 파트 B 둘 다에서의 대상체는 연구의 적격성이 되기 위해 하기 기준 모두를 충족하여야 한다:
1. 성인 >18세.
2. 좌측 늑골 모서리보다 적어도 5 cm 아래에 촉지성 비장비대.
3. 세계보건기구 (WHO) 기준에 따라 치료 의사에 의해 평가된 바와 같은, PMF, PV 후-MF, 또는 ET 후-MF의 확인된 진단.
4. 동적 국제 예후 시스템(Dynamic International Prognostic System) (DIPSS)에 의해 정의된, 고위험, 중간-2 위험, 또는 중간-1 위험.
5. 0 내지 2의 ECOG 수행 상태.
6. 적당한 혈액학, 간, 및 신장 기관 기능 (프로토콜 정의에 따라 그리고 화학식 (I)의 화합물의 최초 투여 이전 14일 이내) · 혈액학: 이전 7일 동안 성장 인자의 부재 하에 ANC ≥ 1.0 × 109개/L; 혈소판 수 ≥ 100 × 109개/L; 말초 혈액 모세포 수 <10%.
간: 길버트 증후군이 아닌 한, 총 빌리루빈 ≤ 정상의 상한치 (ULN)의 2.0배, 아스파르테이트 트랜스아미나제/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제 (AST/SGOT) 및 알라닌 트랜스아미나제/혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 ULN · 신장: 콕크로프트 골트의 추정 크레아티닌 청소율 > 45 mL/분:
Figure pct00032
7. 가임기 여성과 가임기의 파트너를 가진 남성은 연구 기간 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하여야 한다. 게다가, 남성은 연구 약물의 마지막 투여 후 3개월 동안 피임을 계속 사용하여야 하며 여성은 연구 약물의 마지막 투여 후 1주 동안 피임을 계속 사용하여야 한다. 효과적인 피임은 (a) 조합된, 에스트로겐 및 프로게스토겐 함유, 호르몬 피임 (경구, 질내, 경피); (b) 프로게스토겐-단독 호르몬 피임 (경구, 주사가능, 이식가능); (c) 자궁내 장치; (d) 자궁내 호르몬-방출 시스템; (e) 양측 난관 폐쇄; (f) 정관절제수술된 파트너; 및 (g) 성적 금욕을 포함한다.
파트 A의 대상체는 연구에 적격성이 되기 위해 하기 룩솔리티닙 치료 실패 기준을 충족하여야 한다.
파트 A에서 룩솔리티닙 치료 실패는 하기 기준 (a) 또는 (b)를 충족하여야 한다:
a) 적어도 12주의 룩솔리티닙 치료를 받고 하기 둘 다를 갖는 것으로서 정의된 비장 반응의 부족:
· 신체 검사에 의해, 하부 늑골 모서리 (LCM) 아래 ≥ 5 cm 촉지성인 지속적인 비장비대
· 및 MPN-SAF TSS 2.0에서 > 10의 TSS 또는 좌측 상부 사분면 통증, 뼈 통증, 가려움증, 또는 야간 발한의 증상만을 포함하여, >5의 단일 증상 점수 또는 >3의 두 가지 증상을 가진 환자.
b) 또는 다음 중 어느 하나에 의해 정의된 바와 같이 룩솔리티닙 치료를 받는 동안 임의의 시점에서의 진행성 질환:
· MRI 또는 CT에 의해 평가된 바와 같이 최저점으로부터 ≥ 25% 비장 부피 증가 · LCM 아래 적어도 5 cm에서 촉지성인 새로운 비장비대의 출현
· 5 내지 10 cm의 기준선 비장비대의 경우, LCM 아래, 촉지성 거리의 ≥ 100% 증가
· > 10 cm의 기준선 비장비대의 경우, LCM 아래, 촉지성 거리의 ≥ 50% 증가.
파트 B의 대상체는 연구에 적격성이 되기 위해 하기 룩솔리티닙 치료 실패 기준을 충족하여야 한다.
파트 B에서의 룩솔리티닙 치료 실패는 하기 기준 (a) 또는 (b)를 충족하여야 한다:
a) 적어도 12주의 룩솔리티닙 치료를 받고 다음 중 적어도 하나를 갖는 것으로서 정의된 비장 반응의 부족:
· 룩솔리티닙 치료를 평가하기 위해 MRI 또는 CT를 갖는 대상체의 경우, 비장 부피의 적어도 ≥ 35% 감소를 갖는 것에 실패
· LCM 아래, 5 내지 10 cm에서 촉지성인 룩솔리티닙 치료 이전 기준선 비장비대이나, 여전히 촉지성으로 남아 있음
· LCM 아래, > 10 cm 촉지성인 룩솔리티닙 치료 이전 기준선 비장비대이나, 적어도 50% 감소하지 않음
· LCM 아래, < 5 cm 촉지성인 룩솔리티닙 치료 이전 기준선 비장비대는, 룩솔리티닙 치료 실패로서 간주되기에 적격이 아니다.
b) 또는 다음 중 어느 하나에 의해 정의된 바와 같이 룩솔리티닙 치료를 받는 동안 임의의 시점에서의 진행성 질환:
· MRI 또는 CT에 의해 평가된 바와 같이 최저점으로부터 ≥ 25% 비장 부피 증가
· LCM 아래 적어도 5 cm에서 촉지성인 새로운 비장비대의 출현
· 5 내지 10 cm의 기준선 비장비대의 경우, LCM 아래, 촉지성 거리의 ≥ 100% 증가
· > 10 cm의 기준선 비장비대의 경우, LCM 아래, 촉지성 거리의 ≥ 50% 증가.
제외 기준
하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 파트 A 및 파트 B 둘 다에서의 대상체는 연구에 적격성이 아닐 것이다:
1. 화학식 (I)의 화합물의 최초 투여 후 지난 4주 이내에 또 다른 중재 임상 시험에 참여 (관찰 연구 참여는 허용됨).
2. 화학식 (I)의 화합물의 최초 투여의 4주 또는 대략 5 반감기 이내에 최근/공동 치료 예컨대 대수술, 화학요법, 면역조정요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 또는 연구 요법.
3. 이전 비장절제술.
4. 화학식 (I)의 화합물의 최초 투여 전 3개월 이내에 비장 방사선조사.
5. 이전 동종이계 줄기-세포 이식 또는 동종이계 줄기 세포 이식에 적격성.
6. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 또는 BCL-2 억제제를 사용한 이전 치료.
7. 이전 MDM2 억제제 요법 또는 p53-지시 요법.
8. 임신 중이거나 모유 수유중인 여성.
9. 주요 장기 이식의 이력.
10. 급성 A형 간염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 제어되지 않는 병발성 질병; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-양성의 알려진 이력; 임상적으로 유의한 심장 질환 (뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV); 증상성 울혈성 심부전; 불안정한 협심증; 심실 부정맥; 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질병/사회적 상황.
11. 요법을 필요로 하는 임상적으로 유의한 박테리아, 진균, 기생충, 또는 바이러스 감염을 가진 대상체. 항생제 사용을 필요로 하는 급성 박테리아 감염을 가진 대상체는 항생제 요법의 과정이 완료될 때까지 스크리닝/등록을 지연하여야 한다.
12. 치유적으로 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 자궁경부의 계내 암종, 정상 전립선-특이적 항원을 가진 장기-한정된 또는 치료된 비전이성 전립선 암, 완전한 외과적 절제술 후 계내 유방 암종, 또는 표재성 이행 세포 방광 암종 이외의, 지난 3년 이내의 기타 악성종양.
13. 2 등급 이상의 QTc 연장 (>480 밀리초, NCI-CTCAE 기준, 버전 5.0에 따름).
14. 화학식 (I)의 화합물의 최초 투여 전 28일 이내에 조혈 성장 인자 (즉, 에리트로포이에틴 (Epo), 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF), 로미플로스틴).
15. 화학식 (I)의 화합물의 최초 투여 전 4주 이내의 활성 또는 만성 출혈.
무작위화 절차
파트 A: 대상체는 세 가지 치료 코호트 중 하나에 1:1:1 배정 방식으로 무작위화될 것이다. 계약 임상 서비스 제공자는 파트 A 무작위화 일정을 개발하고 실제 무작위 배정은 안심하는 상호작용 반응 기술(Interactive Response Technology) (IRT) 시스템을 통해 이루어질 것이다. 파트 B: 대상체는 DMC에 의해 권장되는 화학식 (I)의 화합물 용량 및 일정에 무작위화될 것이다.
통계 분석
DMC는 임상 연구를 위한 안전성 데이터를 검토하기 위해 연구 수행 동안에 파트 A 및 파트 B에 대해 3개월마다 소집될 것이다. DMC는 파트 A의 모든 대상체가 24주차 평가를 완료할 기회를 가진 후, 또한 소집될 것이다. DMC는 파트 A로부터의 효능 및 안전성 데이터를 기반으로 파트 B에 대한 화학식 (I)의 화합물의 권장 용량 및 일정을 결정할 것이다. 통계 분석의 결과, 서술하는 요약 통계, 및 지원 목록은 연구 파트 (A 또는 B)에 의해 그리고 파트 A 내에 (코호트에 의해) 제시될 것이다.
연구 지속기간
연구는 마지막 대상체가 등록된 후 2년 후에 완료된 것으로 간주될 것이며, 이 때 연구 치료에 남아있는 대상체는 롤오버 연구에 등록할 적격성에 대해 평가될 것이다.
실시예 10: MPN-BP 줄기 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 효과
MPN-BP 세포 제조
현재까지, WT TP53 유전자를 갖는 MPN-BP를 가진 1명의 환자로부터 CD3+ 세포-고갈 단핵 세포 (MNC)는 NSG 마우스에서 연속적으로 생착되어 백혈병을 유발할 수 있는 것으로 나타났다. MPN-BP 줄기 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 효과를 평가하기 위해 충분한 세포를 수확하기 위해, 골수 (BM) 또는 NSG 마우스의 비장으로부터 수집된 MPN-BP 세포를 NSG 마우스에서 연속 이식에 의해 계대하였다. 연속 이식 후 세포에 존재하는 돌연변이 패턴 및 핵형 이상은 포획 기반 차세대 시퀀싱 (NGS) 및 형광 계내 혼성화 (FISH)에 의해 결정하였다.
MPN-BP 줄기 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 영향
MPN-BP 줄기 세포에 미치는 화학식 (I)의 화합물의 영향을 조사하기 위해, MPN-BP 세포를 받은 NSG 마우스로부터 수확한 0.5-2 × 106개 세포/마우스를 치사 방사선조사 (220 cGy) 8-9 주령 NSG 마우스에 이식하였다. 그 다음에 마우스를 그의 일반적인 병태에 대해 매일 모니터링하고 매주 그의 체중을 측정하였다. 이식 28일 후, 수용자 마우스로부터의 말초 혈액을 수집하고 완전 혈구 수 (CBC) 및 유세포 측정 분석의 수행으로 분석하여 이들 마우스에서 인간 MPN-BP가 발생했는지 결정하였다. 이들 마우스는 하기 연구에서 사용하였다.
화학식 (I)의 화합물의 고용량 연구
MPN-BP가 발생하고 말초 혈액에서 유사한 백혈병 부담을 가진 마우스는 무작위로 3-4 마리의 마우스의 2개의 군으로 분할하였다. 이들 두 군의 마우스를 7일 동안 1일 1회 경구 위관영양법에 의해 비히클 또는 화학식 (I)의 화합물 (고용량, 100 또는 150 mg/kg)로 치료하였다. 치료 후, 말초 혈액 모세포 수를 매주 유세포 측정 분석을 사용하여 모니터링하였다. 치료에 대한 내약성을 매일 체중 (BW) 측정에 의해 평가하였다. 이들 분석은 각각의 약물 치료 후 MPN-BP 회복의 역학을 확립할 수 있으며, 이는 하기 생존 및 조합 치료 연구에 대한 무치료 간격을 결정하는 데 사용하였다.
화학식 (I)의 화합물의 생존 연구
MPN-BP가 발생하고 말초 혈액에서 유사한 백혈병 부담을 가진 마우스는 무작위로 4-5 마리의 마우스의 3개의 군으로 분할하고 고용량 (100 또는 150 mg/kg) 및 저용량 (30-50 mg/kg)으로 7일 동안 하루에 1회 경구 위관영양법에 의해 화학식 (I)의 화합물로 치료하였다. 이들 주기는 최대 3주기 동안 반복하였다. 치료 후, 전체 생존 상태 및 질환 진행의 정도를 14일마다 마우스 혈액의 혈구 수 및 유세포 측정 분석으로 모니터링하였다. 하기 기준 중 하나가 충족되면 마우스를 희생시켰다: 질환 증상 예컨대 20% 초과의 체중 감소, 곱삿병, 감소된 활동의 표시; 정중선을 가로질러 연장되는 촉지성 비장비대; 심한 빈혈, 혈소판감소증 또는 백혈구감소증. 마우스는 이들이 희생 기준을 충족할 때까지 추적하였다. 게다가, 고용량 또는 저용량의 화학식 (I)의 화합물을 받은 2-3 마리의 마우스는 이들이 질환 증상을 나타내지 않더라도 3 주기의 치료를 완료한 후에 희생시켰다.
마우스가 희생된 후, 세포는 BM, 비장, 및 말초 혈액으로 회수하고, 이들 기관의 인간 CD45+, CD34+, CD33+, CD14+, Gly A+, CD41a+, CD19+, 및 CD3+ 세포의 존재는 mAh 염색 및 유세포 측정 분석에 의해 결정하였다. 이들 분석은 화학식 (I)의 화합물 처리가 개선된 생존 및 마우스 BM에서 백혈병 세포 부담의 감소 및 마우스 비장 및 말초 혈액으로의 백혈병 세포 전파의 감소를 야기하는 지 여부를 결정하는 것을 가능하게 하였다. 유세포 측정 분석 후 남은 BMC 및 비장 세포는 MPN-BP 세포의 부담의 정량화 및 화학식 (I)의 화합물의 온-타겟 효과 평가를 위해 동결보존시켰다. 수용자 마우스의 BM에서 hCD33+ 세포는 팩스아리아(FACSAria) 세포 분류기 (BD)를 사용하여 선택하고 마커 염색체 이상뿐만 아니라 돌연변이된 골수성 악성종양 유전자의 변이 대립유전자 빈도에 대해 FISH를 사용하여 분석하였다.

Claims (91)

  1. 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00033

    또는 그의 제약상 허용되는 염인, 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, MPN이 진성 적혈구증가증 (PV)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, MPN이 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증인 방법.
  4. 제1항에 있어서, MPN이 혈소판증가증인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 혈소판증가증이 본태성 혈소판증가증 (ET)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, MPN이 골수섬유증인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 인간 대상체가 이전의 룩솔리티닙 요법에 반응하지 않았던 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, MPN이 전신 비만세포증 (SM)인 방법.
  10. 제1항에 있어서, MPN이 만성 호중구성 백혈병 (CNL)인 방법.
  11. 제1항에 있어서, MPN이 골수이형성 증후군 (MDS)인 방법.
  12. 제1항에 있어서, MPN이 전신 비만 세포 질환 (SMCD)인 방법.
  13. 제1항에 있어서, MPN이 만성 호산구성 백혈병인 방법.
  14. 제1항에 있어서, MPN이 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)인 방법.
  15. 제1항에 있어서, MPN이 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML)인 방법.
  16. 제1항에 있어서, MPN이 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)인 방법.
  17. 제1항에 있어서, MPN이 과다호산구성 증후군 (HES)인 방법.
  18. 제1항에 있어서, MPN이 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 결정질 형태인 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 유리 형태인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염인 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 무정형 형태인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 결정질 형태가 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2 세타 도에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 1회 투여되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 2회 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 21-일 주기의 제1-7일에는 MDM2 억제제로 치료되고, 제8-21일에는 인간이 MDM2 억제제로 치료되지 않는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 경구 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제의 치료 유효량이 120 mg인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, MPN이 JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 하는 것인 방법.
  30. 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 골수증식성 신생물 (MPN)의 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제이며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00034

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2 억제제.
  31. 제30항에 있어서, MPN이 진성 적혈구증가증 (PV)인 용도.
  32. 제31항에 있어서, MPN이 정맥절개술-의존성 진성 적혈구증가증인 방법.
  33. 제30항에 있어서, MPN이 혈소판증가증인 용도.
  34. 제33항에 있어서, 혈소판증가증이 본태성 혈소판증가증 (ET)인 용도.
  35. 제30항에 있어서, MPN이 골수섬유증인 용도.
  36. 제35항에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 (PV 후 MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 (ET 후 MF)으로부터 선택된 것인 용도.
  37. 제36항에 있어서, 인간 대상체가 이전의 룩솔리티닙 요법에 반응하지 않았던 것인 방법.
  38. 제30항에 있어서, MPN이 전신 비만세포증 (SM)인 용도.
  39. 제30항에 있어서, MPN이 만성 호중구성 백혈병 (CNL)인 용도.
  40. 제30항에 있어서, MPN이 골수이형성 증후군 (MDS)인 용도.
  41. 제30항에 있어서, MPN이 전신 비만 세포 질환 (SMCD)인 용도.
  42. 제30항에 있어서, MPN이 만성 호산구성 백혈병인 방법.
  43. 제30항에 있어서, MPN이 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)인 방법.
  44. 제30항에 있어서, MPN이 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML)인 방법.
  45. 제30항에 있어서, MPN이 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)인 방법.
  46. 제30항에 있어서, MPN이 과다호산구성 증후군 (HES)인 방법.
  47. 제30항에 있어서, MPN이 고리 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)인 방법.
  48. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 결정질 형태인 용도.
  49. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 유리 형태인 용도.
  50. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염인 용도.
  51. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 무정형 형태인 용도.
  52. 제48항에 있어서, 결정질 형태가 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2 세타 도에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 용도.
  53. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 1회 투여되는 것인 용도.
  54. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 2회 투여되는 것인 용도.
  55. 제30항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 21-일 주기의 제1-7일에는 MDM2 억제제로 치료되고, 제8-21일에는 인간이 MDM2 억제제로 치료되지 않는 것인 용도.
  56. 제30항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 경구 투여되는 것인 용도.
  57. 제30항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제의 치료 유효량이 120 mg인 용도.
  58. 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, MPN이 JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 하는 것인 용도.
  59. 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00035

    또는 그의 제약상 허용되는 염인, 만성 골수원성 백혈병 (CML)의 치료 방법.
  60. 제59항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 결정질 형태인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 유리 형태인 방법.
  62. 제59항에 있어서, MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 무정형 형태인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 결정질 형태가 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2 세타 도에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 1회 투여되는 것인 방법.
  66. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 2회 투여되는 것인 방법.
  67. 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 21-일 주기의 제1-7일에는 MDM2 억제제로 치료되고, 제8-21일에는 인간이 MDM2 억제제로 치료되지 않는 것인 방법.
  68. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 경구 투여되는 것인 방법.
  69. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제의 치료 유효량이 120 mg인 방법.
  70. 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00036

    또는 그의 제약상 허용되는 염인, 급성 골수원성 백혈병 (AML)의 치료 방법.
  71. 제70항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 결정질 형태인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 유리 형태인 방법.
  73. 제70항에 있어서, MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염인 방법.
  74. 제70항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 무정형 형태인 방법.
  75. 제71항에 있어서, 결정질 형태가 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2 세타 도에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  76. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 1회 투여되는 것인 방법.
  77. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 2회 투여되는 것인 방법.
  78. 제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 21-일 주기의 제1-7일에는 MDM2 억제제로 치료되고, 제8-21일에는 인간이 MDM2 억제제로 치료되지 않는 것인 방법.
  79. 제70항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 경구 투여되는 것인 방법.
  80. 제70항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제의 치료 유효량이 120 mg인 방법.
  81. 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00037

    또는 그의 제약상 허용되는 염인, 메르켈 세포 암종 (MCC)의 치료 방법.
  82. 제81항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 결정질 형태인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 유리 형태인 방법.
  84. 제81항에 있어서, MDM2 억제제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염인 방법.
  85. 제81항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 무정형 형태인 방법.
  86. 제82항에 있어서, 결정질 형태가 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2 세타 도에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 1회 투여되는 것인 방법.
  88. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 2회 투여되는 것인 방법.
  89. 제81항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 21-일 주기의 제1-7일에는 MDM2 억제제로 치료되고, 제8-21일에는 인간이 MDM2 억제제로 치료되지 않는 것인 방법.
  90. 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 경구 투여되는 것인 방법.
  91. 제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제의 치료 유효량이 120 mg인 방법.
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