JP6855472B2 - がんを治療するためのmdm2阻害剤の投与計画 - Google Patents
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Description
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド(以下「化合物1」とも称される)またはその薬学的に許容される塩を対象に経口投与することによって治療することができることを発明者らは発見した。脂肪肉腫が、化合物1で治療することができることも発明者らは発見した。
(1)治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、約80mgから約250mgの1日用量の該化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従って経口投与される、医薬組成物。
(2)投薬スケジュールが、約80mgから約140mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記(1)に記載の医薬組成物。
(3)投薬スケジュールが、約80mgから約100mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記(1)に記載の医薬組成物。
(4)投薬スケジュールが、約90mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記(1)に記載の医薬組成物。
(5)投薬スケジュールが、約100mgから約140mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記(1)に記載の医薬組成物。
(6)投薬スケジュールが、約120mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記(1)に記載の医薬組成物。
(7)がんが、脂肪肉腫である、上記(1)から(6)のいずれか1つに記載の、それを必要とする対象におけるがんを治療することに用いるための、医薬組成物。
(8)がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたMDM2遺伝子を有する脂肪肉腫である、上記(7)に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための、医薬組成物。
(9)治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための、医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも1つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少なくとも10日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約80mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与される、医薬組成物。
(10)化合物またはその塩が、約80mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(11)化合物またはその塩が、約80mgから約100mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(12)化合物またはその塩が、約90mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(13)化合物またはその塩が、約100mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(14)化合物またはその塩が、約120mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(15)化合物またはその塩が、約140mgから約180mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(16)化合物またはその塩が、約160mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(17)化合物またはその塩が、約180mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(18)化合物またはその塩が、約210mgの1日投薬量で毎日投与される、上記(9)に記載の医薬組成物。
(19)治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも1つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約80mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、医薬組成物。
(20)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約100mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(21)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約120mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(22)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約140mgから約180mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(23)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約160mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(24)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約180mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(25)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約210mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(26)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約100mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(27)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約140mgから約180mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(28)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約180mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(29)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約80mgから約100mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(30)各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約90mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(31)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約80mgから約100mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(32)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約120mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(33)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約160mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(34)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約210mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(35)各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約90mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記(9)から(19)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(36)がんが、脂肪肉腫である、上記(9)から(35)のいずれか1つに記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
(37)がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたMDM2遺伝子を有する脂肪肉腫である、上記(36)に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
(38)化合物またはその塩が、式(II)に示される、p−トルエンスルホン酸塩一水和物の形態である(以下「化合物2」とも称される)、上記(1)から(37)のいずれか1つに記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
(40)脂肪肉腫が、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたMDM2遺伝子を有する、上記(39)に記載の医薬組成物。
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(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド モノ(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)一水和物(その化合物のモノp−トルエンスルホン酸塩一水和物とも称される)。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミド モノ(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)一水和物(化合物2)を、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、WO2012/121361およびWO2014/038606において記載されるように調製した。
固形腫瘍/リンパ腫対象に関する組み入れ基準:
1.標準的な治療に対して再発性を有するかまたは難治性であるか、またはそれに対して標準的な治療が利用可能ではない、組織学的または細胞学的に記録に記載されている進行性固形腫瘍またはリンパ腫を有する。
2.18歳以上の男性または女性。
3.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータス0〜1を有する。
4.十分な骨髄機能、十分な腎臓機能、十分な肝臓機能、および十分な血液凝固機能を有する。
腫瘍TP53遺伝子型判定を、全ての登録された対象において、保管されたホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)または凍結した試料を使用して行なった。TP53野生型状態の確認は、化合物2投薬の前に必要とされなかった。研究の間、化合物2が開始された後にTP53遺伝子中に非同義変異、挿入または欠失を含有することが対象に見出される事象において、治験責任医師および対象は、遺伝子型判定結果について告知され、早期に試験薬を中断するとの選択肢を与えられた。
34名の対象が第1相研究の用量漸増パートに登録され、そのうち31名の対象が用量制限毒性(DLT)に関して評価可能であった。対象は、42歳と79歳の間の範囲の年齢であり、中央値年齢は59.5歳であった。13の異なる腫瘍タイプを有する対象は、そのうち76.5%がTP53野生型であり、研究に登録され、脂肪肉腫の対象が最も頻繁(n=15;44.1%)であった。薬物を、28日サイクルのうち21日においてQDスケジュール(QD21/28)で、15mgから開始して、30、60、120および160mgから最高試験用量の240mgまでの7つの増加する用量レベルで研究した。28日サイクルにおいて毎日投与の代替スケジュール(QD28/28)における90mg用量も研究した。最大耐量(MTD)は、120mgであると決定され、QD21/28スケジュールにおいて13名の対象のうち2DLTを伴っていた。QD28/28スケジュールにおける90mgも、この投与スケジュールにおいてMTDであると決定され、9名の対象のうち1名はDLTを経験した。
Claims (38)
- 投薬スケジュールが、約80mgから約140mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 投薬スケジュールが、約80mgから約100mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 投薬スケジュールが、約90mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 投薬スケジュールが、約100mgから約140mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 投薬スケジュールが、約120mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 投薬スケジュールが、約250mgの1日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 脂肪肉腫が脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたMDM2遺伝子を有する脂肪肉腫である、請求項1に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
- 治療有効量の式(I)の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象において脂肪肉腫を治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも1つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少なくとも10日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約80mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与される、医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約80mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約80mgから約100mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約90mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約100mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約120mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約140mgから約180mg、より好ましくは約160mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約160mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約180mgから約250mg、より好ましくは約250mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物またはその塩が、約250mgの1日投薬量で毎日投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の式(I)の(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象において脂肪肉腫を治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも1つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約80mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約100mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約120mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約140mgから約180mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約160mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約180mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約100mgから約140mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約140mgから約180mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約180mgから約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約80mgから約100mg、好ましくは約90mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約15日から約25日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約90mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約5日から約10日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約80mgから約100mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約120mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約160mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約250mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 各サイクルが、約21日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約90mgの1日投薬量で毎日投与され、続いての約7日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項19に記載の医薬組成物。
- 脂肪肉腫が、高分化(WD)型の脂肪肉腫である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 脂肪肉腫が、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたMDM2遺伝子を有する脂肪肉腫である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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