JP2023025214A - がんを治療するためのｍｄｍ２阻害剤の投与計画 - Google Patents

Abstract

【課題】特定の投与計画に従ってがんを治療することに用いるための医薬組成物を提供する。また、ＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫を治療することに用いるための医薬組成物も提供する。【解決手段】（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミドを含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、がんをそれを必要とする対象において治療する方法であって、特定の投与計
画に従って対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む方法、および投与計画に従
ってがんを治療することに用いるための医薬組成物に関する。本発明は、脂肪肉腫をそれ
を必要とする対象において治療する方法であって、対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与す
ることを含む方法、およびＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫を治療することに用いるための
医薬組成物にも関する。

ＭＤＭ２は、染色体１２ｑ１３－１５に位置し、ｐ５３腫瘍サプレッサータンパク質の
負の制御因子である。９０ｋＤａのＭＤＭ２タンパク質は、そのＮ末端にあるｐ５３結合
ドメインおよびｐ５３をユビキチン化するＥ３リガーゼとして機能する、そのＣ末端にあ
るＲＩＮＧ（ｒｅａｌｌｙ ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ ｎｅｗ ｇｅｎｅ）ドメインを含
有する。細胞刺激およびストレスによる野生型ｐ５３の活性化は、Ｎ末端でのＭＤＭ２の
ｐ５３への結合をもたらして、ｐ５３の転写活性化を阻害し、ユビキチン－プロテアソー
ム経路を介したｐ５３の分解を促進する。したがって、ＭＤＭ２は、ｐ５３媒介アポトー
シスおよびがん細胞増殖の停止を妨げ、がん細胞中の重要な発癌活性はＭＤＭ２に起因す
る可能性がある。いくつかの場合では、ＭＤＭ２は、例えばＭＤＭ２の選択的スプライス
型を有する細胞中において、ｐ５３経路に依存しない発癌を引き起こす可能性がある（Ｈ
．Ａ．Ｓｔｅｉｎｍａｎら、２００４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９（６）：４８
７７－４８８６）。したがって、いくつかのＭＤＭ２阻害剤はがんを治療するため開発さ
れ、これには（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテ
トラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フル
オロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジ
スピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カ
ルボキサミド（ＷＯ２０１２／１２１３６１および米国特許出願公開第２０１２／０２６
４７３８Ａ）が含まれる。

脂肪肉腫（ＬＰＳ）は、ヒトにおける、最も一般的な軟部組織肉腫（ＳＴＳ）サブタイ
プの１つであり、ＳＴＳケースの約１８から２６％を含む。ＬＰＳは、高分化型（ｗｅｌ
ｌ－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）タイプ（ＷＤ、４６から５４％）、脱分化型タイプ
（ＤＤ、１８から２６％）、粘液様／円形細胞タイプ（１３から２８％）および多形性タ
イプ（７から８％）の４つのサブタイプに分類することができる。染色体１２ｑ１３－１
５の増幅は、ＷＤ／ＤＤ ＬＰＳにおいて頻繁（すなわち、約９０％の患者まで）に見出
される（Ｃｏｉｎｄｒｅら、２０１０、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ．Ａｒｃｈ．、４５６：１６７
－１７９、Ｍｏｍａｎｄら、１９９８、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、
２６（１５）：３４５３－３４５９、およびＲａｙｂｕｒｎら、２００５、Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、５：２７－４１）。したがって、一部の
ＭＤＭ２アンタゴニストは、脂肪肉腫の治療薬として開発された（Ｒａｙ－Ｃｏｑｕａｒ
ｄら、２０１２、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．、１３：１１３３－１１４０）。

本発明は、特定の投与計画に従って対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む
、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法および前記投与計画に従ってがんを
治療することに用いるための医薬組成物を提供する。本発明は、対象に特定のＭＤＭ２阻
害剤を投与することを含む、それを必要とする対象における脂肪肉腫を治療する方法およ
びＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫を治療することに用いるための医薬組成物も提供する。

固体がんおよびリンパ腫が、８０から２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対
象に周期性投薬（ＱＤ２１／２８またはＱＤ２８／２８）を投与することを含む投与計画
に従って
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
（以下「化合物１」とも称される）またはその薬学的に許容される塩を対象に経口投与す
ることによって治療することができることを発明者らは発見した。脂肪肉腫が、化合物１
で治療することができることも発明者らは発見した。

本発明は、以下を提供する：
（１）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必
要とする対象におけるがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、約８０ｍ
ｇから約２５０ｍｇの１日用量の該化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬
スケジュールに従って経口投与される、医薬組成物。

（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
（２）投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその
塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日用量の化合物またはその
塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）投薬スケジュールが、約９０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与す
ることを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（５）投薬スケジュールが、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはそ
の塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（６）投薬スケジュールが、約１２０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与
することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（７）がんが、脂肪肉腫である、上記（１）から（６）のいずれか１つに記載の、それを
必要とする対象におけるがんを治療することに用いるための、医薬組成物。
（８）がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である
、上記（７）に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるため
の、医薬組成物。
（９）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必
要とする対象においてがんを治療することに用いるための、医薬組成物であって、周期性
投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少な
くとも１０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの
１日投薬量で毎日投与される、医薬組成物。
（１０）化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与さ
れる、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与さ
れる、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１２）化合物またはその塩が、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）
に記載の医薬組成物。
（１３）化合物またはその塩が、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与
される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１４）化合物またはその塩が、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９
）に記載の医薬組成物。
（１５）化合物またはその塩が、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与
される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１６）化合物またはその塩が、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９
）に記載の医薬組成物。
（１７）化合物またはその塩が、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与
される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１８）化合物またはその塩が、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９
）に記載の医薬組成物。
（１９）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを
必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性
投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、約１
５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約８
０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休
薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、医薬組成物。

（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
（２０）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１
０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（
１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２１）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間で
は、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか
１つに記載の医薬組成物。
（２２）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１
０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（
１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２３）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間で
は、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか
１つに記載の医薬組成物。
（２４）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１
０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（
１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２５）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間で
は、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか
１つに記載の医薬組成物。
（２６）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍ
ｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化
合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記
載の医薬組成物。
（２７）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍ
ｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化
合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記
載の医薬組成物。
（２８）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍ
ｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化
合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記
載の医薬組成物。
（２９）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０
日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１
９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３０）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は
、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では
、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１
つに記載の医薬組成物。
（３１）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇ
から約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合
物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載
の医薬組成物。
（３２）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物また
はその塩の約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、
該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つ
に記載の医薬組成物。
（３３）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物また
はその塩の約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、
該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つ
に記載の医薬組成物。
（３４）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物また
はその塩の約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、
該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つ
に記載の医薬組成物。
（３５）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物また
はその塩の約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該
化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに
記載の医薬組成物。
（３６）がんが、脂肪肉腫である、上記（９）から（３５）のいずれか１つに記載の、そ
れを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
（３７）がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫であ
る、上記（３６）に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いる
ための医薬組成物。
（３８）化合物またはその塩が、式（ＩＩ）に示される、ｐ－トルエンスルホン酸塩一水
和物の形態である（以下「化合物２」とも称される）、上記（１）から（３７）のいずれ
か１つに記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬
組成物。

（３９） （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテト
ラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオ
ロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジス
ピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カル
ボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、脂肪肉腫の治療することに用いるた
めの医薬組成物。
（４０）脂肪肉腫が、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する、上記（
３９）に記載の医薬組成物。

臨床研究における全ての評価可能な対象（ｎ＝２３）において最良の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す図である。脂肪肉腫を有する対象は、バー上に文字「Ｌ」によって示される。ベースラインは、化合物２の最初の用量の前にとられた最後の非欠損値として定義した。各対象について、全ての標的病変に対する直径の和におけるベースラインからの最良（最小）パーセント変化は、縦のバーによって表される。「ＰＤ」および「ＳＤ」という用語は、それぞれ、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に定義されるとおり、進行および安定を意味する。

臨床研究における脂肪肉腫に罹患している全ての対象（ｎ＝１３）において最良の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す図である。ＷＤおよびＤＤ脂肪肉腫を有する対象は、それぞれ、バー上に文字「ＷＤ」および「ＤＤ」によって示される。ベースラインは、化合物２の最初の用量の前にとられた最後の非欠損値として定義した。各対象について、全ての標的病変に対する直径の和におけるベースラインからの最良（最小）パーセント変化は、縦のバーによって表される。「ＰＤ」および「ＳＤ」という用語は、それぞれ、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に定義されるとおり、進行および安定を意味する。

発明の具体的な説明

本明細書で使用される「含む」という用語は、オープンエンドで、包括的であることが
意図され、追加の記載していない特性を排除しなく、クローズドな用語「からなる」また
は「本質的にからなる」を包含する。

「対象」という用語は、がんに罹患しているかまたは罹患している疑いのある哺乳動物
、特にヒトを表す。対象は、他の療法によって以前から治療されてきたかまたは治療され
た対象であり得る。対象は、ヒト成人であり得る。

「治療する」という用語は、固形腫瘍ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１
におけるＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎに従って医師によって決定することが
できる、疾患の重症度を低下させることまたは疾患の進行を遅くすることを表す。

「ＭＤＭ２」という用語は、ｐ５３と相互作用し、ｐ５３の分解を引き起こすことがで
きる、Ｅ３ユビキチンリガーゼを表す。本明細書で使用される「ＭＤＭ２」は、マウスＭ
ＤＭ２およびＭＤＭ２のヒトオルソログ（「Ｈｕｍａｎ Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｉｎｕｔｅ
２」または「ＨＤＭ２」とも称される）を含むが、これらに限定されない。「ＭＤＭ２阻
害剤」という用語は、ｐ５３の分解におけるＭＤＭ２機能または活性を阻害する阻害剤を
表す。

「結合」という用語は、ある核酸分子から別のもの（またはそれ自体への）へのハイブ
リダイゼーション；ポリペプチド、タンパク質、またはペプチドと抗体との会合；または
別のタンパク質もしくは核酸分子とタンパク質の会合などの、２つの物質または分子間の
相互作用または会合を一般的に表す。その結合の検出を可能にするのに十分な量のオリゴ
ヌクレオチド分子がその標的核酸分子と塩基対を形成するかまたはハイブリダイズしてい
る場合、オリゴヌクレオチド分子は、標的核酸分子に結合するかまたは安定に結合する。
優先的に、結合は、ある分子が別の分子に高親和性で結合し、異種分子に低親和性で結合
する会合を表す。結合は、標的／オリゴヌクレオチド複合体の物理的または機能的性質に
よってなどの当業者に公知の任意の手順によって検出され得る。例えば、結合は、生合成
プロセス、例えば、遺伝子の発現、ＤＮＡ複製、転写、翻訳などに及ぼす観察可能な効果
があるかどうかを決定することによって機能的に検出され得る。

本明細書で使用される「遺伝子」という用語は、ＲＮＡ転写物として対象において発現
される、ＤＮＡ配列を表す；遺伝子は完全長遺伝子（タンパク質をコードする、またはノ
ンコーディング）であり得る。

本発明に関連して使用される「遺伝子発現」は、遺伝子でコードされた遺伝情報を遺伝
子の転写（例えば、ＲＮＡポリメラーゼの酵素作用によって媒介される）を介してＲＮＡ
（例えば、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、またはｓｎＲＮＡ）に、タンパク質をコード
する遺伝子に関しては、ｍＲＮＡの「翻訳」を介してタンパク質に変換するプロセスを意
味する。

本明細書で使用される「がん」という用語は、治療されないままの場合、周囲の組織に
侵入し、他の器官に広がる、すなわち、悪性になり得る異常な成長または異常に成長して
いる細胞を表す、新生物および腫瘍を包含すると理解される。新生物は、新生物の結果と
して形成される細胞で構成される組織の異常成長（または塊）であり、良性または悪性の
細胞の異常な成長と増殖である。新生物および腫瘍は、前がん性およびがん性細胞ならび
に組織の異常な成長を含み得て、これが治療されない場合、正常細胞よりも急速に成長し
、成長し続け、正常細胞と栄養素を求めて競争することになる。新生物は、これらに限定
されないが、中空または液体で満たされた腫瘍さらに、血液細胞新生物形成または新生物
、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄腫などの固形および非固形腫瘍を含み得る。

「がん」という用語は、身体内または身体上の様々な起源、様々なタイプおよびサブタ
イプ、ならびに器官、組織および細胞試料ならびに検体、例えば、その生物学的試料また
は検体の新生物および腫瘍を包含することも意図されている。例示的に、適切ながん試料
または検体は、ヒト、例えば、がんのための治療を受けている患者、または獣医学的対象
から得られた臨床試料を含めた、任意の従来の生物学的試料または検体を含む。試料は、
組織の疾患のまたは健康な部分である組織の一部、または組織全体を表し得る。組織試料
は、当技術分野で公知であり、実行されている任意の方法または手順を用いることによっ
て、対象から得ることができる。

「脂肪肉腫」という用語は、顕微鏡下の組織切片中で脂肪細胞に似ている、成人におい
て最も一般的な軟部組織肉腫の１つである。脂肪肉腫は、軟部組織肉腫の約１８から２６
％を示す。その病理学的な研究によれば、脂肪肉腫は、高分化型（ＷＤ、４６から５４％
）、脱分化型（ＤＤ、１８から２６％）、粘液様／円形細胞（１３から２８％）、および
多形性（７から８％）脂肪肉腫の４つのサブタイプに分類することができる。染色体１２
ｑ１３－１５増幅は、脂肪肉腫、例えば、ＷＤまたはＤＤ脂肪肉腫に罹患している対象に
おいて頻繁に見出される。ＭＤＭ２遺伝子が染色体１２ｑ１３－１５に位置することが公
知であり、したがってＭＤＭ２遺伝子が脂肪肉腫に罹患している対象において頻繁に増幅
されることが推定される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的無毒な酸または塩基付加塩である、活
性化合物の塩を表す。酸付加塩の非限定の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩
、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香
酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、およびメタンスルホン酸塩を含む。「薬学的に許
容される塩」という用語は、薬学的に許容される溶媒和物またはその塩を含む。溶媒和物
は、１つの分子と１つまたは複数の溶媒分子の化学量論的な複合体である。薬学的に許容
される溶媒和物の非限定の例は、溶媒としての水、メタノール、エタノール、ジメチルス
ルホキシド、およびアセテートを含む。溶媒として水を含有する溶媒和物は、水和物であ
る。本発明の好ましい実施形態において、化合物の薬学的に許容される塩は、水和物およ
びより好ましくは一水和物であり得る。

本明細書で使用される「約」という用語は、その用語に続く特定の値および特定の値の
±１０％の値の範囲を表す。例えば、「約１００」という語句は、このケースにおいて特
定の値である１００および９０から１１０の範囲を表す。

式（Ｉ）の化合物：
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
およびその薬学的に許容される塩（そのｐ－トルエンスルホン酸塩を含む）は、ＭＤＭ２
阻害剤の１つとして開示される（参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれ
る、ＷＯ２０１２／１２１３６１の実施例７０および米国特許出願公開第２０１２／０２
６４７３８Ａ号の実施例７０を参照されたい）。

別段の記載がない限り、式（Ｉ）の化合物は、その化合物ならびにその薬学的に許容され
る塩および薬学的に許容される溶媒和物、およびプロドラッグを意味する。

本発明の最も好ましい実施形態の１つにおいて、この化合物は、式（ＩＩ）の化合物で
あり得る：
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
モノ（４－メチルベンゼンスルホン酸塩）一水和物（その化合物のモノｐ－トルエンス
ルホン酸塩一水和物とも称される）。

式（Ｉ）の化合物は、対象におけるがんを治療するため、本発明の投薬スケジュールに
従ってがんに罹患している対象に１日１回投与することができる。

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約８０ｍｇから約２
５０ｍｇの１日用量で対象に経口投与することができる。本発明の特定の実施形態におい
て、式（Ｉ）の化合物は、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１
２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、
約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍ
ｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇの１日用量で対象に経口投与することができる。

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約８０ｍｇから約１
４０ｍｇ、より好ましくは約８０ｍｇから約１００ｍｇ、さらにより好ましくは約９０ｍ
ｇの１日用量で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間以上、対象に経口投与する
ことができる。

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１００ｍｇから約
１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇの１日用量で、少なくとも１週間、２週間、３
週間、４週間以上、対象に経口投与することができる。本発明の別の好ましい実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約
１６０ｍｇの１日用量で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間以上、対象に経口
投与することができる。本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
化合物約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日用量で、少な
くとも１週間、２週間、３週間、４週間以上、対象に経口投与することができる。

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される
塩は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで
、各サイクルは、少なくとも１０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍ
ｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される。この実施形態において、投薬期間は
、好ましくは少なくとも１５日、より好ましくは約１５日から約２５日の間、さらにより
好ましくは約２１日であり、１日投薬量は、好ましくは約８０ｍｇから約１００ｍｇまた
は約１００ｍｇから１４０ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇまたは約１２０ｍｇである。
別の実施形態において、投薬期間は、好ましくは少なくとも１５日、より好ましくは約１
５日から約２５日の間、さらにより好ましくは約２１日であり、１日投薬量は、好ましく
は約１４０ｍｇから約１８０ｍｇまたは約１８０ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは約
１６０ｍｇまたは約２１０ｍｇである。特定の実施形態において、投薬期間は、少なくと
も１５日であり、１日投薬量は、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍ
ｇである。別の実施形態において、投薬期間は、少なくとも１５日であり、１日投薬量は
、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇである。特定の実施形態
において、投薬期間は、少なくとも１５日であり、１日投薬量は、約１４０ｍｇから約１
８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇである。別の実施形態において、投薬期間は、少
なくとも１５日であり、１日投薬量は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは
約２１０ｍｇである。

本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１００ｍｇか
ら約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの
少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは
、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与さ
れ、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与
されない。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１２０ｍｇ
の１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投
与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２
１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日
から約１０日、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されな
い。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１２０ｍｇの１日
用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与する
ことができ、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及
した用量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与さ
れない。

本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約８０ｍｇから
約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少な
くとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約
１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、
続いての約５日から約１０日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発
明のより特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約９０ｍｇの１日用量で
、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することが
でき、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２１日の投薬期
間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日
、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。特定の実
施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約９０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケ
ジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各
サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され
、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。

本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１４０ｍｇか
ら約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの
少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは
、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与さ
れ、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。
本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１６０ｍｇの１日用量
で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与すること
ができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２１日の投薬
期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０
日、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明
の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１６０ｍｇの１日用量で、周
期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ
、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で
毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。

本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１８０ｍｇか
ら約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの
少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは
、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与さ
れ、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。
本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約２１０ｍｇの１日用量
で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与すること
ができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２１日の投薬
期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０
日、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明
の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約２１０ｍｇの１日用量で、周
期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ
、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で
毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。

本発明において、治療されるがんは、固形がんおよび血液がんを含むが、これらに限定
されない。本発明において治療される固形がんは、軟部組織肉腫、例えば、脂肪肉腫、メ
ラノーマ、神経内分泌がん、腺様嚢胞がん、平滑筋肉腫、結腸直腸がん、腎臓がん、肺が
ん、脊索腫、唾液腺癌、副腎皮質癌、および上顎洞腺癌を含むが、これらに限定されない
。本発明において治療される血液がんは、リンパ腫を含むが、これに限定されない。本発
明の好ましい実施形態において、治療される固形がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷ
Ｄの脂肪肉腫であり得る。

式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＭ２阻害剤として作用することができる。ＭＤＭ２は、ｐ５
３腫瘍サプレッサータンパク質の負の制御因子である。９０ｋＤａのＭＤＭ２タンパク質
は、そのＮ末端にあるｐ５３結合ドメインおよびｐ５３をユビキチン化するＥ３リガーゼ
として機能する、そのＣ末端にあるＲＩＮＧ（ｒｅａｌｌｙ ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ
ｎｅｗ ｇｅｎｅ）ドメインを含有する。細胞刺激およびストレスによる野生型ｐ５３の
活性化は、Ｎ末端でのＭＤＭ２のｐ５３への結合をもたらして、ｐ５３の転写活性化を阻
害し、ユビキチン－プロテアソーム経路を介したｐ５３の分解を促進する。したがって、
ＭＤＭ２は、ｐ５３媒介アポトーシスおよびがん細胞増殖の停止を妨げ、がん細胞中の重
要な発癌活性はＭＤＭ２に起因する可能性がある。いくつかの場合では、ＭＤＭ２は、例
えばＭＤＭ２の選択的スプライス型を有する細胞中において、ｐ５３経路に依存しない発
癌を引き起こす可能性がある（Ｈ．Ａ．Ｓｔｅｉｎｍａｎら、２００４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．、２７９（６）：４８７７－４８８６）。加えて、ヒトがんの約５０％は、Ｔ
Ｐ５３遺伝子に変異またはこの欠失を有することが観察されている。ＭＤＭ２は、例えば
、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、食道がん、白血病、非ホジキン
リンパ腫および肉腫を含めた多くのヒトがんにおいて過剰発現されている。ＭＤＭ２の過
剰発現は、肉腫、神経膠腫および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する個体におけ
る予後不良と正に相関することが報告されている。

したがって、本発明において治療されるがんは、増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有するか
またはがんにおいて過剰発現されているＭＤＭ２を有することが好ましい。本発明の特定
の実施形態において、本発明において治療されるがんは、がんのゲノムにおいて増幅され
たＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫であり得る。

本発明において治療されるがんが、がんのゲノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子を有す
ることも好ましい。本発明の特定の実施形態において、本発明において治療されるがんは
、がんのゲノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子を有する脂肪肉腫（例えば、ＤＤまたはＷ
Ｄ脂肪肉腫）であり得る。

本発明のさらに特定の実施形態において、本発明において治療されるがんは、がんのゲ
ノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子および増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫で
あり得る。

これらの特定の実施形態において、がんのゲノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子および
／または増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有するがんは、ＭＤＭ２阻害剤として作用すること
ができる、式（Ｉ）の化合物の投与によって効果的に治療することができる。

本発明の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む
、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供さ
れ、ここで、医薬組成物は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇ
から約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、または約１８０ｍｇから約２５０ｍ
ｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従っ
て対象に経口投与される。

本発明の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象におい
てがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、約
８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約１４０ｍ
ｇから約１８０ｍｇ、または約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物を対象に
投与することを含む投薬スケジュールに従って対象に経口投与される。

本発明の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象におい
てがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成
物は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約
１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、または約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物
を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従って対象に経口投与され、ここで、が
んは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。特定の実施形態において、１
日用量は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤま
たはＷＤの脂肪肉腫である。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくと
も１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１
５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬
量で毎日対象に投与される。特定の実施形態において、１日投薬量は、約１００ｍｇから
約１４０ｍｇの間である。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から
約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、投薬
期間は、約１５日から約２５日の間であり、１日投薬量は、約１００ｍｇから約１４０ｍ
ｇである。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は約２１日であり、１日投薬量は
約１００ｍｇから約１４０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、１
日投薬量は約１２０ｍｇであり、または投薬期間は約２１日であり、１日投薬量は約１２
０ｍｇである。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくと
も１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１
５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投
薬量で毎日対象に投与される。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日
から約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、
投薬期間は、約１５日から約２５日の間であり、１日投薬量は、約１４０ｍｇから約１８
０ｍｇである。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は約２１日であり、かつ１日
投薬量は約１４０ｍｇから約１８０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間で
あり、かつ１日投薬量は約１６０ｍｇであり、または投薬期間は約２１日であり、かつ１
日投薬量は約１６０ｍｇである。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくと
も１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１
５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投
薬量で毎日対象に投与される。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日
から約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、
投薬期間は、約１５日から約２５日の間であり、かつ１日投薬量は、約１８０ｍｇから約
２５０ｍｇである。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は約２１日であり、かつ
１日投薬量は約１８０ｍｇから約２５０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の
間であり、かつ１日投薬量は約２１０ｍｇであり、または投薬期間は約２１日であり、か
つ１日投薬量は約２１０ｍｇである。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくと
も１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１
５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬
量で毎日対象に投与される。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日か
ら約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、投
薬期間は、約２１日であり、かつ１日投薬量は、約８０ｍｇから約１００ｍｇである。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ま
しくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０
ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日
から約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投
与されない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明
の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも
１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し
、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇ
の１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびそ
の塩のいずれも投与されない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ま
しくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０
ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日
から約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投
与されない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明
の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも
１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し
、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇ
の１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびそ
の塩のいずれも投与されない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ま
しくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０
ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日
から約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投
与されない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明
の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも
１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し
、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇ
の１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびそ
の塩のいずれも投与されない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサ
イクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ま
しくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍ
ｇ、より好ましくは約９０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日から
約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与さ
れない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明
の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも
１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し
、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇの１
日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩
のいずれも投与されない。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経
口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投
薬期間を有し、化合物は、約８０ｍｇから約１４０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約
１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日か
ら約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されない。本発明の特
定の実施形態において、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期
間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発
明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１２０ｍｇであり、投薬期間は約１５
日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特
定の実施形態において、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期
間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、
１日投薬量は約１２０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である
。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経
口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投
薬期間を有し、化合物は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇ
の１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期
間では、その化合物は投与されない。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約
１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、
休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日
投薬量は約１６０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は
約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約
１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日
である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１６０ｍｇであり、投薬
期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経
口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投
薬期間を有し、化合物は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇ
の１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期
間では、その化合物は投与されない。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約
１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、
休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日
投薬量は約２１０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は
約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約
１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日
である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇであり、投薬
期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与
され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは約２１日の投薬期間を
有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１４０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇか
ら約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５
日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されず、ここで、
がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。本発明の特定の実施形態に
おいて、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日か
ら約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の
実施形態において、１日投薬量は約１２０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日
の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態に
おいて、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日で
あり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約
１２０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与
され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは約２１日の投薬期間を
有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０
ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休
薬期間では、その化合物は投与されず、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えば、ＤＤまたは
ＷＤの脂肪肉腫である。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１４０ｍｇか
ら約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約
５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１
６０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約
１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１４０ｍｇか
ら約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発
明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１６０ｍｇであり、投薬期間は約２１
日であり、休薬期間は約７日である。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与
され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは約２１日の投薬期間を
有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０
ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休
薬期間では、その化合物は投与されず、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷ
Ｄの脂肪肉腫である。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇから
約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５
日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約２１
０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１
０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇから
約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明
の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約２１０ｍｇであり、投薬期間は約２１日
であり、休薬期間は約７日である。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経
口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投
薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好まし
くは約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは
約７日の休薬期間では、その化合物は投与されない。本発明の特定の実施形態において、
１日投薬量は約９０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間
は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は
約８０ｍｇから約１００ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日
である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約９０ｍｇであり、投薬期
間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。

本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とす
る対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここ
で、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与
され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間
を有し、化合物またはその塩は、化合物約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日
投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物
は投与されず、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。本
発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約９０ｍｇであり、投薬期間は約１５日か
ら約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の
実施形態において、１日投薬量は約８０ｍｇから約１００ｍｇの間であり、投薬期間は約
２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投
薬量は約９０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。

本発明の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤（例えば、ビヒ
クル、アジュバントおよび増量剤などの添加物、粘度増強剤、接着剤、可塑剤、結合剤、
崩壊剤、錠剤滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、抗酸化剤、保存剤、保湿剤、乳白剤
、艶出し剤、甘味剤、アロマ、風味剤、および着色剤）を含み得、経口投与のための医薬
組成物として調製することができる。

本発明の医薬組成物は、当該技術分野の当業者によって製剤化することができる。経口
投与のための医薬組成物は、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル、丸剤、トローチ剤、溶液剤
、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、および油性または水性の懸濁液であり得
る。薬学的溶液剤は、薬学的に許容される酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸を使用して
、酸付加塩を形成させることによって作ることができる。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み
込まれる、ＷＯ２０１２／１２１３６１の実施例７０およびＷＯ２０１４／０３８６０６
の実施例７に従って当業者によって容易に調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は
、結晶の形態に調製され得る。

本発明の別の態様において、それを必要とする対象において、がんを治療するため、投
薬スケジュールに従って治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
を対象に経口的に毎日投与することを含む方法が提供され、ここで、投薬スケジュールは
、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを
含む。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は
、好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間、より好ましくは約１２０ｍｇである。
投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ま
しくは約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間、より好ましくは約１６０ｍｇである。投薬ス
ケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは
約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間、より好ましくは約２１０ｍｇである。投薬スケジュ
ールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約８０
ｍｇから約１００ｍｇの間、より好ましくは約９０ｍｇである。好ましい実施形態におい
て、治療されるがんは、脂肪肉腫、特に脂肪肉腫のゲノムにおいて増幅されたＭＤＭ２遺
伝子を有する脂肪肉腫であり得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学
的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物であり得る。

本発明の実施形態において、それを必要とする対象において、がんを治療する方法であ
って、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、治療有効量の式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を毎日経口投与することを含む方法が提供され
、ここで、各サイクルは、１５日から２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、
化合物またはその塩の約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いて
の５日から１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。投薬
スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましく
は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間、より好ましくは約１２０ｍｇである。投薬スケジ
ュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１
４０ｍｇから約１８０ｍｇの間、より好ましくは約１６０ｍｇである。投薬スケジュール
の好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１８０ｍ
ｇから約２５０ｍｇの間、より好ましくは約２１０ｍｇである。好ましい実施形態におい
て、治療されるがんは、脂肪肉腫、特に脂肪肉腫のゲノムにおいて増幅されたＭＤＭ２遺
伝子を有する脂肪肉腫であり得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学
的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物であり得る。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、追加の抗腫瘍剤との組合せにおいて使用され得る
。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、追加の抗腫瘍剤との組合せにおいて使用され得る
。その例は、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍植物成分、ＢＲＭ（生物反応修飾物質）、ホルモン
、ビタミン、抗腫瘍抗体、分子標的薬、および他の抗腫瘍剤を含む。本発明の好ましい実
施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との組合せにおいて使用される抗腫瘍
剤は、ＭＤＭ２阻害剤であってもなくてもよい。

より具体的には、アルキル化剤の例としては、以下が挙げられる：アルキル化剤、例え
ばナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシド、ベンダムスチン
およびクロランブシル；アミジンアルキル化剤、例えばカルボコンおよびチオテパ；エポ
キシドアルキル化剤、例えばジブロモマンニトールおよびジブロモズルシトール；ニトロ
ソ尿素アルキル化剤、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチン塩酸塩
、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、およびラニムスチン；およびブスルファン、イン
プロスルファントシレート、およびダカルバジン。

様々な代謝拮抗物質の例としては、以下が挙げられる：プリン代謝拮抗物質、例えば６
－メルカプトプリン、６－チオグアニン、およびチオイノシン；ピリミジン代謝拮抗物質
、例えばフルオロウラシル、テガフール、テガフール－ウラシル、カルモフール、ドキシ
フルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン、およびエノシタビン；および葉酸代謝拮抗
物質、例えばメトトレキセートおよびトリメトレキセート。

抗腫瘍抗生物質の例としては、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、
ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ＴＨ
Ｐ－アドリアマイシン、４’－エピドキソルビシン、およびエピルビシン；およびクロモ
マイシンＡ３およびアクチノマイシンＤが挙げられる。

抗腫瘍植物成分およびそれらの誘導体の例としては、以下が挙げられる：ビンカアルカ
ロイド、例えばビンデシン、ビンクリスチン、およびビンブラスチン；タキサン、例えば
パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセル；およびエピポドフィロトキシン
、例えばエトポシドおよびテニポシド。

ＢＲＭの例としては、腫瘍壊死因子およびインドメタシンが挙げられる。

ホルモンの例としては、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、
プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナ
ンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジ
ノン、メドロキシプロゲステロン、およびメピチオスタンが挙げられる。

ビタミンの例としては、ビタミンＣおよびビタミンＡが挙げられる。

抗腫瘍抗体および分子標的薬の例としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシ
マブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ニ
ボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、ラムシルマ
ブ、イマチニブメシル酸塩、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラ
パチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パゾパニブ、パルボシクリ
ブ、パノビノスタット、ソラフェニブ、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ
、イキサゾミブ、およびキザルチニブが挙げられる。

他の抗腫瘍剤の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモ
キシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、トレミフェンクエン酸
塩、フルベストラント、ビカルタミド、フルタミド、ミトタン、リュープロレリン、ゴセ
レリン酢酸塩、カンプトセシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、
Ｌ－アスパラギナーゼ、アセグラトン、シゾフラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピ
ポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシ尿素、ウベニメクス、アザシチジン、デ
シタビン、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、エリブリン、トレチノイン、
およびクレスチンが挙げられる。

以下の実施例は例示的な目的だけのために提供され、本発明が実施例に限定されないこ
とが理解される。

この実施例は、試験化合物（「化合物２」とも称される）に関する特定の投与計画が、
がんの治療において予想外に良好な結果を示した臨床研究を記載する。

試験化合物
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
モノ（４－メチルベンゼンスルホン酸塩）一水和物（化合物２）を、参照によりそれら
の全体において本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／１２１３６１およびＷＯ２０１
４／０３８６０６において記載されるように調製した。

対象適格性基準
固形腫瘍／リンパ腫対象に関する組み入れ基準：
１．標準的な治療に対して再発性を有するかまたは難治性であるか、またはそれに対して
標準的な治療が利用可能ではない、組織学的または細胞学的に記録に記載されている進行
性固形腫瘍またはリンパ腫を有する。
２．１８歳以上の男性または女性。
３．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯ
Ｇ）のパフォーマンスステータス０～１を有する。
４．十分な骨髄機能、十分な腎臓機能、十分な肝臓機能、および十分な血液凝固機能を有
する。

研究の用量漸増パートに登録される対象の人口統計／特性は、表１に要約されたとおり
であった。

投与計画 化合物２を、薬学的に許容される担体（賦形剤、可塑剤、崩壊薬および滑沢
剤）を含む経口カプセルとして投与した。化合物２を、２８日サイクルの１日目から２１
日目（ＱＤ２１／２８）に対象に１日１回投与した。安全性を評価する目的で、代替的な
薬物投与スケジュールを、上記スケジュールを使用して固形腫瘍および／またはリンパ腫
対象における化合物２の最大耐量（ＭＴＤ）を決定した後に、検討した。対象は、薬物投
与の２時間前および１時間後の間に食物を避けることによる絶食条件において化合物２を
投与された。ＭＴＤを決定するための化合物２の用量漸増を、過量制限を伴う漸増原則（
ＥＷＯＣ）の後にＢａｙｅｓｉａｎロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を使用する改
変された連続再評価法（ｍＣＲＭ）によってガイドした。用量漸増を、イヌにおける３ｍ
ｇ／ｋｇの重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）に基づいて、１５ｍｇ／日
での化合物２の開始用量で進行性固形腫瘍またはリンパ腫を有する対象において開始した
。

用量制限毒性の定義 ＤＬＴを、各用量レベルコホートにおける観察期間（サイクル１
）の間に発生する疾患または疾患－関連プロセスに寄与しえない任意の治療下で発現した
有害事象（ＴＥＡＥ）として定義したところ、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４に従うグ
レード３以上であった。グレード２以上の非疾患－関連の有害事象（ＡＥ）の結果として
、最初の２１日における化合物２の処方された用量（すなわち、１６日）の少なくとも７
５％を完了できない対象は、ＤＬＴを有すると考えられた。

腫瘍評価 対象が最初の９サイクルの研究に残っている間、２サイクル毎に、および次
いでその後３サイクル毎（サイクルの開始３、５、７、および９、次いでサイクル１２、
１５など）内に、腫瘍評価をベースラインで行なった。

腫瘍再生検 化合物２への獲得耐性の見込まれる機構を探索するため、任意選択での腫
瘍再生検は、標準応答判定基準によって初期の完全応答／部分応答を達成しているが、療
法の間、好ましくは新しい療法を開始する前に、進行性疾患を後で発生した対象に対する
化合物２治療の最終用量のあと３０日内に行なった。

ＴＰ５３遺伝子型判定、対象登録および早期中断の選択肢
腫瘍ＴＰ５３遺伝子型判定を、全ての登録された対象において、保管されたホルマリン
固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）または凍結した試料を使用して行なった。ＴＰ５３野生
型状態の確認は、化合物２投薬の前に必要とされなかった。研究の間、化合物２が開始さ
れた後にＴＰ５３遺伝子中に非同義変異、挿入または欠失を含有することが対象に見出さ
れる事象において、治験責任医師および対象は、遺伝子型判定結果について告知され、早
期に試験薬を中断するとの選択肢を与えられた。

研究期間 治療サイクルの数は、この研究において固定されなかった。対象の同意の撤
回、進行、または許容できない毒性の非存在下で、治療から臨床上の利益を継続して得る
対象は、医師の判断で治療を継続した。プロトコールにextension phaseにおいても継続
的処置がなされ、処置がなされた患者のデータは、別のデータベースに収集した。

治療群 オープンラベル、単一群での用量漸増研究において、各対象は、化合物２を２
８日サイクルの１から２１日に経口的に１日１回受けた。

安全性パラメータ 安全性プロファイルは、ＡＥ、身体的な検査所見、バイタルサイン
測定、臨床検査測定、およびＥＣＧ記録に基づいていた。少なくとも１用量の化合物２を
受けた全ての対象を、安全性分析に含めた。

腫瘍応答 応答評価を、行程スケジュールに従って、または疾患進行が疑われる場合に
、行なった。Ｘ線撮影評価には、全ての影響を受けた部位のコンピュータ断層撮影法（Ｃ
Ｔ）を含めた。加えて、リンパ腫を有する対象は、（¹⁸Ｆ）フッ化デオキシグルコース－
ポジトロン放出断層撮影ＦＤＧ－ＰＥＴスキャンを受けた。腫瘍応答は、固形腫瘍を有す
る対象に関してＲＥＣＩＳＴ１．１判定基準およびリンパ腫を有する対象に関して改正Ｉ
ＷＧ判定基準に従って医師によって評価された。測定可能な腫瘍の最長径の和における最
大パーセント変化に対する記述統計値を、提供した。各対象に対するＳＬＤにおけるスク
リーニングからの最大パーセント変化のウォーターフォールプロットを、進行性固形悪性
疾患およびリンパ腫を有する対象に関して提示した。加えて、ＦＤＧ－ＰＥＴスキャンに
対する記述統計値を、改正ＩＷＧ判定基準に従ってリンパ腫の対象に関して提供した。

結果
３４名の対象が第１相研究の用量漸増パートに登録され、そのうち３１名の対象が用量
制限毒性（ＤＬＴ）に関して評価可能であった。対象は、４２歳と７９歳の間の範囲の年
齢であり、中央値年齢は５９．５歳であった。１３の異なる腫瘍タイプを有する対象は、
そのうち７６．５％がＴＰ５３野生型であり、研究に登録され、脂肪肉腫の対象が最も頻
繁（ｎ＝１５；４４．１％）であった。薬物を、２８日サイクルのうち２１日においてＱ
Ｄスケジュール（ＱＤ２１／２８）で、１５ｍｇから開始して、３０、６０、１２０およ
び１６０ｍｇから最高試験用量の２４０ｍｇまでの７つの増加する用量レベルで研究した
。２８日サイクルにおいて毎日投与の代替スケジュール（ＱＤ２８／２８）における９０
ｍｇ用量も研究した。最大耐量（ＭＴＤ）は、１２０ｍｇであると決定され、ＱＤ２１／
２８スケジュールにおいて１３名の対象のうち２ＤＬＴを伴っていた。ＱＤ２８／２８ス
ケジュールにおける９０ｍｇも、この投与スケジュールにおいてＭＴＤであると決定され
、９名の対象のうち１名はＤＬＴを経験した。

２３名の対象が、この研究においてＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく有効性に関して評
価可能であった。大部分の対象（２３名のうち２１名）は、３名の対象において１０％超
腫瘍縮小を伴う、最良の腫瘍応答として安定（ＳＤ）を経験した（図１）。多くの対象に
ついて持続性がある安定が見られ、全集団の、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は５．
７２カ月間であった。興味深いことに、最大の腫瘍縮小および最も持続性がある安定は、
高分化型または脱分化型（ＷＤ／ＤＤ）の脂肪肉腫を有する対象に関して見られた（表２
、図２）。脂肪肉腫の対象中の３および６カ月間ＰＦＳ割合は、それぞれ９１．７％およ
び７６．４％であった（表２）。脂肪肉腫対象中の１２カ月間ＰＦＳ割合が５７．３％で
あったとの結果にさらに注目するべきである（表２）。Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）は、１２週間ＰＦＳが４０％超であるものとしてセカンドラ
イン軟部組織肉腫における活性剤についての判定基準を定義した。したがって、脂肪肉腫
における本発明者らの有効性結果は、履歴データとの比較で有利であった。

因果関係が無関係の任意の治療サイクルでの任意のグレードの、治療下で発現した有害
事象（ＴＥＡＥ）は、対象の９７．１％において観察され、そのうち５５．９％はグレー
ド３以上の重症度であった。因果関係が無関係の最も一般的なＴＥＡＥは、好中球減少症
（１７．６％）、血小板減少症（３２．４％）、貧血（３８．２％）、悪心（６４．７％
）、嘔吐（３５．３％）、下痢（３５．３％）、便秘（２３．５）、食欲減退（５０．０
％）、味覚不全（２０．６％）、疲労（５２．９％）、呼吸困難（２６．５％）、低アル
ブミン血症（３２．４％）、末梢性浮腫（１７．６％）および高血糖（２９．４％）であ
った。最も一般的な薬物関連ＴＥＡＥは、ＭＤＭ２阻害剤のオンターゲットの毒性効果と
一致する、血液学的なもの（血小板減少症、貧血、好中球減少症）、胃腸的なもの（悪心
、嘔吐および下痢）、および疲労［Ｌｉｌｌｉａｎ Ｌ．Ｓｉｕら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎ
ｃｏｌ ３２：５ｓ、２０１４ （ｓｕｐｐｌ； ａｂｓｔｒ ２５３５）およびＩｓａ
ｂｅｌｌｅ Ｒａｙ－Ｃｏｑｕａｒｄら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１
３（１１）：１１３３－１１４０ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１２）］であった。４週間
を超える用量の中止または中断をもたらす長期の血小板減少症は、８名の対象に見られ、
２名は１２０ｍｇ ＱＤ２１／２８のＭＴＤで治療された。１２０ｍｇ ＱＤ２１／２８
での１３名の対象のうち９名および９０ｍｇ ＱＤ２８／２８での９名の対象のうち６名
（２種の投与スケジュールでのＭＴＤ）は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ） ｖ４
．０ グレード≧３ ＴＥＡＥを経験し、血小板減少症が最も顕著であった（表３）。合
計６名の対象は、ＤＬＴを経験し、そのうち全てがＭＴＤ以上の用量であった（表４）。
ＭＴＤでの全て３つのＤＬＴは、開始サイクル２における１週間超の遅延をもたらす血小
板減少症に起因して出現した。血液学的な悪性疾患を有する患者は、１６０ｍｇを許容し
た。

Claims (40)

1. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要と
   する対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、約８０ｍｇか
   ら約２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬スケジ
   ュールに従って、経口投与される医薬組成物
   

   

   （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
   ２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
   －４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
   ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
   。
2. 投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を
   対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を
   対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 投薬スケジュールが、約９０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与するこ
   とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 投薬スケジュールが、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩
   を対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 投薬スケジュールが、約１２０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与する
   ことを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
7. がんが脂肪肉腫である、請求項１から６のいずれか一項に記載の、それを必要とする対
   象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
8. がんが脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である、請求
   項７に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
   成物。
9. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要と
   する対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与ス
   ケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少なくとも
   １０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投
   薬量で毎日投与される、医薬組成物。
10. 化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、
    請求項９に記載の医薬組成物。
11. 化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、
    請求項９に記載の医薬組成物。
12. 化合物またはその塩が、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の
    医薬組成物。
13. 化合物またはその塩が、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される
    、請求項９に記載の医薬組成物。
14. 化合物またはその塩が、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載
    の医薬組成物。
15. 化合物またはその塩が、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇ
    の１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
16. 化合物またはその塩が、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載
    の医薬組成物。
17. 化合物またはその塩が、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇ
    の１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
18. 化合物またはその塩が、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載
    の医薬組成物。
19. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要と
    する対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与ス
    ケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、約１５日か
    ら約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約８０ｍｇ
    から約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間
    では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、医薬組成物
    

    

    （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
    ２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
    －４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
    ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
    。
20. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１
    ００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の
    休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいず
    れか一項に記載の医薬組成物。
21. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１
    ２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該
    化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の
    医薬組成物。
22. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１
    ４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の
    休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいず
    れか一項に記載の医薬組成物。
23. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１
    ６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該
    化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の
    医薬組成物。
24. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１
    ８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の
    休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいず
    れか一項に記載の医薬組成物。
25. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約２
    １０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該
    化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の
    医薬組成物。
26. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから
    約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物お
    よびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成
    物。
27. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから
    約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物お
    よびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成
    物。
28. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから
    約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物お
    よびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成
    物。
29. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８
    ０ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての
    約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請
    求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
30. 各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約９
    ０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化
    合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医
    薬組成物。
31. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約
    １００ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およ
    びその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物
    。
32. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその
    塩の約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合
    物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
33. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその
    塩の約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合
    物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
34. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその
    塩の約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合
    物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
35. 各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその
    塩の約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物
    およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組
    成物。
36. がんが、脂肪肉腫である、請求項９から３５のいずれか一項に記載の、それを必要とす
    る対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
37. がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である、請
    求項３６に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医
    薬組成物。
38. 化合物またはその塩が、式（ＩＩ）に示される、ｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物の
    形態である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の、それを必要とする対象において
    がんを治療することに用いるための医薬組成物。
    

    
39. （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ
    －２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジ
    ン－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シ
    クロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミ
    ドまたはその薬学的に許容される塩を含む、脂肪肉腫の治療することに用いるための医薬
    組成物。
40. 脂肪肉腫が脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する、請求項３９に記
    載の医薬組成物。

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