CN113521069A - 用于治疗癌症的mdm2抑制剂的给药方案 - Google Patents
用于治疗癌症的mdm2抑制剂的给药方案 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于治疗癌症的MDM2抑制剂的给药方案。具体而言，本发明提供用于在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括根据特定给药方案向所述对象给予特定的MDM2抑制剂，以及用于根据所述给药方案治疗癌症的药物组合物。本发明还提供用于在有需要的对象中治疗脂肪肉瘤的方法，包括向所述对象给予特定的MDM2抑制剂，以及用于治疗脂肪肉瘤的包含所述MDM2抑制剂的药物组合物。
Description
本申请是申请号为201680061650.4，申请日为2016年10月21日，发明名称为“用于治疗癌症的MDM2抑制剂的给药方案”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括根据特定的给药方案向所述对象给予特定的MDM2抑制剂，以及用于根据该给药方案治疗癌症的药物组合物。本发明还涉及在有需要的对象中治疗脂肪肉瘤的方法，包括向所述对象给予特定的MDM2抑制剂，以及用于治疗脂肪肉瘤的包含所述MDM2抑制剂的药物组合物。
背景技术
位于染色体12 q13-15上的MDM2是p53肿瘤抑制蛋白的负调节因子。90 kDa MDM2蛋白在其N-端含有p53结合结构域和在其C-端含有RING (真正感兴趣的新基因)结构域，其充当泛素化p53的E3连接酶。细胞刺激和应力对野生型p53的活化导致MDM2与p53在N-端结合以抑制p53的转录活化并经由泛素-蛋白酶体途径促进p53的降解。因此，MDM2可以干扰p53-介导的凋亡和癌细胞增殖停滞，从而认为癌细胞中的MDM2具有显著的致癌活性。在一些情况下，MDM2可不依赖于p53途径而引起致癌作用，例如，在具有MDM2的可变剪接形式的细胞中(H.A. Steinman等人, 2004, J. Biol. Chem., 279(6):4877-4886)。因此，已经开发了几种MDM2抑制剂来治疗癌症，包括(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺(WO2012/121361和US专利申请公开号2012/0264738A)。
脂肪肉瘤(LPS)是最常见的软组织肉瘤(STS)亚型之一，在人类中包括约18-26%的STS病例。LPS可分类为四个亚型：高分化型(WD，46-54%)、去分化型(DD，18-26%)、黏液样/圆细胞型(13-28%)和多形型(7-8%)。染色体12 q13-15扩增常见于WD/DD LPS (即，高达~90%的患者) (Coindre等人, 2010, Virchows. Arch., 456:167-179, Momand等人, 1998,Nucleic Acid Research, 26 (15):3453-3459, 和Rayburn等人, 2005, Current CancerDrug Targets, 5:27-41)。因此，开发了一些MDM2拮抗剂用作脂肪肉瘤的治疗药物(Ray-Coquard等人, 2012, Lancet Oncol., 13:1133-1140)。
发明内容
本发明提供在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括根据特定的给药方案向所述对象给予特定的MDM2抑制剂，以及用于根据该给药方案治疗癌症的药物组合物。本发明还提供在有需要的对象中治疗脂肪肉瘤的方法，包括向所述对象给予特定的MDM2抑制剂，以及用于治疗脂肪肉瘤的包含所述MDM2抑制剂的药物组合物。
发明人已经发现可通过根据给药方案(dosage schedule)向所述对象口服给予(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺(在下文中也称为“化合物1”)或其药学上可接受的盐来治疗实体癌和淋巴瘤，其中所述给药方案包括在周期性给药(QD21/28或QD28/28)中向所述对象给予日剂量80至250mg的所述化合物或其盐。发明人还已经发现，可以用化合物1治疗脂肪肉瘤。
本发明提供：
(1)用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物根据给药方案口服给药，所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约250 mg的所述化合物或其盐。
[化学式1]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺。
(2)根据上述(1)所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约140 mg的所述化合物或其盐。
(3)根据上述(1)所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约100 mg的所述化合物或其盐。
(4)根据上述(1)所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约90 mg的所述化合物或其盐。
(5)根据上述(1)所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约100 mg至约140 mg的所述化合物或其盐。
(6)根据上述(1)所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约120 mg的所述化合物或其盐。
(7)根据上述(1)至(6)任一项所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤。
(8)根据上述(7)所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤，所述脂肪肉瘤在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因。
(9)用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约250 mg的日剂量每天给药。
(10)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约140mg的日剂量每天给药。
(11)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100mg的日剂量每天给药。
(12)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约90 mg的日剂量每天给药。
(13)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140mg的日剂量每天给药。
(14)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约120 mg的日剂量每天给药。
(15)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180mg的日剂量每天给药.
(16)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约160 mg的日剂量每天给药。
(17)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250mg的日剂量每天给药。
(18)根据上述(9)所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约210 mg的日剂量每天给药。
(19)用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约250 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
[化学式1]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺。
(20)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(21)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约120 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(22)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(23)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约160 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(24)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(25)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约210 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(26)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(27)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(28)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(29)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(30)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约90 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(31)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(32)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约120 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(33)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约160 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(34)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约210 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(35)根据上述(9)至(19)任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约90 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
(36)根据上述(9)至(35)任一项所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤。
(37)根据上述(36)所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤，所述脂肪肉瘤在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因。
(38)根据上述(1)至(37)任一项所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述化合物或其盐是对甲苯磺酸盐一水合物的形式(在下文也称为“化合物2”)，如式(II)中所示。
[化学式2]
(39)用于治疗脂肪肉瘤的药物组合物，其包含(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
(40)根据上述(39)所述的药物组合物，其中脂肪肉瘤在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因。
附图说明
图1是显示在临床研究中在所有可评估的对象中最佳肿瘤响应的瀑布图(n=23)。患有脂肪肉瘤的对象通过长条上方的字母“L”表示。基线定义为在首次剂量的化合物2前所取得的最后一个非缺失值。对于每个对象，所有靶病变直径总和中相对于基线的最佳(最小)变化百分比通过垂直条表示。术语“PD”和“SD”分别是指疾病进展和病情稳定，如RECIST指南v1.1中所定义。
图2是显示在临床研究中在所有患有脂肪肉瘤的对象中最佳肿瘤响应的瀑布图(n=13)。患有WD和DD脂肪肉瘤的对象分别用长条上方的字母“WD”和“DD”表示。基线定义为在首次剂量的化合物2前所取得的最后一个非缺失值。对于每个对象，所有靶病变直径总和中相对于基线的最佳(最小)变化百分比通过垂直条表示。术语“PD”和“SD”分别是指疾病进展和病情稳定，如RECIST指南v1.1中所定义。
具体实施方式
如本文使用的术语“包含”旨在为开放式的、包容性的且不排除另外的、未描述的特征， 而且涵盖封闭式术语“由…组成”或“基本由…组成”。
术语“对象”是指患有或怀疑患有癌症的哺乳动物，特别是人类。所述对象可以是已经用其它疗法治疗或之前用其它疗法治疗过的对象。所述对象可以是成年人。
术语“治疗”是指减轻疾病的严重程度或减慢疾病的进展，其可由医师根据Response Evaluation in Solid Tumors guidelines (RECIST) 1.1版确定。
术语“MDM2”是指可与p53相互作用并引起p53降解的E3泛素连接酶。本文使用的“MDM2”包括但不限于，小鼠MDM2和人MDM2直系同源体 (也称为“人双微小体2”或“HDM2”)。术语“MDM2抑制剂”是指抑制MDM2功能或p53降解活性的抑制剂。
术语“结合”一般而言是指两种物质或分子之间的相互作用或缔合，例如一个核酸分子与另一个（或与其本身）的杂交；抗体与多肽、蛋白或肽的缔合；或蛋白与另一蛋白或核酸分子的缔合。如果足量的寡核苷酸分子形成碱基对或与其靶标核酸分子杂交，则该寡核苷酸分子结合或稳定结合至靶标核酸分子，以允许检测这种结合。优选地，结合是指这样的缔合，其中一个分子以高亲和力结合至另一个和以低亲和力结合至异源分子。结合可通过本领域技术人员已知的任何程序检测，例如通过靶标/寡核苷酸复合物的物理或功能性质。例如，可通过确定生物合成过程（例如基因表达、DNA复制、转录、翻译等）后是否具有可观测的效应来功能性地检测结合。
本文使用的术语“基因”是指在对象中作为RNA转录物表达的DNA序列；基因可以是全长基因(蛋白编码或非编码)。
根据本发明所用的“基因表达”是指将基因中编码的遗传信息通过基因转录（例如，如通过RNA聚合酶的酶促作用介导的）转化到RNA（例如，mRNA、rRNA、tRNA或snRNA)中和对于蛋白编码基因通过mRNA的翻译转化到蛋白中的过程。
本文所用的术语“癌症”应理解为涵盖赘生物（neoplasms）和肿瘤（tumors），其是指如果不进行治疗可入侵周围组织并扩散到其它器官，即，变为恶性的异常生长或异常生长细胞。赘生物是由于瘤形成（neoplasia）而形成的由细胞组成的组织的异常生长(或团块)，瘤形成是细胞的异常生长和增殖，为恶性或良性的。赘生物和肿瘤可包括癌前和癌性细胞和组织的异常生长，其比正常细胞更迅速地生长并且如果不进行治疗将会继续生长并和正常细胞竞争营养素。赘生物可包括但不限于实体和非实体肿瘤，例如中空或液体填充的肿瘤，以及血液学细胞瘤形成或赘生物，例如，淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
术语“癌症”也旨在包含身体内和身体上的各种来源的赘生物和肿瘤，各种类型和亚型，及其器官、组织和细胞样品和样本，例如生物样品或样本。举例说明，合适的癌症样品或样本包括任何常规的生物样品或样本，包括由人类例如进行癌症治疗的患者或兽医学对象获得的临床样品。样品可以指组织的患病或健康部分的一部分组织或指整个组织。组织样品可通过采用本领域已知和实践的任何方法或程序获自对象。
术语“脂肪肉瘤”是在显微镜下在组织切片中与脂肪细胞类似的成人中最常见的软组织肉瘤之一。脂肪肉瘤占软组织肉瘤的约18至26%。根据其病理学研究，脂肪肉瘤可分类为四种亚型：高分化型(WD，46-54%)、去分化型(DD，18-26%)、黏液样/圆细胞型(13-28%)和多形型(7-8%)脂肪肉瘤。染色体12 q13-15扩增常见于患有脂肪肉瘤例如WD或DD脂肪肉瘤的对象。已知MDM2基因位于染色体12 q13-15上且因此推测MDM2基因通常在患有脂肪肉瘤的对象中扩增。
术语“药学上可接受的盐”是指活性化合物的盐，其为相对无毒的酸或碱加成盐。酸加成盐的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸和甲磺酸。术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的溶剂化物或其盐。溶剂化物是分子与一或多个溶剂分子的化学计量络合物。药学上可接受的溶剂化物的非限制性实例包括水、甲醇、乙醇、二甲亚砜和乙酸作为溶剂。含有水作为溶剂的溶剂化物为水合物。在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐可以是水合物，更优选一水合物。
本文中所用的术语“约”是指在该术语之后的特定值和该特定值的值 ± 10%的范围。例如，短语“约100”是指在该例中的特定值100和90-110的范围。
式(I)化合物(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺及其药学上可接受的盐包括其对甲苯磺酸盐被公开为MDM2抑制剂之一(参见，WO 2012/121361的实施例70和 US专利申请公开号2012/0264738A的实施例70，其通过引用全文并入本文)。
[化学式1]
除非另外指出，式(I)化合物意指该化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物和前药。
在本发明的最优选实施方案之一中，该化合物可以是式(II)化合物：(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物(也称为该化合物的单对甲苯磺酸盐一水合物)。
[化学式2]
式(I)化合物可以根据本发明的给药方案每天一次给予患有癌症的对象以治疗该对象的癌症。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物可以约80 mg至约250 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象。在本发明的一个特定实施方案中，式(I)化合物可以约80 mg、约90 mg、约100 mg、约110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170mg、约180 mg、约190 mg、约200 mg、约210 mg、约220 mg、约230 mg、约240 mg或约250 mg的日剂量口服给予所述对象。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物可以约80 mg至约140 mg，更优选约80 mg至约100 mg，再更优选约90 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象至少一周、两周、三周、四周或更长。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物可以约100 mg至约140 mg，更优选约120 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象至少一周、两周、三周、四周或更长。在本发明的另一优选实施方案中，式(I)化合物可以约140 mg至约180 mg，更优选约160 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象至少一周、两周、三周、四周或更长。在本发明的另一优选实施方案中，式(I)化合物可以约180 mg至约250 mg，更优选约210 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象至少一周、两周、三周、四周或更长。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天的给药期，其中该化合物或其盐以约80 mg至约250 mg的日剂量每天给药。在该实施方案中，给药期优选是至少15天，更优选约15天至约25天，再更优选约21天，且日剂量优选是约80 mg至约100 mg或约100 mg至140 mg，更优选约90 mg或约120 mg。在另一实施方案中，给药期优选是至少15天，更优选约15天至约25天，再更优选约21天，且日剂量优选是约140 mg至约180 mg或约180 mg至250mg，更优选约160 mg或约210 mg。在一个具体实施方案中，给药期是至少15天且日剂量是约80 mg至约100 mg，更优选约90 mg。在另一具体实施方案中，给药期是至少15天且日剂量是约100 mg至约140 mg，更优选约120 mg。在一个具体实施方案中，给药期是至少15天且日剂量是约140 mg至约180 mg，更优选约160 mg。在另一具体实施方案中，给药期是至少15天且日剂量是约180 mg至约250 mg，更优选约210 mg。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)化合物可以约100 mg至约140 mg，更优选约120 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予所述任何化合物。在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物可以约120 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天，更优选约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天，更优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物可以约120 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)化合物可以约80 mg至约100 mg，更优选约90 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在本发明的更具体的实施方案中，式(I)化合物可以约90 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天，更优选约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天，更优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在一个具体实施方案中，式(I)化合物可以约90 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)化合物可以约140 mg至约180 mg，更优选约160 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物可以约160 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天，更优选约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天，更优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物可以约160 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)化合物可以约180 mg至约250 mg，更优选约210 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物可以约210 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天，更优选约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约5天至约10天，更优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物可以约210 mg该化合物的日剂量口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中该化合物以上述剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。
在本发明中，待治疗的癌症包括但不限于实体癌和血液学癌。本发明中待治疗的实体癌包括但不限于软组织肉瘤例如脂肪肉瘤、黑素瘤、神经内分泌癌、腺样囊性癌、平滑肌肉瘤、结肠直肠癌、肾癌、肺癌、脊索瘤、唾液腺癌、肾上腺皮质癌和上颌窦腺癌。本发明中待治疗的血液学癌包括但不限于淋巴瘤。在本发明的一个优选实施方案中，待治疗的实体癌可以是脂肪肉瘤例如DD或WD脂肪肉瘤。
式(I)化合物可充当MDM2抑制剂。MDM2是p53肿瘤抑制蛋白的负调节因子。90 kDaMDM2蛋白在其N-端含有p53结合结构域和在其C-端含有RING (真正感兴趣的新基因)结构域，其充当泛素化p53的E3连接酶。细胞刺激和应力对野生型p53的活化导致MDM2与p53在N-端结合以抑制p53的转录活化并经由泛素-蛋白酶体途径促进p53的降解。因此，MDM2可以干扰p53-介导的凋亡和癌细胞增殖停滞，从而认为癌细胞中的MDM2具有显著的致癌活性。在一些情况下，MDM2可不依赖于p53途径而引起致癌作用，例如，在具有MDM2的可变剪接形式的细胞中(H.A. Steinman等人, 2004, J. Biol. Chem., 279(6):4877-4886)。此外，观察到约50%的人类癌症具有TP53基因中的突变或TP53基因的缺失。MDM2在许多人类癌症中过表达，包括，例如，黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、食管癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤和肉瘤。已报道MDM2的过表达与具有肉瘤、胶质瘤和急性淋巴细胞白血病(ALL)的个体中的不良预后正相关。
因此，优选本发明中待治疗的癌症具有扩增的MDM2基因或具有在癌症中过表达的MDM2。在本发明的一个具体实施方案中，本发明中待治疗的癌症可以是在癌症的基因组上具有扩增的MDM2基因的脂肪肉瘤。
还优选本发明中待治疗的癌症在癌症的基因组上具有野生型TP53基因。在本发明的一个具体实施方案中，本发明中待治疗的癌症可以是在癌症的基因组上具有野生型TP53基因的脂肪肉瘤(例如，DD或WD脂肪肉瘤)。
在本发明的更具体的实施方案中，本发明中待治疗的癌症可以是在癌症的基因组上具有野生型TP53基因和扩增的MDM2基因的脂肪肉瘤。
在这些具体实施方案中，在癌症的基因组上具有野生型TP53基因和/或扩增的MDM2基因的癌症可通过给予可充当MDM2抑制剂的式(I)化合物来有效治疗。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物根据给药方案口服给予所述对象，所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约250 mg、更优选约100mg至约140 mg、约140 mg至约180 mg或约180 mg至约250 mg的所述化合物或其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含式(II)化合物，其中所述药物组合物根据给药方案口服给予所述对象，所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约250 mg、更优选约100 mg至约140 mg、约140mg至约180 mg或约180 mg至约250 mg的所述化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含式(II)化合物，其中所述药物组合物根据给药方案口服给予所述对象，所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约250 mg、更优选约100 mg至约140 mg、约140 mg至约180 mg或约180 mg至约250 mg的所述化合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤例如DD或WD脂肪肉瘤。在一个具体实施方案中，日剂量是约100 mg至约140 mg，且所述癌症是脂肪肉瘤例如DD或WD脂肪肉瘤。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天或至少15天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约140mg的日剂量每天给予所述对象。在一个具体实施方案中，日剂量是约100 mg至约140 mg。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约15天至约25天，更优选约21天。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约15天至约25天且日剂量是约100 mg至约140 mg。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约21天且日剂量是约100 mg至约140 mg，给药期是约15天至约25天且日剂量是约120 mg，或给药期是约21天且日剂量是约120 mg。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天或至少15天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg的日剂量每天给予所述对象。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约15天至约25天，更优选约21天。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约15天至约25天且日剂量是约140 mg至约180 mg。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约21天且日剂量是约140 mg至约180 mg，给药期是约15天至约25天且日剂量是约160 mg，或给药期是约21天且日剂量是约160 mg。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天或至少15天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg的日剂量每天给予所述对象。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约15天至约25天，更优选约21天。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约15天至约25天且日剂量是约180 mg至约250 mg。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约21天且日剂量是约180 mg至约250 mg，给药期是约15天至约25天且日剂量是约210 mg，或给药期是约21天且日剂量是约210 mg。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天或至少15天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100mg的日剂量每天给予所述对象。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约15天至约25天，更优选约21天。在本发明的一个具体实施方案中，给药期是约21天且日剂量是约80 mg至约100 mg。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140 mg，更优选约120 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140 mg，更优选约120 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg，更优选约160 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg，更优选约160 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg，更优选约210 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg，更优选约210 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg，更优选约90 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg，更优选约90 mg的日剂量每天给予所述对象，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物以约80 mg至约140 mg、优选约100 mg至约140 mg、更优选约120 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约100 mg至约140 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一个具体实施方案中，日剂量是约120 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一个具体实施方案中，日剂量是约100 mg至约140 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一个具体实施方案中，日剂量是约120 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物以约140 mg至约180 mg、更优选约160 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约140 mg至约180 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约160 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约140 mg至约180 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约160 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物以约180 mg至约250 mg、更优选约210 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约180 mg至约250 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约210 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约180 mg至约250 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约180 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约140 mg、优选约100 mg至约140 mg、更优选约210 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予所述化合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤例如DD或WD脂肪肉瘤。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约100 mg至约140 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约120 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约100 mg至约140 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约120 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg、更优选约160 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予所述化合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤例如DD或WD脂肪肉瘤。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约140 mg至约180 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约160mg, 给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约140 mg至约180 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约160 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg、更优选约210 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予所述化合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤例如DD或WD脂肪肉瘤。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约180 mg至约250 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约210mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约180 mg至约250 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约210 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给予所述对象周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg、更优选90 mg该化合物的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予所述化合物。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约90 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约80 mg至约100 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约90 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)化合物，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天、优选约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg该化合物的日剂量每天给药，接着约5天至约10天、优选约7天的休息期，其中不给予所述化合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤例如DD或WD脂肪肉瘤。在本发明的一个具体实施方案中，日剂量是约90 mg，给药期是约15天至约25天，且休息期是约5天至约10天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约80 mg至约100 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。在本发明的另一具体实施方案中，日剂量是约90 mg，给药期是约21天，且休息期是约7天。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂(例如，媒介物、助剂和添加剂，例如填充剂、增粘剂、粘合剂、增塑剂、粘结剂、崩解剂、片剂润滑剂、助流剂、包衣剂、抗氧化剂、防腐剂、湿润剂、乳浊剂、抛光剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和着色剂)并且可制备为口服给药的药物组合物。
本发明的药物组合物可由本领域普通技术人员配制。口服给药的药物组合物可以是片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液、糖浆、酏剂、乳剂和油性或水性混悬液。药物溶液可通过使用药学上可接受的酸形成酸加成盐例如对甲苯磺酸盐来制备。
式(I)或(II)的化合物可由本领域技术人员按照WO2012/121361的实施例70和WO2014/038606的实施例7容易地制备，所述专利文件通过引用全文并入本文。所述式(II)化合物可以以晶体形式制备。
在本发明的另一方面，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括根据给药方案向所述对象每天口服给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约250 mg的所述化合物或其盐。在给药方案的一个优选实施方案中，所述化合物或其盐的日剂量优选是约100 mg至约140mg，更优选约120 mg。在给药方案的一个优选实施方案中，所述化合物或其盐的日剂量优选是约140 mg至约180 mg，更优选约160 mg。在给药方案的一个优选实施方案中，所述化合物或其盐的日剂量优选是约180 mg至约250 mg，更优选约210 mg。在给药方案的一个优选实施方案中，所述化合物或其盐的日剂量优选是约80 mg至约100 mg，更优选约90 mg。在一个优选实施方案中，待治疗的癌症可以是脂肪肉瘤，尤其是在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因的脂肪肉瘤。在一个优选的实施方案中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是式(II)化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供用于在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括每天口服给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有15至25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约250 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着5至10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。在给药方案的一个优选实施方案中，所述化合物或其盐的日剂量优选是约100 mg至约140 mg，更优选约120 mg。在给药方案的一个优选实施方案中，所述化合物或其盐的日剂量优选是约140 mg至约180 mg，更优选约160 mg。在给药方案的一个优选实施方案中，所述化合物或其盐的日剂量优选是约180 mg至约250 mg，更优选约210 mg。在一个优选实施方案中，待治疗的癌症可以是脂肪肉瘤，尤其是在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因的脂肪肉瘤。在一个优选的实施方案中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是式(II)化合物。
式(I)或(II)化合物可与另外的一种或多种抗肿瘤剂组合使用。式(I)或(II)化合物可与另外的一种或多种抗肿瘤剂组合使用。其实例包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRMs (生物反应调节剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶标药物和其它抗肿瘤剂。在本发明的一个优选实施方案中，要与式(I)或(II)化合物组合使用的抗肿瘤剂可以是或可以不是MDM2抑制剂。
更具体地，烷基化试剂的实例包括下列：烷基化试剂，例如氮芥、氮芥N-氧化物、苯达莫司汀和苯丁酸氮芥；脒烷基化试剂，例如卡波醌和噻替哌；环氧化物烷基化试剂，例如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化试剂，例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀盐酸盐、链脲霉素、氯脲霉素和雷莫司汀；和白消安、英丙舒凡对甲苯磺酸盐和达卡巴嗪。
各种代谢拮抗剂的实例包括下列：嘌呤代谢拮抗剂，例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫肌苷；嘧啶代谢拮抗剂，例如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨；和叶酸代谢拮抗剂，例如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的实例包括丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素（peplomycin）、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、伊达比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表阿霉素和表柔比星；和色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物成分及其衍生物的实例包括下列：长春花生物碱，例如长春地辛、长春新碱和长春花碱；紫杉烷类，例如紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛；和表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷。
BRMs的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲基强的松龙、强的松龙、普拉睾酮、倍他米松、去炎松、康复龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、炔雌醇、氯地孕酮、甲羟孕酮和美雄烷。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶标药物的实例包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、地诺单抗、贝伐单抗、英夫利昔、伊匹单抗、纳武单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）、阿维单抗（avelumab）、皮地珠单抗（pidilizumab）、阿特珠单抗（atezolizumab）、雷莫芦单抗伊马替尼甲磺酸盐、达沙替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、帕唑帕尼、帕博西尼、帕比司他、索拉非尼、依鲁替尼、硼替佐米、卡非佐米、ixazomib和奎扎替尼（quizartinib）。
其它抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、它莫西、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、托瑞米芬柠檬酸盐、氟维司群、比卡鲁胺、氟他胺、米托坦、亮丙瑞林、戈舍瑞林乙酸盐、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-门冬酰胺酶、醋葡醛内酯（aceglatone）、西佐喃（sizofuran）、溶链菌制剂（picibanil）、丙卡巴肼、哌血生、新致癌菌素、羟基脲、乌苯美司、氮杂胞苷、地西他滨、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、艾瑞布林、维甲酸和云芝多糖。
本发明还涉及以下实施方案：
1. 用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物根据给药方案口服给药，所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约250 mg的所述化合物或其盐
[化学式1]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺。
2. 根据方案1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约140 mg的所述化合物或其盐。
3. 根据方案1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约100 mg的所述化合物或其盐。
4. 根据方案1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约90 mg的所述化合物或其盐。
5. 根据方案1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约100 mg至约140 mg的所述化合物或其盐。
6. 根据方案1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约120 mg的所述化合物或其盐。
7. 根据方案1至6任一项所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤。
8. 根据方案 7所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤，所述脂肪肉瘤在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因。
9. 用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约250 mg的日剂量每天给药。
10. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约140mg的日剂量每天给药。
11. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100mg的日剂量每天给药。
12. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约90 mg的日剂量每天给药。
13. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140mg的日剂量每天给药。
14. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约120 mg的日剂量每天给药。
15. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180mg，更优选约160 mg的日剂量每天给药。
16. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约160 mg的日剂量每天给药。
17. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250mg，更优选约210 mg的日剂量每天给药。
18. 根据方案 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约210 mg的日剂量每天给药。
19. 用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约250 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐
[化学式1]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺。
20. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
21. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约120 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
22. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
23. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约160 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
24. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
25. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约210 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
26. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约100 mg至约140 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
27. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约140 mg至约180 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
28. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约180 mg至约250 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
29. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg，优选约90 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
30. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约15天至约25天的给药期，其中所述化合物或其盐以约90 mg的日剂量每天给药，接着约5天至约10天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
31. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约100 mg的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
32. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约120 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
33. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约160 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
34. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约210 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
35. 根据方案9至19任一项所述的药物组合物，其中每个周期具有约21天的给药期，其中所述化合物或其盐以约90 mg所述化合物或其盐的日剂量每天给药，接着约7天的休息期，其中不给予任何所述化合物及其盐。
36. 根据方案9至35任一项所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤。
37. 根据方案36所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤，所述脂肪肉瘤在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因。
38. 根据方案1至37任一项所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述化合物或其盐是对甲苯磺酸盐一水合物的形式，如式(II)中所示：
[化学式2]
39. 用于治疗脂肪肉瘤的药物组合物，其包含(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
40. 根据方案 39所述的药物组合物，其中脂肪肉瘤在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因。
在下文中，仅出于说明目的提供以下实施例，应理解，本发明不限于这些实施例。
实施例
实施例1
该实施例描述临床研究，其中受试化合物（也称为“化合物2”）的特定给药方案在癌症治疗中表现出预料不到的良好结果。
受试化合物
如WO2012/121361和WO2014/038606中所述制备(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物(化合物2)，所述专利文件通过引用全文并入本文。
对象资格标准
实体瘤/淋巴瘤对象的入选标准：
1. 具有组织学或细胞学记录的晚期实体瘤或淋巴瘤，所述实体瘤或淋巴瘤由标准疗法复发或标准疗法难以治疗，或对其没有可利用的标准疗法。
2. 男性或女性 ≥ 18岁。
3. 具有美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group）(ECOG)体力状态0-1。
4. 具有充足的骨髓功能、充足的肾功能、充足的肝功能和充足的凝血功能。
参加该研究的剂量递增部分的对象的人口统计/特征概括于表1中。
[表1]
表1: 对象人口统计学和基线
给药方案 化合物2作为含有药学上可接受的载体(稀释剂、增塑剂、崩解剂和润滑剂)的口服胶囊给药。在28-天周期的第1天至第21天(QD21/28)每天一次向对象给予化合物2。使用上述方案在实体瘤和/或淋巴瘤对象中确立化合物2的最大耐受剂量(MTD)后并且在审查人类安全性后，考虑替代性的给药方案。通过在给药前2小时和给药后1小时避免食物，在禁食条件下向对象给予化合物2。遵循控制过量用药的剂量递增(EWOC)原则，使用贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)通过改良的连续重新评估方法(mCRM)来指导化合物2的剂量递增以确定MTD。基于在狗中3mg/kg的最高非严重毒性剂量(HNSTD)，以15 mg/天的化合物2的起始剂量在患有晚期实体瘤或淋巴瘤的对象中开始剂量递增。
剂量限制性毒性定义 DLT定义为在每个剂量-水平组群中在观察期间（周期1）发生的不可归因于疾病或疾病相关过程的任何治疗突发不良事件(TEAE)并且根据NCI CTCAE第4版为3级或更高级。由于非疾病相关的≥2级的不良事件(AE)而在最初21天不能完成至少75%的规定剂量(即, 16天)的对象被认为具有DLT。
肿瘤评估 继续保持研究的对象在最初9个周期的每2个周期内和接着在之后的每3个周期内(周期3、5、7和9开始，然后周期12、15等)在基线进行肿瘤评估。
肿瘤再次活检 为了寻找对化合物2的获得性耐药的可能机制，对于通过标准响应标准已获得最初完全响应/部分响应但随后在治疗时，优选在开始新的疗法前产生进展性疾病的对象，在最后一剂化合物2治疗后，在30天内进行任选的肿瘤再次活检。
TP53基因分型，对象入选(enrollment)和早期中止选项
肿瘤TP53基因分型在所有参与对象中使用已存档的福尔马林固定石蜡包埋的(FFPE)或冷冻的样品进行。在化合物2给药前无需确认TP53野生型状态。在研究期间，如果在化合物2开始后发现对象含有TP53基因中的非同义突变、插入或缺失，研究者和对象被告知基因分型结果并给予早期中止研究药物的选项。
研究持续时间 在该研究中治疗周期数不固定。在没有撤回对象同意书、进展或不可接受的毒性的情况下继续从治疗中获得临床益处的对象在医师的判断下继续治疗。在该方案的单独延长期给予继续治疗，且从这些患者收集的数据采集到单独的数据库中。
治疗组 在该开发式单臂剂量递增研究中，每个对象在28-天周期的第1天至第21天接受每天一次口服给药的化合物2。
安全性参数 安全性概况（safety profile）基于AEs、体检结果、生命体征测量、临床实验室测量和ECG记录。在安全分析中包括所有接受至少1剂量化合物2的对象。
肿瘤响应 根据事件时间表或如果怀疑疾病进展，进行响应评估。放射学评估包括所有受影响部位的计算机断层扫描(CT)。此外，淋巴瘤对象进行(18F)氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描FDG-PET扫描。肿瘤响应由医师针对实体瘤对象根据RECIST 1.1标准和针对淋巴瘤对象根据修改的IWG标准进行评估。提供可测量肿瘤的最长维度总和(SLD)中最大变化百分比的描述性统计。对于晚期实体恶性肿瘤和淋巴瘤的对象，呈现每个对象的在SLD中筛选的最大变化百分比的瀑布图。此外，根据修改的IWG标准，对于淋巴瘤对象，提供FDG-PET扫描的描述性统计。
结果
34个对象参与了1期研究的剂量递增部分，其中31个可评估剂量限制性毒性(DLT)。对象年龄范围为42岁至79岁，中位年龄为59.5岁。患有13种不同类型肿瘤（其中76.5%为TP53野生型）的对象参与了该研究，其中脂肪肉瘤对象最常见(n=15; 44.1%)。在QD方案中在28天周期的21天(QD 21/28)中由15 mg开始，经过30、60、120和160mg直至最高受试剂量240 mg，以7个渐增剂量水平研究所述药物。还测试了28天周期中每天给药(QD 28/28)的替代性方案中的90 mg剂量。最大耐受剂量(MTD)确定为120 mg，其中在QD 21/28方案中在13个对象中有2例DLT。QD 28/28方案中的90 mg也确定为该给药方案中的MTD，9个对象中有1个经历DLT。
在该研究中，23个对象可基于RECIST v1.1评估有效性。大多数对象(23中的21个)经历了稳定的病情(SD)，在3个对象中观察到>10% 肿瘤收缩的最佳肿瘤响应(图1)。对许多对象观察到持久的稳定病情，整个群体的中位无进展生存(PFS)为5.72个月。有趣的是，在高分化型或去分化型(WD/DD)脂肪肉瘤对象中观察到最大肿瘤收缩和最持久的稳定病情(表2, 图2)。脂肪肉瘤对象中的3个月和6个月PFS率分别是91.7%和76.4%(表2)。另外应当关注的结果是脂肪肉瘤对象中的12个月PFS率是57.3% (表2)。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)已将二线软组织肉瘤活性剂的标准定义为其12-周PFS > 40%。因此，我们的脂肪肉瘤有效性结果有利地可与历史数据相比。
[表2]
不考虑因果关系，在97.1%的对象中观察到在任何治疗周期的任何级别的治疗突发不良事件(TEAE)，其中55.9%在严重程度上为3级或更高级。不考虑因果关系，最常见的TEAEs是中性粒细胞减少(17.6%)、血小板减少(32.4%)、贫血(38.2%)、恶心(64.7%)、呕吐(35.3%)、腹泻(35.3%)、便秘(23.5)、食欲下降(50.0%)、味觉障碍(20.6%)、疲劳(52.9%)、呼吸困难(26.5%)、血白蛋白减少(32.4%)、外周性水肿(17.6%)和高血糖(29.4%)。最常见的药物相关的TEAEs是血液学(血小板减少、贫血、中性粒细胞减少)、胃肠道(恶心、呕吐和腹泻)和疲劳，与MDM2抑制剂的靶标毒性效应一致[Lillian L. Siu等人, J Clin Oncol 32:5s,2014 (suppl; abstr 2535)和Isabelle Ray-Coquard等人, The Lancet Oncology, 13(11):1133-1140 (2012年11月)]。在8个对象中观察到导致超过4周剂量中断或中止的长期血小板减少，2个以MTD 120 mg QD 21/28治疗。120 mg QD 21/28时13个对象中的9个和90mg QD 28/28时9个对象中的6个(在两个给药方案下的MTD)经历了常见不良事件术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v4.0中≥3级的TEAEs，其中最主要的是血小板减少(表3)。总共6个对象经历了DLTs，他们全部在MTD或更高剂量下(表4)。在MTD下所有3个DLTs由于血小板减少而引起，其导致第2周期的开始延迟>1周。血液恶性肿瘤患者耐受160 mg。
[表3]
表3: 在MTD (120 mg QD 21/28和90 mg QD 28/28)的CTCAE v4.0 ≥3级 TEAEs
的发生率
[表4]
表4：对象经历的剂量限制性毒性及其相应的剂量、级别和采取的行动
*继发于非疾病相关≥2级不良事件的第2周期开始 ≥1周的延迟将被认为是DLT。
Claims (10)
1.用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物根据给药方案口服给药，所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约250 mg的所述化合物或其盐
[化学式1]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约140 mg的所述化合物或其盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约80 mg至约100 mg的所述化合物或其盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约90 mg的所述化合物或其盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约100 mg至约140 mg的所述化合物或其盐。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述给药方案包括向所述对象给予日剂量约120 mg的所述化合物或其盐。
7.根据权利要求1至6任一项所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤。
8.根据权利要求 7所述的用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是脂肪肉瘤，所述脂肪肉瘤在该脂肪肉瘤的基因组中具有扩增的MDM2基因。
9.用于在有需要的对象中治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物口服给药周期性给药方案的至少一个周期，其中每个周期具有至少10天的给药期，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约250 mg的日剂量每天给药。
10.根据权利要求 9所述的药物组合物，其中所述化合物或其盐以约80 mg至约140 mg的日剂量每天给药。
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