TW202332444A - 用於治療癌症之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種在所需之病患中用於治療癌症的方法，其包含根據特定給藥方案(dosage regimen)將特定MDM2抑制劑投予至該病患；及一種根據該給藥方案用於治療癌症之醫藥組成物。本發明亦提供一種在所需之病患中治療脂肪肉瘤之方法，其包含將特定MDM2抑制劑投予至該病患；及一種用於治療脂肪肉瘤之包含MDM2抑制劑之醫藥組成物。
Description
本發明係關於一種用於在所需之病患治療癌症的方法，其包含根據特定給藥方案投予特定MDM2抑制劑至該病患；及一種根據給藥方案用於治療癌症之醫藥組成物。本發明亦關於一種用於在所需之病患治療脂肪肉瘤(liposarcoma)之方法，其包含投予特定MDM2抑制劑至該病患；及一種用於治療脂肪肉瘤醫藥組成物，其包含MDM2抑制劑。
MDM2，位於染色體12 q13-15，是p53腫瘤抑制蛋白的負調控劑。90kDa MDM2蛋白含有在其N端之p53結合域與在其C端之RING(really interesting new gene，真有趣的新基因)功能域，其作為泛素化p53的E3連接酶之功能。藉由細胞刺激及緊迫活化野生型p53而導致MDM2結合至N端之p53以抑制p53的轉錄活化，並藉由泛素-蛋白酶體路徑促進p53的降解。因此，MDM2可干擾經p53介導的細胞凋亡及癌細胞增殖停滯，從而對癌症細胞中的MDM2具有顯著的致癌活性。在一些情況中，MDM2可以導致獨立於p53路徑的致癌作用，例如，在具有MDM2的可變剪接形式的細胞中(H.A. Steinman et al., 2004, J. Biol. Chem., 279(6)：4877-4886)。因此，數種MDM2抑制劑已被研發來治療癌症，包括(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺(WO2012/121361及US專利申請公開案2012/0264738A號)。
脂肪肉瘤(LPS)是最常見的軟組織肉瘤(STS)亞型之一，在人類包含約18至26%的STS病例。LPS可被分類為四種亞型：高分化型(WD，46至54%)、去分化型(DD，18至26%)、黏液樣/圓細胞型(13至28%)及多形型(7~8%)。染色體12 q13-15擴增常見於WD/DD LPS(即高達~90%之病患)(Coindre et al., 2010, Virchows. Arch., 456：167-179, Momand et al., 1998, Nucleic Acid Research, 26 (15)：3453-3459, and Rayburn et al., 2005, Current Cancer Drug Targets, 5：27-41)。因此，一些MDM2拮抗劑被研發作為脂肪肉瘤之治療藥劑(Ray-Coquard et al., 2012, Lancet Oncol., 13：1133-1140)。
[發明概要]
本發明提供一種於所需之病患治療癌症的方法，其包含根據特定給藥方案投予特定MDM2抑制劑至該病患；及一種根據該給藥方案用於治療癌症之醫藥組成物。本發明亦提供一種於所需之病患治療脂肪肉瘤的方法，包含投予一特定MDM2抑制劑至該病患；及一種用於治療脂肪肉瘤之醫藥組成物，其包含該MDM2抑制劑。
本發明人已發現可根據劑量時間表藉由經口投予病患(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺(下文亦意指「化合物1」)或其醫藥上可接受的鹽來治療實體癌症(solid cancer)及淋巴瘤，其中該劑量時間表包含以週期性投劑(QD21/28或QD28/28)投予每日劑量80至250 mg之化合物或其鹽至該病患。本發明人亦已發現可以化合物1治療脂肪肉瘤。
本發明提供：
(1)一種在所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該醫藥組成物根據劑量時間表經口投予，包含投予每日劑量約80 mg至約250 mg之化合物或其鹽至該病患。
(I)
(3'
R,4'
S,5'
R)-
N-[(3
R,6
S)-6-胺甲醯基四氫-2
H-哌喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧-1'',2''-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚]-5'-甲醯胺
(2)如上述(1)之醫藥組成物，其中該劑量時間表包含投予每日劑量約 80 mg至約140 mg之化合物或其鹽至該病患。
(3)如上述(1)之醫藥組成物，其中該劑量時間表包含投予每日劑量約80 mg至約100 mg之化合物或其鹽至該病患。
(4)如上述(1)之醫藥組成物，其中該劑量時間表包含投予每日劑量約90 mg之化合物或其鹽至該病患。
(5)如上述(1)之醫藥組成物，其中該劑量時間表包含投予每日劑量約100 mg至約140 mg之化合物或其鹽至該病患。
(6)如上述(1)之醫藥組成物，其中該劑量時間表包含投予每日劑量約120 mg之化合物或其鹽至該病患。
(7)如上述(1)至(6)中任一者之醫藥組成物，其在所需之病患中用於治療癌症，其中該癌症為脂肪肉瘤。
(8)如上述(7)之醫藥組成物，其在所需之病患中用於治療癌症，其中該癌症為在脂肪肉瘤基因體中具有擴增MDM2基因之脂肪肉瘤。
(9)一種在所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該醫藥組成物被經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有至少10日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約80 mg至約250 mg之每日劑量。
(10)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約80 mg至約140 mg之每日劑量。
(11)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約80 mg至約100 mg之每日劑量。
(12)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約90 mg之每日劑量。
(13)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約100 mg至約140 mg之每日劑量。
(14)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約120 mg之每日劑量。
(15)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約140 mg至約180 mg之每日劑量。
(16)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約160 mg之每日劑量。
(17)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約180 mg至約250 mg之每日劑量。
(18)如上述(9)之醫藥組成物，其中每日投予該化合物或其鹽約210 mg之每日劑量。
(19)一種在所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該醫藥組成物被經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽每日劑量約80 mg至約250 mg的化合物或其鹽，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(I)
(3'
R,4'
S,5'
R)-
N-[(3
R,6
S)-6-胺甲醯基四氫-2
H-哌喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧-1'',2''-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚]-5'-甲醯胺
(20)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予化合物或其鹽約100 mg至約140 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(21)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約120 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(22)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約140 mg至約180 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(23)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約160 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(24)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約180 mg至約250 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(25)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約210 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(26)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約100 mg至約140 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(27)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約140 mg至約180 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(28)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約180 mg至約250 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(29)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約80 mg至約100 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(30)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約90 mg之每日劑量，之後為約5日至約10日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(31)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約80 mg至約100 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(32)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約120 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(33)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約160 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(34)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約210 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(35)如上述(9)至(19)中任一者之醫藥組成物，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽約90 mg之每日劑量，之後為約7日之停止期間，其中並不投予任何化合物及其鹽。
(36)如上述(9)至(35)中任一者之醫藥組成物，其在所需之病患中用於治療癌症，其中該癌症為脂肪肉瘤。
(37)如上述(36)之醫藥組成物，其在所需之病患用於治療癌症，其中該癌症為在脂肪肉瘤基因體中具有擴增MDM2基因之脂肪肉瘤。
(38)如上述(1)至(37)中任一者之醫藥組成物，其在所需之病患中用於治療癌症，其中該化合物或其鹽為如下式(II)所示之對甲苯磺酸鹽單水合物型式(下文亦意指「化合物2」)。
(II)
(39)一種用於治療脂肪肉瘤之醫藥組成物，其包含(3'
R,4'
S,5'
R)-
N-[(3
R,6
S)-6-胺甲醯基四氫-2
H-哌喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧-1'',2''-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚]-5'-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。
(40)如上述(39)之醫藥組成物，其中該癌症為在脂肪肉瘤基因體中具有擴增MDM2基因之脂肪肉瘤。
如本文中所使用之術語「包含」意指開放式之包括，且不排除額外、未述及之特徵，而且涵括封閉式術語「由…組成」或「實質上由…組成」。
術語「病患」意指罹患或疑似罹患癌症之哺乳動物，尤其是人類。該病患可為已經接受或先前接受其他治療之病患。該病患可為成年人。
術語「治療」意指降低疾病之嚴重度或減緩疾病之進程，其可經醫生根據實體腫瘤的療效評價標準(Response Evaluation in Solid Tumors guidelines，RECIST)1.1版而確定。
術語「MDM2」意指一種E3泛素連接酶(E3 ubiquitin ligase)，其可與p53相互作用而造成p53降解。如本文中所使用之「MDM2」包括，但不限於小鼠MDM2及人類MDM2直系同源體(ortholog)(亦稱為「人類雙微體2(Human Double Minute 2)」或「HDM2」)。術語「MDM2抑制劑」意指一種在p53降解上抑制MDM2功能或活性之抑制劑。
術語「結合」通常意指兩個物質或分子之間的相互作用或締合，例如一個核酸分子與另一個(或與其自身)雜交；抗體與多肽、蛋白質或肽的締合；或蛋白質與另一蛋白質或核酸分子的締合。若足量的寡核苷酸分子形成鹼基對或與其標靶核酸分子雜交，寡核苷酸分子結合或穩定結合至標靶核酸分子，以允許檢測該結合。較佳地，結合意指其中一個分子以高親和力結合另一個分子的締合，並以低親和力結合異源分子。結合可以藉由熟悉技術者已知的任何程序檢測，例如藉由標靶/寡核苷酸複合物的物理或功能特性。例如，可藉由鑑定在生物合成過程(例如基因的表現、DNA複製、轉錄、轉譯等)中是否有可觀察到的功效來功能性地檢測結合。
如本文中所使用的術語「基因」意指在病患中被表現為RNA轉錄體的DNA序列；基因可以是全長基因(編碼或非編碼的蛋白質)。
依據本發明所使用，「基因表現」意指經由基因轉錄(例如，藉由RNA聚合酶的酶催化作用介導)將編碼於基因中的遺傳信息轉換為RNA(例如mRNA、rRNA、tRNA或snRNA)，且對於蛋白質編碼基因，經由mRNA之「轉譯」成為蛋白質之過程。
如本文中所使用之術語「癌症」，應理解為包括贅生物(neoplasm)及腫瘤(tumor)，其意指如果不進行治療，其可侵入周圍組織並擴散到其他器官，亦即變成惡性的異常生長或異常生長的細胞。贅生物是由形成贅瘤形成(neoplasia)的結果之細胞所構成之組織的異常生長(或腫塊)，其為惡性或良性的細胞異常生長和增殖。贅生物及腫瘤可包括癌症前期及癌化細胞及組織之異常生長，若未治療，其生長較一般細胞快速且將會持續生長並與正常細胞競爭營養。贅生物可包括，但不限於實體及非實體腫瘤，例如空心或充液腫瘤，且亦可為血液細胞贅瘤形成或贅生物，例如淋巴瘤、白血病及骨髓瘤。
術語「癌症」亦指包含身體內及身體上各種來源、各種類型和亞型以及器官、組織及細胞樣品與樣本的癌和腫瘤，例如生物樣品或樣本。說明性地，合適的癌症樣品或樣本包括任何習知之生物樣品或樣本，包括由人類(例如正在接受癌症治療的患者)或獸醫學病患所獲得之臨床樣品。樣品可意指組織之染病或健康部分的一部分組織，或意指整個組織。組織樣品可藉由採用技術中已知及實施的任何方法或程序由一病患中獲得。
術語「脂肪肉瘤」為成年人中最常見軟組織肉瘤之一，其在組織切片中顯微鏡下類似於脂肪細胞。脂肪肉瘤相當於約18至26%之軟組織肉瘤，根據其病理研究，脂肪肉瘤可被分類為四種亞型︰分化良好型(WD，46至54%)、去分化型(DD，18至26%)、黏液/圓細胞型(13至28%)及多形型(7至8%)脂肪肉瘤。染色體12 q13-15增幅通常被發現於罹患脂肪肉瘤之病患，例如WD或DD 脂肪肉瘤。已知MDM2基因位於染色體12 q13-15，因此推測MDM2基因在罹患脂肪肉瘤之病患中通常被增幅。
術語「醫藥上可接受的鹽」意指活性化合物鹽類，其為相對無毒性酸或鹼加成鹽類。酸加成鹽類之非限制性實例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸和甲磺酸。術語「醫藥上可接受的鹽」包括醫藥上可接受的溶劑合物或其鹽。該溶劑合物為分子和一個或多個溶劑分子的化學計量複合物。醫藥上可接受的溶劑合物之非限制性實例包括水、甲醇、乙醇、二甲亞碸和乙酸鹽作為溶劑。含有水作為溶劑的溶劑合物為水合物。在本發明較佳之具體實施例中，化合物的醫藥上可接受的鹽可以是水合物，且更佳為單水合物。
本文所使用之術語「約」意指該隨後術語之特定值及該特定值±10%的數值範圍。例如，「約100」一詞意指本案中的特定值100及90至110的範圍。
式(I)化合物：
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺及其醫藥上可接受的鹽類(包括其對甲苯磺酸鹽)被揭示為MDM2抑制劑之一(詳見，WO 2012/121361之實施例70及美國專利申請案公開案第2012/0264738A號之實施例70，其全部內容併入本文作為參考)。
(I)
除非另有說明，該式(I)化合物意指化合物及其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的溶劑合物及前藥。
在本發明一最佳具體實施例中，此化合物可為式(II)化合物：
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺單(4-甲基苯磺酸鹽)單水合物(亦指該化合物之單對甲苯磺酸鹽單水合物)。
(II)
該式(I)化合物可根據本發明劑量時間表每日投予一次至罹患癌症之病患以便治療該病患中之癌症。
在本發明一較佳具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約80 mg至約250 mg的化合物經口投予至該病患。在本發明一特定具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg或約250 mg經口投予至該病患。
在本發明一較佳具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約80 mg至約140 mg、更佳約80 mg至約100 mg、更佳約90 mg之化合物經口投予至該病患至少一週、二週、三週、四週或更久。
在本發明一較佳具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約100 mg至約140 mg、更佳約120 mg之化合物經口投予至該病患至少一週、二週、三週、四週或更久。在本發明另一較佳具體實施例，該式(I)化合物可以每日劑量約140 mg至約180 mg、更佳約160 mg之化合物經口投予至該病患至少一、二週、三週、四週或更久。在本發明另一較佳具體實施例，該式(I)化合物可以每日劑量約180 mg至約250 mg、更佳約210 mg之化合物經口投予至該病患至少一週、二週、三週、四週或更久。
在本發明一較佳具體實施例中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽被經口投予週期性投劑時間表的至少一個週期，其中各週期具有至少10日之投劑期間，其中該化合物或其鹽以每日投予每日劑量約80 mg至約250 mg被提供。在此具體實施例中，該投劑期間較佳為至少15日，更佳為介於約15日至約25日之間，更佳為約21日，且該每日劑量較佳為約80 mg至約100 mg或約100 mg至140 mg、更佳約90 mg或約120 mg。在另一具體實施例中，該投劑期間較佳為至少15日，更佳為介於約15日至約25日之間，更佳約21日，且該每日劑量較佳約140 mg至約180 mg或約180 mg至250 mg、更佳約160 mg或約210 mg。在一特定具體實施例中，該投劑期間為至少15日且該每日劑量為約80 mg至約100 mg、更佳約90 mg。在另一特定具體實施例，該投劑期間為至少15日且該每日劑量為約100 mg至約140 mg、更佳約120 mg。在一特定具體實施例中，該投劑期間為至少15日且該每日劑量為約140 mg至約180 mg、更佳約160 mg。在另一特定具體實施例，該投劑期間為至少15日且該每日劑量約180 mg至約250 mg、更佳約210 mg。
在本發明另一較佳具體實施例，該式(I)化合物可以每日劑量約100 mg至約140 mg、更佳約120 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在本發明一特定具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約120 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、更佳約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日、更佳約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在本發明一特定具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約120 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。
在本發明另一較佳具體實施例，該式(I)化合物可以以每日劑量約80 mg至約100 mg、更佳約90 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表的至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在本發明更特定具體實施例中，該式(I)化合物以每日劑量約90 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、更佳約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日、更佳約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在一特定具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約90 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。
在本發明另一較佳具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約140 mg至約180 mg、更佳約160 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在本發明一特定具體實施例，式(I)化合物可以每日劑量約160 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、更佳約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日、更佳約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在本發明一特定具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約160 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。
在本發明另一較佳具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約180 mg至約250 mg、更佳約210 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在本發明一特定具體實施例中，該式(I)化合物可以每日劑量約210 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、更佳約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約5日至約10日、更佳約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。在本發明之一特定具體實施例，該式(I)化合物可以每日劑量約210 mg之化合物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中該化合物以上述劑量每日投予，後續為約7日之停止期間，期間並不投予任何化合物。
在本發明中，欲治療之癌症包括，但不限於，實體癌症和血液癌症。本發明欲治療的實體癌症包括，但不限於軟組織肉瘤，例如脂肪肉瘤、黑素瘤、神經內分泌癌、腺樣囊性癌、平滑肌肉瘤、結腸直腸癌、腎癌、肺癌、脊索瘤、唾液腺癌、腎上腺皮質癌和上頜竇腺癌。在本發明中欲治療的血液腫瘤包括，但不限於淋巴瘤。在本發明一較佳具體實施例中，欲治療的實體癌症可為脂肪肉瘤，例如DD或WD脂肪肉瘤。
式(I)化合物可作為MDM2抑制劑。MDM2為一種p53腫瘤抑制蛋白的負調控劑。90kDa MDM2蛋白在其N端包含p53結合域，及在其C端包含RING(真有趣的新基因)功能域，其作為泛素化p53的E3連接酶之功能。細胞刺激及緊迫對野生型p53的活化導致MDM2與p53在N端結合，以抑制p53的轉錄活化，並藉由泛素-蛋白體路徑促進p53的降解。因此，MDM2可干擾經p53介導的細胞凋亡及阻止癌症細胞增殖，從而對癌症細胞中的MDM2具有顯著的致癌活性。在一些情況下，MDM2可以引起獨立於p53路徑的致癌作用，例如，在具有MDM2的可變剪接形式的細胞中。(H.A.Steinman等人，2004，J.Biol.Chem。，279(6)：4877-4886)。此外，約50%的人類癌症被觀察到具有TP53基因的突變或缺失。MDM2在許多人類癌症中過表現，包括例如黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、食道癌、白血病、非霍奇金(non-Hodgkin)淋巴瘤及肉瘤。已報導MDM2的過表現與具有肉瘤、膠質瘤和急性淋巴細胞白血病(ALL)的個體中的不良預後有正相關。
因此，較佳為本發明中欲治療的癌症已擴增MDM2基因或在癌症中已過表現MDM2。在本發明的一特定具體實施例中，本發明欲治療的癌症可為脂肪肉瘤，其在癌症基因體上已擴增MDM2基因。
亦較佳為本發明欲治療的癌症在癌症基因體上具有野生型TP53基因。在本發明一特定具體實施例中，欲治療的癌症可以是在癌症基因體上具有野生型TP53基因的脂肪肉瘤(例如DD或WD脂肪肉瘤)。
在本發明更特定具體實施例中，本發明欲治療的癌症可為脂肪肉瘤，其在癌症基因體上具有野生型TP53基因及擴增的MDM2基因。
在這些特定具體實施例中，藉由投予可作為MDM2抑制劑之式(I)化合物，可有效治療在癌症基因體上具有野生型TP53基因和/或擴增的MDM2基因的癌症。
在本發明具體實施例中，提供一種在所需之病患中用於治療癌症之該醫藥組成物，其包含該式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該醫藥組成物根據劑量時間表經口投予至該病患，該劑量時間表包含投予該病患每日劑量約80 mg至約250 mg、更佳約100 mg至約140 mg、約140 mg至約180 mg、或約180 mg至約250 mg之化合物或其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含式(II)化合物之在所需之病患用於治療癌症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物根據劑量時間表經口投予至該病患，該劑量時間表包含投予該病患每日劑量約80 mg至約250 mg、更佳約100 mg至約140 mg、約140 mg至約180 mg、或約180 mg至約250 mg之化合物。
在本發明具體實施例中，包含式(II)化合物之在所需之病患用於治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物根據劑量時間表經口投予至該病患，該劑量時間表包含投予該病患每日劑量約80 mg至約250 mg、更佳約100 mg至約140 mg、約140 mg至約180 mg、或約180 mg至約250 mg之化合物，其中該癌症為脂肪肉瘤，例如DD或WD脂肪肉瘤。在一特定具體實施例中，該每日劑量介於約100 mg至約140 mg之間，且該癌症為脂肪肉瘤，例如DD或WD脂肪肉瘤。
在本發明具體實施例中，包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之於所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有至少10日、至少11日、至少12日、至少13日、至少14日或至少15日之投劑期間，其中該化合物或其鹽每日經口投予至該病患每日劑量約80 mg至約140 mg。在一特定具體實施例，該每日劑量介於約100 mg至約140 mg之間。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間介於約15日至約25日之間，更佳約21日。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該每日劑量為約100 mg至約140 mg。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間為約21日且該每日劑量為約100 mg至約140 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該每日劑量為約120 mg，或該投劑期間為約21日且該每日劑量為約120 mg。
在本發明具體實施例中，包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之在所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表的至少一個週期，其中各週期具有至少10日、至少11日、至少12日、至少13日、至少14日或至少15日之投劑期間，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約140 mg至約180 mg。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間介於約15日至約25日之間，更佳約21日。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該每日劑量約140 mg至約180 mg。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間約21日且該每日劑量約140 mg至約180 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該每日劑量約160 mg，或該投劑期間約21日且該每日劑量約160 mg。
在本發明具體實施例中，包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之用於在所需之病患中治療癌症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有至少10日、至少11日、至少12日、至少13日、至少14日或至少15日之投劑期間，其中該化合物或其鹽每日經口投予至該病患每日劑量約180 mg至約250 mg。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間介於約15日至約25日之間，更佳約21日。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間介於約15日至約25日之間且該每日劑量約180 mg至約250 mg。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間約21日且該每日劑量約180 mg至約250 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該每日劑量約210 mg，或該投劑期間約21日，且該每日劑量約210 mg。
在本發明具體實施例中，包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物在所需之病患中用於治療癌症，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有至少10日、至少11日、至少12日、至少13日、至少14日或至少15日之投劑期間，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約80 mg至約100 mg。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間介於約15日至約25日之間，更佳約21日。在本發明一特定具體實施例中，該投劑期間約21日且該每日劑量約80 mg至約100 mg。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之於所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間，較佳為約21日，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患約100 mg至約140 mg、更佳約120 mg的每日劑量，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之本醫藥組成物在所需之病患中用於治療癌症，其中該醫藥組成物經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有投劑期間約21日，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約100 mg至約140 mg、更佳約120 mg，隨後約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之在所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有投劑期間約15日至約25日、較佳約21日，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約140 mg至約180 mg、更佳約160 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之在所需之病患中用於治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約140 mg至約180 mg、更佳約160 mg，隨後約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之在所需之病患中用於治療癌症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有投劑期間約15日至約25日、較佳約21日，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約180 mg至約250 mg、更佳約210 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之在所需之病患中用於治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有投劑期間約21日，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約180 mg至約250 mg、更佳約210 mg，隨後約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之在所需之病患中用於治療癌症之該醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日之投劑期間、較佳約21日，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約80 mg至約100 mg、更佳約90 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽本醫藥組成物在所需之病患中用於治療癌症，其中該醫藥組成物經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約21日之投劑期間，其中該化合物或其鹽每日投予至該病患每日劑量約80 mg至約100 mg、更佳約90 mg，隨後約7日之停止期間，期間並不投予任一化合物及其鹽。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之本醫藥組成物在所需之病患中用於治療癌症，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物每日劑量約80 mg至約140 mg，較佳約100 mg至約140 mg、更佳約120 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量介於約100 mg至約140 mg之間，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約120 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約100 mg至約140 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約120 mg，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之在所需之病患中用於治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物每日劑量約140 mg至約180 mg、更佳約160 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量介於約140 mg至約180 mg之間，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約160 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約140 mg至約180 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約160 mg，且該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之用於在所需之病患中治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物每日劑量約180 mg至約250 mg、更佳約210 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量介於約180 mg至約250 mg之間，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。 在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約210 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約180 mg至約250 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約180 mg，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之用於在所需之病患中治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽每日劑量約80 mg至約140 mg、較佳約100 mg至約140 mg、更佳約120 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物，其中該癌症為脂肪肉瘤，例如DD或WD 脂肪肉瘤。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量介於約100 mg至約140 mg之間，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約120 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約100 mg至約140 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約120 mg，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之用於在所需之病患中治療癌症之本醫藥組成物，其中經口投予該醫藥組成物週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽每日劑量約140 mg至約180 mg、更佳約160 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物，其中該癌症為脂肪肉瘤，例如DD或WD 脂肪肉瘤。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量介於約140 mg至約180 mg之間，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約160 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約140 mg至約180 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約160 mg，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之用於在所需之病患中治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽每日劑量約180 mg至約250 mg、更佳約210 mg，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物，其中該癌症為脂肪肉瘤，例如DD或WD脂肪肉瘤。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量介於約180 mg至約250 mg之間，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約210 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約180 mg至約250 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約210 mg，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之用於在所需之病患中治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予至該病患週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽每日劑量約80 mg至約100 mg、更佳90 mg之化合物，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量約90 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約80 mg至約100 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約90 mg，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，提供包含治療有效量之式(II)化合物之用於在所需之病患中治療癌症之本醫藥組成物，其中該醫藥組成物經口投予週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有約15日至約25日、較佳約21日投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽每日劑量約80 mg至約100 mg之化合物，隨後約5日至約10日、較佳約7日之停止期間，期間並不投予該化合物，其中該癌症為脂肪肉瘤，例如DD或WD 脂肪肉瘤。在本發明一特定具體實施例中，該每日劑量約90 mg，該投劑期間介於約15日至約25日之間，且該停止期間介於約5日至約10日之間。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量介於約80 mg至約100 mg之間，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。在本發明另一特定具體實施例中，該每日劑量約90 mg，該投劑期間約21日，且該停止期間約7日。
在本發明具體實施例中，該醫藥組成物可包含醫藥上可接受的賦形劑(例如，媒液、佐劑及添加劑，例如填充劑、增黏劑、膠合劑、增塑劑、黏合劑、崩解劑、錠劑潤滑劑、助流劑、塗層劑、抗氧化劑、防腐劑、保濕劑、遮光劑、拋光劑、甜味劑、香料、風味劑及著色劑)，並可製備為用於經口給藥的醫藥組成物。
本發明醫藥組成物經可由本領域具有通常知識者調配。用於經口給藥之醫藥組成物可為錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、含片、溶液、糖漿、酏劑、乳劑、及油性或水性懸浮液。醫藥溶液可藉由使用醫藥上可接受的酸，例如對甲苯磺酸鹽以形成酸加成鹽來製備。
根據WO2012/121361的實施例70及WO2014/038606的實施例7，本領域熟悉技術者可輕易製備式(I)或(II)化合物，該專利文獻藉由引用整體併入本文。式(II)化合物可製成晶體形式。
在本發明另一方面，提供一種在所需之病患中治療癌症的方法，其包含根據劑量時間表經口且每日投予該病患治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該劑量時間表包含投予每日劑量約80 mg至約250 mg之化合物或其鹽至該病患。在該劑量時間表之較佳具體實施例中，該化合物或其鹽之每日劑量較佳介於約100 mg至約140 mg之間，且更佳約120 mg。在劑量時間表之較佳具體實施例中，該化合物或其鹽之每日劑量較佳介於約140 mg至約180 mg之間，且更佳約160 mg。在該劑量時間表之較佳具體實施例中，該化合物或其鹽之每日劑量較佳介於約180 mg至約250 mg之間，且更佳約210 mg。在該劑量時間表之較佳具體實施例中，該化合物或其鹽之每日劑量較佳介於約80 mg至約100 mg，且更佳約90 mg。在較佳具體實施例中，欲治療之癌症可為脂肪肉瘤，尤其是在該脂肪肉瘤基因體中具有擴增MDM2基因的脂肪肉瘤。在較佳具體實施例中，該式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽可為式(II)化合物。
在本發明具體實施例中，一種在所需之病患中治療癌症之方法，其包含經口且每日投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽週期性投劑時間表之至少一個週期，其中各週期具有15至25日之投劑期間，其中每日投予該化合物或其鹽每日劑量約80 mg至約250 mg之化合物或其鹽，隨後5至10日之停止期間，期間並不投予任何化合物及其鹽。在劑量時間表之較佳具體實施例中，該化合物或其鹽之每日劑量較佳介於約100 mg至約140 mg，且更佳約120 mg。在劑量時間表之較佳具體實施例中，該化合物或其鹽之每日劑量較佳介於約140 mg至約180 mg，且更佳約160 mg。在劑量時間表之較佳具體實施例中，該化合物或其鹽之每日劑量較佳介於約180 mg至約250 mg，且更佳約210 mg。在較佳具體實施例中，欲治療之癌症可為脂肪肉瘤，尤其是在該脂肪肉瘤基因體中具有擴增MDM2基因的脂肪肉瘤。在較佳具體實施例中，該式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽可為式(II)化合物。
該式(I)或(II)化合物可與另外之抗腫瘤藥劑組合使用，該式(I)或(II)化合物可與另外之抗腫瘤藥劑組合使用。其實施例包括抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物成分、BRM(生物反應調節劑)、激素、維生素、抗腫瘤抗體、分子標靶藥物及其它抗腫瘤劑。在本發明的較佳具體實施例中，與式(I)或(II)化合物組合使用的抗腫瘤劑可為或不是MDM2抑制劑。
更具體而言，烷化劑的實例包括如下：烷化劑，例如氮芥(nitrogen mustard)、氮芥N-氧化物、苯達莫司汀(bendamustine)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；脒烷化劑，例如卡巴醌(carboquone)和噻替哌(thiotepa)；環氧化物烷基化劑，例如二溴甘露糖醇和二溴衛矛醇(dibromodulcitol)；亞硝基脲烷化劑，例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鹽酸尼莫司汀(nimustine)、鏈佐星(streptozocin)、氯唑菌素(chlorozotocin)和雷莫司汀(ranimustine)；及白消安(busulfan)、右磺丁脲(improsulfan tosylate)及達卡巴仁(dacarbazine)。
各種代謝拮抗劑的實例包括如下：嘌呤代謝拮抗劑，例如6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤和硫代肌苷(thioinosine)；嘧啶代謝拮抗劑，例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)，替加氟尿嘧啶(tegafur-uracil)、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴尿苷(broxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)和依諾他濱(enocitabine)；和葉酸代謝拮抗劑，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和三甲曲沙(trimetrexate)。
抗腫瘤抗生素的實例包括絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、柔紅黴素(peplomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、THP-阿黴素(THP-adriamycin)、4'-表阿黴素(4'-epidoxorubicin)和泛艾黴素(epirubicin)；及色黴素A3(chromomycin A3)和放線菌素D。
抗腫瘤植物成分及其衍生物的實例包括如下：長春花生物鹼，例如長春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)和長春花鹼(vinblastine)；紫杉烷類，例如太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)和卡巴他賽(cabazitaxel)；和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)，例如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。
BRM的實例包括腫瘤壞死因子和吲哚美辛(indomethacin)。
激素的實例包括氫化可的松、地塞米松、甲基去氫皮質醇、去氫皮質醇、去氫異雄甾酮(prasterone)，貝皮質醇(betamethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)、羥甲雄酮(oxymetholone)、諾龍酮(nandrolone)、美替諾龍(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)，甲羥孕酮(medroxyprogesterone)和甲雄二烯酮(mepitiostane)。
維生素之實例包括維生素C及維生素A。
抗腫瘤抗體及分子標靶藥物之實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、英利昔單抗(infliximab)、易普利單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿維單抗(avelumab)、匹迪單抗(pidilizumab)、阿特佐單抗(atezolizumab)、雷莫蘆單抗伊馬替尼甲磺酸鹽(ramucirumab imatinib mesilate)、達沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕博西尼(palbociclib)、帕比司他(panobinostat)、索拉非尼(sorafenib)、依魯替尼(ibrutinib)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、埃沙左米(ixazomib)及奎挫替尼(quizartinib)。
其它抗腫瘤劑的實例包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、他莫昔芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米托坦(mitotane)、亮丙瑞林(leuprorelin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin)、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷酰胺(ifosfamide)、環磷酰胺(cyclophosphamide)、美法崙(melphalan)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、西咗喃(sizofuran)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷 (pipobroman)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)、氮胞苷(azacytidine)、地西他濱(decitabine)、沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、艾日布林(eribulin)、維生素甲酸(tretinoin)及克速鎮(krestin)。
下文中提供以下實施例僅用於說明性目的，且應理解本發明並不限於該實施例。
實施例 實施例 1
此實施例敘述臨床研究，其中該用於測試化合物(亦指「化合物2」)之特定給藥方案顯示治療癌症之不可預期的優異結果。
測試化合物(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺 單(4-甲基苯磺酸鹽)單水合物(化合物2)如WO2012/121361及WO2014/038606所述製備，其全部內容併入本文作為參考。
病患資格標準 用於實體腫瘤 / 淋巴瘤病患所納入之標準：1.具有組織學或細胞學記錄的進展性實體瘤或淋巴瘤，該實體瘤或淋巴瘤已經從標準治療複發或難以治療，或沒有標準治療可用。
2.男性或女性≥18歲。
3.具有美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG))的表現狀態0-1。
4.具有充分的骨髓功能，充分的腎功能，充分的肝功能和充分的血液凝固功能。
在研究的劑量遞增部分中所登記之病患的人口統計/特徵概述於表1。
表1
表 1 ：病患人口統計學和基線
| 人口統計 / 特徵 統計 / 類目 | 總數 (N=34) |
| 知情同意下之年齡 ( 歲 ) | |
| 中位數 最小值 最大值 | 59.5 42 79 |
| 性別 (n,%) | |
| 男性 女性 | 15(44.1) 19(55.9) |
| 先前給藥方案數量 | |
| 中位數 最小值 最大值 | 3.00 0.0 11.0 |
| 癌症類型 | |
| 脂肪肉瘤 黑素瘤 神經內分泌癌 淋巴瘤 腺樣囊性癌 平滑肌肉瘤 結腸直腸癌 腎癌 肺癌 脊索瘤 唾液腺癌 腎上腺皮質癌 上頜竇腺癌 | 15(44.1) 4(11.8) 2(5.9) 2(5.9) 2(5.9) 2(5.9) 1(2.9) 1(2.9) 1(2.9) 1(2.9) 1(2.9) 1(2.9) 1(2.9) |
| TP53 基因分型 (n,%) | |
| 野生型 突變型 未知 | 26(76.5) 6(17.6) 2(5.9) |
給藥方案以含醫藥上可接受的載劑(稀釋劑、增塑劑、崩解劑及潤滑劑)的口服膠囊投予化合物2。在28天週期的第1至21天(QD21/28)中每天投予一次化合物2至該病患。在使用上述時間表的固體腫瘤及/或淋巴瘤病患中建立化合物2的最大耐受劑量(MTD)之後，考慮替代藥物投藥時間表，並審查人類安全性。藉由在給藥前和給藥後1小時避免飲食的禁食條件下，投予受試者化合物2。使用過量劑量對照(EWOC)原理升級後的貝葉斯(Bayesian)邏輯回歸模型(BLRM)，藉由修改的連續重評估方法(mCRM)導引用以確定MTD之化合物2的劑量遞增。根據在犬中3mg/kg的最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)，以15 mg/天之化合物2的起始劑量，於具有晚期固體腫瘤或淋巴瘤之病患開始增加劑量。
劑量限制性毒性定義根據NCI CTCAE第4版，DLT定義為不可歸因於在每個劑量水平區段中於觀察期(週期1)期間所發生的疾病或疾病相關過程的任何治療緊急不良事件(TEAE)，且為第3級或更高。由於非致病性相關≥第2級不良事件(AE)的結果，無法完成前21天中至少75%的化合物2規定劑量(即16天)的病患被認為具有DLT。
腫瘤評估該留於研究中的病患在前9個週期的每2個週期內之後為每3個週期(第3、5、7和9循環開始，然後是第12、15循環等)於基線進行腫瘤評估。
腫瘤再次生檢 (tumor rebiopsy)為了尋找對化合物2所習得之耐藥性的可能機制，可選擇的腫瘤再次生檢在化合物2治療的最後一劑後30天內進行於病患，該病患藉由標準反應準則已達到初始完全反應/部分反應但後來在治療中發展成進行性疾病，較佳在開始新的治療之前。
TP53 基因分型，病患登記及早期停止選項在所有登記之病患中，使用建檔的福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)或冷凍樣品進行腫瘤TP53基因分型。在化合物2給藥之前，並不需要TP53野生型狀態的確認。在研究期間，當在化合物2開始後病患被發現在TP53基因中含有非同義突變(nonsynonymous mutation)、插入或缺失的事件中，研究者及病患被通知有關基因分型結果，並給予早期停止研究藥物的選項。
研究期間在本研究中治療週期的數量並不固定。在無撤銷病患同意、進展或不可接受的毒性下，繼續從治療中獲得臨床益處的病患在醫生的判斷下繼續治療。在一治療方案的單獨延展期給予連續治療，且從這些病患收集的數據於單獨數據庫中捕獲。
試驗組別 (treatment arms)在此開放標籤、單臂試驗(single-arm)、劑量遞增研究中，每個病患在28天週期的第1天至第21天每天接受口服一次化合物2。
安全參數安全性輪廓(safety profile)係基於AE、身體檢查發現、自動量測( Vital Sign Measurement)、臨床實驗室測量及ECG記錄。接受至少1劑量的化合物2的所有病患被包括在安全性分析中。
腫瘤反應根據事件的時間表或若懷疑疾病進展，則進行腫瘤反應評估。放射學評估包括所有受影響部位的電腦斷層掃描(CT)。此外，具有淋巴瘤的病患進行(
18F)氟脫氧葡萄糖-正子放射斷層攝影FDG-PET掃描。腫瘤反應由醫生根據RECIST 1.1準則對具有實體腫瘤的病患和針對具有淋巴瘤之病患所修訂的IWG準則加以評估。提供可測量的腫瘤最長維度(SLD)之總和的最大百分比變化的描述統計。對於具有晚期實體惡性腫瘤和淋巴瘤的病患，顯示對於每個病患的SLD中篩選的最大百分比變化的瀑布圖。此外，根據修訂的IWG標準，提供FDG-PET掃描的描述統計用於淋巴瘤病患。
結果
34名病患參加第1期研究的劑量遞增部分，其中31名可評估劑量限制性毒性(DLT)。病患年齡在42歲至79歲之間，中位數年齡為59.5歲。研究中納入了13種不同腫瘤類型的病患，其中76.5%為TP53野生型，以脂肪肉瘤病患是最常見的(n=15；44.1%)。在QD時間表中28天週期中的21天(QD 21/28)中，以15mg起始至30、60、120及160mg至240mg最高測試劑量的7個漸增劑量濃度來研究藥物。在28天週期(QD 28/28)中日常投藥的替代時間表中的90mg劑量亦被測試。以QD 21/28時間表中13位病患中2個DLT確定最大耐受劑量(MTD)為120 mg。在9名受試者中有一名經歷DLT的此投劑時間表中，QD 28/28時間表中的90 mg亦被確定為MTD。
在本研究中，基於RECIST v1.1，二十三名病患被評估功效。大多數的病患(23個中的21個)歷經穩定的疾病(SD)，如同在3個受試者中具有＞10%腫瘤收縮的最佳腫瘤反應(第1圖)。以總體人群5.72個月的中值無惡化存活期(Progression-free survival；PFS)，對於許多病患觀察到持久穩定的疾病。有趣的是，在具有分化良好或去分化(WD/DD)脂肪肉瘤的病患中觀察到最大的腫瘤縮小和維持最久的穩定疾病(表2，第2圖)。在脂肪肉瘤病患中的3個月及6個月的PFS率分別為91.7%和76.4%(表2)。應進一步注意脂肪肉瘤病患的12個月PFS率為57.3%的結果(表2)。歐洲癌症研究和治療組織(EORTC)將第二系軟組織肉瘤中活性劑的標準定義為12週PFS＞ 40%。因此，我們在脂肪肉瘤的功效結果有利地與歷史數據相比較。
表2
表 2 ：評估研究群體之無惡化存活期 無惡化存活期 部分 1( 劑量遞增)
全分析集
* Kaplan-Meier估計
- =無估計(即未達平均PFS)
| 淋巴瘤 (N=13) | 無淋巴瘤 (N=14) | 全體 (N=27) | |
| 發生事件之病患(n, %) | 3(23.1) | 9(64.3) | 12(44.4) |
| 未發生事件之病患(被檢查過)(n, %) | 10(76.9) | 5(35.7) | 15(55.6) |
| 無惡化存活期(月)* 中位數 (95% CI) | - | 4.04(1.68, 8.57) | 5.72(4.04, -) |
| 對數等級p值(淋巴瘤vs. 無淋巴瘤) | 0.0394 | ||
| 無進程存活比例(%)至少* | |||
| 3個月(95% CI) | 91.7(53.9, 98.8) | 58.4(26.2, 80.6) | 74.5(51.4, 87.8) |
| 6個月(95% CI) | 76.4(30.9, 94.0) | 23.4(3.8, 52.5) | 47.4(22.5, 68.8) |
| 9個月(95% CI) | 57.3(14.6, 85.1) | 11.7(0.7, 39.9) | 29.7(8.7, 54.5) |
| 12個月(95% CI) | 57.3(14.6, 85.1) | 11.7(0.7, 39.9) | 29.7(8.7, 54.5) |
在97.1%病患中觀察到在任何治療週期的任何等級的治療突發不良事件(TEAE)，而不考慮因果關係，其中55.9%為為3級或更高的嚴重性。不考慮因果關係的最常見TEAE是嗜中性白血球減少症(17.6%)、血小板減少症(32.4%)、貧血症(38.2%)、噁心(64.7%)、嘔吐(35.3%)、腹瀉(35.3%)、便祕(23.5)、食慾減低(50.0%)、味覺障礙(20.6%)、疲勞(52.9%)、呼吸困難(26.5%)、低白蛋白血症(32.4%)、外周水腫(17.6%)和高血糖(29.4%)。最常見的藥物相關性TEAE是血液學(血小板減少、貧血、中性粒細胞減少)、胃腸道(噁心、嘔吐和腹瀉)和疲勞、與MDM2抑制劑的標靶毒性效應一致[Lillian L. Siu, et al, J Clin Oncol 32：5s, 2014 (suppl； abstr 2535)and Isabelle Ray-Coquard, et al, The Lancet Oncology, 13(11)：1133-1140 (November 2012)]。在8名病患中觀察到長期血小板減少導致超過4週的劑量中斷或中止，2名以120mg QD 21/28的MTD治療。以120mg QD 21/28的13名病患中的9名及以90mg QD 28/28的9名病患中的6名(在兩個投劑時間表的MTD)經歷了常見不良事件評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE)v4.0級≥3 TEAE，血小板減少症是最主要的(表3)。總共6位病患經歷DLT，所有病患都處於MTD或更高劑量(表4)。在MTD的所有3個DLT由於血小板減少症而引起，其導致起始週期2中＞ 1週的延遲。血液惡性腫瘤的患者耐受160mg。
表3
表 3 ：在 MTD (120mg QD 21/28 及 90m g QD 28/28) 的 CTCAE v4.0 級別 ≥3TEAE 的發生率
| MTD 劑量 | 病患 | 不良事件 | DLT |
| 120 mg QD 21/28 | 病患5 | 貧血 | 無 |
| 病患11 | 嘔吐、噁心、低血鉀症、血小板減少症 | 無 | |
| 病患24 | 血小板減少症、呼吸急促 | 是 | |
| 病患21 | 血小板減少症 | 無 | |
| 病患19 | 肺栓塞 | 無 | |
| 病患12 | 血小板減少症 | 無 | |
| 病患16 | 疲勞、低血壓 | 無 | |
| 病患9 | 疲勞、低血壓、血小板減少症、貧血 | 無 | |
| 病患22 | 白血球減少症、血小板減少症、嗜中性白血球減少症 | 無 | |
| 90 mg QD 28/28 | 病患4 | 血小板減少症、低血鉀症 | 是 |
| 病患25 | 血小板減少症 | 無 | |
| 病患10 | 嗜中性白血球減少症 | 無 | |
| 病患26 | 淋巴球數量減少 | 無 | |
| 病患18 | 白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、貧血、淋巴細胞減少症 | 無 | |
| 病患20 | 血小板減少症 | 無 |
表4
表 4 ：病患所經歷的劑量限制性毒性及其對應劑量、等級及所採取的行動
*在初始週期2中，繼發於非疾病相關≥第2級不良事件的≥1週延遲將被認為是DLT。
| 劑量(時間表) | 病患 | 不良事件 | CTCAE級 | SAE | 採取動作 |
| 90 mg (QD28/28) | 病患4 | 血小板減少症 | 3* | 無 | 戒斷藥劑(由於疾病進展) |
| 120 mg (QD21/28) | 病患21 | 血小板減少症 | 2* | 無 | 中斷藥劑 |
| 病患24 | 血小板減少症 | 3* | 無 | 中斷藥劑 | |
| 160 mg (QD21/28) | 病患27 | 厭食 | 3 | 無 | 中斷藥劑 |
| 噁心 | 3 | 無 | |||
| 嘔吐 | 3 | 無 | |||
| 病患23 | 嗜中性白血球減少症 | 4 | 無 | 中斷藥劑及減低劑量 | |
| 血小板減少症 | 2 | 無 | |||
| 240 mg (QD21/28) | 病患28 | 血小板減少症 | 4 | 有 | 減低劑量 |
| 嗜中性白血球減少症併發發燒 | 4 | 有 | 減低劑量 |
無
第1圖顯示在臨床研究中所有可評估病患中最佳腫瘤反應的瀑布圖(n=23)。患有脂肪肉瘤的病患由長條上方的字母「L」表示。基線被定義為在化合物2的第一劑量之前所取得的最後一個非缺失值。對於每個病患，在所有標的病變的直徑總和中相對於基線的最佳(最小)百分比變化由垂直條表示。術語「PD」和「SD」分別表示進行性疾病和穩定疾病，如RECIST指南v1.1中所定義的。
第2圖顯示在臨床研究中所有罹患脂肪肉瘤之病患中最佳腫瘤反應的瀑布圖(n=13)。患有WD及DD脂肪肉瘤的病患各由長條上方的字母「WD」及「DD」表示。基線被定義為在化合物2的第一劑量之前所取得的最後一個非缺失值。對於每個病患，在所有標的病變的直徑總和中相對於基線的最佳(最小)百分比變化由垂直條表示。術語「PD」和「SD」分別表示進行性疾病和穩定疾病，如RECIST指南v1.1中所定義的。
無。
Claims (16)
- 一種用於需要之人類病患中治療癌症之醫藥組成物，該癌症為在人類病患的基因體中具有擴增MDM2基因或過表現MDM2，其中該醫藥組成物包含治療上有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑，其中該醫藥組成物根據劑量時間表經口投予，該劑量時間表包含投予每日劑量80 mg ± 10%至250 mg ± 10%的該化合物或其鹽， (I) (3' R,4' S,5' R)- N-[(3 R,6 S)-6-胺甲醯基四氫-2 H-哌喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧-1'',2''-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚]-5'-甲醯胺。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中該每日劑量為250 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中該250 mg ± 10%之每日劑量為260 mg的該化合物或其鹽。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中該組成物用於與另外一種抗腫瘤劑或另外數種抗腫瘤劑組合使用。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中該癌症為實體腫瘤。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中該每日劑量為200 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中該每日劑量為160 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中該每日劑量為130 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
- 一種用於需要之人類病患中治療固體腫瘤之醫藥組成物，該固體腫瘤為在人類病患的基因體中具有擴增MDM2基因或過表現MDM2，其中該醫藥組成物包含治療上有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑，其中該醫藥組成物根據劑量時間表經口投予，該劑量時間表包含投予每日劑量80 mg ± 10%至250 mg ± 10%的該化合物或其鹽， (I) (3' R,4' S,5' R)- N-[(3 R,6 S)-6-胺甲醯基四氫-2 H-哌喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧-1'',2''-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚]-5'-甲醯胺。
- 如請求項9之醫藥組成物，其中該每日劑量為250 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
- 如請求項10之醫藥組成物，其中該250 mg ± 10%之每日劑量為260 mg的該化合物或其鹽。
- 如請求項9之醫藥組成物，其中該組成物用於與另外一種抗腫瘤劑或另外數種抗腫瘤劑組合使用。
- 如請求項9之醫藥組成物，其中該實體腫瘤係選自軟組織肉瘤、黑素瘤、神經內分泌癌、腺樣囊性癌、平滑肌肉瘤、結腸直腸癌、腎癌、肺癌、脊索瘤、唾液腺癌、腎上腺皮質癌和上頜竇腺癌。
- 如請求項9之醫藥組成物，其中該每日劑量為200 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
- 如請求項9之醫藥組成物，其中該每日劑量為160 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
- 如請求項9之醫藥組成物，其中該每日劑量為130 mg ± 10%的該化合物或其鹽。
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