KR102644408B1 - 암의 치료를 위한 항-pd-l1 항체 및 dna-pk 억제제의 병용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암의 치료에 유용한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 임의로 하나 이상의 추가적인 화학요법제 또는 방사선요법과 함께, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 치료적 병용에 관한 것이다. 치료적 병용은 특히 PD-L1 발현에 양성으로 검사된 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하고자 의도된다.

Description

암의 치료를 위한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 병용
본 발명은 암의 치료에 유용한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 임의로 하나 이상의 추가적인 화학요법제 또는 방사선요법과 함께, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 치료적 병용에 관한 것이다. 치료적 병용은 특히 PD-L1 발현에 양성으로 검사된 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하고자 의도된다.
T-세포의 공자극 기전은 세포-기반 면역 반응을 증강시키는 이의 잠재력에 대해 최근 수년간 상당한 치료적 관심을 얻었다. 항원-제시 세포 (APC) 상에서 발현되는 공자극성 분자는 T 세포를 촉진시켜서 클론 확장, 사이토카인 분비 및 이펙터 기능을 촉진하도록 유도된다. 공자극의 부재 하에서, T-세포는 항원 자극에 무반응성이 될 수 있어서, 효과적인 면역 반응을 증가시키지 않고, 더 나아가서 외래 항원에 대한 내성 또는 허탈을 초래할 수 있다 (Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. (1996) 14: 233). 최근에, T 세포 기능이상 또는 아네르기가 억제성 수용체, 프로그램된 사멸-1 폴리펩티드 (PD-1)의 유도되고 지속되는 발현과 동시발생적으로 발생한다는 것을 발견하였다. 프로그램된 사멸 1 (PD-1) 수용체 및 PD-1 리간드 1 및 2 (각각 PD-L1 및 PD-L2)는 면역 조절에서 필수적인 역할을 한다. 활성화된 T 세포 상에서 발현되면, PD-1은 기질 세포, 종양 세포 또는 둘 모두에 의해 발현되는 PD-L1 (B7-H1이라고도 알려짐) 및 PD-L2에 의해 활성화되어 T-세포 사멸 및 국재화된 면역 억제를 개시 (Dong et al. (1999) Nat Med 5: 1365; Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027)하고, 잠재적으로 종양 발생 및 성장을 위한 면역-내성 환경을 제공한다. 반대로, 이러한 상호작용의 억제는 비임상 동물 모델에서 국소 T-세포 반응을 증강시키고 항종양 활성을 매개할 수 있다 (Iwai et al. (2002) PNAS USA 99: 12293). 그 결과로서, 축 PD-1/PD-L1을 표적으로 하는 수많은 단일클론 항체 (mAb) 작용제가 다양한 암에 대해 연구 중이며, 항-PD-1 및 항-PD-L1 mAb에 대한 수백개의 임상 시험이 활발하게 개발 중에 있다.
PD-L1은 일부 유형의 암에서는 최대 88% 까지, 고빈도로 광범위한 암에서 발현된다. 폐, 신장, 췌장 및 난소 암을 포함한, 많은 이들 암에서, PD-L1의 발현은 감소된 생존 및 바람직하지 않은 예후와 연관된다. 흥미롭게도, 대부분의 종양 침윤성 T 림프구는 정상 조직의 T 림프구 및 말초 혈액 T 림프구와 달리, PD-1을 대부분 발현하여, 종양-반응성 T 세포의 상향 조절이 손상된 항-종양 면역 반응의 원인일 수 있음을 시사한다 (Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 14(8): 1537). 이것은 T 세포 활성화의 약화 및 면역 감시의 회피를 초래하도록 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개되는 PD-L1 신호전달의 이용에 기인할 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26: 677). 그러므로, PD-L1/PD-1 상호작용의 억제는 종양의 CD8+ T 세포-매개 사멸을 증강시킬 수 있다.
T 세포 면역성에 대한 유사한 증강이 PD-L1과 그 결합 파트너 B7-1의 결합을 억제하여 관찰되었다. 이들 발견을 기반으로, PD-1/PD-L1 축의 차단이 암을 갖는 환자에서 항-종양 면역 반응을 증강시키기 위해 치료적으로 사용될 수 있었다. 그러한 이유로, PD-1/PD-L1 축을 억제하는 면역 체크포인트 억제제가 임상적 상황에서 광범위하게 조사되었고 골수종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 비소세포 폐암, 두경부암, 신장 세포 암종, 요로상피 암종 및 호지킨 림프종을 포함한 몇몇 유형의 암에서 임상적 활성을 보였다. PD-1 및 PD-L1 억제제가 치료에서 상당한 진보를 나타냈지만, 많은 경우에서, 영속적 관해, 반응률이 10% 내지 61% 범위로, 많은 환자들은 여전히 대체 요법을 필요로 한다. 그러므로, 암 치료의 최근 경향은 병용 요법쪽으로 움직이고 있지만, 이의 성공은 올바른 약물 병용, 병용 용법의 용량 및 일정의 결정, 및 독성 및 부작용의 관리에 대한 도전의 해결에 의해 좌우된다.
DNA 복구 결함은 종양에서 일반적이다. 담배 노출과 연관된 패턴인, C>A 전환이 두드러지는 돌연변이적 환경을 갖는 종양은 아마도 면역 체크포인트 억제제로부터 이득을 얻는 듯 하였고, 이러한 게놈 흡연 서명은 환자-보고 흡연 이력보다 면역 체크포인트 차단을 더욱 예측가능하였다 (Rizvi NA). 게다가, 면역 체크포인트 억제제로부터 영속적인 이득을 획득한 몇몇 환자는 DNA 복제 또는 복구에 관여하는 유전자 (예컨대 POLE, POLD1, 및 MSH2)에 체세포 변경을 갖는 종양을 가졌다.
이의 직접적인 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)를 통한 PD-1 축 신호전달의 억제는 암의 치료를 위해 T 세포 면역성을 증강시키기 위한 수단으로서 제안되었다 (예를 들어, 종양 면역성). 게다가, T 세포 면역성의 유사한 증강은 PD-L1과 그의 결합 파트너 B7-1의 결합을 억제하여 관찰되었다. 뿐만 아니라, 다른 경로와 PD-1 신호전달의 억제를 조합하는 것은 치료적 특성을 더욱 최적화시킨다 (예를 들어, WO 2016/205277 또는 WO 2016/032927).
몇몇 임상 시험이 이제 DNA 복구-결핍 및 DNA 복구-능숙 상황 둘 모두에서 면역 체크포인트 작용제와 DNA-복구 표적화 작용제의 병용을 시험 중에 있다. 다중 병용 연구는 면역 체크포인트 억제제와 DNA-손상 반응 (DDR) 억제제, 예컨대 폴리(ADP-리보스) 중합효소 (PARP) 및 모세혈관확장성 운동실조증 및 RAD3-관련 단백질 (ATR) 억제제를 포함한다. 또한, 미스매치 복구-결함 종양에서 항-PD-1/PD-L1 치료제의 성공은 DDR 억제제에 의한 증가된 돌연변이 하중이 면역요법에 대한 암의 면역원성 및 후속 반응을 증가시키는지 여부에 관한 매우 흥미로운 질문을 제기한다 (Brown et al. (2017) Cancer Discovery 7(1): 20). 예를 들어, DNA-PKc 억제제 및 항-B7-H1 항체를 사용하여, 화학내성 종양을 가능성있게 치료하기 위한 재료 및 방법이 WO 2016/014148에 제공되어 있다.
광범위한 연구의 주제가 되어온 효소의 중요한 한 부류는 단백질 키나제이다. 단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정을 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리를 구성한다. 단백질 키나제는 그들의 구조 및 촉매 기능의 보존성에 기인하여 공통 조상 유전자로부터 진화되었다고 여겨진다. 거의 모든 키나제는 유사한 250개 내지 300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 그들이 인산화시키는 기질에 따라 패밀리로 분류될 수 있다 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). DNA-의존적 단백질 키나제 (DNA-PK)는 DNA와 함께 활성화되는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 생화학 및 유전학 데이타는 DNA-PKc라고 불리는 촉매 서브유닛, 및 (b) 2개의 조절 성분 (Ku70 및 Ku80)으로 이루어진다는 것을 보여준다. 기능적 관점에서, DNA-PK는 한편으로는 DNA 이중 가닥 파괴부 (DSB)의 복구 및 다른 한편으로는 체세포 또는 V(D)J 재조합에 대한 핵심 구성성분이다. 또한, DNA-PK 및 이의 성분은 염색질 구조의 조절 및 텔로머 유지를 포함한, 다수의 추가적인 생리학적 과정과 연관된다 (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
DNA 형태의 인간 유전자 물질은 주로 산화적 물질대사의 부산물로서 형성되는, 반응성 산소종 (ROS)에 의해 끊임없이 공격받는다. ROS는 단일 가닥 파괴부의 형태로 DNA 손상을 야기시킬 수 있다. 이중 가닥 파괴부는 이전 단일 가닥 파괴부가 가깝게 근접하여 일어난다면 발생될 수 있다. 또한, 단일 가닥 파괴부 및 이중 가닥 파괴부는 DNA 복제 포크가 손상된 염기 패턴을 마주치게 되면 야기될 수 있다. 뿐만 아니라, 외생적 영향, 예컨대 이온화 방사선 (예를 들어, 감마 또는 입자 방사선), 및 일정한 항암 약물 (예를 들어, 블레오마이신)은 DNA 이중 가닥 파괴부를 야기할 수 있다. 뿐만 아니라 DSB는 모든 척추동물의 기능적 면역계의 형성에 중요한 과정인, 체세포 재조합의 중간체로서 발생될 수 있다. DNA 이중 가닥 파괴부가 복구되지 않았거나 또는 올바르지 않게 복구되면, 돌연변이 및/또는 염색체 변이가 일어나서, 그 결과로 세포 사멸이 초래될 수 있다. DNA 이중 가닥 파괴로부터 초래되는 심각한 위험에 대응하기 위해서, 진핵생물 세포는 그들을 복구하는 많은 기전을 개발하였다. 고등 진핵생물은 주로 소위 비상동성 말단-연결을 이용하고, 여기서는 DNA-의존적 단백질 키나제는 핵심 역할을 채택한다. 생화학적 조사는 DNA-PK가 DNA-DSB의 발생에 의해 가장 효과적으로 활성화된다는 것을 보여주었다. 그의 DNA-PK 성분이 돌연변이되어 비기능성이 된 세포주가 방사선-감응선으로 입증되었다.
많은 질환은 상기 및 본 명세서에 기술된 바와 같이 매개된 사건에 의해 촉 발되는, 비정상적인 세포 반응, 증식 및 프로그램된 세포 사멸의 회피와 연관된다. 암은 비제어적인 방식으로 증식되는 경향이 있고, 일부 경우에, 전이 (확산)되는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장이다. 100개가 넘는 상이하고 구별되는 질환군이 있다. 암은 신체의 임의 조직이 관여될 수 있고 각 신체 영역에서 많은 상이한 형태를 가질 수 있다. 대부분의 암은 그들이 시작된 세포 또는 장기의 유형에 따라 명명된다. 암이 확산 (전이)되면, 새로운 종양은 본래 (원발성) 종양과 동일한 명칭을 보유한다. 특정 암의 빈도는 성별에 따라 좌우될 수 있다.
따라서, 암의 치료를 위해 신규한 치료적 선택안을 개발할 필요성이 남아있다. 뿐만 아니라, 현행 요법보다 효능이 더 큰 요법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명의 바람직한 병용 요법은 어느 하나의 치료제 단독에 의한 치료보다 더 큰 효능을 보인다.
본 발명은 암을 갖는 대상체가 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 병용물에 의해 치료될 수 있다는 발견으로부터 비롯된다. 따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또한 악성 종양을 갖는 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체에서 악성 세포의 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체에서 전이 발생 및/또는 전이 성장의 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다. 또한 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법을 제공한다. 병용 치료는 대상체에서 객관적 반응, 바람직하게 완전 반응 또는 부분 반응을 일으킨다. 일부 실시형태에서, 암은 PD-L1 양성 암성 질환으로서 확인된다.
본 발명에 따라 치료하려는 특별한 유형의 암은 제한없이 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 췌장, 및 이의 조직학적 아형의 암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 직결장암 (CRC), 원발성 신경내분비 종양 및 육종으로부터 선택된다.
항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 암의 제1선, 제2선 또는 그 보다 고차선의 치료 (즉, 대상체에서 그 이상의 요법)로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, SCLC 확장병기 (ED), NSCLC 및 SCCHN은 제1선 치료를 위해 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 이전 암 요법에 내성이거나 또는 내성이 된다. 본 발명의 병용 요법은 또한 하나 이상의 화학요법으로 이전에 치료되었거나 또는 방사선요법을 겪었지만 이러한 이전 치료가 실패한 암을 갖는 대상체의 치료에서 사용될 수 있다. 제2선 또는 그 이상의 치료를 위한 암은 사전치료된 재발성 전이성 NSCLC, 비절제성 국소 진행형 NSCLC, SCLC ED, 사전치료된 SCLC ED, 전신 치료에 부적합한 SCLC, 사전치료된 재발성 또는 전이성 SCCHN, 방사선재조사에 적격한 재발성 SCCHN, 사전치료된 미세부수체 불안정 상태 저빈도 (MSI-L) 또는 미세부수체 안정 상태 (MSS) 전이성 직결장암 (mCRC), mCRC (즉, MSI-L 또는 MSS)를 갖는 환자의 사전치료된 서브셋, 및 사전 치료 이후에 진행되고 만족할만한 대체 치료 선택안이 없는 비절제성 또는 전이성 미세부수체 불안정성 고빈도 (MSI-H) 또는 미스매치 복구-결핍성 고형 종양일 수 있다. 일부 실시형태에서, 사전 치료 이후에 진행되고 만족할만한 대체 치료 선택안이 없는 진행성 또는 전이성 MSI-H 또는 미스매치 복구-결핍성 고형 종양은 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 병용으로 치료된다.
일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 대상체의 치료에서 사용된다. 일부 실시형태에서, PD-L1은 인간 PD-L1이다.
일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 항-PD-L1 항체는 바람직하게 SEQ ID NO: 7 또는 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.
일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 정맥내 (예를 들어, 정맥내 주입) 또는 피하, 바람직하게 정맥내로 투여된다. 보다 바람직하게, 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입으로서 투여된다. 가장 바람직하게, 억제제는 50분 내지 80분 동안, 고도로 바람직하게 1시간 정맥내 주입으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/체중kg의 용량이 격주 마다 (즉, 2주 마다 또는 "Q2W") 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 800 mg의 고정 투약 용법으로 1시간 IV 주입 Q2W로서 투여된다.
일부 양상에서, DNA-PK 억제제는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 ("화합물 1") 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제는 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제는 약 1 내지 800 mg의 용량을 1일 1회 또는 2회 (즉, "QD" 또는 "BID")로 투여된다. 바람직하게, DNA-PK 억제제는 약 100 mg QD, 200 mg QD, 150 mg BID, 200 mg BID, 300 mg BID 또는 400 mg BID, 보다 바람직하게 약 400 mg BID의 용량으로 투여된다.
바람직한 실시형태에서, DNA-PK 억제제에 대한 권고 II기 용량은 1일 2회 경구 400 mg이고, 아벨루맙에 대한 권고 II기 용량은 2주마다 IV의 10 mg/kg이다. 바람직한 실시형태에서, DNA-PK 억제제에 대한 권고 II기 용량은 캡슐로서 1일 2회의 400 mg이고, 아벨루맙에 대한 권고 II기 용량은 800 mg Q2W이다.
다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 화학요법 (CT), 방사선요법 (RT) 또는 화학방사선요법 (CRT)과 병용되어 사용된다. 화학요법제는 에토포시드, 독소루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 플루오로우라실, 플라틴, 안트라시클린, 및 이의 조합일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 화학요법제는 독소루비신일 수 있다. 전임상 연구는 주요한 독성을 첨가하지 않고 DNA-PK 억제제와 함께 항-종양 상승 효과를 보여주었다.
일부 실시형태에서, 에토포시드는 약 1시간 동안 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 에토포시드는 3주마다 1일 내지 3일에 (즉, "D1-3 Q3W") 약 100 mg/㎡의 양이 투여된다. 일부 실시형태에서, 시스플라틴은 정맥내 주입을 통해서 약 1시간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 시스플라틴은 3주마다 1회 (즉, "Q3W")로 약 75 mg/㎡의 양이 투여된다. 일부 실시형태에서, 에토포시드 및 시스플라틴 둘 모두는 임의 순서로 순차적으로 (별개 횟수로) 또는 실질적으로 동시에 (동시에) 투여된다.
일부 실시형태에서, 독소루비신는 21일 내지 28일 마다 40 내지 60 mg/㎡의 양이 IV로 투여된다. 용량 및 투여 일정은 종양 및 존재하는 질환의 종류 및 골수 보존량에 따라서 다양할 수 있다.
일부 실시형태에서, 토포테칸은 3주마다 1일 내지 5일에 (즉, "D1-5 Q3W") 투여된다.
일부 실시형태에서, 안트라시클린은 최대 평생 누적 용량에 도달할 때까지 투여된다.
방사선요법은 전자, 광자, 양자, 알파-이미터, 다른 이온, 방사성-뉴클레오티드, 붕소 중성자 포획 및 이의 조합으로 제공되는 치료일 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사선요법은 약 35-70 Gy/20-35회 분할을 포함한다.
추가 양상에서, 병용 용법은 선행기와, 임의로 선행기의 완료 후 유지기 (또는 강화 단계)를 포함한다. 치료 용법은 양쪽 단계에서 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 용법은 양쪽 단계에서 상이하다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 또는 유지기에 동시 발생적으로 (동일 단계 동안에) 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 또는 DNA-PK 억제제는 임의로 화학요법, 방사선요법 또는 화학방사선요법과 함께, 다른 단계에서 추가로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 및 유지기에서 비동시발생적으로 투여된다. 동시발생적 투여는 어떠한 순서든 순차적으로 (즉, 한 치료는 나머지 이후에 제공됨) 또는 치료의 매우 동일한 단계로 실질적으로 동시에 (즉, 양쪽 치료는 실질적으로 동시에 제공됨) 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 투여를 포함한다. 비동시발생적 투여는 치료의 2개의 상이한 단계로 순차적으로 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제는 선형 단계에서 단독으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제는 선행기에서 하나 이상의 요법과 동시발생적으로 투여된다. 이러한 요법은 항-PD-L1 항체, 화학요법 또는 방사선요법, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 선행기는 특히 DNA-PK 억제제 및 PD-L1 항체의 동시발생적 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, 유지기는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 또는 DNA-PK 억제제는 유지기에서 투여되지 않는다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 유지기에서 단독으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 유지기에서 DNA-PK 억제제와 동시발생적으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 선행기는 DNA-PK 억제제의 투여 단계를 포함하고, 선행기의 완료 후에, 유지기는 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함한다. DNA-PK 억제제 및 항-PD-L1 항체 둘 모두는 단독으로 투여될 수 있거나 또는 하나 이상의 화학요법제, 방사선요법 또는 화학방사선요법과 동시발생적으로 투여될 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, SCLC ED는 임의로 시스플라틴과 함께, DNA-PK 억제제 및 에토포시드의 동시발생적 투여 단계를 포함하는 선행기, 및 선행기의 완료 이후에, 임의로 DNA-PK 억제제와 함께, 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함하는 유지기로 치료된다. 여기서, 선행기는 특히 SCLC ED 치료를 위해 DNA-PK 억제제, 에토포시드 및 시스플라틴의 삼중 병용물을 포함한다. 일부 다른 바람직한 실시형태에서, SCLC ED는 임의로 시스플라틴과 함께, 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 및 에토포시드의 동시발생적 투여 단계를 포함하는 선행기에서 치료된다. 여기서, 선행기는 특히 SCLC ED 치료를 위해 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 에토포시드 및 시스플라틴의 사중 병용을 포함한다. 선행기의 완료 후에, SCLC ED 치료는 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함하는 유지기에서 계속될 수 있다. 일부 실시형태에서, 임의로 시스플라틴과 함께 에토포시드는 최대 6회 사이클까지 또는 SCLC ED의 진행까지 투여된다.
일부 다른 바람직한 실시형태에서, mCRC MSI-L은 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 이리노테칸 및 플루오로우라실의 동시발생적 투여 단계를 포함하는 선행기에서 치료된다.
일부 다른 바람직한 실시형태에서, NSCLC 또는 SCCHN은 DNA-PK 억제제 및 방사선요법 또는 화학방사선요법의 동시발생적 투여 단계를 포함하는 선행기, 및 선행기의 완료 이후에, 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함하는 유지기로 치료된다. 여기서, 선행기는 특히 NSCLC 또는 SCCHN 치료를 위해 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 및 방사선요법의 동시발생적 투여 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명은 또한 대상체로부터 채취된 샘플, 바람직하게 종양 샘플 중 PD-L1 발현을 기반으로 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 병용물의 용도를 목표 대중에게 홍보하는 단계를 포함하는, DNA-PK 억제제와 병용하여 항-PD-L1 항체를 광고하기 위한 방법에 관한 것이다. PD-L1 발현은 예를 들어 하나 이상의 1차 항-PD-L1 항체를 사용하는 면역조직화학을 통해 결정될 수 있다.
본 명세서는 또한 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 및 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 보강제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 단일 또는 개별 단위 제형으로 제공된다.
또한 본 명세서는 약물로서 사용을 위한, 특히 암의 치료에서 사용을 위한, DNA-PK 억제제와 병용되는 항-PD-L1 항체이다. 유사하게, DNA-PK 억제제는 약물로서 사용을 위해, 특히 암의 치료에서 사용을 위해, 항-PD-L1 항체와 병용하여 제공된다. 또한 암의 치료에서 또는 약물로서 사용을 위해서, 임의 목적을 위해 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 병용물을 제공한다. 또한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는, 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 병용물의 용도를 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체 및 대상체에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위해 DNA-PK 억제제와 병용하여 항-PD-L1 항체를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장 삽입부를 포함하는 키트에 관한 것이다. 또한, DNA-PK 억제제 및 대상체에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위해 DNA-PK 억제제 및 항-PD-L1 항체와 병용하여 DNA-PK 억제제를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장 삽입부를 포함하는 키트를 제공한다. 또한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제, 및 대상체에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위해 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장 삽입부를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 제1 용기, 제2 용기 및 포장 삽입부를 포함할 수 있고, 여기서 제1 용기는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약물의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 제2 용기는 DNA-PK 억제제를 포함하는 약물의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 포장 삽입부는 암에 대해 대상체를 치료하기 위해 약물을 사용하기 위한 지시서를 포함한다. 지시서는 약물이 면역조직화학 (IHC) 어세이를 통해서 PD-L1 발현에 대해 양성으로 검사된 암을 갖는 대상체를 치료하는데서 사용하고자 의도된다는 것을 명시한다.
다양한 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이고/이거나 DNA-PK 억제제는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
도 1은 아벨루맙의 중쇄 서열을 도시한다. (A) SEQ ID NO: 7은 아벨루맙의 전체 길이 중쇄 서열을 나타낸다. SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR은 밑줄로 표시되어 있다. (B) SEQ ID NO: 8은 C-말단 리신이 없는 아벨루맙의 중쇄 서열을 나타낸다. SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR은 밑줄로 표시되어 있다.
도 2 (SEQ ID NO: 9)는 아벨루맙의 경쇄 서열을 도시한다. SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR은 밑줄로 표시되어 있다.
도 3은 아벨루맙과 병용한 화합물 1 (aka M3814) (DNA 손상제없음)이 동계 MC38 종양 모델에서 단일 작용제 치료와 비교하여 종양 성장 억제를 증가시켰고 생존을 개선시켰다는 것을 보여준다. M3814는 0일에 시작하여 매일 적용되었고, 아벨루맙은 3일, 6일 및 9일에 적용되었다.
도 4는 동계 MC38 모델에서, 방사선요법, M3814 및 아벨루맙의 병용이 방사선요법 단독, 방사선요법 및 M3814, 또는 방사선요법 및 아벨루맙에 비해서, 우수한 종양 성장 제어를 일으켰다는 것을 보여준다.
도 5는 1L SCLC 개발에 아벨루맙을 포함시키는 선택안을 도시한다. (1) 임상적 이득 (SD, PR 또는 CR)을 수용한 환자에 대한 CT + M3814 + (유지 아벨루맙, 또는 유지 아벨루맙 + M3814)에 의한 MS100036-0022의 추가 제3 부문; (2) CT +/- M3814 +/- 아벨루맙에 의한 (동시발생적) 4-부문 시험 (병용 효과에 대한 각 약물의 기여도의 평가를 가능하게 하는 요인 디자인); (3) 통합 분석을 위한 별개 시험 (CT + 아벨루맙 +/- M3814) 및 계획. 개방 표지 Ib기 파트의 다수센터 시험은 임의추출, 위약-대조, 이중-맹검, II기 파트가 후속되어 SCLC ED를 갖는 대상체에서 에토포시드 및 시스플라틴과 병용된 DNA-PK 억제제 M3814 및 아벨루맙의 효능, 안전성, 내약성 및 PK를 평가한다.
도 6은 제3 부문으로서 동시발생적으로 CT + M3814 + 아벨루맙의 병용을 사용한 1L SCLC 개발에 아벨루맙을 포함시키는 선택안을 도시한다.
도 7은 사중 병용과 이후 아벨루맙 유지 (모든 부문)를 사용한 1L SCLC 개발에서 아벨루맙을 포함시키는 선택안을 도시한다.
도 8은 CT의 존재 하 아벨루맙 + M3814에 대한 개발 기회: 2L SCLC ED의 잠재적 II기 시험을 도시한다.
도 9는 RT의 부재 하 아벨루맙 + M3814에 대한 개발 기회: mCRC MSI 저빈도를 갖는 환자에서 SoC와의 병용을 도시한다.
도 10은 1b기 용량 증량 실험: 아벨루맙 + M3814 (DNA-PKi)을 도시한다. (1) 적응증 확대: 2L CRC MSI 저빈도; (2) 적응증 확대: 1L/2L SCCHN 및 1L/2L NSCLC.
정의
하기 정의는 독자에게 도움을 주기 위해 제공된다. 달리 정의하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 당분야의 모든 용어, 표기, 및 다른 과학 또는 의학 용어 또는 전문용어는 화학 및 의학 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖고자 한다. 일부 경우에서, 통상적으로 이해하는 의미를 갖는 용어는 준비된 참조 및/또는 명확함을 위해 본 명세서에서 정의되며, 본 명세서에 이러한 정의의 포함은 당분야에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의에 대한 실질적 차이를 나타내는 것으로서 이해해서는 안된다.
"한", "하나" 및 "그"는 문맥에서 명확하기 달리 표시하지 않으면 복수 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 항체에 대한 언급은 하나 이상의 항체 또는 적어도 하나의 항체를 의미한다. 이와 같이, 용어 "한" (또는 "하나"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
수치적으로 정의된 매개변수 (예를 들어, 본 명세서에 기술된 병용 요법을 사용하는 치료 시간의 길이, 또는 항-PD-L1 항체 또는 DNA-PK 억제제의 용량)를 변형시키는데 사용될 때 "약"은 매개변수가 그 매개변수에 대해 명시된 수치값의 10% 이하 또는 이상만큼 가변적일 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 10 mg/kg의 용량은 9 mg/kg 내지 11 mg/kg에서 가변적일 수 있다.
환자에게 약물을 "투여하는" 또는 "의 투여" (및 이 어구의 문법적 등가 어구)는 의료 전문가가 환자에게 투여할 수 있거나, 또는 자기-투여일 수 있는 직접 투여, 및/또는 약물을 처방하는 행위일 수 있는 간접 투여를 의미한다. 예를 들어, 환자에게 약물을 자기 투여하도록 지시하거나 또는 환자에게 약물 처방을 제공하는 의사가 약물을 환자에게 투여한다.
"항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치된, 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해서, 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본 명세서에서 사용시, 용어 "항체"는 온전한 다클론 또는 단일클론 항체뿐만 아니라, 달리 명시하지 않으면, 특이적 결합에 대해 온전한 항체와 경쟁하는 임의의 항원-결합 단편 또는 이의 항체 단편, 항원-결합 부분을 포함하는 융합 단백질 (예를 들어, 항체-약물 접합체), 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 입체구성, 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 및 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체)를 포괄한다.
항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체 단편"은 여전히 항원 결합할 수 있는 온전한 항체의 일부분 및/또는 온전한 항체의 가변 영역을 포함한다. 항원-결합 단편은 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 및 Fv 단편, 도메인 항체 (dAb, 예를 들어, 상어 및 낙타 항체), 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 단편, 단일 사슬 가변 단편 항체 (scFv), 단일 사슬 항체 분자, 항체 단편으로부터 형성된 다중-특이적 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv, 선형 항체 (예를 들어, 미국 특허 제5,641,870호의 실시예 2; [Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8HO: 1057] 참조), 및 폴리펩티드에 특이적 항원 결합성을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부분을 함유하는 폴리펩티드를 포함한다. 항체의 파파인 분해는 "Fab" 단편, 및 잔여 "Fc" 단편이라고 하는 2개의 동일한 항원-결합 단편을 생성시키고, 이 명칭은 쉽게 결정화되는 능력을 반영한다. Fab 단편은 H 사슬의 가변 영역 도메인 (VH)과 함께 전체 L 사슬, 및 하나의 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)으로 이루어진다. 각각의 Fab 단편은 항원 결합에 대해서 1가이고, 즉 단일한 항원-결합 부위를 갖는다. 항체의 펩신 처리는 단일한 대형 F(ab')2 단편을 생성시키고, 이것은 대체로 상이한 항원-결합 활성을 갖고 여전히 항원과 교차결합할 수 있는 2개의 디술파이드 연결된 Fab 단편에 상응한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에 소수의 추가적인 잔기를 갖는 것이 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본 명세서에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 자유 티올기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링이 또한 공지되어 있다.
"항체-의존적 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 일정한 세포독성 세포 (예를 들어, 자연 살해 (NK) 세포, 호중구, 및 마크로파지) 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcR)에 결합된 분비형 Ig가 이들 세포독성 이펙터 세포가 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합할 수 있게 하고 그 이후에 세포독소로 표적 세포를 사멸시킬 수 있게 하는 세포독성의 형태를 의미한다. 항체는 세포독성 세포를 무장시키고 이러한 기전에 의해 표적 세포를 사멸시키는데 필요하다. ADCC를 매개하는 주요 세포인, NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 Fc 발현은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)]의 464 페이지, 표 3에 요약되어 있다.
"항-PD-L1 항체"는 암 세포 상에 발현된 PD-L1과 PD-1의 결합을 차단하는 항체를 의미한다. 인간 대상체를 치료하는 본 발명의 임의의 치료 방법, 약물 및 용도에서, 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1과 인간 PD-1의 결합을 차단한다. 항체는 단일클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시형태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 인간 PD-L1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 약물 및 용도에서 유용한 단일클론 항체의 예는 WO 2007/005874, WO 2010/036959, WO 2010/077634, WO 2010/089411, WO 2013/019906, WO 2013/079174, WO 2014/100079, WO 2015/061668, 및 미국 특허 제8,552,154호, 제8,779,108호 및 제8,383,796호에 기술되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 약물 및 용도에서 PD-L1 항체로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 단일클론 항체는 예를 들어, 제한없이, 아벨루맙 (MSB0010718C), 니볼루맙 (BMS-936558), MPDL3280A (IgG1-조작된, 항-PD-L1 항체), BMS-936559 (완전한 인간, 항-PD-L1, IgG4 단일클론 항체), MEDI4736 (항체-의존적, 세포-매개된 세포독성 활성을 제거하기 위해 Fc 도메인에 삼중 돌연변이를 갖는 조작된 IgG1 카파 단일클론 항체), 및 WO 2013/019906의 각각 SEQ ID NO:24 및 SEQ ID NO:21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
"바이오마커"는 일반적으로 생물학적 분자를 의미하고, 이의 정량적 및 정성적 측정은 질환 상태를 의미한다. "예후 바이오마커"는 요법과 독립적으로, 질환 결과와 상관있다. 예를 들어, 종양 저산소증은 음성 예후 마커이고, 종양 저산소증이 높을수록, 질환의 결과가 음성일 가능성이 더 높다. "예측 바이오마커"는 환자가 특정한 요법에 긍정적으로 반응하게 될지 여부를 의미한다. 예를 들어, HER2 프로파일링은 환자들이 허셉틴 (트라스투주맙, Genentech)에 반응할지 여부를 결정하기 위해 유방암 환자에서 통상적으로 사용된다. "반응 바이오마커"는 요법에 대한 반응의 척도를 제공하고 또한 요법이 작용하는지 여부의 지표를 제공한다. 예를 들어, 전립선-특이적 항원의 감소된 수준은 일반적으로 전립선암 환자에 대한 항암 요법이 작용한다는 것을 의미한다. 마커가 본 명세서에 기술된 치료에 대해 환자를 확인하거나 또는 선택하기 위한 기초로서 사용될 때, 마커는 치료 이전 및/또는 그 동안에 측정될 수 있고, 수득된 값은 다음 중 어느 하나를 평가하는데서 임상의가 사용한다: (a) 치료(들)를 초기에 수용하는 개체의 가능하거나 또는 가망있는 적합성; (b) 치료(들)를 초기에 수용하는 개체의 가능하거나 또는 가망있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 치료(들)를 계속 수용하는 개체의 가능하거나 또는 가망있는 적합성; (e) 치료(들)를 계속 수용하는 개체의 가능하거나 또는 가망있는 부적합성; (f) 용량 조정; (g) 임상적 이득의 공산 예측; 또는 (h) 독성. 당업자가 충분히 이해하게 되는 바와 같이, 임상적 상황에서 바이오마커의 측정은 이러한 매개변수가 본 명세서에 기술된 치료의 투여를 개시하고/하거나, 계속하고/하거나, 조정하고/하거나, 중단하기 위한 기초로서 사용될 수 있다는 분명한 지표이다.
"혈액"은 제한없이, 적혈 세포, 백혈 세포, 혈장, 응고 인자, 소형 단백질, 혈소판 및/또는 저온침전물을 포함하는 대상체에서 순환하는 혈액의 모든 성분을 의미한다. 전형적으로 이것은 인간 환자가 혈액을 제공할 때 기증되는 혈액 유형이다. 혈장은 혈액의 노란색 액체 성분으로서 당분야에서 알려져 있고, 여기서 전형적으로 전혈 중 혈액 세포는 부유된다. 이것은 총 혈액 부피 중 약 55%를 구성한다. 혈액 혈장은 혈액 세포가 튜브의 바닥으로 떨어질때까지 원심분리로 항응고제를 함유하는 신선한 혈액 튜브를 스피닝하여 제조될 수 있다. 그 다음으로 혈액 혈장을 붓거나 또는 덜어낸다. 혈액 혈장은 대략 1025 kg/㎥ 또는 1.025 kg/L의 밀도를 갖는다.
"암", "암성", 또는 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 의미하거나 또는 그를 설명한다. 암의 예는 제한없이, 암종, 림프종, 백혈병, 아세포종, 및 육종을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 위장(관)암, 신장암, 난소암, 간암, 림프아구성 백혈병, 림프성 백혈병, 직결장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경아세포종, 췌장암, 다형성 교아세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암을 포함한다.
"화학요법"은 암의 치료에서 유용한 화학적 화합물인, 화학요법제를 포함하는 요법이다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판, 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보퀴온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드, 및 트리메틸롤로멜라민을 포함하는 메틸라멜라민 및 에틸렌이민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유도체 토포테칸 (CPT-11 (이리노테칸), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 페메트렉세드; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신, 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토파이신 (특히, 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 칼머스틴, 클로로조토신, 페테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 및 라님너스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감말 및 칼리케아미신 오메갈 (예를 들어, [Nicolaou et al. (1994) Angew. Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183] 참조); 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 에스퍼라미신을 비롯하여, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 칼미노마이신, 칼지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주사 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이시, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항-대사산물 예컨대 메토트렉세이트, 젬시타빈, 테가푸어, 카페시타빈, 에포틸론, 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 및 트리메트렉세이트; 푸린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 칼모푸어, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 및 이마티닙 (2-페닐아미노피리미딘 유사체)를 비롯하여, 다른 c-Kit 억제제; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글락톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀴온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK 폴리사카라이드 착체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지퀴온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제, 및 도세탁셀; 클로란부실; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 플래티늄 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 플래티늄; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 임의의 상기의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 비롯하여; 상기 중 둘 이상의 병용, 예컨대 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법의 약자인 CHOP, 또는 5-FU 및 류코보빈과 병용된 옥살리플라틴의 치료 용법에 대한 약자인 FOLFOX를 포함한다.
"임상적 결과", "임상적 매개변수", "임상적 반응" 또는 "임상적 종결점"은 요법에 대한 환자의 반응과 관련된 임의의 임상적 관찰 또는 측정을 의미한다. 임상적 결과의 비제한적인 예는 종양 반응 (TR), 전체 생존 (OS), 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존, 종양 재발까지 시간 (TTR), 종양 진행까지 시간 (TTP), 상대 위험도 (RR), 독성 또는 부작용을 포함한다.
"완전 반응" 또는 "완전 관해"는 치료에 반응하여 암의 모든 징후의 소멸을 의미한다. 이것은 암이 치유된 것을 항상 의미하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "포함하는"은 조성물 및 방법이 열거된 요소들을 포함하지만, 다른 것을 배제하지 않는 것을 의미하고자 한다. 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용될 때 "∼로 본질적으로 이루어지는"은 조성물 또는 방법에 임의의 본질적인 의미의 다른 요소들을 배제하는 것을 의미한다. "∼로 이루어지는"은 청구된 조성물 및 실질적인 방법 단계를 위한 다른 성분의 미량 요소 이상을 배제하는 것을 의미한다. 이들 전환 용어 각각에 의해 정의되는 실시형태는 본 발명의 범주 내이다. 따라서, 방법 및 조성물은 (포함되는) 추가의 단계 및 성분을 포함하거나 또는 대안적으로 (본질적으로 이루어지는) 중요하지 않은 단계 및 조성물을 포함하거나 또는 대안적으로 (이루어지는) 오직 언급된 방법 단계 또는 조성물을 의도하고자 한다.
"용량" 및 "투여량"은 투여를 위한 활성제 또는 치료제의 특별한 양을 의미한다. 이러한 양은 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 일원화된 용량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 의미하는 "제형"에 포함되고, 각각의 단위는 하나 이상의 적합한 약학 부형제 예컨대 담체와 함께, 바람직한 개시, 내약성 및 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성제의 사전결정된 분량을 함유한다.
"디아바디"는 V 도메인의 사슬내가 아닌 사슬간 쌍형성을 획득하여, 2가 단편, 즉 2개 항원-결합 부위를 갖는 단편이 생성되도록 VH 및 VL 도메인 간에 짧은 링커 (약 5-10개 잔기)를 사용해 sFv 단편을 구축하여 제조된 소형 항체 단편을 의미한다. 이특이적 디아바디는 2개의 "크로스오버" sFv 단편의 이종이량체이고, 여기서 2개 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 사슬 상에 존재한다. 디아바디는 더욱 상세하게, 예를 들어, EP 404097; WO 1993/11161; [Hollinger et al. (1993) PNAS USA 90: 6444]에 기술되어 있다.
"증강된 T-세포 기능"은 지속되거나 또는 증폭된 생물학적 기능을 갖거나, 또는 고갈되거나 또는 불활성화된 T 세포를 재개시키거나 또는 재활성화시키기 위해 T-세포를 유도하거나, 야기시키거나 또는 자극시키는 것을 의미한다. 증강된 T-세포 기능의 예는 중재술 이전에 이러한 수준에 비해서 CD8+ T-세포로부터 y-인터페론의 증가된 분비, 증가된 증식, 증가된 항원 반응성 (예를 들어, 바이러스, 병원체, 또는 종양 제거)을 포함한다. 일 실시형태에서, 증강도는 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%이다. 이러한 증강을 측정하는 방식은 당업자에게 공지되어 있다.
"Fc"는 디술파이드에 의해 함께 유지된 2개 H 사슬의 카르복시-말단 부분을 포함하는 단편이다. 항체의 이펙터 기능은 Fc 영역 내 서열에 의해 결정되고, 이의 영역은 또한 일정한 유형의 세포 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 인식된다.
본 발명의 항체의 "기능적 단편"은 일반적으로 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함하는 온전한 항체의 일부분 또는 FcR 결합 능력을 유지하거나 또는 변형된 FcR 결합 능력을 갖는 항체의 Fc 영역을 포함한다. 기능적 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자, 및 항체 단편으로 형성된 다중-특이적 항체를 포함한다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이러한 단편은 조밀한, 비공유적 회합의 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 이루어진다. 이들 2개 도메인의 폴딩으로부터 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 대한 항원-결합 특이성을 부여하는 6개 초가변 루프 (H 및 L 사슬로부터 각각 3개 루프)를 방출한다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 오직 3개 HVR을 포함하는 Fv의 절반)이 항원을 인식하여 결합하는 능력을 갖지만, 전체 결합 부위보다 낮은 친화성이다.
"인간 항체"는 본 명세서에 개시된 바와 같은 인간 항체를 제조하기 위한 임의의 기술을 사용하여 만들어지고/지거나 인간에 의해 생성되는 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체를 특별히 배제한다. 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리를 포함하는, 당분야에 공지된 다양한 기술을 사용해 생성될 수 있다 (예를 들어, [Hoogenboom and Winter (1991), JMB 227: 381]; [Marks et al. (1991) JMB 222: 581] 참조). 또한 인간 단일클론 항체의 제조에는 [Cole et al. (1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy], [Alan R. Liss, page 77; Boerner et al. (1991), J. Immunol 147(l):86]; [van Dijk and van de Winkel (2001) Curr. Opin. Pharmacol 5: 368]에 기술된 방법이 이용가능하다. 인간 항체는 항원성 접종에 반응하여 이러한 항체를 생성하도록 변형되었지만 내생성 유전자좌는 불능인 유전자이식 동물, 예를 들어 면역화된 xenomice에게 항원을 투여하여 제조될 수 있다 (예를 들어, XENOMOUSE 기술에 관하여 미국 특허 제6,075,181호; 및 제6,150,584호를 참조함). 또한, 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관해서, [Li et al. (2006) PNAS USA, 103: 3557]를 또한 참조한다.
비인간 (예를 들어, 쥐과) 항체의 "인간화된" 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 일 실시형태에서, 인간화된 항체는 수령체의 HVR 유래 잔기가 비인간 종 (도너 항체) 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 또는 바람직한 특이성, 친화성 및/또는 능력을 갖는 비인간 영장류의 HVR로부터 유래된 잔기로 치환된 인간 면역글로불린 (수령체 항체)이다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 ("FR") 잔기는 상응하는 비인간 잔기에 의해 치환된다. 뿐만 아니라, 인간화된 항체는 수령체 항체 또는 도너 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예컨대 결합 친화성을 더욱 개량하도록 만들어질 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인 중 실질적으로 전부를 포함하게 될 것이고, 여기서 초가변 루프의 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 면역글로불린 서열의 것에 상응하고, FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 서열의 것이지만, FR 영역은 항체 성능, 예컨대 결합 친화성, 이성질화, 면역원성 등을 개선시키는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 사슬 내에서 6개 이하이고, L 사슬 내에서는 3개 이하이다. 인간화된 항체는 임의로 또한 전형적으로 인간 면역글로불린의 것인, 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부분 (Fc)을 포함하게 될 것이다. 추가의 상세한 설명은, 예를 들어, 다음의 문헌들을 참조한다: [Jones et al. (1986) Nature 321: 522]; [Riechmann et al. (1988), Nature 332: 323]; [Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593]; [Vaswani and Hamilton (1998), Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105]; [Harris (1995) Biochem. Soc. Transactions 23: 1035]; [Hurle and Gross (1994) Curr. Op. Biotech. 5: 428]; 및 미국 특허 제6,982,321호 및 제7,087,409호.
"면역글로불린" (Ig)은 본 명세서에서 "항체"와 상호교환적으로 사용된다. 기본 4-사슬 항체 유닛은 2개의 동일항 경 (L)쇄 및 2개의 동일한 중 (H) 쇄로 구성된 이종사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 사슬이라고 불리는 추가적인 폴리펩티드와 함께 5개의 기본 이종사량체 유닛으로 이루어지고, 10개 항원 결합 부위를 함유하는 한편, IgA 항체는 J 사슬과 조합하여 다가 조립부를 형성하도록 중합될 수 있는 2-5개의 기본 4-사슬 유닛을 포함한다. IgG의 경우에, 4-사슬 유닛은 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 사슬은 하나의 공유 디술파이드 결합에 의해 H 사슬에 연결되는 한편, 2개의 H 사슬은 H 사슬 이소타입에 따라서 하나 이상의 디술파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 각각의 H 및 L 사슬은 또한 규칙적으로 간격을 둔 사슬내 디술파이드 브릿지를 갖는다. 각각의 H 사슬은 N-말단에서, 가변 도메인 (VH)과 그 다음으로 α 및 γ 사슬 각각에 대한 3개의 불변 도메인 (CH) 및 μ 및 ε 이소타입에 대한 4개 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 사슬은 N-말단에서, 가변 도메인 (VL)과 그 다음으로 이의 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다. VL 은 VH 와 정렬되고 CL 은 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인간 계면을 형성한다고 여겨진다. VH 및 VL 의 쌍은 함께 단일 항원-결합 부위를 형성한다. 항체의 상이한 부류의 구조 및 특성에 대해서, 예를 들어 문헌 [Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Sties et al. (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6]을 참조한다. 임의의 척추동물 종 유래의 L 사슬은 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기반으로, 카파 및 람다라고 하는 2개의 분명하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다. 그들 중쇄의 불변 도메인 (CH)의 아미노산 서열에 따라서, 면역글로불린은 상이한 부류 또는 이소타입으로 지정될 수 있다. 5개 부류의 면역글로불린이 존재하고, 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이다. γ 및 α 부류는 CH 서열 및 기능에 비교적 소수의 차이를 기반으로 하위부류로 더욱 세분되고, 예를 들어 인간은 다음의 하위부류를 발현한다: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgK1.
"주입" 또는 "주입하는"은 치료적 목적을 위해 정맥을 통한 체내로의 약물-함유 용액의 유입을 의미한다. 일반적으로, 이것은 정맥내 (IV) 백을 통해 달성된다.
"∼와 병용하여" 또는 "∼와 함께"는 다른 치료 양상에 더하여 하나의 치료 양상의 투여를 의미한다. 이와 같이, "∼와 병용하여" 또는 "∼와 함께"는 개체에게 다른 치료 양상의 투여 이전, 그 동안, 또는 그 이후에 한 치료 양상의 투여를 의미한다. 화합물 1 및 추가적인 화학요법제의 투여에 대해 본 명세서에서 사용되는 용어 "∼와 병용하여"는 각각의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 화학요법제가 환자에게 임의의 순서로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 또는 함께 단일 조성물, 제제 또는 단위 제형으로 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 용어 "병용"은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다는 것을 의미한다. 일정한 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제를 포함하는 동일한 조성물로 동시에 투여된다. 일정한 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 별개 조성물로 동시에 투여되며, 즉, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 각각 별개 단위 제형으로 동시에 투여된다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 화학요법제는 동일한 날에 또는 상이한 날에, 그리고 적절한 투약 프로토콜에 따라 임의 순서로 투여된다는 것을 이해하게 될 것이다.
"단리된"은 다른 물질이 실질적으로 없는 분자 또는 생물학적 또는 세포 물질을 의미한다. 일 양상에서, 용어 "단리된"은 천연 공급원에 존재하는, 각각 다른 DNA 또는 RNA, 또는 단백질 또는 폴리펩티드, 또는 세포 또는 세포 소기관, 또는 조직 또는 장기로부터 분리된, 핵산, 예컨대 DNA 또는 RNA, 또는 단백질 또는 폴리펩티드, 또는 세포 또는 세포 소기관, 또는 조직 또는 장기를 의미한다. 용어 "단리된"은 또한 재조합 DNA 기술에 의해 생성시 세포 물질, 바이러스 재료, 또는 배양 배지가 실질적으로 없는 핵산 또는 펩티드, 또는 화학적으로 합성시 화학적 전구체 또는 다른 화학물을 의미한다. 또한, "단리된 핵산"은 단편으로서 천연발생되지 않고 자연 상태에서 존재하지 않는 핵산 단편을 포함한다는 것을 의미한다. 용어 "단리된"은 또한 다른 세포 단백질로부터 단리된 폴리펩티드를 의미하고자 본 명세서에서 사용되고 정제 및 재조합 폴리펩티드 둘 모두를 포괄하는 의미이다. 용어 "단리된"은 또한 본 명세서에서 다른 세포 또는 조직으로부터 단리된 세포 또는 조직을 의미하기 위해 사용되고 배양 및 조작된 세포 또는 조직 둘 모두를 포괄하는 의미이다. 예를 들어, "단리된 항체"는 이의 생성 환경 (예를 들어, 천연 또는 재조합)의 성분으로부터 동정, 분리 및/또는 회수된 것이다. 바람직하게, 단리된 폴리펩티드는 이의 생성 환경으로부터의 모든 다른 성분과의 회합이 없다. 이의 생성 환경의 오염 성분, 예컨대 재조합 형질감염된 세포로부터 생성되는 것은 전형적으로 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료적 사용을 방해하는 물질이고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 폴리펩티드는 (1) 예를 들어, 라우리 방법을 통해 결정시 95 중량% 초과의 항체, 및 일부 실시형태에서, 99 중량% 초과까지; (1) 회전컵 서열분석기의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 수득하기에 충분한 정도까지; 또는 (3) 쿠마시 블루, 또는 바람직하게 은염색을 사용하여 비환원 또는 환원 조건 하의 SDS-PAGE에 의한 균질성까지 정제될 것이다. "단리된 항체"는 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이므로 재조합 세포 내 윈위치 항체를 포함한다. 그러나, 일반적으로 단리된 폴리펩티드 또는 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"전이성" 암은 신체의 한 부분 (예를 들어, 폐)에서 신체의 다른 부분으로 확산된 암을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 개체군으로부터 수득된 항체를 의미하며, 즉, 그 개체군을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들어, 이성질체화 및 아미드화)을 제외하고 동일하다. 단일클론 항체는 고도로 특이적이고, 단일 항원성 부위에 대해 유도된다. 전형적으로 상이한 결정부 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는, 다클론 항체 조제물과 대조적으로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정부에 대해 유도된다. 그들의 특이성 이외에도, 단일클론 항체는 그들이 하이브리도마 배양에 의해 합성되고 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균질한 개체군으로부터 수득되는 대로의 항체의 특징을 의미하고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생성을 요구하는 것으로서 이해하지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용하려는 단일클론 항체는 예를 들어, 하이브리도마 방법 (예를 들어, [Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495]; [Hongo et al. (1995) Hybridoma 14 (3): 253]; [Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed.]; [Hammerling et al. (1981) In: Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563 (Elsevier, N.Y.)] 참조), 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조), 파지 디스플레이 기술 (예를 들어, [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624]; [Marks et al. (1992) JMB 222: 581]; [Sidhu et al. (2004) JMB 338(2): 299]; [Lee et al. (2004) JMB 340(5): 1073]; [Fellouse (2004) PNAS USA 101(34): 12467]; 및 [Lee et al. (2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119] 참조), 및 인간 면역글로불린 서열을 코딩하는 유전자 또는 인간 면역글로불린 유전자좌의 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생성시키기 위한 기술 (예를 들어, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; [Jakobovits et al. (1993) PNAS USA 90: 2551]; [Jakobovits et al. (1993) Nature 362: 255]; [Bruggemann et al. (1993) Year in Immunol. 7: 33]; 미국 특허 제5,545,807호; 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 및 제5,661,016호; [Marks et al. (1992) Bio/Technology 10: 779]; [Lonberg et al. (1994) Nature 368: 856]; [Morrison (1994) Nature 368: 812]; [Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnol. 14: 845]; [Neuberger (1996), Nature Biotechnol. 14: 826]; 및 [Lonberg and Huszar (1995), Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93] 참조)을 포함한, 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 단일클론 항체는 특히 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하거나 또는 특정한 종으로부터 유래된 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 상동성인 한편, 사슬(들)의 나머지는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하거나 또는 다른 종으로부터 유래된 항체를 비롯하여, 그들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한, 이러한 항체의 단편의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 상동성인 키메라 항체 (면역글로불린)를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호; [Morrison et al. (1984) PNAS USA, 81: 6851] 참조).
"나노바디"는 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 이루어진 단편인 단일-도메인 항체를 의미한다. 전체 항체처럼, 그들은 특이적 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 오직 12 내지 15 kDa의 분자량으로서, 단일-도메인 항체는 통상의 항체 (150-160 kDa)보다 훨씬 더 작다. 최초의 단일-도메인 항체는 낙타과에서 발현된 중쇄 항체로부터 조작되었다 (예를 들어, [W. Wayt Gibbs, "Nanobodies", Scientific American Magazine (August 2005)] 참조).
"객관적 반응"은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 포함하는 측정가능한 반응을 의미한다.
"부분 반응"은 치료에 반응하여, 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 체내 암의 정도의 감소를 의미한다.
"환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 암에 대한 치료를 필요로 하는 포유동물을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 환자는 암의 하나 이상의 증상을 앓을 위험성이 있거나 또는 그로 진단받은 인간이다. 일정한 실시형태에서, "환자" 또는 "대상체는 인간이외의 포유동물, 예컨대 인간이외의 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 마우스 또는 래트, 또는 약물 및 요법을 스크리닝, 특징규명 및 평가하는데 사용되는 동물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "PD-L1 발현"은 세포 표면 상의 PD-L1 단백질 또는 세포 또는 조직 내 PD-L1 mRNA의 임의의 검출가능한 발현도를 의미한다. PD-L1 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 어세이 또는 유세포측정에 의한 진단적 PD-L1 항체를 사용해 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L1 단백질 발현은 PD-L1에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 어피바디 등)를 사용하여, PET 이미지화를 통해 검출될 수 있다. PD-L1 mRNA 발현을 검출하고 측정하기 위한 기술은 RT-PCR 및 실시간 정량적 RT-PCR을 포함한다.
"PD-L1 양성" 암성 질환을 포함한, "PD-L1 양성" 암은 그들 세포 표면에 PD-L1이 존재하는 세포를 포함하는 것이다. 용어 "PD-L1 양성"은 또한 항-PD-L1 항체가 PD-L1과 상기 항-PD-L1 항체의 결합에 의해 매개되는, 치료적 효과를 갖도록, 그의 세포 표면에서 충분한 수준의 PD-L1을 생성시키는 암을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 그로 치료되는 포유동물, 및/또는 제제에 포함되는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야만 한다는 것을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 하나 이상의 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등을 비롯하여, 이의 조합을 포함한다.
"재발성" 암은 초기 요법, 예컨대 수술에 대한 반응 이후에, 개시 부위 또는 원위 부위에서, 재성장한 것이다. 국소적 "재발성" 암은 이전에 치료된 암과 동일한 위치에서 치료 이후에 재발된 암이다.
증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 어구의 문법적 등가 어구)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다.
"혈청"은 응고 혈액으로부터 분리시킬 수 있는 투명한 액체를 의미한다. 혈청은 적혈 및 백혈 세포 및 혈소판을 함유하는 정상적인 비응고 혈액의 액체 부분인 혈장과는 상이하다. 혈청은 혈액 세포도 아니고 (혈청은 백혈 또는 적혈 세포를 함유하지 않음) 응고 인자도 아닌 성분이다. 이것은 혈괴의 형성에 도움을 주는 피브리노겐을 포함하지 않는 혈액 혈장이다. 혈청과 혈장 간 차이를 만드는 것은 응괴이다.
"sFv" 또는 "scFv"로도 축약되는 "단일 사슬 Fv"는 단일 폴리펩티드 사슬로 연결되는 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게, sFv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합을 위한 바람직한 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더 포함한다. sFv의 고찰을 위해서, 예를 들어, [Pluckthun (1994), In: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore (eds.), Springer-Verlag, New York, pp. 269]를 참조한다.
"요법에 적합한" 또는 "치료에 적합한"은 환자가 동일한 암을 갖고 동일한 요법을 받았지만 비교의 목적을 위한 고려 하의 상이한 특징을 보유하는 환자와 비교하여 하나 이상의 바람직한 임상적 결과를 나타낼 개연성이 있는 것을 의미한다. 일 양상에서, 고려 하의 특징은 유전자 다형성 또는 체세포 돌연변이이다 (예를 들어, [Samsami et al. (2009) J Reproductive Med 54(1): 25] 참조). 다른 양상에서, 고려 하의 특징은 유전자 또는 폴리펩티드의 발현도이다. 일 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 종양 부하량 감소와 같은 비교적 더 양호한 종양 반응 또는 그의 비교적 더 높은 공산이다. 다른 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 비교적 더 긴 전체 생존이다. 또 다른 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 상대적으로 더 긴 무진행 생존 또는 종양 진행까지의 시간이다. 또 다른 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 상대적으로 더 긴 무질환 생존이다. 다른 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 종양 재발의 상대적 감소 또는 지연이다. 다른 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 상대적으로 감소된 전이이다. 다른 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 상대적으로 더 낮은 상대 위험도이다. 또 다른 양상에서, 보다 바람직한 임상적 결과는 상대적으로 감소된 독성 또는 부작용이다. 일부 실시형태에서, 하나를 초과하는 임상적 결과가 동시에 고려된다. 이러한 일 양상에서, 유전자 다형성의 유전자형과 같은 특징을 보유하는 환자는 동일한 암을 갖고 동일한 요법을 받았지만 그러한 특징을 보유하지 않은 환자와 비교하여 하나를 초과하는 보다 바람직한 임상적 결과를 나타낼 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 환자는 요법에 적합하다고 간주된다. 이러한 다른 양상에서, 특징을 보유하는 환자는 하나 이상의 바람직한 임상적 결과를 나타낼 수 있지만 동시에 하나 이상의 덜 바람직한 임상적 결과를 나타낼 수 있다. 이후에 임상적 결과는 종합적으로 고려될 것이고, 그에 따라서 환자의 특별한 상황 및 임상적 결과의 관련성을 고려하여 환자가 요법에 적합한지 여부에 관한 결정을 하게 될 것이다. 일부 실시형태에서, 무진행 생존 또는 전체 생존은 집단 의사결정에서 종양 반응보다 더 큰 비중으로 가중된다.
"지속적인 반응"은 치료제, 또는 본 명세서에 기술된 병용 요법에 의한 치료의 중단 이후 지속되는 치료적 효과를 의미한다. 일부 실시형태에서, 지속적인 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
"전신" 치료는 약물 물질이 혈류를 통해서 이동하여 신체 전체의 모든 세포에 도달하여 영향을 미치는 치료이다.
본 발명의 각각의 경우에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 DNA-PK 억제제의 "치료적 유효량"은 암을 갖는 환자에게 투여 시, 의도하는 치료적 효과, 예를 들어, 환자에서 암의 하나 이상의 증상의 경감, 완화, 일시적 완화, 또는 제거, 또는 암 환자를 치료하는 과정의 임의의 다른 임상적 결과를 가지게 될 필요한 시간 기간 동안 및 용량에서의 유효한 양을 의미한다. 치료적 효과는 반드시 한 용량의 투여에 의해 일어나지 않고, 오직 일련의 용량의 투여 이후에만 일어날 것이다. 따라서, 치료적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 이러한 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 바람직한 반응을 유발시키는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 DNA-PK 억제제의 능력과 같은 인자들에 따라 가변적일 수 있다. 치료적 유효량은 또한 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 DNA-PK 억제제의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 더 큰 것이다.
병태 또는 환자를 "치료하는" 또는 병태 또는 환자의 "치료"는 임상적 결과를 포함하는 유리하거나 또는 바람직한 결과를 수득하기 위해 조치를 취하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 유리하게 또는 바람직한 임상적 결과는 제한없이 암의 하나 이상의 증상의 경감, 완화; 질환 정도의 감소; 질환 진행의 지연 또는 둔화; 질환 상태의 완화, 일시적 완화, 또는 안정화; 또는 다른 유리한 결과를 포함한다. "치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확고한 증상의 경감을 비롯하여 예방을 포함한다는 것을 이해한다. 그러므로 상태, 장애 또는 병태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 병태에 시달릴 수 있거나 또는 그에 취약할 수 있지만 그 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 아임상적 증상을 경험하지 않았거나 또는 나타내지 않는 대상체에서 발생되는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현의 예방 또는 지연, (2) 상태, 장애 또는 병태의 억제, 즉 질환의 발생 또는 이의 재발 (유지 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 아임상적 증상의 정지, 감소 또는 지연, 또는 (3) 질환의 완화 또는 약화, 즉 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 아임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행 야기를 포함한다.
암으로 진단받았거나 또는 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체에 적용시 "종양"은 임의 크기의 악성 또는 잠재적 악성 신생물 또는 조직 덩어리를 의미하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액상 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적인 성장부 또는 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다.
본 명세서에서 사용시 "단위 제형"은 치료하려는 대상체에게 적절한 치료적 제제의 물리적으로 별개인 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 참관의에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체를 위한 특별한 유효 용량 수준은 치료하려는 질병 및 질병의 중증도; 적용되는 특별한 활성제의 활성; 적용되는 특별한 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전신 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 및 적용되는 특별한 활성제의 배출률; 치료의 지속기간; 적용되는 특별한 화합물(들)과 병용되거나 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가 요법, 및 의학 분야에 충분히 공지된 인자 등을 포함한 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다.
"가변"은 가변 도메인의 일정한 절편들은 항체들 간에 서열이 광범위하게 상이하다는 사실을 의미한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고 이의 특정한 항원에 대한 특정한 항체의 특이성을 한정한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 전장에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 그 대신에, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두에 초가변 영역 (HVR)이라고 하는 3개의 절편에 집중되어 있다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분은 프레임워크 영역 (FR)이라고 한다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각이, 대체로 베타-시트 구조를 연결하고 일부 경우에 그 베타-시트 구조의 일부를 형성하는 루프를 형성하는, 3개의 HVR에 의해 연결된, 베타-시트 입체구성을 채택하는 4개의 FR 영역을 포함한다. 각 사슬의 HVR은 FR 영역에 의해 매우 인접하여 함께 유지되고, 다른 사슬로부터의 HVR과 함께, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 ([Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th edition, National Institute of Health, Bethesda, MD] 참조). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여되지 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존적 세포 독성에서 항체의 참여를 나타낸다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 의미한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL"라고 할 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 (동일한 부류의 다른 항체에 비해서) 항체의 가장 가변적인 부분이고 항원 결합 부위를 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 다수의 항목, 구조적 요소, 구성 요소, 및/또는 재료가 편의를 위해 공통 목록으로 제시될 수 있다. 그러나, 이들 목록은 그 목록의 각 구성원이 별개의 고유한 구성원으로서 개별적으로 확인되는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 목록의 어떠한 개별 구성원도 반대 표시없이 오로지 공통 그룹 내 그들의 존재만을 기반으로 동일한 목록의 임의의 다른 구성원과 사실상 동등한 것으로서 해석되어서는 안된다.
농도, 양, 및 다른 수치 데이타는 본 명세서에서 범위 형식으로 표시되거나 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편리함 및 간결함을 위해 사용되므로 범위의 한계치로서 명확하게 언급된 수치값을 포함할 뿐만 아니라, 또한 각 수치값 및 하위 범위로 명백하게 언급된 바와 같이 그 범위 내에 포괄되는 모든 개별 수치값 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 탄력적으로 해석되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 예시된 바와 같이, "약 1 내지 약 5"의 수치 범위는 약 1 내지 약 5의 명확하게 언급된 값을 포함할 뿐만 아니라, 또한 표시된 범위 내 개별 값 및 하위범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이 수치 범위 내에 개별 값 예컨대 2, 3, 및 4 및 하위 범위 예컨대 1-3, 2-4, 및 3-5 등을 비롯하여, 개별적으로 1, 2, 3, 4, 및 5가 포함된다. 이의 동일한 원리가 최소 또는 최대로서 오직 하나의 수치 값을 언급하는 범위에 적용된다. 뿐만 아니라, 이러한 해석은 기술된 특징 또는 범위의 폭과 무관하게 적용되어야 한다.
약어
본 명세서에서 사용되는 일부 약어는 다음을 포함한다:
1L: 제1선
2L: 제2선
ADCC: 항체-의존적 세포-매개 세포독성
BID: 1일 2회
CDR: 상보성 결정 영역
CR: 완전 반응
CRC: 직결장암
CRT: 화학방사선요법
CT: 화학요법
DNA: 데옥시리보핵산
DNA-PK: DNA-의존적 단백질 키나제
DNA-PKi: DNA-의존적 단백질 키나제 억제제
DSB: 이중 가닥 파괴부
ED: 확장기
Eto: 에토포시드
Ig: 면역글로불린
IHC: 면역조직화학
IV: 정맥내
mCRC: 전이성 직결장암
MSI-H: 미세부수체 불안정 상태 고빈도
MSI-L: 미세부수체 불안정 상태 저빈도
MSS: 미세부수체 안정 상태
NK: 자연 살해
NSCLC: 비소세포 폐암
OS: 전체 생존
PD: 진행성 질환
PD-1: 프로그램된 사멸 1
PD-L1: 프로그램된 사멸 리간드 1
PES: 폴리에스테르 술폰
PFS: 무진행 생존
PR: 부분 반응
QD: 1일 1회
QID: 1일 4회
Q2W: 2주마다
Q3W: 3주마다
RNA: 리보핵산
RP2D: 권고 II기 용량
RR: 상대 위험도
RT: 방사선요법
SCCHN: 두경부의 편평 세포 암종
SCLC: 소세포 폐암
SoC: 치료 표준
SR: 지속적인 반응
TID: 1일 3회
Topo: 토포테칸
TR: 종양 반응
TTP: 종양 진행까지의 시간
TTR: 종양 재발까지의 시간
설명적인 실시형태
치료적 병용 및 이의 사용 방법
일부 화학요법 및 방사선요법은 면역원성 종양 세포 사멸을 촉진할 수 있고 종양 미세환경을 형성시켜 항종양 면역성을 촉진시킬 수 있다. DNA 복구 억제제에 의한 DNA-PK 억제는 방사선요법 또는 화학요법에 의해 유도된 면역원성 세포 사멸을 촉발시키고 증가시킬 수 있고 그러므로 T 세포 반응을 더 증가시킬 수 있다. 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 경로의 활성화 및 I형 인터페론 및 PD-L1 발현의 후속 유도는 DNA의 이중 가닥 파괴부에 대한 반응의 일부분이다. 더 나아가서, 체세포 돌연변이 존재량이 높은 종양은 잠재적으로 증가된 신생-항원 형성에 기인하여, 특히 체크포인트 억제제에 반응성이다. 특히, 미스매치 복구-결핍 CRC에는 강력한 항-PD1 반응이 존재한다. DNA 복구 억제제는 종양의 돌연변이율과 그에 따라 신생-항원의 레파토리를 더 증가시킬 수 있다. 임의의 이론에 국한되지 않고, 본 발명자는 유전적으로 불안정한 종양에서, 또는 특히 DNA-손상 중재술 예컨대 방사선요법 또는 화학요법과 병용시에, 예를 들어 DSB 복구를 억제함으로써 이중 가닥 파괴부 (DSB)를 수집하는 것은, SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체에 의한 치료에 대해서 종양을 감작시키는 것이라고 가정한다. PD-1 및 PD-L1 간 상호작용의 억제는 T-세포 반응을 증강시키고 임상적 항종양 활성을 매개한다. PD-1은 T 세포가 종양 세포, 기질 세포 또는 둘 모두에 의해 발현되는 면역억제성 PD-1 리간드 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)를 마주칠 수 있는 말초 조직에서 주로 기능하고 면역억제를 매개하는, 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 핵심 면역 체크포인트 수용체이다.
본 발명은 부분적으로 방사선요법, 화학요법 또는 화학방사선요법과 병용한 DNA-PK 억제제 및 항-PD-L1 항체를 비롯하여, DNA-PK 억제제 및 항-PD-L1 항체에 대한 병용 이득의 놀라운 발견으로부터 비롯되고, 여기서 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다. 상기 항-PD-L1 항체에 DNA-PK 억제제의 첨가는 사용금지로 예상되었는데, DNA-PK가 VDJ 재조합의 주요 효소이고 DNA-PK의 결실이 마우스에서 SCID (severe combined immune deficiency) 표현형을 초래하는 정도로 잠재적으로 면역억제성이기 때문이다. 대조적으로, 본 발명의 병용은 단일 작용제 치료와 비교하여 종양 성장을 지연시켰다 (예를 들어, 도 3 참조). 치료 일정 및 용량은 잠재적인 상승작용을 밝히도록 디자인되었다. 최적 화합물 1/방사선요법 용법을 비롯하여 아벨루맙/방사선요법 용법은 이러한 특정한 종양 모델에서 너무 효과적일 수 있다. 시험관내 데이타는 DNA-PK 억제제 또는 아벨루맙에 비해서, 임의로 방사선요법과 함께, PD-L1 항체, 특히 아벨루맙과 병용한 DNA-PK 억제제, 특히 화합물 1의 상승작용을 입증하였다 (예를 들어, 도 3 또는 4 참조).
따라서, 일 양상에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 암을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 방법은 항-PD-L1 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 이의 기능적 단편, 및 DNA-PK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 치료적 유효량이 본 발명의 방법에 적용되고, 이것이 각각 PD-L1 및 DNA-PK와 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는데 충분하다는 것을 이해한다.
특히, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 방법은 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 및 DNA-PK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 단일클론 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 발휘한다. 일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 또는 인간화 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 단리된 항체이다. 다양한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 상기에 정의된 바와 같이, 전술한 특성 중 하나 이상의 조합을 특징으로 한다.
다양한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 아벨루맙 (이전에 MSB0010718C로 명명)은 면역글로불린 (Ig) G1 이소타입의 완전한 인간 단일클론 항체이다 (예를 들어, WO 2013/079174 참조). 아벨루맙은 PD-L1에 선택적으로 결합하고 PD-1과 이의 상호작용을 경쟁적으로 차단한다. 작용 기전은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제 및 자연 살해 (NK)-기반 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC)에 의존적이다 (예를 들어, [Boyerinas et al. (2015) Cancer Immunol Res 3: 1148] 참조). T 세포를 표적으로 하는 항-PD-1 항체와 비교하여, 아벨루맙은 종양 세포를 표적으로 하며, 그러므로 PD-L1의 차단이 말초 자기-내성을 촉진하도록 PD-L2/PD-1 경로를 온전한 채로 남겨두므로 자가면역-관련 안전성 문제에 관한 보다 낮은 위험성을 포함하여, 부작용이 더 적을 것으로 기대된다 (예를 들어, [Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2(3): 261] 참조).
아벨루맙, 이의 서열, 및 많은 이의 특성은 WO 2013/079174에 기술되어 있고, 여기서 이것은 본 출원의 도 1 (SEQ ID NO: 7) 및 도 2 (SEQ ID NO: 9)에 도시된 바와 같은, SEQ ID NO: 32 및 33에 따른 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 A09-246-2로 명명되어 있다. 그러나, 항체 생성 과정 중에, 중쇄의 C-말단 리신 (K)이 절단된 것이 종종 관찰된다. 이러한 변형은 항체-항원 결합에 영향이 없다. 그러므로, 일부 실시형태에서, 아벨루맙의 중쇄 서열의 C-말단 리신 (K)은 부재한다. C-말단 리신이 없는 아벨루맙의 중쇄 서열은 도 1B (SEQ ID NO: 8)로 도시되어 있는 한편, 도 1A (SEQ ID NO: 7)는 아벨루맙의 전체 길이 중쇄 서열을 도시한다. 또한, WO 2013/079174에 표시된 바와 같이, 아벨루맙의 특성 중 하나는 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 발휘하는 이의 능력이고, 그러므로 임의의 유의한 독성없이 그들 용해를 유도시켜 PD-L1 보유 종양 세포에 대해 직접적으로 작용한다. 바람직한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 도 1A 또는 1B (SEQ ID NO: 7 또는 8), 및 도 2 (SEQ ID NO: 9)에 표시된 중쇄 및 경쇄 서열, 또는 이의 항원-결합 단편을 갖는 아벨루맙이다.
일부 양상에서, DNA-PK 억제제는 하기 화합물 1의 구조를 갖는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112019110203696-pct00001
화합물 1은 2016년 3월 24일 공개된 미국 공개 특허 출원 US 2016/0083401 (본 명세서에서, "'401 공개"라고 함)에 상세히 기술되어 있고, 이의 전문은 참조로 본 명세서에 편입된다. 화합물 1은 '401 공개의 표 4의 화합물 136으로서 명명되어 있다. 화합물 1은 DNA-PK의 억제를 입증하는 다양한 어세이 및 치료 모델에서 활성이 있다 (예를 들어, '401 공개의 표 4 참조). 따라서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 상술된 바와 같이 DNA-PK의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다.
화합물 1은 결정학적 및 효소 반응속도론적 연구에 의해 입증된 바와 같이, DNA-PK의 강력하고 선택적인 ATP-경쟁적 억제제이다. 5종의 추가적인 단백질 인자 (Ku70, Ku80, XRCC4, 리가제 IV 및 아르테미스)와 함께, DNA-PK는 NHEJ를 통해 DSB의 복구에서 결정적인 역할을 한다. DNA-PK의 키나제 활성은 알맞고 시기적절한 DNA 복구 및 암 세포의 장기간 생존에 필수적이다. 임의의 특정한 이론에 국한하고 싶지 않지만, 화합물 1의 주요한 효과는 DNA의 변경된 복구 및 DNA 손상제의 항종양 활성의 강화를 초래하는, DNA-PK 활성 및 DNA 이중 가닥 파괴부 (DSB) 복구의 억제라고 여겨진다.
본 명세서에 기술된 방법이 화합물 1의 제제, 용량 및 투약 용법/일정에 대해 언급할 수 있지만, 이러한 제제, 용량 및/또는 투약 용법/일정은 화합물 1의 임의의 약학적으로 허용가능한 염에 동등하게 적용가능하다는 것을 이해한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 용량 또는 투약 용법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 1의 임의의 용량 또는 투약 용법으로부터 선택된다.
약학적으로 허용가능한 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 포함할 수 있다. 반대 이온은 부모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 뿐만 아니라, 약학적으로 허용가능한 염은 이의 구조에 하나를 초과하는 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 예는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기이면, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산, 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등과의 자유 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 산이면, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 토금속 히드록시드 등과의 자유산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 제한없이, 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 치료적 병용은 인간 대상체의 치료에서 사용된다. 일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1인 PD-L1을 표적으로 한다. 치료적 병용에 의한 치료에서 예상되는 주요 이득은 이들 인간 환자에 대한, 상기 항체, 특히 아벨루맙에 의한 위험/이득 비율의 획득이다.
일 실시형태에서, 암은 PD-L1 양성 암성 질환으로서 확인된다. 약력학적 분석은 PD-L1의 종양 발현이 치료 효능을 예측할 수 있게 한다는 것을 보여준다. 본 발명에 따라서, 암은 바람직하게 암 세포의 적어도 0.1% 내지 적어도 10%가 그들 세포 표면에 PD-L1가 존재하면, 보다 바람직하게, 적어도 0.5% 내지 5%, 가장 바람직하게 적어도 1%가 존재하면 PD-L1 양성이라고 간주된다. 일 실시형태에서, PD-L1 발현은 면역조직화학 (IHC)에 의해 결정된다.
다른 실시형태에서, 암은 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)의 암으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 암은 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 직결장암(CRC), 원발성 신경내분비 종양 및 육종으로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 본 발명의 방법은 치료의 제1선, 제2선, 제3선 또는 그 이상의 회차선으로서 적용된다. 치료의 회차선은 환자가 받는 상이한 약물 또는 다른 요법에 따른 치료 순서의 배치를 의미한다. 제1선 요법 용법은 처음 제공되는 치료인 한편, 제2선 또는 제3선 요법은 각각 제1선 요법 이후에 또는 제2선 요법 이후에 제공된다. 그러므로, 제1선 요법은 질환 또는 병태에 대한 제1 치료이다. 암 환자에서, 제1선 요법은 때때로 1차 요법 또는 1차 치료라고도 하며, 수술, 화학요법, 방사선 요법 또는 이들 요법의 조합일 수 있다. 전형적으로, 환자는 그 환자가 양성 임상적 결과를 보이지 않았거나 또는 제1선 또는 제2선 요법에 대해 오직 아임상적 반응만을 보였거나 또는 양성 임상적 반응을 보였지만 때때로 초기 양성 반응을 유발시킨 초기 요법에 대해서는 이제 내성인 질환으로 이후에 재발을 경험하기 때문에, 후속 화학요법 용법 (제2선 또는 제3선 요법)을 제공받는다.
본 발명의 치료적 병용에 의해 제공되는 안전성 및 임상적 이득이 확증되면, 이러한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 병용은 암 환자에서 제1선 상황을 보장한다. 특히, 병용물은 SCLC 확장병기 (ED), NSCLC 및 SCCHN의 군으로부터 선택되는 암을 앓는 환자에 대한 신규한 표준 치료가 될 수 있다.
본 발명의 치료적 병용물은 이후 회차선의 치료, 특히 암의 제2선 또는 더 고차선의 치료로 적용하는 것이 바람직하다. 대상체가 적어도 1회차의 이전 암 요법을 겪었다면 요법의 이전 횟수에 제한은 없다. 이전 암 요법의 회차는 예를 들어, 하나 이상의 화학요법제, 방사선요법 또는 화학방사선요법으로 대상체를 치료하기 위한 정해진 일정/시기, 및 일정에 앞서서 완료되었거나 또는 종결된 그러한 이전 치료가 실패한 대상체를 의미한다. 한가지 이유는 암이 이전 요법에 내성이었거나 또는 내성이 되었다는 것일 수 있다. 암 환자를 치료하기 위한 현행 치료 표준 (SoC)은 종종 독성의 오래된 화학요법 용법의 투여를 포함한다. SoC는 아마도 삶의 질을 방해하는 강력한 부작용의 고위험성 (예컨대, 속발성 암)과 연관된다. 항-PD-L1 항체/DNA-PK 억제제 병용, 바람직하게 아벨루맙 및 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 독성 프로파일은 SoC 화학요법보다 훨씬 더 양호한 것으로 보인다. 일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체/DNA-PK 억제제 병용, 바람직하게 아벨루맙 및 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일- 및/또는 다수-화학요법, 방사선요법 또는 화학방사선요법에 내성인 암을 갖는 환자에서 SoC 화학요법보다 유효하고 더 내약성일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 사전치료된 재발성 전이성 NSCLC, 비절제성 국소 진행성 NSCLC, 사전치료된 SCLC ED, 전신 치료에 비적합한 SCLC, 사전치료된 재발성 (빈발성) 또는 전이성 SCCHN, 방사선재조사에 적격한 재발성 SCCHN, 및 사전치료된 미세부수체 불안정 상태 저빈도 (MSI-L) 또는 미세부수체 안정 상태 (MSS) 전이성 직결장암 (mCRC)의 군으로부터 선택되는 암의 제2선 또는 그 이상의 치료, 보다 바람직하게 제2선 치료로 투여된다. SCLC 및 SCCHN은 특히 전신으로 사전치료된다. MSI-L/MSS mCRC는 전체 mCRC의 85%에서 발생된다. 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 이중 병용의 안전성/내약성 및 효능 프로파일이 본 명세서에 기술된 바와 같이, 각 경우에서, 항-PD-L1 항체의 표준 용량 및 DNA-PK 억제제의 권고 II기 용량 (RP2D)을 사용해 환자에서 확립될 때, 이중-가닥 파괴부를 도입시키기 위해 화학요법 (예를 들어, 에토포시드 또는 토포테칸), 방사선요법 또는 화학방사선요법을 포함하는 추가의 확대 코호트가 표적이 된다.
병용 요법에서 항-PD-L1 항체를 적용시키는 일부 실시형태에서, 투약 용법은 항-PD-L1 항체를 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg/kg의 용량으로, 약 14일 (± 2일) 또는 약 21일 (± 2일) 또는 약 30일 (± 2일)의 간격으로 치료 과정 전반에서 투여하는 단계를 포함하게 될 것이다. 병용 요법에서 항-PD-L1 항체를 적용하는 다른 실시형태에서, 투약 용법은 항-PD-L1 항체를 환자간 용량 증량에 의해, 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 단계를 포함하게 될 것이다. 다른 증량 용량 실시형태에서, 용량 간 간격은 점진적으로 단축될 것이고, 예를 들어 제1 및 제2 용량 간에 약 30일 (± 2일), 제2 및 제3 용량 간에 약 14일 (± 2일)이다. 일정한 실시형태에서, 투약 간격은 제2 용량 이후 용량의 경우 약 14일 (± 2일)이게 될 것이다. 일정한 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 기술된 임의의 항-PD-L1 항체를 포함하는 약물의 정맥내 (IV) 주입을 투여받게 될 것이다. 일부 실시형태에서, 병용 요법의 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이고, 이것은 약 1 mg/kg Q2W (Q2W = 2주마다 1 용량), 약 2 mg/kg Q2W, 약 3 mg/kg Q2W, 약 5 mg/kg Q2W, 약 10 mg/kg Q2W, 약 1 mg/kg Q3W (Q3W = 3주마다 1 용량), 약 2 mg/kg Q3W, 약 3 mg/kg Q3W, 약 5 mg/kg Q3W, 및 약 10 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량이 정맥내로 투여된다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 병용 요법의 항-PD-L1 항체는 아벨루맙으로서, 이것은 약 1 mg/kg Q2W, 약 2 mg/kg Q2W, 약 3 mg/kg Q2W, 약 5 mg/kg Q2W, 약 10 mg/kg Q2W, 약 1 mg/kg Q3W, 약 2 mg/kg Q3W, 약 3 mg/kg Q3W, 약 5 mg/kg Q3W, 및 약 10 mg/kg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 액상 약물로 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료 사이클은 병용 치료의 제1일에 시작하여 2주 동안 지속된다. 이러한 실시형태에서, 병용 요법은 적어도 12주 (6회 사이클의 치료) 동안, 보다 바람직하게 적어도 24주 동안, 및 보다 더 바람직하게 환자가 CR을 획득한 이후 적어도 2주 동안 투여된다.
병용 요법에서 항-PD-L1 항체를 적용하는 일부 실시형태에서, 투약 용법은 항-PD-L1 항체를 약 400-800 mg 평탄 용량 Q2W의 용량으로 투여하는 단계를 포함하게 될 것이다. 바람직하게, 평탄 투약 용법은 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg 750 mg 또는 800 mg 평탄 용량 Q2W이다. 보다 바람직하게, 평탄 투약 용법은 800 mg 평탄 용량 Q2W이다. 병용 요법에서 항-PD-L1 항체를 적용하는 일부 보다 바람직한 실시형태에서, 투약 용법은 약 14일 (± 2일)의 간격으로 정맥내로 제공되는 800 mg의 고정 용량일 것이다.
다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체, 바람직하게 아벨루맙은 2주 간격 (Q2W)으로 IV에 의해 제공될 것이다. 일정한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주 간격 (Q2W)으로 50분 내지 80분 동안 정맥내로 투여된다. 보다 바람직한 실시형태에서, 아벨루맙 용량은 1시간 정맥내 주입으로서 2주 간격 (Q2W)으로 투여되는 10 mg/kg 체중이 될 것이다. 일정한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 고정 용량이 2주 간격 (Q2W)으로 50분 내지 80분 동안 정맥내로 투여된다. 보다 바람직한 실시형태에서, 아벨루맙 용량은 2주 간격 (Q2W)으로 1시간 정맥내 주입으로서 투여되는 800 mg이 될 것이다. 부위마다 주입 펌프의 가변성을 고려하여 10분을 빼고 20분을 더한 시간창이 허용된다.
약동학적 연구는 10 mg/kg 용량의 아벨루맙이 예측가능한 약동학적 프로파일로 우수한 수용체 점유를 달성한다는 것을 입증한다 (예를 들어, [Heery et al. (2015) Proc 2015 ASCO Annual Meeting, abstract 3055] 참조). 이러한 용량은 충분히 내약성이며, 영속적 반응을 포함하여 항종양 활성의 징후가 관찰되었다. 아벨루맙은 투여적 이유로 인해 각 사이클의 계획된 투여일 이전 또는 이후 최대 3일까지 투여될 수 있다. 약동학적 시뮬레이션은 또한 이용가능한 범위의 체중에 걸쳐 아벨루맙에 대한 노출은 10 mg/kg Q2W와 비교하여 800 mg Q2W의 경우에 덜 가변적이라는 것을 시사하였다. 노출은 개체군 중간 체중 근처에서 유사하였다. 저체중 대상체는 체중 기반 투약이 사용되었을 때 나머지 개체군에 비해서 미미하게 보다 낮은 노출 경향이 있고, 평탄 투약이 적용되었을 때 미미하게 더 높은 노출에 대한 경향이 있다. 이들 노출 차이의 영향은 전체 개체군에 걸쳐 임의 체중에서 임상적으로 의미있는 것으로 예상되지 않는다. 뿐만 아니라, 800 mg Q2W 투약 용법은 모든 체중 범주에서 전체 Q2W 투약 간격 전반에서 > 95% TO로 아벨루맙 혈청 농도를 유지시키는데 필요한 Ctrough > 1 mg/mL을 야기시키는 것으로 예상된다. 바람직한 실시형태에서, 1시간 IV 주압 Q2W로서 투여되는 800 mg의 고정 투약 용법이 임상 시험의 아벨루맙에 이용될 것이다.
일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 1회 ("QD")로 특히 연속적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 2회로, 특히 연속적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여는 "BID", 또는 1일에 2회의 상이한 시간에 투여되는 2개의 등가 용량으로 투여되는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "TID", 또는 1일에 3번의 상이한 시간에 투여되는 3회 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 4회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "QID", 또는 1일에 4번의 상이한 시간에 투여되는 4회 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 금식 상태 하의 환자에게 투여되고 총 일일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 금식 상태 하에서 환자에게 투여되고 총 일일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구로 1일 1회 또는 2회로 연속적으로 제공될 것이다. 바람직한 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID), 약 1 내지 약 800 mg의 용량이 투여된다. 바람직한 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 2회 (BID), 약 400 mg의 용량이 투여된다.
환자의 웰빙에 필요하다고 여겨지는 공존 치료는 치료 의사의 결정으로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 화학요법 (CT), 방사선요법 (RT), 또는 화학요법 및 방사선요법 (CRT)과 병용하여 투여된다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 본 발명은 PD-L1 및 DNA-PK와 연관된 하나 이상의 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료하거나, 안정화시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하고, 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 추가적인 화학요법제와 병용하여 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK의 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 화학요법제는 에토포시드, 독소루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 플루오로우라실, 플라틴, 안트라시클린, 및 이의 조합의 군으로부터 선택된다.
일정한 실시형태에서, 추가적인 화학요법제는 에토포시드이다. 에토포시드는 복제 동안 DNA 풀림을 보조하는 토포이소머라제 II 효소 및 DNA와 3원 복합체를 형성한다. 이것은 DNA 가닥의 재결찰을 방지하고 DNA 가닥이 파괴되게 한다. 암 세포는 그들이 보다 빠르게 분열되기 때문에 건강한 세포보다 이 효소에 의존한다. 그러므로, 에토포시드 치료는 DNA 합성에서 오류를 야기시키고 암 세포의 아폽토시스를 촉진한다. 임의의 특정한 이론에 국한하고 싶지 않지만, DNA-PK 억제제가 DNA에서 DSB의 복구를 위한 주요 경로 중 하나를 차단하고 그리하여 복구 과정을 지연시키고 에토포시드의 항종양 활성의 증강을 초래하는 것으로 여겨진다. 시험관내 데이타는 에토포시드 단독에 비해서 에토포시드와 병용한 화합물 1의 상승작용을 입증하였다. 따라서, 일부 실시형태에서, 제공되는 에토포시드와 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 병용은 상승적이다.
일정한 실시형태에서, 추가적인 화학요법제는 토포테칸이다.
일정한 실시형태에서, 본 발명의 치료적 병용은 단일 세포정지제로서 또는 이중 또는 삼중 용법의 일부로서, 특히 에토포시드 및 안트라사이클린 치료인 화학요법과 더욱 병용된다. 이러한 화학요법과 함께, DNA-PK 억제제는 바람직하게 2주 간격으로 제공되는, 항-PD-L1 항체, 특히 아벨루맙과 1일 1회 또는 2회로 제공될 수 있다. 안트라사이클린이 사용되는 경우에, 안트라시클린에 의한 치료는 (심장독성에 기인하여) 최대 평생 누적 용량에 도달하면 중지한다.
일정한 실시형태에서, 추가적인 화학요법제는 플라틴이다. 플라틴은 플래티늄-기반 화학요법제이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "플라틴"은 용어 "플라틴화제"와 상호교환적으로 사용된다. 플라틴화제는 당분야에서 충분히 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 플라틴 (또는 플라틴화제)은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 및 사트라플라틴으로부터 선택된다.
일정한 실시형태에서, 플라틴은 시스플라틴이다. 시스플라틴은 유사분열에 의한 세포 분열을 방해하는 몇몇 상이한 방식으로 세포 DNA를 가교시킨다. DNA의 변화 중 가장 주목할만한 것은 푸린 염기와의 가닥내 가교이다. 이들 가교는 뉴클레오티드 절제 복구에 의해 주로 복구된다. 손상된 DNA는 체크포인트 기전을 활성화시키고, 그 다음으로 복구가 불가능한 것으로 입증되면 아폽토시스를 활성화시킨다. 일정한 실시형태에서, 제공된 방법은 환자에게 방사선 요법의 투여 단계를 더 포함한다.
일정한 실시형태에서, 추가적인 화학요법제는 카르보플라틴이다.
일부 실시형태에서, 추가적인 화학요법제는 에토포시드 및 플라틴 둘 모두의 병용이다. 일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 상기 환자에게 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 제공되는 방법은 환자에게 방사선 요법의 투여 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적인 화학요법제는 에토포시드 및 시스플라틴 둘 모두의 병용이다. 일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 상기 환자에게 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에토포시드 및 시스플라틴으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 제공된 방법은 환자에게 방사선 요법의 투여 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적인 화학요법제는 에토포시드 및 카르보플라틴 둘 모두의 병용이다.
본 발명의 방법에 따른 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항-PD-L1 항체 및 추가적인 화학요법제와 병용한 이의 조성물은 상기 제공된 장애의 중증도를 치료하거나 또는 감소시키는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용해 투여된다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 전신 상태, 감염의 중증도, 특별한 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라서, 대상체 마다 다양하게 된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)으로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 상기 환자에게 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 1 내지 약 800 mg의 양으로, 바람직하게 약 10 내지 약 800 mg의 양으로, 보다 바람직하게 약 100 내지 약 400 mg의 양으로, 각 경우에 현지 임상 치료 표준 지침에 따른 양의 항-PD-L1 항체 및 플라틴 및 에토포시드로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 1회 ("QD") 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여는 "BID", 또는 1일에 2번의 상이한 시간에 투여되는 2회 등가 용량으로 투여되는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "TID", 또는 1일에 3번의 상이한 시간에 투여되는 3회 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 4회로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "QID", 또는 1일에 4번의 상이한 시간에 투여되는 4회 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 치료 간에 다양한 일수 (0, 14, 21, 28)로 다양한 일수 (예를 들어 14, 21, 28) 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 금식 상태 하에서 환자에게 투여되고 총 일일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 것 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 금식 상태 하에서 환자에게 투여되고 총 일일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 것 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 편리함의 이유로 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구로 투여될 때, 화학요법제는 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학요법제는 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산시켜서 현탁액으로서 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구로 투여시, 화학요법제는 금식 상태로 투여된다. 화학요법제는 또한 피부내로, 근육내로, 복강내로, 피부관통으로, 정맥내로, 피하로, 비내로, 경막외로, 설하로, 대뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 국소로 귀, 코, 눈 또는 피부에 투여될 수 있다. 투여의 방식은 건강 관리 의사의 판단으로 남겨두고, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 따라 좌우될 수 있다.
일부 실시형태에서, 에토포시드는 정맥내 주입을 통해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 에토포시드는 정맥내로 약 50 내지 약 100 mg/㎡의 양이 투여된다. 가장 일반적으로, 에토포시드는 100 mg/㎡이 투여된다. 일부 실시형태에서, 에토포시드는 정맥내 주입을 통해서 약 1시간 동안 투여된다. 일정한 실시형태에서, 에토포시드는 정맥내 주입을 통해서 약 100 mg/㎡이 60분의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 에토포시드는 3주마다 1일 내지 3일에 (D1-3 Q3W), 약 100 mg/㎡의 양이 투여된다. 일정한 실시형태에서, 에토포시드는 정맥내 주입을 통해서 1일에 투여되고 그 다음에 정맥내 주입을 통해서 또는 경구 투여로 2일 및 3일에 투여된다.
일정한 실시형태에서, 토포테칸은 3주마다 1일 내지 5일에 (D1-5 Q3W) 투여된다.
일정한 실시형태에서, 시스플라틴은 정맥내 주입을 통해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 시스플라틴은 정맥내 주입을 통해서 약 1시간 동안 투여된다. 일정한 실시형태에서, 시스플라틴은 정맥내로 약 50 내지 약 75 mg/㎡의 양이 투여된다. 가장 일반적으로, 시스플라틴은 75 mg/㎡이 투여된다. 일정한 실시형태에서, 시스플라틴은 정맥내 주입을 통해서 약 75 mg/㎡이 60분의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 시스플라틴은 3주마다 1회 (Q3W), 약 75 mg/㎡의 양이 투여된다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 상기 환자에게 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 시스플라틴 및 에토포시드와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 가장 일반적으로, 시스플라틴은 75 mg/㎡이 투여되고 에토포시드는 100 mg/㎡이 투여된다.
일부 실시형태에서, 에토포시드 및 시스플라틴은 임의 순서로 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 투여된다. 추가적인 화학요법제는 환자에게 임의 순서로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 별개 조성물, 제제 또는 단위 제형으로, 또는 단일 조성물, 제제 또는 단위 제형에서 함께 투여된다. 일정한 실시형태에서, 에토포시드는 에토포시드 및 시스플라틴을 포함하는 동일한 조성물로 동시에 투여된다. 일정한 실시형태에서, 에토포시드 및 시스플라틴은 별개 조성물로 동시에 투여되며, 즉, 여기서는 에토포시드 및 시스플라틴이 별개 단위 제형으로 각각 동시에 투여된다. 에토포시드 및 시스플라틴은 적절한 투약 프로토콜에 따라서 임의 순서로 그리고 동일한 날 또는 상이한 날에 투여된다는 것을 이해하게 될 것이다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서, 바람직하게 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 상기 환자에게 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 항-PD-L1 항체 및 바람직하게 에토포시드 및 시스플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여되고, 여기서 (i) DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 임의로 항-PD-L1 항체와 함께, 동일 조성물로 제공되거나, (ii) DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항-PD-L1 항체는 임의로 추가적인 치료제와 함께, 동일한 조성물로 제공되거나, 또는 (iii) 항-PD-L1 항체 및 추가적인 치료제는 임의로 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 동일한 조성물로 제공된다. 일정한 실시형태에서, 제공된 방법은 환자에게 방사선 요법의 투여 단계를 더 포함한다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서, 바람직하게 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 상기 환자에게 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 항-PD-L1 항체 및 바람직하게 에토포시드 및 시스플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항-PD-L1 항체 및 추가적인 치료제는 상기 환자에게 동시적 또는 순차적 투여를 위해 별개 조성물로 제공된다. 일정한 실시형태에서, 제공된 방법은 환자에게 방사선 요법의 투여 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 상기 환자에게 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계 이후에, 시스플라틴의 투여 단계 및 그 다음으로 에토포시드의 투여 단계를 포함한다. 일정한 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1은 시스플라틴의 투여 전 약 1-2시간, 바람직하게 약 1.5시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1은 상기 환자에게 QD로 투여된다. 일정한 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1은 5일 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1은 약 4일 내지 약 3주 동안, 약 5일 동안, 약 1주 동안, 또는 약 2주 둥안 투여된다.
일정한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 방사선요법과 병용하여 투여된다. 일정한 실시형태에서, 제공된 방법은 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에토포시드 및 시스플라틴 중 하나 또는 둘 모두와 병용하여 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 환자에게 방사선요법을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일정한 실시형태에서, 방사선요법은 약 35-70 Gy/20-35회 분할을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방사선요법은 1일 1회로 50-70 Gy의 총 선량까지 표준 분할법 (1주에 5일 동안 1.8 내지 2 Gy)에 의해 제공된다. 다른 분할 일정, 예를 들어 분할 당 더 낮은 선량이 또한 고려될 수 있지만, 역시 1일 2회로 제공되는 DNA-PK 억제제와 함께 1일 2회 제공된다. 보다 짧은 시간 기간 동안 더 높은 일일 선량이 또한 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 정위 방사선요법을 비롯하여 감마 나이프가 사용된다. 고식적 상황에서, 다른 분할 일정이 또한 광범위하게 사용되는데, 예를 들어 5회 분할로 25 Gy 또는 10회 분할로 30 Gy가 있다. 모든 경우에서, 아벨루맙은 바람직하게 2주 간격으로 제공된다. 방사선요법의 경우, 치료의 지속기간은 방사선요법이 제공될 때의 시간 프레임일 것이다. 이들 중재술은 전자, 광자 및 양자, 알파-이미터 또는 다른 이온으로 제공되는 치료, 방사성-뉴클레오티드에 의한 치료, 예를 들어, 갑상선암을 갖는 환자에게 제공되는 131I에 의한 치료와, 역시 붕소 중성자 포획 요법으로 치료된 환자에게 적용된다.
일부 실시형태에서, 병용 용법은 (a) 의사의 지시 또는 통제 하에서, 대상체가 DNA-PK 억제제의 제1 수용 이전에 PD-L1 항체를 수용하는 단계; 및 (b) 의사의 지시 또는 통제 하에서, 대상체가 DNA-PK 억제제를 수용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 병용 용법은 (a) 의사의 지시 또는 통제 하에서, 대상체가 PD-L1 항체의 제1 수용 이전에 DNA-PK 억제제를 수용하는 단계; 및 (b) 의사의 지시 또는 통제 하에서, 대상체가 PD-L1 항체를 수용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 병용 용법은 (a) 대상체에게 자기 투여를 처방하고, 대상체가 PD-L1 항체를 DNA-PK 억제제의 제1 투여 전에 자기 투여했다는 것을 입증하는 단계; 및 (b) DNA-PK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 병용 용법은 (a) 대상체에게 자기-투여를 처방하고, 대상체가 DNA-PK 억제제를 PD-L1 항체의 제1 투여 전에 자기 투여했다는 것을 입증하는 단계; 및 (b) PD-L1 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 병용 용법은 대상체가 DNA-PK 억제제의 제1 투여 전에 PD-L1 항체를 수용한 이후에, DNA-PK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 병용 용법은 대상체가 항-PD-L1 항체의 제1 투여 전에 DNA-PK 억제제를 수용한 이후에, 항-PD-L1 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 병용 용법은 선행기와 그 다음에 임의로 선행기의 완료 후 유지기를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 병용 치료는 정해진 치료 기간 (즉, 제1기 또는 선행기)을 포함한다. 이러한 기간 또는 시기의 완료 후에, 다른 정해진 치료 기간이 후속될 수 있다 (즉, 제2기 또는 유지기). 달리 말해서, 안정한 질환을 갖거나 또는 더 나아진 환자에서 화학요법 치료의 완료 시에, 유지 전략이 유리할 수 있고 진행성 질환까지 환자를 치료할 수 있다. 일정한 실시형태에서, 유지는 바람직하게 항-PD-L1 항체 단일요법, 보다 바람직하게 아벨루맙 단일요법, 또는 DNA-PK 억제제와의 병용을 포함할 수 있다.
치료 용법은 선행기 및 유지기가 상이하다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 또는 유지기에서 동시발생적으로, 그리고 임의로 다른 시기에 비동시발생적으로 투여되거나, 또는 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 및 유지기에 비동시발생적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 또는 유지기에 동시발생적으로 (동일 시기 동안) 투여된다. 특히, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제가 선행기에 동시발생적으로 투여되면, 그들은 다시 유지기에 동시발생적으로 투여되지 않고, 그 반대도 마찬가지이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 또는 DNA-PK 억제제는 임의로 화학요법, 방사선요법 또는 화학방사선요법과 함께, 다른 시기에 추가로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 및 유지기에 비동시발생적으로 투여되며, 즉, 그들 중 하나는 선행기에서 투여되고 나머지는 유지기에 투여된다.
일부 실시형태에서, 동시발생적 투여는 임의 순서로 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 투여를 포함한다. 본 명세서에서 사용시, 동시발생적 투여는 각 경우에 치료의 한 시기 및 동일 시기 동안에, 임의 순서로 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 투여를 포함한다. 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 환자에게 임의 순서로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 별개 조성물, 제제 또는 단위 제형으로, 또는 단일 조성물, 제제 또는 단위 제형으로 함께 투여된다. 일정한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 동일한 조성물로 동시에 투여된다. 일정한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 미치 DNA-PK 억제제는 별개 조성물로 동시에 투여되며, 즉, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 각각 별개 단위 제형으로 동시에 투여된다. 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 적절한 투약 프로토콜에 따라서 임의 순서로 그리고 동일한 날 또는 상이한 날에 투여된다는 것을 이해할 것이다. 대조적으로, 비동시발생적 투여는 치료의 2회의 상이한 시기에 순차적으로 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제의 투여를 포함하고, 즉, 그들 중 오직 하나는 선행기에 투여되고 나머지 하나는 유지기에 투여된다.
항-PD-L1 항체, 바람직하게 아벨루맙은 DNA-PK 억제제와 동시발생적으로 (단독으로 또는 화학요법 또는 방사선요법 또는 둘 모두와 병용하여) 또는 순차적으로, 즉, DNA-PK 억제제 (화학요법 또는 방사선요법과 함께 또는 없이)에 의한 치료가 중단된 후에 (유지 요법으로서) 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제는 단독으로 선행기에 투여된다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제는 선행기에 하나 이상의 요법과 동시발생적으로 투여되고, 이러한 요법은 항-PD-L1 항체, 화학요법 및 방사선요법의 군으로부터 선택된다. 선행기는 특히 DNA-PK 억제제 및 PD-L1 항체의 동시발생적 투여 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 단독으로 유지기에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 유지기에 DNA-PK 억제제와 동시발생적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 그들 중 어떠한 것도 유지기에 투여되지 않는다. 일부 실시형태에서, 유지기는 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 선행기는 DNA-PK 억제제의 투여 단계를 포함하고, 선행기의 완료 이후에, 유지기는 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함한다. DNA-PK 억제제 및 항-PD-L1 항체 둘 모두는 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 하나 이상의 화학요법제, 방사선요법 또는 화학방사선요법과 동시발생적으로 또는 비동시발생적으로 투여될 수 있다. 화학요법 및/또는 방사선요법은 바람직하게 선행기에 투여된다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 선행기 및 유지기 동안 대상체에서 SCLC ED를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 선행기는 임의로 시스플라틴과 함께, DNA-PK 억제제 및 에토포시드의 동시발생적 투여 단계를 포함하고, 유지기는 선행기의 완료 이후에, 임의로 DNA-PK 억제제와 함께, 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함한다. 본 명세서에서, 선행기는 특히 SCLC ED 치료를 위해 DNA-PK 억제제, 에토포시드 및 시스플라틴의 삼중 병용을 포함한다 (예를 들어, 도 5(1) 참조).
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 제2선 및 강화 치료 동안 유도 요법 이후 진행된 전이성 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 선행기는 항-PD-L1 항체 및 방사선요법과 병용하여 DNA-PK 억제제의 투여 단계를 포함하는 한편, 유지기는 임의로 DNA-PK 억제제와 함께 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함한다. 본 명세서에서, 선행기는 특히 DNA-PK 억제제, 아벨루맙 및 방사선요법의 삼중 병용을 포함한다.
일부 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 선행기 동안 대상체에서 SCLC ED를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 선행기는 임의로 시스플라틴과 함께, 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 및 에토포시드의 동시발생적 투여 단계를 포함하고, 임의로 선행기의 완료 이후에 유지기를 더 포함하며, 유지기는 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함한다 (예를 들어, 도 5(2), 5(3) 또는 6 참조). 본 명세서에서, 선행기는 특히 SCLC ED 치료를 위해 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 에토포시드 및 시스플라틴의 사중 병용을 포함한다. 선행기의 완료 이후에, SCLC ED 치료는 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함하는 유지기에서 계속될 수 있다 (예를 들어, 도 7 참조). 화학요법에 의한 치료의 지속기간은 일부 경우에서 6회 사이클 (예를 들어, SCLC 치료 까지) 또는 악성 질환의 진행까지 정해진다. 일부 실시형태에서, 임의로 시스플라틴과 함께 에토포시드는 6회 사이클까지 또는 SCLC ED의 진행까지 투여된다. 임의의 이론에 국한되지 않지만, 화학요법 이후, 잔류 종양 세포는 계속하여 복제 동안 자발적인 DSB를 생성시키게 되어 그들이 DNA-PK 억제제에 대한 표적이 되게 한다. SCLC에 대한 화학요법을 받은 대부분의 환자는 겨우 부분 반응을 획득하게 될 것이고 그러므로 종양 부하량 및/또는 질환 재발생을 더욱 감소시키기 위해, 화학요법이후에 발생된 DSB 복구를 억제하기 위한 DNA-PK 억제제를 면역-체크포인트 억제제, 즉, 항-PD-L1 항체와 병용하는 유지 요법으로부터 이득을 얻게 된다.
일 실시형태에서, SCLC는 제2선 또는 그 이상에서 치료된다. 특히, 이것은 난치성 SCLC를 갖는 환자 (즉, 그 질환이 3개월 이내에 재발된 환자는 ∼5.7개월의 OS, 2.6개월의 PFS 및 ∼10%의 RR을 가짐) 및 재발성 SCLC를 갖는 환자 (즉, 그 질환이 3개월 이후에 재발된 환자는 7.8개월의 OS 및 ∼23%의 RR을 가짐)를 포함한다. 난치성 SCLC를 갖는 환자의 경우에, SoC가 존재하지만, 토포테칸이 광범위하게 사용된다 (예를 들어, 도 8 참조).
일부 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 이리노테칸 및 플루오로우라실의 동시발생적 투여를 포함하는, 선행기 동안 mCRC MSI-L을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, MSI 저빈도 mCRC는 제2선 또는 그 이상에서 치료된다. 직결장암 (CRC)은 치료에 대한 영향을 갖는, 예를 들어, KRAS 및 NRAS 돌연변이 상태를 기반으로 몇몇 분자 하위그룹으로 세분될 수 있다 (예를 들어, EGFR 표적화 대 VEGF 표적화). 다른 특징규명은 저빈도 (MSI-L) 또는 고빈도 (MSI-H)인 안정 (MSS) 또는 불안정의 미세부수체 상태를 기반으로 한다. MSI-H는 CRC를 갖는 모든 환자의 오직 ∼15%에서 확인되지만 MSI-L/MSS는 85%에서 확인된다. 초기 연구는 단일요법의 PD-x가 MSS/MSI-L CRC 환자에 대한 효과가 없다는 것이 확인되었다 (0% ORR) (Le et al. (2015), N Engl J Med 372: 2509) (예를 들어, 도 9 또는 10(1) 참조).
일부 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 선행기 및 유지기 동안 NSCLC 또는 SCCHN을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 선행기는 DNA-PK 억제제 및 방사선요법 또는 화학방사선요법의 동시발생적 투여 단계를 포함하고, 선행기의 완료 이후에, 유지기는 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함한다. 본 명세서에서, 선행기는 특히 NSCLC 또는 SCCHN 치료를 위해서 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 및 방사선요법의 동시발생적 투여 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화학방사선요법은 NSCLC의 제1선 치료에서 아벨루맙에 후속된다. 일 실시형태에서, 방사선요법은 NSCLC의 제1선 치료에서 아벨루맙과 동시발생적으로 투여된다. 바람직한 일 실시형태에서, 화학방사선요법은 SCCHN의 제1선 치료에서 아벨루맙에 후속된다. 바람직한 일 실시형태에서, 방사선요법은 SCCHN의 제1선 치료에서 아벨루맙과 동시발생적으로 투여된다. 바람직한 일 실시형태에서, 방사선요법은 방사선재조사에 적격한 재발성 SCCHN (40-50 Gy)의 제2선 치료에서 아벨루맙과 동시발생적으로 투여된다. 재발성/전이성 SCCHN을 갖는 환자는 ∼5 내지 7개월의 OS, 4 내지 5개월의 PFS 및 ∼30%의 RR을 갖는다. 재발성/전이성 SCCHN을 갖는 환자의 경우에, SoC가 존재하지 않지만, 탁산을 비롯하여 플루오로우라실과 함께 또는 없이 플라틴, 메트로트렉세이트가 사용된다 (예를 들어, 도 10(2) 참조).
본 명세서는 또한 DNA-PK 억제제와 병용하여 약물로서 사용을 위한 항-PD-L1 항체가 제공된다. 유사하게 항-PD-L1 항체와 병용하여 약물로서 사용을 위한 DNA-PK 억제제가 제공된다. 또한 DNA-PK 억제제와 병용하여 암의 치료에서 사용을 위한 항-PD-L1 항체가 제공된다. 유사하게 항-PD-L1 항체와 병용하여 암의 치료에서 사용을 위한 DNA-PK 억제제가 제공된다.
또한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 병용물이 제공된다. 또한 약물로서 사용을 위한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 병용물을 제공한다. 또한 암의 치료에서 사용을 위해 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 병용물이 제공된다.
달리 명확하게 명시하지 않으면, 상기 기술된 다양한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
또한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 포함하는, 암의 치료를 위한 약물의 제조에서 병용물의 용도를 제공하고, 여기서 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본 부문의 표제 "치료적 병용 및 이의 사용 방법"에서, 이의 사용 방법, 및 이의 모든 양상 및 실시형태를 포함하여, 치료적 병용에 관한 본 명세서의 이전 교시는 타당하고, 약물에 제한없이, 적절하다면 본 부문의 암의 치료에서 사용을 위한 항-PD-L1 항체 및/또는 DNA-PK 억제제를 비롯하여 병용물 및 이의 양상 및 실시형태에 적용가능하다.
약학 제제 및 키트
일부 실시형태에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학요법제의 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 및 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 보강제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 및 하기에 기술된 다양한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 항-PD-L1 항체 및/또는 화학요법제를 포함하는 조성물과 별개이다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항-PD-L1 항체 및/또는 화학요법제는 동일한 조성물에 존재한다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에토포시드 및 시스플라틴 중 적어도 하나를, 임의로 항-PD-L1 항체와 함께 포함하는 병용물을 제공한다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에토포시드 및 시스플라틴 중 적어도 하나를 포함하는 제공되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다.
예시적인 이러한 약학적으로 허용가능한 조성물은 하기 및 본 명세서에서 더욱 기술한다.
경구 투여를 위한 액상 제형은 제한없이, 약학적으로 허용가능한 에멀션, 미세에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제이외에도, 액상 제형은 당분야에서 통용되는 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨린 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 보강제 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
주사용 조제물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 공지된 당분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀션, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 사용될 수 있다. 적용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 적용된다. 이러한 목적을 위해서 임의의 블랜드 고정유는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 것이 적용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사용 조제물에 사용된다.
주사용 제제는 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있거나 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태에 멸균제를 유입시켜 멸균시킬 수 있다.
항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 및/또는 추가적인 화학요법제의 효과를 지연시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 충분히 않은 수용성으로 결정질 또는 비정질 재료의 액상 현탁액의 사용을 통해 수행될 수 있다. 흡수율은 결정 크기 및 결정질 형태에 의존적일 수 있는 이의 용해율에 의해 좌우된다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제의 지연 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해시키거나 또는 현탁시켜서 수행된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 적용되는 특정한 중합체의 성질 및 화합물 대 중합체의 비율에 따라서, 화합물 방출율은 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(언히드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세에멀션에 화합물을 포획시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게 본 발명의 화합물을 주변 온도에서 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질 체강에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고형 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정 실리케이트 및 소듐 카르보네이트, e) 용액 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 비롯하여 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 적용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고형 제형은 코팅제 및 쉘 예컨대 장용성 코팅제 및 약학 조제 분야에 충분히 공지된 다른 코팅제를 사용해 제조될 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 그들이 활성 성분(들)을 위장관의 일부분에서만, 또는 거기서 우선적으로, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 삽입형 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제는 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고형 제형은 코팅제 및 쉘 예컨대 장용성 코팅제, 방출 제어 코팅제 및 약학 조제 분야에 충분히 공지된 다른 코팅제를 사용해 제조될 수 있다. 이러한 고형 제형에서, 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제는 적어도 하나의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 보통의 관례로서, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 그들이 활성 성분(들)을 장관이 일부분에서만 또는 거기서 우선적으로, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 삽입 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 바람직하게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 팻치를 포함한다. 활성 성분은 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요하다면 완충제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과 제제, 점이액, 및 점안액이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 신체에 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는 경피 팻치의 사용을 고려한다. 이러한 제형은 적절한 매질에 화합물을 용해시키거나 또는 분산시켜서 만들어질 수 있다. 흡수 증강제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시키거나 또는 속도 제어막을 제공하여 제어될 수 있다.
전형적으로, 본 발명에 따라서 항-PD-L1 항체 또는 항원-결합 단편은 대상체에게 투여를 위해 적합한 약학 조성물에 도입되고, 여기서 약학 조성물은 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 많은 경우에서, 등장화제, 예를 들어, 당류, 다가알콜 예컨대 만니톨, 솔비톨 또는 소듐 클로라이드를 조성물에 포함시키는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 저장 수명 또는 유효성을 증가시키는, 소량의 보조 물질 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들어 액상, 반고형 및 고형 제형, 예컨대 액상 용액 (예를 들어, 주사용 및 주입용 용액), 분산액, 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도하는 투여 방식 및 치료적 용도에 따라 좌우된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사용 또는 주입용 용액의 형태, 예컨대 인간의 수동 면역에 사용되는 것과 유사한 조성물의 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내)이다. 바람직한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 다른 바람직한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
치료적 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되어야 하고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 미세에멀션, 분산액, 리포솜 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정돈된 구조로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 용액은 활성 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 필요한 양으로 적절한 용매 중에 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 도입시키고, 필요하면, 여과 멸균을 후속하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기초 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 활성 성분을 도입시켜 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균 여과된 이의 용액으로부터의 임의의 추가적인 바람직한 성분과 활성 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅제 예컨대 레시틴의 사용에 의해서, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 도입시켜 야기시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 아벨루맙은 IV 투여를 의도하는 멸균된, 맑은, 무색 용액이다. 아벨루맙 바이알의 내용물은 비발열원성이고, 정균 보존제를 함유하지 않는다. 아벨루맙은 20 mg/mL 용액으로서 제제화되고 고무 격막으로 막고 알루미늄 폴리프로필렌 플립-오프 씰로 밀봉시킨 1회용 유리 바이알로 공급된다. 투여 목적을 위해서, 아벨루맙은 0.9% 소듐 클로라이드 (일반 염수 용액)로 희석해야만 한다. 폴리에테르 술폰 (PES)로 만든 인-라인, 저단백질 결합 0.2 미크론 필터가 구비된 튜빙이 투여 동안 사용된다.
추가 양상에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체 및 대상체에서 암의 진행을 치료하거나 또는 지연시키기 위해 DNA-PK 억제제와 병용하여 항-PD-L1 항체를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장 삽입부를 포함하는 키트에 관한 것이다. 또한 DNA-PK 억제제 및 대상체에서 암의 진행을 치료하거나 또는 지연시키기 위해 항-PD-L1 항체와 병용하여 DNA-PK 억제제를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장 삽입부를 포함하는 키트를 제공한다. 또한 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제, 및 대상체에서 암의 진행을 치료 또는 지연시키기 위해 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장 삽입부를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 기술된 키트의 다양한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다. 키트는 제1 용기, 제2 용기 및 포장 삽입부를 포함할 수 있고, 여기서 제1 용기는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약물의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 제2 용기는 DNA-PK 억제제를 포함하는 약물의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 포장 삽입부는 약물을 사용하여 암에 대해 대상체를 치료하기 위한 지시서를 포함한다. 제1 및 제2 용기는 동일하거나 또는 상이한 형상 (예를 들어, 바이알, 시린지 및 병) 및/또는 재료 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리)를 포함할 수 있다. 키트는 약물을 투여하는데 유용할 수 있는 다른 재료, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 시린지를 더 포함할 수 있다. 지시서는 약물이 면역조직화학 (IHC) 어세이에 의해서 PD-L1 발현에 대해 양성으로 검사된 암을 갖는 대상체를 치료하는데 의도된다는 것을 명시할 수 있다.
이전 부문의 표제 "치료적 병용 및 이의 사용 방법"에서, 이의 사용 방법, 및 이의 모든 양상 및 실시형태를 포함하여, 치료적 병용에 관한 본 명세서의 이전 교시는 타당하고, 적절하다면 본 부문의 표제 "약학 제제 및 키트"의 약학 제제 및 키트, 및 이의 양상 및 실시형태에 제한없이 적용가능하다.
추가의 진단, 예측, 예후 및/또는 치료 방법
본 개시 내용은 적어도 부분적으로 관심 마커의 발현도의 정체의 결정을 기반으로 진단, 예측, 예후 및/또는 치료 방법을 더 제공한다. 특히, 암 환자 샘플 중 인간 PD-L1의 양은 환자가 아마도 본 발명의 치료적 병용을 이용하는 암 요법에 대해 호의적으로 반응하는지 여부를 예측하는데 사용될 수 있다.
임의의 적합한 샘플이 방법에 사용될 수 있다. 이의 비제한적인 예는 바늘 생검, 코어 생검 및 바늘 흡입으로부터 단리될 수 있는 혈청 샘플, 혈장 샘플, 전혈, 췌장액 샘플, 조직 샘플, 종양 용해물 또는 종양 샘플 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 조직, 혈장 또는 혈청 샘플은 본 발명의 치료적 병용에 의한 치료 이전 및 임의로 그 치료 중에 환자로부터 채취된다. 치료 시 수득된 발현 수준은 환자의 치료를 시작하기 전에 수득된 값과 비교된다. 수득된 정보는 환자가 암 요법에 호의적으로 또는 비호의적으로 반응했는지 여부를 나타낼 수 있다는 점에서 예후적일 수 있다.
본 명세서에 기술된 진단 어세이를 사용하여 수득된 정보는 단독으로 또는 다른 정보, 예컨대 제한없이, 다른 유전자의 발현 수준, 임상 화학적 매개변수, 조직병리학적 매개변수, 또는 대상체의 연령, 성별 및 체중과 조합하여 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 단독으로 사용했을 때, 본 명세서에 기술된 진단 어세이를 사용하여 수득된 정보는 치료의 임상 결과를 결정하거나 또는 확인하거나, 치료를 위해 환자를 선택하거나, 또는 환자를 치료하는 것 등에서 유용하다. 다른 한편으로, 다른 정보와 조합하여 사용할 때, 본 명세서에 기술된 진단 어세이를 사용하여 수득된 정보는 치료의 임상 결과의 결정 또는 확인, 치료에 대한 환자 선택의 보조, 또는 환자 치료의 보조 등에서 유용하다. 특정한 양상에서, 발현 수준 그 각각이 환자에 대해 선택된 최종 진단, 예후 또는 치료에 기여하는 진단 패널에서 사용될 수 있다.
임의의 적합한 방법은 PD-L1 펩티드, DNA, RNA, 또는 PD-L1 수준에 대한 다른 적합한 판독치를 측정하는데 사용될 수 있고, 그의 예는 본 명세서에 기술되어 있고/있거나 당업자에게 충분히 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, PD-L1 수준을 결정하는 것은 PD-L1 발현을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, PD-L1 수준은 예를 들어, PD-L1 특이적 리간드, 예컨대 항체 또는 특이적 결합 파트너를 사용하여, 환자 샘플에서 PD-L1 펩티드에 의해 결정된다. 결합 사건은 예를 들어, 결합 사건에 대해 마커 단백질과 경쟁하는, 표지된 PD-L1 표준물을 포함하여, 표지된 리간드 또는 PD-L1 특이적 모이어티, 예를 들어, 항체, 또는 표지된 경쟁적 모이어티의 사용을 포함하는, 경쟁적 또는 비경쟁적 방법을 통해서 검출될 수 있다. 마커 특이적 리간드가 PD-L1과 복합체를 형성할 수 있으면, 복합체 형성은 샘플 중에서 PD-L1 발현을 의미할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 바이오마커 단백질 수준은 정량적 웨스턴 블롯, 다중 면역어세이 포맷, ELISA, 면역조직화학, 조직화학, 또는 종양 용해물의 FACS 분석의 사용, 면역형광발광 염색, 비드-기반 현탁 면역어세이, 루미넥스 (Luminex) 기술, 또는 근접 결찰 어세이를 포함하는 방법으로 결정된다. 바람직한 실시형태에서, PD-L1 발현은 하나 이상의 1차 항-PD-L1 항체를 사용하는 면역조직화학에 의해 결정된다.
다른 실시형태에서, 바이오마커 RNA 수준은 마이크로어레이 칩, RT-PCR, qRT-PCR, 복합 qPCR 또는 인시츄 하이브리드화를 포함하는 방법으로 결정된다. 본 발명의 일 실시형태에서, DNA 또는 RNA 어레이는 고체 표면 상에 고정된 PD-L1 유전자에 의해 제시되거나 또는 그에 하이브리드화하는 폴리뉴클레오티드의 배열을 포함한다. 예를 들어, PD-L1 mRNA를 결정하는 정도로, 샘플의 mRNA는, 필요하다면, 적절한 샘플 제조 단계, 예를 들어, 조직 균질화 이후에, 단리될 수 있고, 특히 증폭이 있거나 또는 없는 마이크로어레이 상에서 마커 특이적 프로브, 또는 PCR-기반 검출 방법, 예를 들어, 마커 mRNA의 일부분에 특이적인 프로브에 의한 PCR 연장 표지화를 위한 프라이머와 하이브리드화될 수 있다.
종양 조직 절편의 IHC 어세이로 PD-L1 단백질 발현을 정량하기 위한 몇몇 접근법이 기술되어 있다 (Thompson et al. (2004) PNAS 101(49): 17174; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66: 3381; Gadiot et al. (2012) Cancer 117: 2192; Taube et al. (2012) Sci Transl Med 4, 127ra37; 및 Toplian et al. (2012) New Eng. J Med. 366 (26): 2443). 일 접근법은 PD-L1 발현에 대한 양성 또는 음성의 단순 이원 종결점을 적용하며, 양성 결과는 세포 표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율 관점에서 정의된다. 종양 조직 절편은 PD-L1 발현이 총 종양 세포의 적어도 1%, 및 바람직하게 5%인 것에 대해 양성으로 계측된다. PD-L1 mRNA 발현도는 정량적 RT-PCR에서 빈번하게 사용되는 하나 이상의 기준 유전자, 예컨대 유비퀴틴 C의 mRNA 발현도와 비교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 종양 내 침윤성 면역 세포 및/또는 악성 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA) 수준은 적절한 대조군에 의해 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA) 수준과의 비교를 기반으로 "과발현" 또는 "상승"으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 부합되는 정상 조직 유래의 절편 또는 동일 유형의 비악성 세포에서 정량된 수준일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 치료적 병용의 효능은 종양 샘플 중 PD-L1 발현에 의해 예측된다. 항-PD-L1 1차 항체를 사용한 면역조직화학은 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙으로 치료된 환자 유래의 포르말린 고정 및 파라핀 포매 시료의 일련의 절단부에 대해 수행될 수 있다.
본 개시 내용은 또한 본 발명의 병용물이 암 환자의 치료적 처치를 위해 적합한지 여부를 결정하기 위한 키트를 제공하고, 키트는 환자로부터 단리된 샘플 중에서, PD-L1의 단백질 수준, 또는 이의 RNA의 발현 수준을 결정하기 위한 수단, 및 사용 지시서를 포함한다. 다른 양상에서, 키트는 면역요법을 위한 아벨루맙을 더 포함한다. 본 발명의 일 양상에서, 높은 PD-L1 수준의 결정은 환자가 본 발명의 치료적 병용으로 치료시 증가된 PFS 또는 OS를 의미한다. 키트의 일 실시형태에서, PD-L1 단백질 수준을 결정하기 위한 수준은 각각 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체이다.
여전히 다른 양상에서, 본 발명은 DNA-PK 억제제와 병용하여 항-PD-L1 항체를 광고하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함하며, 방법은 대상체로부터 채취된 샘플 중 PD-L1 발현을 기반으로 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 병용의 용도를 목표 대중에게 홍보하는 단계를 포함한다. 홍보는 이용가능한 임의의 수단에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 홍보는 본 발명의 치료적 병용의 상업적 제제에 수반되는 포장 삽입부에 의할 수 있다. 홍보는 또한 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 또는 다른 약물 (치료가 본 발명의 치료적 병용물 및 추가 약물에 의한 요법일 경우)의 상업적 제제에 수반되는 포장 삽입부에 의할 수 있다. 홍보는 의사 또는 건강 관리 제공자에게 서면으로 또는 구두 의사소통에 의할 수 있다. 일부 실시형태에서, 홍보는 포장 삽입부가 PD-L1 발현 수준을 측정한 후 본 발명의 치료적 병용에 의한 요법을, 일부 실시형태에서, 다른 약물과 병용하여, 수용하기 위한 지시서를 제공하는 포장 삽입부에 의한 것이다. 일부 실시형태에서, 홍보는 다른 약물과 함께 또는 없이 본 발명의 치료적 병용을 사용하는 환자의 치료에 후속된다. 일부 실시형태에서, 포장 삽입부는 환자의 암 샘플이 높은 PD-L1 바이오마커 수준을 특징으로 하면 본 발명의 치료적 병용이 환자를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 표시한다. 일부 실시형태에서, 포장 삽입부는 환자의 암 샘플이 낮은 PD-L1 바이오마커 수준을 발현하면 본 발명의 치료적 병용이 환자를 치료하는데 사용되지 않는다는 것을 표시한다. 일부 실시형태에서, 높은 PD-L1 바이오마커 수준은 환자가 본 발명의 치료적 병용으로 치료시 높은 PFS 및/또는 OS의 공산과 상관있는 측정된 PD-L1 수준을 의미하고, 그 반대도 마찬가지다. 일부 실시형태에서, PFS 및/또는 OS는 본 발명의 치료적 병용으로 치료되지 않은 환자에 비해 감소된다. 일부 실시형태에서, 홍보는 포장 삽입부가 PD-L1 수준을 먼저 측정한 후에 DNA-PK 억제제와 병용하여 아벨루맙에 의한 요법을 수용하기 위한 지시서를 제공하는 경우에 포장 삽입부에 의한다. 일부 실시형태에서, 홍보는 다른 약물과 함께 또는 없이 DNA-PK 억제제와 병용하는 아벨루맙에 의한 환자의 치료에 후속된다. 본 발명에 따라서 적용가능한 추가의 광고 및 지시 방법, 또는 비지니스 방법은 예를 들어, (다른 약물 및 바이오마커의 경우) US 2012/0089541에 기술되어 있다.
이전 부문의 표제 "치료적 병용 및 이의 사용방법"에서 그 사용 방법을 포함한, 치료적 병용, 및 이의 모든 양상 및 실시형태에 관한 본 명세서의 이전 교시는 타당하고, 적절하다면 본 부문의 명칭 "추가의 진단, 예측, 예후 및/또는 치료 방법"의 방법 및 키트, 및 이의 양상 및 실시형태에 제한없이 적용가능하다.
본 명세서에서 인용되는 모든 참조는 본 명세서의 개시 내용에서 참조로 편입된다.
본 발명은 물론 그러한 문제가 다양할 수 있으므로, 본 명세서에 기술된 특정한 분자, 약학 조성물, 용도 및 방법에 국한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 전문용어가 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위한 목적이고 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니고, 오직 본 발명은 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다는 것을 이해해야 한다. 본 발명에 필수적인 기술은 명세서에서 상세하게 설명된다. 상세하게 설명되지 않은 다른 기술들은 당업자에게 충분히 공지된 기지의 표준 방법에 해당되거나, 또는 기술들은 인용된 참조 문헌, 특허 출원 또는 표준 문헌에 보다 상세히 설명되어 있다. 출원에 다른 힌트가 제공되지 않는다면, 그들은 단지 예로서 사용되고, 그들을 본 발명에 따라 필수적인 것으로 간주되지 않지만, 다른 적합한 도구 및 생물학적 재료로 교체될 수 있다.
본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 예는 하기에 기술된다. 실시예 내에서, (실시때마다) 오염 활성이 없는 표준 시약 및 완충제가 사용된다. 실시예는 특히 그들이 명확하게 입증된 특성의 조합에 국한되지 않지만, 본 발명의 기술적 문제가 해결된다면 예시된 특성들은 제한없이 역시 조합될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 유사하게, 임의의 청구항의 특성은 하나 이상의 다른 청구항의 특성과 조합될 수 있다. 요약 및 상세한 설명으로 기술된 본 발명은 예시이며 하기 실시예에 국한되지 않는다.
실시예
실시예 1: 아벨루맙과 병용한 DNA-PK 억제제
M3814 (화합물 1) 및 아벨루맙의 병용 잠재성은 쥐과 결장 종양 모델 MC38을 사용하여 마우스에서 설명하였다. 이 모델은 아벨루맙의 T-세포 매개 항종양 효과를 연구하는데 필요한 요건인 면역적격 마우스의 사용을 가능하게 한다. 실험 셋업은 동물의 우측 옆구리에 1x106 종양 세포의 주사에 의한 C57BL6/N 마우스에서 MC38 종양의 유도를 포함하였다. 종양 성장은 칼리퍼를 사용하여 길이 및 너비를 측정하여 시간 경과에 따라 지켜보았다. 종양이 50-100 ㎣의 평균 크기까지 확고해졌을 때, 마우스는 각각 10마리 마우스의 4개 치료 그룹으로 세분하였고, 치료를 시작하였다. 이 날을 0일로 정의하였다. 그룹 1은 비히클 치료를 받았다. 그룹 2는 M3814를 경구로 1일 1회로 10 ml/kg의 부피 중 150 mg/kg을 받았다. 그룹 3은 아벨루맙을 정맥내로 1일 1회로 5 ml/kg의 부피 중 400 μg/마우스로 3일, 6일 및 9일에 받았다. 그룹 4는 M3814를 경구로 1일 1회로 10 ml/kg의 부피 중 150 mg/kg로, 그리고 아벨루맙을 정맥내로 1일 1회로 5 ml/kg의 부피 중 400 μg/마우스로 3일, 6일 및 9일에 받았다.
연구의 결과로서, M3814 및 아벨루맙의 병용 치료는 단일요법 치료 중 어느 하나보다 유의하게 우수하였다 (도 3). 데이타의 카플란-메이어 평가는 0일에 그들 초기 부피와 비교하여 개별 치료 그룹의 종양이 크기가 두배가 되는데 필요한 중간치 시간은 그룹 1의 경우는 6일, 그룹 2의 경우는 10일, 그룹 3의 경우 13일, 그리고 그룹 4의 경우 20일인 것을 밝혀주었다. 13일에 계산된 각각의 T/C 값은 그룹 2의 경우 47%, 그룹 3의 경우 60%, 그리고 그룹 4의 경우 21%였다. 치료는 전체적으로 충분히 내약성이 있었다.
실시예 2: 아벨루맙 및 방사선요법과 병용한 DNA-PK 억제제
M3814 (화합물 1), 아벨루맙 및 방사선요법의 병용 잠재성은 쥐과 결장 종양 모델 MC38을 사용하여 마우스에서 설명하였다. 이 모델은 아벨루맙의 T-세포 매개 항종양 효과를 연구하는데 필요한 요건인, 면역적격 마우스의 사용을 가능하게 한다. 실험 셋업은 동물의 우측 옆구리에 1x106 종양 세포의 주사에 의해 C57BL6/N 마우스에서 MC38 종양의 유도를 포함하였다. 종양 성장은 캘리퍼를 사용하여 길이 및 너비를 측정하여 시간 경과에 따라 지켜보았다. 종양이 50-100 ㎣의 평균 크기까지 확고해 졌을 때, 마우스는 각각 10마리 동물의 4개 치료 그룹으로 세분되었고, 치료를 시작하였다. 이 날을 0일로 정의하였다. 그룹 1은 연속 5일 동안 2Gy의 일일 선량으로 이온화 방사선 (IR) 및 비히클 치료를 받았다. 그룹 2는 연속 5일 동안 2 Gy의 일일 선량의 IR을 받았고, M3814를 경구로 1일 1회로 10 ml/kg의 부피 중 100 mg/kg으로 연속 5일 동안, 각 IR 분할량 이전 30분에 받았다. 그룹 3은 IR을 연속 5일 동안 2 Gy의 일일 선량으로 받았고, 아벨루맙은 정맥내로 1일 1회로 5 ml/kg의 부피 중 400 μg/마우스를 8일, 11일 및 14일에 받았다. 그룹 4는 IR을 연속 5일 동안 2 Gy의 일일 선량으로 받았고, M3814는 경구로 1일 1회로 10 ml/kg의 부피 중 100 mg/kg을 연속 5일 동안 각각의 IR 분할량 이전 30분에 받았고, 아벨루맙은 정맥내로 1일 1회로 5 ml/kg의 부피 중 400 μg/마우스를 8일, 11일 및 14일에 받았다.
연구의 결과로서, M3814, 아벨루맙 및 IR의 병용 치료는 M3814 및 IR을 비롯하여 아벨루맙 및 IR보다 유의하게 우수하였다 (도 4). 데이타의 카플란-메이어 평가는 0일에 그들 초기 부피와 비교하여 개별 치료 그룹의 종양이 크기가 두배가 되는데 필요한 중간치 시간이 그룹 1의 경우 10일, 그룹 2의 경우 21일, 그룹 3의 경우 10일이었고, 그룹 4의 경우 28일의 연구 종료까지 도달되지 않았는데 이는 동물의 60%가 개별 종양 부피에 도달하지 않았기 때문임을 밝혀주었다. 치료는 전체적으로 충분히 내약성이었다.
실시예 3: DNA-PK 억제제 및 아벨루맙과의 병용 연구
이 실시예는 MSI 저빈도/ MSS 안정성 CRC가 이전에 치료된 환자에서 아벨루맙 (MSB0010718C)과 병용하여 DNA-PK 억제제 (M3814)의 안전성, 효능, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 임상 시험 연구를 예시한다.
이 연구는 아벨루맙과 병용하여 제공시 DNA-PKi의 최대 내약 용량 (MTD)을 추산하고 권고 2기 용량 (RP2D)을 선택하기 위해 디자인된 개방-표지, 다수 센터, 용량 증량 시험이다. 아벨루맙과 병용하여 투여되는 DNA-PKi의 MTD가 추산되면 (용량 결정 부분), 용량 확대기가 안전성 프로파일, 항종양 활성, 약동학, 약력학 및 바이오마커 조절 관점에서 병용을 더욱 특징규명하기 위해 착수될 것이다. 프로토콜 디자인은 표 1에 기재되어 있다.
용량 결정기는 베바시주맙, 세툭시맙, 5-플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴을 포함하여, 진행성 질환에 대해 이전에 전신 요법을 받았던 CRC 환자에서 MTD 및 RP2D를 추산하게 될 것이다. 용량 결정은 표 1에 표시된 바와 같이, 시험하려는 최대 5종의 잠재적인 용량 수준 (DL)에 의한 고전적인 3+3 디자인을 따르게 될 것이다.
용량 증량기는 그들의 진행성 질환에 대해서 이전에 전신 요법을 받았던 CRC의 환자에서 아벨루맙과 병용하여 DNA-PKi에 대한 확대 시험 용량의 확인을 유도하게 될 것이다. 확대 시험 용량은 MTD (즉, 환자의 < 33%에서 DLT의 발생과 연관된 아벨루맙과 병용하여 제공시 DNA-PKi의 최고 용량)이거나 또는 RP2D, 즉, 조사자 및 후원자가 안전성 및 내약성을 공표한 최고 시험 용량일 것이다. 확대 시험 용량이 확인되면, 용량 확대기가 시작될 것이고, 아벨루맙과 병용되는 DNA-PKi는 SCLC가 이전에 치료된 환자 및 1 질환 특이적 코호트에서 CRC가 이전에 치료된 최대 대략 20 내지 40명 환자에서 평가될 것이다.
[표 1]
Figure 112019110203696-pct00002
포함 기준: 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진행성 MSI 저빈도 /MSS 안정성 CRC (그룹 1) 또는 SCLC (그룹 2). 원발성 종양 절제 시료 (모든 환자) 유래의 필수 보관된 포르말린 고정, 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 블록. 확대 코호트 단독의 경우, 연구 착수 6개월 이내에 수행된 절차로부터 수득되지 않았고 환자가 중재적 전신 항암 치료를 받지 않았으면 국소 재발성 또는 전이성 병변 유래의 필수 신규 종양 생검. RECIST 버전 1.1에 의해 정의된 바와 같은 적어도 하나의 측정가능한 병변. 연령 ≥ 18세. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 0 또는 1. 적당한 골수 기능, 신장 및 간 기능. 용량 결정기에 등록시키려는 환자의 수는 관찰된 안전성 프로파일, 및 시험된 용량 수준의 수에 따라 좌우될 것이다. 최대 대략 95명 환자 (용량 결정기 및 용량 확대기 포함)가 연구에 등록되도록 계획된다.
연구 치료: DNA-PKi는 연속 투약 계획으로, 음식 섭취없이, 1일 2회 (BID)로 경구 (PO)로 제공될 것이다. 아벨루맙은 1시간 정맥내 주입 (IV)으로 2주 마다 (Q2W) 제공될 것이다. 모든 환자에서, 연구 약물에 의한 치료는 어떤건이 먼저 오건, 확진된 질환 진행, 환자 거부, 환자 추적 검사 상실, 허용불가 독성 또는 연구가 후원자에 의해 종료될 때까지 계속될 것이다. 아벨루맙 주입-관련 반응을 완화시키기 위해서, 25 내지 50 mg의 IV 또는 경구 등가 디펜히드라민 및 650 mg의 IV 또는 경구 등가 아세타미노펜/파라세타몰 (지역 관행에 따름)의 약물전 용법이 아벨루맙의 각 용량 이전 대략 30분 내지 60분에 투여될 수 있다. 이것은 적절하다면 현지 치료 표준 및 지침을 기반으로 변형될 수 있다.
종양 평가: 항종양 활성은 RECIST 버전 1.1을 사용하여 6주의 간격으로 방사선학적 종양 평가에 의해 평가될 것이다. 완전 및 부분 반응은 초기 문서 이후 적어도 4주에 반복 영상법으로 확진할 수 있다. 연구에 등록된 이후 6개월 내지 12개월 후에, 종양 평가는 덜 빈번하게, 즉 12주 간격으로 수행되어야 한다. 또한, 방사선학적 종양 평가는 또한 질환 진행이 의심될 때마다 (예를 들어, 증상 악화), 그리고 치료의 종료/투여 중단 시점 (이전 6주에 완료되지 않은 경우)에 수행될 것이다. 방사선 영상법이 PD를 보이면, 종양 평가는 PD를 확진하기 위해서 적어도 ≥ 4주 이후에 반복되어야 한다. 뇌 컴퓨터 단층촬영술 (CT) 또는 자기 공명 영상법 (MRI) 스캔이 기준선에서 및 의심되는 뇌 전이가 있을 때 요구된다. 뼈 스캔 (뼈 신티그래피) 또는 18플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영술/CT (18FDG-PET/CT)는 기준선과 그 이후에 뼈 전이가 기준선에서 존재하는 경우에만 16주마다 요구된다. 달리, 뼈 영상법은 새로운 뼈 전이가 의심될 때만 요구된다. 뼈 영상법은 또한 뼈 전이를 갖는 환자에 대한 CR의 확진시에 요구된다.
약동학/면역원성 평가: PK/면역원성 샘플을 채취할 것이다.
예비 바이오마커 평가: 이 연구에서 수행될 바이오마커 분석의 핵심 목표는 DNA-PKi 및 아벨루맙의 병용으로부터의 치료적 이득을 잠재적으로 예측하는 바이오마커를 조사하는 것이다. 또한, 종양 및 혈액 생물시료의 바이오마커 연구는 아벨루맙과 병용한 DNA-PKi의 작용 기전을 비롯하여, 잠재적인 내성 기전을 더욱 이해하는데 도움이 되기 위해서 수행될 것이다.
보관된 조직 샘플 및 전이성 병변 유래의 종양 생물시료는 아마도 가장 연구 약물에 의한 치료로부터 이득을 얻는 것으로 보이는 환자를 확인하는 그들 능력에 대해서 후보 DNA, RNA, 또는 단백질 마커, 또는 마커의 관련 서명을 분석하는데 사용될 것이다. 분석할 수 있는 마커는 제한없이 PD-L1 발현 종양-침윤성 CD8+ T 림프구 및 T-세포 수용체 유전자 서열 정량을 포함한다. 질환 진행 시 수득된 선택적 종양 생검은 획득 내성 기전을 조사하는데 사용될 것이다. 오직 코어 바늘 또는 절제 생검, 또는 절제 시료가 적합하다.
말초 혈액: 시료는 기관 감사 위원회 또는 윤리 위원회의 결정에 의해 금지되지 않으면, 예비 바이오마커 평가를 위해 바이오은행에 전혈, 혈청 및 혈장으로서 보유될 것이다. 샘플은 DNA-PKi 및 아벨루맙에 대한 내성의 발생, 또는 작용 기전과의 관련성이 공지되어 있거나 또는 의심되는 세포, DNA, RNA 또는 단백질 마커를 확인하거나 또는 특징규명하는데 사용될 수 있다. 이들은 제한없이, 항종양 면역 반응 또는 표적 조절과 관련된 바이오마커, 예컨대 가용성 VEGF-A, IL-8, IFNγ 및/또는 조직 FoxP3, PD-1 및 PD-L2를 포함하여, DNA-PKi와 병용한 아벨루맙에 의한 치료로부터 우선적으로 이득을 얻을 수 있는 환자의 식멸에 도움을 줄 수 있는 바이오마커를 포함한다. 생물시료는 가능할 때마다 PK 샘플과 동시에 그리고 용량전에 수득될 수 있다.
실시예 4: DNA-PKi, 아벨루맙 및 화학요법에 의한 병용 연구
이 실시예는 SCLC를 갖는 환자에서 에토포시드 (삼중 병용 - 그룹 1), 및 시스플라틴 및 에토포시드 (사중 병용 그룹 2)와 병용한 DNA-PKi (M3814) 및 아벨루맙 (MSB0010718C)의 안전성, 효능, 약동학 및 약력학을 평가하는 임상 시험 연구를 예시한다. 일부 경우에서, 시스플라틴이 카르보플라틴으로 교체될 수 있는 한편, 시스플라틴/카르보플라틴은 이 실시예에서 플래티늄이라고 한다.
이 실험은 삼중 병용의 일부로서 또는 사중 병용의 일부로서 병용하여 제공될 때 DNA-PKi의 권고 2기 용량 (RP2D)을 선택하고 최대 내약 용량 (MTD)을 추산하기 위해 디자인된 개방-표지, 다수 센터, 용량 증량 시험이다. 아벨루맙 및 에토포시드와 병용하여 투여되는 DNA-PKi의 MTD 및/또는 RP2D가 추산되면 (용량 결정 부분), 용량 확대기는 안전성 프로파일, 항종양 활성, 약동학, 약력학 및 바이오마커 조절 관점에서 병용을 더욱 특징규명하기 위해 착수될 것이다. 삼중 병용의 용량 증량이 완료되면 사중 병용의 용량 증량이 시작될 것이다. 프로토콜 디자인은 표 2a 또는 2b에 기재되어 있다.
용량 결정기는 에토포시드 또는 이리노테칸과 병용하여 카르보플라틴/시스플라틴을 포함하는, 진행성 질환에 대한 이전 전신 요법을 받았던 SCLC 확장병기 환자에서 MTD 및/또는 RP2D를 추산할 것이다. 용량 결정은 표 2a 또는 2b에 표시된, 시험하려는 최대 5종의 잠재적인 용량 수준 (DL)을 사용하여 고전적인 3+3 디자인을 따르게 될 것이다.
용량 증량기는 그들의 진행성 질환에 대해 이전에 전신 요법을 받았던 SCLC 환자에서 아벨루맙 및 에토포시드와 병용하여 DNA-PKi에 대한 확대 시험 용량의 확인을 이끌게 될 것이다. 확대 시험 용량은 MTD (즉, 환자의 < 33%에서 DLT의 발생과 연관된 아벨루맙 및 에토포시드와 병용시 제공될 때 DNA-PKi의 최고 용량) 또는 RP2D, 즉, 조사자 및 후원자가 안정하고 내약성이라고 공표한 최고 시험 용량일 것이다. 확대 시험 용량이 확인되면, 용량 확대기가 착수될 것이고, 아벨루맙 및 에토포시드와 병용된 DNA-PKi는 SCLC가 이전에 치료된 최대 대략 20 내지 40명 환자에서 추산될 것이다. 삼중 병용 용량 증량의 완료 이후에, 유사한 계획이 SCLC ED가 이전에 미치료된 환자에서 DNA-PKi, 아벨루맙, 에토포시드 및 시스플라틴의 평가를 위해 사용될 것이다.
[표 2a]
Figure 112019110203696-pct00003
[표 2b]
Figure 112019110203696-pct00004
포함 기준: 조직학적으로 또는 세포학적으로 확진된 SCLC. 원발성 종양 절제 시료 (모든 환자) 유래의 필수 보관 포르말린 고정, 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 블록. 확대 코호트 그룹 1 단독의 경우, 연구 착수의 6개월 이내에 수행된 절차로부터 수득되지 않았고 환자가 중재적 전신 항암 치료를 받지 않았으면 국소 재발성 또는 전이성 병변 유래의 필수 신규 종양 생검. RECIST 버전 1.1에 의해 정의된 바와 같은 적어도 하나의 측정가능한 병변. 연령 ≥ 18세. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 0 또는 1. 적당한 골수 기능, 신장 및 간 기능. 용량 결정기에 등록시키려는 환자의 수는 관찰된 안전성 프로파일, 및 시험된 용량 수준의 수에 따라 좌우될 것이다. 최대 대략 95명 환자 (용량 결정기 및 용량 확대기 포함)가 연구에 등록하도록 계획된다.
연구 치료: DNA-PKi는 연속 투약 계획으로, 음식 섭취없이 경구 (PO)로 1일 2회 (BID)로 제공될 것이다. 아벨루맙은 1시간 정맥내 주입 (IV)으로 2주 마다 (Q2W) 제공될 것이다. 에토포시드는 IV 또는 경구로 3주마다 반복하여 1일, 2일 및 3일에 제공될 것이다. 플래티늄은 3주마다 1일에 제공될 것이다. 그룹 1의 모든 환자에서, 연구 약물에 의한 치료는 어떠한 것이 먼저 오건, 확진된 질환 진행, 환자 거부, 환자의 추적검사 상실, 허용불가한 독성, 또는 연구가 후원자에 의해 종결될 때까지 계속될 것이다. 그룹 2 에서, PD가 없는 환자는 6회 사이클 이후에 치료를 중지할 것이다. 부분 또는 완전 관해의 환자는 기관 지침에 따라서 흉부 방사선 및 또는 예방적 두개골 방사선조사를 받을 수 있다. 6회 사이클의 화학요법 이후에, 진행성 질환이 없는 모든 환자는 진행까지 유지 치료로서 아벨루맙을 단독으로 또는 DNA-PKi와 병용하여 제공받을 수 있다. 아벨루맙 주입-관련 반응을 완화시키기 위해서, 25 내지 50 mg의 IV 또는 경구 등가 디펜히드라민 및 650 mg의 IV 또는 경구 등가 아세타미노펜/파라세타몰 (현지 관례에 따름)의 약물전 용법이 아벨루맙의 각 용량 이전 대략 30분 내지 60분에 투여될 수 있다. 이것은 적절하다면, 현지 치료 표준 및 지침을 기반으로 변형될 수 있다.
종양 평가: 항종양 활성은 RECIST 버전 1.1을 사용하여 6-주 간격으로 방사선학적 종양 평가에 의해 평가될 것이다. 완전 및 부분 반응은 초기 문서 이후 적어도 4주에 반복 영상법으로 확진될 것이다. 연구 등록으로부터 6 내지 12개월 후에, 종양 평가는 덜 빈번하게, 즉 12주 간격으로 수행되어야 한다. 또한, 방사선학적 종양 평가는 또한 질환 진행이 의심될 때마다, 그리고 치료의 종료/투약 중지 시점 (이전 6주 내에 완료되지 않으면)에 수행될 것이다. 방사선학적 영상법이 PD를 보이면, 종양 평가는 PD를 확진하기 위해서 적어도 ≥ 4주 이후에 반복되어야 한다. 뇌 컴퓨터 단층촬영술 (CT) 또는 자기 공명 영상법 (MRI) 스캔은 기준선에서 및 의심되는 뇌 전이가 있을 때 요구된다. 뼈 스캔 (뼈 신티그래피) 또는 18플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영술/CT (18FDG-PET/CT)은 기준선에, 그 다음으로 뼈 전이가 기준선에서 존재하는 경우에만 16주 마다 요구된다. 달리, 뼈 영상법은 새로운 뼈 전이가 의심될 때만 요구된다. 뼈 양성법은 또한 뼈 전이를 갖는 환자에 대한 CR의 확진 시에 요구된다.
약동학/면역원성 평가: PK/면역원성 샘플을 채취할 것이다.
예비 바이오마커 평가: 이 연구에서 수행될 바이오마커 분석의 핵심 목표는 DNA-PKi 및 아벨루맙의 병용에 의한 치료 이득을 잠재적으로 예측하는 바이오마커를 조사하는 것이다. 또한, 종양 및 혈액 생물시료의 바이오마커 연구는 아벨루맙과 병용한 DNA-PKi의 작용 기전을 비롯하여, 잠재적인 내성 기전을 더욱 이해하도록 돕기 위해 수행될 것이다. 보관된 조직 샘플 및 전이성 병변으로부터의 종양 생물시료는 아마도 연구 약물에 의해 치료로부터 가장 이득을 얻을 환자를 확인하는 그들 능력에 대해서, 후보 DNA, RNA, 또는 단백질 마커, 또는 관련 마커 서명을 분석하기 위해 사용될 것이다. 분석할 수 있는 마커는 제한없이, PD-L1 발현 종양-침윤성 CD8+ T 림프구 및 T-세포 수용체 유전자 서열 정량을 포함한다. 질환 진행 시 수득된 선택적 종양 생검은 획득된 내성 기전을 조사하는데 사용될 것이다. 오직 코어 바늘 또는 절제 생검, 또는 절제 시료만이 적합하다.
말초 혈액: 시료는 현지 규정 또는 기관 감사 위원회 또는 윤리 위원회의 결정에 의해 금지되지 않으면, 예비 바이오마커 평가를 위해 바이오뱅크에 전혈, 혈청 및 혈장으로서 유지될 것이다. 샘플은 토포시드 또는 에토포시드/플래티늄과 병용하여 제공될 때 DNA-PKi 및 아벨루맙에 대한 내성의 발생, 또는 작용 기전과 관련된 것으로 공지되었거나 또는 의심되는 세포, DNA, RNA 또는 단백질 마커를 확인하거나 또는 특징규명하는데 사용될 수 있다. 이들은 제한없이, 항종양 면역 반응 또는 표적 조절과 관련된 바이오마커, 예컨대 가용성 VEGF-A, IL-8, IFNγ 및/또는 조직 FoxP3, PD-1 및 PD-L2를 포함하여, DNA-PKi와 병용한 아벨루맙에 의한 치료로부터 우선적으로 이득을 얻을 수 있는 환자의 확인에 도움을 주는 바이오마커를 포함한다. 생물시료는 가능할 때마다 PK 샘플과 동시에 그리고 용량전에 수득되어야 한다.
실시예 5: 화학요법과 함께 또는 없이 DNA-PKi, 아벨루맙 및 방사선요법의 병용 연구
이 실시예는 SCCHN 또는 다른 암, 예컨대 예를 들어 식도암을 갖는 환자에서 방사선요법 (RT) (삼중 병용 - 그룹 1) 및 화학-방사선요법 (CRT) (사중 병용 그룹 2)과 병용한 DNA-PKi (M3814) 및 아벨루맙 (MSB0010718C)의 안전성, 효능, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 임상 시험 연구를 예시한다. CRT에 대한 화학-골격은 종종 시스플라틴 단독이지만 또한 다른 약물 예컨대 제한없이 5-플루오르우라실과 병용할 수 있다.
이 연구는 삼중 병용의 일부로서 또는 사중 병용의 일부로서 병용하여 제공될 때 DNA-PKi의 최대 내약 용량 (MTD)을 한정하고 권고 2기 용량 (RP2D)를 선택하도록 디자인된 개방-표지, 다수 센터, 용량 증량 시험이다. 아벨루맙 및 RT와 병용하여 투여되는 DNA-PKi의 MTD 및/또는 RP2D가 추산되면 (용량 결정 부분), 용량 확대기는 안전성 프로파일, 항종양 활성, 약동학, 약력학 및 바이오마커조절의 관점에서 병용을 더욱 특징규명하기 위해 착수될 것이다. 삼중 병용의 용량 증량이 완료되면, 사중 병용 (CRT)의 용량 증량이 시작될 것이다. 프로토콜 디자인은 표 3a 또는 3b에 기재되어 있다.
용량 결정기는 이전에 전신 요법을 받지 않았던 치유 목적으로 제공된 분할 RT로 치료된 횡경막 상에 국재된 악성종을 갖는 환자에서 MTD 및 RP2D (그룹 1)를 추산할 것이다. 용량 결정은 표 3a 또는 3b에 표시된, 시험하려는 최대 5종의 잠재적인 용량 수준 (DL)으로 고전적인 3+3 디자인을 따를 것이다.
용량 증량기는 그들 질환에 대해서 이전에 전신 요법을 받지 않았던 SCCHN을 갖는 환자에서 아벨루맙 및 RT와 병용하여 DNA-PKi에 대한 확대 시험 용량의 확인을 이끌게 될 것이다. 확대 시험 용량은 MTD (즉, 환자의 < 33%에서 DLT의 발생과 연관된 아벨루맙 및 RT와 병용하여 제공될 때 DNA-PKI의 최고 용량) 또는 RP2D, 즉, 조사자 및 후원자가 안전하고 내약성이라고 공표한 최고 시험 용량일 것이다. 확대 시험 용량이 확인되면, 용량 확대기가 착수될 것이고, 아벨루맙 및 RT와 병용한 DNA-PKi는 SCCHN이 이전에 미치료된 최대 대략 20 내지 40명 환자에서 추산될 것이다. RT 병용 용량 증량의 완료 이후에, 유사한 계획이 SCCHN이 이전에 치료되지 않은 환자에서 DNA-PKi, 아벨루맙 및 CRT의 평가에 사용될 것이다.
[표 3a]
Figure 112019110203696-pct00005
[표 3b]
Figure 112019110203696-pct00006
포함 기준: 용량 증량 부분에서 조직학적으로 또는 세포학적으로 확진된 횡경막상 질환 및 용량 확대 부분에서 미치료된 SCCHN. 원발성 종양 절제 시료 (모든 환자)로부터 유래된 필수 보관 포르말린 고정, 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직. RECIST 버전 1.1에 의해 정의된 바와 같은 적어도 하나의 측정가능한 병변. 연령 ≥ 18세. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 0 또는 1. 적당한 골수 기능, 신장 및 간 기능. 용량 결정기에 등록하려는 환자의 수는 관찰된 안전성 프로파일, 및 시험된 용량 수준의 수에 따라 좌우될 것이다. 최대 대략 95명 환자 (용량 결정기 및 용량 확대기)가 연구에 등록하도록 계획된다.
연구 치료: DNA-PKi는 연속 투약 일정으로, 음식 섭취없이 경구 (PO)로 1일 1회 (QD) 제공될 것이다. 아벨루맙은 1시간 정맥내 주입 (IV)으로 2주 마다 (Q2W) 제공될 것이다. RT는 6-7주 동안 주 5회 2 Grey (GY)의 일일 분할로 제공될 것이다. 그러나, 다른 분할 일정 및 분할 당 선량이 또한 고려될 수 있다. 모든 경우에서, DNA-PKi는 RT 전 1 내지 2시간에 제공될 것이다. 모든 환자에서, 유지로서 아벨루맙을 단독으로 또는 DNA-PKi와 병용하여 진행까지 제공될 것이다. 아벨루맙 주입-관련 반응을 완화시키기 위해서, 25 내지 50 mg의 IV 또는 경구 등가 디펜히드라민 및 650 mg의 IV 또는 경구 등가 아세타미노펜/파라세타몰의 약물전 용법 (현지 관례에 따름)이 아벨루맙의 각 용량 전 대략 30분 내지 60분에 투여될 수 있다. 이것은 적절하다면 현지 치료 표준 및 지침을 기반으로 변형될 수 있다.
종양 평가: 항종양 활성은 RECIST 버전 1.1을 사용하여 6-주 간격으로 방사선학적 종양 평가에 의해 평가될 것이다. 완전 및 부분 반응은 초기 문서 이후에 적어도 4주에 반복 영상법으로 확진될 것이다. 연구 등록으로부터 6 내지 12개월 후에, 종양 평가는 덜 빈번하게, 즉 12주 간격으로 수행되어야 한다. 또한, 방사선학적 종양 평가는 또한 질환 진행이 의심될 때마다, 치료의 종료/투약 중지 시점 (이전 6주 내에 완료되지 않았으면)에 수행될 것이다. 방사선학적 영상술이 PD를 보이면, 종양 평가는 PD를 확징하기 위해서 적어도 ≥ 4주 이후에 반복되어야 한다. 뇌 컴퓨터 단층촬영술 (CT) 또는 자기 공명 영상법 (MRI) 스캔은 기준선에서 및 뇌 전이가 의심될 때 요구된다. 뼈 스캔 (뼈 신티그래피) 또는 18플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영술/CT (18FDG-PET/CT)는 기준선, 그 다음에 뼈 전이가 기준선에서 존재하는 경우에만 16주마다 요구된다. 달리, 뼈 영상법은 오직 새로운 뼈 전이가 의심되면 요구된다. 뼈 영상법은 또한 뼈 전이를 갖는 환자에 대한 CR의 확진 시에 요구된다.
약동학/면역원성 평가: PK/면역원성 샘플이 채취될 것이다.
예비 바이오마커 평가: 이 연구에서 수행하게 되는 바이오마커 분석의 핵심 목표는 DNA-PKi 및 아벨루맙의 병용에 의한 치료 이득을 잠재적으로 예측하는 바이오마커를 조사하는 것이다. 또한, 종양 및 혈액 생물시료의 바이오마커 연구는 아벨루맙과 병용한 DNA-PKi의 작용 기전을 비롯하여, 잠재적인 내성 기전을 더욱 이해하도록 돕기 위해 수행될 것이다. 보관 조직 샘플 및 전이성 병변으로부터의 종양 생물시료는 아마도 연구 약물에 의한 치료로 가장 이득을 얻을 수 있는 환자를 확인하는 그들 능력에 대해서, 후보 DNA, RNA 또는 단백질 마커, 또는 관련 마커 서명을 분석하는데 사용될 것이다. 분석할 수 있는 마커는 제한없이, PD-L1 발현 종양-침윤성 CD8+ T 림프구 및 T-세포 수용체 유전자 서열 정량을 포함한다. 질환 진행 시 수득된 선택적 종양 생검은 획득된 내성 기전을 조사하는데 사용될 것이다. 오직 바늘 또는 절제 생검, 또는 절제 시료만 적합하다.
말초 혈액: 시료는 현지 규정 또는 기관 감사 위원회 또는 윤리 위원회의 결정에 의해 금지되지 않으면, 예비 바이오마커 평가를 위해 바이오뱅크에 전혈, 혈청 및 혈장으로서 유지될 것이다. 샘플은 에토포시드 또는 에토포시드/플래티늄과의 병용으로 제공될 때 DNA-PKi 및 아벨루맙에 대한 내성의 발생, 또는 작용 기전과 관련된다고 공지되거나 또는 의심되는 세포, DNA, RNA 또는 단백질 마커를 확인하거나 또는 특징규명하는데 사용될 수 있다. 이들은 제한없이 항종양 면역 반응 또는 표적 조절과 관련된 바이오마커, 예컨대 가용성 VEGF-A, IL-8, IFNγ 및/또는 조직 FoxP3, PD-1 및 PD-L2를 포함하여, DNA-PKi와 병용한 아벨루맙에 의한 치료로부터 잠재적으로 이득을 얻을 수 있는 환자의 확인을 보조할 수 있는 바이오마커를 포함한다. 생물시료는 가능할 때마다 PK 샘플과 동시에 그리고 용량전에 수득되어야 한다.
실시예 6: 기계론적 설명
이전에 언급한 바와 같이 그러나 임의의 특정한 이론에 국한하고 싶지 않지만, DNA-PK 억제제, M3814는 DNA 이중 가닥 파괴부 (DDSB)의 복구를 위한 2개의 주요 경로 중 하나를 강력하게 그리고 선택적으로 차단하고 이온화 방사선 (IR) 및 화학요법과 함께 상승작용을 일으킨다.
DDSB의 존재 하에서 DNA-PK 촉매 활성을 억제함으로써, M3814는 동시에 DNA 복구 및 ATM에 대한 음성적 신호 전달을 억제하여, CHK2 및 p53-의존적 세포 주기 정지를 포함한 ATM 의존적 신호전달의 증강된 활성화를 유도시킨다는 것을 보여주는 실험 데이타가 존재한다. 단일 선량의 이온화 방사선 (2-5Gy) 및 M3814에 대한 지속적인 노출에 의한 증식성 P53 야생형 암 세포 (A549, A375, H460)의 병용 치료는 완전한 세포 주기 차단을 유도하였다. 치료 4일 내지 7일 이내에 세포는 거대/편평 형상 및 β-Gal 염색의 전형적인 노쇠 표현형을 획득하였다. A549 세포에서 생존 세포 영상법 및 BrdU 표지화는 MDM2 억제제 Nutlin-3a에 의한 선택적 p53에 의해 야기된 완전히 가역적인 노쇠-유사 표현형과 대조적으로, 이러한 표현형이 M3814 제거 이후에 가역적이지 않다는 것을 입증하였다. 동계 p53-무효 A549 세포는 그들의 세포 주기를 완전히 정지시키는 능력을 상실하여, 노쇠 유도에서 p53의 역할을 확증하였다.
Nanostring PanCancer Immune 패널에 의한 IR/M3814 유도 노쇠 A549 및 A375 세포로부터의 mRNA의 분석은 인터페론, 사이토카인/케모카인 및 보체를 포함한, 몇몇 면역 반응 경로로부터의 거대 유전자 그룹의 활성화를 밝혀주었다. 18개 유전자가 대조군과 비교하여 통상적으로 > 3-150배로 상향조절되었다. 유전자 발현에서 이들 실질적인 변화는 점진적으로 구축되었고 노쇠 표현형의 발생과 상관있었다. 유도된 서브세트로부터의 몇몇 단백질을 세포 배지 (Meso Scale Discovery)에서 측정하였고 그들이 M3814 부재 하에서 노쇠 세포에 의해 분비된다는 것을 확증하였다. M3814-유도된 노쇠 세포로부터의 배양 배지는 생존 영상법을 통해서 인간 PBMC-유래 면역 세포에 대한 증가된 면역조절 효과를 보였다.
임의의 특정한 이론에 국한하고 싶지 않지만, DDSB 손상에 반응하여 ATM/p53/CHK2-의존적 세포 주기 정지를 실질적으로 강화시키고 강력한 면역조절 분비성 표현형을 갖는 영속적인 미성숙 노쇠를 효과적으로 유도시키는 M3814의 능력의 관찰은 본 발명에 따라서 암의 방사선-면역-요법에 대한 병용 접근법의 이득에 대한 추가 설명을 제공한다고 여겨진다.
실시예 7: 방사선요법 (고식적 선량)과 함께 또는 없이 DNA-PKi 및 아벨루맙의 병용 연구
이 실시예는 2개 파트의 임상 시험 연구를 예시한다: 파트 A는 DNA-PKi (M3814) 및 아벨루맙 (MSB0010718C) (이중 병용)의 안전성, 효능, 약동학 및 약력학을 평가하는 것을 목표로 하고, 파트 B는 아벨루맙 (MSB0010718C) 및 방사선요법 (RT) (삼중 병용)과 병용한 DNA-PKi (M3814)의 안전성, 효능, 약동학 및 약력학을 평가하는 것을 목표로 한다.
이 연구는 이중 병용의 일부로서 그리고 삼중 병용의 일부로서 병용하여 제공될 때 DNA-PKi의 최대 내약 용량 (MTD) 및/또는 권고 2기 용량 (RP2D)을 한정하기 위해 디자인된 개방-표지, 다수 센터, 용량 증량 시험이다. 아벨루맙 및 RT와 병용하여 투여되는 DNA-PKi의 MTD 및/또는 RP2D가 한정되면, 용량 확대기는 선택된 환자 개체군 (즉, 체크포인트 억제제에 노출된적 없는 사전치료된 전이성 NSCLC, 또는 체크포인트 억제제에 난치성인 사전치료된 전이성 NSCLC)에서 안전성 프로파일, 항종양 활성, 약동학, 약력학 및 바이오마커 조절의 관점에서 병용을 더욱 특징규명하기 위해 잠재적으로 착수될 것이다. 프로토콜 디자인은 표 4에 기재되어 있다.
용량 결정기의 파트 A는 진행성 또는 전이성 고형 종양을 갖는 환자에서 아벨루맙과 병용한 DAN-PKi의 MTD 및/또는 RP2D를 한정하게 되는 한편, 파트 B는 분할 RT에 적격하고 폐에 원발성 또는 전이성 병변을 갖는 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있는 환자에서 아벨루맙 및 고식적 RT와 병용된 DNA-PKi의 MTD 및/또는 RP2D를 한정하게 될 것이다. 용량 결정은 각 파트에 대해 시험하려는 DNA-PKi의 최대 4가지 잠재적인 용량 수준 (DdL)으로 베이즈 (Bayesian) 디자인을 따를 것이다.
용량 증량기는 아벨루맙 (파트 A)과 병용 및 아벨루맙 및 RT와 병용 (파트 B)되는 DNA-PKi에 대한 확대 시험 용량의 확인을 이끌게 될 것이다. 확대 시험 용량은 MTD (즉, 아벨루맙 (파트 A)과 병용 및 아벨루맙 및 RT (파트 B)과 병용으로 제공될 때 DNA-PKi의 최고 용량) 및/또는 RP2D, 즉, 조사자 및 후원자에 의해 안전하고 내약성이라고 공표된 최고 시험 용량이 될 것이다. 확대 시험 용량이 확인되면, 용량 확대기가 잠재적으로 착수될 것이고, 아벨루맙 및 RT와 병용된 DNA-PKi는 전이성 NSCLC가 이전에 치료된 최대 대략 20 내지 40명 환자 (그룹 1)에서 평가될 것이고, 아벨루맙과 병용된 DNA-PKi는 각 그룹 (그룹 2 및 3)에 대해 대략 20 내지 40명 환자의 이전에 치료된 SCLC-ED 및 CRC MSI 저빈도 또는 MSS 안정성에서 평가될 것이다.
[표 4]
Figure 112019110203696-pct00007
포함 기준: 조직학적으로 또는 세포학적으로 확진된 방사선요법에 적격한 진행성 전이성 NSCLC (그룹 1), MSI 저빈도 /MSS 안정성 CRC (그룹 2) 또는 SCLC (그룹 3). 원발성 종양 절제 시료 (모든 환자)로부터의 필수 보관 포르말린 고정, 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 블록. 오직 확대 코호트의 경우, 연구 등록 6개월 이내에 수행된 절차로부터 수득되지 않았고 환자가 중재 전신 항암 치료를 받지 않았으면 국소 재발성 또는 전이성 병변으로부터 필수 신규 종양 생검. RECIST 버전 1.1에 의해 정의되는 적어도 하나의 측정가능한 병변. 연령 ≥ 18세. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 0 또는 1. 적당한 골수 기능, 신장 및 간 기능. 용량 결정기에 등록시키려는 환자의 수는 관찰된 안전성 프로파일, 및 시험되는 용량 수준의 수에 따라 좌우될 것이다. 최대 대략 95명 환자 (용량 결정기 및 용량 확대기 포함)가 연구에 등록되도록 계획된다.
연구 치료: DNA-PKi는 연속 투약 일정으로, 경구 (PO)로 그룹 1의 경우 1일 1회 (QD) 그리고 1일 2회 (BID)로 제공될 것이다. 아벨루맙은 1시간 정맥내 주입 (IV)으로 800 mg의 고정 용량이 2주 마다 (Q2W) 제공될 것이다. 모든 환자에서, 연구 약물에 의한 치료는 어떠한 것이 먼저 오건, 확진된 질환 진행, 환자 거부, 환자의 추적 검사 상실, 허용불가한 독성, 또는 연구가 후원자에 의해 종결될 때까지 계속될 것이다. 아벨루맙 주입-관련 반응을 완화시키기 위해서, 25 내지 50 mg의 IV 또는 경구 등가 디펜히드라민 및 650 mg의 IV 또는 경구 등가 아세타미노펜/파라세타몰의 약물전 용법 (현지 관례에 따름)이 아벨루맙의 각 용량 전 대략 30분 내지 60분에 투여될 수 있다. 이것은 적절하다면 현지 치료 표준 및 지침을 기반으로 변형될 수 있다.
종양 평가: 항종양 활성은 RECIST 버전 1.1을 사용하여 6주 간격으로 방사선학적 종양 평가에 의해 평가될 것이다. 완전 및 부분 반응은 초기 문서 이후 적어도 4주에 반복 영상법으로 확진될 것이다. 연구 등록 이후 6 내지 12개월 후에, 종양 평가는 덜 빈번하게, 즉 12주 간격으로 수행되어야 한다. 또한, 방사선학적 종양 평가가 또한 질환 진행이 의심될 때마다 (예를 들어, 증상 악화), 그리고 치료의 종료/투여 중단 (이전 6주 내에 완료되지 않으면) 시에 수행될 것이다. 방사선 영상법이 PD를 보이면, 종양 평가는 PD를 확진하기 위해서 적어도 ≥ 4주 이후에 반복되어야 한다. 뇌 컴퓨터 단층촬영술 (CT) 또는 자기 공명 영상법 (MRI) 스캔은 기준선에서 및 의심되는 뇌 전이가 존재할 때 요구된다. 뼈 스캔 (뼈 신티그래피) 또는 18플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영술/CT (18FDG-PET/CT)은 기준선에서, 그 이후에 기준선에서 뼈 전이가 존재하는 경우에만 16주마다 요구된다. 달리, 뼈 영상법은 새로운 뼈 전이가 의심되는 경우에만 요구된다. 뼈 영상법은 또한 뼈 전이를 갖는 환자에 대한 CR의 확진 시에 요구된다.
약동학/면역원성 평가: PK/면역원성 샘플을 채취하게 될 것이다.
예비 바이오마커 평가: 본 연구에서 수행하게 되는 바이오마커 분석의 핵심 목표는 DNA-PKi 및 아벨루맙의 병용에 의한 치료 이득에 대한 잠재적인 예후가 되는 바이오마커를 조사하는 것이다. 또한, 종양 및 혈액 생물시료의 바이오마커 연구는 아벨루맙과 병용한 DNA-PKi의 작용 기전을 비롯하여, 잠재적인 내성 기전을 더 이해하는데 도움을 주기 위해서 수행될 것이다.
보관된 종양 샘플 및 전이성 병변 유래의 종양 생물시료는 연구 약물을 사용한 치료로부터 가장 이득을 얻을 것 같은 환자를 확인하는 그들 능력에 대해, 후보 DNA, RNA, 또는 단백질 마커, 또는 마커의 관련 서명을 분석하기 위해 사용될 것이다. 분석될 수 있는 마커는 제한없이, PD-L1 발현 종양-침윤성 CD8+ T 림프구 및 T-세포 수용체 유전자 서열 정량을 포함한다. 질환 진행 시 수득된 선택적인 종양 생검은 획득된 내성 기전을 조사하는데 사용될 것이다. 오직 코어 바늘 또는 절제 생검, 또는 절제 시료가 적합하다.
말초 혈액: 시료는 현지 규정 또는 기관 감사 위원회 또는 윤리 위원회의 결정에 의해 금지되지 않으면, 예비 바이오마커 평가를 위해 바이오뱅크에 전혈, 혈청 및 혈장으로서 유지될 것이다. 샘플은 DNA-PKi 및 아벨루맙에 대한 내성의 발생, 또는 작용 기전과의 관련성이 공지되어 있거나 또는 그 관련성이 의심되는 세포, DNA, RNA 또는 단백질 마커를 동정하거나 또는 특징규명하는데 사용될 수 있다. 이들은 항-종양 면역 반응 또는 표적 조절, 예컨대 가용성 VEGF-A, IL-8, IFNγ 및/또는 조직 FoxP3, PD-1 및 PD-L2와 관련된 바이오마커를 제한없이 포함하여, DNA-PKi와 조합한 아벨루맙에 의한 치료로부터 우선적으로 이득을 얻을 수 있는 환자의 확인에 도움을 줄 수 있는 바이오마커를 포함한다. 생물시료는 가능할 때마다 PK 샘플과 동시에 그리고 예비용량으로 수득되어야 한다.
<110> Merck Patent GmbH Pfizer, Inc. <120> COMBINATION OF AN ANTI-PD-L1 ANTIBODY AND A DNA-PK INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> P 17/087 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> from human Fab library <400> 1 Ser Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> from human Fab library <400> 2 Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> from human Fab library <400> 3 Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> from human Fab library <400> 4 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> from human Fab library <400> 5 Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> from human Fab library 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Claims (63)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 병용물로서, 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 및 DNA-PK 억제제를 포함하며, DNA-PK 억제제는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 병용물.
  2. 제1항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 7 또는 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 것인 병용물.
  3. 제1항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙인 병용물.
  4. 제1항에 있어서, 암은 폐, 두경부, 결장, 신경내분비계, 중간엽, 유방, 난소, 췌장, 및 이의 조직학적 아형, 식도, 자궁내막, 전립선, 자궁경부, 뇌 및 방광의 암,
    또는 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) 또는 직결장암(CRC)으로부터 선택되는 것인 병용물.
  5. 제1항에 있어서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 암의 제1선 치료로 투여되는 것인 병용물.
  6. 제1항에 있어서, 대상체는 적어도 1회차의 이전 암 요법을 겪은 것인 병용물.
  7. 제6항에 있어서, 암은 사전치료된 재발성 전이성 NSCLC, 비절제성 국소 진행성 NSCLC, 전신 치료에 비적합한 SCLC, 사전치료된 재발성 또는 전이성 SCCHN, 방사선재조사에 적격한 재발성 SCCHN, 및 사전치료된 미세부수체 불안정 상태 저빈도 (MSI-L) 또는 미세부수체 안정 상태 (MSS) 전이성 직결장암 (mCRC)의 군으로부터 선택되는 것인 병용물.
  8. 제1항에 있어서, 치료는 화학요법 (CT), 방사선요법 (RT), 또는 화학요법 및 방사선요법 (CRT)을 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 병용물.
  9. 제8항에 있어서, 화학요법은 에토포시드, 독소루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 플루오로우라실, 플라틴, 안트라시클린, 및 이의 조합의 군으로부터 선택되는 것인 병용물.
  10. 제8항에 있어서, 방사선요법이 투여되며;
    방사선요법은 전자, 광자, 양자, 알파-이미터, 다른 이온, 방사성-뉴클레오티드, 붕소 중성자 포획 및 이의 조합으로 제공되는 치료로부터 선택되는 것인 병용물.
  11. 제1항에 있어서, 치료는 선행기를 포함하는 것인 병용물.
  12. 제11항에 있어서, 선행기는 선행기의 완료 후에 유지기가 후속되는 것인 병용물.
  13. 제12항에 있어서, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 또는 유지기에 동시발생적으로 투여되거나, 또는 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 선행기 및 유지기에 비동시발생적으로 투여되는 것인 병용물.
  14. 제13항에 있어서, 선행기는 DNA-PK 억제제를 단독으로 또는 항-PD-L1 항체, 화학요법 및 방사선요법의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요법과 동시발생적으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 병용물.
  15. 제14항에 있어서, 선행기는 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제, 이리노테칸 및 플루오로우라실의 동시발생적 투여 단계를 포함하고, 암은 mCRC MSI-L인 병용물.
  16. 제14항에 있어서, 선행기는 DNA-PK 억제제 및 방사선요법 또는 화학방사선요법의 동시발생적 투여 단계를 포함하고, 유지기는 선행기의 완료 이후 항-PD-L1 항체의 투여 단계를 포함하고, 암은 NSCLC 또는 SCCHN인 병용물.
  17. 제14항에 있어서, 선행기는 항-PD-L1 항체, DNA-PK 억제제 및 방사선요법의 동시발생적 투여 단계를 포함하고, 암은 NSCLC 또는 SCCHN인 병용물.
  18. 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, DNA-PK 억제제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 보강제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물로서, DNA-PK 억제제는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제는 단일 또는 개별 단위 제형으로 제공되며;
    항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 약학 조성물.
  19. 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 및 DNA-PK 억제제를 포함하는 병용물로서, DNA-PK 억제제는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며;
    항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 병용물.
  20. 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 및 DNA-PK 억제제를 포함하는, 약물로서 사용을 위한 병용물로서, DNA-PK 억제제는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며;
    항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 병용물.
  21. 항-PD-L1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 및 DNA-PK 억제제, 및 대상체에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위해 항-PD-L1 항체 및 DNA-PK 억제제를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장 삽입부를 포함하는 키트로서, DNA-PK 억제제는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며;
    항-PD-L1 항체는 SEQ ID NO: 1, 2 및 3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 키트.
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