JP6876629B2 - Pd−l1アンタゴニスト併用療法 - Google Patents
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Description
本発明の理解をさらに容易にするため、ある種の技術用語および科学用語は下で明確に定義される。本文書の他の場所で明確に定義されていなければ、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味を有する。
本発明の一態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、PD−L1アンタゴニストとVEGR阻害剤を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。
分子生物学における標準法はSambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)に記載されている。標準法はAusbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1 -4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NYにも出ており、これには細菌細胞におけるクローニングおよびDNA変異誘発(Vol.1)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)が記載されている。
IV.実施例
本実施例は、以前処置を受けたことがない進行腎細胞癌(aRCC)を有する患者においてアキシチニブ(AG−013736)と組み合わせたアベルマブ(MSB0010718C)の安全性、有効性、薬物動態、および薬力学を評価する臨床試験研究を説明している。
本実施例は、アキシチニブ(AG−013736)と組み合わせたアベルマブ(MSB0010718C)の安全性および有効性を評価し、進行RCC(aRCC)を有する患者の第一選択処置における標準治療スニチニブ単剤療法に対するこの組合せの優位性を実証するための臨床試験研究を説明している。スニチニブリンゴ酸塩(SUTENT(登録商標))は幹細胞受容体因子(KIT)、血小板由来成長因子−受容体(PDGFR)、VEGFR、グリア細胞株神経栄養因子受容体(RET)、およびFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)、およびaRCCの処置について多くの国々で承認されているコロニー刺激因子受容体1型(CSR−1R)、イマチニブ抵抗性または不耐性消化管間質腫瘍(GIST)、および切除不能高分化転移性膵内分泌腫瘍(NET)の経口複数標的化TKIである。
本実施例は、マウスB16F10メラノーマおよびMC38結腸癌モデルにおける抗4−1BB抗体とアベルマブ併用療法の治療活性を説明している。
本実施例は、局所的進行性または転移性固形腫瘍(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)、メラノーマ、および扁平上皮癌(SCCHN))を有する患者において、抗4−1BBアゴニストIgG2抗体であるPF−05082566と組み合わせたアベルマブ(MSB0010718C)の安全性、有効性、薬物動態、および薬力学を評価するための臨床試験研究を説明している。プロトコル設計は表7に記載されている。
本実施例は、マウスMC38結腸癌モデルにおける抗4−1BB抗体、抗M−CSF抗体、および抗PD−L1抗体アベルマブ三重併用療法の治療活性を説明している。
本実施例は、マウスがんモデルにおける抗PD−L1抗体アベルマブ、抗4−1BB抗体、および抗OX40抗体三重併用療法の治療活性を説明している。
本試験実施例では、以下の3つの処置レジメンが説明される。
・再発または難治性DLBCLを有する患者の処置のためのリツキシマブおよびPF−05082566と組み合わせたアベルマブ
・再発または難治性DLBCLを有する患者の処置のためのアザシチジンおよびPF−05082566と組み合わせたアベルマブ
・再発または難治性DLBCLを有する患者の処置のためにリツキシマブおよびベンダムスチンと組み合わせたアベルマブの適応となる
(i)PF−05082566、4−1BBの新規完全ヒトIgG2モノクローナル抗体アゴニスト
(ii)アザシチジン、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)上のPD−1および腫瘍細胞上のPD−L1の誘導ならびに腫瘍ネオ抗原発現の誘導を含む種々の機序を通じて潜在的な免疫プライミング活性を有することが明らかにされているDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(DNMTi)ならびにエピジェネティック剤(epigenetic agent)
(iii)リツキシマブ、CD20アンタゴニスト抗体、ならびに
(iv)ベンダムスチン、高用量化学療法および自家幹細胞移植(ASCT)に不適格であるDLBCLを有する患者の救済療法のための全米総合がん情報ネットワーク(NCCN)推奨薬の1つであるアルキル化化学療法薬
を含む。
(i)リツキシマブおよびPF−05082566
(ii)アザシチジンおよびPF−05082566、ならびに
(iii)リツキシマブおよびベンダムスチン
と組み合わせたアベルマブを含む。
アームA:アベルマブ/リツキシマブ/PF−05082566(4−1BB)
(i)それぞれの28日サイクルの1日目の朝のリツキシマブ375mg/m2(IV)。リツキシマブは最大8サイクルの間投与される。
リツキシマブは同じ日に投薬される場合、PF−05082566より少なくとも3時間前に投与される。
(ii)それぞれの28日サイクルのサイクル1および2の2日目の朝にPF−05082566 100mg固定用量(IV)。PF−05082566がサイクル1および2において十分許容される場合、PF−05082566の投与はサイクル3(およびその後のすべてのサイクル)の1日目であってよい。
PF−05082566はサイクル1においてアベルマブより少なくとも3時間前に投与される。PF−05082566がサイクル1、サイクル2およびその後のサイクルすべてにおいて十分許容される場合、PF−05082566とアベルマブの間の用量投与のウィンドウは少なくとも3時間間隔から30〜60分間隔まで減らしてもよい。
(iii)サイクル1およびサイクル2におけるそれぞれの28日サイクルの2日目および16日目、2週間ごとにアベルマブ10mg/kg(IV)。アベルマブがサイクル1および2において十分許容される場合、アベルマブの投与はサイクル3(およびその後のすべてのサイクル)の1日目および15日目であってよい。
アベルマブはサイクル1およびサイクル2においてPF−05082566の少なくとも3時間後に投与される。アベルマブがサイクル1の2日目、サイクル2の2日目、およびその後のサイクルにおいて十分許容される場合、アベルマブとPF−05082566の間の用量投与のウィンドウは少なくとも3時間間隔から30〜60分間隔まで減らしてもよい。
アームB:アベルマブ/アザシチジン/PF−05082566(4−1BB)
(i)それぞれの28日サイクルの1日目から7日目まで連続して朝にアザシチジン75mg/m2(SC)。アザシチジンは最大6サイクルの間投与される。
アザシチジンは同じ日に投薬される場合、PF−05082566から少なくとも3時間前に投与される。
(ii)それぞれの28日サイクルのサイクル1およびサイクル2の2日目の朝にPF−05082566 100mg固定用量(IV)。PF−05082566がサイクル1および2において十分許容される場合、PF−05082566はサイクル3(およびその後のサイクル)で開始して1日目に投与してよい。
PF−05082566はアベルマブ投与から少なくとも3時間前に投与されるべきである。PF−05082566がサイクル1、サイクル2およびその後のすべてのサイクルにおいて十分許容される場合、PF−05082566とアベルマブの間の用量投与のウィンドウは少なくとも3時間間隔から30〜60分間隔まで減らしてもよい。
(iii)サイクル1およびサイクル2におけるそれぞれの28日サイクルの2日目および16日目、2週間ごとにアベルマブ10mg/kg(IV)。アベルマブがサイクル1および2において十分許容される場合、アベルマブはサイクル3(およびその後のすべてのサイクル)の1日目および15日目に投与してよい。
アベルマブはサイクル1およびサイクル2においてPF−05082566の少なくとも3時間後に投与されるべきである。アベルマブがサイクル1の2日目、サイクル2の2日目、およびその後のサイクルにおいて十分許容される場合、アベルマブとPF−05082566の間の用量投与のウィンドウは少なくとも3時間間隔から30〜60分間隔まで減らしてもよい。
アームC:アベルマブ/ベンダムスチン/リツキシマブ
(i)それぞれの28日サイクルの1日目の朝にリツキシマブ375mg/m2(IV)。リツキシマブは最大8サイクルの間投与される。
(ii)サイクル1およびサイクル2においてそれぞれの28日サイクルの2日目および3日目にベンダムスチン90mg/m2(IV)。ベンダムスチンがサイクル1および2において十分許容される場合、ベンダムスチンはサイクル3(およびその後のすべてのサイクル)の1日目および2日目に投与してよい。ベンダムスチンは最大6サイクルの間投与される。
(iii)サイクル1およびサイクル2におけるそれぞれの28日サイクルの2日目および16日目、2週間ごとにアベルマブ10mg/kg(IV)。アベルマブがサイクル1および2において十分許容される場合、アベルマブはサイクル3(およびその後のすべてのサイクル)の1日目および15日目に投与してよい。アベルマブ投与はベンダムスチンの少なくとも3時間後であるべきである。
アームD(N=110):第1b相から選択されたレジメン
アームDは安全性および有効性評価に基づいて選択された第1b相、すなわち、アームA、B、またはCにおいて評価される処置レジメンのうちの1つになる。
(i)リツキシマブ/ベンダムスチン
−1日目リツキシマブ375mg/m2 IV
−1日目および2日目ベンダムスチン120mg/m2 IV
(ii)リツキシマブ/ゲムシタビン/オキサリプラチン
−1日目リツキシマブ375mg/m2 IV
−2日目および17日目ゲムシタビン1000mg/m2 IV
−2日目および17日目オキサリプラチン100mg/m2 IV
本実施例は、単剤免疫チェックポイント阻害剤を含む、以前の療法(複数可)でその疾患が進行した進行NSCLC、RCC、または尿路上皮がん(UC)を有する患者における抗4−1BBアゴニスト抗体PF−05082566と組み合わせたアベルマブ(MSB0010718C)の安全性および有効性を評価するための第2相試験を説明する。
本実施例は、頭頸部の局所的に進行した扁平上皮癌を抱える患者の最前線処置のための標準治療(SOC)化学放射線療法(シスプラチンおよび根治的放射線療法)と組み合わせたアベルマブ(MSB0010718C)対SOC化学療法の第3相多施設多国籍無作為化プラセボ対照試験を説明している。
・腫瘍(T)段階(<T4対T4);
・結節性(N)段階(N0対N1/N2a/N2b対N2c/N3)
に基づいて層別化される。
アームA:アベルマブ(MSB0010718C)+SOC化学放射線療法(CRT)
本研究では、導入期はCRT期の開始の7日前に開始することになる。維持期はCRT期の完了後(すなわち、CRTの完了の2週間後)に開始する。
・1日目、22日目、43日目にシスプラチン100mg/m2。500ml生理食塩水中60〜120分かけた注入で投与され、追加の1〜1.5Lの液体が水和後に与えられる。
・放射線療法(RT)70Gy/33〜35フラクション/日、5フラクション/週の強度変調放射線療法(IMRT)
・アベルマブ:導入期の1日目およびCRT期の8日目、29日目、39日目、およびその後12カ月までの間2週間ごとに(Q2W)10mg/kgが投与される。
アームB:SOC化学放射線療法
・1日目、22日目、43日目にシスプラチン100mg/m2。
・RT 70Gy/33〜35フラクション/日、5フラクション/週 IMRT
・プラセボ:導入期の1日目、8日目、29日目、39日目、およびその後12カ月までの間Q2W
本実施例は上の実施例1に記載される試験の結果を説明している。適格な患者は、明細胞成分を有する組織学的に確認されたaRCC、原発腫瘍切除、1つ以上の測定可能病変、記録保存/新鮮な腫瘍生検、ECOG PS≦1を有し、既存の非管理高血圧がない、aRCCについて以前全身治療を受けていない。将来のコホートのための用量修正を決定するため、調整毒性確率間隔法(modified toxicity probability interval method)に従う用量漸増/縮小則が使用された。有害事象(AE)はNCI CTCAE v4により類別された。奏功率(ORR;RECIST v1.1)が評価された。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストおよびVEGFR阻害剤を含む併用療法を対象に施すことを含み、前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記VEGFR阻害剤が、N−メチル−2−[3−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、方法。
[2]
前記対象がヒトである、[1]に記載の方法。
[3]
前記がんが固形腫瘍である、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記がんが腎細胞癌である、[1]または[2]に記載の方法。
[5]
前記PD−L1アンタゴニストがアベルマブであり、前記VEGFR阻害剤がアキシチニブである、[1]から[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6]
前記PD−L1アンタゴニストが少なくとも約5mg/kg、または約10mg/kgの開始用量として投与され、前記VEGFR阻害剤が少なくとも3mg/kgまたは5mg/kgの開始用量として投与される、[1]から[5]のいずれか1項に記載の方法。
[7]
前記PD−L1アンタゴニストが週約1回、または2、3、4、もしくは5週間ごとに約1回投与され、前記VEGFR阻害剤が1日2回投与される、[1]から[6]のいずれか1項に記載の方法。
[8]
前記PD−L1アンタゴニストが2週間ごとに約1回投与され、前記VEGFR阻害剤が1日2回投与される、[7]に記載の方法。
[9]
対象においてがんを処置するのに使用するためのプログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストを含む医薬であって、前記PD−L1アンタゴニストがVEGFR阻害剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、さらに前記VEGFR阻害剤が、N−メチル−2−[3−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、医薬。
[10]
前記PD−L1アンタゴニストが少なくとも約5mg/kg、または約10mg/kgの開始用量として投与され、前記VEGFR阻害剤が少なくとも3mg/kgまたは5mg/kgの開始用量として投与される、[9]に記載の使用のための医薬。
[11]
前記PD−L1アンタゴニストが週約1回、または2、3、4、もしくは5週間ごとに約1回投与され、前記VEGFR阻害剤が1日2回投与される、[9]または[10]に記載の使用のための医薬。
[12]
前記PD−L1アンタゴニストが2週間ごとに約1回投与され、前記VEGFR阻害剤が1日2回投与される、[11]に記載の医薬。
[13]
対象においてがんを処置するのに使用するためのVEGFR阻害剤を含む医薬であって、前記VEGFR阻害剤がプログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストと組み合わせて使用するためのものであり、前記VEGFR阻害剤がN−メチル−2−[3−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、さらに前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体である、医薬。
[14]
前記対象がヒトである、[9]から[13]のいずれか1項に記載の使用のための医薬。
[15]
前記がんが免疫組織化学(IHC)アッセイによりPD−L1発現について陽性の検査結果を示す固体腫瘍である、[9]から[13]のいずれか1項に記載の使用のための医薬。
[16]
前記がんが腎細胞癌である、[9]から[13]のいずれか1項に記載の使用のための医薬。
[17]
前記PD−L1アンタゴニストがアベルマブであり、前記VEGFR阻害剤がアキシチニブである、[9]から[16]のいずれか1項に記載の使用のための医薬。
[18]
前記アベルマブが液状医薬として処方され、アキシチニブが1mg錠剤、3mg錠剤、または5mg錠剤として処方される、[17]に記載の使用のための医薬。
[19]
第1の容器、第2の容器および添付文書を含むキットであって、前記第1の容器が、プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストを含む少なくとも1用量の医薬を含み、前記第2の容器が、VEGFR阻害剤を含む少なくとも1用量の医薬を含み、前記添付文書が前記医薬を使用してがんについて対象を処置するための説明書を含み、前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、さらに前記VEGFR阻害剤がN−メチル−2−[3−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、キット。
[20]
前記説明書が、前記医薬は免疫組織化学(IHC)アッセイによりPD−L1発現について陽性の検査結果を示すがんを有する対象を処置するのに使用することを目的としていると述べている、[19]に記載のキット。
[21]
前記対象がヒトである、[19]または[20]に記載のキット。
[22]
PD−L1アンタゴニストが液状医薬として処方されるアベルマブであり、前記VEGFR阻害剤が1mg錠剤または5mg錠剤として処方されるアキシチニブである、[19]または[20]のいずれか1項に記載のキット。
[23]
前記がんが、膀胱がん、乳がん、明細胞腎臓がん、頭部/頸部扁平表皮癌、肺扁平上皮癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん(NSCLC)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん(SCLC)、三種陰性乳がん、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫(HL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄細胞白血病−1タンパク質(Mcl−1)、骨髄異形成症候群(MDS)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、または小リンパ球性リンパ腫(SLL)である、[1]から[3]、[5]から[15]、および[17]から[22]のいずれか1項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
[24]
前記がんが進行性腎細胞癌である、[1]から[23]のいずれか1項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
[25]
前記腎細胞癌が以前処置されたことがない進行腎細胞癌である、[24]に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
[26]
対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストおよび第2の薬剤を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、前記第2の薬剤が抗4−1BB抗体、抗M−CSF抗体、または抗OX40抗体である、方法。
[27]
前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記抗4−1BB抗体が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含み、前記抗M−CSF抗体が、配列番号30に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号31に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含み、前記抗OX40抗体が、配列番号38に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む、[26]に記載の方法。
[28]
前記第2の薬剤が抗4−1BB抗体である、[26]または[27]に記載の方法。
[29]
前記PD−L1アンタゴニストが10mg/kgの用量で2週間ごとに1時間静脈内注入として投与される、[28]に記載の方法。
[30]
前記抗4−1BB抗体が、4週間ごとに1回、それぞれのサイクルの1日目に1時間IV注入として100mgで投与される、[29]に記載の方法。
[31]
前記抗4−1BB抗体と前記PD−L1アンタゴニストが両方とも同じ日に投与される場合、前記抗4−1BB抗体が最初に投与され、続いて前記抗4−1BB抗体注入の終了後30分以内にアベルマブが注入される、[30]に記載の方法。
[32]
前記がんが進行NSCLC、RCC、または尿路上皮がん(UC)であり、前記がんが1つまたは複数の以前の治療により進行している、[28]から[31]のいずれか1項に記載の方法。
[33]
前記併用療法がさらに第3の薬剤を含み、前記第3の薬剤が抗M−CSF抗体または抗OX40抗体である、[28]に記載の方法。
[34]
前記抗M−CSF抗体が、それぞれ配列番号30および配列番号31に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、[33]に記載の方法。
[35]
前記抗OX40抗体が、それぞれ配列番号38および配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、[33]に記載の方法。
[36]
前記対象がヒトである、[26]から[35]のいずれか1項に記載の方法。
[37]
前記がんが固形腫瘍である、[26]から[36]のいずれか1項に記載の方法。
[38]
前記PD−L1アンタゴニストがアベルマブである、[26]から[37]のいずれか1項に記載の方法。
[39]
前記PD−L1アンタゴニストが少なくとも約5mg/kg、または約10mg/kgの開始用量として投与される、[26]から[38]のいずれか1項に記載の方法。
[40]
前記PD−L1アンタゴニストが週約1回、または2、3、4、もしくは5週間ごとに約1回投与され、前記第2の薬剤が週約1回、または2、3、4、もしくは5週間ごとに約1回投与される、[26]から[39]のいずれか1項に記載の方法。
[41]
前記PD−L1アンタゴニストが2週間ごとに約1回投与され、前記第2の薬剤が2週間ごとに約1回投与される、[40]に記載の方法。
[42]
さらに化学療法、放射線療法、または化学放射線療法を前記対象に施すことを含む、[26]から[41]のいずれか1項に記載の方法。
[43]
前記化学放射線療法がシスプラチンおよび強度変調放射線療法(IMRT)を含む、[42]に記載の方法。
[44]
前記がんがびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)または頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)である、[26]から[43]のいずれか1項に記載の方法。
[45]
対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストおよび1つまたは複数のCD20アンタゴニスト(複数可)を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
[46]
前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記CD20アンタゴニストがリツキシマブである、[45]に記載の方法。
[47]
前記併用療法がさらにベンダムスチンを含む、[45]または[46]に記載の方法。
[48]
前記CD20アンタゴニストが28日サイクルの1日目に投与される、[47]に記載の方法。
[49]
前記PD−L1アンタゴニストが28日サイクルの2日目および16日目に投与される、[48]に記載の方法。
[50]
前記PD−L1アンタゴニストが28日サイクルの1日目および15日目に投与される、[48]に記載の方法。
[51]
前記ベンダムスチンが28日サイクルの2日目および3日目に90mg/m 2 の用量で静脈内に投与される、[48]から[50]のいずれか1項に記載の方法。
[52]
前記ベンダムスチンが28日サイクルの1日目および2日目に90mg/m 2 の用量で静脈内に投与される、[48]から[50]のいずれか1項に記載の方法。
[53]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の少なくとも3時間後に投与される、[48]から[52]のいずれか1項に記載の方法。
[54]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の約60分後に投与される、[48]から[52]のいずれか1項に記載の方法。
[55]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の約30分後に投与される、[48]から[52]のいずれか1項に記載の方法。
[56]
前記併用療法がさらに抗4−1BB抗体を含む、[45]または[46]に記載の方法。
[57]
前記抗4−1BB抗体が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む、[56]に記載の方法。
[58]
前記CD20アンタゴニストが28日サイクルの1日目に投与される、[57]に記載の方法。
[59]
前記PD−L1アンタゴニストが28日サイクルの2日目および16日目に投与される、[58]に記載の方法。
[60]
前記PD−L1アンタゴニストが28日サイクルの1日目および15日目に投与される、[58]に記載の方法。
[61]
前記抗4−1BB抗体が28日サイクルの2日目に投与される、[58]から[60]のいずれか1項に記載の方法。
[62]
前記抗4−1BB抗体が28日サイクルの1日目に投与される、[58]から[60]のいずれか1項に記載の方法。
[63]
前記抗4−1BB抗体が同じ日に投薬される場合、CD20アンタゴニストの投与の少なくとも3時間後に投与される、[58]から[62]のいずれか1項に記載の方法。
[64]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗4−1BB抗体の投与の少なくとも3時間後に投与される、[58]から[63]のいずれか1項に記載の方法。
[65]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗4−1BB抗体の投与の約60分後に投与される、[58]から[63]のいずれか1項に記載の方法。
[66]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗4−1BB抗体の投与の約30分後に投与される、[58]から[63]のいずれか1項に記載の方法。
[67]
前記PD−L1アンタゴニストが約10mg/kgの用量で静脈内に投与される、[45]から[66]のいずれか1項に記載の方法。
[68]
前記抗4−1BB抗体が100mgの固定用量で投与される、[56]から[67]のいずれか1項に記載の方法。
[69]
前記CD20アンタゴニストが約375mg/m 2 の用量で静脈内に投与される、[45]から[68]のいずれか1項に記載の方法。
[70]
対象においてがんを処置するための方法であって、PD−L1アンタゴニスト、抗4−1BB抗体、およびアザシチジンを含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
[71]
前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記抗4−1BB抗体が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む、[70]に記載の方法。
[72]
アザシチジンが28日サイクルの1日目から7日目まで連続して75mg/m 2 の1日用量で皮下に投与される、[70]または[71]に記載の方法。
[73]
前記PD−L1アンタゴニストが28日サイクルの2日目および16日目に投与される、[72]に記載の方法。
[74]
前記PD−L1アンタゴニストが28日サイクルの1日目および15日目に投与される、[72]に記載の方法。
[75]
前記抗4−1BB抗体が28日サイクルの2日目に投与される、[72]から[74]のいずれか1項に記載の方法。
[76]
前記抗4−1BB抗体が28日サイクルの1日目に投与される、[72]から[74]のいずれか1項に記載の方法。
[77]
前記抗4−1BB抗体が100mgの固定用量で投与される、[70]から[76]のいずれか1項に記載の方法。
[78]
前記抗4−1BB抗体が同じ日に投薬される場合、アザシチジンの投与の少なくとも3時間後に投与される、[70]から[77]のいずれか1項に記載の方法。
[79]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗4−1BB抗体の投与の少なくとも3時間後に投与される、[70]から[77]のいずれか1項に記載の方法。
[80]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗4−1BB抗体の投与の約60分後に投与される、[70]から[77]のいずれか1項に記載の方法。
[81]
前記PD−L1アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗4−1BB抗体の投与の約30分後に投与される、[70]から[77]のいずれか1項に記載の方法。
[82]
前記PD−L1アンタゴニストが約10mg/kgの用量で静脈内に投与される、[70]から[81]のいずれか1項に記載の方法。
[83]
前記がんがびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、[70]から[82]のいずれか1項に記載の方法。
[84]
対象においてがんを処置するための方法であって、アベルマブおよびPF−05082566を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
[85]
前記がんが進行NSCLC、RCC、または尿路上皮がんである、[84]に記載の方法。
[86]
前記がんが1つまたは複数の以前の治療に抵抗性であった、[85]に記載の方法。
[87]
アベルマブが2週間ごとに1回10mg/kgの用量で投与され、PF−05082566が4週間ごとに1回10mgの固定用量で投与される、[84]から[86]のいずれか1項に記載の方法。
[88]
アベルマブとPF−05082566の両方が投与される日に、PF−05082566が最初に投与され、続いてPF−05082566の投与後の30分以内にアベルマブが注入される、[87]に記載の方法。
[89]
対象においてがんを処置するための方法であって、アベルマブおよび化学放射線療法を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
[90]
前記対象が頭頸部の局所的に進行性の扁平上皮癌(SCCHN)に罹っている、[89]に記載の方法。
[91]
前記方法が導入期および化学放射線療法(CRT)期を含み、前記導入期が前記CRT期の開始の7日前に開始する、[89]または[90]に記載の方法。
[92]
アベルマブが導入期の1日目ならびにCRT期の8日目、29日目、および39日目に10mg/kgの用量で投与され、シスプラチンがCRT期の1日目、22日目、および23日目に100mg/m 2 の用量で投与され、放射線療法が70Gy/33〜35フラクション/日、5フラクション/週の強度変調放射線療法(IMRT)を含む、[91]に記載の方法。
[93]
前記CRT期の完了の2週間後に開始するメインテナンス期をさらに含む、[91]または[92]に記載の方法。
[94]
前記メインテナンス期が前記CRT期の完了後2週間ごとに(Q2W)10mg/kgの用量でのアベルマブの投与を含む、[93]に記載の方法。
[95]
対象においてがんを処置するのに使用するためのプログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストを含む医薬であって、前記PD−L1アンタゴニストが第2の薬剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記第2の薬剤が抗4−1BB抗体、抗M−CSF抗体、または抗OX40抗体である、医薬。
[96]
前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記抗4−1BB抗体が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含み、前記抗M−CSF抗体が、配列番号30に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号31に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含み、前記抗OX40抗体が、配列番号38に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む、[95]に記載の医薬。
[97]
前記第2の薬剤が抗4−1BB抗体である、[95]または[96]に記載の医薬。
[98]
前記医薬が第3の薬剤をさらに含み、前記第3の薬剤が抗M−CSF抗体または抗OX40抗体である、[97]に記載の医薬。
[99]
前記抗M−CSF抗体が、それぞれ配列番号30および配列番号31に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、[98]に記載の医薬。
[100]
前記抗OX40抗体が、それぞれ配列番号38および配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、[98]に記載の医薬。
[101]
前記医薬が第3の薬剤をさらに含み、前記第3の薬剤がCD20アンタゴニストまたはアザシチジンである、[97]に記載の医薬。
[102]
前記CD20アンタゴニストがリツキシマブである、[101]に記載の医薬。
[103]
前記PD−L1アンタゴニストが少なくとも約5mg/kg、または約10mg/kgの開始用量として投与される、[95]から[102]のいずれか1項に記載の医薬。
[104]
前記PD−L1アンタゴニストが週約1回、または2、3、4、もしくは5週間ごとに約1回投与され、前記第2の薬剤が週約1回、または2、3、4、もしくは5週間ごとに約1回投与される、[95]から[103]のいずれか1項に記載の医薬。
[105]
前記PD−L1アンタゴニストが2週間ごとに約1回投与され、第2の薬剤が2週間ごとに約1回投与される、[104]に記載の医薬。
[106]
前記対象がヒトである、[95]から[105]のいずれか1項に記載の医薬。
[107]
前記がんが免疫組織化学(IHC)アッセイによりPD−L1発現について陽性の検査結果を示す固形腫瘍である、[95]から[106]のいずれか1項に記載の医薬。
[108]
前記PD−L1アンタゴニストがアベルマブである、[95]から[107]のいずれか1項に記載の医薬。
[109]
前記アベルマブが液状医薬として処方される、[108]に記載の医薬。
[110]
第1の容器、第2の容器および添付文書を含むキットであって、前記第1の容器が、プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストを含む少なくとも1用量の医薬を含み、前記第2の容器が、第2の薬剤を含む少なくとも1用量の医薬を含み、前記第2の薬剤が抗4−1BB抗体、抗M−CSF抗体、または抗OX40抗体である、キット。
[111]
前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記抗4−1BB抗体が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含み、前記抗M−CSF抗体が、配列番号30に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号31に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含み、前記抗OX40抗体が、配列番号38に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む、[110]に記載のキット。
[112]
前記第2の薬剤が抗4−1BB抗体である、[110]または[111]に記載のキット。
[113]
第3の薬剤を含む少なくとも1用量の医薬を含む第3の容器をさらに含み、前記第3の薬剤が抗M−CSF抗体または抗OX40抗体である、[112]に記載のキット。
[114]
前記抗M−CSF抗体が、それぞれ配列番号30および配列番号31に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、[113]に記載のキット。
[115]
前記キットが、抗OX40抗体を含む少なくとも1用量の医薬を含む第3の容器をさらに含む、[113]に記載のキット。
[116]
前記抗OX40抗体が、それぞれ配列番号38および配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、[115]に記載のキット。
[117]
第3の薬剤を含む少なくとも1用量の医薬を含む第3の容器をさらに含み、前記第3の薬剤がCD20アンタゴニストまたはアザシチジンである、[112]に記載のキット。
[118]
前記説明書が、前記医薬は免疫組織化学(IHC)アッセイによりPD−L1発現について陽性の検査結果を示すがんを有する対象を処置するのに使用することを目的としていると述べている、[110]から[116]のいずれか1項に記載のキット。
[119]
前記対象がヒトである、[110]から[118]のいずれか1項に記載のキット。
[120]
前記PD−L1アンタゴニストが液状医薬として処方されるアベルマブである、[110]から[119]のいずれか1項に記載のキット。
[121]
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、明細胞腎臓がん、頭部/頸部扁平表皮癌、肺扁平上皮癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん(NSCLC)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん(SCLC)、三種陰性乳がん、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫(HL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄細胞白血病−1タンパク質(Mcl−1)、骨髄異形成症候群(MDS)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、メルケル細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、または副腎皮質癌(ACC)である、[26]から[120]のいずれか1項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
[122]
前記NSCLC、メラノーマ、ACC、またはSCCHNが局所的に進行しているおよび/または転移性である、[121]に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
[123]
前記DLBCLが再発しているまたは難治性である、[121]に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
Claims (12)
- プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストを含む、VEGFR阻害剤と組み合わせて対象においてがんを処置するのに使用するための医薬であって、前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記VEGFR阻害剤が、N−メチル−2−[3−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記がんが腎細胞癌である、医薬。
- VEGFR阻害剤を含む、プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストと組み合わせて対象においてがんを処置するのに使用するための医薬であって、前記VEGFR阻害剤がN−メチル−2−[3−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記がんが腎細胞癌である、医薬。
- プログラム死リガンド1タンパク質(PD−L1)のアンタゴニストと、VEGFR阻害剤とを含む、対象においてがんを処置するのに使用するための組合せ物であって、前記PD−L1アンタゴニストが、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の3つのCDRおよび配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の3つのCDRを含む抗PD−L1モノクローナル抗体であり、前記VEGFR阻害剤がN−メチル−2−[3−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記がんが腎細胞癌である、組合せ物。
- 前記対象がヒトである、請求項1もしくは2に記載の医薬、または請求項3に記載の組合せ物。
- 前記PD−L1アンタゴニストが少なくとも約5mg/kg、または約10mg/kgの開始用量として投与され、前記VEGFR阻害剤が少なくとも3mg/kgまたは5mg/kgの開始用量として投与される、請求項1、2もしくは4に記載の医薬、または請求項3もしくは4に記載の組合せ物。
- 前記PD−L1アンタゴニストが週約1回、または2、3、4、もしくは5週間ごとに約1回投与され、前記VEGFR阻害剤が1日2回投与される、請求項1、2、4もしくは5に記載の医薬、または請求項3から5のいずれか1項に記載の組合せ物。
- 前記PD−L1アンタゴニストが2週間ごとに約1回投与され、前記VEGFR阻害剤が1日2回投与される、請求項6に記載の医薬、または組合せ物。
- 前記PD−L1アンタゴニストがアベルマブであり、前記VEGFR阻害剤がアキシチニブである、請求項1、2および4から7のいずれか1項に記載の医薬、または請求項3から7のいずれか1項に記載の組合せ物。
- 前記アベルマブが液状医薬として処方され、アキシチニブが1mg錠剤、3mg錠剤、または5mg錠剤として処方される、請求項8に記載の医薬または組合せ物。
- 前記がんが進行性腎細胞癌である、請求項1、2および4から9のいずれか1項に記載の医薬、または請求項3から9のいずれか1項に記載の組合せ物。
- 前記腎細胞癌が以前処置されたことがない進行腎細胞癌である、請求項1、2および4から9のいずれか1項に記載の医薬、または請求項3から9のいずれか1項に記載の組合せ物。。
- 前記がんが免疫組織化学(IHC)アッセイによりPD−L1発現について陽性の検査結果を示すがんである、請求項1、2および4から11のいずれか1項に記載の医薬、または請求項3から11のいずれか1項に記載の組合せ物。
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