TW202146387A - 治療癌症之方法 - Google Patents

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美商卡托斯醫療公司
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Abstract

本發明描述用於治療人類個體之癌症之治療方法及醫藥組合物，該癌症包括骨髓增生性贅瘤(MPN)，包括真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化。在某些實施例中，本發明包括使用式(I)或式(II)之MDM2抑制劑治療MPN之治療方法。

Description

治療癌症之方法
本文揭示使用小鼠雙微體2同源物(Mouse double minute 2 homolog，MDM2)抑制劑治療包括骨髓增生性贅瘤(MPN)之癌症之方法。
p53係藉由活化與細胞週期停滯、細胞凋亡、衰老及DNA修復有關之大量基因的轉錄，對細胞應激起反應之腫瘤抑制及轉錄因子。與很少引起p53活化之正常細胞不同，腫瘤細胞處於來自多種損害之恆定細胞應激下，該等損害包括低氧及促細胞凋亡之致癌基因之活化。因此，腫瘤中p53路徑之失活具有極大的選擇性益處，且已提議消除p53功能可為腫瘤存活之先決條件。支持此概念，三組研究者已使用小鼠模型證明維持已建立之腫瘤一直需要p53功能之缺乏。當研究者對具有失活p53之腫瘤恢復p53功能時，腫瘤消退。
在50%實體腫瘤及10%液體腫瘤中p53藉由突變及/或缺失而失活。在癌症中p53路徑之其他關鍵成員亦在基因或表觀遺傳上改變。MDM2係一種致癌蛋白，其抑制p53功能，且藉由基因擴增而活化，據報導發生率高達10%。MDM2又由另一腫瘤抑制因子p14ARF抑制。已提出p53下游之改變可負責使p53 WT (p53野生型)腫瘤中p53路徑至少部分失活。支持此概念，一些p53WT腫瘤似乎展現降低之細胞凋亡能力，不過其經歷細胞週期停滯之能力保持完整。一種癌症治療策略涉及使用結合MDM2且中和其與p53之相互作用的小分子。MDM2藉由以下三個機制抑制p53活性：1)充當E3泛蛋白連接酶以促進p53降解；2)結合於p53轉錄活化結構域且阻斷p53轉錄活化結構域；以及3)將p53自細胞核輸出至細胞質。此等機制之所有三個將藉由中和MDM2-p53相互作用而阻斷。詳言之，此治療策略可應用於p53 WT腫瘤，且利用小分子MDM2抑制劑之研究已在活體外及活體內有望使腫瘤生長減少。此外，在具有p53失活腫瘤之患者中，藉由MDM2抑制使正常組織中之野生型p53穩定可允許選擇性保護正常組織免受有絲分裂毒物影響。如本文所用，MDM2意謂人類MDM2蛋白且p53意謂人類p53蛋白。應注意人類MDM2亦可稱作HDM2或hMDM2。若干MDM2抑制劑在人類臨床試驗中用於治療多種癌症。
包括(但不限於)真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化(PMF)之骨髓增生性贅瘤(MPN)為特徵在於終末分化之骨髓細胞之選殖性增殖的選殖性造血幹細胞(HSC)病症。分別約1%、4%及20%之ET、PV及PMF患者在自診斷時間起10年時期內進展至稱為MPN-BP之急變期(BP)。Cervantes F等人,Acta Haematol. 1991; 85( 3): 124- 127。MPN-BP及重新急性骨髓性白血病(AML)各具有不同突變模式及臨床過程。Rampal R等人,Proc Natl Acad Sci USA . 2014; 111(50):E5401-10。患有MPN-BP之患者的預後尤其慘淡，在當前可利用之療法下中位存活期不足6個月。
本發明係關於利用單獨或與一或多種其他醫藥活性劑組合之MDM2抑制劑治療人類個體之骨髓增生性贅瘤之方法。
本發明係關於MDM2抑制劑單獨或與一或多種其他醫藥活性劑組合用於治療骨髓增生性贅瘤(MPN)之用途。
本發明係關於一種治療骨髓增生性贅瘤(MPN)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物∶
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，MPN係選自由真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維化及原發性血小板增多症組成之群。在一實施例中，MPN為真性紅血球增多症(PV)。在一實施例中，MPN為原發性血小板增多症。在一實施例中，MPN為骨髓纖維化。在一實施例中，骨髓纖維化係選自原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼(Ruxolitinib)治療上述MPN中之任一者失敗。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療骨髓纖維化失敗。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療原發性骨髓纖維化(PMF)失敗。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)失敗。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)失敗。
在一實施例中，本發明係關於一種治療真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療原發性血小板增多症之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療原發性骨髓纖維化之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療特發性骨髓纖維化之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療慢性骨髓性白血病(CML)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療梅克爾細胞癌(MCC)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療全身性肥大細胞增多症(SM)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療骨髓發育不良症候群(MDS)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療全身性肥大細胞病(SMCD)之方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，血小板增多症為原發性血小板增多症(ET)。
在一實施例中，式(I)或式(II)之化合物係呈結晶形式。在一實施例中，結晶形式之特徵在於在選自由以下組成之群的繞射角2θ°處包含至少三個峰的粉末X射線繞射圖案：在大約11.6、12.4、18.6、19.0、21.6及23.6±0.1處之峰。
在一實施例中，式(I)或式(II)之化合物係呈非晶形式。
在一實施例中，式(I)或式(II)之化合物係呈游離形式。
在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，式(I)或式(II)之化合物以選自由以下組成之群的劑量每日投與一次：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg。
在一實施例中，式(I)或式(II)之化合物以選自由以下組成之群的劑量每日投與兩次：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg。
在一實施例中，人類用式(I)化合物治療達選自由以下組成之群的時間：約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約49天及約56天。
在一實施例中，式(I)或式(II)之化合物係經口投與。
一種MDM2抑制劑，其用於治療骨髓增生性贅瘤(MPN)，該治療包含向有需要之人類投與治療有效量之該MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
雖然本文展示及描述本發明之較佳實施例，但僅藉助於實例提供此類實施例且並不意欲在其他方面限制本發明之範疇。所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
如本文所用，術語「組合投與」及「共同投與」涵蓋向個體投與兩種或更多種活性醫藥成分，使得個體中同時存在兩種藥劑及/或其代謝物。共同投與包括以各別組合物同時投與，各別組合物在不同時間投與，或以兩種或更多種藥劑均存在於其中之組合物投與。
術語「有效量」或「治療有效量」係指如本文所述之活性醫藥成分或活性醫藥成分之組合足以實現預期應用，包括(但不限於)疾病治療之量。治療有效量可視預期應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病病狀(例如個體之體重、年齡及性別)、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及一般技術者容易確定之其他因素而變。該術語亦適用於誘導標靶細胞發生特定反應(例如血小板黏附及/或細胞遷移減少)之劑量。特定劑量將視以下而變化：所選特定化合物、所依循之給藥方案、該化合物是否與其他化合物組合投與、投藥時序、其所投與之組織及載運其之實體遞送系統。
如本文所用，術語「對映異構性增濃」、「對映異構性純」及「非外消旋」係指在外消旋組合物之控制混合物中一種對映異構體之重量百分比超過另一種對映異構體之量(例如按重量計超過1:1)的組合物。舉例來說，(S)-對映異構體之對映異構性增濃製劑意謂相對於(R)-對映異構體，具有大於約50重量% (諸如至少75重量%，諸如至少80重量%)之(S)-對映異構體的化合物製劑。在一些實施例中，增濃可遠超過80重量%，由此得到「實質上對映異構性增濃」、「實質上對映異構性純」或「實質上非外消旋」製劑，其係指相對於另一種對映異構體，具有至少85重量%，諸如至少90重量%，且諸如至少95重量%之一種對映異構體的組合物製劑。如本文所用，術語「非對映異構性增濃」及「非對映異構性純」係指在非對映異構體之控制混合物中一種非對映異構體之重量百分比超過另一種非對映異構體之量的組合物。在一些實施例中，增濃可遠超過80重量%，由此得到「實質上非對映異構性增濃」或「實質上非對映異構性純」製劑，其係指相對於其他非對映異構體，具有至少85重量%，諸如至少90重量%，且諸如至少95重量%之一種非對映異構體的組合物製劑。
在較佳實施例中，在每單位質量之治療效用方面，對映異構性增濃組合物具有比組合物之外消旋混合物更高的效力。可利用熟習此項技術者已知之方法(包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽之形成及結晶)自混合物中分離出對映異構體；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構體。參見例如Jacques等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions , Wiley Interscience, New York (1981)；E. L. Eliel及S. H. Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds , Wiley-Interscience, New York (1994)。
如本文所用，「對映異構體純度」係指一種特定對映異構體相對於另一對映異構體之存在的相對量，表示為百分比。舉例而言，若可能具有(R)-或(S)-異構體組態之化合物呈外消旋混合物存在，則關於(R)-異構體或(S)-異構體之對映異構體純度為約50%。若該化合物具有顯著超過其他異構體之一種異構體形式，例如80% (S )-異構體及20% (R )-異構體，則關於(S )-異構體形式之化合物之對映異構體純度為80%。化合物之對映異構體純度可以此項技術中已知之多種方式測定，該等方式包括(但不限於)使用對掌性支撐物之層析法、偏振光旋轉之偏振測定法量測、使用包括(但不限於)含有鑭系元素之對掌性錯合物或培克醇(Pirkle alcohol)的對掌性位移試劑之核磁共振光譜法或使用諸如莫舍酸(Mosher's acid)之對掌性化合物之化合物衍生，接著層析法或核磁共振光譜法。
術語「IC50 」係指半最大抑制濃度，亦即抑制50%所需活性。術語「EC50 」係指實現一半最大反應之藥物濃度。
「異構體」為具有相同分子式之不同化合物。「立體異構體」為僅在原子空間排列方式上不同，亦即具有不同立體化學組態之異構體。「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不可重疊之鏡像。一對對映異構體之1:1混合物係「外消旋」混合物。術語「(±)」用以在適當時指示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可藉由R 或S 指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而定，可將絕對組態未知的經解析化合物指定為(+)或(-)。本文中所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(R )-或(S )-。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有此類可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R )-及(S )-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。當本文所述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則意欲化合物包括E 與Z 型幾何異構體。
「MPN-BP」係指本發明中描述之骨髓增生性贅瘤(MPN)之急變期。
「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意欲包括任何及全部溶劑、分散介質、塗料、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑。此類介質及試劑用於活性醫藥成分之用途為此項技術中熟知的。除非任何習知介質或試劑與活性醫藥成分不相容，否則考慮將其用於本發明之治療組合物中。亦可將補充活性成分併入至所述組合物中。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然產生之經取代之胺的經取代之胺；環胺；及鹼離子交換樹脂。特定實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在所選實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。術語「共晶體」係指衍生自此項技術中已知之大量共晶形成體的分子複合物。不同於鹽，共晶體通常不包括共晶體與藥物之間的質子轉移，且實際上涉及晶體結構中共晶體形成體與藥物之間的分子間相互作用，諸如氫鍵、芳環堆疊或色散力。
術語「QD」、「qd」或「q.d.」意謂每天一次、一日一次或每日一次。術語「BID」、「bid」或「b.i.d.」意謂每天兩次、一日兩次或每日兩次。術語「TID」、「tid」或「t.i.d.」意謂每天三次、一日三次或每日三次。術語「QID」、「qid」或「q.i.d.」意謂每天四次、一日四次或每日四次。
「溶劑合物」係指與醫藥學上可接受之溶劑之一或多個分子呈物理性締合之化合物。
「治療作用」如該術語在本文中所用，涵蓋如上文所述之治療益處及/或預防益處。預防作用包括延遲或消除疾病或病狀之出現、延遲或消除疾病或病狀之症狀發作、減緩、阻止或逆轉疾病或病狀之進展，或其任何組合。
當本文使用範圍來描述諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包括本文中範圍及特定實施例的所有組合及子組合。術語「約」在涉及數字或數字範圍時之使用意謂所提及之數字或數字範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，因此數字或數字範圍可例如在所述數字或數字範圍之1%至15%之間變化。術語「包含」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有」或「包括」)包括彼等實施例，諸如「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」之物質之任何組合物、方法或製程的實施例。
本發明之化合物亦包括式(I)或式(II)之化合物之結晶及非晶形式，包括(例如)多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型(包括無水物)、構形多晶型及化合物之非晶形式以及其混合物。除非提及特定結晶或非晶形式，否則「結晶形式」及「多晶型」意欲包括化合物之所有結晶及非晶形式，包括(例如)多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型(包括無水物)、構形多晶型及非晶形式以及其混合物。治療癌症之方法
本發明係關於一種治療癌症之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊-膀胱癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部癌及皮膚癌(包括基底細胞癌及鱗狀細胞癌、黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、皮膚淋巴瘤)；淋巴譜系之造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma))；骨髓譜系之造血腫瘤(包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)；間質來源腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤及其他肉瘤，例如軟組織及骨骼)；中樞及周邊神經系統腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及神經鞘瘤)；以及其他腫瘤(包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤及甲狀腺濾泡狀癌)。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯(Triptolide)、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦(Serdemetan)、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明係關於小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療有需要之人類之癌症的用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊-膀胱癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部癌及皮膚癌(包括基底細胞癌及鱗狀細胞癌、黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、卡波西肉瘤、皮膚淋巴瘤)；淋巴譜系之造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤)；骨髓譜系之造血腫瘤(包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)；間質來源腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤及其他肉瘤，例如軟組織及骨骼)；中樞及周邊神經系統腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及神經鞘瘤)；以及其他腫瘤(包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤及甲狀腺濾泡狀癌)。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。治療骨髓增生性贅瘤 (MPN) 之方法 本發明係關於一種治療MPN之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。在一實施例中，真性紅血球增多症為靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症。在一實施例中，該人類確定為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，該人類個體確定為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，該人類個體具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，該人類用盧佐替尼治療失敗。盧佐替尼治療失敗包括(但不限於)(i)接受盧佐替尼之人類個體中任何MPN之嚴重程度未降低或任何MPN進展；或(ii)在盧佐替尼治療後人類個體中之任何MPN復發。在一實施例中，盧佐替尼治療失敗係接受盧佐替尼之人類個體中任何MPN之嚴重程度未降低或任何MPN進展。在一實施例中，盧佐替尼治療失敗係在盧佐替尼治療後人類個體中之任何MPN復發。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療MPN之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化及原發性血小板增多症(ET)。在一實施例中，真性紅血球增多症為靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症。在一實施例中，該人類個體確定為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，該人類個體確定為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，該人類具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，該人類個體先前用利用盧佐替尼之MPN療法治療失敗。
本發明亦關於一種治療急變期MPN (MPN-BP)之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一實施例中，MPN-BP係選自由以下組成之群：急變期真性紅血球增多症(BP-PV)、急變期骨髓纖維化、急變期原發性骨髓纖維化、急變期血小板增多症、急變期原發性血小板增多症(BP-ET)、急變期特發性骨髓纖維化、急變期全身性肥大細胞增多症(BP-SM)、急變期慢性嗜中性白血球性白血病(BP-CNL)、、急變期骨髓發育不良症候群(BP-MDS)及急變期全身性肥大細胞病(BP-SMCD)。在一實施例中，急變期骨髓纖維化係選自由以下組成之群：急變期原發性骨髓纖維化(BP-PMF)、急變期真性紅血球增多症後骨髓纖維化(BP-PV後MF)及急變期原發性血小板增多症後骨髓纖維化(BP-ET後MF)。在一實施例中，急變期原發性骨髓纖維化(BP-PMF)係選自由急變期纖維化前期/早期PMF及急變期明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN-BP係選自由以下組成之群：急變期慢性嗜中性白血球性白血病(BP-CNL)、急變期慢性嗜伊紅血球性白血病、急變期慢性骨髓單核細胞性白血病(BP-CMML)、急變期非典型性慢性骨髓性白血病(BP-aCML)、急變期幼年型骨髓單核細胞性白血病(BP-JMML)、急變期高嗜伊紅血球症候群(BP-HES)及急變期伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(BP-MDS/MPN-RS-T)。在一實施例中，急變期真性紅血球增多症為靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症。在一實施例中，該人類確定為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，該人類個體確定為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，該人類個體具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，該人類用盧佐替尼治療失敗。盧佐替尼治療失敗包括(但不限於)(i)接受盧佐替尼之人類個體中任何MPN-BP之嚴重程度未降低或進展；或(ii)在盧佐替尼治療後人類個體中之任何MPN-BP復發。在一實施例中，盧佐替尼治療失敗係接受盧佐替尼之人類個體中任何MPN-BP之嚴重程度未降低或任何MPN-BP進展。在一實施例中，盧佐替尼治療失敗係在盧佐替尼治療後人類個體中之任何MPN-BP復發。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑以選自由以下組成之群的劑量投與：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑係根據章節「劑量及給藥方案」投與人類。
在一實施例中，骨髓纖維化係選自原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)。
在一實施例中，骨髓纖維化係選自原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)，且人類個體用盧佐替尼治療PMF、PV後MF或ET後MF失敗。
在一實施例中，MPN之特徵在於CALR突變(鈣網蛋白，位於染色體19p13.2上)，如Massie等人, N Engl J. Med. 2013, 25: 2379-2390中所述且以全文引用的方式併入本文中。
在一實施例中，MPN之特徵在於MPL突變(骨髓增生性白血病病毒致癌基因；位於染色體1p34上)，如Pikman等人, Plos Med. 2006; 3(7):e270中所述且以全文引用的方式併入本文中。
在一實施例中，MPN之特徵在於JAK2V617F突變。JAK2V617F係促進非細胞介素依賴性骨髓細胞生長之功能突變且解釋大部分骨髓增生性贅瘤(MPN)，如Nakatake等人(Oncogene, 2012, 31, 1323-1333)中所述且以全文引用的方式併入本文中。
在一實施例中，MPN之特徵在於一或多個選自由JAK2V617F、MPL、CALR及其混合物組成之群的突變。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症(ET)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症(ET)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症(ET)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性骨髓纖維化之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性骨髓纖維化之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性骨髓纖維化之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜伊紅血球性白血病之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜伊紅血球性白血病之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜伊紅血球性白血病之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之高嗜伊紅血球症候群(HES)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之高嗜伊紅血球症候群(HES)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之高嗜伊紅血球症候群(HES)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維化及原發性血小板增多症(ET)。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID，其中MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性骨髓纖維化之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症(ET)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化及原發性血小板增多症(ET)。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性骨髓纖維化之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之原發性血小板增多症(ET)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性嗜伊紅血球性白血病之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。 在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之高嗜伊紅血球症候群(HES)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)之方法，其包含以選自由以下組成之群的劑量向該人類投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療骨髓增生性贅瘤(MPN)用之藥劑的用途，該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療骨髓增生性贅瘤(MPN)用之藥劑的用途，該治療包含投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維化及原發性血小板增多症(ET)。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療真性紅血球增多症(PV)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療原發性血小板增多症(ET)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療原發性骨髓纖維化用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療慢性嗜伊紅血球性白血病用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療高嗜伊紅血球症候群(HES)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)用之藥劑的用途，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的用途，該組合物用於製造供治療骨髓增生性贅瘤(MPN)用之藥劑，該治療包含向人類投與一或多次劑量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。
在一實施例中，本發明係關於包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的用途，該組合物用於製造供治療骨髓增生性贅瘤(MPN)用之藥劑，該治療包含向人類投與一或多次劑量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維化及原發性血小板增多症(ET)。在一實施例中，本發明係關於包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的用途，該組合物用於製造供治療真性紅血球增多症(PV)用之藥劑，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟。在一實施例中，本發明係關於包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的用途，該組合物用於製造供治療原發性血小板增多症(ET)用之藥劑，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟。在一實施例中，本發明係關於包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的用途，該組合物用於製造供治療原發性骨髓纖維化用之藥劑，其中該治療包含向人類投與一或多次劑量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療骨髓增生性贅瘤(MPN)。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。
在一實施例中，本發明係關於一種MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療真性紅血球增多症(PV)。在一實施例中，本發明係關於一種MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療原發性骨髓纖維化。在一實施例中，本發明係關於一種MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療原發性血小板增多症(ET)。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
上述方法可用作一線癌症療法，或在用包括環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟達拉賓(fludarabine)(FC化學療法)及苯丁酸氮芥(chlorambucil)之習知化療活性醫藥成分治療後使用。
在一實施例中，本發明係關於一種治療選自由原發性骨髓纖維化(亦稱為慢性特發性骨髓纖維化)及繼發於真性紅血球增多症或原發性血小板增多症之原發性骨髓纖維化組成之群的骨髓纖維化之方法，其包含投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一實施例中，本發明係關於一種治療選自由原發性骨髓纖維化(亦稱為慢性特發性骨髓纖維化)及繼發於真性紅血球增多症或原發性血小板增多症之原發性骨髓纖維化組成之群的骨髓纖維化之方法，其包含投與治療有效量之包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化，其中該治療有效量係選自由以下組成之群：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD及480 mg QD。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化，其中該治療有效量為120 mg QD。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化，其中該治療有效量係選自由以下組成之群：15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於一種治療人類之MPN之方法，其包含向該人類投與治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化，其中該治療有效量為120 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽亦可與熟習此項技術者熟知之放射線療法、激素療法、手術及免疫療法組合使用，用於治療選自由以下組成之群的MPN：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，骨髓纖維化係選自由原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)組成之群。在一實施例中，原發性骨髓纖維化(PMF)係選自由纖維化前期/早期PMF及明顯纖維化期PMF組成之群。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、慢性嗜伊紅血球性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、高嗜伊紅血球症候群(HES)及伴有環形含鐵胚血球及血小板增多之骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN-RS-T)。治療慢性骨髓性白血病 (CML) 及急性骨髓性白血病 (AML) 之方法
本發明係關於一種治療慢性骨髓性白血病(CML)之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑以選自由以下組成之群的劑量投與：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑係根據章節「劑量及給藥方案」投與人類。
本發明係關於小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療有需要之人類之慢性骨髓性白血病(CML)的用途。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑以選自由以下組成之群的劑量投與：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑係根據章節「劑量及給藥方案」投與人類。
本發明係關於一種治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑以選自由以下組成之群的劑量投與：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑係根據章節「劑量及給藥方案」投與人類。
本發明係關於小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療有需要之人類之急性骨髓性白血病(AML)的用途。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑以選自由以下組成之群的劑量投與：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑係根據章節「劑量及給藥方案」投與人類。治療慢性梅克爾細胞癌之方法
本發明係關於一種治療梅克爾細胞癌(MCC)之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑以選自由以下組成之群的劑量投與：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑係根據章節「劑量及給藥方案」投與人類。
本發明係關於小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療有需要之人類之梅克爾細胞癌(MCC)的用途。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑以選自由以下組成之群的劑量投與：15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID及480 mg BID。在一實施例中，MDM2抑制劑係根據章節「劑量及給藥方案」投與人類。MDM2 抑制劑
式(I)化合物具有以下所示之結構及名稱。
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙酸：
Figure 02_image005
。
式(I)化合物之合成闡述於以下國際申請案中∶WO2011/153509及WO2014/200937；美國專利第8,569,341號；第9,593,129號；第9,296,736號；第9,623,018號；第9,757,367號；第9,801,867號；第9;376;386號；及第9,855,259號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一實施例中，式(I)或式(II)之化合物係呈非晶形式。在一實施例中，MDM2抑制劑為呈結晶形式之式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑為呈無水結晶形式。在一實施例中，MDM2抑制劑為呈無水結晶形式之式(I)化合物，其特徵在於在大約11.6、12.4、18.6、19.0、21.6及23.6之繞射角2θ°處包含峰之粉末X射線繞射圖案。在一實施例中，MDM2抑制劑為具有實質上圖1中所示之X射線繞射圖案的呈無水結晶形式之式(I)化合物。此類結晶形式之製造方法揭示於國際申請案WO2014200937中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一實施例中，MDM2抑制劑具有以下所示之結構及名稱的式(II)化合物。
Figure 02_image007
4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙醯基)-2-甲氧基苯甲酸。
式(II)化合物之合成闡述於美國專利第8,952,036號中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。RG7388 ( 伊達努素 (Idasanutlin) )
在一實施例中，MDM2抑制劑為RG7388。RG7388具有如下所示之化學結構及名稱∶
4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-羰基]胺基]-3-甲氧基苯甲酸
Figure 02_image009
雷公藤內酯 (PG490)
在一實施例中，MDM2抑制劑為雷公藤內酯。雷公藤內酯具有如下所示之化學結構及名稱∶
(5bS,6aS,7aS,8R,8aR,9aS,9bS,10aS,10bS)-8-羥基-8a-異丙基-10b-甲基-2,5,5b,6,6a,8,8a,9a,9b,10b-十氫參(環氧乙烯并)[2',3':4b,5;2'',3'':6,7;2''',3''':8a,9]菲并[1,2-c]呋喃-3(1H)-酮
Figure 02_image011
Nutlin-3a
在一實施例中，MDM2抑制劑為Nutlin-3a。Nutlin-3a具有如下所示之化學結構及名稱∶
4-[(4S,5R)-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙-2-基氧基苯基)-4,5-二氫咪唑-1-羰基]哌嗪-2-酮
Figure 02_image013
HDM201
在一實施例中，MDM2抑制劑為HDM201。HDM201具有如下所示之化學結構及名稱∶
(4S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-丙-2-基-4H-吡咯并[3,4-d]咪唑-6-酮
Figure 02_image015
RG7112
在一實施例中，MDM2抑制劑為RG7112。RG7112具有如下所示之化學結構及名稱∶
[(4S,5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-基]-[4-(3-甲基磺醯基丙基)哌嗪-1-基]甲酮
Figure 02_image017
CGM097A
在一實施例中，MDM2抑制劑為CGM097A。CGM097A具有如下所示之化學結構及名稱∶
(1S)-1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基]甲基]胺基]苯基]-7-丙-2-基氧基-1,4-二氫異喹啉-3-酮
Figure 02_image019
Nutlin-3
在一實施例中，MDM2抑制劑為nutlin-3。Nutlin-3具有如下所示之化學結構及名稱∶
4-[4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙-2-基氧基苯基)-4,5-二氫咪唑-1-羰基]哌嗪-2-酮
Figure 02_image021
SJ-172550
在一實施例中，MDM2抑制劑為SJ-172550。SJ-172550具有如下所示之化學結構及名稱∶
2-[2-氯-6-乙氧基-4-[(3-甲基-5-側氧基-1-苯基吡唑-4-亞基)甲基]苯氧基]乙酸甲酯
Figure 02_image023
SAR405838 (MI-77301)
在一實施例中，MDM2抑制劑為SAR405838。SAR405838具有如下所示之化學結構及名稱∶
(2'R,3R,3'S,5'S)-6-氯-3'-(3-氯-2-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基丙基)-N-(4-羥基環己基)-2-側氧基螺[1H-吲哚-3,4'-吡咯啶]-2'-甲醯胺
Figure 02_image025
MI-773
在一實施例中，MDM2抑制劑為MI-773。MI-773具有如下所示之化學結構及名稱∶
(2'R,3S,3'S,5'R)-6-氯-3'-(3-氯-2-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基丙基)-N-(4-羥基環己基)-2-側氧基螺[1H-吲哚-3,4'-吡咯啶]-2'-甲醯胺
Figure 02_image027
MX69
在一實施例中，MDM2抑制劑為MX69。MX69具有如下所示之化學結構及名稱∶
4-[8-[(3,4-二甲基苯基)胺磺醯基]-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊并[c]喹啉-4-基]苯甲酸
Figure 02_image029
YH239-EE
在一實施例中，MDM2抑制劑為YH239-EE。YH239-EE具有如下所示之化學結構及名稱∶
3-[2-(第三丁基胺基)-1-[(4-氯苯基)甲基-甲醯基胺基]-2-側氧基乙基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 02_image031
RO8994
在一實施例中，MDM2抑制劑為RO8994。RO8994具有如下所示之化學結構及名稱∶
(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-氯-3'-(3-氯-2-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基丙基)-2-側氧基螺[1H-吲哚-3,4'-吡咯啶]-2'-甲醯胺
Figure 02_image033
Nutlin-3b
在一實施例中，MDM2抑制劑為nutlin-3b。Nutlin-3b具有如下所示之化學結構及名稱∶
4-[(4R,5S)-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙-2-基氧基苯基)-4,5-二氫咪唑-1-羰基]哌嗪-2-酮
Figure 02_image035
賽德美坦 (JNJ-26854165)
在一實施例中，MDM2抑制劑為賽德美坦。賽德美坦具有如下所示之化學結構及名稱∶
1-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-N-吡啶-4-基苯-1,4-二胺
Figure 02_image037
NSC59984
在一實施例中，MDM2抑制劑為NSC59984。NSC59984具有如下所示之化學結構及名稱∶
(E)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-硝基呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image039
CHEMBL2386350
在一實施例中，MDM2抑制劑為CHEMBL2386350。CHEMBL2386350具有如下所示之化學結構及名稱∶
2-[4-[(4S,5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-羰基]哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基乙酮
Figure 02_image041
CGM0970B
在一實施例中，MDM2抑制劑為CGM0970B。CGM0970B具有如下所示之化學結構及名稱∶
(1R)-1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基]甲基]胺基]苯基]-7-丙-2-基氧基-1,4-二氫異喹啉-3-酮
Figure 02_image043
MK-8242
在一實施例中，MDM2抑制劑為MK-8242。MK-8242具有如下所示之化學結構及名稱∶
4-胺基-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)氧雜環戊烷-2-基]嘧啶-2-酮
Figure 02_image045
DS-3032
在一實施例中，MDM2抑制劑為DS-3032。DS-3032具有如下所示之化學結構及名稱∶
(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺
Figure 02_image047
DS-3032B
在一實施例中，MDM2抑制劑為DS-3032B。DS-3032B具有如下所示之化學結構及名稱∶
(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺4-甲基苯磺酸酯
Figure 02_image049
HDM201
在一實施例中，MDM2抑制劑為HDM201。HDM201具有如下所示之化學結構及名稱∶
(4S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-丙-2-基-4H-吡咯并[3,4-d]咪唑-6-酮
Figure 02_image051
APG-115
在一實施例中，MDM2抑制劑為APG-115。APG-115具有如下所示之化學結構及名稱∶
4‑((3′R,4′S,5′R)‑6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-1′-乙基-2″-側氧基二螺[環己烷-1,2′-吡咯啶-3′,3″-吲哚啉]-5′-甲醯胺基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure 02_image053
MI-1061
在一實施例中，MDM2抑制劑為APG-115。APG-115具有如下所示之化學結構及名稱∶
4-((3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image055
醫藥組合物
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊-膀胱癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部癌及皮膚癌(包括基底細胞癌及鱗狀細胞癌、黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、卡波西肉瘤、皮膚淋巴瘤)；淋巴譜系之造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤)；骨髓譜系之造血腫瘤(包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)；間質來源腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤及其他肉瘤，例如軟組織及骨骼)；中樞及周邊神經系統腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及神經鞘瘤)；以及其他腫瘤(包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤及甲狀腺濾泡狀癌)。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療骨髓增生性贅瘤(MPN)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療慢性骨髓性白血病(CML)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療急性骨髓性白血病(AML)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療梅克爾細胞癌(MCC)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療骨髓增生性贅瘤(MPN)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一些實施例中，本發明提供用於治療骨髓增生性贅瘤(MPN)的包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。
在一些實施例中，本發明提供用於治療骨髓增生性贅瘤(MPN)的包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化。
在一些實施例中，本發明提供用於治療真性紅血球增多症(PV)的包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療真性紅血球增多症(PV)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療真性紅血球增多症(PV)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療原發性血小板增多症(ET)的包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療原發性血小板增多症(ET)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療原發性血小板增多症(ET)的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療原發性骨髓纖維化的包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療原發性骨髓纖維化的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療原發性骨髓纖維化的包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，骨髓纖維化係選自原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)。
醫藥組合物通常經調配以提供治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。必要時，醫藥組合物含有醫藥學上可接受之鹽及/或其配位錯合物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑，包括惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑，包括無菌水溶液及多種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。必要時，除MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之外的其他成分可混合至製劑中，或兩種組分可調配成分開製劑以分開或同時組合使用。
在所選實施例中，本發明之醫藥組合物中提供的MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度小於例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在所選實施例中，本發明之醫藥組合物中提供的MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度獨立地超過90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度獨立地在約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%或約1%至約10% w/w、w/v或v/v之範圍內。
在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度獨立地在約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9% w/w、w/v或v/v之範圍內。
在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量獨立地等於或低於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量獨立地超過0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。
MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在寬劑量範圍內係有效的。舉例而言，治療成人時，獨立地在每天0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg及每天5至40 mg之範圍內的劑量為可使用之劑量實例。準確劑量將視給藥途徑、化合物投與形式、待治療個體之性別及年齡、待治療個體之體重及主治醫師之偏好及經歷而定。
下文描述非限制性例示性醫藥組合物及其製備方法。用於經口投與之醫藥組合物
在所選實施例中，本發明提供一種用於經口投與之醫藥組合物，其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及適合於經口投與之醫藥賦形劑。
在所選實施例中，本發明提供一種用於經口投與之固體醫藥組合物，其含有∶(i)組合的有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)適合於經口投與之醫藥賦形劑。在所選實施例中，組合物進一步含有(iii)有效量之至少一種額外活性成分。
在所選實施例中，醫藥組合物可為適合於口服之液體醫藥組合物。適合於經口投與之本發明之醫藥組合物可呈現為不連續劑型，諸如膠囊、扁膠劑或錠劑；或液體或氣溶膠噴霧劑，各含有預定量之粉末狀或顆粒狀之活性成分；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油乳液；或油包水液體乳液。雖然此類劑型可藉由任一方法製備，但所有方法均包括使活性成分與包括一或多種必需成分之載劑相關聯的步驟。一般而言，組合物藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地混合，且隨後在必要時將產物塑形成所要呈現形式來製備。舉例而言，錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由在合適機器中壓縮視情況與賦形劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備，該賦形劑諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或界面活性劑或分散劑。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物的混合物在合適機器中成型來製造。
由於水可促進一些化合物降解，因此本發明進一步涵蓋無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，可在醫藥領域中添加水(例如5%)，作為模擬長期存儲之手段，以便確定特徵，諸如存放期或調配物隨時間推移之穩定性。本發明之無水醫藥組合物及劑型可利用無水或含有低水份之成份及低水分或低濕度之條件製備。若在製造、包裝及/或儲存期間預期與水分及/或濕氣有實質接觸，則可使含有乳糖之本發明之醫藥組合物及劑型無水。可製備且儲存無水醫藥組合物，從而維持其無水性質。因此，可使用已知防止暴露於水之材料包裝無水組合物以使得其可包括於合適處方套組中。合適包裝之實例包括(但不限於)密閉式密封箔片、塑膠或其類似物、單位劑量容器、泡殼包裝及條帶包裝。
根據習知醫藥混配技術，可將MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥載劑組合成緊密混合物。視投與所需之製劑形式而定，載劑可採用多種形式。在製備用於口服劑型之組合物時，常用醫藥介質中之任一者可用作載劑，諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液及酏劑)或氣溶膠之情況下採用水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或在口服固體製劑之情況下可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑之載劑，在一些實施例中，不採用乳糖。舉例而言，在固體口服製劑情況下，合適載劑包括散劑、膠囊及錠劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。
適合用於醫藥組合物及劑型之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、諸如阿拉伯膠之天然及合成膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及其混合物。
適用於本文揭示之醫藥組合物及劑型中之填充劑的實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。
崩解劑可用於本發明之組合物中以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。過多崩解劑可產生在瓶中崩解之錠劑。過少可能不足以使崩解發生，因此改變活性成分自劑型之釋放速率及程度。因此，既不過少亦不過多，從而不會不利地改變活性成分之釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物之劑型。所使用崩解劑之量可基於調配物之類型及投藥模式變化，且一般技術者容易辨別。約0.5至約15重量%之崩解劑，或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組合物。可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之崩解劑包括但不限於：瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻酸、其他纖維素、樹膠或其混合物。
可用於本發明之醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤滑劑包括例如syloid矽膠、合成二氧化矽之凝結氣溶膠或其混合物。可視情況以少於約1重量%醫藥組合物之量添加潤滑劑。
當需要水性懸浮液及/或酏劑進行經口投與時，其中不可或缺之活性成分可與多種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及乳化劑及/或懸浮劑(需要時)連同如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多種組合之稀釋劑一起組合。
錠劑可未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延緩材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型的界面活性劑包括(但不限於)親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即，可採用親水性界面活性劑之混合物，可採用親脂性界面活性劑之混合物，或可採用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
合適親水性界面活性劑一般可具有至少10之HLB值，而合適親脂性界面活性劑一般可具有小於或等於約10之HLB值。用於表徵非離子型兩性化合物之相對親水性及疏水性的實驗參數為親水性親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑更具親脂性或疏水性，且在油中具有更大溶解性，而具有較高HLB值之界面活性劑更具親水性，且在水溶液中具有更大溶解性。親水性界面活性劑一般視為具有大於約10之HLB值之彼等化合物，以及HLB評分一般不適用之陰離子型、陽離子型或兩性離子型化合物。類似地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑係具有等於或小於約10之HLB值的化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅係通常用以實現工業、醫藥及化妝品乳液之調配的粗略指導。
親水性界面活性劑可為離子型或非離子型。合適離子界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乙酸酯；單甘油酯及二酸甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二酸甘油酯；單甘油酯及二酸甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
在前述之群內，離子型界面活性劑藉助於實例包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乙酸酯；單甘油酯及二酸甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二酸甘油酯；單甘油酯及二酸甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
離子型界面活性劑可為以下各者之電離形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯基-2-乳酸酯、乳酸硬脂醯酯、丁二醯化單酸甘油酯、單/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、硫酸月桂酯、硫酸十四烷基酯、多庫酯、月桂醯基肉鹼、棕櫚醯基肉鹼、肉豆蔻醯基肉鹼及其鹽及混合物。
親水性非離子型界面活性劑可包括但不限於：烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧伸烷基烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧伸烷基烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧伸烷基烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙三醇脂肪酸酯；聚氧伸烷基脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的親水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；聚氧乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯及多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的親水性酯基轉移產物：三酸甘油酯、植物油及氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或醣。
其他親水性非離子型界面活性劑包括但不限於PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脫水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。
僅作為實例，合適親脂性界面活性劑包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單酸甘油酯及二酸甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群內，較佳親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或為多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：植物油、氫化植物油及三酸甘油酯。
在一實施例中，組合物可包括增溶劑以確保本發明之化合物良好溶解及/或分解且使本發明之化合物之沈澱減至最少。此對於非口服使用之組合物，例如用於注射之組合物而言係尤其重要的。亦可添加增溶劑以提高親水性藥物及/或其他組分(諸如界面活性劑)之可溶性，或維持組合物為穩定或均質溶液或分散液。
合適增溶劑之實例包括但不限於以下：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇單乙醚、二甲基異山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000之聚乙二醇之醚，諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚)或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構體、δ-戊內酯及其異構體、β-丁內酯及其異構體；及此項技術中已知之其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇、N-甲基吡咯啶酮、單辛精、二乙二醇單乙醚及水。
亦可使用增溶劑之混合物。實例包括但不限於三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇及二甲基異山梨醇。尤其較佳之增溶劑包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇。
可包括之增溶劑之量不受特定限制。給定增溶劑之量可限於生物可接受之量，該量容易地由熟習此項技術者確定。在某些情況下，宜包括遠超過生物可接受量之量的增溶劑，例如以使藥物濃度最大化，其中在使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)向患者提供組合物之前移除過量增溶劑。因此，若存在，則以藥物與其他賦形劑之組合重量計，增溶劑可呈10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或至多約200重量%之重量比。視需要，亦可使用極少量之增溶劑，諸如5%、2%、1%或甚至更少。通常，增溶劑可以約1重量%至約100重量%，更通常約5重量%至約25重量%之量存在。
組合物可進一步包括一或多種醫藥學上可接受之添加劑及賦形劑。此類添加劑及賦形劑包括但不限於脫黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力調節劑、調味劑、著色劑、氣味劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、塑化劑、潤滑劑及其混合物。
另外，可將酸或鹼併入組合物中以促進處理，增強穩定性或出於其他原因。醫藥學上可接受之鹼之實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及其類似物。亦適合之鹼為醫藥學上可接受之酸的鹽，該酸諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、乙二酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。亦可使用多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，陽離子可為任何適宜及醫藥學上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬及鹼土金屬。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。
合適酸為醫藥學上可接受之有機酸或無機酸。合適無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似物。合適有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、乙二酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸及尿酸。注射用醫藥組合物
在所選實施例中，本發明提供一種注射用醫藥組合物，其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及適合於注射之醫藥賦形劑。組合物中藥劑之組分及量如本文所述。
本發明之組合物可併入以供藉由注射投與之形式包括水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
於生理食鹽水中之水溶液亦習知用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇及液體聚乙二醇(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)，維持所需粒徑(在分散液之情況下)及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。預防微生物之作用可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及硫柳汞來實現。
無菌可注射溶液藉由將所需量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與如上所列之多種其他成分一起併入合適溶劑中來製備。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，某些期望之製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，由先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。
MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或此等化合物之醫藥組合物的投與可由能夠遞送化合物至作用部位之任何方法來實現。此等方法包括口腔途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如經皮塗覆)、直腸投與、藉由導管或支架局部遞送或經由吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或鞘內投與。
例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可經適當緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括單獨或組合之於合適包裝中之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及可包括使用說明書、臨床研究論述及副作用列表之書面材料。此類套組亦可包括資訊，諸如科學文獻參考文獻、藥品說明書材料、臨床試驗結果及/或此等內容之概述及其類似內容，其表明或確定組合物之活性及/或優點，及/或其描述劑量、投藥、副作用、藥物相互作用或適用於健康照護提供者之其他資訊。此類資訊可基於多種研究之結果，例如使用涉及活體內模型之實驗動物的研究及基於人類臨床試驗之研究。套組可進一步含有另一活性醫藥成分。合適包裝及使用之其他物件(例如用於製備液體之量杯、使空氣暴露減至最少之箔包裹及其類似物)為此項技術中已知且可包括在套組中。本文所述之套組可提供、出售及/或推銷給健康提供者，包括醫師、護士、藥劑師、處方集官員及其類似人員。在所選實施例中，套組亦可直接出售給消費者。在一實施例中，本發明提供一種包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的套組，其用於治療MPN。在一實施例中，MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化。在一實施例中，本發明提供一種包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的套組，其用於治療慢性骨髓性白血病(CML)。在一實施例中，本發明提供一種包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的套組，其用於治療急性骨髓性白血病(AML)。在一實施例中，本發明提供一種包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的套組，其用於治療梅克爾細胞癌(MCC)。劑量及給藥方案
MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之投與量將視所治療之人類、病症或病狀之嚴重程度、投與速率、化合物之配置及開處方之醫師的判斷而定。然而，有效劑量介於每天每公斤體重約0.001至約100 mg之範圍內，諸如每天約1至約35 mg/kg，單次或分次給藥。對於70 kg人類，此將相當於每天約0.05至7 g、諸如每天約0.05至約2.5 g。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可能完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，例如藉由將該等較大劑量分成若干較小劑量，供在一整天中投與。
在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以單一劑量投與。典型地，此類投藥將藉由注射，例如靜脈內注射進行，以便快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。亦可使用單次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療急性病狀。
在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以多次劑量投與以治療MPN。在一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以多次劑量投與。在一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽藉由注射，例如靜脈內注射以多次劑量投與。在一實施例中，給藥可為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。在一實施例中，給藥可選自由以下各者組成之群：一日一次、一日兩次、一日三次、一日四次、一日五次、一日六次、每隔一天一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每兩週一次及每月一次。在其他實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽約每天一次至約每天六次投與。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與，而在其他實施例中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日兩次投與，且在其他實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次投與。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽一週投與三次，包括每週一、週三及週五。
只要需要，即可持續投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天或更多天。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與少於28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約49天或約56天。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽長期持續投與，例如用於治療慢性作用。在另一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽持續投與小於約7天。在另一實施例中，投與持續超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月或一年。在一些實施例中，投與持續超過約一年、兩年、三年、四年或五年。在一些實施例中，只要需要，即可持續給藥且維持持續給藥。
在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之有效劑量介於約1 mg至約500 mg、約10 mg至約300 mg、約20 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約10 mg至約200 mg、約20 mg至約150 mg、約30 mg至約120 mg、約10 mg至約90 mg、約20 mg至約80 mg、約30 mg至約70 mg、約40 mg至約60 mg、約45 mg至約55 mg、約48 mg至約52 mg、約50 mg至約150 mg、約60 mg至約140 mg、約70 mg至約130 mg、約80 mg至約120 mg、約90 mg至約110 mg、約95 mg至約105 mg、約150 mg至約250 mg、約160 mg至約240 mg、約170 mg至約230 mg、約180 mg至約220 mg、約190 mg至約210 mg、約195 mg至約205 mg或約198至約202 mg之範圍內。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之有效劑量為約15 mg、約25 mg、約30 mg、約50 mg、約50 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約120 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約180 mg、約200 mg、約225 mg、約240 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約360 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約480 mg或約500 mg。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之有效劑量為15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg。
在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之有效劑量介於約0.01 mg/kg至約4.3 mg/kg、約0.15 mg/kg至約3.6 mg/kg、約0.3 mg/kg至約3.2 mg/kg、約0.35 mg/kg至約2.85 mg/kg、約0.15 mg/kg至約2.85 mg/kg、約0.3 mg至約2.15 mg/kg、約0.45 mg/kg至約1.7 mg/kg、約0.15 mg/kg至約1.3 mg/kg、約0.3 mg/kg至約1.15 mg/kg、約0.45 mg/kg至約1 mg/kg、約0.55 mg/kg至約0.85 mg/kg、約0.65 mg/kg至約0.8 mg/kg、約0.7 mg/kg至約0.75 mg/kg、約0.7 mg/kg至約2.15 mg/kg、約0.85 mg/kg至約2 mg/kg、約1 mg/kg至約1.85 mg/kg、約1.15 mg/kg至約1.7 mg/kg、約1.3 mg/kg mg至約1.6 mg/kg、約1.35 mg/kg至約1.5 mg/kg、約2.15 mg/kg至約3.6 mg/kg、約2.3 mg/kg至約3.4 mg/kg、約2.4 mg/kg至約3.3 mg/kg、約2.6 mg/kg至約3.15 mg/kg、約2.7 mg/kg至約3 mg/kg、約2.8 mg/kg至約3 mg/kg或約2.85 mg/kg至約2.95 mg/kg之範圍內。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之有效劑量為約0.35 mg/kg、約0.7 mg/kg、約1 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.8 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.85 mg/kg、約3.2 mg/kg或約3.6 mg/kg。
在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以10至500 mg BID之劑量，包括15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg BID之劑量投與。
在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以10至500 mg QD之劑量，包括15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg QD之劑量投與。
有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可藉由具有類似效用之公認投與藥劑模式中之任一者以單一或多次劑量投與，該等投與模式包括經頰、舌下及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、非經腸、肌肉內、皮下或經口。
在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽間歇地投與個體，稱為間歇投與。「間歇投與」意謂先治療有效劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的投藥期，接著為中斷時期，然後接著為另一投藥期等等。在各投藥期，給藥頻率可獨立地選自每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
「中斷期(period of discontinuance)」或「中斷期(discontinuance period)」或「休息期」意謂MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與中斷的時間長度。中斷時期可比投藥期長或短，或與投藥期相同。在中斷期期間，可投與除MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽外的其他治療劑。
在一實施例中，為治療骨髓增生性贅瘤(MPN)，第一次投藥期向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，接著為中斷期，接著為第二次投藥期等等，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。第一次投藥期、第二次投藥期及中斷期獨立地選自由以下各者組成之群：超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一次投藥期之長度與第二次投藥期相同。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期短。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期長。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療真性紅血球增多症(PV)，第一次投藥期向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，接著為中斷期，接著為第二次投藥期等等。第一次投藥期、第二次投藥期及中斷期獨立地選自由以下各者組成之群：超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一次投藥期之長度與第二次投藥期相同。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期短。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期長。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療原發性血小板增多症(ET)，第一次投藥期向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，接著為中斷期，接著為第二次投藥期等等。第一次投藥期、第二次投藥期及中斷期獨立地選自由以下各者組成之群：超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一次投藥期之長度與第二次投藥期相同。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期短。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期長。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療原發性骨髓纖維化，第一次投藥期向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，接著為中斷期，接著為第二次投藥期等等。第一次投藥期、第二次投藥期及中斷期獨立地選自由以下各者組成之群：超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一次投藥期之長度與第二次投藥期相同。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期短。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期長。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療慢性骨髓性白血病(CML)，第一次投藥期向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，接著為中斷期，接著為第二次投藥期等等。第一次投藥期、第二次投藥期及中斷期獨立地選自由以下各者組成之群：超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一次投藥期之長度與第二次投藥期相同。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期短。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期長。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療急性骨髓性白血病(AML)，第一次投藥期向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，接著為中斷期，接著為第二次投藥期等等。第一次投藥期、第二次投藥期及中斷期獨立地選自由以下各者組成之群：超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一次投藥期之長度與第二次投藥期相同。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期短。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期長。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療梅克爾細胞癌(MCC)，第一次投藥期向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，接著為中斷期，接著為第二次投藥期等等。第一次投藥期、第二次投藥期及中斷期獨立地選自由以下各者組成之群：超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一次投藥期之長度與第二次投藥期相同。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期短。在一實施例中，第一次投藥期比第二次投藥期長。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一次投藥期及第二次投藥期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療癌症，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊-膀胱癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部癌及皮膚癌(包括基底細胞癌及鱗狀細胞癌、黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、卡波西肉瘤、皮膚淋巴瘤)；淋巴譜系之造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤)；骨髓譜系之造血腫瘤(包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)；間質來源腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤及其他肉瘤，例如軟組織及骨骼)；中樞及周邊神經系統腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及神經鞘瘤)；以及其他腫瘤(包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤及甲狀腺濾泡狀癌)。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療MPN，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療原發性骨髓纖維化，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療真性紅血球增多症，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。在一實施例中，人類個體為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，人類個體為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，人類個體具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療失敗。
在一實施例中，為治療原發性血小板增多症，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療慢性骨髓性白血病(CML)，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療急性骨髓性白血病(AML)，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療梅克爾細胞癌(MCC)，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，為治療癌症，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊-膀胱癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部癌及皮膚癌(包括基底細胞癌及鱗狀細胞癌、黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、卡波西肉瘤、皮膚淋巴瘤)；淋巴譜系之造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤)；骨髓譜系之造血腫瘤(包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)；間質來源腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤及其他肉瘤，例如軟組織及骨骼)；中樞及周邊神經系統腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及神經鞘瘤)；以及其他腫瘤(包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤及甲狀腺濾泡狀癌)。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療MPN，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽，其中MPN係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、骨髓發育不良症候群(MDS)及全身性肥大細胞病(SMCD)。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療原發性骨髓纖維化，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療真性紅血球增多症，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療原發性血小板增多症，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療慢性骨髓性白血病(CML)，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療急性骨髓性白血病(AML)，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療梅克爾細胞癌(MCC)，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)向有需要之人類個體投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段，其中MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且MDM2抑制劑以120 mg或240 mg之劑量一日一次(QD)經口投與。
在一實施例中，為治療靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)每日以120 mg之劑量向有需要之人類個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段。在一實施例中，人類個體為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，人類個體為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，人類個體具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療失敗。
在一實施例中，為治療靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症，在28天週期之第1-7天(在第8-28天，不投與MDM2抑制劑)每日以240 mg之劑量向有需要之人類個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週、56週、60週、64週、68週、72週、76週、80週、84週、88週、92週、96週、100週、104週、108週、112週、116週、120週、124週、128週、132週、136週、140週、144週、148週、152週及156週之時段。在一實施例中，人類個體確定為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，人類個體為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，人類個體具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療失敗。
在一實施例中，為治療靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)每日以120 mg之劑量向有需要之人類個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段。在一實施例中，人類個體為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，人類個體為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，人類個體具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療失敗。
在一實施例中，為治療靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症，在21天週期之第1-7天(在第8-21天，不投與MDM2抑制劑)每日以240 mg之劑量向有需要之人類個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，歷時選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週、63週、66週、69週、72週、75週、78週、81週、84週、87週、90週、93週、96週、99週、102週、105週、108週、111週、114週、117週、120週、123週、126週、129週、132週、135週、138週、141週、144週、147週、150週、153週及156週之時段。在一實施例中，人類個體為羥基脲(HU)不耐受的(不可接受之副作用)。在一實施例中，人類個體為抗羥基脲(HU)的(反應不足)。在一實施例中，人類個體具有脾腫大。在一實施例中，人類個體具有脾腫大且依賴於靜脈切開術。在一實施例中，該人類個體依賴於靜脈切開術且無脾腫大。在一實施例中，人類個體用盧佐替尼治療失敗。 實例
現參考以下實例描述本文包涵之實施例。此等實例僅出於說明之目的提供且本發明決不應理解為限於此等實例，而應理解為包涵由於本文提供之教示而變得顯而易見的其任何及所有變體。實例 1 ∶ 式 (I) 化合物對真性紅血球增多症細胞之作用 測試式(I)化合物對真性紅血球增多症細胞之作用的程序遵循Lu等人, Blood, 2012, 120(15); 3098-3105中所述之程序，其全部內容以引用的方式併入。以下簡要地描述該程序。 製備細胞∶
自真性紅血球增多症(PV)患者獲得外周血液。自機構審查委員會獲得適當批准。在該研究之前獲得知情同意書。所有患者均符合世界衛生組織關於真性紅血球增多症(PV)之診斷標準。外周血樣品在Ficoll-Hypaque (1.077 g/mL；GE Healthcare)上分層且經由離心分離低密度單核細胞。使用人類CD34+細胞選擇套組(StemCell Technologies)，根據製造商之說明書分離CD34+細胞。使用FACSCalibur流式細胞儀(BD Biosciences)分析CD34+細胞群體之純度；且所有實驗要求純度至少為85%。新鮮的正常人類骨髓CD34+細胞將購自ALLCELLS，作為對照。 HPC分析
式(I)化合物對真性紅血球增多症(PV)患者之作用可藉由HPC分析來評估，如Lu等人, Blood, 2012, 3098-3105 (其全部內容以引用的方式併入)中所述。簡言之，將CD34+細胞在含有50 ng/mL幹細胞因子(SCF)、50 ng/mL血小板生成素(TPO)、50 ng/mL fms樣酪胺酸激酶3 (Flt-3)配位體及50 ng/mL IL-3之無血清培養基(StemCell Technologies)中培養，且用多劑式(I)化合物處理4天。在處理4天之後，將CD34+細胞在半固體培養基中分析，如Bruno等人, Blood, 2006, 3128-3134 (其全部內容以引用的方式併入)中所述。簡言之，每個培養皿5×102 個CD34+細胞於一式兩份培養物中塗鋪，該培養物含有1 mL具有1.1%甲基纖維素及20% FBS之IMDM，向IMDM添加各為50 ng/mL之SCF、TPO、Flt-3配位體、IL-3及GM-CSF以及2 U/mL紅血球生成素(EPO)。在培育14天之後對群落計數，且採集個別群落且針對JAK2V617F進行基因分型。 針對JAK2V617F陽性群落之巢式對偶基因特異性PCR
使用Extract-N-Amp Blood PCR套組(Sigma-Aldrich)自隨機化採集群落分離基因組DNA。如Bruno等人, Blood, 2006, 3128-3134 (其全部內容以引用的方式併入)中所述，藉由使用巢式對偶基因特異性PCR偵測JAK2V617F。在2.0%瓊脂糖凝膠上分析最終PCR產物。279 bp產物指示對偶基因特異性JAK2V617F陽性，而229 bp產物指示JAK2V617F陰性。若其僅含279 bp條帶，則群落歸類為JAK2V617F同型接合，而基於279 bp與229 bp條帶兩者之存在，確定異型接合群落。 細胞凋亡分析
收集所處理細胞且用PBS洗滌以用磷脂結合蛋白-V (BD Biosciences)染色；該染色程序將根據製造商提供之方案進行。將在FACSCalibur流式細胞儀(BD Biosciences)上獲得資料，且將獲得至少10 000個活細胞用於各分析(BD FACS Diva軟體；BD Biosciences)。 西方墨點分析
自真性紅血球增多症(PV)患者之外周血液純化CD34+細胞，且在含有SCF、FL-3配位體、IL-3及TPO之無血清培養基中培養。將細胞用多劑式(I)化合物處理4小時。收穫細胞且用RIPA溶解緩衝液(Boston BioProducts)製備全細胞蛋白質提取物以用於西方墨點法。
為自真性紅血球增多症(PV)患者製備細胞之細胞質及細胞核蛋白質部分，在含有SCF、FL-3配位體及IL-3之無血清培養基中擴增CD34+細胞10天。接著將CD34+細胞再純化且在SCF、FL-3配位體、IL-3及TPO存在下用多劑式(I)化合物處理48小時。根據製造商說明書，使用NE-PER細胞核及細胞質提取試劑(Thermo Scientific)製備蛋白質提取物。
在西方墨點法之前，所有樣品均藉由在95℃下加熱5分鐘，用Laemmli SDS-樣品緩衝液(Boston BioProducts)變性；各樣品在SDS-PAGE凝膠上分離且轉移至聚偏二氟乙烯膜(Bio-Rad)。使用抗體(Cell Signaling Technologies)及ECL西方墨點法試劑(Denville Scientific)目測磷酸化p53、p53、MDM2、p21、p-STAT1、PUMA及Bak。 統計分析
結果將報導為自多個實驗獲得之個別數據點之平均值±SD。使用學生t檢驗或成對樣品t檢驗確定統計顯著性。實例 2 ：式 (I) 化合物對原發性血小板增多症細胞之作用
除使用原發性血小板增多症細胞代替真性紅血球增多症(PV)細胞外，該實驗根據實例1進行操作。實例 3 ： 式 (I) 化合物對原發性骨髓纖維化細胞之作用
除使用原發性骨髓纖維化細胞代替真性紅血球增多症(PV)細胞外，該實驗根據實例1進行操作。實例 4 ： 式 (I) 化合物呈單一療法形式用於真性紅血球增多症患者
此研究之目的在於研究式(I)化合物對於真性紅血球增多症(PV)患者之安全性及功效。用RG7388進行類似臨床研究(NCT02407080)。該研究中將招收30名真性紅血球增多症(PV)患者，且根據21天週期在第1-7天每日一次(QD)投與120 mg式(I)化合物(在第8-21天，不投與式(I)化合物)，歷時兩年。入選標準如下： ● JAK2V617F陽性真性紅血球增多症(PV) ● 先前未用至少一種其他藥劑(羥基脲、干擾素、阿那格雷(anagrelide))治療 ● ≥18歲 ● 在篩選期間可接受之研究前器官功能，如下定義：除非歸因於吉耳伯氏病(Gilbert's disease)或溶血，總膽紅素≤1.5倍正常上限(ULN)，天冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT)≤2.5倍ULN，血清肌酐≤1.5×ULN ● 在進入研究前及整個參與研究之持續時間期間育齡女性及男性必須同意使用充分避孕措施(亦即，控制生育之激素或障壁法；禁慾)。若女性個體在參與此研究時懷孕或疑似懷孕，則其應立即排除在該研究外
在該研究期間或在該研究結束時，各真性紅血球增多症(PV)患者將藉由以下條目評估以確定式(I)化合物之安全性及功效：1)血液反應；2) JAK2V617F對偶基因負荷減小；3)骨髓組織病理學異常之變化；4)基線網硬蛋白/膠原蛋白纖維化減少；5)發生靜脈及動脈栓塞；以及5)如藉由MPN-SAF所量測，MPN相關症狀之變化。實例 5 ： 式 (I) 化合物呈單一療法形式用於原發性血小板增多症患者
除招收原發性血小板增多症(ET)患者代替真性紅血球增多症(PV)患者外，該研究性研究根據實例4中所述之程序進行操作。實例 6 ： 式 (I) 化合物呈單一療法形式用於原發性骨髓纖維化患者
除招收原發性骨髓纖維化患者代替真性紅血球增多症(PV)患者外，該研究性研究根據實例4中所述之程序進行操作。實例 7 ∶ 式 (I) 化合物針對癌症之功效
測試式(I)化合物針對癌症之功效的程序描述於Canon等人, Molecular Cancer Therapeutics, 2015; 649-658及Rew等人, J. Med. Chem. 2012; 55; 4936-54 (其全部內容以引用的方式併入)中。以下簡要地描述該程序。 細胞
SJSA-1、HCT116、ACHN、NCI-H460、MOLM-13、RKO、MCF7、22RV1、HT-29、PC-3、NCI-H82、NCI-SNU1及MG-63細胞係購自ATCC，且後來藉由短串聯重複分析(來自Promega之PowerPlex 18D套組)驗證。NCI-H2452、SW982、C32、SK-HEP-1、A375、RT4、RPMI-2650、MDA-MB-134-VI、NCI-H2347及A427細胞係購自ATCC且在6個月內使用。IGR-1及CML-T1細胞係購自德國微生物及細胞培養物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures，DSMZ)且在6個月內使用。藉由在小鼠中活體內傳代A375細胞，產生A375sq2細胞。自Bert Vogelstein獲得HCT116 p53-/- 細胞。KS-1及SNG-M係購自日本研究用生物資源保藏中心(Japanese Collection of Research Bioresources，HSRRB)且在6個月內使用。G-401、G-361、LS174T細胞(購自ATCC)、EOL-1細胞(購自DSMZ)及KP-4細胞(購自HSRRB)在購買6個月之後使用。 表面電漿子共振(SRP)譜法結合分析
材料∶Biacore T100儀器(GE Healthcare)、CM5感測器晶片(BR-1000-12)、包括1-乙基-3-(3-二甲胺-丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N-羥基丁二醯亞胺(NHS)及乙醇胺-HCl之胺偶合套組(BR-1000-50)、GST捕捉套組(BR-1002-23)、HBS-N緩衝液(BR-1006-70)來自GE Healthcare。所有緩衝液均經由0.2 μM耐綸膜(VWR 87006-076)過濾。在Biacore上抑制劑之動力學研究∶CM5晶片經HBS-N緩衝液中10 mM NaOH、10 mM HCl及0.1% SDS預處理，各以100 μL/min注射兩次，歷時10s。固定及捕捉步驟如所描述進行∶1. 將等體積之0.4 M EDC及0.1 M NHS混合且以10 μL/min注射在晶片表面上，歷時10分鐘，以使其活化；2. 抗GST抗體(10 mM pH 5乙酸鈉中30 μg/ml)藉由以8 μL/min注射至表面15分鐘而固定至晶片；3. 為使過量反應基失活且洗去未結合之抗GST抗體，將1 M乙醇胺-HCl pH 8.5以8 μL/min抽吸在表面中，持續10分鐘。所得抗體固定水準為約18000 RU；4. 將含10 μg/ml GST之HBS-N緩衝液以5 μl/min注射在一個流槽上，歷時15分鐘，以建立1500 RU之控制表面；5. 藉由以5 μl/min注射20 μg/ml MDM2在另一流槽上15分鐘兩次，達到約2000 RU之捕捉水準，產生樣品表面。抑制劑(分子量在450-600範圍內)之動力學結合研究在25℃下以90 μL/min之恆定流速進行。樣品分析緩衝液由25 mM Tris pH 7.5、150 mM NaCl、0.005% (v/v) Tween 20、0.2 mM TCEP加2.5% (v/v) DMSO組成。抑制劑在樣品分析緩衝液中自1 mM原液(100% DMSO中)稀釋至12 nM。接著抑制劑連續稀釋2倍，產生8個點。經稀釋之抑制劑注射在對照及樣品表面上，歷時1-2分鐘，且觀測到解離3-4分鐘。注射含有2.3%-3.5% DMSO之緩衝液以構築DMSO校正曲線。使用Biacore評估軟體(GE Healthcare)，利用雙重參考程序及DMSO校準處理所有感測器圖譜。使用1:1結合模型，包括質量轉移限制期，確定KD值。 SJSA-1細胞增殖分析(Click-iT EdU HCS分析)
將SJSA-1細胞於40 μl生長培養基(補充有10 mM HEPES、1 mM丙酮酸鈉、1X青黴素-鏈黴素、2 mM麩醯胺酸及10%胎牛血清之RPMI 1640)中以2.8×103 個細胞/孔之密度塗鋪於384孔細胞培養盤(Perkin Elmer，#6007460)中。細胞在37℃及5% CO2 下培養24小時。次日，在10%人類血清存在下將細胞用MDM2抑制劑處理16小時。在第3天，根據製造商之說明書進行Click-iT EdU分析程序，其中分析體積減少至25 μL以針對384孔格式(Invitrogen，#C10357)進行調整。簡言之，將EdU (5-乙炔基-2'-去氧尿苷)添加至細胞，最終濃度為10 μM，且培育1小時。在標記之後，將細胞用4%甲醛固定且經0.1% Triton-X 100滲透。在洗滌之後，將細胞與Click-iT反應緩衝液一起培育，且接著與細胞核染劑一起培育。接著洗滌細胞且使用Opera高內容篩濾系統(Perkin Elmer)成像。計算EdU併入百分比且用於計算IC50。使用四參數邏輯(4PL)希爾模型(Hill model)確定IC50值。 BrdU增殖分析(HCT116特異性分析)
亦藉由定量經化合物處理之細胞對比經DMSO處理之對照細胞中5-溴-2-去氧尿苷(BrdU)併入之量分析對細胞增殖之作用來確定MDM2抑制劑之效力。將HCT116 p53WT或p53−/− 細胞於100 μl生長培養基(McCoy’s 5A、1X PSQ及10%胎牛血清(所有組分均來自Invitrogen))中以6×103 個細胞/孔之密度塗鋪於96孔細胞培養盤中。最初細胞在37℃及5% CO2 下培養24小時，接著添加化合物。MDM2抑制劑在DMSO (Sigma #D2650)中連續稀釋，接著在分析培養基(McCoy’s 5A、1X PSQ、10%人類血清(Bioreclamation #HMSRM))中再次稀釋，最終DMSO濃度為1%。將細胞在抑制劑存在下在37℃及5% CO2 下培育16小時，且接著在37℃及5% CO2 下用經稀釋之BrdU標記試劑(1:100最終稀釋，Invitrogen #00-0103)脈衝1小時。在BrdU脈衝之後，移除培養基且將細胞固定且染色，用於BrdU併入。使用流動式細胞測量術或Cellomics Array Scan Vti盤式讀取器，利用標靶活化生物應用，分析BrdU併入之量。經DMSO處理之對照孔中BrdU陽性細胞之百分比用於校正信號且計算經化合物處理之孔中之每一者的抑制百分比。使用XLFit軟體產生劑量反應曲線以計算各測試抑制劑之IC50值。 HCT116 p21 TaqMan®分析(HCT116特異性分析)
此分析完全如上針對SJSA-1 p21分析所述進行，例外如下∶HCT116 p53WT或p53−/− 細胞兩者之生長培養基由McCoy’s 5A、1X PSQ及10%胎牛血清(所有組分均來自Invitrogen)構成。 生物化學(HTRF)分析
材料∶內部產生人類MDM2 (GST-凝血酶-hMDM2(1-188))。其在大腸桿菌中表現且藉由麩胱甘肽瓊脂糖凝膠4B、Q-HP及Superdex 200管柱純化。人類p53 (Avi-TrxA-6His-凝血酶-S-tag-EK-p53(1-83))在大腸桿菌中表現且通過Ni-NTA、羥基磷灰石、Superdex 75管柱以達到超過80%之純度。人類血清來自Bioreclamation (HMSRM，未過濾)。經銪穴狀化合物標記之單株抗GST抗體(Eu-抗GST，61GSTLB)及SA-Xlent (611SAXLB)來自Cisbio。DTT、BSA、KH2 PO4 、Na2 HPO4 、DMSO、NaCl及KF均來自Sigma。無血清反應緩衝液由1.06 mM KH2 PO4 、2.96 mM Na2 HPO4 、0.155 M NaCl、0.1% BSA及1 mM DTT構成。在血清中之HTRF分析使用添加有15%人類血清之反應緩衝液。HTRF之分析盤為來自Perkin Elmer之白色384 Opti盤(6007299)。Envison (Perkin Elmer)設定為320 nm激發。在665 nm及615 nm下量測發射，且Em665/Em615之比率表示MDM2-p53之相互作用。在各激發之後延遲60 μs，量測兩個偵測器之時差式螢光50次閃光。讀取時間為300 μs。Vprep為來自Velocity11之產品。Wellmate微量培養盤分配器來自Thermo Scientific。內部製作連環殺手(Serial Killer)。方法(在HTRF分析中測定抑制劑效力)∶藉由連環殺手，連續稀釋20 μL 1.5 mM抑制劑至20 μL DMSO，達22個點。藉由Vprep將1 μL此類經稀釋之抑制劑轉移至具有9 μL反應緩衝液之反應盤。將10 μL 1 nM MDM2分配至反應盤且與抑制劑一起培育20分鐘，接著添加20 μL 1.25 nM p53。在60分鐘之後，將偵測混合物(10 μL，1 nM SA-Xlent、3 nM Eu-抗GST及0.5 M KF)分配至反應混合物且在培育18小時之後在Envision上讀取盤。總反應體積為50 μL。藉由Wellmate將MDM2、p53及偵測物遞送至分析盤。自重複資料確定IC50。對於在15%血清中之HTRF分析∶添加順序與無血清分析相同。將10 μL 12.5 nM在含有30%人類血清之反應緩衝液中稀釋之MDM2添加至10 μL緩衝液與化合物之混合物以產生15%血清。20 nM p53在具有15%人類血清之緩衝液中稀釋。偵測緩衝液係在具有10 nM SA-Xlent、3 nM Eu-抗GST及0.5 M KF之15%血清中。 Immunoblot分析
將腫瘤細胞用DMSO (0.1%)或式(I)化合物(0.1、1或10 mmol/L)處理。在24小時之後，收集蛋白質溶解物，電泳，且轉移至聚偏二氟乙烯膜(Life Technologies)。一級抗體：p53 (DO-1，Calbiochem)、MDM2 (BD Pharmingen)、p21 (R&D Systems)、PUMA (Abcam)或β-肌動蛋白-HRP (Sigma)。 細胞活力分析(72小時)
將細胞株以最佳初始接種密度塗鋪於96或384孔盤以確保細胞至分析結束未達到匯合。細胞用DMSO對照或多種濃度之式(I)化合物處理72小時。CellTiter-Glo螢光細胞活力(Promega)或ATPlite 1step螢光(PerkinElmer)分析套組用於測定活細胞數目。針對各細胞系，用EnVision多標記讀數器(PerkinElmer)，在添加化合物之前的時間零(V0)刻以及在化合物處理72小時之後量測發光。根據以下方程式，基於200點量表，計算生長抑制(GI)，其中V72為在72小時的DMSO對照之發光且T72為經化合物處理之樣品的發光∶若T72＞V0，則GI = 100×(1 - ((T72 - V0)/(V72 - V0)))；若T72 ＜ V0，則GI = 100×(1 - ((T72 - V0)/V0))。GI值0、100及200分別表示不受抑制之細胞生長(亦即，DMSO對照)、細胞停滯及細胞完全殺死。使用XLFit軟體(IDBS)產生劑量反應曲線以計算式(I)化合物在各測試細胞系中之IC50值。 動物研究
所有動物實驗程序均根據實驗動物護理評估認證協會之標準進行。所有研究均利用4-至6週齡雌性無胸腺裸小鼠(Harlan Laboratories，Hsd∶無胸腺裸-Foxn1nu)。將小鼠圈養在環境控制之房間(溫度23±2℃，相對濕度50±20%)中無菌室中，每個加蓋籠五隻，12小時光/暗循環。小鼠餵食市售嚙齒動物食物(Harlan Laboratories，#2920X)且隨意取用經過濾器純化之自來水。小鼠藉由在研究之前至少2天皮下植入的微晶片(Bio Medic Data Systems)個別地鑑別。 藥效性分析
將腫瘤細胞(SJSA-1∶5×106 個細胞，HCT 116∶2×106 個細胞)以細胞與基質膠(BD Bioscience) 2:1之比率皮下注射至雌性無胸腺裸小鼠之腰窩中。當平均腫瘤尺寸達到大約300至450 mm3 (n=4個/組)時藉由經口管飼投與式(I)化合物。在給藥之後1、2、4、8及24小時(SJSA-1)或在給藥之後6小時(HCT116)收穫腫瘤，且在液氮中速凍。使用Qiagen RNeasy 96套組(Qiagen)純化總RNA。藉由qRTPCR，自來自各樣品之總RNA分析p21及管家基因GAPDH之水準，技術上一式兩份。在Applied Biosystems Prism 7900HT儀器上分析qRT-PCR反應且用Applied Biosystems SDS2.2軟體分析資料。SDS2.2軟體計算各腫瘤樣品中之p21及GAPDH複本數。p21之複本數相對於GAPDH之複本數校正，且各樣品經校正之p21水準的增加倍數係相對於媒劑對照計算。對於MIC-1，在處死時收集血漿且使用R&D Quantikine人類MIC-1免疫分析(目錄號DGD150)按照製造商說明書偵測MIC-1。使用Spectramax M5微定量盤式讀數器使用Softmax pro 4版 (Molecular Devices)讀取ELISA分析。 異種移植物研究
將SJSA-1細胞(5×106 個細胞，細胞與基質膠之比率為2:1)、NCI-H460細胞(5×106 個細胞，細胞與基質膠之比率為2:1)、A375sq2 (5×106 個細胞，細胞與基質膠之比率為2:1)或HCT116 (2×106 個細胞)皮下注射於雌性無胸腺裸小鼠之腰窩中(n = 10隻/組)。當形成腫瘤且大約200 mm3 時開始處理。藉由經口管飼，每天投與式(I)化合物一次。每週用Pro-Max電子數位測徑規(Sylvac)評估腫瘤尺寸兩次且使用下式計算腫瘤體積∶長度×寬度×高度，且以mm3 表示。資料表示為平均值±SEM。每週記錄體重兩次以評估耐受性(資料未示出)。在異種移植物研究結束時p21 mRNA之分析如針對p21藥效性分析所述進行。 異種移植物中BrdUrd及裂解凋亡蛋白酶-3之偵測
在最後處理之後6小時收穫腫瘤，用福馬林固定，且加工至石蠟中。在收穫之前兩小時，向小鼠腹膜內注射BrdUrd (50 mg/kg)。針對BrdUrd或裂解凋亡蛋白酶-3，腫瘤切片使用市售抗體進行免疫染色，且用蘇木精對比染色。切片經由Aperio數位掃描儀在×20下掃描，且使用Visiomorph影像分析軟體測定陽性細胞核密度。 統計分析
對於活體內式(I)化合物劑量-反應功效研究，使用重複量測ANOVA(RMANOVA)，接著針對多重比較使用杜奈特事後分析檢驗(Dunnett post hoc test)，來評估觀測到之差異的統計顯著性。 結果
分析一組更廣泛之腫瘤細胞株，包括代表一系列腫瘤類型及基因背景之p53野生型(n = 23)與突變體(n = 7)細胞株，且確定在72小時時期內式(I)化合物處理對細胞生長之作用。在23種所評估之p53野生型細胞株中，式(I)化合物處理抑制細胞生長，IC50值在0.1至1 mmol/L範圍內(圖2)。
在代表不同基因背景及多種腫瘤類型之異種移植模型中評估式(I)化合物之抗腫瘤活性。異種移植模型中利用之所有腫瘤細胞株均具有野生型p53。每日經口投與式(I)化合物在所有模型中均引起顯著腫瘤生長抑制(TGI)(圖3-5)。
SJSA-1係一種MDM2擴增之骨肉瘤模型，其對式(I)化合物處理最敏感，ED50為9.1 mg/kg (圖3)。在最高劑量組75 mg/kg中，10個腫瘤中之10個完全消退且在處理10天之後無法偵測到。此組中25天之後終止式(I)化合物處理，且再觀測小鼠50天。任一小鼠中均不存在可偵測之SJSA-1腫瘤再生。其他異種移植模型展示式(I)或式(II)之化合物的一系列活體內抗腫瘤活性。在HCT116結腸直腸癌模型(KRAS突變體)中，最高劑量之式(I)化合物與對照相比較產生86% TGI，且ED50為31 mg/kg (圖4)。在A375sq2 BRAF-突變體黑色素瘤模型中之式(I)化合物處理產生97% TGI，ED50為18 mg/kg (圖5)。
在各異種移植物研究結束時收穫腫瘤以確定式(I)化合物處理對p53路徑活性之作用。與經媒劑處理之腫瘤相比較，式(I)化合物處理引起劑量及時間依賴性p21 mRNA誘導(圖6)。各腫瘤模型內p21誘導水準與TGI程度相關，其中在生長最受抑制之腫瘤中p21水準最高。然而，在腫瘤模型中最大p21誘導水準有所變化。實例 8 ∶ 臨床試驗
與靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症患者中之盧佐替尼相比，式(I)化合物之功效、安全性、藥物動力學及藥效學的兩部分、隨機化、開放標記、多中心之2a/2b期研究。
真性紅血球增多症(PV)歸類為骨髓增生性贅瘤(MPN)。長期存活率較差，20年之後存活率為18%。對於PV患者，尤其羥基脲(HU)不耐受/抗性之PV患者而言，治療選擇方案有限，且儘管副作用不可接受及反應不令人滿意，但此等患者仍常常用HU治療。在盧佐替尼反應率為21%下，對在PV患者之此亞群中之有效治療的需求極大地未得到滿足。式(I)或式(II)之化合物係一種口服生物可用之小分子細胞毒性化學治療劑，其結合於鼠類雙微體染色體2 (MDM2)且抑制MDM2/腫瘤蛋白53 (p53)蛋白質-蛋白質相互作用。已顯示式(I)化合物抑制活體外p53野生型(p53WT)腫瘤細胞及活體內腫瘤異種移植物之生長。p53係藉由活化與細胞週期停滯、細胞凋亡、衰老及去氧核糖核酸(DNA)修復有關之大量基因的轉錄，對細胞應激起反應的腫瘤抑制及轉錄因子。臨床前，對MDM2抑制之敏感性的關鍵決定因素係細胞之p53突變狀態，其中p53WT細胞對此類抑制劑敏感。MDM2為p53之負調控劑且在含有p53WT之CD34+骨髓增生性贅瘤細胞中過度表現。MDM2降解且使p53失活，允許純系造血幹細胞增殖。研究設計
該研究分兩部分進行。在A部分(初始概念驗證期)中，將在患有PV之個體中評估三個治療組之功效及安全性。若在A部分中具有脾腫大之個體中整體反應率為至少40%，則將開始B部分，其中具有脾腫大之PV個體將隨機分配至用來自A部分之任一建議劑量及時程治療，或根據處方標籤投與盧佐替尼。
所有A部分及B部分個體將繼續式(I)化合物治療，直至疾病進展或缺乏耐受性。疾病進展定義為∶ • 有資格進行靜脈切開術(第8週之後)∶確認血容比(HCT)＞45%，比基線下獲得之HCT高至少3個百分點，或確認HCT＞48%，其中確認在初始觀測之後2至14天進行。 • 脾臟進展∶藉由中央成像檢查，評定體積相對於最佳記錄脾臟體積反應時測定之體積增加≥25%。 • 骨髓纖維化/轉型∶骨髓纖維化自基線增加，及/或轉型成骨髓纖維化(MF)、骨髓發育不良症候群(MDS)或急性白血病。
A部分-式(I)化合物概念驗證/劑量測定∶A部分將評估患有PV之個體中三個治療組中式(I)化合物之兩種不同劑量及兩種不同時程的安全性及功效。在A部分中總共評估75名隨機化個體。個體隨機分配至三個治療組之一∶ • 第1組，N=15具有脾腫大，加N=10無脾腫大∶第1天至第7天，120 mg每日一次，第8天至第21天中斷治療(21天週期) • 第2組，N=15具有脾腫大，加N=10無脾腫大∶第1天至第7天，240 mg每日一次，第8天至第21天中斷治療(21天週期) • 第3組，N=15具有脾腫大，加N=10無脾腫大∶第1天至第7天，120 mg每日一次，第8天至第28天中斷治療(28天週期)
B部分-在患有PV之個體中來自A部分的建議劑量及時程下之式(I)化合物對比盧佐替尼∶在B部分中總共評估220名具有脾腫大之隨機化個體。B部分中之個體將隨機分配至用DMC自A部分確定之建議劑量之式(I)化合物及時程處理，或根據處方標籤之盧佐替尼∶ • 第1組，N=110∶具有脾腫大之個體將用來自A部分之建議劑量及時程的式(I)化合物處理。 • 第2組，N=110∶根據處方標籤，具有脾腫大之個體將用盧佐替尼處理。 計劃大約295名隨機化個體∶A部分∶N=75，B部分∶N=220 (110名接受式(I)化合物之個體及110名接受盧佐替尼之個體)研究目標 ：
A部分主要目標 終點/結果量度
測定式(I)化合物在具有脾腫大之靜脈切開術依賴性PV個體中的功效。A部分之主要功效分析係基於僅僅p53WT之具有脾腫大之A部分個體的經修改意向治療(mITT)分析。 在第32週實現反應之具有脾腫大之個體的比例，其中反應定義為實現以下中之兩者∶ • 在第8週就診時開始且繼續至第32週，無靜脈切開術資格，其中在隨機化後及在第8週就診前出現至多一次有靜脈切開術資格 • 如藉由MRI(或CT)評估，第32週脾臟體積自基線之減小≥35%
確定式(I)化合物在具有脾腫大之PV個體中之劑量，以在B部分中針對盧佐替尼評估。 在A部分中整體反應率＞40%之具有脾腫大之PV個體中式(I)化合物劑量之選擇
B部分主要目標 終點結果量度
證明在羥基脲抗性/不耐受的具有脾腫大之PV個體中式(I)化合物對比盧佐替尼之優越性 在第32週實現反應之具有脾腫大之個體的比例，其中反應定義為實現以下中之兩者∶ • 在第8週就診時開始且繼續至第32週，無資格進行靜脈切開術，其中在隨機化後及在第8週就診前至多一次有靜脈切開術資格 • 如藉由MRI(或CT)評估，第32週脾臟體積自基線之減小≥35%
入選標準 ∶ 1. ＞18歲成年人。 2. 證明患者滿足經修訂之2016世界衛生組織(World Health Organization，WHO)關於PV診斷之標準。 3. 個體必須為靜脈切開術依賴性的。靜脈切開術依賴性之定義為∶•在篩選之前24週內相隔至少4週之兩次靜脈切開術或更多次靜脈切開術下血容比為40%-45%或•在篩選之前16週內至少一次靜脈切開術下血容比水準高於45%。 4. 在A部分中，藉由MRI (或CT)具有脾腫大(定義為脾臟體積≥450立方公分cm3 )及無脾腫大之個體合格。在B部分中，僅僅藉由MRI或CT具有脾腫大之個體合格。 5. 先前用羥基脲(HU)(A及B部分)或干擾素(僅僅A部分)治療。若先前用HU處理，則根據以下標準，個體必須對HU具抗性/不耐受∶ HU抗性定義為∶ 劑量≥2公克/天或最大耐受劑量＜2公克/天，歷時最少12週，導致需要靜脈切開術來維持血容比＜45%或血小板計數＞400×109 /L及白血球(WBC)計數＞10×109 /L。 HU不耐受性定義為∶ 在實現反應(無靜脈切開術下血容比＜45%及/或血小板計數≤ 400×109 /L、WBC計數≤10 ×109 /L及不可觸及脾臟中的全部3個)所需之最低劑量HU下ANC ＜1.0×109 /L或血小板計數＜100×109 /L或血紅蛋白＜100 g/L (亦即，10 g/dL)或 存在腿部潰瘍或其他不可接受之HU相關之非血液毒性(諸如在任何劑量HU下黏膜皮膚表現、胃腸道症狀、肺炎或發熱)，定義為∶通用不良事件術語標準(CTCAE) 5.0版3-4級不良事件(AE)或＞1週CTCAE 5.0版2級AE或永久中斷HU或打斷HU，直至毒性消退或因HU毒性住院。 6. 東方協作腫瘤學組(ECOG)效能狀態為0、1或2。 7. 在研究期間可能生育之女性及具有可能生育之伴侶之男性必須同意使用有效避孕方法。另外，男性必須在最後一劑研究藥物之後繼續避孕3個月且女性必須在最後一劑研究藥物之後繼續避孕1週。有效節育包括(a)組合之含雌激素及孕激素之激素避孕(口腔、陰道內、經皮)；(b)僅僅孕激素之激素避孕(口腔、可注射、可植入)；(c)子宮內裝置；(d)子宮內激素釋放系統；(e)兩側輸卵管閉塞；(f)伴侶切除輸精管；以及(g)禁慾。排除標準 1.            滿足如藉由骨髓增生性贅瘤研究與治療國際協作組(IWG-MRT)所定義的PV後骨髓纖維化標準。 2.            ＞10%母細胞。 3.            篩選3個月內臨床上顯著血栓。 4.            肝或腎功能不足∶ a. 腎損傷(藉由科克羅夫特高爾特(Cockcroft Gault)，估計肌酐清除＜45 mL/min)∶
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b. 肝細胞病(例如B型或C型肝炎、肝硬化或其他肝細胞病)之已知病史。 c. 除非吉耳伯氏症候群，總膽紅素≥2×實驗室正常上限(ULN) d. 丙胺酸轉胺酶(ALT) ＞ 2.5× ULN。 5.            僅僅B部分∶先前用JAK抑制劑治療。 6.            先前用組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑或BCL-2抑制劑治療。 7.            患者預先用MDM2拮抗劑療法、針對p53之療法治療，或在28天或大約5個半衰期內患者接受干擾素-α、阿那格雷或盧佐替尼，或在1天內接受羥基脲，或在初始劑量之28天或5個半衰期內個體接受任何其他細胞減滅劑或研究藥劑。除非醫學上禁忌，否則根據治療準則，允許阿司匹林(Aspirin)。 8.            在第1週期第1天給藥之前絕對嗜中性白血球計數＜ 1.5 × 109 /L。 9.            在第1週期第1天給藥之前血小板計數≤150 × 109 /L。 10.           在第一劑式(I)化合物前3個月內脾受到輻射。 11.           懷孕或哺乳女性。 12.           主要器官移植史。 13.           包括(但不限於)以下之不可控制之間發病：急性A型肝炎；已知人類免疫缺乏病毒(HIV)陽性病史；臨床上顯著心臟疾病(紐約心臟協會III類或IV類)；症狀性充血性心臟衰竭；不穩定型心絞痛；室性心律不齊；或將限制對研究要求之順應性的精神病/社會情況。 14.           具有臨床上顯著之需要療法之細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染的個體。具有需要使用抗生素之急性細菌感染之個體應延遲篩選/招收，直至抗生素療法過程已結束。 15.           除治癒性治療之基細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌、器官侷限性或經治療之具有正常前列腺特異性抗原之非轉移性前列腺癌、在完全手術切除之後的原位乳癌或表面移行細胞膀胱癌外，在過去3年內之其他惡性病。 16.           2級或更高級別QTc延長(根據NCI-CTCAE標準5.0版＞480毫秒)。隨機化程序
在A部分中，個體將隨機分配至三個治療組之一。在B部分中，個體將隨機分配至式(I)化合物或盧佐替尼。僅僅B部分中之個體基於HU狀態分層∶HU不耐受性(不可接受之副作用)對比HU抗性(反應不足)。在篩選就診時個體將分類為HU抗性或不耐受，且此分類將用於在隨機化時(研究第1天)能夠將個體分層。統計分析
此研究分兩部分進行。在A部分(初始概念驗證期)中，研究個體將隨機分配至3個治療組之一：120 mg式(I)化合物，21天治療週期；240 mg式(I)化合物，21天治療週期；或120 mg式(I)化合物，28天治療週期。所有三組相同進行且遵循相同研究評估。A部分之主要功效分析係基於僅僅p53WT之基線脾腫大個體的mITT分析。在A部分中具有基線脾腫大之所有個體有機會在第32週結束之後，藉由DMC建議B部分之式(I)化合物劑量/時程。對於B部分，具有基線脾腫大之個體將隨機分配至用來自A部分之任一式(I)化合物之建議劑量/時程處理，或根據處方標籤投與之盧佐替尼。統計分析結果、描述性概括統計資料及支持性列表將藉由研究部分(A或B)、治療組及劑量呈現。所有分析、概述及列表均使用SAS軟體(9.4版或更高版本)進行。在此研究中收集之資料之概述及統計分析的詳細方法記載於統計分析計劃(SAP)中，SAP在數據庫鎖定前定案。SAP可修改方案中所概述之資料分析計劃；且若修改，則將在SAP中清楚記載。研究設計或研究終點及/或其分析之任何主要修改亦將反映在方案修正中。研究持續時間
在招收最後一名個體之後2年認為該研究完成，此時將評估仍然進行研究治療之個體招收在順延研究中之合格性。實例 9 ∶ 在患有原發性骨髓纖維化 (PMF) 、真性紅血球增多症後 MF(PV 後 MF) 或原發性血小板增多症後 MF(ET 後 MF) 之盧佐替尼治療失敗之個體中式 (I) 化合物之開放標記的 2a/2b 期研究
在患有骨髓纖維化(MF)之對盧佐替尼具有原發抗性、反應次最佳或用盧佐替尼治療後復發的患者中對改善之療法的需求顯著未得到滿足。式(I)化合物係一種口服生物可用之小分子細胞毒性化學治療劑，其結合於鼠類雙微體染色體2 (MDM2)且抑制MDM2/腫瘤蛋白53 (p53)蛋白質-蛋白質相互作用。已顯示式(I)化合物抑制活體外p53野生型(p53WT)腫瘤細胞及活體內腫瘤異種移植物之生長。p53係藉由活化與細胞週期停滯、細胞凋亡、衰老及去氧核糖核酸(DNA)修復有關之大量基因的轉錄，對細胞應激起反應的腫瘤抑制及轉錄因子。臨床前，對MDM2抑制之敏感性的關鍵決定因素係細胞之p53突變狀態，其中p53WT細胞對此類抑制劑敏感。MDM2為p53之負調控劑且在含有p53WT之CD34+骨髓增生性贅瘤細胞中過度表現。MDM2降解且使p53失活，允許純系造血幹細胞增殖。研究設計
此係在患有PMF、PV後MF或ET後MF之盧佐替尼治療失敗之個體中式(I)化合物之開放標記、2部分(A部分及B部分)的2a/2b期研究。該研究中招收大約190名個體(A部分中90名及B部分中100名)。
A部分(N=90)∶在該研究之A部分中，個體將隨機分配至3個治療組之一： • 群組1，N=30名個體∶第1天至第7天，120 mg式(I)化合物每日一次，第8天至第21天中斷治療(21天週期) • 群組2，N=30名個體∶第1天至第7天，240 mg式(I)化合物每日一次，第8天至第21天中斷治療(21天週期) • 群組3，N=30名個體∶第1天至第7天，240 mg式(I)化合物每日一次，第8天至第28天中斷治療(28天週期)
B部分(N=100)∶大約100名個體招收至B部分中且以來自A部分之建議劑量及時程治療。在該研究進行期間資料監測委員會(Data Monitoring Committee，DMC)將每3個月針對A部分及B部分聚集，以檢查臨床研究之安全性資料。在A部分中之所有個體有機會完成第24週評定之後，DMC亦將聚集。DMC將基於來自A部分之功效及安全性資料確定B部分之式(I)化合物之建議劑量及時程。在A部分及B部分中，個體將在各21天或28天週期之第1天至第7天QD經口(PO)接受式(I)化合物。針對血液及非血液毒性，將允許減少劑量。所有個體均應進行治療，直至疾病進展或缺乏耐受性。疾病進展之定義係基於成像及修改之ELN標準∶ • 藉由MRI(或CT)藉由中央成像檢查，脾體積自研究最低點增加≥25% • 藉由骨髓母細胞計數≥20%證實白血病轉型或 • 與持續至少2週之絕對母細胞計數≥1×109 /L相關的外周血母細胞含量≥20%研究目標
主要目標 終點/結果量度
確定脾臟反應 如藉由磁共振成像(MRI)或電腦斷層攝影術(CT)掃描所評估，實現脾臟體積自基線至第24週減小＞35%之個體的比例
入選標準
A部分與B部分兩部分中之個體必須符合所有以下標準以有資格進行該研究： 1. ＞18歲成年人 2. 在左肋骨緣下方至少5 cm處之可觸知脾腫大 3. 如藉由治療醫師根據世界衛生組織(WHO)標準所評估，確認PMF、PV後MF或ET後MF之診斷 4. 藉由動態國際預後系統(Dynamic International Prognostic System，DIPSS)定義之高風險、中等2風險或中等1風險 5. ECOG效能狀態為0至2 6. 足夠血液、肝及腎器官功能(按照方案定義及在第一劑式(I)化合物之前14天內)•血液∶在前7天期間在不存在生長因子下ANC ≥1.0 × 109 /L；血小板計數≥100 × 109 /L；外周血母細胞計數＜10%。 肝∶除非吉耳伯氏症候群，總膽紅素≤2.0倍正常上限(ULN)；天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶((ALT/SGPT)≤2.5 ULN •腎∶藉由科克羅夫特高爾特，估計肌酐清除＞45 mL/min∶
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7. 在研究期間可能生育之女性及具有可能生育之伴侶之男性必須同意使用有效避孕方法。另外，男性必須在最後一劑研究藥物之後繼續避孕3個月且女性必須在最後一劑研究藥物之後繼續避孕1週。有效節育包括(a)組合之含雌激素及孕激素之激素避孕(口腔、陰道內、經皮)；(b)僅僅孕激素之激素避孕(口腔、可注射、可植入)；(c)子宮內裝置；(d)子宮內激素釋放系統；(e)兩側輸卵管閉塞；(f)伴侶切除輸精管；以及(g)禁慾。
A部分中之個體必須符合以下盧佐替尼治療失敗標準以有資格進行該研究∶
A部分中盧佐替尼治療失敗必須符合以下標準(a)或(b)∶
a)缺乏脾臟反應，脾臟反應定義為接受至少12週盧佐替尼治療且具有以下兩者∶ • 藉由身體檢查，持續脾腫大，在下肋緣(LCM)下方可觸知≥5 cm • 及根據MPN-SAF TSS 2.0，TSS ＞10，或患者單一症狀分數＞5或兩個症狀分數＞3，僅僅包括左上部疼痛、骨痛、發癢或盜汗之症狀
b) 或在進行盧佐替尼治療時之任何時候疾病進展，如以下任一者所定義∶ • 如藉由MRI或CT評估，脾臟體積自最低點增加≥25% •出現在LCM下方至少5 cm處可觸知的新脾腫大 • 針對5至10 cm之基線脾腫大，在LCM下方可觸知距離增加≥100% • 針對＞10 cm之基線脾腫大，在LCM下方可觸知距離增加≥50%
B部分中之個體必須符合以下盧佐替尼治療失敗標準以有資格進行該研究∶
B部分中盧佐替尼治療失敗必須符合以下標準(a)或(b)∶
a) 缺乏脾臟反應，脾臟反應定義為接受至少12週盧佐替尼治療且具有以下中之至少一者∶ • 對於用MRI或CT評估盧佐替尼治療之個體，脾臟體積未能減小至少≥35% • 在盧佐替尼治療前在LCM下方5至10 cm處可觸知，但保持可觸知之基線脾腫大 • 在盧佐替尼治療前在LCM下方＞10 cm可觸知，但不減小至少50%之基線脾腫大 • 在盧佐替尼治療前在LCM下方＜5 cm可觸知之基線脾腫大無資格視為盧佐替尼治療失敗
b) 或在進行盧佐替尼治療時之任何時候疾病進展，如以下任一者所定義∶ • 如藉由MRI或CT評估，脾臟體積自最低點之增加≥25% • 出現在LCM下方至少5 cm處可觸知之新脾腫大 • 針對5至10 cm之基線脾腫大，在LCM下方可觸知距離增加≥100% • 針對＞10 cm之基線脾腫大，在LCM下方可觸知距離增加≥50%排除標準
符合以下標準任一者之A部分與B部分兩部分中之個體將無資格進行該研究： 1. 在第一劑式(I)化合物之過去4週內參與另一干預臨床試驗(允許參與觀測研究)。 2. 在第一劑式(I)化合物之4週或大約5個半衰期內進行近期/同時治療，諸如大手術、化學療法、免疫調節療法、生物療法、放射線療法或研究性療法。 3. 先前進行脾切除術。 4. 在第一劑式(I)化合物前3個月內脾受到輻射。 5. 先前進行同種異體幹細胞移植或有資格進行同種異體幹細胞移植。 6. 先前用組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑或BCL-2抑制劑治療。 7. 先前MDM2抑制劑療法或針對p53之療法。 8. 懷孕或哺乳女性。 9. 主要器官移植史。 10. 包括(但不限於)以下之不可控制之間發病：急性A型肝炎；已知人類免疫缺乏病毒(HIV)陽性病史；臨床上顯著心臟疾病(紐約心臟協會III類或IV類)；症狀性充血性心臟衰竭；不穩定型心絞痛；室性心律不齊；或將限制對研究要求之順應性的精神病/社會情況。 11. 具有臨床上顯著之需要療法之細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染的個體。具有需要使用抗生素之急性細菌感染之個體應延遲篩選/招收，直至抗生素療法過程已結束。 12. 除治癒性治療之基細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌、器官侷限性或經治療之具有正常前列腺特異性抗原之非轉移性前列腺癌、在完全手術切除之後的原位乳癌或表面移行細胞膀胱癌外，在過去3年內之其他惡性病。 13. 2級或更高級別QTc延長(根據NCI-CTCAE標準5.0版＞480毫秒)。 14. 在接受第一劑式(I)化合物前28天內造血生長因子(亦即，紅血球生成素(Epo)、粒細胞群落刺激因子(GCSF)、羅米司亭(romiplostim))。 15. 在第一劑式(I)化合物前4週內活動性出血或慢性出血。隨機化程序
A部分∶在1:1:1分配方案中個體隨機化至三個治療群組之一。合約臨床服務提供商將研發A部分隨機化時程且實際隨機化分配將經由安全相互反應技術(IRT)系統進行。B部分∶個體將隨機化至由DMC建議之式(I)化合物劑量及時程。統計分析
在該研究進行期間DMC將每3個月針對A部分及B部分聚集，以檢查臨床研究之安全性資料。在A部分中之所有個體有機會完成第24週評定之後，DMC亦將聚集。DMC將基於來自A部分之功效及安全性資料確定B部分之式(I)化合物之建議劑量及時程。統計分析結果、描述性概括統計資料及支持性列表將藉由研究部分(A或B)及A部分內(藉由群組)呈現。研究持續時間
在招收最後一名個體之後2年認為該研究完成，此時將評估仍然進行研究治療之個體招收在順延研究中之合格性。實例 10 ∶ 式 (I) 化合物對 MPN-BP 幹細胞之作用 MPN-BP 細胞製備
當前，來自1名具有WTTP53 基因之MPN-BP患者的CD3+ 細胞耗盡單核細胞(MNC)顯示能夠在NSG小鼠中連續移植且引起白血病。為收穫足以評估式(I)化合物對MPN-BP幹細胞之作用的細胞，自NSG小鼠之骨骼(BM)或脾臟收集之MPN-BP細胞將藉由連續移植在NSG小鼠中繼代。在連續移植後細胞中存在之突變模式及染色體組型異常將藉由基於捕捉之下一代測序(NGS)及螢光原位雜交(FISH)測定。式 (I) 化合物對 MPN-BP 幹細胞之作用
為檢查式(I)化合物對MPN-BP幹細胞之作用，將自接受MPN-BP細胞之NSG小鼠收穫的0.5-2×106 個細胞/小鼠移植至亞致死輻照(220 cGy)之8-9週齡NSG小鼠中。接著每日監測小鼠之整體狀況且每週量測體重。移植之後二十八天，自接受小鼠收集外周血液且在進行全血球計數(CBC)及流動式細胞量測分析下進行分析以確定人類MPN-BP是否在此等小鼠中顯現。此等小鼠將用於以下研究。式 (I) 化合物之高劑量研究
已顯現MPN-BP且在外周血中具有類似白血病負荷之小鼠隨機劃分成2組，各3-4隻小鼠。此兩組小鼠藉由經口管飼每天一次用媒劑或式(I)化合物(高劑量，100或150 mg/kg)處理，歷時7天。在治療之後，將使用流動式細胞量測分析每週監測外周血母細胞計數一次。對治療之耐受性將藉由量測每日體重(BW)評估。此等分析將允許建立各藥物治療後MPN-BP恢復動力學，此將用於確定無治療時間間隔，用於以下存活率及組合治療研究。式 (I) 化合物之存活率研究
已顯現MPN-BP且在外周血中具有類似白血病負荷之小鼠隨機劃分成3組，各4-5隻小鼠，且藉由經口管飼每天一次用高劑量(100或150 mg/kg)及低劑量(30-50 mg/kg)式(I)化合物處理，歷時7天。此等週期將重複至多3個週期。處理後，每14天，利用小鼠血液之血液計數及流動式細胞量測分析監測總存活條件及疾病進展程度。若滿足以下標準中之任一者，則處死小鼠∶顯示疾病症狀，諸如超過20%體重減輕、駝背、活性降低；延長穿過中線之可觸知脾腫大；重度貧血、血小板減少症或白細胞減少症。追蹤小鼠，直至其符合處死標準。另外，在完成3個治療週期之後，處死2-3隻接受高劑量或低劑量之式(I)化合物之小鼠，即使其未展現疾病症狀。
在處死小鼠之後，自BM、脾臟及外周血回收細胞，且藉由mAb染色及流動式細胞量測分析確定此等器官中人類CD45+ 、CD34+ 、CD33+ 、CD14+ 、Gly A+ 、CD41a+ 、CD19+ 及CD3+ 細胞之存在。此等分析將允許確定式(I)化合物治療是否提高存活率及降低小鼠BM中之白血病細胞負荷及減少白血病細胞擴散至小鼠脾臟及外周血。在流動式細胞量測分析之後剩餘BMC及脾臟細胞將低溫保藏，用於定量MPN-BP細胞之負荷及評定式(I)化合物之靶向作用。接受小鼠之BM中之hCD33+ 細胞將使用FACSAria細胞分選儀(BD)選擇且使用FISH分析標記物染色體異常以及突變骨髓惡性病基因之變異對偶基因頻率。
當結合附圖閱讀時將更好地理解以上概述以及本發明之以下詳細描述。
圖1示出呈結晶無水形式之式(I)化合物之XRPD圖案。
圖2示出式(I)化合物抑制p53 WT腫瘤細胞之增殖。
圖3示出式(I)化合物以劑量依賴性方式抑制SJSA-1 (MDM2擴增)腫瘤之活體內生長。ED50 = 9.0 mg/kg。
圖4示出式(I)化合物以劑量依賴性方式抑制HCT116 (KRAS)腫瘤之活體內生長。ED50 = 31.6 mg/kg。
圖5示出式(I)化合物以劑量依賴性方式抑制A375sq2 (BRAF)腫瘤之活體內生長。ED50 = 18 mg/kg。
圖6示出在不同劑量下式(I)化合物之p21誘導倍數。
圖7示出式(I)化合物以劑量依賴性方式抑制AML腫瘤生長。
圖8示出式(I)化合物以劑量依賴性方式抑制小鼠模型中AML腫瘤生長。
圖9示出式(I)化合物抑制細胞週期。
圖10示出式(I)化合物誘發p53野生型AML細胞株中之細胞凋亡。
Figure 110132121-A0101-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種MDM2抑制劑之用途，其係用於製備用於治療人類個體之骨髓增生性贅瘤(MPN)之藥劑，其中該MDM2抑制劑為式(II)化合物∶
    Figure 03_image061
    (II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之用途，其中該MPN為真性紅血球增多症(PV)。
  3. 如請求項2之用途，其中該MPN為靜脈切開術依賴性真性紅血球增多症。
  4. 如請求項1之用途，其中該MPN為血小板增多症。
  5. 如請求項4之用途，其中血小板增多症為原發性血小板增多症(ET)。
  6. 如請求項1之用途，其中該MPN為骨髓纖維化。
  7. 如請求項6之用途，其中骨髓纖維化係選自原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)及原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)。
  8. 如請求項7之用途，其中該人類個體對先前盧佐替尼(Ruxolitinib)療法不起反應。
  9. 如請求項1之用途，其中該MDM2抑制劑為式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之用途，其中該式(II)化合物以選自由以下組成之群的劑量每日投與一次：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg。
  11. 如請求項1之用途，其中該式(II)化合物以選自由以下組成之群的劑量每日投與兩次：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg。
  12. 如請求項1之用途，其中該人類在21天週期之第1-7天用該MDM2抑制劑治療，其中在第8-21天該人類不用該MDM2抑制劑治療。
  13. 如請求項1之用途，其中該式(II)化合物係經口投與。
  14. 如請求項1之用途，其中該MDM2抑制劑之治療有效量為120 mg。
  15. 如請求項1之用途，其中該MPN之特徵在於JAK2V617F突變。
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