KR102561569B1 - 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 포함하는 제제 - Google Patents

6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 포함하는 제제 Download PDF

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Abstract

6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (고체 제제 또는 액체 제제 포함), 및 RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 예컨대 RET-연관 질환 및 장애, 예를 들어 혈액암 및 고형 종양을 포함한 암과 같은 증식성 장애, 및 IBS와 같은 위장 장애를 치료하기 위한 그의 용도가 개시된다.

Description

6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 포함하는 제제{FORMULATIONS COMPRISING 6-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPOXY)-4-(6-(6-((6-METHOXYPYRIDIN-3-YL)METHYL)-3,6-DIAZABICYCLO[3.1.1]HEPTAN-3-YL)PYRIDIN-3-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE-3-CARBONITRILE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 10일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/570,601을 우선권 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
화학식 (I)의 화합물
및 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 및 다형체 형태를 함유하는 고체 제제가 본원에 제공된다. 추가로 그의 사용 방법이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 및 그의 다형체 및 제약상 허용되는 염은 형질감염 중 재배열 (RET) 키나제 억제를 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물은 RET-연관 질환 및 장애를 포함하여, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제제, 예컨대 고체 제제에 대한 필요가 존재한다. 이러한 제제가 본원에 제공된다.
[배경기술이 개시된 선행기술문헌]
국제출원 공개공보 제WO 2016/210034호 (공개일: 2016. 12. 29.)
Annals of Oncology Developmental Therapeutics, vol. 28, No. 5, 417TIP (2017. 9. 1.) pp. 138-138
화학식 (I)의 화합물
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태를 함유하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태; 및 희석제 또는 충전제, 결합제, 과립화제, 접착제, 중합체 및 공중합체, 붕해제, 안정화제, 윤활제, 부착방지제, 활택제, 계면활성제, 분산제 또는 습윤제, 용해 지연제 또는 증진제, 흡착제, 완충제, 킬레이트화제, 보존제, 착색제, 향미제, 및 감미제, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 부형제는 희석제 또는 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 덱스트로스, 탄산마그네슘, 수크로스, 만니톨, 글루코스 또는 다른 모노사카라이드, 덱스트린 또는 다른 폴리사카라이드, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 침전된 탄산칼슘, 황산칼슘, 소르비톨, 이노시톨, 및 전분, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 약 60 wt% 내지 약 90 wt%의 양으로 존재한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 약 65 wt% 내지 약 85 wt%의 양으로 존재한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 발연 실리카, 이산화규소, 옥수수 전분, 활석, 규산칼슘, 규산마그네슘, 삼염기성 인산칼슘, 및 실리콘 히드로겔로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카 또는 이산화규소이다. 일부 실시양태에서, 활택제는 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 부형제는 분산제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분산제는 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween)® 60 또는 80, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 비결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 틸록사폴, 폴록사민, 폴록사머 (폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 구아 검, 크산탄, 당, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카르보머, 키토산, 셀룰로스, 및 트리에틸 셀룰로스, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 분산제는 폴록사머를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 부형제는 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 전분, 소듐 카르복시메틸 스타치 (소듐 스타치 글리콜레이트), 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 칼슘, 셀룰로스 폴라크릴린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘 (비검), 감미제, 점토, 벤토나이트, 알긴산, 알긴산나트륨, 알기네이트, 검, 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 트라가칸트, 시트러스 펄프, 및 크로스포비돈, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 칼슘, 및 셀룰로스 폴라크릴린 포타슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체이다. 일부 실시양태에서, 셀룰로스 유도체는 크로스카르멜로스 소듐이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 부형제는 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 미네랄 오일, 실리카, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 및 소듐 라우릴 술페이트, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아레이트이다. 일부 실시양태에서, 스테아레이트는 스테아르산마그네슘이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 0.5 wt% 내지 약 50 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 wt% 내지 약 35 wt%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅된 입자, 코팅된 정제, 장코팅된 정제, 장코팅된 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 분무 건조된다. 일부 실시양태에서, 분말은 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 분말은 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 또는 250 mg 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 또는 80 mg 투여 형태로 제제화된다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태; 희석제 또는 충전제; 및 활택제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카 또는 이산화규소이다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 또는 250 mg 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 또는 80 mg 투여 형태로 제제화된다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태를 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 양으로; 희석제 또는 충전제를 약 75 wt% 내지 약 85 wt%의 양으로; 및 활택제를 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카 또는 이산화규소이다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 또는 250 mg 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 또는 80 mg 투여 형태로 제제화된다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태; 희석제 또는 충전제; 분산제; 붕해제; 및 윤활제
를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 분산제는 HPMC-AS 및 폴록사머 188을 포함한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 분무 건조된 분산액이다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태; 미세결정질 셀룰로스; 만니톨; HPMC-AS; 폴록사머 188; 크로스카르멜로스 소듐; 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 하기 화학식을 갖는다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 9.8±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1이다.
하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태
(여기서 결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1임);
및 희석제 또는 충전제, 결합제, 과립화제, 접착제, 중합체 및 공중합체, 붕해제, 안정화제, 윤활제, 부착방지제, 활택제, 계면활성제, 분산제 또는 습윤제, 용해 지연제 또는 증진제, 흡착제, 완충제, 킬레이트화제, 보존제, 착색제, 향미제, 및 감미제, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 9.8±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1이다.
하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태
(여기서 결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1임); 희석제 또는 충전제; 및 활택제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카 또는 이산화규소이다.
하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태
(여기서 결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1임)를 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 양으로; 희석제 또는 충전제를 약 75 wt% 내지 약 85 wt%의 양으로; 및 활택제를 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카 또는 이산화규소이다.
하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태
(여기서 결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1임); 희석제 또는 충전제; 분산제; 붕해제; 및 윤활제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 분산제는 HPMC-AS 및 폴록사머 188을 포함한다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
고체 제제의 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태
(여기서 결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1임); 미세결정질 셀룰로스; 만니톨; HPMC-AS; 폴록사머 188; 크로스카르멜로스 소듐; 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다.
본원에 제공된 고체 제제의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 wt% 내지 약 35 wt%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅된 입자, 코팅된 정제, 장코팅된 정제, 장코팅된 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 분무 건조된다. 일부 실시양태에서, 분말은 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 분말은 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 또는 250 mg 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 또는 80 mg 투여 형태로 제제화된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 사용하기 위한 방법 및 물질은 본원에 기재되어 있고; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 분명할 것이다.
도 1a-1f는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 스캔이다. 도 1a는 완전 건조 형태 1의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 1b는 형태 1의 시차 주사 열량측정 스캔이다. 도 1c는 형태 1의 열중량/시차 열 분석 스캔이다. 도 1d는 형태 1의 중량측정 증기 수착 등온선이다. 도 1e는 형태 1의 동역학적 중량측정 증기 수착 스캔이다. 도 1f는 d6-DMSO 중 형태 1의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 2a-2e는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 2의 스캔이다. 도 2a는 형태 2 (소규모 슬러리, 대규모 슬러리, 및 완전 건조)의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다. 도 2b는 형태 2의 시차 주사 열량측정 스캔이다. 도 2c는 형태 2의 열중량/시차 열 분석 스캔이다. 도 2d는 형태 2의 중량측정 증기 수착 등온선이다. 도 2e는 형태 2의 동역학적 중량측정 증기 수착 스캔이다.
도 3a-3f는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 7의 스캔이다. 도 3a는 형태 7 (소규모 슬러리, 대규모 슬러리, 및 완전 건조)의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다. 도 3b는 형태 7의 시차 주사 열량측정 스캔이다. 도 3c는 형태 7의 열중량/시차 열 분석 스캔이다. 도 3d는 형태 7의 중량측정 증기 수착 등온선이다. 도 3e는 형태 7의 동역학적 중량측정 증기 수착 스캔이다. 도 3f는 d6-DMSO 중 형태 7의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 4a-4f는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 8의 스캔이다. 도 4a는 형태 8 (소규모 슬러리, 대규모 슬러리, 및 완전 건조)의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다. 도 4b는 형태 8의 시차 주사 열량측정 스캔이다. 도 4c는 형태 8의 열중량/시차 열 분석 스캔이다. 도 4d는 형태 8의 중량측정 증기 수착 등온선이다. 도 4e는 형태 8의 동역학적 중량측정 증기 수착 스캔이다. 도 4f는 d6-DMSO 중 형태 8의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5a-5f는 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염의 스캔이다. 도 5a는 완전 건조 포스페이트 염의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 5b는 포스페이트 염의 시차 주사 열량측정 스캔이다. 도 5c는 포스페이트 염의 열중량/시차 열 분석 스캔이다. 도 5d는 포스페이트 염의 중량측정 증기 수착 등온선이다. 도 5e는 포스페이트 염의 동역학적 중량측정 증기 수착 스캔이다. 도 5f는 d6-DMSO 중 형태 1의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 6a-6b는 염산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 6a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 6b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 7a-7b는 황산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 7a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 7b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 8a-8b는 p-톨루엔 술폰산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 8a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 8b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 9a-9b는 메탄 술폰산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 9a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 9b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 10a-10b는 나프탈렌-2-술폰산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 10a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 10b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 11a-11b는 벤젠 술폰산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 11a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 11b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 12a-12b는 옥살산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 12a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 12b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 13a-13b는 2-히드록시에탄술폰산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 13a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 13b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 14a-14b는 L-아스파르트산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 14a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 14b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 15a-15b는 말레산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 15a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 15b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 16a-16b는 인산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 16a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 16b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 17a-17b는 에탄술폰산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 17a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 17b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 18a-18b는 L-글루탐산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 18a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 18b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 19a-19b는 L-타르타르산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 19a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 19b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 20a-20b는 푸마르산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 20a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 20b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 21a-21b는 시트르산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 21a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 21b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 22a-22b는 D-글루쿠론산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 22a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 22b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 23a-23b는 L-말산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 23a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 23b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 24a-24b는 히푸르산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 24a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 24b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 25a-25b는 D-글루콘산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 25a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 25b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 26a-26b는 L-락트산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 26a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 26b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 27a-27b는 L-아스코르브산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 27a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 27b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 28a-28b는 벤조산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 28a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 28b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 29a-29b는 숙신산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 염 스크린으로부터의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 29a는 샘플을 실온 내지 40℃에서 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 온도 사이클링한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (사이클링-후). 도 29b는 40℃ 및 75% 상대 습도의 오븐에서 샘플을 밤새 저장한 후에, 시험된 각각의 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 스캔을 보여준다 (안정-후).
도 30은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 술페이트 염의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 31은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 토실레이트 염의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 32는 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 나프탈렌-2-술포네이트 염의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 33은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 (1,4-디옥산/10% 물)의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 34은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 (증발)의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 35은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염 (아세톤/10% 물)의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 36은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염 (IPA/10% 물)의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 37은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 38은 1차 염 스크린에서 확인된 화학식 (I)의 화합물의 푸마레이트 염의 열중량/시차 열 분석 스캔이다.
도 39는 형태 I의 용매 용해도 스크린에서 시험된 용매로부터의, 관찰된 고체의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다.
도 40a-40d는 다양한 용매 중에서의 온도 사이클링 실험 및 40℃ 및 75% RH에서의 밤샘 저장 후 화학식 (I)의 화합물의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다.
도 41은 다양한 용매를 사용한 증발 실험 후 화학식 (I)의 화합물의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다.
도 42는 다양한 용매를 사용한 급속-냉각 실험 후 화학식 (I)의 화합물의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다.
도 43은 다양한 용매를 사용한 역용매 실험 후 화학식 (I)의 화합물의 X선 분말 회절 스캔을 보여준다.
도 44a-44f는 화학식 (I)의 화합물의 스캔이다. 도 44a는 화학식 (I)의 화합물의 X선 분말 회절 스캔이다. 도 44b는 화학식 (I)의 화합물의 시차 주사 열량측정 스캔이다. 도 44c는 화학식 (I)의 화합물의 열중량/시차 열 분석 스캔이다. 도 44d는 화학식 (I)의 화합물의 동적 증기 수착 등온선이다. 도 44e는 화학식 (I)의 화합물의 동역학적 동적 증기 수착 스캔이다. 도 44f는 d6-DMSO 중 화학식 (I)의 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
정의
본원에 사용된 용어 "다형체"는 결정 격자 내의 분자 순서로 인해 상이한 물리적 특성을 갖는 동일한 화합물의 결정을 지칭한다. 단일 화합물의 상이한 다형체는 서로 1종 이상의 상이한 화학적, 물리적, 기계적, 전기적, 열역학적, 및/또는 생물학적 특성을 갖는다. 다형체가 나타내는 물리적 특성에서의 차이는 제약 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성, 밀도 (조성물 및 제품 제조에서 중요함), 용해 속도 (생체이용률을 결정하는데 있어서 중요한 인자), 용해도, 융점, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 분말 유동성, 물 수착, 압착, 및 입자 형태에 영향을 미칠 수 있다. 안정성에서의 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어, 차별적 산화, 투여 형태가 하나의 다형체로 구성된 경우 또 다른 다형체로 구성된 경우보다 더 신속하게 변색되게 함) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따른 저장 시의 결정 변화) 또는 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체가 다른 다형체보다 더 흡습성임)로 인해 발생할 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 일부 전이는 효력 및/또는 독성에 영향을 미친다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있으며; 예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있거나, 또는 불순물을 여과 및 세척 제거하기 어려울 수 있다 (즉, 입자 형상 및 크기 분포는 하나의 다형체 사이에서 다른 것 대비 상이할 수 있음). 본원에 사용된 "다형체"는 화합물의 무정형 형태를 포함하지 않는다. 본원에 사용된 "무정형"은 화합물의 고체 상태 형태 또는 화합물의 가용화 형태일 수 있는 화합물의 비결정질 형태를 지칭한다. 예를 들어, "무정형"은 분자의 규칙적으로 반복되는 배열 또는 외부 평면이 없는 화합물 (예를 들어, 화합물의 고체 형태)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "무수"는 1 중량% 이하의 물을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태를 지칭한다. 예를 들어, 0.5 중량% 이하, 0.25 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 물.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 결정 격자가 1종 이상의 결정화 용매를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 예컨대 화합물의 다형체 형태를 지칭한다.
용어 "수화물" 또는 "수화된 다형체 형태"는 결정 격자가 물을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 예컨대 화합물의 다형체 형태를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "수화물"은 "화학량론적 수화물"을 지칭한다. 화학량론적 수화물은 물 분자를 결정 격자의 필수 부분으로서 함유하며, 여기서 물 분자의 제거는 결정 네트워크의 불안정성을 야기할 것이다. 비교하면, 비-화학량론적 수화물은 물을 포함하지만, 물 함량에서의 변화는 결정 구조에 유의한 변화를 야기하지 않는다. 비-화학량론적 수화물의 건조 동안, 상당한 비율의 물이 결정 네트워크를 유의하게 방해하지 않으면서 제거될 수 있고, 결정은 후속적으로 재수화되어 초기 비-화학량론적 수화된 결정질 형태를 제공할 수 있다. 화학량론적 수화물과 달리, 비-화학량론적 수화물의 탈수 및 재수화는 상 전이를 동반하지 않고, 따라서 비-화학량론적 수화물의 모든 수화 상태는 동일한 결정 형태를 나타낸다.
"순도"는, 화학식 (I)의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물에 관하여 사용되는 경우에, 언급된 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 다형체 형태 또는 무정형 형태 대비 하나의 특정 다형체 형태의 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 90%의 순도를 갖는 다형체 형태 1을 포함하는 조성물은 형태 1을 90 중량부 및 화학식 (I)의 화합물의 다른 다형체 및/또는 무정형 형태를 10 중량부 포함할 것이다.
본원에 사용된 화합물 또는 조성물은, 화합물 또는 조성물이 다른 성분을 유의한 양으로 함유하지 않는 경우에, 이러한 1종 이상의 다른 성분이 "실질적으로 존재하지 않는"다. 예를 들어, 조성물은 다른 성분을 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 또는 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 이러한 성분은 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제조 및/또는 단리로부터 생길 수 있는 출발 물질, 잔류 용매, 또는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 다형체 형태는 다른 다형체 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 특정한 다형체는, 특정한 다형체가 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 적어도 약 95 중량%를 구성하는 경우에, 다른 다형체가 "실질적으로 존재하지 않는"다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 특정한 다형체는, 특정한 다형체가 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 적어도 약 97 중량%, 약 98 중량%, 약 99 중량%, 또는 약 99.5 중량%를 구성하는 경우에, 다른 다형체가 "실질적으로 존재하지 않는"다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 특정한 다형체는 물의 양이 다형체의 약 2 중량%, 약 1 중량%, 또는 약 0.5 중량% 이하를 구성하는 경우에 물이 "실질적으로 존재하지 않는"다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태에 관하여 사용되는 경우에, 화합물의 중량을 기준으로 화합물을 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99% 초과로 포함하고 또한 약 100%와 동등하게 포함하는, 90% 초과의 순도를 갖는 화합물의 다형체 형태의 샘플을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들), 및/또는 그의 제조시 생성되는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태는, 이 시점에 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정시, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태의 90% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 여기서 나머지 10% 미만의 물질은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 관련 기술분야에 공지된 분석 기술, 예컨대 예를 들어, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법, 또는 적외선 분광분석법 등에 의해 결정될 수 있다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에서의 정량적 표현 중 일부는 약 양 X 내지 약 양 Y의 범위로 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 범위는 언급된 상한 및 하한에 제한되지 않고, 오히려 약 양 X로부터 약 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
"실온" 또는 "RT"는 전형적으로 약 25℃인 전형적인 실험실의 주위 온도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 조성물을 목적하는 형태로 제제화하는데 필요한 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 적합한 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제 또는 과립화제 또는 접착제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제, 활택제, 분산제 또는 습윤제, 용해 지연제 또는 증진제, 흡착제, 완충제, 킬레이트화제, 보존제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 임의의 및 모든 용매, 공-용매, 착물화제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 제제에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 제제에 도입될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 이러한 화합물은 문헌, 예를 들어 [Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ]에 기재되어 있다. 제약 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려사항은, 예를 들어, 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서, "약 5 그램"은 "약 5 그램" 및 또한 "5 그램"을 의미한다. 또한 본원에 표현된 범위는 범위 내의 정수 및 그의 분수를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 5 그램 내지 20 그램의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 그램과 같은 정수 값, 및 5.25, 6.5, 8.75 및 11.95 그램을 포함하나 이에 제한되지는 않는 범위 내의 분수를 포함한다. 섭씨 온도로 보고되는 DSC, TGA, TG, 또는 DTA에 대한 값에 선행하는 용어 "약"은 ±5℃의 허용되는 가변성을 갖는다.
본원에 사용된 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속해서 기재되는 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않고, 그러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 촉매를 포함하는" 반응 혼합물은 반응 혼합물이 촉매를 함유하거나 또는 촉매를 함유하지 않는다는 것을 의미한다.
명확성을 위해 문맥상 별개의 실시양태로 기재되는 본 발명의 특정 특색은 또한 단일 실시양태와 조합되어 제공될 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해 문맥상 단일 실시양태로 기재되는 본 발명의 다양한 특색은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다.
본원에 기재된 측면에 관한 실시양태의 모든 조합은, 이러한 조합이 가능한 측면을 포괄하는 정도로, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 명시적으로 인용된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포괄된다. 또한, 본원에 기재된 측면 내에 함유된 실시양태의 모든 하위-조합, 뿐만 아니라 본원에 기재된 모든 다른 측면 내에 함유된 실시양태의 모든 하위-조합은 또한, 모든 실시양태의 각각의 및 모든 하위-조합이 본원에 명확하게 인용된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포괄된다.
고체 제제
본 개시내용은 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태의 고체 제제, 및 질환, 예컨대 암을 포함한 증식성 질환을 치료하기 위한 제제의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제제는 분말 블렌드이다. 일부 실시양태에서, 분말 블렌드는 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 분말 블렌드는 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 제제는 분무 건조된 분산액이다.
본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 그가 이해하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 그와 같은 합성 방법이 본원에 제공되고 기재된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태는 고체 제제 중에 약 0.5 wt% 내지 약 50 wt%, 예컨대 약 1 wt% 내지 약 50 wt%, 약 1 wt% 내지 약 45 wt%, 약 1 wt% 내지 약 40 wt%, 약 1 wt% 내지 약 35 wt%, 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 1 wt% 내지 약 25 wt%, 약 1 wt% 내지 약 20 wt%, 약 1 wt% 내지 약 15 wt%, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 5 wt% 내지 약 50 wt%, 약 5 wt% 내지 약 45 wt%, 약 5 wt% 내지 약 40 wt%, 약 5 wt% 내지 약 35 wt%, 약 5 wt% 내지 약 30 wt%, 약 5 wt% 내지 약 25 wt%, 약 5 wt% 내지 약 20 wt%, 약 5 wt% 내지 약 15 wt%, 약 5 wt% 내지 약 10 wt%, 약 10 wt% 내지 약 50 wt%, 약 10 wt% 내지 약 45 wt%, 약 10 wt% 내지 약 40 wt%, 약 10 wt% 내지 약 35 wt%, 약 10 wt% 내지 약 30 wt%, 약 10 wt% 내지 약 25 wt%, 약 10 wt% 내지 약 20 wt%, 약 10 wt% 내지 약 15 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt%, 약 15 wt% 내지 약 45 wt%, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 15 wt% 내지 약 35 wt%, 약 15 wt% 내지 약 30 wt%, 약 15 wt% 내지 약 25 wt%, 약 15 wt% 내지 약 20 wt%, 약 15 wt% 내지 약 25 wt%, 약 15 wt% 내지 약 30 wt%, 약 15 wt% 내지 약 35 wt%, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 20 wt% 내지 약 45 wt%, 약 20 wt% 내지 약 40 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 약 20 wt% 내지 약 30 wt%, 약 20 wt% 내지 약 25 wt%, 약 25 wt% 내지 약 50 wt%, 약 25 wt% 내지 약 45 wt%, 약 25 wt% 내지 약 40 wt%, 약 25 wt% 내지 약 35 wt%, 약 25 wt% 내지 약 30 wt%, 약 30 wt% 내지 약 50 wt%, 약 30 wt% 내지 약 45 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 30 wt% 내지 약 35 wt%, 약 35 wt% 내지 약 50 wt%, 약 35 wt% 내지 약 45 wt%, 약 35 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 50 wt%, 약 40 wt% 내지 약 45 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 50 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태는 고체 제제 중에 약 0.5 wt%, 1 wt%, 5 wt%, 6.7 wt%, 10 wt%, 15 wt%, 20 wt%, 25 wt%, 30 wt%, 35 wt%, 40 wt%, 45 wt%, 또는 약 50 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태는 고체 제제 중에 약 6.7 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태는 고체 제제 중에 약 20 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태는 고체 제제 중에 약 30 wt%의 양으로 존재한다.
본원에 제공된 고체 제제는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 과립화제, 접착제, 중합체 및 공중합체, 붕해제, 안정화제, 윤활제, 부착방지제, 활택제, 계면활성제, 분산제 또는 습윤제, 용해 지연제 또는 증진제, 흡착제, 완충제, 킬레이트화제, 보존제, 착색제, 향미제, 및 감미제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 제제는 1종 이상의 희석제 또는 충전제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "희석제" 및 "충전제"는 상호교환가능하게 사용되고, 고체 투여 형태의 제조에서 목적하는 벌크, 유동 특성, 및 압축 특징을 생성하기 위한 충전제로서 사용되는 불활성 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 덱스트로스, 탄산마그네슘, 수크로스, 만니톨, 글루코스 또는 다른 모노사카라이드, 덱스트린 또는 다른 폴리사카라이드, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 침전된 탄산칼슘, 황산칼슘, 소르비톨, 이노시톨 및 전분, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 만니톨이다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 조합이다.
일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제 또는 그의 조합은 고체 제제 중에 약 1 wt% 내지 약 99 wt%, 예컨대 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 약 1 wt% 내지 약 80 wt%, 약 1 wt% 내지 약 70 wt%, 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 약 1 wt% 내지 약 50 wt%, 약 1 wt% 내지 약 40 wt%, 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 1 wt% 내지 약 20 wt%, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 5 wt% 내지 약 99 wt%, 약 5 wt% 내지 약 90 wt%, 약 5 wt% 내지 약 80 wt%, 약 5 wt% 내지 약 70 wt%, 약 5 wt% 내지 약 60 wt%, 약 5 wt% 내지 약 50 wt%, 약 5 wt% 내지 약 40 wt%, 약 5 wt% 내지 약 30 wt%, 약 5 wt% 내지 약 20 wt%, 약 5 wt% 내지 약 10 wt%, 약 10 wt% 내지 약 99 wt%, 약 10 wt% 내지 약 90 wt%, 약 10 wt% 내지 약 80 wt%, 약 10 wt% 내지 약 70 wt%, 약 10 wt% 내지 약 60 wt%, 약 10 wt% 내지 약 50 wt%, 약 10 wt% 내지 약 40 wt%, 약 10 wt% 내지 약 30 wt%, 약 10 wt% 내지 약 20 wt%, 약 20 wt% 내지 약 99 wt%, 약 20 wt% 내지 약 90 wt%, 약 20 wt% 내지 약 80 wt%, 약 20 wt% 내지 약 70 wt%, 약 20 wt% 내지 약 60 wt%, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%, 약 20 wt% 내지 약 40 wt%, 약 20 wt% 내지 약 30 wt%, 약 30 wt% 내지 약 99 wt%, 약 30 wt% 내지 약 90 wt%, 약 30 wt% 내지 약 80 wt%, 약 30 wt% 내지 약 70 wt%, 약 30 wt% 내지 약 60 wt%, 약 30 wt% 내지 약 50 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 99 wt%, 약 40 wt% 내지 약 90 wt%, 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 40 wt% 내지 약 70 wt%, 약 40 wt% 내지 약 60 wt%, 약 40 wt% 내지 약 50 wt%, 약 50 wt% 내지 약 99 wt%, 약 50 wt% 내지 약 90 wt%, 약 50 wt% 내지 약 80 wt%, 약 50 wt% 내지 약 70 wt%, 약 50 wt% 내지 약 60 wt%, 약 60 wt% 내지 약 99 wt%, 약 60 wt% 내지 약 90 wt%, 약 60 wt% 내지 약 80 wt%, 약 60 wt% 내지 약 70 wt%, 약 65 wt% 내지 약 99 wt%, 약 65 wt% 내지 약 90 wt%, 약 65 wt% 내지 약 85 wt%, 약 65 wt% 내지 약 80 wt%, 약 65 wt% 내지 약 75 wt%, 약 65 wt% 내지 약 70 wt%, 약 70 wt% 내지 약 99 wt%, 약 70 wt% 내지 약 90 wt%, 약 70 wt% 내지 약 80 wt%, 약 80 wt% 내지 약 99 wt%, 약 80 wt% 내지 약 90 wt%, 또는 약 90 wt% 내지 약 99 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제 또는 그의 조합은 고체 제제 중에 약 1 wt%, 5 wt%, 10 wt%, 20 wt%, 30 wt%, 40 wt%, 50 wt%, 60 wt%, 69 wt%, 70 wt%, 79 wt%, 80 wt%, 90 wt%, 또는 약 99 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제 또는 그의 조합은 고체 제제 중에 약 69 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제 또는 그의 조합은 고체 제제 중에 약 72 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제 또는 그의 조합 고체 제제 중에 약 79 wt%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "붕해제"는 보다 용이하게 분산되거나 용해되는 보다 작은 입자로 고체 매스가 파괴되는 것을 촉진하기 위해 고체 투여 형태에 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 예시적인 붕해제는 전분 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 그의 예비젤라틴화 및 변형 전분, 소듐 카르복시메틸 스타치 (소듐 스타치 글리콜레이트), 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 칼슘, 셀룰로스 폴라크릴린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘 (비검), 감미제, 점토, 벤토나이트, 알긴산, 알긴산나트륨, 알기네이트, 검, 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 트라가칸트, 시트러스 펄프, 크로스포비돈 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 셀룰로스 유도체이다. 일부 실시양태에서, 셀룰로스 유도체는 크로스카르멜로스 소듐이다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 1종 이상의 윤활제 또는 윤활 작용제를 포함한다. 본원에 사용된 "윤활제" 또는 "윤활 작용제"는 압축 동안 마찰을 감소시키기 위해 고체 투여 제제에 사용되는 물질을 의미한다. 예시적인 윤활제는 스테아레이트, 예컨대 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 미네랄 오일, 실리카, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아레이트이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 윤활제를 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%; 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%; 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%; 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.5 wt%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 윤활제를 약 0.1 wt%; 약 0.2 wt%; 약 0.3 wt%; 약 0.4 wt%; 약 0.5 wt%; 약 0.6 wt%; 약 0.7 wt%; 약 0.8 wt%; 약 0.9 wt%; 또는 약 1 wt%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 1종 이상의 활택제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "활택제"는 고체 매스의 유동성을 촉진하기 위해 고체 투여 제제에 사용되는 작용제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 발연 실리카, 옥수수 전분, 활석, 규산칼슘, 규산마그네슘, 삼염기성 인산칼슘, 실리콘 히드로겔 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 활택제는 이산화규소이다. 일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카이다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 활택제를 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%; 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%; 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%; 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.5 wt%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 활택제를 약 0.1 wt%; 약 0.2 wt%; 약 0.3 wt%; 약 0.4 wt%; 약 0.5 wt%; 약 0.6 wt%; 약 0.7 wt%; 약 0.8 wt%; 약 0.9 wt%; 또는 약 1 wt%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 1종 이상의 분산제를 포함한다. 분산제의 예는 친수성 중합체, 전해질, 트윈® 60 또는 80, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; 플라스돈(Plasdone)®으로 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물계 분산제 예컨대, 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 비결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (또한 틸록사폴로 공지됨), 폴록사민 및 폴록사머 (또한 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로도 표시됨), 예컨대 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 다른 블록 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S-630), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어, 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 검, 예컨대, 예를 들어, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄, 예컨대 크산탄 검, 당, 셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카르보머, 알기네이트, 키토산 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가소제, 예컨대 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스가 또한 분산제로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 분산제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)이다. 일부 실시양태에서, 분산제는 폴록사머이다. 일부 실시양태에서, 분산제는 약 8400의 평균 분자량 및 약 50-54℃의 융점을 갖는 폴록사머 188이다. 일부 실시양태에서, 분산제는 HPMC-AS 및 폴록사머 188의 조합이다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 1종 이상의 분산제를 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%; 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%; 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%; 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.5 wt%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 1종 이상의 분산제를 약 0.1 wt%; 약 0.2 wt%; 약 0.3 wt%; 약 0.4 wt%; 약 0.5 wt%; 약 0.6 wt%; 약 0.7 wt%; 약 0.8 wt%; 약 0.9 wt%; 또는 약 1 wt%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 계면활성제가 고체 제제에 포함된다. 계면활성제는 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 비이온성 및 이온성 (양이온성, 음이온성 및 쯔비터이온성) 계면활성제 둘 다를 포함한다. 이들은 예를 들어 폴리에톡실화 지방산 및 그의 유도체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜-20 디올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 4-150 모노 디라우레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜-20 글리세릴 스테아레이트; 알콜-오일 에스테르교환 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-6 옥수수 오일; 폴리글리세릴화 지방산, 예를 들어, 폴리글리세릴-6 펜타올레에이트; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 모노 및 디글리세리드, 예를 들어, 글리세릴 리시놀레에이트; 스테롤 및 스테롤 유도체; 소르비탄 지방산 에스테르 및 그의 유도체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-20 소르비탄 모노올레에이트 및 소르비탄 모노라우레이트; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르 또는 페놀, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-20 세틸 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜-10-100 노닐 페놀; 당 에스테르, 예를 들어, 수크로스 모노팔미테이트; 폴록사머로 공지된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 이온 계면활성제, 예를 들어 소듐 카프로에이트, 글리코콜산나트륨, 대두 레시틴, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 옥틸 술포숙시네이트 디소듐, 및 팔미토일 카르니틴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 결합제를 포함한다. 결합제의 적합한 예는 아카시아, 알긴산나트륨, 전분, 젤라틴, 사카라이드 (글루코스, 수크로스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 당밀, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 비검, 라르치 아라볼락탄(larch arabolactan), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스, 물, 알콜, 왁스, 폴리비닐피롤리돈 예컨대 PVP K90 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 희석제 또는 충전제, 및 활택제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 고체 제제 중에 약 5 wt% 내지 약 35 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 고체 제제 중에 약 20 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 고체 제제 중에 약 30 wt%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 분말은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 젤라틴 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 희석제 또는 충전제, 및 활택제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 제제 중에 약 5 wt% 내지 약 35 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 제제 중에 약 20 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 고체 제제 중에 약 70 wt% 내지 약 90 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 고체 제제 중에 약 79%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 고체 제제 중에 약 0.5 wt% 내지 약 1.5 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 고체 제제 중에 약 1%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 분말은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 젤라틴 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 희석제 또는 충전제, 및 활택제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 제제 중에 약 5 wt% 내지 약 35 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 제제 중에 약 30 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 고체 제제 중에 약 60 wt% 내지 약 90 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 고체 제제 중에 약 69%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 고체 제제 중에 약 0.5 wt% 내지 약 1.5 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 고체 제제 중에 약 1%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활택제는 발연 실리카를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 분말은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 젤라틴 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다.
화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 희석제 또는 충전제, 분산제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 고체 제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 제제 중에 약 5 wt% 내지 약 35 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 제제 중에 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 제제 중에 약 6.7 wt%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분산제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS) 및 폴록사머를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다.
일부 실시양태에서, 붕해제는 셀룰로스 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 분무 건조된 분산액이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 고체 제제는 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅된 입자, 코팅된 정제, 장코팅된 정제, 장코팅된 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 분무 건조된다. 일부 실시양태에서, 분말은 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 발포성 정제, 및 캡슐은 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 제약 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이들 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 이는 화학식 (I)의 화합물의 입자가 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 개별 단위 투여량은 또한 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시 붕해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 이들 제제는 통상적인 약리학적 기술에 의해 제조될 수 있다. 통상적인 약리학적 기술은 예를 들어 방법: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합 중 하나 또는 그의 조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (1986)]을 참조한다. 다른 방법은, 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅 (예를 들어, 부르스터 코팅), 접선 코팅, 상층 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 고체 제제는 분말이다. 분말을 생산하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 분말을 생산하기 위한 예시적인 공정은 분무 건조, 동결 건조, 증발, 동결건조, 또는 흡수 플레이팅을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 분말을 형성하는 방법은 분무 건조를 포함한다. 분무 건조 공정 및 분무 건조 장비는 일반적으로 문헌 [Perry's Chemical Engineers' Handbook, pp.20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다. 분무 건조 공정 및 장비에 대한 보다 상세한 사항은 문헌 [Marshall (1954) "Atomization and Spray-Drying," Chem. Eng. Prog. Monogr. 50:Series 2 및 Masters, "Spray Drying Handbook" (Fourth Edition 1985)]에 의해 검토된다. 분무 건조 방법은 널리 공지되어 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 5,430,021 및 6,534,085 및 미국 공개 번호 US 2007/0184117 참조). 일반적으로, 분무 건조는 가열된 액체를 고온 기체를 통해 통과시킴으로써 그것을 건조시키는데 사용된다. 1개 이상의 분무 노즐을 사용하여 냉각 탑 또는 챔버에서 액체를 안개화한다. 물질이 안개화 (분무)됨에 따라, 표면 장력은 균일한 구형 입자가 형성되게 하고, 이는 냉각 챔버를 통과하고, 고체 무손상 구로 경화된다. 분무 건조된 입자는 약 0.5 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터일 수 있고, 전형적으로 약 10 마이크로미터 미만, 전형적으로 약 5 마이크로미터 미만, 및 전형적으로 약 1 마이크로미터 미만이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 제제는 정제 (현탁 정제, 급속 용융 정제, 씹어먹는 정제, 급속 붕해 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말 (멸균 포장된 분말, 분배가능 분말 또는 발포성 분말 포함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐 둘 다, 예를 들어 동물-유래 젤라틴 또는 식물-유래 HPMC로 제조된 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐" 포함), 고체 분산물, 고용체, 생침식성 투여 형태, 제어 방출 제제, 펄스형 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 펠릿, 과립 또는 에어로졸의 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 분말 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 제제는 경질 캡슐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 캡슐 형태이다. 추가적으로, 본원에 기재된 고체 제제는 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 2, 또는 3, 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
본원에 기재된 제약 고체 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것과 같은 표준 코팅 절차를 사용하여, 필름 코팅을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 고체 제제, 예를 들어 분말 주위에 제공한다. 일부 실시양태에서, 분말은 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 고체 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 배치함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 연질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 일부 실시양태에서, 제제는 경질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐 내에 배치된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 스프링클 캡슐 내에 배치되고, 여기서 캡슐은 전체로 삼킬 수 있거나, 또는 캡슐을 개방하여 내용물을 섭취 전의 음식물에 뿌릴 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 용량은 다중 (예를 들어, 2, 3, 또는 4개) 캡슐로 분할된다. 일부 실시양태에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
캡슐은 임의의 형상 또는 크기일 수 있다. 캡슐의 형상 및 크기는 제조 방법 및 캡슐의 계획된 용도에 따라 달라질 수 있다. 경질 쉘 캡슐 크기는 관례에 의해 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4), 및 (5)로 지정되고, 보다 큰 숫자는 보다 작은 크기에 상응한다. 예를 들어, 1 티스푼은 대략 7개의 크기 "0" 캡슐 및 약 5개의 크기 "00" 캡슐을 채울 수 있다. 크기 "00" 캡슐은 일반적으로 인간 소비를 위해 사용되는 가장 큰 크기이다. 연질 겔 캡슐 크기는 생성물의 목적하는 형상 및 다른 특징에 따라 특정한 크기를 갖는 1 내지 120 범위이다. 전형적으로, 형상은 원형, 타원형, 직사각형, 튜브형, 및 특수 형상, 예를 들어 동물, 별, 하트, 또는 정사각형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 캡슐은 타원형일 수 있고, 크기는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8.5, 10, 12, 16, 20, 30, 40, 60, 65, 80, 또는 그 초과일 수 있다. 캡슐은 예를 들어 직사각형일 수 있고, 크기는 3, 4, 5, 6, 8, 9.5, 11, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 또는 그 초과일 수 있다. 다른 예시적인 캡슐은 원형 캡슐, 예를 들어 크기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 15, 20, 28, 40, 90, 또는 그 초과, 및 튜브형 캡슐, 예를 들어 크기 5, 6, 8, 17.5, 30, 45, 55, 또는 120을 포함한다. 캡슐은 임의의 색일 수 있고, 임의의 투명성 정도를 가질 수 있고, 예를 들어 캡슐은 불투명, 반투명 또는 진주광택 캡슐일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 2-피스 경질 젤라틴 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 밀봉된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 밀봉되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태, 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 고체 제제는 건조 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕해되어 제제를 위장액 내로 방출하는 제약 조성물을 제공하는데 충분한 경도를 갖는 정제와 같은 매스로 압축된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태를 포함하는 고체 제제는 목적하는 치료 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구 투여이다. 경구 투여는 1일 1회 또는 1일 2회 (BID) 투여를 위해 제제화된 투여 형태를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있고, 각각의 투여량은 약 1 내지 약 1,000 mg (1 g), 보다 통상적으로 약 5 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된, 각각의 단위가 미리 결정된 양의 활성 물질 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태)을 함유하는, 인간 대상체 및 다른 환자에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 또는 250 mg 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 제제는 10 mg, 20 mg, 또는 80 mg 투여 형태로 제제화된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태의 1일 투여량은 1일에 성인 인간당 1.0 내지 10,000 mg, 또는 그 초과, 또는 그 안의 임의의 범위의 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 약물의 유효량은 통상적으로 1일에 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급된다. 일부 실시양태에서, 범위는 1일에 약 0.5 내지 약 500 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 일부 실시양태에서, 1일에 약 1.0 내지 약 250 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위. 일부 실시양태에서, 1일에 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위. 일부 실시양태에서, 범위는 1일에 약 0.1 내지 약 50.0 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위이다. 일부 실시양태에서, 범위는 1일에 약 0.1 내지 약 15.0 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 일부 실시양태에서, 범위는 1일에 약 0.5 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태를 함유하는 제약 조성물은 1일에 1 내지 4회의 요법 또는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 투여되는 최적 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 따라서, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 의사에 의해 결정될 것이고, 투여 방식, 투여되는 실제 화합물, 제제의 농도, 치료될 상태, 및 질환 상태의 진행을 포함한 관련 상황에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 또한, 환자 반응, 연령, 체중, 식이, 투여 시간 및 환자 증상의 중증도를 포함한, 치료될 특정한 환자와 연관된 인자는 투여량을 조정할 필요를 발생시킬 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태
일부 실시양태에서, 고체 제제는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다. 형태는, 예를 들어 다형체 형태 1, 2, 7, 및 8을 포함한, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기, 용매화물, 수화물, 염, 및 비-용매화 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태는 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 포스페이트 염이다.
형태 1
하나의 이러한 다형체는 형태 1로 공지된 다형체이다. 형태 1은 화학식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 CuKα1-방사선에 의해 수득된, 적어도 16.5±0.2, 18.9±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD 또는 XRD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 적어도 16.5±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 적어도 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 형태 1은 적어도 9.8±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 1을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 갖는다. 예를 들어, 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물에 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물에 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 약 15 중량% 미만으로 함유한다. 예를 들어, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 다른 형태를 14 중량%, 13 중량%, 12 중량%, 11 중량%, 10 중량%, 9 중량%, 8 중량%, 7 중량%, 6 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 2, 형태 7, 형태 8, 또는 그의 2종 이상의 조합을 약 15% 미만으로 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수착된 물과 관련하여 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의해 측정 시, 약 185-200℃, 예를 들어 약 195℃에서 관찰되는 흡열을 나타내는 다형체 형태 1이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 1은 약 200-210℃, 예를 들어 약 207℃에서 관찰되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 흡열은 분당 10℃의 스캔 속도를 사용하는 경우에 관찰된다.
일부 실시양태에서, 열중량/시차 열 분석 (TG/DTA)에 의해 측정 시, 약 190℃의 개시에서 관찰되는 흡열 사건을 나타내는 다형체 형태 1이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 1은 약 200℃ 전에, 예를 들어 약 190℃ 내지 약 200℃에서 약 0.4%의 질량 손실을 겪는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 1은 약 204℃의 개시에서부터 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 흡열 사건은 약 0.2%의 상응하는 중량 손실을 동반한다.
다형체 형태 1의 제조 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 1,4-디옥산, 1-부탄올, 1-프로판올, 아세톤, 아니솔, 클로로포름, 시클로헥산, 시클로헥사논, 디클로로메탄, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아세테이트, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 THF, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 니트로메탄 및 THF로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 슬러리화하여, 잔류 고체로서 다형체 형태 1을 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 아세톤 또는 물 및 아세토니트릴의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 물은 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 물은 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 슬러리는 약 40℃ 및 RT 사이에서 온도 사이클링된다. 일부 실시양태에서, 온도 사이클링은 약 60시간 및 84시간 사이, 예컨대, 예를 들어, 약 72시간으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 방법은 잔류 고체를 수집하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 여과에 의해 수집된다. 일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어 진공 하에 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 30℃ 내지 50℃, 예컨대, 예를 들어, 약 40℃의 온도에서 이루어진다.
일부 실시양태에서, 형태 1의 다형체를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 중에 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 1은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물로부터 용매를 증발시켜 잔류 고체로서 다형체 형태 1을 생성함으로써 제조될 수 있고, 여기서 용매는 디클로로메탄, DMSO, 메틸 아세테이트, 2-에톡시에탄올, 니트로메탄, 및 아세토니트릴과 물 (20%)의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물로부터 용매를 증발시켜 잔류 고체로서 다형체 형태 1 및 또 다른 다형체 형태의 혼합물을 생성하는 것을 포함하며, 여기서 용매는 아세톤, 클로로포름, 및 THF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 형태 1 및 형태 8의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 1은 아세톤 중의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 용액을 약 5℃의 온도로 냉각시켜 다형체 형태 1을 잔류 고체로서 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 형태 1 및 형태 8의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 1은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 재결정화시켜 다형체 형태 1을 생성함으로써 제조될 수 있고, 여기서 재결정화 용매는 DMSO 및 물의 혼합물 및 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
형태 2
또한, 형태 2로 공지된 다형체가 본원에 제공된다. 형태 2는 화학식 (I)의 화합물의 수화된 다형체 형태이다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 CuKα1-방사선에 의해 수득된, 적어도 15.1±0.2, 17.8±0.2, 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 적어도 15.1±0.2, 17.8±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 적어도 15.1±0.2, 17.8±0.2, 18.1±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 형태 2는 적어도 6.2±0.2, 15.1±0.2, 17.8±0.2, 18.1±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 24.6±0.2, 및 31.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 2를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 갖는다. 예를 들어, 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물에 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 약 15 중량% 미만으로 함유한다. 예를 들어, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 다른 형태를 14 중량%, 13 중량%, 12 중량%, 11 중량%, 10 중량%, 9 중량%, 8 중량%, 7 중량%, 6 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 1, 형태 7, 형태 8, 또는 그의 2종 이상의 조합을 약 15% 미만으로 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수착된 물과 관련하여 DSC에 의해 측정 시, 약 190-200℃, 예를 들어 약 197.5℃에서 관찰되는 흡열을 나타내는 다형체 형태 2가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 2는 약 200-210℃, 예를 들어 약 207.5℃에서 관찰되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 흡열은 분당 10℃의 스캔 속도를 사용하는 경우에 관찰된다.
일부 실시양태에서, TG/DTA에 의해 측정 시, 약 165℃로의 가열 개시로부터 약 0.7%의 중량 손실을 나타내는 다형체 형태 2가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 2는 약 194℃의 개시에서 관찰되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 2는 약 200℃ 전에, 예를 들어 약 194℃ 내지 약 200℃에서 약 0.2%의 질량 손실을 겪는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 2는 약 205℃의 개시에서부터 흡열 사건을 나타낸다.
다형체 형태 2의 제조 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 에탄올 및 물의 혼합물 중에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 슬러리화하여, 잔류 고체로서 다형체 형태 2를 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물은 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 슬러리는 약 40℃ 및 RT 사이에서 온도 사이클링된다. 일부 실시양태에서, 온도 사이클링은 약 60시간 및 84시간 사이, 예컨대, 예를 들어, 약 72시간으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 방법은 잔류 고체를 수집하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 여과에 의해 수집된다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 건조된다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 필터층에서 건조된다.
형태 7
형태 7로 공지된 다형체가 본원에 제공된다. 형태 7은 화학식 (I)의 화합물의 수화된 다형체 형태이다. 일부 실시양태에서, 형태 7은 CuKα1-방사선에 의해 수득된, 적어도 16.6±0.2, 18.0±0.2, 및 19.9±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 7은 적어도 16.6±0.2, 18.0±0.2, 19.3±0.2, 19.9±0.2, 및 23.3±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 7은 적어도 16.6±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 19.0±0.2, 19.3±0.2, 19.9±0.2, 23.3±0.2, 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 형태 7은 적어도 15.8±0.2, 16.6±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 19.0±0.2, 19.3±0.2, 19.91±0.2, 21.4±0.2, 23.3±0.2, 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 7을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 갖는다. 예를 들어, 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물에 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 약 15 중량% 미만으로 함유한다. 예를 들어, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 다른 형태를 14 중량%, 13 중량%, 12 중량%, 11 중량%, 10 중량%, 9 중량%, 8 중량%, 7 중량%, 6 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 1, 형태 2, 형태 8, 또는 그의 2종 이상의 조합을 약 15% 미만으로 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수착된 물과 관련하여 DSC에 의해 측정 시, 약 145-155℃, 예를 들어 약 150℃에서 관찰되는 흡열을 나타내는 다형체 형태 7이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 약 190-205℃, 예를 들어 약 201℃에서 관찰되는 흡열을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 약 205-210℃, 예를 들어 약 207℃에서 관찰되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 흡열은 분당 10℃의 스캔 속도를 사용하는 경우에 관찰된다.
일부 실시양태에서, TG/DTA에 의해 측정 시, 약 147℃의 개시에서 관찰되는 흡열 사건을 나타내는 다형체 형태 7이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 약 150℃ 전에, 예를 들어 약 145℃ 내지 약 155℃에서 약 7%의 중량 손실을 겪는다. 일부 실시양태에서, 중량 손실은 용매의 손실이다. 일부 실시양태에서, 중량 손실은 샘플에 존재하는 화합물의 양과 비교하여 용매의 약 2 당량과 동등하다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 약 196℃의 개시에서부터 관찰되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 가열 시 탈수되어 다형체 형태 1이 된다. 일부 실시양태에서, 흡열 사건은 형태 1에서 관찰되는 전이에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 전이는 약 206℃의 개시에서부터 관찰되는 형태 1의 흡열 사건에 관한 것이다.
다형체 형태 7의 제조 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 중에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 슬러리화하여, 잔류 고체로서 다형체 형태 7을 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물은 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 슬러리는 약 40℃ 및 RT 사이에서 온도 사이클링된다. 일부 실시양태에서, 온도 사이클링은 약 60시간 및 84시간 사이, 예컨대, 예를 들어, 약 72시간으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 방법은 잔류 고체를 수집하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 여과에 의해 수집된다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 건조된다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 필터층에서 건조된다.
형태 8
형태 8로 공지된 다형체가 본원에 제공된다. 형태 8은 화학식 (I)의 화합물의 용매화된 다형체 형태이다. 다형체 형태 8은 화학식 (I)의 화합물의 이소프로필 알콜 용매화물 다형체 형태이다. 일부 실시양태에서, 형태 8은 CuKα1-방사선에 의해 수득된, 적어도 15.1±0.2, 17.8±0.2, 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 8은 적어도 15.1±0.2, 17.8±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 8은 적어도 15.1±0.2, 17.8±0.2, 18.1±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 형태 8은 적어도 6.2±0.2, 15.1±0.2, 17.8±0.2, 18.1±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 24.6±0.2, 및 31.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 8을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 갖는다. 예를 들어, 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물에 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 약 15 중량% 미만으로 함유한다. 예를 들어, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 다른 형태를 14 중량%, 13 중량%, 12 중량%, 11 중량%, 10 중량%, 9 중량%, 8 중량%, 7 중량%, 6 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 1, 형태 2, 형태 7, 또는 그의 2종 이상의 조합을 약 15% 미만으로 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수착된 물과 관련하여 DSC에 의해 측정 시, 약 165-175℃, 예를 들어 약 172℃에서 관찰되는 흡열을 나타내는 다형체 형태 8이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 8은 약 185-200℃, 예를 들어 약 196℃에서 관찰되는 흡열을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 8은 약 200-210℃, 예를 들어 약 206℃에서 관찰되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 흡열은 분당 10℃의 스캔 속도를 사용하는 경우에 관찰된다.
일부 실시양태에서, TG/DTA에 의해 측정 시, 약 165℃에서 관찰되는 흡열 사건을 나타내는 다형체 형태 8이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 8은 약 165℃ 전에 약 4%의 중량 손실을 겪는다. 일부 실시양태에서, 중량 손실은 용매의 손실이다. 일부 실시양태에서, 중량 손실은 용매의 약 0.5 당량과 동등하다. 일부 실시양태에서, 용매는 IPA이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 8은 약 191℃의 개시에서부터 관찰되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 흡열 사건은 형태 1에서 관찰되는 전이에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 전이는 약 205℃의 개시에서부터 관찰되는 형태 1의 흡열 사건에 관한 것이다.
다형체 형태 8의 제조 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 IPA 및 1-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 슬러리화하여, 잔류 고체로서 다형체 형태 8을 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 슬러리는 약 40℃ 및 RT 사이에서 온도 사이클링된다. 일부 실시양태에서, 온도 사이클링은 약 60시간 및 84시간 사이, 예컨대, 예를 들어, 약 72시간으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 방법은 잔류 고체를 수집하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 여과에 의해 수집된다. 일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어 진공 하에 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 30℃ 내지 50℃, 예컨대, 예를 들어, 약 40℃의 온도에서 이루어진다.
일부 실시양태에서, 형태 8의 다형체를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 중에 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 비롯한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물로부터 용매를 증발시켜 잔류 고체로서 다형체 형태 8 및 또 다른 다형체 형태의 혼합물을 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 다형체 형태 8 및 다형체 형태 1의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 클로로포름이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다.
화학식 (I)의 염
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 제약상 허용되는 염이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 술페이트, 토실레이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 술페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 술페이트 염은 용매의 혼합물 중에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 IPA 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 물은 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 토실레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 토실레이트 염은 용매의 혼합물 중에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 물은 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 나프탈렌-2-술포네이트 염이다. 일부 실시양태에서, 나프탈렌-2-술포네이트 염은 용매의 혼합물 중에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 물은 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 옥살레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 옥살레이트 염은 용매의 혼합물 중에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 물은 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 옥살레이트 염은 용매의 혼합물로부터의 증발로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 타르트레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 타르트레이트 염은 용매의 혼합물 중에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 IPA 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 물은 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 푸마레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 푸마레이트 염은 용매의 혼합물 중에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 염은 용매의 혼합물 중에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 IPA 및 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 물은 10 중량%의 양으로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 염은 1.4:1, PO4:유리 염기의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, the 포스페이트 염은 CuKα1-방사선에 의해 수득된, 적어도 3.6±0.2, 16.7±0.2, 및 18.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 염은 적어도 3.6±0.2, 15.9±0.2, 16.7±0.2, 17.8±0.2, 및 18.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 염은 적어도 3.6±0.2, 6.2±0.2, 15.9±0.2, 16.7±0.2, 17.8±0.2, 18.2±0.2, 20.3±0.2, 및 25.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 포스페이트 염은 적어도 3.6±0.2, 6.2±0.2, 15.9±0.2, 16.7±0.2, 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.1±0.2, 20.3±0.2, 20.9±0.2, 및 25.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 갖는다. 예를 들어, 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물에 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 약 15 중량% 미만으로 함유한다. 예를 들어, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 다른 형태를 14 중량%, 13 중량%, 12 중량%, 11 중량%, 10 중량%, 9 중량%, 8 중량%, 7 중량%, 6 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수착된 물과 관련하여 DSC에 의해 측정 시, 약 165-175℃, 예를 들어 약 170℃에서 관찰되는 흡열을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 흡열은 분당 10℃의 스캔 속도를 사용하는 경우에 관찰된다.
일부 실시양태에서, TG/DTA에 의해 측정 시, 약 167℃의 융점을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염은 약 150℃ 전으로의 가열 개시로부터 약 1.3%의 질량 손실을 겪는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염은 약 167℃의 개시로부터 약 1.2%의 제2 중량 손실을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 염의 제조 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 물 및 IPA의 혼합물 중에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 슬러리화하고, 혼합물에 인산 용액을 첨가하여, 잔류 고체로서 포스페이트 염을 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물은 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 산은 인산의 1M 용액이다. 일부 실시양태에서, 슬러리는 약 40℃ 및 RT 사이에서 온도 사이클링된다. 일부 실시양태에서, 온도 사이클링은 약 12시간 및 48시간 사이, 예컨대, 예를 들어, 약 24시간으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 원심분리하고, 잔류 고체를 수집하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 용매로 세척된다. 일부 실시양태에서, 용매는 IPA이다. 일부 실시양태에서, 방법은 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 잔류 고체는 진공 하에 건조된다. 일부 실시양태에서, 건조는 약 30℃ 내지 50℃, 예컨대, 예를 들어, 약 40℃의 온도에서 이루어진다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 예를 들어 형태 1, 2, 7, 및 8, 및 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 포스페이트 염에 대한 XRPD 패턴의 2-세타 값은 기기별로, 및 또한 샘플 제조에서의 변경 및 배치 대 배치 변경에 따라 약간 달라질 수 있고, 따라서 인용 값은 절대적인 것으로 해석되지 않는다는 것이 이해될 것이다. XRPD 패턴에서 피크 위치는 각도 위치 (2 세타)의 면에서 ±0.2° 2θ의 허용되는 가변성으로 보고된다는 것이 이해될 것이다. ±0.2° 2θ의 가변성은 2개의 분말 XRPD 패턴을 비교할 때 사용되는 것으로 의도된다. 실제로, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ± 0.2°인 각도 위치 (2 세타)의 범위로 할당되고 피크 위치의 그러한 범위가 중첩되면, 2개의 피크는 동일한 각도 위치를 갖는 것으로 간주된다. 예를 들어, 하나의 패턴으로부터의 피크가 11.0° 2θ의 위치를 갖는 것으로 결정되면, 비교를 위해, 허용되는 가변성은, 피크가 10.8°-11.2° 2θ의 범위의 위치로 할당되게 한다. 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 달라질 수 있으므로 본원에 포함된 XRPD 트레이스에 제시된 강도는 예시이며 절대적인 비교를 위해 사용되는 것으로 의도되지 않는다는 것이 또한 이해될 것이다. 비교를 위해, XRPD 트레이스에 제시된 것으로부터의 피크 강도에서 일부 가변성이 허용된다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 따라서, 어구 "도 1에 제시된 것와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴"은, 비교를 위해, 도 1에 제시된 피크 중 적어도 90%가 존재함을 의미한다는 것을 이해하여야 한다.
본원에 제공된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 즉, 원자는, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 그러한 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물, 예컨대 천연 존재비를 갖는 자연 발생 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급되는 경우, 1H, 2H, 3H 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급되는 경우, 12C, 13C, 14C 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 질소가 언급되는 경우, 14N, 15N 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 산소가 언급되는 경우, 16O, 17O, 18O 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 제제는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태는 예를 들어 다형체 형태 1, 2, 7, 및 8을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기, 용매화물, 수화물, 염, 및 비-용매화 형태로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태는 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 포스페이트 염이다.
화학식 (I)의 화합물의 액체 제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나, 및 본원에 개시된 바와 같은 배합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 배합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 적어도 일부는 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물과 배합제를 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 중 임의의 것 (예를 들어, 형태 1, 형태 2, 형태 7, 또는 형태 8)과 배합제를 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나와 배합제를 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 배합제를 화학식 (I)의 화합물과 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 공정이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 배합제를 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나와 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 공정이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 경구 제약 조성물이다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 또는 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물은 각각 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염을 본원에 개시된 바와 같은 배합제와 통상적인 제약 배합 기술에 따라 친밀하게 혼합함으로써 제조할 수 있다. 액체 경구 조성물, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적합한 배합제 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 안정화제, 착색제 등 중 1종 이상을 포함한다. 액체 경구 조성물의 일부 실시양태에서, 배합제는 하기 개시된 바와 같은 배합제이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제약 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제, 및 추가의 활성제 성분을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 본 개시내용의 추가 측면을 형성한다.
액체 경구 조성물, 예컨대 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르, 및 용액을 제조함에 있에서, 적합한 배합제는 물, 글리콜, 글리세롤, 오일, 시클로덱스트린, 알콜, 예를 들어, 에탄올, 향미제, 보존제, 착색제 등 중 1종 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 배합제는 수성 배합제이다.
일부 실시양태에서, 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크산탄 검, 카라기난, 또는 그의 조합을 포함하는 수성 배합제이다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 콜로이드성 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 카르복시메틸셀룰로스 소듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스 및 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 카르복시메틸셀룰로스 소듐 및 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 카르복시메틸셀룰로스 소듐 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 크산탄 검 및 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 및 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 크산탄 검, 및 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크산탄 검, 및 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크산탄 검, 및 카라기난을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 콜로이드성 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크산탄 검, 및 카라기난을 포함한다.
일부 실시양태에서, 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 크산탄 검, 카라기난, 황산칼슘, 또는 그의 조합을 포함하는 수성 배합제이다. 일부 실시양태에서, 수성 배합제는 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 미세결정질 셀룰로스 및 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 크산탄 검 및 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 카라기난 및 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 크산탄 검, 및 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 카라기난, 및 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 크산탄 검, 카라기난, 및 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 미세결정질 셀룰로스, 크산탄 검, 카라기난, 및 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 배합제는 콜로이드성 미세결정질 셀룰로스, 크산탄 검, 카라기난, 및 황산칼슘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수성 배합제는 제약 조성물의 약 1 wt% 내지 약 98 wt% (예를 들어, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 1 wt% 내지 약 50 wt%, 약 1 wt% 내지 약 70 wt%, 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 약 10 wt% 내지 약 98 wt%, 약 30 wt% 내지 약 98 wt% 약 70 wt% 내지 약 98 wt%, 약 30 wt% 내지 약 50 wt%, 약 40 wt% 내지 약 60 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 55 wt%)의 양으로 존재할 수 있다.
배합제를 포함하는 제약 조성물은 시트르산, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 술페이트, 또는 아세테이트 중 적어도 1종을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 리튬 락테이트, 소듐 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 리튬 포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 리튬 말레에이트, 소듐 말레에이트, 칼륨 말레에이트, 칼슘 말레에이트, 리튬 타르트레이트, 소듐 타르트레이트, 칼륨 타르트레이트, 칼슘 타르트레이트, 리튬 숙시네이트, 소듐 숙시네이트, 칼륨 숙시네이트, 칼슘 숙시네이트, 리튬 아세테이트, 소듐 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 또는 칼슘 아세테이트 중 적어도 1종을 포함한다. 조성물은 시트레이트를 포함할 수 있다. 시트레이트는 리튬 시트레이트 1수화물, 소듐 시트레이트 1수화물, 칼륨 시트레이트 1수화물, 칼슘 시트레이트 1수화물, 리튬 시트레이트 2수화물, 소듐 시트레이트 2수화물, 칼륨 시트레이트 2수화물, 칼슘 시트레이트 2수화물, 리튬 시트레이트 3수화물, 소듐 시트레이트 3수화물, 칼륨 시트레이트 3수화물, 칼슘 시트레이트 3수화물, 리튬 시트레이트 4수화물, 소듐 시트레이트 4수화물, 칼륨 시트레이트 4수화물, 칼슘 시트레이트 4수화물, 리튬 시트레이트 5수화물, 소듐 시트레이트 5수화물, 칼륨 시트레이트 5수화물, 칼슘 시트레이트 5수화물, 리튬 시트레이트 6수화물, 소듐 시트레이트 6수화물, 칼륨 시트레이트 6수화물, 칼슘 시트레이트 6수화물, 리튬 시트레이트 7수화물, 소듐 시트레이트 7수화물, 칼륨 시트레이트 7수화물, 또는 칼슘 시트레이트 7수화물 중 적어도 1종일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 소듐 시트레이트 1수화물, 칼륨 시트레이트 1수화물, 칼슘 시트레이트 1수화물, 소듐 시트레이트 2수화물, 칼륨 시트레이트 2수화물, 칼슘 시트레이트 2수화물, 소듐 시트레이트 3수화물, 칼륨 시트레이트 3수화물, 칼슘 시트레이트 3수화물, 소듐 시트레이트 4수화물, 칼륨 시트레이트 4수화물, 칼슘 시트레이트 4수화물, 소듐 시트레이트 5수화물, 칼륨 시트레이트 5수화물, 칼슘 시트레이트 5수화물, 소듐 시트레이트 6수화물, 칼륨 시트레이트 6수화물, 칼슘 시트레이트 6수화물, 소듐 시트레이트 7수화물, 칼륨 시트레이트 7수화물, 또는 칼슘 시트레이트 7수화물 중 적어도 1종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 소듐 시트레이트 2수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 술페이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 술페이트는 리튬 술페이트, 소듐 술페이트, 칼륨 술페이트, 마그네슘 술페이트, 또는 칼슘 술페이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 술페이트는 칼슘 술페이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 트리인산나트륨, 인산나트륨, 시트르산, 황산칼슘, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 트리인산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 인산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 트리인산나트륨 및 인산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 트리인산나트륨 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 인산나트륨 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘 및 인산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘 및 트리인산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 트리인산나트륨, 인산나트륨, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘, 인산나트륨, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘, 트리인산나트륨, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘, 트리인산나트륨, 및 인산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 황산칼슘, 트리인산나트륨, 인산나트륨, 및 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 소포제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소포제는 디메티콘, 시메티콘, 유기 소포제 (예를 들어, 1종 이상의 폴리올, 오일, 또는 그의 조합), 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소포제는 디메티콘 또는 시메티콘의 에멀젼일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 추가로 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 메틸파라벤, 소르브산칼륨, 및 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수성 배합제는 오라-플러스(Ora-Plus)®일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 수성 배합제는 오라-플러스®일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 추가로 오라-플러스®를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 배합제를 포함하는 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL (예를 들어, 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL)의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 배합제를 포함하는 제약 조성물은 추가로 감미제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 배합제 및 감미제를 포함하는 제약 조성물은 수성 조성물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 감미제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나, 및 감미제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 감미제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 일부는 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나로 존재한다.
일부 실시양태에서, 감미제를 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 중 임의의 것 (예를 들어, 형태 1, 형태 2, 형태 7, 또는 형태 8)과 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 감미제를 포함하는 제약 조성물은 수성 제약 조성물이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물 중의 감미제는 당 또는 당 대체물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 수크로스, 사카린, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 아세술팜, 아스파르탐, 프룩토스, 말티톨, 수크랄로스 또는 그의 조합을 포함하며, 여기서 감미제 또는 감미제의 조합 중 적어도 1종의 감미제는 임의로 염 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 수크로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 사카린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 사카린 소듐 (또한 사카린나트륨으로 불림)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 사카린 소듐 2수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 사카린 칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 소르비톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 무수 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 덱스트로스 1수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 아세술팜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 아세술팜 칼륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 아스파르탐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 프룩토스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 말티톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 수크랄로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 감미제는 제약 조성물 중에 약 0.01 wt% 내지 약 1 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 제약 조성물 중에 약 0.05 wt% 내지 약 0.75 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 제약 조성물 중에 약 0.1 wt% 내지 약 0.5 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 제약 조성물 중에 약 0.2 wt% 내지 약 0.4 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 감미제는 제약 조성물 중에 약 0.3 wt%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 감미제는 수성 감미제이다.
일부 실시양태에서, 감미제는 수크로스, 글리세린 (또한 글리세린 또는 글리세롤로 불림), 소르비톨 또는 그의 조합을 포함하는 수성 감미제이다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 수크로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 소르비톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 수크로스 및 글리세린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 수크로스 및 소르비톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린 및 소르비톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 수크로스, 글리세린, 및 소르비톨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 감미제는 수크로스를 포함하지 않는 수성 감미제이다. 일부 실시양태에서, 감미제는 글리세린, 소르비톨, 사카린나트륨, 크산탄 검, 또는 그의 조합을 포함하는 수성 감미제이다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 소르비톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 사카린나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린 및 소르비톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린 및 사카린나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 소르비톨 및 사카린나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 소르비톨 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 사카린나트륨 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린, 소르비톨, 및 사카린나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린, 소르비톨, 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 글리세린, 사카린나트륨, 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 소르비톨, 사카린나트륨, 및 크산탄 검을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수성 감미제는 추가로 향미제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 향미제는 과일 향미제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 향미제는 시트러스-베리 향미제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 수성 감미제는 추가로 완충제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트르산, 시트르산나트륨, 인산나트륨, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수성 감미제는 추가로 보존제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보존제는 메틸파라벤, 소르브산칼륨, 프로필파라벤, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수성 감미제는 제약 조성물의 약 1 wt% 내지 약 98 wt% (예를 들어, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 1 wt% 내지 약 50 wt%, 약 1 wt% 내지 약 70 wt%, 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 약 10 wt% 내지 약 98 wt%, 약 30 wt% 내지 약 98 wt% 약 70 wt% 내지 약 98 wt%, 약 30 wt% 내지 약 50 wt%, 약 40 wt% 내지 약 60 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 55 wt%)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수성 감미제는 오라-스위트(Ora-Sweet)®일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 감미제는 오라-스위트® SF일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 감미제는 오라-스위트®를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 감미제는 오라-스위트® SF를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 감미제를 포함하는 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL (예를 들어, 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL)의 농도로 존재한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 배합제, 및 감미제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나, 배합제, 및 감미제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 배합제, 및 감미제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 일부는 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나로 존재한다.
일부 실시양태에서, 배합제 및 감미제를 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 중 임의의 것 (예를 들어, 형태 1, 형태 2, 형태 7, 또는 형태 8)과 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물의 pH는 약 3 내지 약 8이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 4.5이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 5 내지 6이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 5.3이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 5.4이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 5.5이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.1이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 5.6이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.2이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.3이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.4이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.5이다.
일부 실시양태에서, 배합제 (예를 들어, 수성 배합제)는 감미제 (예를 들어, 수성 감미제)와 고정 비로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 배합제 (예를 들어, 수성 배합제) 및 감미제 (예를 들어, 수성 감미제)는 약 1:1 (v/v)의 비로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오라-플러스® 및 오라-스위트®는 약 1:1 (v/v)의 비로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오라-플러스® 및 오라-스위트® SF는 약 1:1 (v/v)의 비로 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 배합제, 및 감미제를 포함하는 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL (예를 들어, 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL)의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 배합제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 수성 배합제) 및 본원에 기재된 바와 같은 감미제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 수성 감미제)는 부형제 블렌드의 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제 블렌드는 수성 부형제 블렌드일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 수성 부형제 블렌드는 오라-블렌드(Ora-Blend)®일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 수성 부형제 블렌드는 오라-블렌드® SF일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부형제 블렌드는 제약 조성물의 약 1 wt% 내지 약 98 wt% (예를 들어, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 1 wt% 내지 약 50 wt%, 약 1 wt% 내지 약 70 wt%, 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 약 10 wt% 내지 약 98 wt%, 약 30 wt% 내지 약 98 wt% 약 70 wt% 내지 약 98 wt%, 약 80 wt% 내지 약 98 wt%, 또는 약 90 wt% 내지 약 98 wt%)의 양으로 존재할 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 부형제 블렌드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나, 및 부형제 블렌드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 부형제 블렌드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 일부는 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나로 존재한다.
일부 실시양태에서, 부형제 블렌드를 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 중 임의의 것 (예를 들어, 형태 1, 형태 2, 형태 7, 또는 형태 8)과 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 부형제 블렌드를 포함하는 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL (예를 들어, 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL)의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 화학식 (I)의 화합물;
b) 배합제;
및
c) 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 본원에 기재된 화학식 (I)의 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나;
b) 배합제;
및
c) 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 화학식 (I)의 화합물;
b) 수성 배합제;
및
c) 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 본원에 기재된 화학식 (I)의 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나;
b) 수성 배합제;
및
c) 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 화학식 (I)의 화합물;
b) 배합제;
및
c) 수성 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 본원에 기재된 화학식 (I)의 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나;
b) 배합제;
및
c) 수성 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
d) 화학식 (I)의 화합물;
e) 수성 배합제;
및
f) 수성 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 본원에 기재된 화학식 (I)의 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나;
b) 수성 배합제;
및
c) 수성 감미제.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 화학식 (I)의 화합물;
및
b) 부형제 블렌드.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 본원에 기재된 화학식 (I)의 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나;
및
b) 부형제 블렌드.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
1. 화학식 (I)의 화합물 및 배합제를 포함하는 제약 조성물;
및
2. 화학식 (I)의 화합물 및 감미제를 포함하는 제약 조성물.
일부 실시양태에서, 다음을 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
a) 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나, 및 배합제를 포함하는 제약 조성물;
및
b) 본원에 기재된 결정질 형태, 고체 형태, 용매화물, 수화물, 또는 염 중 어느 하나, 및 감미제를 포함하는 제약 조성물.
일부 실시양태에서,
화학식 (I)의 화합물;
미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크산탄 검, 카라기난 또는 그의 조합을 포함하는 배합제;
시트르산, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 술페이트 또는 아세테이트 중 적어도 1종;
및 임의로 감미제
를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며;
여기서 조성물의 pH는 약 3 내지 약 8이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다음을 포함한다:
화학식 (I)의 화합물;
약 0.1 wt% 내지 약 2.0 wt%의 미세결정질 셀룰로스;
약 0.1 wt% 내지 약 1.0 wt%의 크산탄 검;
약 0.01 wt% 내지 약 1.0 wt%의 카라기난;
및
약 0.01 wt% 내지 약 1.0 wt%의 CaSO4.
일부 실시양태에서,
화학식 (I)의 화합물의 형태 I;
미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크산탄 검, 카라기난 또는 그의 조합을 포함하는 배합제;
시트르산, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 술페이트 또는 아세테이트 중 적어도 1종;
및 임의로 감미제
를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며;
여기서 조성물의 pH는 약 3 내지 약 8이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다음을 포함한다:
화학식 (I)의 화합물의 형태 I;
약 0.1 wt% 내지 약 2.0 wt%의 미세결정질 셀룰로스;
약 0.1 wt% 내지 약 1.0 wt%의 크산탄 검;
약 0.01 wt% 내지 약 1.0 wt%의 카라기난;
및
약 0.01 wt% 내지 약 1.0 wt%의 CaSO4.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법
예시적 목적을 위해, 반응식 1 및 2는 본원에 제공된 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 제조하는 일반적 방법을 보여준다. 개별 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명에 대해서는, 예를 들어 미국 가출원 일련 번호 62/406,252 및 62/447,850을 참조하며, 이는 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 합성 경로를 이용하여 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있으나, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환될 수 있다.
반응식 1
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물 (반응식 1에서 화합물 12로 제시됨)의 합성을 위한 일반 반응식을 보여주며, 여기서 B는 -CH2C(CH3)2OH이고; X1은 N이고; X2, X3, 및 X4는 CH이고; D 및 E는 로 나타내어지고, 여기서 파상선은 X1, X2, X3, 및 X4를 포함하는 고리에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화합물 2는 상업적으로 입수가능한 3-브로모-5-메톡시피리딘 (화합물 1)을 O-(메시틸술포닐)히드록실아민으로 처리하는 것에 의해 수득된다. O-메시틸술포닐히드록실아민은 문헌 [Mendiola et al., Org. Process Res. Dev. (2009) 13(2):263-267]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 2는 에틸 프로피올레이트와 반응하여 화합물 3A 및 3B의 혼합물을 제공할 수 있고, 이는 전형적으로 각각 대략 2:1 내지 9:1의 비로 수득된다. 화합물 3A 및 3B의 혼합물을 승온에서 48% HBr로 처리한 다음, 재결정화 또는 크로마토그래피 정제하여, 부차 이성질체로서 화합물 4A 및 주요 이성질체로서 화합물 4B를 단리할 수 있다. 단리 후, 화합물 4A를 POCl3으로 처리하여 화합물 5를 제공할 수 있다. 포르밀 기를 NH2OH를 사용하여 옥심 기로 전환시켜 화합물 6을 제공할 수 있다. 옥심 기를 아세트산 무수물을 사용하여 니트릴 기로 전환시켜 화합물 7을 제공할 수 있다. 화합물 7을 삼염화알루미늄으로 처리하여 화합물 7의 메톡시 기를 히드록시 기로 전환시킴으로써 화합물 8을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 9를 제조하기 위해, 화합물 8을 적합한 염기 (예를 들어, 금속 알칼리 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨)의 존재 하에 시약, 예컨대 (여기서 X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)임)과 반응시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 9는 적합한 염기의 존재 하에 화합물 8을 에폭시드 시약, 예컨대 알킬화 에폭시드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서 화합물 9를 상응하는 보론산 에스테르 화합물 10 (여기서 고리 D는 이며, 여기서 파상선은 고리 D가 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 부착하는 지점을 나타내고, 별표는 P1에의 부착 지점을 나타내고; X1, X2, X3 및 X4는 상기 정의된 바와 같고; P1은 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는 그와 연결된 원자와 함께 (C1-C3 알킬)로부터 선택된 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 고리를 형성함)과, 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 승온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 임의로 리간드)을 사용하여 커플링시킴으로써 화합물 11을 제조할 수 있다. 이어서, 화합물 11로부터 보호기 P1을 표준 조건 하에 제거한 다음 (예를 들어, Boc 기는 화합물 11을 산성 조건, 예를 들어, HCl 하에 처리하는 것에 의해 제거될 수 있음), 관능화하여 (즉, 화합물 11을 적절한 시약과 반응시키거나 이로 처리하여) 표준 조건 하에 E 기 를 도입함으로써 화합물 12를 제조할 수 있다.
대안적으로, 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈끼 커플링 반응 조건 (예를 들어, 승온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 임의로 리간드)을 사용하여, 화합물 8을 상응하는 보론산 에스테르 화합물 10과 커플링시켜 화합물 11a를 수득할 수 있다. 이어서 화합물 11a를 미츠노부 반응 조건 (예를 들어, PPh3 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트) 하에 와 같은 시약 (여기서 X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)임)과 반응시켜 화합물 11을 수득할 수 있다. 이어서 화합물 11로부터 상기 기재된 바와 같이 화합물 12를 제조할 수 있다.
반응식 2
반응식 2는 화합물 12의 합성을 위한 또 다른 일반 반응식을 보여주며, 여기서 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 반응식 1에 대해 상기 정의된 바와 같다.
B가 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물 9 (예를 들어, 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조됨)를 상응하는 보론산 에스테르 13 (여기서 X1, X2, X3 및 X4는 상기 정의된 바와 같고; L2는 이탈기 예컨대 트리플레이트 또는 할라이드이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는 그와 연결된 원자와 함께 (C1-C3 알킬)로부터 선택된 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 고리를 형성함)과, 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 승온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 임의로 리간드)을 사용하여 커플링시킴으로써 화합물 14를 수득할 수 있다. 화합물 14를 화합물 15 (여기서 고리 D는 상기 정의된 바와 같고, P1은 아미노 보호기임)와 적절한 SNAr 조건 하에 (예를 들어, 임의로 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 승온에서) 커플링시켜 화합물 16을 제조할 수 있다.
화합물 16의 고리 D 상의 보호기 P1을 표준 조건 하에 제거하여 (예를 들어, Boc 기는 화합물 16을 산성 조건, 예를 들어, HCl 하에 처리하는 것에 의해 제거될 수 있음) 화합물 12를 수득할 수 있고, 여기서 E는 H이다 (즉, 고리 D는 탈보호됨). 이어서 탈보호된 고리 D를 관능화하여 (즉, 적절한 시약과 반응시키거나 이로 처리하여) 하기 기재된 바와 같은 표준 조건 하에 E 기를 도입하여 화합물 12를 수득할 수 있고, 여기서 E는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아미노 보호기"는 반응이 화합물의 다른 관능기에서 이루어지는 동안 아미노 기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 지칭한다. 본원에 기재된 임의의 공정에 사용하기 위한 적합한 보호기의 예는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 이민, 뿐만 아니라 목적하는 아민 기를 재생하기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 아미노 보호기의 비제한적 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부틸옥시카르보닐 ("Boc"), 벤질옥시카르보닐 ("CBz") 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 ("Fmoc")이다. 이들 기 및 다른 보호기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에서 확인된다.
히드록시 기는 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에 기재된 바와 같이 임의의 편리한 히드록시 보호기로 보호될 수 있다. 예는 벤질, 트리틸, 실릴 에테르 등을 포함한다.
상기 방법 중 임의의 것에 기재된 화합물에서 질소 원자는 예를 들어 문헌 [Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis," 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991]에 기재된 바와 같이 임의의 편리한 질소 보호기로 보호될 수 있다. 질소 보호기의 예는 아실 및 알콕시카르보닐 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (BOC), 페녹시카르보닐, 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 합성은 화합물 A를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조된다.
반응식 3
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A로부터 하기 반응식 4에 제시된 바와 같은 제조되며, 여기서 X는 할로겐을 나타내고, R1은 아민 보호기이다.
반응식 4
일부 실시양태에서, X는 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 할로겐이다. 일부 실시양태에서, X는 F이다.
일부 실시양태에서, R1은 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤조일, 카르바메이트, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질 카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 트리메틸실릴, 2-트리메틸실릴-에탄술포닐, 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 니트로베라트릴옥시카르보닐, p-메톡시벤질 및 토실로부터 선택된 아민 보호기이다. 일부 실시양태에서, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 합성은 화합물 B를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 B는 하기 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조된다.
반응식 5
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 B로부터 하기 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조되며, 여기서 R1은 아민 보호기이고, R2는 화합물의 피리딘 고리에 대한 부착 지점으로서 붕소 원자를 갖는 보론산 또는 에스테르를 나타낸다.
반응식 6
일부 실시양태에서, R1은 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤조일, 카르바메이트, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질 카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 트리메틸실릴, 2-트리메틸실릴-에탄술포닐, 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 니트로베라트릴옥시카르보닐, p-메톡시벤질 및 토실로부터 선택된 아민 보호기이다. 일부 실시양태에서, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
일부 실시양태에서, R2는 보론산 피나콜 에스테르인 보론산 또는 에스테르이다. 일부 실시양태에서, 보론산 또는 에스테르는 화학식 로 표시되며, 여기서 파상선은 화합물의 피리딘 고리에 대한 부착 지점을 나타낸다.
치료 방법
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 RET로서 작용하는 능력은, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2018/071447 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 20180134702에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 강력하고 선택적인 RET 억제를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물은, 예를 들어 KIF5B-RET 융합, G810R 및 G810S ATP 틈새 전선 돌연변이, M918T 활성화 돌연변이, 및 V804M, V804L, 및 V804E 게이트키퍼 돌연변이를 포함한, 활성화 돌연변이 또는 RET 키나제 억제제 저항성 돌연변이를 포함하는 RET 유전자에 의해 코딩된 야생형 RET 및 RET 키나제에 대해 나노몰 효력을 나타내면서, 관련 키나제에 대해서는 최소 활성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 RET 키나제를 선택적으로 표적화한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 또 다른 키나제 또는 비-키나제 표적에 비해 RET 키나제를 선택적으로 표적화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은, RET 유전자가 RET 키나제 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들어, 비제한적으로 V804M, V804L, 또는 V804E를 포함한 본원에 기재된 RET 돌연변이 중 임의의 것)를 포함하여 RET 키나제 억제제 저항성 아미노산 치환 또는 결실의 존재로 인해 변경된 RET 단백질이 RET 키나제 저항성을 나타내는 RET 융합 단백질인, RET 융합 단백질 (예를 들어 비제한적으로 CCDC6-RET 또는 KIF5B-RET를 포함한 본원에 기재된 RET 융합 단백질 중 임의의 것)을 코딩하는 RET 유전자에 의해 코딩된 변경된 RET 융합 단백질에 대해 나노몰 효력을 나타낸다. 비제한적 예는 CCDC6-RET-V804M 및 KIF5B-RET-V804M을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은, RET 돌연변이 (예를 들어 비제한적으로 C634W 또는 M918T를 포함한 본원에 기재된 RET 돌연변이 중 임의의 것)를 포함하고 RET 키나제 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들어, 비제한적으로 V804M, V804L, 또는 V804E를 포함한 본원에 기재된 RET 키나제 억제제 저항성 돌연변이 중 임의의 것)를 포함하여 변경된 RET 단백질이 RET 돌연변이 (예를 들어, RET 1차 돌연변이)에 의해 유발된 RET 치환을 포함하고 변경된 RET 단백질이 RET 키나제 억제제 저항성 아미노산 치환 또는 결실의 존재로 인해 RET 키나제 저항성을 나타내는, RET 유전자에 의해 코딩된 변경된 RET 단백질에 대해 나노몰 효력을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 RET 키나제에 대해 또 다른 키나제 대비 적어도 30-배 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 RET 키나제에 대해 또 다른 키나제 대비 적어도 40-배 선택성; 적어도 50-배 선택성; 적어도 60-배 선택성; 적어도 70-배 선택성; 적어도 80-배 선택성; 적어도 90-배 선택성; 적어도 100-배 선택성; 적어도 200-배 선택성; 적어도 300-배 선택성; 적어도 400-배 선택성; 적어도 500-배 선택성; 적어도 600-배 선택성; 적어도 700-배 선택성; 적어도 800-배 선택성; 적어도 900-배 선택성; 또는 적어도 1000-배 선택성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 또 다른 키나제 대비 RET 키나제에 대한 선택성은 세포 검정 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 세포 검정)에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 KDR 키나제 (예를 들어, VEGFR2) 대비 RET 키나제에 대해 선택성을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, KDR 키나제 대비 RET 키나제에 대한 선택성은 활성화 돌연변이 또는 RET 키나제 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들어, 게이트키퍼 돌연변이체)를 포함하는 RET 유전자에 의해 코딩된 RET 키나제에 대한 효력의 손실 없이 관찰된다. 일부 실시양태에서, KDR 키나제 대비 선택성은 KIF5B-RET의 억제와 비교하여 적어도 10-배 (예를 들어, 적어도 40-배 선택성; 적어도 50-배 선택성; 적어도 60-배 선택성; 적어도 70-배 선택성; 적어도 80-배 선택성; 적어도 90-배 선택성; 적어도 100-배 선택성; 적어도 150-배 선택성; 적어도 200-배 선택성; 적어도 250-배 선택성; 적어도 300-배 선택성; 적어도 350-배 선택성; 또는 적어도 400-배 선택성)이다 (예를 들어, 화합물은 KDR보다 KIF5B-RET에 대해 보다 강력함). 일부 실시양태에서, KDR 키나제 대비 RET 키나제에 대한 선택성은 약 30-배이다. 일부 실시양태에서, KDR 키나제 대비 RET 키나제에 대한 선택성은 적어도 100-배이다. 일부 실시양태에서, KDR 키나제 대비 RET 키나제에 대한 선택성은 적어도 150-배이다. 일부 실시양태에서, KDR 키나제 대비 RET 키나제에 대한 선택성은 적어도 400-배이다. 어떠한 이론에 얽매이지는 않지만, 강력한 KDR 키나제 억제는 RET를 표적화하는 멀티키나제 억제제 (MKI)의 공통 특색인 것으로 여겨지며, 이는 이러한 화합물에 의해 관찰되는 용량-제한 독성의 원인일 수 있다.
일부 실시양태에서, V804M의 억제는 야생형 RET에 대해 관찰된 것과 유사하다. 예를 들어, V804M의 억제는 야생형 RET의 억제의 약 2-배 (예를 들어, 약 5-배, 약 7-배, 약 10-배) 이내이다 (예를 들어, 화합물은 야생형 RET 및 V804M에 대해 유사하게 강력함). 일부 실시양태에서, 또 다른 키나제 대비 야생형 또는 V804M RET 키나제에 대한 선택성은 효소 검정 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 효소 검정)에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 RET-돌연변이체 세포에 대해 선택적 세포독성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, G810S 및/또는 G810R의 억제는 야생형 RET에 대해 관찰된 것과 유사하다. 예를 들어, G810S 및/또는 G810R의 억제는 야생형 RET의 억제의 약 2-배 (예를 들어, 약 5-배, 약 7-배, 약 10-배) 이내이다 (예를 들어, 화합물은 야생형 RET 및 G810S 및/또는 G810R에 대해 유사하게 강력함). 일부 실시양태에서, 또 다른 키나제 대비 야생형 또는 G810S 및/또는 G810R RET 키나제에 대한 선택성은 효소 검정 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 효소 검정)에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 RET-돌연변이체 세포에 대해 선택적 세포독성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 뇌 및/또는 중추 신경계 (CNS) 침투도를 나타낸다. 이러한 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지르고, 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 RET 키나제를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 치료 유효량으로 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있다. 예를 들어, 암 (예를 들어, RET-연관 암, 예컨대 RET-연관 뇌 또는 CNS 암) 환자의 치료는 환자에게 화합물을 투여 (예를 들어, 경구 투여)하는 것을 포함할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌 종양을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, RET-연관 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌 종양이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 높은 GI 흡수, 낮은 클리어런스, 및 약물-약물 상호작용의 낮은 가능성 중 1종 이상을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 예컨대 RET-연관 질환 및 장애, 예를 들어 증식성 장애, 예컨대 혈액암 및 고형 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양 및/또는 RET-융합 양성 고형 종양)을 포함한 암, 및 위장 장애, 예컨대 IBS를 치료하는데 유용하다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치유적 또는 완화적 조치를 지칭한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는, 검출가능하든 또는 검출불가능하든, 질환 또는 장애 또는 상태와 연관된 증상의 전체적인 또는 부분적인 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1종 이상의 증상)의 개선 또는 완화, 및 관해 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"는 상호교환가능하게 사용되며, 포유동물 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 경험하였고/거나 나타내었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (RET-연관 암)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 대상체는 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상에 양성인 종양을 갖는다 (예를 들어, 규제 기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같음). 대상체는 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상에 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 양성인 것으로 확인됨). 대상체는 그의 종양이 RET 유전자, RET 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 갖는 것인 대상체일 수 있다 (예를 들어, 종양은 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트 또는 검정을 사용하여 그와 같이 확인됨). 일부 실시양태에서, 대상체는 RET-연관 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 갖는 종양을 갖는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (및 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타낸다). 일부 실시양태에서, 환자는 소아과 환자이다.
본원에 사용된 용어 "소아과 환자"는 진단 또는 치료 시점에 21세 미만인 환자를 지칭한다. 용어 "소아과"는 다음을 포함한 다양한 하위집단으로 추가로 세분될 수 있다: 신생아 (출생부터 생애 첫 달까지); 영아 (1개월부터 2세까지); 소아 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (22세 생일까지, 그러나 이를 포함하지는 않음)). 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 출생부터 생애 첫 28일까지, 29일부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (22세 생일까지, 그러나 이를 포함하지는 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 출생부터 생애 첫 28일까지, 29일부터 1세 미만까지, 1개월부터 4개월 미만까지, 3개월부터 7개월 미만까지, 6개월부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 본원에 정의된 바와 같은 질환 및 장애 (예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암)의 예방에 유용하다. 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 또는 그의 증상의 전체적인 또는 부분적인 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "RET-연관 질환 또는 장애"는 RET 유전자, RET 키나제 (또한 본원에서 RET 키나제 단백질로도 불림), 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, 1종 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, 본원에 기재된 RET 유전자, RET 키나제, RET 키나제 도메인, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 유형 중 임의의 것)과 연관되거나 또는 이를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. RET-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는, 예를 들어, 암 및 위장 장애 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "RET-연관 암"은 RET 유전자, RET 키나제 (또한 본원에서 RET 키나제 단백질로도 불림), 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상과 연관되거나 또는 이를 갖는 암을 지칭한다. RET-연관 암의 비제한적 예는 본원에 기재된다.
어구 "RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, RET 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 융합 단백질의 발현을 야기하는 염색체 전위, 야생형 RET 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 RET 단백질의 발현을 야기하는 RET 유전자에서의 돌연변이, 야생형 RET 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 RET 단백질의 발현을 야기하는 RET 유전자에서의 돌연변이, 야생형 RET 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 RET 단백질의 발현을 야기하는 RET 유전자에서의 돌연변이, 세포에서 RET 단백질의 증가된 수준을 야기하는 유전자 중복, 또는 세포에서 RET 단백질의 증가된 수준을 야기하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서)에서의 돌연변이, 야생형 RET 단백질과 비교하여 RET 단백질에서 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 RET 단백질을 야기하는, 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 하향조절된 자가분비/주변분비 신호전달로 인해 (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여) 포유동물 세포에서 야생형 RET 키나제의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준)을 야기하는 RET mRNA의 대안적으로 스플라이싱된 버전)을 지칭한다. 또 다른 예로서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 RET 유전자에 의해 코딩된 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 증가된 활성을 갖는 RET 단백질을 코딩하는 RET 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 RET의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, RET가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 야기하는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 RET 유전자의 또 다른 비-RET 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다. 융합 단백질의 비제한적 예가 표 1에 기재되어 있다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비제한적 예가 표 2 및 2a에 기재되어 있다. RET 키나제 단백질 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)의 추가의 예는 RET 억제제 저항성 돌연변이이다. RET 억제제 저항성 돌연변이의 비제한적 예는 표 3 및 4에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자에서의 활성화 돌연변이에 의해 유발될 수 있다 (예를 들어, 표 1에 열거된 융합 단백질 중 임의의 것의 발현을 야기하는 염색체 전위 참조). 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 예를 들어 야생형 RET 키나제와 비교하여, RET 키나제 억제제 및/또는 멀티-키나제 억제제 (MKI)에 의한 억제에 대해 증가된 저항성을 갖는 RET 키나제의 발현을 야기하는 유전자 돌연변이에 의해 유발될 수 있다 (예를 들어, 표 3 및 4의 아미노산 치환 참조). 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 예를 들어 야생형 RET 키나제와 비교하여, RET 키나제 억제제 및/또는 멀티-키나제 억제제 (MKI)에 의한 억제에 대해 증가된 저항성을 갖는 변경된 RET 단백질의 발현을 야기하는 변경된 RET 단백질 (예를 들어, 돌연변이 (예를 들어, 1차 돌연변이)를 갖는 RET 융합 단백질 또는 RET 단백질)을 코딩하는 핵산에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다 (예를 들어, 표 3 및 4의 아미노산 치환 참조). 표 2 및 2a에 제시된 예시적인 RET 키나제 점 돌연변이, 삽입, 및 결실은 활성화 돌연변이에 의해 유발될 수 있고/거나 RET 키나제 억제제 및/또는 멀티-키나제 억제제 (MKI)에 의한 억제에 대해 증가된 저항성을 갖는 RET 키나제의 발현을 야기할 수 있다.
용어 "활성화 돌연변이"는, 예를 들어 동일한 조건 하에 검정하였을 때, 예를 들어 야생형 RET 키나제와 비교하여 증가된 키나제 활성을 갖는 RET 키나제의 발현을 야기하는, RET 키나제 유전자에서의 돌연변이를 기재한다. 예를 들어, 활성화 돌연변이는 RET 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 융합 단백질의 발현을 야기할 수 있다. 또 다른 예에서, 활성화 돌연변이는, 예를 들어 동일한 조건 하에 검정하였을 때, 예를 들어 야생형 RET 키나제와 비교하여 증가된 키나제 활성을 갖는 1개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 아미노산 치환 (예를 들어, 본원에 기재된 아미노산 치환 중 임의의 것의 임의의 조합)을 갖는 RET 키나제의 발현을 야기하는 RET 키나제 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예에서, 활성화 돌연변이는, 예를 들어 동일한 조건 하에 검정하였을 때, 예를 들어 야생형 RET 키나제와 비교하여 1개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 아미노산이 결실된 RET 키나제의 발현을 야기하는 RET 키나제 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예에서, 활성화 돌연변이는, 예를 들어 동일한 조건 하에 검정하였을 때, 야생형 RET 키나제, 예를 들어 본원에 기재된 예시적인 야생형 RET 키나제와 비교하여 적어도 1개 (예를 들어, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 또는 적어도 20개)의 아미노산이 삽입된 RET 키나제의 발현을 야기하는 RET 키나제 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 활성화 돌연변이의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
용어 "야생형" 또는 "야생-형"은 RET-연관 질환, 예를 들어 RET-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 RET-연관 질환이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/거나 RET-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, 또는 RET-연관 질환, 예를 들어 RET-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 RET-연관 질환이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/거나 RET-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, RET 유전자 또는 RET mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, RET 단백질)을 기재한다.
용어 "규제 기관"은 국가와 제약 작용제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가의 기관을 지칭한다. 예를 들어, 규제 기관의 비제한적 예는 미국 식품 의약품국 (FDA)이다.
암 (예를 들어, RET-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, RET-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에서 암 (예를 들어, RET-연관 암)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 환자로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 b) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 또는 다형체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1종 이상의 융합 단백질을 포함한다. RET 유전자 융합 단백질의 비제한적 예는 표 1에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 KIF5B-RET이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1종 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 포함한다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비제한적 예는 표 2 및 2a에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 M918T, M918V, C634W, V804L, V804M, G810S, 및 G810R로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 RET 융합 단백질 (예를 들어, 표 1에 기재된 RET 유전자 융합체 단백질 중 임의의 것)에서 발생한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, RET-연관 암)은 혈액암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, RET-연관 암)은 고형 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양 및/또는 RET-융합 양성 고형 종양)이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, RET-연관 암)은 폐암 (예를 들어, 소세포 폐 암종 또는 비소세포 폐 암종), 갑상선암 (예를 들어, 유두상 갑상선암, 수질성 갑상선암 (예를 들어, 산발성 수질성 갑상선암 또는 유전성 수질성 갑상선암), 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 또는 불응성 분화된 갑상선암), 갑상선 선종, 내분비선 신생물, 폐 선암종, 세기관지 폐 세포 암종, 다발성 내분비 신생물 유형 2A 또는 2B (각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상선 증식증, 유방암, 유방암, 유방 암종, 유방 신생물, 결장직장암 (예를 들어, 전이성 결장직장암), 유두상 신세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 염증성 근섬유모세포성 종양, 또는 자궁경부암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, RET-연관 암)은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 청소년 암, 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 원인불명 원발성 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 소아기 암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 부위별 신생물, 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 피부 혈관육종, 담관암, 관 상피내 암종, 배아성 종양, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 간외 담관암, 안암, 난관암, 골의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, 임신성 영양막 질환, 신경교종, 모발상 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 흉부 신생물, 두경부 신생물, CNS 종양, 원발성 CNS 종양, 심장암, 간세포성암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 구순암 및 구강암, 간암, 폐암, 림프종, 마크로글로불린혈증, 골의 악성 섬유성 조직구종, 골암종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 정중관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 부위별 신생물, 신생물, 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 폐 신생물, 폐암, 폐 신생물, 호흡기도 신생물, 기관지원성 암종, 기관지 신생물, 구강암, 입암, 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체암, 형질 세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 임신-연관 유방암, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 결장암, 결장 신생물, 신세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 스피츠 종양, 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 경부암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 원인불명 원발성 암종, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 및 윌름스 종양의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈액암 (예를 들어, RET-연관 암인 혈액암)은 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨병 (또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 골수종, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, AML 동반 3계열 골수이형성증 (AML/TMDS), 혼합 계열 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 및 다발성 골수종 (MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 혈액암의 추가의 예는 골수증식성 장애 (MPD) 예컨대 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판감소증 (ET) 및 특발성 원발성 골수섬유증 (IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 한 실시양태에서, 혈액암 (예를 들어, RET-연관 암인 혈액암)은 AML 또는 CMML이다.
일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, RET-연관 암)은 고형 종양이다. 고형 종양 (예를 들어, RET-연관 암인 고형 종양)의 예는, 예를 들어, 갑상선암 (예를 들어, 유두상 갑상선 암종, 수질성 갑상선 암종), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종, 소세포 폐 암종), 췌장암, 췌장관 암종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암, 신세포 암종, 두경부 종양, 신경모세포종, 및 흑색종을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 유두상 갑상선암, 수질성 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 불응성 분화된 갑상선암, 다발성 내분비 신생물 유형 2A 또는 2B (각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상선 증식증, 유방암, 결장직장암, 유두상 신세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 또한 RET-연관 암의 치료에 유용하다. 본원에 개시된 방법 중 임의의 것에서, 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, RET-연관 암, 예를 들어, 본원에 개시된 예시적인 RET-연관 암 중 임의의 것을 갖는 것으로 진단되거나 확인된 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RET-연관 암, 예를 들어, 본원에 개시된 예시적인 RET-연관 암 중 임의의 것을 갖는 것으로 진단되거나 확인된 환자를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 액체 제제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 치료 방법에서, 본원에 제공된 액체 제제는 연하곤란 (예를 들어, 삼킴 곤란)을 갖는 대상체를 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 액체 제제는 구인두 연하곤란을 갖는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 연하곤란 또는 삼킴 곤란을 야기한다. 예를 들어, 암은 두경부암, 구강암, 인후암, 또는 식도암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 인후, 식도 또는 구강 내 섬유증; 구강 또는 식도의 감염 (예를 들어, 방사선 요법 또는 화학요법으로부터), 인후 또는 식도의 팽윤 또는 협소화 (예를 들어, 방사선 요법 또는 수술로부터); 수술로부터 구강, 턱, 인후, 또는 식도에 대한 물리적 변화; 인후, 식도 또는 구강 내 고통, 통증 또는 염증인 점막염; 통상적으로 구강 건조로 언급되는 구강건조증 (예를 들어, 방사선 요법 또는 화학요법으로부터) 중 하나 이상으로 인해 삼킴 곤란이 발생한다.
일부 실시양태에서, 환자는 소아과 환자 (예를 들어, 영아, 소아, 청소년) 또는 고령 환자이다.
일부 실시양태에서, 환자는 연하곤란을 갖는다. 연하곤란은 구인두 연하곤란일 수 있다. 구인두 연하곤란은 암 (예를 들어, 특정 암 및 일부 암 치료, 예컨대 방사선이 삼킴 곤란을 유발할 수 있음), 신경계 장애 (예를 들어, 특정 장애, 예컨대 다발성 경화증, 근육 이영양증 및 파킨슨병이 연하곤란을 유발할 수 있음), 신경학상 손상 (예를 들어, 삼키는 능력에 영향을 미치는, 예컨대 졸중 또는 뇌 또는 척수 손상으로부터의 갑작스러운 신경학상 손상), 및 인두 게실로 인해 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 신경계 장애 (예를 들어, 특정 장애, 예컨대 다발성 경화증, 근육 이영양증 및 파킨슨병이 연하곤란을 유발할 수 있음), 신경학상 손상 (예를 들어, 삼키는 능력에 영향을 미치는, 예컨대 졸중 또는 뇌 또는 척수 손상으로부터의 갑작스러운 신경학상 손상), 및 인두 게실을 갖는다.
또한, 연하곤란 (예를 들어, 삼킴 곤란)을 갖는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 연하곤란을 갖는, 이를 필요로 하는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 액체 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 연하곤란은 구인두 연하곤란이다.
또한, 연하곤란을 갖는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 연하곤란을 갖는, 이를 필요로 하는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 방법은 암이 RET-연관 암인지 결정하는 것을 추가로 포함한다. 암이 RET-연관 암인 것으로 결정되는 경우, 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 액체 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또한, 연하곤란을 갖는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 연하곤란을 갖는, 이를 필요로 하는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 방법은 암을 RET-연관 암으로 확인하고, 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 액체 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 연하곤란은 구인두 연하곤란이다. 구인두 연하곤란은 암 (예를 들어, 특정 암 및 일부 암 치료, 예컨대 방사선이 삼킴 곤란을 유발할 수 있음), 신경계 장애 (예를 들어, 특정 장애, 예컨대 다발성 경화증, 근육 이영양증 및 파킨슨병이 연하곤란을 유발할 수 있음), 신경학상 손상 (예를 들어, 삼키는 능력에 영향을 미치는, 예컨대 졸중 또는 뇌 또는 척수 손상으로부터의 갑작스러운 신경학상 손상), 및 인두 게실로 인해 발생할 수 있다.
RET 키나제, RET 유전자, 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, 1종 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 종양발생에 기여할 수 있다. 예를 들어, RET 키나제, RET 유전자, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 키나제, RET 유전자, 또는 RET 키나제 도메인의 전위, 과다발현, 활성화, 증폭 또는 돌연변이일 수 있다. 전위는 RET 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 융합 단백질의 발현을 야기하는 유전자 전위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 야생형 RET 단백질과 비교하여 증가된 키나제 활성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자의 돌연변이는 RET 리간드-결합 부위, 세포외 도메인, 키나제 도메인에서의, 및 단백질:단백질 상호작용 및 하류 신호전달에 수반되는 영역에서의 돌연변이를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 활성화 돌연변이)는 1개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 아미노산 치환 (예를 들어, 키나제 도메인 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 723 내지 1012), 게이트키퍼 아미노산 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 804), P-루프 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 730-737), DFG 모티프 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 892-894), ATP 틈새 용매 전선 아미노산 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 758, 811, 및 892), 활성화 루프 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 891-916), C-헬릭스 및 C-헬릭스 선행 루프 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 768-788), 및/또는 ATP 결합 부위 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 730-733, 738, 756, 758, 804, 805, 807, 811, 881, 및 892)에서의 1개 이상의 아미노산 치환)을 갖는 RET 키나제의 발현을 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 RET 유전자의 유전자 증폭일 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 활성화 돌연변이)는 야생형 RET 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산 (예를 들어, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 적어도 45, 또는 적어도 50개의 아미노산)이 결여된 RET 키나제 또는 RET 수용체의 발현을 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 키나제의 조절이상은 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여) 포유동물 세포에서의 야생형 RET 키나제의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준)일 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 활성화 돌연변이)는 야생형 RET 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산 (예를 들어, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 적어도 45, 또는 적어도 50개의 아미노산)이 삽입된 RET 키나제 또는 RET 수용체의 발현을 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 키나제의 조절이상은, 예를 들어, 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여) 포유동물 세포에서의 야생형 RET 키나제의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준)일 수 있다. 다른 조절이상은 RET mRNA 스플라이스 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 야생형 RET 단백질은 본원에 기재된 예시적인 야생형 RET 단백질이다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 야생형 RET 키나제의 과다발현을 포함한다 (예를 들어, 자가분비 활성화로 이어짐). 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자, 또는 예를 들어 키나제 도메인 부분, 또는 키나제 활성을 나타낼 수 있는 부분을 포함한 그의 부분을 포함하는 염색체 절편의 과다발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자 융합을 야기하는 하나 이상의 염색체 전위 또는 역위를 포함한다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 유전자 전위의 결과이고, 여기서 발현된 단백질은 비-RET 파트너 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질이며, 기능적 RET 키나제 도메인은 최소로 포함한다.
RET 융합 단백질의 비제한적 예를 표 1에 제시한다.
표 1. 예시적인 RET 융합 파트너 및 암
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 키나제에서의 1개 이상의 결실 (예를 들어, 위치 4에서의 아미노산의 결실), 삽입, 또는 점 돌연변이(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 키나제 도메인의 구성적 활성을 야기하는 RET 키나제로부터의 1개 이상의 잔기의 결실을 포함한다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 야생형 RET 키나제와 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 야기하는 RET 유전자에서의 적어도 1개의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 2에 열거된 점 돌연변이 참조).
표 2. RET 키나제 단백질 아미노산 치환/삽입/결실A
A제시된 RET 키나제 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있고/거나, 예를 들어 야생형 RET 키나제와 비교하여, RET 키나제 억제제 및/또는 멀티-키나제 억제제 (MKI)에 대해 RET 키나제의 증가된 저항성을 부여할 수 있다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 야생형 RET 키나제와 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 야기하는 RET 유전자에서의 적어도 1개의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 2a에 열거된 점 돌연변이 참조).
표 2a RET 키나제 단백질 아미노산 치환/삽입/결실A
A상기 제시된 RET 키나제 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있고/거나, 예를 들어 야생형 RET 키나제와 비교하여, RET 억제제 및/또는 멀티-키나제 억제제 (MKI)에 대해 RET 키나제의 증가된 저항성을 부여할 수 있다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 키나제 도메인의 구성적 활성을 야기하는 (야생형 RET 키나제와 비교하여) 적어도 1개의 잔기가 결실된 RET의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 생성하는 RET mRNA에서의 스플라이스 변이를 포함한다.
본원에 정의된 "RET 키나제 억제제"는 RET 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, RET 키나제 억제제는 RET 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 RET 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정 시, RET 키나제에 대해 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 키나제 억제제는 본원에 제공된 바와 같은 검정에서 측정 시, RET 키나제에 대해 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "제1 RET 키나제 억제제" 또는 "제1 RET 억제제"는 본원에 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 포함하지 않는 것이다. 본원에 사용된 "제2 RET 키나제 억제제" 또는 "제2 RET 억제제"는 본원에 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 포함하지 않는 것이다. 제1 및 제2 RET 억제제 둘 다가 본원에 제공된 방법에 존재하는 경우, 제1 및 제2 RET 키나제 억제제는 상이하다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 야생형 RET 키나제와 비교하여 1개 이상의 아미노산이 삽입되거나 제거된 RET 키나제의 생산을 야기하는 RET 유전자에서 1개 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 야기하는 RET 유전자에서의 적어도 1개의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에, 생성된 RET 키나제는 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 RET 키나제와 비교하여, 하나 이상의 제1 RET 키나제 억제제(들)에 의한 그의 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제에 대해 보다 저항성이다. 이러한 돌연변이는, 임의로, (예를 들어, 특정한 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함하지 않는 암 세포 또는 종양과 비교하여) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 의한 치료에 대한 RET 키나제를 갖는 암 세포 또는 종양의 감수성을 감소시키지 않는다. 이러한 실시양태에서, RET 억제제 저항성 돌연변이는, 야생형 RET 키나제 또는 동일한 제1 RET 키나제 억제제의 존재 하에 동일한 돌연변이를 갖지 않는 RET 키나제와 비교하여, 제1 RET 키나제 억제제의 존재 시, 증가된 Vmax, ATP의 경우 감소된 Km, 및 제1 RET 키나제 억제제의 경우 증가된 KD 중 하나 이상을 갖는 RET 키나제를 발생시킬 수 있다.
다른 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 야생형 RET 키나제와 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환을 갖고 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 RET 키나제와 비교하여 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 대해 증가된 저항성을 갖는 RET 키나제의 생산을 야기하는 RET 유전자에서의 적어도 1개의 점 돌연변이를 포함한다. 이러한 실시양태에서, RET 억제제 저항성 돌연변이는, 동일한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 존재 하의 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 갖지 않는 RET 키나제와 비교하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 존재 하에 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 감소된 KD 중 하나 이상을 갖는 RET 키나제를 발생시킬 수 있다.
RET 억제제 저항성 돌연변이의 예는, 게이트키퍼 잔기 (예를 들어, 야생형 RET 키나제에서 아미노산 위치 804), P-루프 잔기 (예를 들어, 야생형 RET 키나제에서 아미노산 위치 730-737), DFG 모티프 내 또는 그 근처의 잔기 (예를 들어, 야생형 RET 키나제에서 아미노산 위치 888-898), 및 ATP 틈새 용매 전선 아미노산 잔기 (예를 들어, 야생형 RET 키나제의 아미노산 위치 758, 811, 및 892)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 예를 들어, RET 키나제의 3차 구조 내의 ATP 결합 부위 내 또는 그 근처 (예를 들어, 야생형 RET 키나제, 예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 야생형 RET 키나제의 아미노산 위치 730-733, 738, 756, 758, 804, 805, 807, 810, 811, 881, 및 892)에서의 점 돌연변이, 삽입, 또는 결실을 포함할 수 있다. 이들 유형의 돌연변이의 추가의 예는 활성화 루프 내 잔기 (예를 들어, 야생형 RET 키나제의 아미노산 위치 891-916), 활성화 루프 근처의 또는 그와 상호작용하는 잔기, 활성 또는 불활성 효소 입체형태에 기여하는 잔기를 포함하나 이에 제한되지 않는 효소 활성 및/또는 약물 결합에 영향을 미칠 수 있는 잔기에서의 변화, C-헬릭스에 선행하는 루프 내 및 C-헬릭스 내 (예를 들어, 야생형 RET 단백질에서 아미노산 위치 768-788)에서 돌연변이, 결실, 및 삽입을 포함하는 변화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 야생형 RET 단백질은 본원에 기재된 예시적인 야생형 RET 키나제이다. 변화될 수 있는 (및 RET 억제제 저항성 돌연변이인) 특정 잔기 또는 잔기 영역은 인간 야생형 RET 단백질 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 1)에 기초하여 넘버링된 표 3에 열거된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 수 있는 바와 같이, 서열식별번호: 1 내의 특정 아미노산 위치에 상응하는 참조 단백질 서열 내의 아미노산 위치는 참조 단백질 서열을 서열식별번호: 1과 (예를 들어, 소프트웨어 프로그램, 예컨대 ClustalW2를 사용하여) 정렬함으로써 결정할 수 있다. RET 억제제 저항성 돌연변이 위치의 추가의 예를 표 4에 제시한다. 이들 잔기에 대한 변화는 단일 또는 다중 아미노산 변화, 서열 내의 또는 서열에 플랭킹된 삽입, 및 서열 내의 또는 서열에 플랭킹된 결실을 포함할 수 있다. 또한, 문헌 [J. Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden, R. Leurs, I. J. P. De Esch, and C. De Graaf, "KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database," Nucleic Acids Res., vol. 44, no. D1, pp. D365-D371, 2016]을 참조하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
성숙 인간 RET 단백질의 예시적인 서열 (서열식별번호: 1)
일부 실시양태에서, RET 억제제 저항성 돌연변이는 MET 유전자, MET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 포함할 수 있다.
어구 "MET 유전자, MET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 야기하는 MET 유전자 전위, 야생형 RET 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 RET 단백질의 발현을 야기하는 MET 유전자에서의 결실, 또는 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 RET 단백질의 발현을 야기하는 MET 유전자에서의 돌연변이, 또는 야생형 MET 단백질과 비교하여 MET 단백질에서 적어도 1개의 아미노산의 결실을 야기하는 MET 단백질을 야기하는 MET mRNA의 대안적으로 스플라이싱된 버전), 또는 세포에서 MET 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, MET 단백질의 구성적 활성 키나제 도메인)의 활성에서 병원성 증가를 야기하는, 세포에서 MET 단백질의 과다발현 또는 MET 유전자의 과다발현으로부터 발생하는 자가분비 활성을 야기하는 MET 유전자 증폭을 지칭한다. 또 다른 예로서, MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 MET 유전자에 의해 코딩된 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 증가된 활성을 갖는 MET 단백질을 코딩하는 MET 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 MET의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, MET가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 야기하는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, MET 유전자, MET 단백질, 또는 발현 또는 활성의 조절이상은 하나의 MET 유전자의 또 다른 비-MET 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
용어 "야생형 MET"또는 "야생-형 MET"는 MET-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 MET-연관 암이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/거나 MET-연관 암을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, 또는 MET-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 MET-연관 암이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/거나 MET-연관 암을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, MET 유전자 또는 MET mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, MET 단백질)을 기재한다. 본원에 사용된 용어 "MET-연관 암"은 MET 유전자, MET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상과 연관되거나 또는 이를 갖는 암을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 기존 약물 치료 (예를 들어, 다른 RET 키나제 억제제; 예를 들어, 제1 및/또는 제2 RET 키나제 억제제)에 대해 조합하여 또는 순차적 또는 추가적 (예를 들어, 추적) 요법으로서 투여함으로써, RET 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들어, 제1 RET 억제제에 대해 증가된 저항성을 야기함, 예를 들어, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E, 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, 및 G810D, 및/또는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이)를 갖는 암이 발생한 환자를 치료하는데 유용하다. 예시적인 제1 및 제2 RET 키나제 억제제가 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 RET 키나제 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 아파티닙, 시트라바티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이 (제1 또는 제2 RET 억제제에 대해 증가된 저항성을 야기함, 예를 들어, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E, 또는 예를 들어 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어, G810S, G810R, G810C, G810A, G810V, 및 G810D)를 갖는 것으로 확인된 암을 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이는 RET 키나제 억제제 저항성을 나타내는 RET 융합 단백질을 야기하는 RET 융합 단백질 (예를 들어 표 1에 기재된 RET 유전자 융합 단백질 중 임의의 것)을 코딩하는 핵산 서열에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이는 RET 키나제 저항성을 나타내는 돌연변이체 RET 단백질을 야기하는 돌연변이체 RET 단백질 (예를 들어 표 2에 기재된 돌연변이 중 임의의 것을 갖는 돌연변이체 RET 단백질)을 코딩하는 핵산 서열에서 발생한다. RET 억제제 저항성 돌연변이의 비제한적 예는 표 3 및 4에 열거된다.
표 3. RET 억제제 저항성 돌연변이
표 4. RET 억제제 저항성 돌연변이의 추가의 예시적인 아미노산 위치
RET의 종양원성 역할은 유두상 갑상선 암종 (PTC)에서 최초로 기재되었고 (Grieco et al., Cell, 1990, 60, 557-63), 이는 여포성 갑상선 세포로부터 발생한 것으로 가장 흔한 갑상선 악성종양이다. 대략 20-30%의 PTC가 구성적으로 발현된 비관련 유전자의 프로모터 및 5' 부분이 RET 티로신 키나제 도메인에 연결된 체염색체 재배열 (전위 또는 역위)을 보유하며 (Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), 이는 따라서 갑상선 세포에서 그의 이소성 발현을 구동한다. 이러한 재배열에 의해 생성된 융합 단백질은 "RET/PTC" 단백질로 불린다. 예를 들어, RET/PTC 1은 유두상 갑상선 암종에서 통상적으로 발견되는 CCDD6 및 RET 사이의 융합체이다. 유사하게, RET/PTC3 및 RET/PTC4를 생성하는 융합 사건은 상이한 분자량을 갖는 상이한 단백질로 이어지지만, RET/PTC3 및 RET/PTC4 둘 다는 유두상 갑상선 암종에서 통상적으로 발견되는 ELE1 및 RET의 융합체이다 (예를 들어, 문헌 [Fugazzola et al., Oncogene, 13(5):1093-7, 1996] 참조). PTC와 회합된 일부 RET 융합체는 "RET/PTC"로 지칭되지 않고, 대신에 융합 단백질 자체로 지칭된다. 예를 들어, RET와 ELKS 및 PCM1 둘 다 사이의 융합이 PTC에서 발견되지만, 융합 단백질은 ELKS-RET 및 PCM1-RET로 지칭된다 (예를 들어, 문헌 [Romei and Elisei, Front. Endocrinol. (Lausanne), 3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012] 참조). PTC의 발병기전에서 RET-PTC 재배열의 역할은 트랜스제닉 마우스에서 확인되었다 (Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821-6). 지금까지, 다양한 융합 파트너가 PTC 및 다른 암 유형으로부터 확인되었고, 이들은 모두 리간드-비의존성 RET 이량체화 및 구성적 키나제 활성을 유도하는 단백질/단백질 상호작용 도메인을 제공한다 (예를 들어, 표 1 참조). 최근에, 폐 선암종 환자의 약 2%에서, RET 유전자 지도에서 키메라 유전자 KIF5B-RET의 상이한 변이체를 생성하는 염색체 10의 10.6 Mb 편동원체 역위가 확인되었다 (Ju et al., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno et al., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson et al., 2012, Nature Med., 18, 382-4). 융합 전사체는 고도로 발현되고, 모든 생성된 키메라 단백질은 동종이량체화를 매개하는 KIF5B의 코일드-코일 영역의 N-말단 부분, 및 전체 RET 키나제 도메인을 함유한다. RET 양성 환자는 다른 공지된 종양원성 변경 (예컨대, EGFR 또는 K-Ras 돌연변이, ALK 전위)을 보유하지 않았고, 이는 KIF5B-RET 융합체가 폐 선암종의 드라이버 돌연변이일 수 있다는 가능성을 지지한다. KIF5B-RET의 종양원성 잠재력은 배양된 세포주를 융합 유전자로 형질감염시킴으로써 확인되었고: RET-PTC 융합 단백질에 의해 관찰된 것과 유사하게, KIF5B-RET는 구성적으로 인산화되고, NIH-3T3 형질전환 및 BA-F3 세포의 IL-3 비의존적 성장을 유도한다. 그러나, 다른 RET 융합 단백질, 예컨대 CCDC6-RET 융합 단백질이 폐 선암종 환자에서 확인되었고, 이는 인간 폐 선암종 세포주 LC-2/ad의 증식에서 주요 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876). RET 억제제는 RET 재배열을 수반하는 폐암을 치료하는데 유용한 것으로 나타났다 (Drilon, A.E. et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007)). RET 융합 단백질은 또한 결장직장암을 갖는 환자에서도 확인되었다 (Song Eun-Kee, et al. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).
RET 서열의 재배열 이외에, RET 원종양유전자의 기능 점 돌연변이의 획득은 또한 소포곁 칼시토닌-생산 세포에서 발생하는 수질성 갑상선 암종 (MTC)에서 제시된 바와 같은 종양원성 사건을 구동한다 (de Groot, et al., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells and Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). MTC의 약 25%는 RET의 배선 활성화 점 돌연변이에 의해 유발되는 신경내분비 기관에 영향을 미치는 일군의 유전성 암 증후군인 다발성 내분비 신생물 유형 2 (MEN2)와 연관된다. MEN2 하위유형 (MEN2A, MEN2B 및 가족성 MTC/FMTC)에서, RET 유전자 돌연변이는 상이한 MTC 공격성 및 질환의 임상 징후를 규정하는 강한 표현형-유전자형 상관관계를 갖는다. MEN2A 증후군에서, 돌연변이는 시스테인-풍부 세포외 영역에 위치하는 6개의 시스테인 잔기 (주로 C634) 중 하나를 수반하여, 리간드-비의존성 동종이량체화 및 구성적 RET 활성화를 초래한다. 환자는 어린 연령에 MTC가 발생하고 (5-25세에 발병), 또한 크롬친화세포종 (50%) 및 부갑상선기능항진증이 발생할 수 있다. MEN2B는 주로 키나제 도메인에 위치하는 M918T 돌연변이에 의해 유발된다. 이러한 돌연변이는 그의 단량체 상태에서 RET를 구성적으로 활성화하고, 키나제에 의한 기질 인식을 변경시킨다. MEN2B 증후군은 조기 발병 (< 1세) 및 매우 공격성 형태의 MTC, 크롬친화세포종 (환자의 50%) 및 신경절신경종을 특징으로 한다. FMTC에서 유일한 질환 징후는 MTC이고, 이는 통상적으로 성인 연령에서 발생한다. 전체 RET 유전자에 걸쳐 많은 상이한 돌연변이가 검출되었다. MTC 사례의 나머지 75%는 산발성이고, 이들 중 약 50%는 RET 체세포 돌연변이를 보유하며: 가장 빈번한 돌연변이는 M918T로, 이는 MEN2B에서와 같이 가장 공격성 표현형과 연관된다. RET의 체세포 점 돌연변이는 또한 다른 종양, 예컨대 결장직장암 (Wood et al., Science, 2007, 318, 1108-13) 및 소세포 폐 암종 (Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30)에도 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, MTC는 RET-융합 양성 MTC이다.
RET 신호전달 성분은 원발성 유방 종양에서 발현되고, 유방 종양 세포주에서 에스트로겐 수용체-cc 경로와 기능적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌으며 (Boulay et al., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-57), 한편 GDNF 패밀리 리간드에 의한 RET 발현 및 활성화는 상이한 유형의 암 세포에 의한 신경주위 침습에서 중요한 역할을 할 수 있었다 (Ito et al., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil et al., J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi et al., Cancer, 2002, 94, 167-74).
RET는 또한 침습성 유방암의 30-70%에서 발현되고, 발현은 에스트로겐 수용체-양성 종양에서 비교적 더 빈번하다 (Plaza-Menacho, I., et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., et al., Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., et al., Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
RET 재배열의 확인은 결장직장암으로부터 확립된 (환자-유래 이종이식편) PDX의 하위세트에서 보고되었다. 결장직장암 환자에서의 이러한 사건의 빈도는 아직 규정되어야 하지만, 이들 데이터는 이러한 적응증에서의 표적으로서 RET의 역할을 시사한다 (Gozgit et al., AACR Annual Meeting 2014). 연구는 RET 프로모터가 결장직장암에서 빈번하게 메틸화되고, RET 발현을 감소시키는 것으로 예측되는 이형접합 미스센스 돌연변이가 사례의 5-10%에서 확인되었음을 보여주었으며, 이는 RET가 산발성 결장암에서 종양 억제자의 일부 특색을 가질 수 있다는 것을 시사한다 (Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).
현재 증가하는 수의 종양 유형이 종양 진행 및 확산에 영향을 미칠 수 있는 실질적인 수준의 야생형 RET 키나제를 발현하는 것으로 밝혀지고 있다. RET는 췌장관 암종의 50-65%에서 발현되고, 발현은 전이성 및 보다 높은 등급의 종양에서 보다 빈번하다 (Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664).
조혈 계통의 신생물에서, RET는 단핵구성 분화를 갖는 급성 골수성 백혈병 (AML) 뿐만 아니라 CMML에서 발현된다 (Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., et al., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954). 최근의 연구는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML) 환자에서 RET를 수반하는 희귀한 염색체 재배열을 확인하였다. CMML은 여러 티로신 키나제의 재배열과 빈번하게 연관되며, 이는 RAS 경로의 활성화로 이어지는 키메라 시토졸 종양단백질의 발현을 야기한다 (Kohlmann, A., et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). RET의 경우, RET를 BCR (BCR-RET)과 또는 섬유모세포 성장 인자 수용체 1 종양유전자 파트너 (FGFR1OP-RET)와 연결하는 유전자 융합이 조기 조혈 전구 세포에서 형질전환되고, 이는 아마도 RET-매개 RAS 신호전달의 개시를 통해 이들 세포의 성숙을 단핵구성 경로로 이동시킬 수 있다 (Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
RET 발현은 또한 전립선암, 소세포 폐 암종, 흑색종, 신세포 암종, 및 두경부 종양을 포함한 여러 다른 종양 유형에서 발생하는 것으로 밝혀졌다 (Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., et al., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).
신경모세포종에서, GFL에 의한 RET 발현 및 활성화는 종양 세포 분화에서 그 역할을 하고, 이는 잠재적으로 다른 신경영양 인자 수용체와 협력하여 N-Myc (이의 발현은 불량한 예후의 마커임)를 하향 조절한다 (Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. and Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216).
RET와 교차반응하는 다중표적화 억제제가 공지되어 있다 (Borrello, M.G., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; 국제 특허 출원 번호 WO 2014/141187, WO 2014/184069, 및 WO 2015/079251). 이러한 다중표적화 억제제 (또는 멀티키나제 억제제 또는 MKI)는 또한 RET 억제제 저항성 돌연변이의 발생과 연관될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Q. Huang et al., "Preclinical Modeling of KIF5B-RET Fusion Lung Adenocarcinoma.," Mol. Cancer Ther., no. 18, pp. 2521-2529, 2016; Yasuyuki Kaneta et al., Abstract B173: Preclinical characterization and antitumor efficacy of DS-5010, a highly potent and selective RET inhibitor, Mol Cancer Ther January 1 2018 (17) (1 Supplement) B173; DOI:10.1158/1535-7163.TARG-17-B173]을 참조하고, 이는 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 암으로 진단된 (또는 암을 갖는 것으로 확인된) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암으로 진단된 (또는 암을 갖는 것으로 확인된) 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물을 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자에서 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 시험 또는 검정의 사용을 통해, 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적 예 중 임의의 것을 수행함으로써 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암이다. 예를 들어, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한, (a) 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 RET-연관 암을 검출하는 단계; 및 (b) 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 제1 RET 억제제로 치료받았거나, 또는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 적어도 부분적 절제 또는 방사선 요법으로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자에서 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 시험 또는 검정의 사용을 통해, 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적 예 중 임의의 것을 수행함으로써 RET-연관 암을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암이다. 예를 들어, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물을 투여 (예를 들어, 특이적으로 또는 선택적으로 투여)하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 제1 RET 억제제로 치료받았거나, 또는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 적어도 부분적 절제 또는 방사선 요법으로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 RET-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, RET-연관 암의 1종 이상의 증상을 나타내는 환자, 또는 RET-연관 암이 발생할 상승된 위험이 있는 환자이다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 이들 방법에 사용될 수 있는 추가의, 비제한적 검정이 본원에 기재되어 있다. 추가의 검정은 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다.
또한, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하는 단계이며, 여기서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재는 환자가 RET-연관 암을 갖는다는 것을 확인시켜주는 것인 단계를 통해 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 RET-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물이 제공된다. 또한, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계이며, 여기서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재는 환자가 RET-연관 암을 갖는다는 것을 확인시켜주는 것인 단계를 통해 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 RET-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 용도가 제공된다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태는 검정의 수행을 통해 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여해야 한다고 환자의 임상 기록 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자 또는 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 제공된다. 또한, RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 RET-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자에서 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 키트의 사용을 통해 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, RET-연관 암은 본원에 기재된 것 및 관련 기술분야에 공지된 것을 포함한다.
또한, 암으로 진단된 (또는 암을 갖는 것으로 확인된) 소아과 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함하는, 암으로 진단된 (또는 암을 갖는 것으로 확인된) 소아과 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 소아과 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 소아과 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 소아과 환자에서 또는 소아과 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 시험 또는 검정의 사용을 통해, 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적 예 중 임의의 것을 수행함으로써 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암이다. 예를 들어, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한, (a) 암의 치료를 필요로 하는 소아과 환자의 암이 RET-연관 암인지 결정하는 단계; 및 (b) 암이 RET-연관 암인 것으로 결정되면, 소아과 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 소아과 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 제1 RET 억제제로 치료받았거나, 또는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 소아과 환자에서 또는 소아과 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 시험 또는 검정의 사용을 통해, 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적 예 중 임의의 것을 수행함으로써 RET-연관 암을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암이다. 예를 들어, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한, 소아과 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 소아과 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 소아과 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물을 투여 (예를 들어, 특이적으로 또는 선택적으로 투여)하는 단계를 포함하는, 소아과 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 제1 RET 억제제로 치료받았거나, 또는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 RET-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 소아과 환자, RET-연관 암의 1종 이상의 증상을 나타내는 소아과 환자, 또는 RET-연관 암이 발생할 상승된 위험이 있는 소아과 환자이다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 이들 방법에 사용될 수 있는 추가의, 비제한적 검정이 본원에 기재되어 있다. 추가의 검정은 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다.
또한, 소아과 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 소아과 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하는 단계이며, 여기서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재는 소아과 환자가 RET-연관 암을 갖는다는 것을 확인시켜주는 것인 단계를 통해 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 소아과 환자에서 RET-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 또는 그의 제약 조성물이 제공된다. 또한, 소아과 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 소아과 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계이며, 여기서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재는 소아과 환자가 RET-연관 암을 갖는다는 것을 확인시켜주는 것인 단계를 통해 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 소아과 환자에서 RET-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 용도가 제공된다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태는 검정의 수행을 통해 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 소아과 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여해야 한다고 소아과 환자의 임상 기록 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 소아과 환자 또는 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 소아과 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 제공된다. 또한, RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 소아과 환자에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 RET-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 소아과 환자에서 또는 소아과 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 키트의 사용을 통해 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, RET-연관 암은 본원에 기재된 것 및 관련 기술분야에 공지된 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양을 갖는다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 환자일 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 그의 종양이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 환자일 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 RET-연관 암 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암)을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, a) 환자로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 b) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 단계를 포함하는, RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 융합 단백질을 포함한다. RET 유전자 융합 단백질의 비제한적 예가 표 1에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 KIF5B-RET이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 포함한다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비제한적 예가 표 2 및 2a에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 M918T, M918V, C634W, V804L, V804M, G810S, 및 G810R로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다. RET 억제제 저항성 돌연변이의 비제한적 예는 표 3 및 4에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, RET 억제제 저항성 돌연변이는 V804M이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제 저항성 돌연변이는 G810S이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제 저항성 돌연변이는 G810R이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암은 규제 기관 승인된, 예를 들어 FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이에 대해 양성인 종양이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 종양은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 종양 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 종양)을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다. 일부 실시양태에서, 임상 기록은 환자가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것) 중 1종 이상으로 치료되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암은 1종 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이에 대해 양성인 종양이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 종양은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다.
또한, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에서 RET-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 용도가 제공된다. 이들 방법 및 용도의 일부 실시양태는 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하는 단계, 및 환자의 임상 파일 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 확인되었다는 정보를 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분리 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다.
또한, 대상체의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 그 중 임의의 것의 발현 또는 수준의 조절이상을 갖는지 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 검정을 수행하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 방법은 또한 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성의 조절이상은 RET 융합 단백질 (예를 들어, 본원에 기재된 RET 융합 단백질 중 임의의 것)의 발현을 야기하는 유전자 또는 염색체 전위이다. 일부 실시양태에서, RET 융합은 KIF5B-RET 융합 및 CCDC6-RET 융합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이 (예를 들어, 본원에 기재된 1개 이상의 RET 점 돌연변이 중 임의의 것)이다. RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 치환: M918T, M918V, C634W, V804L, V804M, G810S, 및 G810R 중 1개 이상을 갖는 RET 단백질의 번역을 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들어, 본원에 기재된 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이의 임의의 조합)이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 뇌 및/또는 중추 신경계 (CNS) 침투도를 나타낸다. 이러한 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지르고, 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 RET 키나제를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 치료 유효량으로 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있다. 예를 들어, 암 (예를 들어, RET-연관 암 예컨대 RET-연관 뇌 또는 CNS 암)을 갖는 환자의 치료는 환자에게 화합물을 투여 (예를 들어, 경구 투여)하는 것을 포함할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌 종양을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 화합물은 신경교종 예컨대 교모세포종 (또한 다형성 교모세포종으로도 공지됨), 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 및 혼합형 신경교종, 수막종, 수모세포종, 신경절교종, 슈반세포종 (신경초종), 및 두개인두종 중 1종 이상을 치료하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Louis, D.N. et al. Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (June 2016)]에 열거된 종양 참조). 일부 실시양태에서, 뇌 종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 또 다른 항암제, 예를 들어, 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 아닌 화합물) 또는 멀티-키나제 억제제로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 뇌 종양은 전이성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 또 다른 항암제, 예를 들어, 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 아닌 화합물) 또는 멀티-키나제 억제제로 치료받았다.
또한, RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에 대한 치료를 선택하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)이 제공된다. 일부 실시양태는 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 선택된 치료를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 선택된 치료는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 환자를 RET-연관 암을 갖는 것으로서 확인하고 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 RET-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자에서 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 키트의 사용을 통해 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, RET-연관 암은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 암이다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분리 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다.
또한 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이)을 갖는지 결정하기 위해 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 환자를 RET-연관 암을 갖는 것으로서 확인하고 진단하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 선택된 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 선택된 치료는 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분리 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다.
또한, RET-연관 암을 갖는 환자를 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함하는 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 치료를 위한 환자를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자를 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단하는 단계는 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 결정하기 위해 환자로부터 수득한 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 환자를 RET-연관 암을 갖는 것으로서 확인하거나 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 위한 환자를 선택하는 방법은 RET-연관 암의 다양한 치료를 투여하는 것을 포함하는 임상 연구의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암이다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분리 FISH 분석을 사용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자로부터의 샘플을 사용하여 환자가 RET 유전자, 또는 RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지 여부를 결정하기 위해 사용되는 검정은, 예를 들어 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 분리 FISH 분석, 서던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, FACS 분석, 노던 블로팅, 및 PCR-기반 증폭 (예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 검정은 전형적으로, 예를 들어, 적어도 1개의 표지된 핵산 프로브 또는 적어도 1개의 표지된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 수행된다. 검정은 RET 유전자, RET 키나제, 또는 그 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위한 관련 기술분야에 공지된 다른 검출 방법을 사용할 수 있다 (예를 들어, 본원에 인용된 참고문헌 참조). 일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 환자로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매 생검 샘플)이다. 일부 실시양태에서, 환자는 RET-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, RET-연관 암의 1종 이상의 증상을 갖는 환자, 및/또는 RET-연관 암이 발생할 증가된 위험을 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 액체 생검 (유체 생검 또는 유체 상 생검으로 다양하게 지칭됨)을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Karachialiou et al., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment", Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016]을 참조한다. 액체 생검 방법은 총 종양 부담 및/또는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는데 사용될 수 있다. 액체 생검은 대상체로부터 비교적 용이하게 (예를 들어, 간단한 혈액 채취를 통해) 수득되는 생물학적 샘플에 대해 수행될 수 있고, 일반적으로 종양 부담 및/또는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는데 사용되는 전통적인 방법보다 덜 침습적이다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 전통적인 방법보다 더 이른 단계에 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검에 사용되는 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 기관지-폐포 세척액, 담즙, 림프액, 낭액, 대변, 복수 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 순환 종양 세포 (CTC)를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 무세포 DNA를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 검출되는 무세포 DNA는 종양 세포로부터 유래된 순환 종양 DNA (ctDNA)이다. ctDNA의 분석 (예를 들어, 감수성 검출 기술, 예컨대, 비제한적으로, 차세대 서열분석 (NGS), 전통적인 PCR, 디지털 PCR, 또는 마이크로어레이 분석을 사용함)은 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단일 유전자로부터 유래된 ctDNA는 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수개의 유전자 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 또는 그 초과, 또는 이들 숫자 사이의 임의의 수의 유전자)로부터 유래된 ctDNA는 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수개의 유전자로부터 유래된 ctDNA는 다양한 상업적으로 입수가능한 시험 패널 중 임의의 것 (예를 들어, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위해 설계된 상업적으로 입수가능한 시험 패널)을 사용하여 검출될 수 있다. 액체 생검은, 비제한적으로, 점 돌연변이 또는 단일 뉴클레오티드 변이체 (SNV), 카피수 변이체 (CNV), 유전자 융합 (예를 들어, 전위 또는 재배열), 삽입, 결실, 또는 그의 임의의 조합을 포함한, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 배선 돌연변이를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 체세포 돌연변이를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 1차 유전자 돌연변이 (예를 들어, 질환, 예를 들어, 암의 초기 발생과 연관된 1차 돌연변이 또는 1차 융합)를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 1차 유전자 돌연변이의 발생 후 발생하는 유전자 돌연변이 (예를 들어, 대상체에게 투여된 치료에 반응하여 생기는 저항성 돌연변이)를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 확인되는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 또한 대상체에 존재하는 암 세포 (예를 들어, 종양)에도 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 유형 중 임의의 것은 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 통해 확인되는 유전자 돌연변이는 대상체를 특정한 치료를 위한 후보로서 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체에서의 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 검출은 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함하는 치료에 반응성일 것임을 나타낼 수 있다.
액체 생검은, 비제한적으로 질환의 진행, 치료의 효능, 또는 대상체에게 치료를 투여한 후 저항성 돌연변이의 발생을 포함한 1종 이상의 임상적으로 관련된 파라미터를 결정하기 위해 진단 과정, 모니터링 과정, 및/또는 치료 과정 동안 다수회 수행될 수 있다. 예를 들어, 진단 과정, 모니터링 과정, 및/또는 치료 과정 동안 제1 액체 생검이 제1 시점에서 수행될 수 있고, 제2 액체 생검이 제2 시점에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단하기 전의 시점 (예를 들어, 대상체가 건강할 때)일 수 있고, 제2 시점은 대상체에서 질환이 발병한 후의 시점일 수 있다 (예를 들어, 제2 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단하는데 사용될 수 있음). 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단하기 전의 시점 (예를 들어, 대상체가 건강할 때)일 수 있고, 그 후에 대상체가 모니터링되고, 제2 시점은 대상체를 모니터링한 후의 시점일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단한 후의 시점일 수 있고, 그 후에 대상체에게 치료가 투여되고, 제2 시점은 치료가 투여된 후의 시점일 수 있고; 이러한 경우에, 제2 시점은 치료의 효능을 평가하기 위해 (예를 들어, 제1 시점에서 검출된 유전자 돌연변이(들)가 존재비 면에서 감소되거나 검출될 수 없는 경우) 또는 치료의 결과로서 생긴 저항성 돌연변이의 존재를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 치료는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 효능은 상이한 시점에 환자로부터 수득한 cfDNA, 예를 들어, 제1 시점에 환자로부터 수득한 cfDNA 및 제2 시점에 환자로부터 수득한 cfDNA에서의 RET 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도를 평가함으로써 결정될 수 있고, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 적어도 1회의 용량이 제1 및 제2 시점 사이에 환자에게 투여된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 적어도 1회의 용량을 제1 및 제2 시점 사이에 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 시점에 환자로부터 수득한 cfDNA에서의 RET 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)와 비교하여 제2 시점에 환자로부터 수득한 cfDNA에서의 RET 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)의 감소 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 감소, 1% 내지 약 95% 감소, 1% 내지 약 90% 감소, 1% 내지 약 85% 감소, 1% 내지 약 80% 감소, 1% 내지 약 75% 감소, 1% 감소 내지 약 70% 감소, 1% 감소 내지 약 65% 감소, 1% 감소 내지 약 60% 감소, 1% 감소 내지 약 55% 감소, 1% 감소 내지 약 50% 감소, 1% 감소 내지 약 45% 감소, 1% 감소 내지 약 40% 감소, 1% 감소 내지 약 35% 감소, 1% 감소 내지 약 30% 감소, 1% 감소 내지 약 25% 감소, 1% 감소 내지 약 20% 감소, 1% 감소 내지 약 15% 감소, 1% 감소 내지 약 10% 감소, 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 99% 감소, 약 90% 감소 내지 약 99% 감소, 약 95% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 50% 감소 내지 약 75% 감소, 약 60% 감소 내지 약 80% 감소, 또는 약 65% 내지 약 85% 감소)는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 대상체에서 효과적이라는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, AF는 수준이 기기의 검출 한계 미만이도록 감소된다. 대안적으로, 제1 시점에 환자로부터 수득한 cfDNA에서의 RET 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)와 비교하여 제2 시점에 환자로부터 수득한 cfDNA에서의 RET 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)의 증가는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 대상체에서 효과적이지 않다는 것을 나타낸다 (예를 들어, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 대한 저항성 돌연변이가 발생하였음). 이들 방법의 일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 효과적인 것으로 결정된 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 추가의 용량을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)이 효과적이지 않은 것으로 결정된 환자에게 상이한 치료 (예를 들어, 단독요법으로서, 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 투여를 포함하지 않는 치료)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
이들 방법의 일부 예에서, 제1 및 제2 시점 사이의 시간 차이는 약 1일 내지 약 1년, 약 1일 내지 약 11개월, 약 1일 내지 약 10개월, 약 1일 내지 약 9개월, 약 1일 내지 약 8개월, 약 1일 내지 약 7개월, 약 1일 내지 약 6개월, 약 1일 내지 약 5개월, 약 1일 내지 약 4개월, 약 1일 내지 약 3개월, 약 1일 내지 약 10주, 약 1일 내지 약 2개월, 약 1일 내지 약 6주, 약 1일 내지 약 1개월, 약 1일 내지 약 25일, 약 1일 내지 약 20일, 약 1일 내지 약 15일, 약 1일 내지 약 10일, 약 1일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 1년, 약 5일 내지 약 1년, 약 10일 내지 약 1년, 약 15일 내지 약 1년, 약 20일 내지 약 1년, 약 25일 내지 약 1년, 약 1개월 내지 약 1년, 약 6주 내지 약 1년, 약 2개월 내지 약 1년, 약 3개월 내지 약 1년, 약 4개월 내지 약 1년, 약 5개월 내지 약 1년, 약 6개월 내지 약 1년, 약 7개월 내지 약 1년, 약 8개월 내지 약 1년, 약 9개월 내지 약 1년, 약 10개월 내지 약 1년, 약 11개월 내지 약 1년, 약 1일 내지 약 7일, 약 1일 내지 약 14일, 약 5일 내지 약 10일, 약 5일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 20일, 약 15일 내지 약 1개월, 약 15일 내지 약 2개월, 약 1주 내지 약 1개월, 약 2주 내지 약 1개월, 약 1개월 내지 약 3개월, 약 3개월 내지 약 6개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 5개월 내지 약 8개월, 또는 약 7개월 내지 약 9개월일 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 조절이상된 RET 유전자 (예를 들어, 본원에 기재된 조절이상된 RET 유전자의 예 중 임의의 것)를 갖는 암을 갖는 것으로 확인될 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 본원에 기재된 암의 유형 중 임의의 것을 갖는 것으로 진단되었을 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 1개 이상의 전이 (예를 들어, 1개 이상의 뇌 전이)를 가질 수 있다.
상기 실시양태 중 일부에서, cfDNA는 ctDNA 예컨대 RET-연관 ctDNA를 포함한다. 예를 들어, cfDNA는 ctDNA 예컨대 RET-연관 ctDNA이다. 일부 실시양태에서, cfDNA의 적어도 일부 부분은 RET-연관 ctDNA인 것으로 결정되고, 예를 들어, 서열분석된 및/또는 정량화된 양의 총 cfDNA는 RET 융합 및/또는 RET 저항성 돌연변이를 갖는 것으로 결정된다.
의학 종양학 분야에서, 각각의 암 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것이 통상적 실무이다. 의학 종양학에서, 본원에 제공된 조성물에 더하여 이러한 합동 치료 또는 요법의 다른 요소(들)는, 예를 들어, 수술, 방사선요법, 및 화학요법제, 예컨대 다른 키나제 억제제, 신호 전달 억제제 및/또는 모노클로날 항체일 수 있다. 예를 들어, 수술은 개방 수술 또는 최소 침습 수술일 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 또한 암 치료에 대한 보조요법으로서 유용할 수 있고, 즉 이는 1종 이상의 추가의 요법 또는 치료제, 예를 들어 동일하거나 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 추가의 치료제 또는 추가의 요법의 투여 전에 사용될 수 있다. 예를 들어, 그를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 1회 이상의 용량을 소정의 시간 동안 투여한 후, 적어도 부분적인 종양 절제를 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 1회 이상의 용량에 의한 치료는 적어도 부분적인 종양 절제 이전에 종양의 크기 (예를 들어, 종양 부담)를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 1회 이상의 용량을 소정의 시간 동안 및 1 회 이상의 라운드의 방사선 요법 하에 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)의 1회 이상의 용량에 의한 치료는 1 회 이상의 라운드의 방사선 요법 이전에 종양의 크기 (예를 들어, 종양 부담)를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 환자는 표준 요법 (예를 들어, 화학요법제, 예컨대 제1 RET 억제제 또는 멀티키나제 억제제, 면역요법, 또는 방사선 (예를 들어, 방사성 아이오딘)의 투여)에 불응성이거나 또는 불내성인 암 (예를 들어, 국부 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 요법 (예를 들어, 화학요법제, 예컨대 제1 RET 억제제 또는 멀티키나제 억제제, 면역요법 또는 방사선 (예를 들어, 방사성 아이오딘)의 투여)에 불응성이거나 또는 불내성인 암 (예를 들어, 국부 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 표준 요법이 없는 암 (예를 들어, 국부 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 RET-키나제 억제제 나이브이다. 예를 들어, 환자는 선택적 RET-키나제 억제제에 의한 치료에 대해 나이브이다. 일부 실시양태에서, 환자는 RET-키나제 억제제 나이브가 아니다.
일부 실시양태에서, 환자는 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, NSCLC (예를 들어, RET-융합 양성 NSCLS)를 갖는 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 의한 치료 전에 백금-기반 화학요법, PD-1/PDL1 면역요법, 또는 둘 다에 의한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 갑상선암 (예를 들어, RET-융합 양성 갑상선암)을 갖는 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 의한 치료 전에 소라페닙, 렌바티닙 및 방사성 아이오딘 중 1종 이상에 의한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 결장직장암 (예를 들어, RET-융합 양성 결장직장암)을 갖는 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 의한 치료 전에, 항-VEGF-지정 요법 또는 항-EGFR-지정 요법의 존재 또는 부재 하에, 플루오로피리미딘-기반 화학요법에 의한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 췌장암 (예를 들어, RET-융합 양성 췌장암)을 갖는 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 의한 치료 전에 플루오로피리미딘-기반 화학요법, 겜시타빈-기반 화학요법, 및 S-1 화학요법 중 1종 이상에 의한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, RET-융합 양성 유방암)을 갖는 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 의한 치료 전에 안트라시클린, 탁산, HER2-지정 요법, 및 호르몬 요법 중 1종 이상에 의한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, MTC (예를 들어, RET-융합 양성 MTC 암)를 갖는 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)에 의한 치료 전에 카보잔티닙 및 반데타닙 중 1종 이상에 의한 치료를 받았다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태, 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 고체 또는 액체 제제 중 임의의 것)은 1종 이상의 추가의 요법 또는 치료제 (예를 들어, 화학요법제)로부터 선택된 치료 유효량의 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
추가의 치료제의 비제한적 예는 다른 RET-표적화 치료제 (즉, 제1 또는 제2 RET 키나제 억제제), 다른 키나제 억제제 (예를 들어, 수용체 티로신 키나제-표적화 치료제 (예를 들어, Trk 억제제 또는 EGFR 억제제)), 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정제 (예를 들어 오바토클락스); 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법, 면역-표적화 작용제, 예컨대 면역요법 및 방사선요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다른 RET-표적화된 치료제는 RET 억제 활성을 나타내는 멀티키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 다른 RET-표적화 치료 억제제는 RET 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 RET 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정 시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의, RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, RET 키나제 억제제는 본원에 제공된 바와 같은 검정에서 측정 시 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의, RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
RET-표적화 치료제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)의 비제한적 예는 알렉티닙 (9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴); 아무바티닙 (MP470, HPK56) (N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-4-([1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르보티오아미드); 아파티닙 (YN968D1) (N-[4-(1-시아노시클로펜틸) 페닐-2-(4-피콜릴)아미노-3-니코틴아미드 메탄술포네이트); 카보잔티닙 (코메트리크 XL-184) (N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드); 도비티닙 (TKI258; GFKI-258; CHIR-258) ((3Z)-4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-일리덴]퀴놀린-2-온); 파미티닙 (5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온); 페드라티닙 (SAR302503, TG101348) (N-(2-메틸-2-프로파닐)-3-{[5-메틸-2-({4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드); 포레티닙 (XL880, EXEL-2880, GSK1363089, GSK089) (N1'-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드); 포스타마티닙 (R788) (2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 6-[[5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-4-[(포스포노옥시)메틸]-, 나트륨 염 (1:2)); 이롤라세르팁 (ABT-348) (1-(4-(4-아미노-7-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아); 렌바티닙 (E7080, 렌비마) (4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복스아미드); 모테사닙 (AMG 706) (N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피리딘-3-카르복스아미드); 닌테다닙 (3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메티옥시카르보닐-2-인돌리논); 포나티닙 (AP24534) (3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드); PP242 (TORKinib) (2-[4-아미노-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1H-인돌-5-올); 퀴자르티닙 (1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-(7-(2-모르폴리노에톡시)벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)페닐)우레아); 레고라페닙 (BAY 73-4506, 스티바르가) (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 수화물); RXDX-105 (CEP-32496, 아게라페닙) (1-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아); 세막사닙 (SU5416) ((3Z)-3-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온); 시트라바티닙 (MGCD516, MG516) (N-(3-플루오로-4-{[2-(5-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N?-(4-플루오로페닐)-1,1-시클로프로판디카르복스아미드); 소라페닙 (BAY 43-9006) (4-[4-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드); 반데타닙 (N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-아민); 바탈라닙 (PTK787, PTK/ZK, ZK222584) (N-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일메틸)프탈라진-1-아민); AD-57 (N-[4-[4-아미노-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아); AD-80 (1-[4-(4-아미노-1-프로판-2-일피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아); AD-81 (1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-2-메틸페닐)-5-(티오펜-2-일)니코틴아미드); BPR1K871 (1-(3-클로로페닐)-3-(5-(2-((7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)티아졸-2-일)우레아); CLM3 (1-페네틸-N-(1-페닐에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민); EBI-907 (N-(2-클로로-3-(1-시클로프로필-8-메톡시-3H-피라졸로[3,4-c]이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드); NVP-AST-487 (N-[4-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-[[6-(메틸아미노)-4-피리미디닐]옥시]페닐]-우레아); NVP-BBT594 (BBT594) (5-((6-아세트아미도피리미딘-4-일)옥시)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-1-카르복스아미드); PD173955 (6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(3-메틸술파닐아닐리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온); PP2 (4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(디메틸에틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘); PZ-1 (N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)아세트아미드); RPI-1 (1,3-디히드로-5,6-디메톡시-3-[(4-히드록시페닐)메틸렌]-H-인돌-2-온; (3E)-3-[(4-히드록시페닐)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-온); SGI-7079 (3-[2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-벤젠아세토니트릴); SPP86 (1-이소프로필-3-(페닐에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민); SU4984 (4-[4-[(E)-(2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]페닐]피페라진-1-카르브알데히드); 수니티닙 (SU11248) (N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드); TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드); 위타페린 A ((4β,5β,6β,22R)-4,27-디히드록시-5,6:22,26-디에폭시에르고스타-2,24-디엔-1,26-디온); XL-999 ((Z)-5-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((3-플루오로페닐)(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)인돌린-2-온); BPR1J373 (5-페닐티아졸-2-일아민-피리미딘 유도체); CG-806 (CG'806); DCC-2157; GTX-186; HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)비닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드); SW-01 (시클로벤자프린 히드로클로라이드); XMD15-44 (N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(피리딘-3-일에티닐)벤즈아미드 (구조로부터 생성됨)); Y078-DM1 (세포독성제 메이탄신 유도체에 연결된 RET 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 접합체); Y078-DM4 (세포독성제 메이탄신 유도체에 연결된 RET 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 접합체); ITRI-305 (D0N5TB, DIB003599); BLU-667 (((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드); BLU6864; DS-5010; GSK3179106; GSK3352589; NMS-E668; 및 TAS0286/HM05를 포함한다.
RET-표적화 치료제 (예를 들어, 제1 RET 키나제 억제제 또는 제2 RET 키나제 억제제)의 추가의 예는 5-아미노-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민; 3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸페놀; N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐)아세트아미드; N-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-N'-{4'-[(2"-벤즈아미도)피리딘-4"-일아미노]페닐}우레아; 2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]술파닐}-4-(3-티에닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴; 및 3-아릴우레이도벤질리덴-인돌린-2-온을 포함한다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 미국 특허 번호 9,150,517 및 9,149,464, 및 국제 공개 번호 WO 2014075035에 기재된 것을 포함하고, 이는 모두 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET 억제제는 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R1은 C6-C24알킬 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시양태에서, 다른 RET 억제제는 4-{5-[비스-(클로로에틸)-아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부티르산 도데실 에스테르이다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 국제 공개 번호 WO 2016127074에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
여기서 고리 A 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 결합, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C2-C6알케닐렌)-, -(C2-C6 알키닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 헤테로알킬렌)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -N(R1)-, -O-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-O-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)N(R1)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-, -S(O)2-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -S(O)2-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 할로알킬렌, 및 헤테로알킬렌은 독립적으로 0-5개의 R'에 의해 치환되고;
각각의 RA 및 RB는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 및 -N(R1)(R1)로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 및 히드록시알킬은 독립적으로 0-5개의 Ra에 의해 치환되고;
각각의 RC 및 RD는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1,-S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1) -C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬은 독립적으로 0-5개의 Ra에 의해 치환되거나; 또는 2개의 RC 또는 2개의 RD는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 독립적으로 0-5개의 Ra에 의해 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 티오알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬은 독립적으로 0-5개의 Rb에 의해 치환되거나, 또는 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 독립적으로 0-5개의 Rb에 의해 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 시아노이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 0-5개의 R'에 의해 치환되고;
각각의 R'는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬 또는 시아노이거나; 또는 2개의 R'는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 예를 들어, RET 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 국제 공개 번호 WO 2016075224에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET 억제제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서:
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬 및 COR'로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 R'는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 및 (C3-C6) 시클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3은 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, (C3-C6) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 3- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R4는 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
A는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 페닐 고리이고;
B는 헤테로아릴, (C5-C6) 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 고리로부터 선택된 5- 또는 6-원 고리이고; 여기서 고리 A 및 고리 B는 함께 융합되어 6-원 방향족 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족, (C5-C6) 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리와 융합된 6-원 방향족 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리를 포함하는 비시클릭 시스템을 형성하고;
Y는 탄소 또는 질소이고;
X는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 또는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 알콕실로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 국제 공개 번호 WO 2015079251에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET 억제제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
X는 NH, NRx, 0 또는 S이고, 여기서 Rx는 (1-3C)알킬이고;
R1은 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모), 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬 (예를 들어, 메틸), (1-4C)알콕시 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬 기는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬 (예를 들어, 메틸), (3-8C)시클로알킬, 또는 (1-4C)알콕시 (예를 들어, OMe)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시 기는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬 (예를 들어, 메틸), (3-8C)시클로알킬, 또는 (1-4C)알콕시 (예를 들어, OMe)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시 기는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬 (예를 들어, 메틸), (3-8C)시클로알킬, 또는 (1-4C)알콕시 (예를 들어, OMe)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시 기는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환되고;
R5는 수소 또는 하기 화학식에 의해 정의된 기로부터 선택되고:
-O-L5-X5-Q5;
여기서
L5는 부재하거나 또는 선형 또는 분지형 (1-4C)알킬렌이고;
X5는 부재하거나 또는 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH(QR5L)-, -N(Rj)-, -N(R5L)-C(O)-, -N(R5L)-C(O)O-, -C(O)-N(R5L)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(R5L)-, 또는 -N(R5L)SO2-이고, 여기서 R5L은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Q5는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-4C)알킬, 아릴, 아릴-(1-4C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이고;
R6은 수소, 또는 하기 화학식에 의해 정의된 기로부터 선택되고:
-O-L6-X6-Q6
여기서
L6은 부재하거나 또는 선형 또는 분지형 (1-4C)알킬렌이고;
X6은 부재하거나 또는 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR6L)-, -N(R6L), -N(R6L)-C(O)-, -N(R6L)-C(O)O-, -C(O)-N(R6L)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(R6L)-, 또는 -N(R6L)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R6L은 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
Q6은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나,
또는 Q6 및 RL6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되고;
여기서 R6은 1개 이상의 (1-6C)알킬, (1-6C)알카노일, OR6X, SR6X, S(O)R6X, S(O)2R6X, C(O)OR6X 또는 C(O)NR6XR'6X로 임의로 치환되고 (예를 들어, L6 및/또는 Q6 상에서 치환되고), 여기서 R6X 및 R'6X는 독립적으로 수소, (1-8C)알킬이거나, 또는
R6X 및 R'6X는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되고;
R7은 수소, (1-6C)알콕시, 또는 하기 화학식에 의해 정의된 기로부터 선택되고:
-O-L7-X7-Q7-
여기서
L7은 부재하거나 또는 선형 또는 분지형 (1-4C)알킬렌이고;
X7은 부재하거나 또는 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR6L)-, -N(R7L)-, -N(R7L)-C(O)-, -N(R7L)-C(O)O-, -C(O)-N(R7L)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(R7L)-, 또는 -N(R7L)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R7L은 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
Q7은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나,
또는 Q7 및 R7L은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되고;
여기서 R7은 1개 이상의 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, (1-8C)알킬, (1-8C)알카노일, OR7X, SR7X, S(O)R7X, S(O)2R7X, C(O)OR7X 또는 C(O)NR7XR'7X로 임의로 치환되고 (예를 들어, L7 및/또는 Q7 상에서 치환되고), 여기서 R7X 및 R'7X는 독립적으로 수소, (1-8C)알킬이거나, 또는 R7X 및 R'7X는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되거나; 또는
R7은 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)히드록시알킬, C(O)R7y 또는 NR7yR'7y로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7y 및 R'7y는 독립적으로 수소 또는 (1-8C)알킬이다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 국제 공개 번호 WO2017178845에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET 억제제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서:
HET는 하기 중 하나로부터 선택되고:
여기서 는 부착 지점을 나타내고;
R1은 수소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-L-Y-Q
여기서:
L은 부재하거나 또는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 (1-5C)알킬렌이고;
Y는 부재하거나 또는 O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra), 또는 N(Ra)SO2이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-10C)시클로알킬, (3-10C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Q는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, (1-4C)아미노알킬, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 메르캅토, 우레이도, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rc 또는 (CH2)qNRcRd (여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되고; 여기서 Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 이는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노 또는 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
Q는 하기 화학식의 기에 의해 임의로 치환되고:
-L1-LQ1-W1
여기서:
L1은 부재하거나 또는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
LQ1은 부재하거나 또는 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 여기서 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 W1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 메르캅토, 우레이도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (3-6C)시클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh (여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh (여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 각각 H, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일 또는 메르캅토로부터 선택되고;
W는 0, S 또는 NRW1로부터 선택되고, 여기서 RW1은 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR2 또는 N으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, (2-4C)알키닐, NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, C(O)N(Rk)Rj, N(Rk)C(O)Rj, N(Rk)C(O)N(Rj), S(O)r1Rk (여기서, r1은 0, 1 또는 2임), SO2N(Rj)Rk, N(Rj)SO2Rk 또는 (CH2)vNRjRk (여기서, v는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고; 여기서 Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 (1-4C)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 페닐, (2-4C)알키닐, NRj1Rk1, ORj1, C(O)Rj1, C(O)ORj1, OC(O)Rj1, C(O)N(Rk1)Rj1, N(Rk1)C(O)Rj1, S(O)r2Rh (여기서, r2는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rj1)Rk1, N(Rj1)SO2Rk1 또는 (CH2)v1NRj1Rk1 (여기서, v1은 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rj1 및 Rk1은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, (2-4C)알키닐, NRlRm, ORl, C(O)Rl, C(O)ORl, OC(O)Rl, C(O)N(Rm)Rl, N(Rm)C(O)Rl, 또는 (CH2)yNRlRm (여기서, y는 1, 2 또는 3임)으로부터 선택되고; 여기서 상기 (1-4C)알킬은 아미노, 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rl 및 Rm은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 국제 공개 번호 WO2017178844에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET 억제제는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서:
HET는 하기 중 하나로부터 선택되고:
여기서 은 부착 지점을 나타내고;
R1은 수소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-L-Y-Q
여기서:
L은 부재하거나 또는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 (1-5C)알킬렌이고;
Y는 부재하거나 또는 O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra), 또는 N(Ra)SO2이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-10C)시클로알킬, (3-10C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Q는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, (1-4C)아미노알킬, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 메르캅토, 우레이도, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (여기서, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re 또는 (CH2)zNRcRd (여기서, z는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되고; 여기서 Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 이들이 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결될 수 있고, 이는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
Q는 하기 화학식의 기에 의해 임의로 치환되고:
-L1-LQ1-Z1
여기서:
L1은 부재하거나 또는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
LQ1은 부재하거나 또는 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 여기서 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Z1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 메르캅토, 우레이도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (3-6C)시클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh (여기서, ya는 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)zaNRiRh (여기서, za는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 각각 수소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일 또는 메르캅토로부터 선택되고;
W는 O, S 또는 NRj로부터 선택되고, 여기서 Rj는 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRk로부터 선택되고;
여기서
Rk는 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)디알킬아미노, 시아노, (2C)알키닐, C(O)Rk1, C(O)ORk1, OC(O)Rk1, C(O)N(Rk2)Rk1, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1 (여기서, yb는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 또는 (CH2)zbNRk1Rk2 (여기서, zb는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고; 여기서 상기 (1-4C)알킬은 아미노, 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rk1 및 Rk2는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
X3은 N 또는 CRm으로부터 선택되고;
여기서
Rm은 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)디알킬아미노, 시아노, (2C)알키닐, C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1 (여기서, yc는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 또는 (CH2)zcNRm1 Rm2 (여기서, zc는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고; 여기서 상기 (1-4C)알킬은 아미노, 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rm1 및 Rm2는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Ro는 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)디알킬아미노, 시아노, (2C)알키닐, C(O)Ro1, C(O)ORo1, OC(O)Ro1, C(O)N(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, S(O)ydRo1 (여기서, yd는 0, 1 또는 2임), SO2N(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1 또는 (CH2)zdNRo1Ro2 (여기서, zd는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고; 여기서 상기 (1-4C)알킬은 아미노, 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ro1 및 Ro2는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, (1-4C)알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-L2-Y2-Q2
여기서:
L2는 부재하거나 또는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
Y2는 부재하거나 또는 C(O), C(O)O, C(O)N(Rp)이고, 여기서 Rp는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Q2는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Q2는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, NRqRr, ORq로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 Rq 및 Rr은 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-Y3-Q3
여기서:
Y3은 C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴 또는 테트라졸릴이고, 여기서 Ry 및 Ry1은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q3은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Q3은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, NRzRaa, ORz로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 Rz 및 Raa는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Q3은 하기 화학식의 기에 의해 임의로 치환되고:
-L4-LQ4-Z4
여기서:
L4는 부재하거나 또는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
LQ4는 부재하거나 또는 O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab), 또는 N(Rab)SO2로부터 선택되고, 여기서 Rab 및 Rac는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z4는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Z4는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 메르캅토, 우레이도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (3-6C)시클로알킬, NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (여기서, ye는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad 또는 (CH2)zeNRadRae (여기서, ze는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rad 및 Rae는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
Q3 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 이들이 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되고, 이는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단 X1, X2 또는 X3 중 오직 1 또는 2개는 N일 수 있다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 국제 공개 번호 WO 2017145050에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET는 화학식 (VI)을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가의 예는 국제 공개 번호 WO 2016038552에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다른 RET는 화학식 (VII) 또는 화학식 (VIII)을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다른 치료제는 예를 들어 미국 특허 번호 10,030,005; 9,738,660; 9,801,880; 9,682,083; 9,789,100; 9,550,772; 9,493,455; 9,758,508; 9,604,980; 9,321,772; 9,522,910; 9,669,028; 9,186,318; 8,933,230; 9,505,784; 8,754,209; 8,895,744; 8,629,135; 8,815,906; 8,354,526; 8,741,849; 8,461,161; 8,524,709; 8,129,374; 8,686,005; 9,006,256; 8,399,442; 7,795,273; 7,863,288; 7,465,726; 8,552,002; 8,067,434; 8,198,298; 8,106,069; 6,861,509; 8,299,057; 9,150,517; 9,149,464; 8,299,057; 및 7,863,288; 미국 공개 번호 2018/0009818; 2018/0009817; 2017/0283404; 2017/0267661; 2017/0298074; 2017/0114032; 2016/0009709; 2015/0272958; 2015/0238477; 2015/0099721; 2014/0371219; 2014/0137274; 2013/0079343; 2012/0283261; 2012/0225057; 2012/0065233; 2013/0053370; 2012/0302567; 2011/0189167; 2016/0046636; 2013/0012703; 2011/0281841; 2011/0269739; 2012/0271048; 2012/0277424; 2011/0053934; 2011/0046370; 2010/0280012; 2012/0070410; 2010/0081675; 2010/0075916; 2011/0212053; 2009/0227556; 2009/0209496; 2009/0099167; 2010/0209488; 2009/0012045; 2013/0303518; 2008/0234267; 2008/0199426; 2010/0069395; 2009/0312321; 2010/0173954; 2011/0195072; 2010/0004239; 2007/0149523; 2017/0281632; 2017/0226100; 2017/0121312; 2017/0096425; 2017/0044106; 2015/0065468; 2009/0069360; 2008/0275054; 2007/0117800; 2008/0234284; 2008/0234276; 2009/0048249; 2010/0048540; 2008/0319005; 2009/0215761; 2008/0287427; 2006/0183900; 2005/0222171; 2005/0209195; 2008/0262021; 2008/0312192; 2009/0143399; 2009/0130229; 2007/0265274; 2004/0185547; 및 2016/0176865; 및 국제 공개 번호 WO 2018/149382; WO 2018/136796; WO 2017/079140; WO 2017/145050; WO 2017/097697; WO 2017/049462; WO 2017/043550; WO 2017/027883; WO 2017/013160; WO 2017/009644; WO 2016/168992; WO 2016/137060; WO 2016/127074; WO 2016/075224; WO 2016/038552; WO 2015/079251; WO 2014/086284; WO 2013/042137; WO 2013/036232; WO 2013/016720; WO 2012/053606; WO 2012/047017; WO 2007/109045; WO 2009/042646; WO 2009/023978; WO 2009/017838; WO 2017/178845; WO 2017/178844; WO 2017/146116; WO 2017/026718; WO 2016/096709; WO 2007/057397; WO 2007/057399; WO 2007/054357; WO 2006/130613; WO 2006/089298; WO 2005/070431; WO 2003/020698; WO 2001/062273; WO 2001/016169; WO 1997/044356; WO 2007/087245; WO 2005/044835; WO 2014/075035; 및 WO 2016/038519; 및 문헌 [J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876]에 기재된 것과 같은 RET 억제제를 포함하며, 이들은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 화학식 II의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
X1은 CH, CCH3, CF, CCl 또는 N이고;
X2는 CH, CF 또는 N이고;
X3은 CH, CF 또는 N이고;
X4는 CH, CF 또는 N이고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 또는 시클로프로필이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 디플루오로C1-C6 알킬, 트리플루오로C1-C6 알킬, 시아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬, (RaRbN)C(=O)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, hetCyca, 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyca는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 디플루오로C1-C6 알킬, 트리플루오로C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 디(C1-C3 알킬)NCH2C(=O), (C1-C6 알콕시)C(=O) 또는 (C1-C6 알콕시)CH2C(=O)로 임의로 치환되고;
D는 hetCyc1, hetCyc2, hetCyc3 또는 hetCyc9이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 고리 원자를 갖는 4-6원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 디플루오로C1-C3 알킬, 트리플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 치환되거나, 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소 기로 치환되고;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 7-8원 가교된 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
hetCyc3은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 7-11원 헤테로스피로시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
hetCyc9는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖고 옥소로 임의로 치환된 융합된 9-10원 헤테로시클릭 고리이고;
E는
(a) 수소,
(b) OH,
(c) RaRbN- (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐임);
(d) 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 히드록시C1-C6 알킬-,
(f) 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시,
(g) 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 히드록시(C1-C6 알콕시),
(h) 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)히드록시 C1-C6 알킬-,
(i) 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
(j) 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (히드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
(k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(l) (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-,
(m) HC(=O)-,
(n) Cyc1,
(o) Cyc1C(=O)-,
(p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(q) hetCyc4,
(r) hetCyc4C(=O)-,
(s) hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-,
(t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬-,
(u) hetCyc4C(=O)NH-,
(v) Ar2,
(w) Ar2C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6 알킬-,
(y) (Ar2)히드록시 C2-C6 알킬-,
(z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N 및 O로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 5-6원 아자시클릭 고리를 형성함),
(aa) hetAr2C(=O)-,
(bb) (hetAr2)히드록시C2-C6 알킬-,
(cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 히드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N 및 O로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 5-6원 아자시클릭 고리를 형성함),
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 페닐로 임의로 치환됨),
(ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬-,
(gg) R1R2NC(=O)NH-,
(hh) CH3SO2(C1-C6 알킬)C(=O)-,
(ii) (C1-C6 알킬)SO2-,
(jj) (C3-C6 시클로알킬)CH2SO2-,
(kk) hetCyc5-SO2-,
(ll) R4R5NSO2-,
(mm) R6C(=O)NH-,
(nn) hetCyc6,
(oo) hetAr2C1-C6 알킬-,
(pp) (hetCyc4)C1-C6 알킬-,
(qq) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(rr) (C3-C6 시클로알콕시)C1-C6 알킬-,
(ss) (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알킬- (여기서, 상기 시클로알킬은 1-2개의 플루오로로 임의로 치환됨),
(tt) (RgRhN)C1-C6 알킬- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(uu) Ar2-O-,
(vv) (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬-,
(ww) (C1-C6 알콕시)C(=O)NHC1-C6 알킬-,
(xx) (C3-C6 시클로알콕시)C(=O)-,
(yy) (C3-C6 시클로알킬)SO2- (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨),
(zz) Ar4CH2OC(=O)-,
(aaa) (N-(C1-C3 알킬)피리디노닐)C1-C3 알킬-, 및
(bbb) (Ar4SO2)C1-C6 알킬-이고;
Cyc1은 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 (a) 상기 시클로알킬은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 히드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 (b) 상기 시클로알킬은 페닐로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 (c) 상기 시클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 플루오로C1-C6 알킬, 디플루오로C1-C6 알킬, 트리플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리, 및 RiRjN-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 플루오로C1-C6 알킬, 디플루오로C1-C6 알킬, 트리플루오로C1-C6 알킬, 히드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN, OH, 및 R'R"N-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
hetCyc4는 (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 상기 S는 SO2로 임의로 산화된 것인 4-6원 헤테로시클릭 고리, (b) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 7-8원 가교된 헤테로시클릭 고리, (c) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 임의로 1-2개의 C1-C6 알킬 치환기로 독립적으로 치환된 6-12원 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 (d) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 7-10원 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6 알킬)C(=O)-, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리, 및 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
hetCyc5는 O 및 N으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리이고;
hetCyc6은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 옥소로 치환되고, 여기서 상기 고리는 추가로 OH 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고;
R2는 H, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), Cyc3, 히드록시C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3, Ar3C1-C3 알킬-, 히드록시C1-C6 알콕시 또는 (3-6C 시클로알킬)CH2O-이고;
Cyc3은 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환된 3-6원 카르보시클릭 고리이고;
hetCyc7은 O 및 N으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
Ar3은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 디플루오로C1-C3 알킬 및 트리플루오로C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, 히드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 페닐 또는 hetCyc8이고;
hetCyc8은 O 및 N으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
Ar4는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 화학식 III의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고;
A는 CN이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 디플루오로C1-C6 알킬, 트리플루오로C1-C6 알킬, 시아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬, (RaRbN)C(=O)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
D는 hetCyc1이고;
hetCyc1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖는 4-6원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 디플루오로C1-C3 알킬, 트리플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 치환되거나, 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소 기로 치환되고;
E는
(w) Ar2C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6 알킬-,
(z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 N 및 O로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 아자시클릭 고리를 형성함),
(cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 히드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 N 및 O로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 아자시클릭 고리를 형성함),
(dd) R1R2NC(=O)-,
(oo) hetAr2C1-C6 알킬-이고,
Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 플루오로C1-C6 알킬, 디플루오로C1-C6 알킬, 트리플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리, 및 Ri 및 Rj가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 RiRjN-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 플루오로C1-C6 알킬, 디플루오로C1-C6 알킬, 트리플루오로C1-C6 알킬, 히드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN, OH, 및 R'R"N- (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고;
R2는 H, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O), 히드록시C1-C6 알콕시 또는 (3-6C 시클로알킬)CH2O이다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 화학식 IV의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF, CCH3 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, 시클로프로필, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고;
B는
(a) 수소,
(b) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) 히드록시C2-C6 알킬- (여기서, 알킬 부분은 1-3개의 플루오로 또는 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 임의로 치환됨),
(d) 디히드록시C3-C6 알킬- (여기서, 알킬 부분은 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 임의로 치환됨),
(e) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 OH로 임의로 치환되고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨)임);
(g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고, 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환기로 임의로 치환됨);
(h) (C3-C6 시클로알킬)C1-C3 알킬- (여기서, 상기 시클로알킬은 OH로 임의로 치환됨),
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca-,
(k) C3-C6 시클로알킬- (여기서, 상기 시클로알킬은 OH로 임의로 치환됨),
(l) (C1-C4 알킬)C(=O)O-C1-C6 알킬- (여기서, 각각의 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬 부분은 1-3개의 플루오로로 임의로 및 독립적으로 치환됨), 또는
(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨)임)이고;
hetCyca-는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, OH, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 여기서 hetCyca는 옥소로 치환되고;
고리 D는 (i) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7원 헤테로시클릭 고리, (ii) 2개의 고리 질소 원자를 갖고 산소인 제3 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 7-8원 가교된 헤테로시클릭 고리, (iii) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11원 헤테로스피로시클릭 고리, 또는 (iv) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10원 비시클릭 융합된 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 시클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 임의로 치환된 것인 고리이고;
E는
(a) 수소,
(b) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(d) (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 1-3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(e) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 (히드록시C2-C6 알킬)C(=O)-,
(f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(g) (C3-C6 시클로알킬)C(=O)- (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 시클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리로 치환됨),
(h) Ar1C1-C6 알킬-,
(i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 히드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨),
(k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 히드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환됨),
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(n) hetCyc1C1-C6 알킬-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(p) Ar1N(R3)C(=O)-,
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
(r) (C1-C6 알킬)SO2- (여기서, 알킬 부분은 1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨),
(s) Ar1SO2-,
(t) hetAr2SO2-,
(u ) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐,
(v) Ar1C(=O)-;
(w) Ar1O-C(=O)-,
(x) (C3-C6 시클로알킬)(C1-C6 알킬)C(=O)-,
(y) (C3-C6 시클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2- (여기서, 알킬 부분은 1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨),
(z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc1CH2C(=O)-,
(cc) hetAr2, 또는
(dd) C3-C6 시클로알킬이고;
Ar1은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), ReRfN- (여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-C6 알킬임), (RpRqN)C1-C6 알콕시- (여기서 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬- (여기서 hetAra는 1-2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 Ar1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐 고리이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 또는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서 hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), ReRfN- (여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), OH, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
hetCyc1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 화학식 V의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이고, 여기서:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 CN이고;
B는
(b) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) 히드록시C2-C6 알킬- (여기서, 알킬 부분은 1-3개의 플루오로 또는 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 임의로 치환됨),
(e) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH로 임의로 치환되고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨)임);
(g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리임); 또는
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고,
hetCyca-는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, OH, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 여기서 hetCyca는 옥소로 치환되고;
고리 D는 (i) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7원 헤테로시클릭 고리, (ii) 2개의 고리 질소 원자를 갖고 산소인 제3 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 7-9원 가교된 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 시클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 임의로 치환된 것인 고리이고;
E는
(h) Ar1C1-C6 알킬-,
(j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서, 알킬 부분은 1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 또는
(l) hetAr2C(=O)-이고,
Ar1은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), ReRfN- (여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (RpRqN)C1-C6 알콕시- (여기서 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬- (여기서 hetAra는 1-2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 Ar1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐 고리이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 또는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서 hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), ReRfN- (여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), OH, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 화학식 VI의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CCH3, CF 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이고;
B는:
(a) 수소,
(b) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) 히드록시C2-C6 알킬- (여기서, 알킬 부분은 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 임의로 치환됨),
(d) 디히드록시C3-C6 알킬- (여기서, 알킬 부분은 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 임의로 치환됨),
(e) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨);
(g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고, 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환기로 임의로 치환됨);
(h) (C3-C6 시클로알킬)C1-C3 알킬- (여기서, 상기 시클로알킬은 OH로 임의로 치환됨),
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca,
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨);
(l) (R1R2N)C(=O)- (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨), 또는
(m) hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-이고;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, OH, C1-C6 알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릭 고리이고;
고리 D는 (i) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 4-7원 헤테로시클릭 고리, (ii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8원 가교된 헤테로시클릭 고리, 또는 (iii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-11원 헤테로스피로시클릭 고리계이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고;
Rb는 (a) 히드록시, (b) 시클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬 부분은 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 임의로 치환되거나, 또는 상기 알킬 부분은 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 alkyl)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH-이고;
hetCycb는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 7-8원 가교된 헤테로시클릭 고리, 또는 7-10원 헤테로스피로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알콕시)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 및 R'R"N- (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
hetAra는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 hetAra는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 수소, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 히드록시C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (히드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2- (여기서, 페닐은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알킬, 히드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서 hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릭 고리임)이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 0 또는 1이고;
E는:
(a) 수소,
(b) 히드록시,
(c) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨),
(e) hetAr2C1-C6 알킬-,
(f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-,
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2-O-,
(i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임);
(l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(n) R4R5NC(=O)-,
(o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(q) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 히드록시(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시 또는 NH2로 임의로 치환됨),
(r) hetCyc5C(=O)-,
(s) R4R5NC(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(t) (C1-C6 알킬)SO2-;
(u) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(v) hetAr4C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(w) hetAr2-S(=O)-,
(x) (C3-C6 시클로알킬)CH2SO2-,
(y) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
(z) hetAr2SO2-,
(aa) Ar1,
(bb) hetAr2,
(cc) hetCyc5,
(dd) C1-C6 알콕시,
(ee) Ar1(C1-C6 알킬)-O-,
(ff) hetAr2(C1-C6 알킬)-O-,
(gg) hetAr2-O-C1-C6 알킬-,
(hh) Ar1(C1-C6 알킬)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(ii) hetAr2-S-,
(jj) Ar2SO2NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(kk) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(ll) (C1-C6 알킬)NRgC(=O)O- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(mm) (C1-C6 알킬)NRgSO2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(nn) hetCyc5C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(oo) Q-NRh(C1-C3 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(pp) (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이고, r은 1, 2, 3 또는 4임),
(qq) (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(rr) (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), 또는
(ss) RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(tt) (C3-C6 시클로알킬)C(=O)NRg- (여기서, 시클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환됨),
(uu) (C1-C6 알킬)C(=O)NRgCH2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(vv) C1-C6 알킬)SO2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고;
Ar1은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알킬, 히드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 또는 1-2개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨) 및 히드록시C1-C6 알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
hetCyc5는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C3-C6 시클로알킬)O-, (C3-C6 시클로알킬)CH2O-, hetCyc7O-, Ph-O-, 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 여기서 각각의 상기 C3-C6 시클로알킬 모이어티는 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시, OH 또는 R'R"N- (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)으로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 Ar2, hetAr3, Ar2CH2-, hetCyc6-CH2-, 히드록시C1-C6 알킬-, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, 또는 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Ar2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알킬, 및 RgRhN- (여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 Ar2는 고리 질소 원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐이고;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
hetAr4는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딘-4(1H)-오닐 또는 피리딘-2(1H)-오닐이고;
hetCyc6은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7원 헤테로시클릭 고리이고;
hetCyc7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7원 헤테로시클릭 고리이다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 화학식 VII의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 CN이고;
B는:
(b) 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) 히드록시C2-C6 알킬- (여기서, 알킬 부분은 C3-C6 시클로알킬리덴 고리로 임의로 치환됨), 또는
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, OH, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소, 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릭 고리이고;
고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 4-7원 헤테로시클릭 고리이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨)이고;
Rb는 (a) 히드록시이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
E는:
(e) hetAr2C1-C6 알킬-,
(h) hetAr2-O-,
(k) R3C(=O)NRg- (여기서 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(l) Ar1C(=O)NRg- (여기서 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서 p는 0 또는 1이고, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고;
Ar1은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알킬, 히드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이거나, 또는 1-2개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨) 및 히드록시C1-C6 알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), 히드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C3-C6 시클로알킬)O-, (C3-C6 시클로알킬)CH2O-, hetCyc7O-, Ph-O-, 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 여기서 각각의 상기 C3-C6 시클로알킬 모이어티는 C1-C6 알킬 (1-3개의 플루오로로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시, OH, 또는 R'R"N- (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RET 억제제 (예를 들어, 제1 RET 억제제 또는 제2 RET 억제제)는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
수용체 티로신 키나제 (예를 들어, Trk) 표적화 치료제의 비제한적 예는 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔트렉티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 수니티닙, 트라스투주맙, 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Go 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, VM-902A, TPX-0005, 및 TSR-011을 포함한다. 추가의 Trk 표적화 치료제는 미국 특허 번호 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; 및 8,912,194; 미국 공개 번호 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; 및 2015/0306086; 국제 공개 번호 WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; 및 WO 2013/074518에 기재된 것을 포함하며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Trk 억제제의 추가의 예는 미국 특허 번호 8,637,516, 국제 공개 번호 WO 2012/034091, 미국 특허 번호 9,102,671, 국제 공개 번호 WO 2012/116217, 미국 공개 번호 2010/0297115, 국제 공개 번호 WO 2009/053442, 미국 특허 번호 8,642,035, 국제 공개 번호 WO 2009092049, 미국 특허 번호 8,691,221, 국제 공개 번호 WO2006131952에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 Trk 억제제는 문헌 [Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015]에 기재된 GNF-4256; 및 문헌 [ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012]에 기재된 GNF-5837 (N-[3-[[2,3-디히드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-6-일]아미노]-4-메틸페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아)를 포함하며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Trk 억제제의 추가의 예는 미국 공개 번호 2010/0152219, 미국 특허 번호 8,114,989 및 국제 공개 번호 WO 2006/123113에 개시된 것을 포함하며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 Trk 억제제는 문헌 [Cancer 117(6):1321-1391, 2011]에 기재된 AZ623; 문헌 [Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015]에 기재된 AZD6918; 문헌 [Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012]에 기재된 AZ64; 문헌 [Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009]에 기재된 AZ-23 ((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민); 및 AZD7451을 포함하며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
Trk 억제제는 미국 특허 번호 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; 및 5,844,092에 기재된 것을 포함할 수 있으며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
Trk 억제제의 추가의 예는 문헌 [Int. J. Cancer 72:672-679, 1997]에 기재된 CEP-751; 문헌 [Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015]에 기재된 CT327; 국제 공개 번호 WO 2012/034095에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,673,347 및 국제 공개 번호 WO 2007/022999에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,338,417에 기재된 화합물; 국제 공개 번호 WO 2016/027754에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 9,242,977에 기재된 화합물; 국제 공개 번호 2016/0000783에 기재된 화합물; 문헌 [PLoS One 9:e95628, 2014]에 기재된 바와 같은 수니티닙 (N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드); 국제 공개 번호 WO 2011/133637에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,637,256에 기재된 화합물; 문헌 [Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014]에 기재된 화합물; 문헌 [Expert. Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009]에 기재된 화합물; 문헌 [ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015]에 기재된 바와 같은 (R)-2-페닐피롤리딘 치환된 이미다조피리다진, 예를 들어, GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)피페리딘-4-올; 문헌 [PLoS One 8(12):e83380, 2013]에 기재된 바와 같은 GTx-186 및 기타; 문헌 [Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010]에 기재된 바와 같은 K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-히드록시-10-(메톡시카르보닐)-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온); 문헌 [J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008]에 기재된 바와 같은 4-아미노피라졸릴피리미딘, 예를 들어, AZ-23 (((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민)); 문헌 [Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007]에 기재된 바와 같은 PHA-739358 (다누세르팁); 문헌 [J. Neurochem. 72:919-924, 1999]에 기재된 바와 같은 Goe 6976 (5,6,7,13-테트라히드로-13-메틸-5-옥소-12H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-12-프로판니트릴); 문헌 [IJAE 115:117, 2010]에 기재된 바와 같은 GW441756 ((3Z)-3-[(1-메틸인돌-3-일)메틸리덴]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온); 문헌 [J. Carcinog. 12:22, 2013]에 기재된 바와 같은 밀시클립 (PHA-848125AC); AG-879 ((2E)-3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-시아노-2-프로펜티오아미드); 알티라티닙 (N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드); 카보잔티닙 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드); 레스타우르티닙 ((5S,6S,8R)-6-히드록시-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7,8,14,15-테트라히드로-5H-16-옥사-4b,8a,14-트리아자-5,8-메타노디벤조[b,h]시클로옥타[jkl]시클로펜타[e]-as-인다센-13(6H)-온); 도비티닙 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 모노 2-히드록시프로파노에이트 수화물); 시트라바티닙 (N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드); ONO-5390556; 레고라페닙 (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 수화물); 및 VSR-902A를 포함하며, 상기 참고문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 억제제로서 작용하는 Trk 억제제의 능력은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,513,263 내의 실시예 A 및 B에 기재된 검정을 사용하여 시험될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제 (EGFR)이다. 예를 들어, EGFR 억제제는 오시메르티닙 (메렐렉티닙, 타그리소), 에를로티닙 (타르세바), 게피티닙 (이레사), 세툭시맙 (에르비툭스), 네시투무맙 (포르트라자), 네라티닙 (네르링스), 라파티닙 (타이커브), 파니투무맙 (벡티빅스), 및 반데타닙 (카프렐사)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
일부 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라페닙, 소라페닙, 트라메티닙, 및 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스), 및 다른 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙, 브리가티닙, 캅마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 퀘르세틴, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 세막사닙, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-아미노-N-[5,6-디히드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조디아제핀-8-일]-시클로헥산아세트아미드), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, 및 TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드)를 포함한다.
체크포인트 억제제의 비제한적 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, 및 펨브롤리주맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포독성 화학요법제는 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드, 및 빈크리스틴으로부터 선택된다.
혈관신생-표적화 요법의 비제한적 예는 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함한다.
용어 "면역요법"은 면역계를 조정하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 세포의 활성을 동원 및/또는 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 세포 면역요법 (예를 들어, 입양 T-세포 요법, 수지상 세포 요법, 자연 킬러 세포 요법)이다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 시푸류셀-T (APC8015; 프로벤지(Provenge)™; 문헌 [Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108])이다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 CAR-T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, CAR-T 세포 요법은 티사젠렉류셀 (킴리아(Kymriah)™)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 항체 요법 (예를 들어, 모노클로날 항체, 접합 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항체 요법은 베바시주맙 (엠바스티(Mvasti)™, 아바스틴(Avastin)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®), 리툭시맙 (맙테라(MabThera)™, 리툭산(Rituxan)®), 에드레콜로맙 (파노렉스), 다라투무맙 (다르잘렉스(Darzalex)®), 올라라투맙 (라르트루보(Lartruvo)™), 오파투무맙 (아르제라(Arzerra)®), 알렘투주맙 (캄파트(Campath)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 디누툭시맙 (유니툭신(Unituxin)®), 오비누투주맙 (가지바(Gazyva)®), 트레멜리무맙 (CP-675,206), 라무시루맙 (시람자(Cyramza)®), 우블리툭시맙 (TG-1101), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 엘로투주맙 (엠플리시티(Empliciti)™), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®), 네시투무맙 (포르트라자(Portrazza)™), 시름투주맙 (UC-961), 이브리투모맙 (제발린(Zevalin)®), 이사툭시맙 (SAR650984), 니모투주맙, 프레솔리무맙 (GC1008), 리릴루맙 (INN), 모가물리주맙 (포텔리게오(Poteligeo)®), 피클라투주맙 (AV-299), 데노수맙 (엑스제바(Xgeva)®), 가니투맙, 우렐루맙, 피딜리주맙 또는 아마툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 항체-약물 접합체이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)™), 이노투주맙 오조가미신 (베스폰사(Besponsa)®), 브렌툭시맙 베도틴 (애드세트리스(Adcetris)®), 아도-트라스트주맙 엠탄신 (TDM-1; 카드실라(Kadcyla)®), 미르베툭시맙 소라브탄신 (IMGN853) 또는 아네투맙 라브탄신이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 블리나투모맙 (AMG103; 블린사이토(Blincyto)®) 또는 미도스타우린 (리답트)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 독소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 시토카인 요법이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 요법은 인터류킨 2 (IL-2) 요법, 인터페론 알파 (IFNα) 요법, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 요법, 인터류킨 12 (IL-12) 요법, 인터류킨 15 (IL-15) 요법, 인터류킨 7 (IL-7) 요법 또는 에리트로포이에틴-알파 (EPO) 요법이다. 일부 실시양태에서, IL-2 요법은 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®)이다. 일부 실시양태에서, IFNα 요법은 인트론A(IntronA)® (로페론-A(Roferon-A)®)이다. 일부 실시양태에서, G-CSF 요법은 필그라스팀 (뉴포겐(Neupogen)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)®) 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®) 또는 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®)이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq)®), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®) 또는 두르발루맙 (임핀지(Imfinzi)™)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 mRNA-기반 면역요법이다. 일부 실시양태에서, mRNA-기반 면역요법은 CV9104이다 (예를 들어, 문헌 [Rausch et al. (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52; 및 Kubler et al. (2015) J. Immunother Cancer 3:26] 참조).
일부 실시양태에서, 면역요법은 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 요법이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 종양용해 바이러스 요법이다. 일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스 요법은 탈리모겐 라허파렙벡 (T-VEC; 임리직(Imlygic)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 암 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 인간 유두종바이러스 (HPV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HPV 백신은 가르다실(Gardasil)®, 가르다실9® 또는 서바릭스(Cervarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 B형 간염 바이러스 (HBV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HBV 백신은 엔게릭스-B(Engerix-B)®, 레콤비박스 HB(Recombivax HB)® 또는 GI-13020 (타르모겐(Tarmogen)®)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 트윈릭스(Twinrix)® 또는 페디아릭스(Pediarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 바이오박스ID(BiovaxID)®, 온코파지(Oncophage)®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, 프로스트박(PROSTVAC)®, 린도페피무트(Rindopepimut)®, 시마박스-EGF, 라푸류셀-T (APC8024; 뉴벤지(Neuvenge)™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, 헵코르테스펜리시무트-L (헵코-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, 프로스타탁(ProstAtak)®, DPX-서바이백, 또는 비아겐푸마투셀-L (HS-110)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 펩티드 백신이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 백신은 넬리페피무트-S (E75) (뉴박스(NeuVax)™), IMA901, 또는 서박스엠 (SVN53-67)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 면역원성 개인 신생항원 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226] 참조). 일부 실시양태에서, 암 백신은 RGSH4K 또는 NEO-PV-01이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 DNA-기반 백신이다. 일부 실시양태에서, DNA-기반 백신은 맘마글로빈-A DNA 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940] 참조).
일부 실시양태에서, 면역-표적화제는 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 및 시푸류셀-T로부터 선택된다.
방사선요법의 비제한적 예는 방사성아이오다이드 요법, 외부-빔 방사선, 및 라듐 223 요법을 포함한다.
추가의 키나제 억제제는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; 미국 공개 번호 US 2015/0018336; 국제 공개 번호 WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; 및 WO 2016/075224에 기재된 것을 포함하며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
키나제 억제제의 추가의 예는, 예를 들어, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; 및 WO 2014/011900에 기재된 것을 포함하며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
키나제 억제제의 추가의 예는 루미네스피브 (AUY-922, NVP-AUY922) (5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드) 및 도라마피모드 (BIRB-796) (1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)나프탈렌-1-일]우레아)를 포함한다.
따라서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제), (b) 추가의 치료제, 및 (c) 임의로 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 암 치료용 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제(들)는 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암에서의 표준 관리인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 어느 하나를 포함한다.
이들 추가의 치료제는 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을, 동일한 또는 개별 투여 형태의 부분으로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일 또는 상이한 투여 스케줄로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 제약 실시에 따라 투여될 수 있다.
또한, (i) (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제), (b) 적어도 1종의 추가의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 예시적인 추가의 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 임의로 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 제약 조합물; (ii) 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; (iii) 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제와 같은 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암의 치료 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암이다. 예를 들어, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제약 요법을 지칭하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 적어도 1종의 추가의 치료제 (예를 들어, 화학요법제)가 둘 다 단일 조성물 또는 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 적어도 1종의 추가의 치료제 (예를 들어, 화학요법제)가 그를 필요로 하는 환자에게 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 가변적인 개입 시간 제한 하에 투여될 수 있도록 개별 조성물 또는 투여형으로서 제제화되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 2종 이상의 화합물의 유효 수준을 제공하는 것임을 의미한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
따라서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제), (b) 추가의 치료제, 및 (c) 임의로 암의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 암 치료용 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적인 것인, 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제는 개별 투여형으로서 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제는 개별 투여형으로서 임의의 순서로 순차적으로, 연합 치료 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제는 조합 투여형으로서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암이다. 예를 들어, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 오시메르티닙이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 제약 조성물의 투여 전에 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 투여되었다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, RET-연관 폐암)이다.
또한, RET에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 RET에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, RET에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상이다. 예를 들어, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. RET에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 과다발현 및/또는 비정상적 활성 수준을 포함한, RET의 발현 또는 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 질환은 암 (예를 들어, RET-연관 암)이다. 한 실시양태에서, 암은 본원에 기재된 임의의 암 또는 RET-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 오시메르티닙이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 제약 조성물의 투여 전에 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 투여되었다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, RET-연관 폐암)이다.
종양발생의 유전적 기초가 상이한 암 유형 사이에서 달라질 수 있지만, 전이에 요구되는 세포 및 분자 메카니즘은 모든 고형 종양 유형에 대해 유사한 것으로 보인다. 전이성 캐스케이드 동안, 암 세포는 성장 억제 반응을 상실하고, 부착성의 변경을 겪고, 세포외 매트릭스 성분을 분해할 수 있는 효소를 생성한다. 이는 원래의 종양으로부터 종양 세포의 분리, 새로 형성된 혈관계를 통한 순환 내로의 침윤, 종양 세포가 콜로니를 형성할 수 있는 유리한 원위 부위로의 종양 세포의 이동 및 혈관외유출을 유도한다. 다수의 유전자가 전이의 프로모터 또는 서프레서인 것으로 확인되었다. 예를 들어, 신경교 세포-유래 신경영양 인자 (GDNF) 및 그의 RET 수용체 티로신 키나제의 과다발현은 암 증식 및 전이와 상관관계가 있었다. 예를 들어, 문헌 [Zeng, Q. et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64]을 참조한다.
따라서, 암의 전이 증상의 억제, 예방, 예방 보조 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암의 전이 증상을 억제하거나, 예방하거나, 예방을 보조하거나 또는 감소시키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 이러한 방법은 본원에 기재된 암 중 하나 이상의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 2013/0029925; 국제 공개 번호 WO 2014/083567; 및 미국 특허 번호 8,568,998을 참조한다. 또한, 예를 들어, 문헌 [Hezam K et al., Rev Neurosci 2018 Jan 26;29:93-98; Gao L, et al., Pancreas 2015 Jan;44:134-143; Ding K et al., J Biol Chem 2014 Jun 6; 289:16057-71; 및 Amit M et al., Oncogene 2017 Jun 8; 36:3232-3239]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 암은 RET-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 화학요법제, 예컨대 키나제 억제제, 예를 들어 제1 또는 제2 RET 키나제 억제제를 포함한 추가의 요법 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 오시메르티닙이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 제약 조성물의 투여 전에 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 투여되었다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, RET-연관 폐암)이다.
용어 "전이"는 관련 기술분야에 공지된 용어이고, 대상체 또는 환자에서 원발성 종양으로부터의 원위 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)이 형성되는 것을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일 또는 유사한 암 세포를 포함한다.
또한, 환자를 RET-연관 암을 갖는 것으로 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 RET-연관 암을 갖는 것으로 선택, 확인 또는 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, RET-연관 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 또한, RET-연관 암을 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, RET-연관 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. RET-연관 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험의 감소는 치료 전 환자에서 전이 또는 추가의 전이가 발생할 위험과 비교될 수 있거나 또는 치료를 받지 않았거나 상이한 치료를 받은 유사 또는 동일한 RET-연관 암을 갖는 환자 또는 환자 집단과 비교될 수 있다. 일부 실시양태에서, RET-연관 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 RET-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 오시메르티닙이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 제약 조성물의 투여 전에 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 투여되었다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, RET-연관 폐암)이다.
어구 "전이가 발생할 위험"은 원발성 종양을 갖는 대상체 또는 환자가 정해진 기간에 걸쳐 대상체 또는 환자에서 원발성 종양으로부터의 원위 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)을 발생시킬 위험을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일 또는 유사한 암 세포를 포함한다. 암을 갖는 대상체 또는 환자에서 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
어구 "추가의 전이가 발생할 위험"은 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터의 원위 부위에서 1종 이상의 추가의 종양 (여기서 1종 이상의 추가의 종양은 원발성 종양과 동일 또는 유사한 암 세포를 포함함)을 갖는 대상체 또는 환자가 원발성 종양으로부터 원위에서 1종 이상의 추가 종양 (여기서 추가 종양은 원발성 종양과 동일 또는 유사한 암 세포를 포함함)을 발생시킬 위험을 의미한다. 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 종양 내의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는 종양이 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대해 보다 내성을 갖도록 한다. RET 억제제 내성 돌연변이에 의해 종양이 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대해 보다 내성을 갖게 되는 경우에 유용한 방법은 하기 기재된다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 제1 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 제1 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다.
예를 들어, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 예로서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 예로서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 크리조티닙 및 오시메르티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 단독요법으로서 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)과 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 크리조티닙 및 오시메르티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 단독요법으로서 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)과 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 상기의 일부 실시양태에서, RET-연관 암은 폐암이다.
일부 실시양태에서, 종양 내의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는 종양이 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대해 보다 내성을 갖도록 한다. RET 억제제 내성 돌연변이에 의해 종양이 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대해 보다 내성을 갖게 되는 경우에 유용한 방법은 하기 기재된다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 제1 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 제1 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다.
예를 들어, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 예로서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-)-3-일6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 ((S)-4-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트; 4-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복스아미드; 1-(5-(3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드; 4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 예로서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (R)-6-(2-히드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 제1 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 예로서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계이며, 여기서 제2 RET 억제제는 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 6-에톡시-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; (S)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드; 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드; N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드; 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 순환 종양 DNA는 특정한 요법 (예를 들어, 제 1 RET 억제제, 제2 RET 억제제, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))에 대한 환자의 반응성을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 요법 (예를 들어, 제1 RET 억제제, 제2 RET 억제제, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))을 사용한 치료를 시작하기 전에, 생물학적 샘플이 대상체로부터 수득될 수 있고, 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 수준이 결정될 수 있다. 이 샘플은 기준선 샘플로 간주될 수 있다. 이어서 대상체에게 1회 이상의 용량의 본원에 기재된 바와 같은 요법 (예를 들어, 제1 RET 억제제, 제2 RET 억제제, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))이 투여될 수 있고, 순환 종양 DNA의 수준이 모니터링될 수 있다 (예를 들어, 제1 용량, 제2 용량, 제3 용량 등 후 또는 1주, 2주, 3주, 4주 등 후에). 순환 종양 DNA의 수준이 기준선 샘플보다 더 낮은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 감소, 1% 내지 약 95% 감소, 1% 내지 약 90% 감소, 1% 내지 약 85% 감소, 1% 내지 약 80% 감소, 1% 내지 약 75% 감소, 1% 감소 내지 약 70% 감소, 1% 감소 내지 약 65% 감소, 1% 감소 내지 약 60% 감소, 1% 감소 내지 약 55% 감소, 1% 감소 내지 약 50% 감소, 1% 감소 내지 약 45% 감소, 1% 감소 내지 약 40% 감소, 1% 감소 내지 약 35% 감소, 1% 감소 내지 약 30% 감소, 1% 감소 내지 약 25% 감소, 1% 감소 내지 약 20% 감소, 1% 감소 내지 약 15% 감소, 1% 감소 내지 약 10% 감소, 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 99% 감소, 약 90% 감소 내지 약 99% 감소, 약 95% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 50% 감소 내지 약 75% 감소, 약 60% 감소 내지 약 80% 감소, 또는 약 65% 내지 약 85% 감소 등), 이는 요법에 대한 반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 순환 종양 DNA의 수준은 기기의 검출 한계 미만이도록 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자 (n)로부터 수득된 생물학적 샘플 내의 순환 종양 DNA의 수준은 바로 이전 (n-1) 취한 샘플과 비교된다. n 샘플 내의 순환 종양 DNA의 수준이 n-1 샘플보다 더 낮은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 감소, 1% 내지 약 95% 감소, 1% 내지 약 90% 감소, 1% 내지 약 85% 감소, 1% 내지 약 80% 감소, 1% 내지 약 75% 감소, 1% 감소 내지 약 70% 감소, 1% 감소 내지 약 65% 감소, 1% 감소 내지 약 60% 감소, 1% 감소 내지 약 55% 감소, 1% 감소 내지 약 50% 감소, 1% 감소 내지 약 45% 감소, 1% 감소 내지 약 40% 감소, 1% 감소 내지 약 35% 감소, 1% 감소 내지 약 30% 감소, 1% 감소 내지 약 25% 감소, 1% 감소 내지 약 20% 감소, 1% 감소 내지 약 15% 감소, 1% 감소 내지 약 10% 감소, 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 99% 감소, 약 90% 감소 내지 약 99% 감소, 약 95% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 50% 감소 내지 약 75% 감소, 약 60% 감소 내지 약 80% 감소, 또는 약 65% 내지 약 85% 감소 등), 이는 요법에 대한 반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 순환 종양 DNA의 수준은 기기의 검출 한계 미만이도록 감소된다. 요법에 대해 반응성인 경우에, 대상체에게 1회 이상의 용량의 요법이 투여될 수 있고, 순환 종양 DNA가 계속 모니터링될 수 있다.
샘플 내의 순환 종양 DNA의 수준이 기준선보다 더 높은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 증가, 1% 내지 약 95% 증가, 1% 내지 약 90% 증가, 1% 내지 약 85% 증가, 1% 내지 약 80% 증가, 1% 내지 약 75% 증가, 1% 증가 내지 약 70% 증가, 1% 증가 내지 약 65% 증가, 1% 증가 내지 약 60% 증가, 1% 증가 내지 약 55% 증가, 1% 증가 내지 약 50% 증가, 1% 증가 내지 약 45% 증가, 1% 증가 내지 약 40% 증가, 1% 증가 내지 약 35% 증가, 1% 증가 내지 약 30% 증가, 1% 증가 내지 약 25% 증가, 1% 증가 내지 약 20% 증가, 1% 증가 내지 약 15% 증가, 1% 증가 내지 약 10% 증가, 1% 내지 약 5% 증가, 약 5% 내지 약 99% 증가, 약 10% 내지 약 99% 증가, 약 15% 내지 약 99% 증가, 약 20% 내지 약 99% 증가, 약 25% 내지 약 99% 증가, 약 30% 내지 약 99% 증가, 약 35% 내지 약 99% 증가, 약 40% 내지 약 99% 증가, 약 45% 내지 약 99% 증가, 약 50% 내지 약 99% 증가, 약 55% 내지 약 99% 증가, 약 60% 내지 약 99% 증가, 약 65% 내지 약 99% 증가, 약 70% 내지 약 99% 증가, 약 75% 내지 약 95% 증가, 약 80% 내지 약 99% 증가, 약 90% 증가 내지 약 99% 증가, 약 95% 내지 약 99% 증가, 약 5% 내지 약 10% 증가, 약 5% 내지 약 25% 증가, 약 10% 내지 약 30% 증가, 약 20% 내지 약 40% 증가, 약 25% 내지 약 50% 증가, 약 35% 내지 약 55% 증가, 약 40% 내지 약 60% 증가, 약 50% 증가 내지 약 75% 증가, 약 60% 증가 내지 약 80% 증가, 또는 약 65% 내지 약 85% 증가 등), 이는 요법에 대한 내성을 나타낼 수 있다. n 샘플 내의 순환 종양 DNA의 수준이 n-1 샘플다 더 높은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 증가, 1% 내지 약 95% 증가, 1% 내지 약 90% 증가, 1% 내지 약 85% 증가, 1% 내지 약 80% 증가, 1% 내지 약 75% 증가, 1% 증가 내지 약 70% 증가, 1% 증가 내지 약 65% 증가, 1% 증가 내지 약 60% 증가, 1% 증가 내지 약 55% 증가, 1% 증가 내지 약 50% 증가, 1% 증가 내지 약 45% 증가, 1% 증가 내지 약 40% 증가, 1% 증가 내지 약 35% 증가, 1% 증가 내지 약 30% 증가, 1% 증가 내지 약 25% 증가, 1% 증가 내지 약 20% 증가, 1% 증가 내지 약 15% 증가, 1% 증가 내지 약 10% 증가, 1% 내지 약 5% 증가, 약 5% 내지 약 99% 증가, 약 10% 내지 약 99% 증가, 약 15% 내지 약 99% 증가, 약 20% 내지 약 99% 증가, 약 25% 내지 약 99% 증가, 약 30% 내지 약 99% 증가, 약 35% 내지 약 99% 증가, 약 40% 내지 약 99% 증가, 약 45% 내지 약 99% 증가, 약 50% 내지 약 99% 증가, 약 55% 내지 약 99% 증가, 약 60% 내지 약 99% 증가, 약 65% 내지 약 99% 증가, 약 70% 내지 약 99% 증가, 약 75% 내지 약 95% 증가, 약 80% 내지 약 99% 증가, 약 90% 증가 내지 약 99% 증가, 약 95% 내지 약 99% 증가, 약 5% 내지 약 10% 증가, 약 5% 내지 약 25% 증가, 약 10% 내지 약 30% 증가, 약 20% 내지 약 40% 증가, 약 25% 내지 약 50% 증가, 약 35% 내지 약 55% 증가, 약 40% 내지 약 60% 증가, 약 50% 증가 내지 약 75% 증가, 약 60% 증가 내지 약 80% 증가, 또는 약 65% 내지 약 85% 증가 등), 이는 요법에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 요법에 대한 내성이 의심되는 경우에, 대상체는 영상화, 생검, 수술 또는 다른 진단 시험 중 하나 이상을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 요법에 대한 내성이 의심되는 경우에, 대상체에게 RET 억제제 내성을 치료할 수 있는 화합물 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))이 (단독요법으로서 또는 이전 요법과 조합되어) 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Cancer Discov; 7(12); 1368-70 (2017); 및 Cancer Discov; 7(12); 1394-403 (2017)]을 참조한다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 단백질 바이오마커는 특정한 요법 (예를 들어, 제1 RET 억제제, 제2 RET 억제제, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))에 대한 환자의 반응성을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 요법 (예를 들어, 제1 RET 억제제, 제2 RET 억제제, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))을 사용한 치료를 시작하기 전에, 생물학적 샘플이 대상체로부터 수득될 수 있고, 생물학적 샘플에서 단백질 바이오마커의 수준이 결정될 수 있다. 이 샘플은 기준선 샘플로 간주될 수 있다. 이어서 대상체에게 1회 이상의 용량의 본원에 기재된 바와 같은 요법 (예를 들어, 제1 RET 억제제, 제2 RET 억제제, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))이 투여될 수 있고, 단백질 바이오마커의 수준이 모니터링될 수 있다 (예를 들어, 제1 용량, 제2 용량, 제3 용량 등 후 또는 1주, 2주, 3주, 4주 등 후에). 단백질 바이오마커의 수준이 기준선 샘플보다 더 낮은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 감소, 1% 내지 약 95% 감소, 1% 내지 약 90% 감소, 1% 내지 약 85% 감소, 1% 내지 약 80% 감소, 1% 내지 약 75% 감소, 1% 감소 내지 약 70% 감소, 1% 감소 내지 약 65% 감소, 1% 감소 내지 약 60% 감소, 1% 감소 내지 약 55% 감소, 1% 감소 내지 약 50% 감소, 1% 감소 내지 약 45% 감소, 1% 감소 내지 약 40% 감소, 1% 감소 내지 약 35% 감소, 1% 감소 내지 약 30% 감소, 1% 감소 내지 약 25% 감소, 1% 감소 내지 약 20% 감소, 1% 감소 내지 약 15% 감소, 1% 감소 내지 약 10% 감소, 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 99% 감소, 약 90% 감소 내지 약 99% 감소, 약 95% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 50% 감소 내지 약 75% 감소, 약 60% 감소 내지 약 80% 감소, 또는 약 65% 내지 약 85% 감소 등), 이는 요법에 대한 반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단백질 바이오마커의 수준은 기기의 검출 한계 미만이도록 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자 (n)로부터 수득된 생물학적 샘플 내의 단백질 바이오마커의 수준은 바로 이전 (n-1) 취한 샘플과 비교된다. n 샘플 내의 단백질 바이오마커의 수준이 n-1 샘플보다 더 낮은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 감소, 1% 내지 약 95% 감소, 1% 내지 약 90% 감소, 1% 내지 약 85% 감소, 1% 내지 약 80% 감소, 1% 내지 약 75% 감소, 1% 감소 내지 약 70% 감소, 1% 감소 내지 약 65% 감소, 1% 감소 내지 약 60% 감소, 1% 감소 내지 약 55% 감소, 1% 감소 내지 약 50% 감소, 1% 감소 내지 약 45% 감소, 1% 감소 내지 약 40% 감소, 1% 감소 내지 약 35% 감소, 1% 감소 내지 약 30% 감소, 1% 감소 내지 약 25% 감소, 1% 감소 내지 약 20% 감소, 1% 감소 내지 약 15% 감소, 1% 감소 내지 약 10% 감소, 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 99% 감소, 약 90% 감소 내지 약 99% 감소, 약 95% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 50% 감소 내지 약 75% 감소, 약 60% 감소 내지 약 80% 감소, 또는 약 65% 내지 약 85% 감소 등), 이는 요법에 대한 반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단백질 바이오마커의 수준은 기기의 검출 한계 미만이도록 감소된다. 요법에 대해 반응성인 경우에, 대상체에게 1회 이상의 용량의 요법이 투여될 수 있고, 단백질 바이오마커가 계속 모니터링될 수 있다.
샘플 내의 단백질 바이오마커의 수준이 기준선보다 더 높은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 증가, 1% 내지 약 95% 증가, 1% 내지 약 90% 증가, 1% 내지 약 85% 증가, 1% 내지 약 80% 증가, 1% 내지 약 75% 증가, 1% 증가 내지 약 70% 증가, 1% 증가 내지 약 65% 증가, 1% 증가 내지 약 60% 증가, 1% 증가 내지 약 55% 증가, 1% 증가 내지 약 50% 증가, 1% 증가 내지 약 45% 증가, 1% 증가 내지 약 40% 증가, 1% 증가 내지 약 35% 증가, 1% 증가 내지 약 30% 증가, 1% 증가 내지 약 25% 증가, 1% 증가 내지 약 20% 증가, 1% 증가 내지 약 15% 증가, 1% 증가 내지 약 10% 증가, 1% 내지 약 5% 증가, 약 5% 내지 약 99% 증가, 약 10% 내지 약 99% 증가, 약 15% 내지 약 99% 증가, 약 20% 내지 약 99% 증가, 약 25% 내지 약 99% 증가, 약 30% 내지 약 99% 증가, 약 35% 내지 약 99% 증가, 약 40% 내지 약 99% 증가, 약 45% 내지 약 99% 증가, 약 50% 내지 약 99% 증가, 약 55% 내지 약 99% 증가, 약 60% 내지 약 99% 증가, 약 65% 내지 약 99% 증가, 약 70% 내지 약 99% 증가, 약 75% 내지 약 95% 증가, 약 80% 내지 약 99% 증가, 약 90% 증가 내지 약 99% 증가, 약 95% 내지 약 99% 증가, 약 5% 내지 약 10% 증가, 약 5% 내지 약 25% 증가, 약 10% 내지 약 30% 증가, 약 20% 내지 약 40% 증가, 약 25% 내지 약 50% 증가, 약 35% 내지 약 55% 증가, 약 40% 내지 약 60% 증가, 약 50% 증가 내지 약 75% 증가, 약 60% 증가 내지 약 80% 증가, 또는 약 65% 내지 약 85% 증가 등), 이는 요법에 대한 내성을 나타낼 수 있다. n 샘플 내의 단백질 바이오마커의 수준이 n-1 샘플다 더 높은 경우에 (예를 들어, 1% 내지 약 99% 증가, 1% 내지 약 95% 증가, 1% 내지 약 90% 증가, 1% 내지 약 85% 증가, 1% 내지 약 80% 증가, 1% 내지 약 75% 증가, 1% 증가 내지 약 70% 증가, 1% 증가 내지 약 65% 증가, 1% 증가 내지 약 60% 증가, 1% 증가 내지 약 55% 증가, 1% 증가 내지 약 50% 증가, 1% 증가 내지 약 45% 증가, 1% 증가 내지 약 40% 증가, 1% 증가 내지 약 35% 증가, 1% 증가 내지 약 30% 증가, 1% 증가 내지 약 25% 증가, 1% 증가 내지 약 20% 증가, 1% 증가 내지 약 15% 증가, 1% 증가 내지 약 10% 증가, 1% 내지 약 5% 증가, 약 5% 내지 약 99% 증가, 약 10% 내지 약 99% 증가, 약 15% 내지 약 99% 증가, 약 20% 내지 약 99% 증가, 약 25% 내지 약 99% 증가, 약 30% 내지 약 99% 증가, 약 35% 내지 약 99% 증가, 약 40% 내지 약 99% 증가, 약 45% 내지 약 99% 증가, 약 50% 내지 약 99% 증가, 약 55% 내지 약 99% 증가, 약 60% 내지 약 99% 증가, 약 65% 내지 약 99% 증가, 약 70% 내지 약 99% 증가, 약 75% 내지 약 95% 증가, 약 80% 내지 약 99% 증가, 약 90% 증가 내지 약 99% 증가, 약 95% 내지 약 99% 증가, 약 5% 내지 약 10% 증가, 약 5% 내지 약 25% 증가, 약 10% 내지 약 30% 증가, 약 20% 내지 약 40% 증가, 약 25% 내지 약 50% 증가, 약 35% 내지 약 55% 증가, 약 40% 내지 약 60% 증가, 약 50% 증가 내지 약 75% 증가, 약 60% 증가 내지 약 80% 증가, 또는 약 65% 내지 약 85% 증가 등), 이는 요법에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 요법에 대한 내성이 의심되는 경우에, 대상체는 영상화, 생검, 수술 또는 다른 진단 시험 중 하나 이상을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 요법에 대한 내성이 의심되는 경우에, 대상체에게 RET 억제제 내성을 치료할 수 있는 화합물 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))이 (단독요법으로서 또는 이전 요법과 조합되어) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 단백질 바이오마커가 모니터링된다. 모니터링되는 특정한 단백질 바이오마커는 암의 유형에 좌우될 수 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 단백질 바이오마커의 비제한적 예는 CA 125, 암배아성 항원 (CEA), 칼시토닌, 티로글로불린, 부신피질자극 호르몬 (ACTH), 코르티솔, CA 19-9, 프로락틴, 간세포 성장 인자, 오스테오폰틴, 미엘로퍼옥시다제, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 1, 안지오포이에틴-1 (Ang-1), 시토케라틴 19 (CK-19), 메탈로프로테이나제의 조직 억제제-1 (TIMP-1), 키티나제 3 유사-1 (YKL-40), 갈렉틴-3 (GAL-3), CYFRA 21-1 (시토케라틴), EPCAM (상피 세포 부착 분자), ProGRP (전구-가스트린-방출 펩티드), 및 CEACAM (암배아성 항원)을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Cohen JD, Li L, Wang Y, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science; Published online 18 January 2018. pii: eaar3247. DOI: 10.1126/science.aar3247; Fawaz M Makki et al. Serum biomarkers of papillary thyroid cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2013; 42(1): 16; 및 Tatiana N. Zamay et al. Current and Prospective Protein Biomarkers of Lung Cancer. Cancers (Basel). 2017 Nov; 9(11): 155]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 CEA, 칼시토닌, 티로글로불린, ACTH 및 코르티솔 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 수질성 갑상선암이고, 단백질 바이오마커는 CEA 및 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 비-수질성 갑상선암이고, 단백질 바이오마커는 티로글로불린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이오머커는 ACTH 및 코르티솔이다 (예를 들어, 환자가 그의 암과 관련된 쿠싱병을 갖는 경우에).
또한, (a) RET-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 유형의 RET-연관 암)을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 방법을 사용하여 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단된) 대상체에게 1회 이상 (예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상)의 용량의 제1 RET 키나제 억제제를 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 후에, 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플) 내의 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계; (c) 순환 종양 DNA의 참조 수준 (예를 들어, 본원에 기재된 순환 종양 DNA의 임의의 참조 수준)과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료 유효량의 제2 RET 억제제 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 단계 (a) 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 내의 순환 종양 DNA의 수준이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 단계 (a) 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 역치 수준 (예를 들어, 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준 또는 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다. 이들 방법의 일부 예에서, 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 아파티닙, 시트라바티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864의 군으로부터 선택된다.
또한, (i) RET-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 유형의 RET-연관 암)을 갖는 것으로 확인 또는 진단되고 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 방법을 사용하여 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단되고), (ii) 이전에 1회 이상 (예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상)의 용량의 제2 RET 키나제 억제제가 투여되고, (ii) 1회 이상 용량의 제2 RET 키나제 억제제의 선행 투여 후에, 순환 종양 DNA의 참조 수준 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 순환 종양 DNA의 임의의 참조 수준)과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 1회 이상의 용량의 제2 RET 키나제 억제제의 투여 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈장 또는 혈청을 포함하는 생물학적 샘플) 내의 순환 종양 DNA의 수준이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 1회 이상의 용량의 제2 RET 키나제 억제제의 투여 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 역치 수준 (예를 들어, 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준 또는 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 제2 RET 키나제 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 아파티닙, 시트라바티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, (a) RET-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 유형의 RET-연관 암)을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 대상체 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 대상체)에게 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 후에, 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플) 내의 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계; (c) 순환 종양 DNA의 참조 수준 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 순환 종양 DNA의 임의의 예시적인 참조 수준)과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제 또는 치료 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 RET-연관 암의 임의의 추가의 치료제 또는 치료)를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 제2 RET 키나제 억제제 (예를 들어, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 아파티닙, 시트라바티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864의 군으로부터 선택된 RET 키나제 억제제)이다. 임의의 이들 방법의 일부 예에서, 추가의 치료제 또는 치료는 방사선 요법, 화학요법제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 화학요법제), 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 체크포인트 억제제), 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제) 및 1종 이상의 다른 키나제 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 키나제 억제제) 중 하나 이상을 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 단계 (a) 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플) 내의 순환 종양 DNA의 수준이다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 역치 수준 (예를 들어, 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준 또는 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다.
또한, (i) RET-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 유형의 RET-연관 암)을 갖는 것으로 확인 또는 진단되고 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단되고), (ii) 이전에 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 단독요법으로서 투여되고, (ii) 1회 이상 (예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상)의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여한 후에, 순환 종양 DNA의 참조 수준 (예를 들어, 본원에 기재된 순환 종양 DNA의 임의의 예시적인 참조 수준)과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제 또는 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 1회 이상 (예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상)의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 임의의 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하기 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 내의 순환 종양 DNA의 수준이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하기 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 역치 수준 (예를 들어, 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준 또는 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다. 이러한 방법의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 제2 RET 키나제 억제제 (예를 들어, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 아파티닙, 시트라바티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864의 군으로부터 선택된 제2 RET 키나제 억제제)이다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 치료는 방사선 요법, 화학요법제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 화학요법제), 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 체크포인트 억제제), 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제) 및 1종 이상의 다른 키나제 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 키나제 억제제) 중 하나 이상을 포함한다.
또한, (i) RET-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 RET-연관 암)을 갖는 것으로 확인 또는 진단되고 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 대상체), (ii) 이전에 1회 이상 (예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상)의 용량의 제2 RET 키나제 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RET 키나제 억제제)가 투여되고, (ii) 1회 이상 용량의 제2 RET 키나제 억제제의 투여 후에, 순환 종양 DNA의 참조 수준과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 선택하는 단계를 포함하는, 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 임의의 이들 방법의 일부 실시양태에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 1회 이상의 용량의 제2 RET 키나제 억제제의 투여 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플) 내의 순환 종양 DNA의 수준이다. 이들 방법의 일부 실시양태는 1회 이상의 용량의 제2 RET 키나제 억제제의 투여 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 역치 수준 (예를 들어, 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준 또는 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다. 임의의 이들 방법의 일부 실시양태에서, 제2 RET 키나제 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 아파티닙, 시트라바티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864의 군으로부터 선택된다.
또한, (i) RET-연관 암 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RET-연관 암)을 갖는 것으로 확인 또는 진단되고 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 대상체), (ii) 이전에 1회 이상 (예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상)의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 단독요법으로서 투여되고, (ii) 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 투여 후에, 순환 종양 DNA의 참조 수준과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제 또는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하기 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플) 내의 순환 종양 DNA의 수준이다. 일부 실시양태는 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하기 전 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 역치 수준 (예를 들어, 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준 또는 유사한 RET-연관 암을 갖고 유사한 병기의 RET-연관 암을 갖지만, 비-유효 치료 또는 위약을 받았거나 아직 치유적 치료를 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다. 임의의 이들 방법의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 제2 RET 키나제 억제제 (예를 들어, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 아파티닙, 시트라바티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864의 군으로부터 선택된 제2 RET 키나제 억제제)이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 치료는 방사선 요법, 화학요법제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 예의 화학요법제), 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 체크포인트 억제제), 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제) 및 1종 이상의 다른 키나제 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 키나제 억제제) 중 하나 이상을 포함한다.
또한, (a) 제1 시점에 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플)에서 순환 종양 DNA의 제1 수준을 결정하는 단계; (b) 제1 시점 후 및 제2 시점 전에, 대상체에게 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하는 치료를 투여하는 단계; (c) 제2 시점에 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플)에서 순환 종양 DNA의 제2 수준을 결정하는 단계; 및 (d) 순환 종양 DNA의 제1 수준과 비교하여 감소된 제2 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 치료는 유효하다는 것을 확인하거나; 또는 순환 종양 DNA의 제1 수준과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 제2 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 치료는 유효하지 않다는 것을 확인하는 단계를 포함하는, 대상체에서 치료의 효능을 결정하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 제1 시점 및 제2 시점은 약 1주 내지 약 1년 (예를 들어, 약 1주 내지 약 10개월, 약 1주 내지 약 8개월, 약 1주 내지 약 6개월, 약 1주 내지 약 4개월, 약 1주 내지 약 3개월, 약 1주 내지 약 2개월, 약 1주 내지 약 1개월, 또는 약 1주 내지 약 2주) 떨어져 있다.
또한, (a) 제1 시점에 RET-연관 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플)에서 순환 종양 DNA의 제1 수준을 결정하는 단계; (b) 제1 시점 후 및 제2 시점 전에, 대상체에게 1회 이상 (예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상)의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하는 치료를 투여하는 단계; (c) 제2 시점에 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 제2 수준을 결정하는 단계; 및 (d) 순환 종양 DNA의 제1 수준과 비교하여 감소된 제2 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 대상체는 치료에 대한 내성이 발생하지 않은 것으로 결정하거나; 또는 순환 종양 DNA의 제1 수준과 비교하여 거의 동일하거나 상승된 제2 수준의 순환 종양 DNA를 갖는 대상체는 치료에 대한 내성이 발생한 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 대상체에서 치료에 대한 내성이 발생하였는지 여부를 결정하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 제1 시점 및 제2 시점은 약 1주 내지 약 1년 (예를 들어, 약 1주 내지 약 10개월, 약 1주 내지 약 8개월, 약 1주 내지 약 6개월, 약 1주 내지 약 4개월, 약 1주 내지 약 3개월, 약 1주 내지 약 2개월, 약 1주 내지 약 1개월, 또는 약 1주 내지 약 2주) 떨어져 있다.
순환 종양 DNA를 검출하는 예시적인 방법은 문헌 [Moati et al., Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. April 4, 2018; Oussalah et al., EBioMedicine March 28, 2018; Moon et al., Adv. Drug Deliv. Rev. April 4, 2018; Solassaol et al., Clin. Chem. Lab. Med. April 7, 2018; Arriola et al., Clin. Transl. Oncol. April 5, 2018; Song et al., J. Circ. Biomark. March 25, 2018; Aslibekyan et al., JAMA Cardiol. April 4, 2018; Isbell et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. March 13, 2018; Boeckx et al., Clin. Colorectal Cancer February 22, 2018; Anunobi et al., J. Surg. Res. March 28, 2018; Tan et al., Medicine 97(13):e0197, 2018; Reithdorf et al., Transl. Androl. Urol. 6(6):1090-1110, 2017; Volckmar et al., Genes Chromosomes Cancer 57(3):123-139, 2018; 및 Lu et al., Chronic Dis. Transl. Med. 2(4):223-230, 2016]에 기재되어 있다. 순환 종양 DNA를 검출하는 추가의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 멀티키나제 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 멀티키나제 억제제는 반데타닙 또는 카보잔티닙; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 멀티키나제 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 멀티키나제 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 멀티키나제 억제제는 반데타닙 또는 카보잔티닙; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 멀티키나제 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 멀티키나제 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 멀티키나제 억제제는 반데타닙 또는 카보잔티닙; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 멀티키나제 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 멀티키나제 억제제를 투여하는 단계이며, 여기서 멀티키나제 억제제는 반데타닙 또는 카보잔티닙; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 멀티키나제 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 예로서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 반데타닙 또는 카보잔티닙)를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 반데타닙 또는 카보잔티닙)를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 반데타닙 또는 카보잔티닙)를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 반데타닙 또는 카보잔티닙)를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 RET 억제제가 단계 (d)에서 투여된다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 RET 억제제가 단계 (d)에서 투여된다.
또한, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포에서 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 검출하는 단계; 및 (d) 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포에서 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 검출하는 단계; 및 (d) 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2 및 2a의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포에서 표 3 또는 4의 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 검출하는 단계; 및 (d) 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 RET 억제제가 단계 (d)에서 투여된다. 일부 실시양태에서, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포에서 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M, G810S 또는 G810R을 검출하는 단계; 및 (d) 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알렉티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, RXDX-105 (아게라페닙), BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)시클로헥산-1-카르복스아미드), BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589, 및 NMS-E668로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 RET 억제제가 단계 (d)에서 투여된다.
추가로, 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제), 크리조티닙, 오시메르티닙 또는 그의 임의의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 폐암은 RET-연관 암이다. 예를 들어, 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이 (예를 들어, MET 조절이상, 예컨대 MET 유전자 증폭)를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 크리조티닙인 제2 치료제를 단독요법으로서 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)과 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이 (예를 들어, MET 조절이상, 예컨대 MET 유전자 증폭)를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 크리조티닙인 제2 치료제를 단독요법으로서 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)과 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 폐암은 EGFR-연관 암이다. 예를 들어, 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 EGFR 억제제 (예를 들어, 오시메르티닙)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, RET 유전자 융합체)의 발현 또는 활성 또는 수준의 적어도 하나의 조절이상을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, RET 유전자 융합체)의 발현 또는 활성 또는 수준의 적어도 하나의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 EGFR 억제제 (예를 들어, 오시메르티닙)와 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, RET 유전자 융합체)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 EGFR 억제제 (예를 들어, 오시메르티닙)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 오시메르티닙을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 오시메르티닙과 함께 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 표 1의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (b)의 오시메르티닙의 추가의 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "EGFR-연관 암"은 EGFR 유전자, EGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관되거나 이를 갖는 암을 지칭한다.
어구 "EGFR 유전자, EGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 일으키는 EGFR 유전자 전위, 야생형 EGFR 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 EGFR 단백질의 발현을 일으키는 EGFR 유전자 내의 결실, 또는 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 EGFR 단백질의 발현을 일으키는 EGFR 유전자 내의 돌연변이, 또는 야생형 EGFR 단백질과 비교하여 EGFR 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 일으키는 EGFR 단백질을 생성하는 EGFR mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 세포 내 EGFR 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, EGFR 단백질의 구성적으로 활성인 키나제 도메인)의 활성의 병원성 증가를 일으키는, 세포 내 EGFR 단백질의 과다발현 또는 EGFR 유전자의 과다발현으로부터 생성되는 자가분비 활성을 일으키는 EGFR 유전자 증폭을 지칭한다. 또 다른 예로서, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 EGFR 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 EGFR 단백질을 코딩하는 EGFR 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 EGFR의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, EGFR이 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성의 조절이상은 하나의 EGFR 유전자의 또 다른 비-EGFR 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 T790M 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 C797S 돌연변이이다.
용어 "야생형 EGFR"또는 "야생-형 EGFR"은 EGFR-연관 암을 갖지 않는 (및 임의로 또한 EGFR-연관 암이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/거나 EGFR-연관 암을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, 또는 EGFR-연관 암을 갖지 않는 (및 임의로 또한 EGFR-연관 암이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/거나 EGFR-연관 암을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, EGFR 유전자 또는 EGFR mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, EGFR 단백질)을 기재한다.
또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 제1 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 투여를 포함하는 치료를 위해 상기 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 단독요법으로서 제1 RET 억제제를 포함하지 않는 치료를 위해 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 투여를 포함하는 치료를 위해, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 단독요법으로서 제1 RET 억제제를 포함하지 않는 치료를 위해 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다.
또한, 암 (예를 들어, RET-연관 암)을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 감소된 가능성 (즉, 음성 반응을 가질 증가된 가능성)을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 상기 암을 갖는 대상체가 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 암 (예를 들어, RET-연관 암)을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖지 않는 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체와 비교하여 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 증가된 가능성을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 상기 암을 갖는 대상체가 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 암을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 보다 적은 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료의 효능을 예측하는 방법이 제공된다. 또한, 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 보다 적은 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 제1 RET 억제제를 단독요법으로서 사용한 치료의 효능을 예측하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다.
또한, (a) 암을 갖는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (d) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 투여되는 경우에, 대상체는 또한 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 RET 억제제 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 임의의 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 또는 면역요법)가 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다.
또한, (a) 암을 갖는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (d) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 투여되는 경우에, 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다.
또한, (a) 암을 갖고 이전에 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 투여된 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, RET-연관 암)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 대상체에게 투여되는 경우에, 대상체는 또한 또 다른 항암제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 임의의 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 또는 면역요법)가 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
또한, (a) 암을 갖고 이전에 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 투여된 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 대상체에게 투여되는 경우에, 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 RET-연관 암은 대상체에서 또 다른 유전자, 또 다른 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 함께 발생할 수 있다.
예를 들어, RET 융합체를 나타내는 RET-연관 암은 대상체에서 하기 중 하나 이상과 함께 발생할 수 있다: MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; PIK3CA 유전자, PIK3CA 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; KRAS 유전자, KRAS 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, EGFR 유전자의 증폭); FGFR2 유전자, FGFR2 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, FGFR2 유전자 또는 FGFR2 단백질의 융합); CDK4 유전자, CDK4 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, CDK4 유전자의 증폭); mTOR 유전자, mTOR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; CDKN2A 유전자, CDKN2A 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, CDKN2A 유전자 또는 CDKN2A 단백질 내의 결실); CDKN2B 유전자, CDKN2B 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, CDKN2B 유전자 또는 CDKN2B 단백질 내의 결실); NF1 유전자, NF1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; MYC 유전자, MYC 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, MYC 유전자의 증폭); MDM2 유전자, MDM2 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, MDM2 유전자의 증폭); GNAS 유전자, GNAS 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; BRCA2 유전자, BRCA2 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상.
일부 실시양태에서, RET 유전자 및/또는 RET 단백질의 돌연변이를 나타내는 RET-연관 암은 대상체에서 하기 중 하나 이상과 함께 발생할 수 있다: PIK3CA 유전자, PIK3CA 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; KRAS 유전자, KRAS 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상; FGFR1 유전자, FGFR1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, FGFR1 유전자의 증폭); FGFR2 유전자, FGFR2 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, FGFR2 유전자의 증폭); FGFR3 유전자, FGFR3 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, FGFR3 유전자 또는 FGFR3 단백질의 융합); ERBB2 유전자, ERBB2 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예를 들어, ERBB2 유전자의 증폭); 및 KIT 유전자, KIT 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상.
일부 실시양태에서, RET 유전자의 증폭을 나타내는 RET-연관 암은 환자에서 하나 이상의 추가의 키나제 증폭과 함께 발생할 수 있다. 예를 들어, FGFR1 유전자의 증폭; FGFR2 유전자의 증폭; FGFR3 유전자의 증폭; FGFR4 유전자의 증폭; CDK4 유전자의 증폭; 및 CDK6 유전자의 증폭.
본원에 기재된 바와 같은 RET-연관 암이 대상체에서 또 다른 키나제의 조절이상과 함께 발생할 수 있는 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 다른 키나제의 조절이상을 표적화하고/거나 치료하는 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, (a) RET-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RET-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 (c) 대상체로부터의 샘플에서 또 다른 키나제의 조절이상을 검출하는 단계; 및 (d) 대상체에게 다른 키나제의 조절이상을 표적화하고/거나 치료하는 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 투여는 공동으로, 순차적으로 또는 연속으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 검출 단계 (a) 및 (c)는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 수행될 수 있다.
다른 키나제의 조절이상을 표적화하고/거나 치료하는 추가의 치료제는 다른 키나제의 임의의 공지된 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 작용제의 예는 하기와 같다:
예시적인 PARP 억제제는 하기를 포함한다: 3-아미노벤즈아미드 (INO-1001), 5-아미노이소퀴놀린, ABT472, ABT767, AG140361, AG14032, ANG2864, ANG3186, AZD2281, AZD2461, BGP-15, BSI101, BSI401, CEP6800, CEP8983, CK102, CEP9722 (CEP8983의 전구약물), CPH101과 CPH102, DR2313, E7016 (GPI-21016), E7449, GP16150, IMP4297, IMP04149, INO1002, INO1003, JPI283, JPI289, KU0687, KU58948, 니라파립 (MK-4827), NT125, 올라파립 (AZD2281), ONO-1924H, ONO2231, 파미파립 (BGB-290), PJ-34, 루카파립 (AG014699), SC10914, SOMCL9112, 탈라조파립 (BMN-673), 및 벨리파립 (ABT-888).
예시적인 CDK 4/6 억제제는 하기를 포함한다: 팔보시클립 (PD0332991), 아베마시클립 (LY2835219), 리보시클립 (LEE011), 트릴라시클립 (G1T28), 보루시클립, 및 G1T38.
예시적인 ERBB2 (HER2/neu) 억제제는 하기를 포함한다: 아파티닙, 아파티닙, 다코미티닙 (PF-00299804), DS8201-a, 에를론티닙, 게피티닙, KU004, 라파티닙, 라프티닙 디토실레이트, MM-111, 무브리티닙 (TAK-165), 네라티닙, 피로티닙 (HTI-1001), 투카티닙 (ONT-380, ARRY-380), 7C3, 세툭시맙, HER2-BsAb, 헤르신투주맙, 마르게툭시맙, MI130004, 뉴박스, 파니투무맙, 페르투주맙, SYD985, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙 엠탄신.
증폭된 ERBB2 (HER2/neu)의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: 다코미티닙 (PF-00299804), 라파티닙, 네라티닙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙 엠탄신.
예시적인 EGFR 억제제는 하기를 포함한다: AC0010, 아파티닙, AP26113, ASP8273, 아바티닙, 아비티닙, AZD3759, BMS-690514, 브리가티닙, 카네르티닙, Cap-701, CHMFL-EGFR-202, CUDC-101, 다코미티닙, EAI045, EGF816, 에를론티닙, 에를로티닙, 게피티닙, GNS-1481, GNS-1486, Goe6976, HS-10296, 이코티닙, KU004, 라파티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙 (HM61713, BI 1482694), 오시메르티닙, 오시메르티닙 (AZD9291), 펠리티닙, PF-06747775, PKC412, 피로티닙 (HTI-1001), 로실레티닙, 반데타닙, 바를리티닙, XL647, 7C3, 세툭시맙, 데파투시주맙 마포도틴 (ABT-414), 마투주맙, 니모투주맙, 파니투무맙, 및 잘루투무맙.
예시적인 야생형 EGFR 억제제는 하기를 포함한다: 아파티닙, BMS-690514, 카네르티닙, CUDC-101, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 네라티닙, 펠리티닙, 반데타닙, 바를리티닙, XL647, 세툭시맙, 마투주맙, 니모투주맙, 파니투무맙, 및 잘루투무맙.
돌연변이된 EGFR의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: AC0010, 아파티닙, AP26113, ASP8273, 아바티닙, 아비티닙, AZD3759, BMS-690514, 브리가티닙, 카네르티닙, Cap-701, CHMFL-EGFR-202, CUDC-101, 다코미티닙, EAI045, EGF816, GNS-1481, GNS-1486, Goe6976, HS-10296, 이코티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙 (HM61713, BI 1482694), 오시메르티닙 (AZD9291), PF-06747775, PKC412, 로실레티닙, 반데타닙, 바를리티닙, 및 세툭시맙.
증폭된 EGFR의 예시적인 억제제는 데파투시주맙 마포도틴 (ABT-414)이다.
FGFR의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: ASP5878, AZD4547, BGJ398, BLU9931, 브리가티닙, 세디라닙, DEBIO 1347, 데라잔티닙 (ARQ-087), 도비티닙 (CHIR258), E7090, ENMD-2076, 에르다피티닙 (JNJ-42756293), FGF 401, FIIN-1, FRIN-1, INCB054828, L16H50, 렌바티닙, 루시타닙, LY2874455, 닌테다닙, NP603, 오란티닙 (SU6668), 파조파닙, PBI05204, PD173074, 포나티닙, PRN1371, 레고라페닙, 로가라티닙 (BAY-1163877), S49076, SOMCL-085, SU5402, 수니티닙, TAS-120, FP-1039, GAL-F2, GAL-FR21, GAL-FR22, GAL-FR23, GP369, hLD1.vb, LD1, MFGR1877S, MM-161, PRO-001, 및 R3Mab.
FGFR 융합체의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: BGJ398, DEBIO 1347, 데라잔티닙 (ARQ-087), E7090, 에르다피티닙 (JNJ-42756293), 루시타닙, 및 TAS-120.
FGFR1, FGFR2 및 FGFR3의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: AZD4547, BGJ398, DEBIO 1347, E7090, INCB054828, S49076, SOMCL-085, 및 TAS-120.
FGF4의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: BLU-554, BLU9931, NVP-FGF401, 및 hLD1.vb.
증폭된 FGFR1의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: AZD4547, BGJ398, DEBIO 1347, 데라잔티닙 (ARQ-087), 에르다피티닙 (JNJ-42756293), INCB054828, 및 루시타닙.
증폭된 FGFR2의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: AZD4547, DEBIO 1347, 데라잔티닙 (ARQ-087), 루시타닙, 레고라페닙, 및 TAS-120.
증폭된 FGFR3의 예시적인 억제제는 AZD4547이다.
예시적인 MEK 억제제는 하기를 포함한다: AZD8330 (ARRY-424704), AZD6244 (ARRY-142866), BI-847325, 비니메티닙, BIX02188, BIX02189, CH4987655, CH5126766, CI-1040, 코비메티닙 (GDC-0973), EBI-1051, G-573, G8935, GDC-0623, 미리세틴, 노빌레틴, PD0325901, PD184161, PD318088, PD98059, PD334581, 피마세르팁 (AS-703026), 레파메티닙 (RDEA119, BAY 869766), 셀루메티닙 (AZD6244), SL-327, TAK-733, 트라메티닙, 및 U0126.
예시적인 KRAS 억제제는 하기를 포함한다: 0375-0604, 공유 퀴나졸린-기반 스위치 II 포켓 (SIIP) 화합물, ARS-1620, AZD4785, 및 LP1.
예시적인 PI3K 억제제는 하기를 포함한다: 3-메틸아데닌, A66, 알펠리십 (BYL719), AMG319, 아피톨리십 (GDC-0980, RG7422), AS-252424, AS-604850, AS-605240, AZD6842, AZD8186, AZD8835, BGT226 (NVP-BGT226), 부파를리십 (BKM120), CAY10505, CH5132799, 코판리십 (BAY 80-6946), CUDC-907, CZC24832, 닥톨리십 (BEZ235, NVP-BEZ235), DS7423, 두벨리십 (IPI-145, INK1197), GDC-0032, GDC-0084, GDC-0326, 게다톨리십 (PF-05212384, PKI-5587), GNE-317, GS-9820, GSK1059615, GSK2292767, GSK2636771, HS-173, IC-87114, 이델라리십 (CAL-101, GS-1101), IPI-145, IPI-3063, IPI-549, LY294002, LY3023414, 네미랄리십 (GSK2269557), 오미팔리십 (GSK2126458, GSK458), PF-04691502, PF-4989216, PI-103, PI-3065, 픽틸리십 (GDC-0941), PIK-293, PIK-294, PIK-75, PIK-90, PIK-93, PIK-III, 필라랄리십 (XL147), PKI-587, PP-110, PQR309, PQR309, PW-12, PX-866, 퀘르세틴, S14161, SAR245409 (XL765), SAR260301, SAR405, 세라벨리십 (INK-1117, MLN-1117, TAK-1117), SF-1126, SF-2523, SN32976, 타셀리십 (GDC-0032), TB101110, TG100-115, TG100-713, TGR-1202, TGX-221, 움브랄리십 (TGR-1202), 복스탈리십 (XL765, SAR245409), VPS34-IN1, VS-5584 (SB2343), WJD008, 워트만닌, 및 ZSTK474.
예시적인 KIT 억제제는 하기를 포함한다: AMG 706, 아무바티닙 (MP-470), APcK110, 악시티닙 (AG-013736), AZD2932, 다사티닙 (BMS-354825), 도비티닙 (TKI-258, CHIR-258), EXEL-0862, 이마티닙, KI-328, 마시티닙 (AB1010), 미도스타우린, MLN518, 모테사닙, N3-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-(2-시클로펜틸에틸)-4-메틸이소프탈아미드, 닐로티닙, OSI-930, 파조파닙 (GW786034), 펙시다르티닙 (PLX3397), PKC412, PLX647, PP1, 퀴자르티닙 (AC220), 레고라페닙 (BAY 73-4506), 세막시닙 (SU 5416), 시트라바티닙 (MGCD516), 소라페닙, STI571, SU11248, SU9529, 수니티닙, 텔라티닙, 티보자닙 (AV-951), 티르포스틴 AG 1296, VX-322, 및 WBZ_4.
예시적인 MDM2 억제제는 하기를 포함한다: (-)-파르테놀리드, ALRN6924, AM-8553, AMG232, CGM-097, DS-3032b, GEM240, HDM201, HLI98, 이다사누틀린 (RG-7338), JapA, MI-219, MI-219, MI-319, MI-77301 (SAR405838), MK4828, MK-8242, MX69, NSC 207895 (XI-006), 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, NVP-CFC218, NVP-CGM097, PXn727/822, RG7112, RO2468, RO5353, RO5503781, 세르데메탄 (JNJ-26854165), SP-141, 및 YH239-EE.
증폭된 MDM2의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: AM-8553, AMG232, DS-3032b, MI-77301 (SAR405838), NSC 207895 (XI-006), 누틀린-3a, NVP-CFC218, NVP-CGM097, 및 RG7112.
MET의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: (-)-올레오칸탈, ABBV-399, AMG-208, AMG-337, AMG-458, BAY-853474, BMS-754807, BMS-777607, BMS-794833, 카보잔티닙 (XL184, BMS-907351), 캅마티닙 (INCB28060), 크리조티닙 (PF-02341066), DE605, 포레티닙 (GSK1363089, XL880), 글레사니티닙 (MGCD265), 골바티닙 (E7050), INCB028060, JNJ-38877605, KRC-408, 메레스티닙 (LY2801653), MK-2461, MK8033, NPS-1034, NVP-BVU972, PF-04217903, PHA-665752, S49076, 사볼리티닙 (AZD6094, HMPL-504), SGX-523, SU11274, TAS-115, 테포티닙 (EMD 1214063, MSC2156119J), 볼리티닙, CE-355621, 및 오나르투주맙.
mTOR의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: 안트라마이신, 아피톨리십 (GDC-0980, RG7422), AZD-8055, BGT226 (NVP-BGT226), CC-223, CZ415, 닥톨리십 (BEZ235, NVP-BEZ235), DS7423, 에베롤리무스 (RAD001), GDC-0084, GDC-0349, 게다톨리십 (PF-05212384, PKI-5587), GSK1059615, INK128, KU-0063794, LY3023414, MLN0128, 오미팔리십 (GSK2126458, GSK458), OSI-027, OSU-53, 팔로미드 529 (P529), PF-04691502, PI-103, PKI-587, PP242, PQR309, 리다포롤리무스 (AP-23573), 사파니세르팁 (INK 128, MLN0128), SAR245409 (XL765), SF-1126, SF2523, 시롤리무스 (라파마이신), SN32976, TAK228, 템시롤리무스 (CCI-779, NSC 683864), 토린 1, 토린 2, 토르키닙 (PP242), 우미롤리무스, 비스투세르팁 (AZD2014), 복스탈리십 (XL765, SAR245409), VS-5584, VS-5584 (SB2343), WAY-600, WYE-125132 (WYE-132), WYE-354, WYE-687, XL388, 및 조타롤리무스 (ABT-578).
MYC의 예시적인 억제제는 하기를 포함한다: 10058-F4, 10074-G5, 및 KSI-3716.
어구 "유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 단백질의 발현을 일으키는 유전자 내의 돌연변이, 야생형 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 단백질의 발현을 일으키는 유전자 내의 돌연변이, 야생형 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 단백질의 발현을 일으키는 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 단백질과 비교하여 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 단백질을 생성하는 mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 단백질을 코딩하는 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, 1차 단백질이 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 유전자의 상이한 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
암을 갖는 환자를 멀티-키나제 억제제 (MKI) 또는 표적-특이적 키나제 억제제 (예를 들어, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제 또는 RAS 억제제)로 치료하는 것은 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상, 및/또는 RET 억제제에 대한 내성을 유발할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bhinge et al., Oncotarget 8:27155-27165, 2017; Chang et al., Yonsei Med. J. 58:9-18, 2017; 및 Lopez-Delisle et al., doi: 10.1038/s41388-017-0039-5, Oncogene 2018]을 참조한다.
암을 갖는 환자를 RET 억제제와 다중 키나제 억제제 또는 표적-특이적 키나제 억제제 (예를 들어, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제 또는 RAS 억제제)를 조합하여 치료하는 것은, 동일한 환자 또는 유사한 환자를 RET 억제제 단독요법으로서 또는 멀티-키나제 억제제 또는 표적-특이적 키나제 억제제 단독요법으로서 치료하는 것과 비교하여 증가된 치료 효능을 가질 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Tang et al., doi: 10.1038/modpathol.2017.109, Mod. Pathol. 2017; Andreucci et al., Oncotarget 7:80543-80553, 2017; Nelson-Taylor et al., Mol. Cancer Ther. 16:1623-1633, 2017; 및 Kato et al., Clin. Cancer Res. 23:1988-1997, 2017]을 참조한다.
암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖고 이전에 멀티-키나제 억제제 (MKI) 또는 표적-특이적 키나제 억제제 (예를 들어, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, 또는 RAS 억제제) (예를 들어, 단독요법으로서)가 투여된 환자에게 (i) 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하거나, 또는 (ii) 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 치료 유효 용량의 이전에 투여된 MKI 또는 이전에 투여된 표적-특이적 키나제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하거나, 또는 (ii) 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 치료 유효 용량의 이전에 투여된 MKI 또는 이전에 투여된 표적-특이적 키나제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖고 이전에 MKI 또는 표적 특이적 키나제 억제제 (예를 들어, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, 또는 RAS 억제제) (예를 들어, 단독요법으로서)가 투여된 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
환자에게 제1 기간 동안 치료 유효량의 MKI 또는 표적 특이적 키나제 억제제 (예를 들어, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, 또는 RAS 억제제) (예를 들어, 단독요법으로서)를 투여하는 단계; 상기 기간 후에, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 투여하거나, 또는 (ii) 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 치료 유효 용량의 이전에 투여된 MKI 또는 이전에 투여된 표적-특이적 키나제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
BRAF 유전자, BRAF 키나제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 BRAF 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 BRAF 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
BRAF 유전자, BRAF 키나제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 BRAF 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 BRAF 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 EGFR 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 EGFR 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 EGFR 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 EGFR 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
MEK 유전자, MEK 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 MEK 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
MEK 유전자, MEK 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 MEK 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 ALK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 ALK 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 ALK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 ALK 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
ROS 유전자, ROS 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 ROS 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 ROS 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
ROS 유전자, ROS 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 ROS 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 ROS 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 MET 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 MET 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
아로마타제 유전자, 아로마타제 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 아로마타제 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 아로마타제 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
아로마타제 유전자, 아로마타제 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 아로마타제 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 아로마타제 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
RAF 유전자, RAF 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 RAF 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RAF 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
RAF 유전자, RAF 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 RAF 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RAF 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
RAS 유전자, RAS 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 RAS 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RAS 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
RAS 유전자, RAS 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 환자를 확인하는 단계; 및 확인된 환자에게 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 (ii) 치료 유효량의 RAS 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RAS 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
어구 "BRAF 유전자, BRAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, BRAF 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 BRAF 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 BRAF 단백질의 발현을 일으키는 BRAF 유전자 내의 돌연변이, 야생형 BRAF 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 BRAF 단백질의 발현을 일으키는 BRAF 유전자 내의 돌연변이, 야생형 BRAF 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 BRAF 단백질의 발현을 일으키는 BRAF 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 BRAF 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 BRAF 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 BRAF 단백질과 비교하여 BRAF 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 BRAF 단백질을 생성하는 BRAF mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 BRAF 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, BRAF 유전자, BRAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 BRAF 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 BRAF 단백질을 코딩하는 BRAF 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, BRAF 유전자, BRAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 BRAF 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, BRAF가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, BRAF 유전자, BRAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 BRAF 유전자의 또 다른 비-BRAF 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
BRAF 억제제의 비제한적 예는 다브라페닙, 베무라페닙 (또한 RG7204 또는 PLX4032로 불림), 소라페닙 토실레이트, PLX-4720, GDC-0879, BMS-908662 (브리스톨-마이어스 스큅), LGX818 (노파르티스), PLX3603 (호프만-라로슈), RAF265 (노파르티스), RO5185426 (호프만-라로슈), 및 GSK2118436 (글락소스미스클라인)을 포함한다. BRAF 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, EGFR 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 EGFR 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 EGFR 단백질의 발현을 일으키는 EGFR 유전자 내의 돌연변이, 야생형 EGFR 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 EGFR 단백질의 발현을 일으키는 EGFR 유전자 내의 돌연변이, 야생형 EGFR 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 EGFR 단백질의 발현을 일으키는 EGFR 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 EGFR 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 EGFR 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 EGFR 단백질과 비교하여 EGFR 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 EGFR 단백질을 생성하는 EGFR mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 EGFR 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 EGFR 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 EGFR 단백질을 코딩하는 EGFR 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 EGFR 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, EGFR이 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 EGFR 유전자의 또 다른 비-EGFR 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
EGFR 억제제의 비제한적 예는 게피티닙, 에를로티닙, 브리가티닙, 라파티닙, 네라티닙, 이코티닙, 아파티닙, 다코미티닙, 포지오티닙, 반데타닙, 아파티닙, AZD9291, CO-1686, HM61713, AP26113, CI-1033, PKI-166, GW-2016, EKB-569, PDI-168393, AG-1478, CGP-59326A를 포함한다. EGFR 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "MEK 유전자, MEK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, MEK 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 MEK 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 MEK 단백질의 발현을 일으키는 MEK 유전자 내의 돌연변이, 야생형 MEK 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 MEK 단백질의 발현을 일으키는 MEK 유전자 내의 돌연변이, 야생형 MEK 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 MEK 단백질의 발현을 일으키는 MEK 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 MEK 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 MEK 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 MEK 단백질과 비교하여 MEK 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 MEK 단백질을 생성하는 MEK mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 MEK 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, MEK 유전자, MEK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 MEK 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 MEK 단백질을 코딩하는 MEK 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, MEK 유전자, MEK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 MEK 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, MEK가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, MEK 유전자, MEK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 MEK 유전자의 또 다른 비-MEK 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
MEK 억제제의 비제한적 예는 메키니스트, 트라메티닙 (GSK1120212), 코비메티닙 (XL518), 비니메티닙 (MEK162), 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, TAK-733, PD098059, U0126, AS703026/MSC1935369, XL-518/GDC-0973, BAY869766/RDEA119, 및 GSK1120212를 포함한다. MEK 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, ALK 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 ALK 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 ALK 단백질의 발현을 일으키는 ALK 유전자 내의 돌연변이, 야생형 ALK 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 ALK 단백질의 발현을 일으키는 ALK 유전자 내의 돌연변이, 야생형 ALK 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 ALK 단백질의 발현을 일으키는 ALK 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 ALK 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 ALK 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 ALK 단백질과 비교하여 ALK 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 ALK 단백질을 생성하는 ALK mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 ALK 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 ALK 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 ALK 단백질을 코딩하는 ALK 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 ALK 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, ALK가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 ALK 유전자의 또 다른 비-ALK 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
ALK 억제제의 비제한적 예는 크리조티닙 (잘코리), 세리티닙 (지카디아), 알렉티닙 (알레센사), 달란테르셉트, ACE-041 (브리가티닙) (AP26113), 엔트렉티닙 (NMS-E628), PF-06463922 (화이자), TSR-011 (테사로), CEP-37440 (테바), CEP-37440 (테바), X-396 (엑스커버리), 및 ASP-3026 (아스텔라스)을 포함한다. ALK 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, ROS1 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 ROS1 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 ROS1 단백질의 발현을 일으키는 ROS1 유전자 내의 돌연변이, 야생형 ROS1 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 ROS1 단백질의 발현을 일으키는 ROS1 유전자 내의 돌연변이, 야생형 ROS1 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 ROS1 단백질의 발현을 일으키는 ROS1 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 ROS1 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 ROS1 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 ROS1 단백질과 비교하여 ROS1 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 ROS1 단백질을 생성하는 ROS1 mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 ROS1 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 ROS1 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 ROS1 단백질을 코딩하는 ROS1 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 ROS1 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, ROS1이 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 ROS1 유전자의 또 다른 비-ROS1 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
ROS1 억제제의 비제한적 예는 크리조티닙, 엔트렉티닙 (RXDX-101), 로라티닙 (PF-06463922), 세리티닙, TPX-0005, DS-605, 및 카보잔티닙을 포함한다. ROS1 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, MET 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 MET 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 MET 단백질의 발현을 일으키는 MET 유전자 내의 돌연변이, 야생형 MET 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 MET 단백질의 발현을 일으키는 MET 유전자 내의 돌연변이, 야생형 MET 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 MET 단백질의 발현을 일으키는 MET 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 MET 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 MET 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 MET 단백질과 비교하여 MET 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 MET 단백질을 생성하는 MET mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 MET 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 MET 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 MET 단백질을 코딩하는 MET 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 MET 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, MET가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, MET 유전자, MET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 MET 유전자의 또 다른 비-MET 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
MET 억제제의 비제한적 예는 크리조티닙, 카보잔티닙, JNJ-38877605, PF-04217903 (화이자), MK-2461, GSK 1363089, AMG 458 (암젠), 티반티닙, INCB28060 (인사이트), PF-02341066 (화이자), E7050 (에이사이), BMS-777607 (브리스톨-마이어스 스큅), JNJ-38877605 (존슨 앤 존슨), ARQ197 (아큘), GSK/1363089/XL880 (GSK/엑셀릭시스), 및 XL174 (BMS/엑셀릭시스)를 포함한다. MET 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "아로마타제 유전자, 아로마타제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, 야생형 아로마타제 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 아로마타제 단백질의 발현을 일으키는 아로마타제 유전자 내의 돌연변이, 야생형 아로마타제 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 아로마타제 단백질의 발현을 일으키는 아로마타제 유전자 내의 돌연변이, 야생형 아로마타제 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 아로마타제 단백질의 발현을 일으키는 아로마타제 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 아로마타제 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 아로마타제 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 아로마타제 단백질과 비교하여 아로마타제 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 아로마타제 단백질을 생성하는 아로마타제 mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 아로마타제 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, 아로마타제 유전자, 아로마타제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 아로마타제 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 아로마타제 단백질을 코딩하는 아로마타제 유전자 내의 돌연변이일 수 있다.
아로마타제 억제제의 비제한적 예는 아리미덱스 (아나스트로졸), 아로마신 (엑세메스탄), 페마라 (레트로졸), 테슬락 (테스토락톤), 및 포르메스탄을 포함한다. 아로마타제 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "RAF 유전자, RAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, RAF 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 RAF 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 RAF 단백질의 발현을 일으키는 RAF 유전자 내의 돌연변이, 야생형 RAF 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 RAF 단백질의 발현을 일으키는 RAF 유전자 내의 돌연변이, 야생형 RAF 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 RAF 단백질의 발현을 일으키는 RAF 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 RAF 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 RAF 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 RAF 단백질과 비교하여 RAF 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 RAF 단백질을 생성하는 RAF mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 RAF 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, RAF 유전자, RAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 RAF 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 RAF 단백질을 코딩하는 RAF 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, RAF 유전자, RAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 RAF 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, RAF가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, RAF 유전자, RAF 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 RAF 유전자의 또 다른 비-RAF 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
RAF 억제제의 비제한적 예는 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, BMS-908662/XL281, GSK2118436, RAF265, RO5126766, 및 RO4987655를 포함한다. RAF 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
어구 "RAS 유전자, RAS 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전자 돌연변이 (예를 들어, RAS 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함한 융합 단백질의 발현을 일으키는 염색체 전위, 야생형 RAS 단백질과 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 결실을 포함하는 RAS 단백질의 발현을 일으키는 RAS 유전자 내의 돌연변이, 야생형 RAS 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 RAS 단백질의 발현을 일으키는 RAS 유전자 내의 돌연변이, 야생형 RAS 단백질과 비교하여 적어도 1개의 삽입된 아미노산을 갖는 RAS 단백질의 발현을 일으키는 RAS 유전자 내의 돌연변이, 세포 내 증가된 수준의 RAS 단백질을 생성하는 유전자 중복, 또는 세포 내 증가된 수준의 RAS 단백질을 생성하는 조절 서열 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 내의 돌연변이), 야생형 RAS 단백질과 비교하여 RAS 단백질 내의 적어도 1개의 아미노산의 결실을 갖는 RAS 단백질을 생성하는 RAS mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전), 또는 이상 세포 신호전달 및/또는 조절이상 자가분비/주변분비 신호전달로 인한 포유동물 세포 내의 야생형 RAS 단백질의 증가된 발현 (예를 들어, 증가된 수준) (예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)을 지칭한다. 또 다른 예로서, RAS 유전자, RAS 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 RAS 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 증가된 활성을 갖거나 구성적으로 활성인 RAS 단백질을 코딩하는 RAS 유전자 내의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, RAS 유전자, RAS 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능성 키나제 도메인을 포함하는 RAS 단백질의 제1 부분 및 파트너 단백질 (즉, RAS가 아닌 것)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 일으키는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예에서, RAS 유전자, RAS 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 RAS 유전자의 또 다른 비-RAS 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다.
RAS 억제제의 비제한적 예는 Kobe0065 및 Kobe2602를 포함한다. RAS 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
멀티-키나제 억제제 (MKI)의 비제한적 예는 다사티닙 및 수니티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA 및 HER2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 또는 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 적어도 하나의 조절이상을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA 및 HER2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 또는 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 적어도 하나의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 1) 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하거나, 2) 추가의 용량의 제1 RET 억제제 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 유전자 또는 단백질 표적화 억제제 (예를 들어, EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA 및 HER2의 억제제)와 조합하여 투여하거나, 또는 3) 단계 a)의 RET 억제제의 투여를 정지하고 유전자 또는 단백질 표적화 억제제 (예를 들어, EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA 및 HER2의 억제제)를 투여하는 단계; 또는 (d) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, EGFR, MET, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RAS, PIK3CA 및 HER2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 또는 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 하나 이상의 조절이상은 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 종양은 NSCLC 종양이고, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 하나 이상의 조절이상은 EGFR 또는 MET에서의 표적화가능한 돌연변이, ALK 또는 ROS1을 수반하는 표적화가능한 재배열, 또는 KRAS에서의 활성화 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 종양은 갑상선 (비-MTC) 종양이고, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 하나 이상의 조절이상은 BRAF에서의 표적화가능한 돌연변이 또는 RAS에서의 활성화 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 종양은 MTC 종양이고, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 하나 이상의 조절이상은 ALK에서의 표적화가능한 돌연변이 또는 RAS에서의 활성화 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 종양은 췌장 종양이고, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 하나 이상의 조절이상은 KRAS에서의 활성화 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 종양은 결장직장 종양이고, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 하나 이상의 조절이상은 BRAF 또는 PIK3CA에서의 표적화가능한 돌연변이 또는 RAS에서의 활성화 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 종양은 유방 종양이고, 유전자, 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 하나 이상의 조절이상은 PIK3CA에서의 표적화가능한 돌연변이 또는 HER2에서의 변경으로부터 선택된다.
또한, (a) 암을 갖는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 선택하는 단계; 또는 (d) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우에, 방법은 대상체를 위한 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
또한, (a) 암을 갖는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 선택하는 단계; 또는 (d) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우에, 방법은 대상체를 위한 또 다른 항암제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
또한, (a) 암을 갖고 이전에 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 투여된 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; (b) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 선택하는 단계; 또는 (c) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우에, 방법은 대상체를 위한 또 다른 항암제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 또는 면역요법)의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
또한, (a) 암을 갖고 이전에 1회 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 투여된 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; (b) 대상체가 적어도 1개의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 선택하는 단계; 또는 (c) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가의 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우에, 방법은 또 다른 항암제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제))의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
또한, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 대상체를, 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 대상체에서 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 위험을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 대상체를, 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 대상체에서 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 위험을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암의 존재를 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 대상체에서 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암의 존재를 결정하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암 세포 또는 종양에 제1 RET 억제제를 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 또는 4에 열거된 RET 억제제 내성 돌연변이 중 임의의 것일 수 있다 (예를 들어, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E, 또는 아미노산 위치 810에서의 치환, 예를 들어 G810S, G810R, G810C, G810A, G810V 및 G810D).
일부 실시양태에서, 종양 내의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는 종양이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대해 보다 내성을 갖도록 한다. RET 억제제 내성 돌연변이가, 종양이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대해 보다 내성을 갖도록 하는 경우에 유용한 방법이 하기에 기재되어 있다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료 (예를 들어, 제2 RET 키나제 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료 (예를 들어, 제2 RET 키나제 억제제)를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다.
또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체를 위한 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료 (예를 들어, 제2 RET 키나제 억제제)를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위한 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료 (예를 들어, 제2 RET 키나제 억제제)를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료 (예를 들어, 제2 RET 키나제 억제제)를 위해 상기 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료 (예를 들어, 제2 RET 키나제 억제제)를 위해 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료를 위해 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 단독요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 포함하지 않는 치료 (예를 들어, 제2 RET 키나제 억제제)를 위해 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다.
또한, 암을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 감소된 가능성을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 감소된 가능성을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 암을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 보다 적은 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료의 효능을 예측하는 방법이 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 보다 적은 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 단독요법으로서 사용한 치료의 효능을 예측하는 방법이 제공된다.
또한, (a) 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (d) 단계 (a)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 추가의 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우에, 방법은 또한 또 다른 항암제를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 RET는 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)일 수 있다.
또한, (a) 암을 갖고 이전에 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 투여된 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; (b) 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체에게 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 투여하는 단계; 또는 (c) RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 대상체에게 이전에 투여된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 단계 (a)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량이 투여하는 경우에, 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)일 수 있다.
또한, (a) 암을 갖는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 선택하는 단계; 또는 (d) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 단계 (a)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우에, 방법은 또한 또 다른 항암제를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)일 수 있다.
또한, (a) 암을 갖고 이전에 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)이 투여된 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; (b) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우에 대상체를 위한 제2 RET 억제제를 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 선택하는 단계; 또는 (c) 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우에 대상체에게 이전에 투여된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 추가의 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우에, 방법은 또한 또 다른 항암제를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2 RET 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)일 수 있다.
또한, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 경우에, 대상체를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 위험을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 대상체를, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암이 발생할 위험을 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체로부터 수득된 샘플 내의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암의 존재를 결정하는 방법이 제공된다. 또한, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암을 갖는 것으로 결정하는 단계를 포함하는, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)에 대한 일부 내성을 갖는 암의 존재를 결정하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암 세포 또는 종양에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 사용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 또는 4에 열거된 RET 억제제 내성 돌연변이 중 임의의 것일 수 있다.
암 세포 또는 종양의 RET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RET 억제제)에 대한 내성의 수준을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 암 세포의 RET 억제제에 대한 내성의 수준은 암 세포의 생존율에 대한 RET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 RET 억제제)의 IC50을 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, 암 세포의 RET 억제제에 대한 내성의 수준은 RET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 RET 억제제)의 존재 하에 암 세포의 성장 속도를 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, 종양의 RET 억제제에 대한 내성의 수준은 RET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 RET 억제제)를 사용한 치료 동안 시간 경과에 따라 대상체에서의 1개 이상의 종양의 질량 또는 크기를 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, 암 세포 또는 종양의 RET 억제제에 대한 내성의 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이 중 1개 이상을 포함하는 RET 키나제 (즉, 대상체 내 암 세포 또는 종양에서 발현된 동일한 RET 키나제)의 활성을 결정함으로써 간접적으로 평가될 수 있다. RET 억제제에 대한 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 어떠한 RET 억제제 내성 돌연변이도 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현하는 암 세포 또는 종양)에서의 내성의 수준에 비교한 것이다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 어떠한 RET 억제제 내성 돌연변이도 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현하는 암 세포 또는 종양)에서의 내성의 수준의 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 160% 초과, 약 170% 초과, 약 180% 초과, 약 190% 초과, 약 200% 초과, 약 210% 초과, 약 220% 초과, 약 230% 초과, 약 240% 초과, 약 250% 초과, 약 260% 초과, 약 270% 초과, 약 280% 초과, 약 290% 초과, 또는 약 300% 초과일 수 있다.
RET는 피부 및 장에서 구심성 침해수용체의 발생 및 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. RET 키나제 녹-아웃 마우스는 장 뉴런이 결여되어 있고 다른 신경계 이상을 가지며, 이는 발생 동안 기능성 RET 키나제 단백질 생성물이 필요하다는 것을 시사한다 (Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797). 더욱이, 정상적인 결장 신경지배의 결여로 인한 결장 폐쇄를 특징으로 하는 히르쉬스프룽병을 갖는 환자의 집단 연구는 기능성 RET 돌연변이의 가족성 및 산발성 상실 둘 다의 보다 높은 비율을 갖는다 (Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162: 1-15). 과민성 장 증후군 (IBS)은 선진국에서 개체의 10-20%에 이환된 흔한 질병이고, 비정상적 배변 습관, 복부팽창 및 내장 과민성을 특징으로 한다 (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). IBS의 병인은 공지되어 있지 않지만, 뇌와 위장관 사이의 장애, 장 마이크로바이옴에서의 장애 또는 증가된 염증으로부터 유발된 것으로 생각된다. 유발된 위장 변화는 정상적인 장 통과에 영향을 미쳐 설사 또는 변비를 일으킨다. 추가로, 많은 IBS 환자에서 말초 신경계의 감작이 내장 과민증 또는 이질통을 유발한다 (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454). 예를 들어, 미국 공개 번호 2015/0099762를 참조한다.
따라서, 설사-우세형, 변비-우세형 또는 교대 대변 패턴, 기능성 복부팽창, 기능성 변비, 기능성 설사, 상세불명의 기능성 장 장애, 기능성 복부 통증 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 장애, 기능성 위십이지장 장애, 기능성 항문직장 통증, 및 염증성 장 질환을 포함한 과민성 장 증후군 (IBS)으로 진단된 (또는 이를 갖는 것으로 확인된) 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, RET-연관 과민성 장 증후군 (IBS)을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 환자 (예를 들어, 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해 RET-연관 과민성 장 증후군 (IBS)을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 환자)에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, IBS와 연관된 통증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 IBS의 1종 이상의 증상을 치료하는데 유용한 또 다른 치료제와 조합되어 투여된다.
또한, (a) 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 필요로 하는 환자에서의 과민성 장 증후군 (IBS)이 RET-연관 IBS인지 여부를 결정하는 단계 (예를 들어, 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하거나, 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적 예들 중 임의의 것을 수행함으로써); 및 (b) IBS가 RET-연관 IBS인 것으로 결정되는 경우에, 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 IBS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동일 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는, 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 1종 이상의 추가의 치료제 또는 요법과 조합하여 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하는데 유용하다. 적어도 1종의 추가의 치료제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을, 동일한 또는 개별 투여 형태의 부분으로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일 또는 상이한 투여 스케줄로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 제약 실시에 따라 투여될 수 있다.
과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 위한 추가의 치료제의 비제한적 예는 프로바이오틱스, 섬유 보충제 (예를 들어, 사일륨, 메틸셀룰로스), 항-설사 의약 (예를 들어, 로페라미드), 담즙산 결합제 (예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 항콜린제 및 항연축 의약 (예를 들어, 히오시아민, 디시클로민), 불안완화제 (예를 들어, 삼환계 항우울제, 예컨대 이미프라민 또는 노르트립틸린 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 플루옥세틴 또는 파록세틴), 항생제 (예를 들어, 리팍시민), 알로세트론, 및 루비프로스톤을 포함한다.
따라서, 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제), (b) 추가의 치료제, 및 (c) 임의로 IBS의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 IBS 치료용 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제의 양은 함께 IBS를 치료하는데 효과적인 것인, IBS를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제는 개별 투여형으로서 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제는 개별 투여형으로서 임의의 순서로 순차적으로, 연합 치료 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제는 조합 투여형으로서 동시에 투여된다.
또한, (i) (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제), (b) 적어도 1종의 추가의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된, 과민성 장 증후군을 치료하기 위한 예시적인 추가의 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 임의로 과민성 장 증후군의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제의 양은 함께 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 것인, 과민성 장 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에서 과민성 장 증후군을 치료하기 위한 제약 조합물; (ii) 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; (iii) 과민성 장 증후군의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제와 같은 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 과민성 장 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에서의 과민성 장 증후군의 치료 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제약 요법을 지칭하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 적어도 1종의 추가의 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 작용제)가 둘 다 단일 조성물 또는 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 적어도 1종의 추가의 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 작용제)가 그를 필요로 하는 환자에게 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 가변적인 개입 시간 제한 하에 투여될 수 있도록 개별 조성물 또는 투여형으로서 제제화되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 2종 이상의 화합물의 유효 수준을 제공하는 것임을 의미한다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 및 추가의 치료제는 별개의 단위 투여 형태로서 제제화되며, 여기서 개별 투여 형태는 순차적 또는 동시 투여에 적합하다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 암 치료를 받고 있는 환자를 위한 지지 관리를 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 1종 이상의 암 요법을 사용한 치료와 연관된 1종 이상의 증상, 예컨대 설사 또는 변비 합병증 및/또는 복통을 감소시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 2015/0099762 및 문헌 [Hoffman, J.M. et al. Gastroenterology (2012) 142:844-854]을 참조한다. 따라서, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 암 치료와 연관된 1종 이상의 합병증 (예를 들어, 위장 합병증, 예컨대 설사, 변비 또는 복통)을 해결하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)은 암 치료를 받는 환자 (예를 들어, 암 치료와 연관된 유해 사건, 예컨대 면역-관련 유해 사건 또는 설사, 변비 및 복통을 포함한 위장 합병증을 경험하는 환자)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 체크포인트 억제제의 투여와 연관된 결장염 또는 IBS의 치료에 사용될 수 있다; 예를 들어, 문헌 [Postow, M.A. et al. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982]을 참조한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 낮은 생체이용률을 나타내고/거나 위장관 내의 전달을 위해 표적화되도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,531,152를 참조한다.
또한, 세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 RET 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 접촉은 시험관내 접촉이다. 한 실시양태에서, 접촉은 생체내 접촉이다. 한 실시양태에서, 접촉은 생체내 접촉이며, 여기서 방법은 RET 키나제 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 한 실시양태에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 RET-연관 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 위장 세포이다.
또한, 세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 RET 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 접촉은 시험관내 접촉이다. 한 실시양태에서, 접촉은 생체내 접촉이다. 한 실시양태에서, 접촉은 생체내 접촉이며, 여기서 방법은 RET 키나제 활성을 갖는 세포를 갖는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 한 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 RET-연관 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 위장 세포이다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 나타낸 모이어티를 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, RET 키나제를 본원에 제공된 화합물과 "접촉시키는"은 RET 키나제를 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어 RET 키나제를 함유하는 세포 제제 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 본원에 제공된 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
또한, 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제) 또는 본원에 정의된 바와 같은 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
어구 "유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에, (i) RET 키나제-연관 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 상기 양에 상응하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 무정형 형태, 다형체 형태 또는 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 고체 또는 액체 제제)의 양은 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 정체 (예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
실시예
실시예 1: 중간체 1-4를 통한 화학식 (I)의 화합물의 합성
중간체 1
4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
파트 A: O-(메시틸술포닐)히드록실아민의 제조
단계 1: tert-부틸 (메시틸술포닐)옥시카르바메이트: MTBE (100 mL) 중 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10.0 g, 45.72 mmol) 및 tert-부틸 히드록시카르바메이트 (6.088 g, 45.72 mmol)의 0℃ 용액에 TEA (14.46 mL, 48.01 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하였다. 이어서, 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 1 N HCl(aq)을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 초기에 황색빛 오일로서 생성하였으며, 이는 밤새 고진공 하에 건조시 백색 고체 (12.89 g, 89% 수율)가 되었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.66 (br s, 1H), 6.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: O-(메시틸술포닐)히드록실아민: 0℃에서 TFA (117 mL, 1521 mmol)에 tert-부틸 (메시틸술포닐)옥시카르바메이트 (39.0 g, 124 mmol)를 25분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 분쇄 얼음 및 물의 순차적 첨가로 켄칭하였다. 생성된 농후한 현탁액을 주위 온도에서 5분 동안 격렬히 교반하였다. 필터 케이크가 건조되지 않도록 하면서, 고체를 주의깊은 진공 여과에 의해 수집하고, 이어서 후속적으로 여과물이 pH 6에 도달할 때까지 물 (4 L)로 헹구었다 (주의: 건조 화합물이 주위 온도에 있으면 폭발 위험이 존재함). 습윤 필터 케이크를 디클로로메탄 (150 mL) 중에 녹이고, 생성된 2상 용액을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 MgSO4 상에서 30분 동안 건조시킨 다음, 여과하고, 디클로로메탄 (420 mL)으로 헹구어 표제 화합물을 디클로로메탄 중 0.22 M 용액으로서 수득하였다.
파트 B: 4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
단계 1: 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-윰-2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (570 mL) 중 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (파트 A, 26.6 g, 117 mmol)의 용액에 3-브로모-5-메톡시피리딘 (22.1 g, 117 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 3-브로모-5-메톡시피리딘 (250 mg, 1.39 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (600 mL)로 희석하고, 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 진공 여과하고, Et2O (3 x 250 mL)로 헹구었다. 부피가 약 1/3 감소하였을 때, 여과물은 추가의 침전물을 생성하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 두 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (39.3 g, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 9.25 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
단계 2: 에틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸-4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트: 주위 온도에서 DMF (82 mL) 중 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-윰-2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (33.24 g, 82.42 mmol)의 자기 교반 백색 현탁액에 TEA (22.98 mL, 164.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 에틸 프로피올레이트 (16.71 mL, 164.8 mmol)를 적가하였다. 2일 동안 격렬히 교반한 후, 반응물을 급속하게 교반되는 빙수 (820 mL)에 조금씩 첨가하여 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 진공 여과하였다. 수집된 고체를 물로 헹구고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 약 4:1의 이성질체 비로 (1H NMR에 의해) 주요 이성질체로서 6-Br 이성질체 (21 g)를 가지면서 수득하였다. 습윤 고체 이성질체 혼합물 (약 75% w/w)을 추가 정제 없이 단계 3에 직접 사용하였다. MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H). 위치이성질체 비를 1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (6-Br 이성질체) vs. 3.83 (4-Br 이성질체)으로 MeO 화학적 이동에 의해 결정하였다.
단계 3: 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 1) 및 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘: 단계 2로부터의 에틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸-4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트의 이성질체 혼합물 (15 g, 50.1 mmol)을 48% HBr (114 mL)에 교반하면서 첨가한 다음, 80℃에서 90분 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과하고, 물로 헹구었다. 수성 여과물 및 필터 케이크를 독립적으로 처리하였다. 필터 케이크를 MTBE 중에 녹이고, 진공 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. MTBE 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘을 베이지색 고체 (약 98:2 6-/4- Br; 5.08 g)로서 수득하였다. MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H). 독립적으로, 원래 수성 반응 혼합물 여과물을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 녹인 다음, 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. DCM 여과물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 실리카 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc/헥산)를 수행하여 제2 배치의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 1)을 백색 고체로서 (상부 Rf 스폿, 2.06 g) 수득하였을 뿐만 아니라, 부차 이성질체 표제 화합물 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘을 백색 고체로서 (하부 Rf 스폿, 1.32 g) 수득하였다. MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계 4: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드: DMF (220 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (5.0 g, 22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, POCl3 (6.2 mL, 66 mmol)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (220 mL)로 켄칭하고, 6 M NaOH(aq)를 사용하여 pH 9-10으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 여과하였다. 고체를 물 (3 x 50 mL) 및 MTBE (3 x 50 mL)로 순차적으로 헹구었다. 수집된 고체를 DCM (500 mL) 중에 현탁시키고, 초음파 조 내에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 여과하였다. 여과물을 보유하고, 한편 필터 케이크를 물 (300 mL) 중에 녹이고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 보유된 DCM 여과물과 함께 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.84 g, 86% 수율)을 수득하였다. MS (apci), m/z = 256.9 (M+H).
단계 5: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심: 주위 온도에서 EtOH (253 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (4.84 g, 19.0 mmol)의 현탁액에 물 (127 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.98 g, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (150 mL) 중에 현탁시킨 다음, 포화 NaHCO3(aq) (30 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 진공 여과하고, 필터 케이크를 H2O (500 mL) 및 MTBE (100 mL)로 순차적으로 헹구어 표제 화합물을 2:1 E/Z 혼합물 (5.13 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (apci) m/z = 271.9 (M+H).
단계 6: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴: 아세트산 무수물 (172.9 mL, 1833 mmol) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심 (4.95 g, 18.33 mmol)의 E/Z 혼합물을 140℃에서 25시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 빙조 내에서 15분 동안 추가로 냉각시킨 다음, 진공 여과하고, 물 (200 mL) 및 MTBE (300 mL)로 순차적으로 헹구어 표제 화합물 (3.74 g, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 7: 4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴: DCE (500 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (50.0 g, 198.4 mmol)의 슬러리를 AlCl3 (79.34 g, 595.1 mmol)으로 처리하였다. N2(g) 분위기 하에, 생성된 혼합물을 76℃에서 19시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 헹굼 용매로서 THF (1750 mL)를 사용하여, 반응 혼합물을 THF (1000 mL) 중 황산나트륨 10수화물 (10 당량, 639 g)의 기계적 교반 현탁액 내로 부었다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 추가의 THF (2 x 250 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 3일 동안 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (46.18 g, 98% 수율)을 후속 사용에 충분한 순도로 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO): δ 10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H).
중간체 2
4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴: 압력 용기에서, DMF (50 mL) 중 4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (중간체 1; 10.0 g, 42.0 mmol) 및 K2CO3(s) (17.4 g, 126 mmol)의 혼합물을 2,2-디메틸옥시란 (36.9 mL, 420 mmol)으로 처리하였다. 용기를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 실온 혼합물을 물 (400 mL) 내로 부은 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과하고, 필터 케이크를 물로 헹구었다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (11 g, 84% 수율)을 깔끔하게 수득하였다.
중간체 3
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴: 디옥산 (200 mL) 중 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (중간체 2; 10.0 g, 32.2 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (10.8 g, 48.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.12 g, 0.967 mmol)의 혼합물을 2 M Na2CO3(aq) (64.5 mL, 129 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Ar(g)로 폭기한 다음, N2(g) 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 냉수 (1.5 L) 내로 부었다. 혼합물의 pH를 10% 시트르산을 첨가하여 약 pH 6으로 조정하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 진공 여과하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (10 g, 95% 수율)을 깔끔하게 수득하였다.
중간체 4
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드
단계 1: tert-부틸-3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트: DMSO (7 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (중간체 3; 1.70 g, 8.55 mmol), 3,6-디아자-비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.70 g, 8.55 mmol) 및 K2CO3(s) (7.88 g, 57.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 농후한 슬러리를 추가의 DMSO (2 mL)로 희석하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액 시스템으로서 30-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.87 g, 100% 수율)을 깔끔하게 수득하였다. MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드: DCM (20 mL) 중 tert-부틸-3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (단계 1 참조; 3.05 g, 6.04 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl (15.1 mL, 60.4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM 및 톨루엔으로 희석한 다음, 초음파처리한 후, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염 (2.44 g, 정량적 수율)으로서 수득하였다. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
화학식 (I)
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
방법 A: DCE (513 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (중간체 4; 12.2 mg, 0.0277 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데히드 (7.59 mg, 0.0553 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (17.6 mg, 0.0830 mmol)으로 순차적으로 처리한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 13.59 mg (93% 수율)을 수득하였다. 이어서, 정제된 물질을 DCM/헵탄 또는 DMSO/물 중에 재결정화시켰다.
방법 B: DCM (30 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (중간체 4, 6.0 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (5.3 mL, 37.7 mmol)에 이어서 6-메톡시니코틴알데히드 (2.59 g, 18.9 mmol)를 첨가한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.33 g, 25.1 mmol)를 교반하면서 한 번에 첨가하였다. 추가의 DCM (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 내로 붓고, DCM (200 mL)으로 추출하였다. 상-분리 후, 유기 층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 DCM (200 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250 mL)로 세척하고, 상 분리기 프릿에 통과시키고, 활성탄 (다르코 G-60, 6 g)으로 처리하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공-여과하고, DCM (3 x 10 mL)으로 헹구었다. 여과물을 3-(트리메톡시실릴)프로판-1-티올 (11 g, 7.4 mmol)로 처리하고, 밤새 자기 교반하였다. 혼합물을 진공-여과하고, 회전증발기 상에서 약 200 mL로 농축시켰다. n-헵탄 (150 mL)을 상기 DCM 용액에 탁해질 때까지 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 백색 슬러리를 진공-여과하고, 헵탄 (200 mL)으로 헹구어 표제 생성물을 결정질 백색 분말 (3.9 g, 59%)로서 수득하였다.
방법 A 또는 방법 B에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물의 재결정화: DMSO/물 중 화학식 (I)의 화합물의 재결정화를 하기와 같이 수행하였다. 반응 플라스크에 화학식 (I)의 화합물 (10.1 g) 및 DMSO (110 mL)를 채웠다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 50℃로 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 연마 여과하였다. DMSO (10 mL)를 세척액으로서 필터를 통해 채웠다. 생성된 용액을 45℃로 가열하고, 물 (5 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였으며, 시드 층이 형성되었다. 물 (25 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 45℃에서 추가로 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 슬러리를 25℃로 냉각되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 물 (20 mL x 3), MeOH (20 mL x 2) 및 MTBE (20 mL x 2)로 세척하였다. 케이크를 실온에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물 9.35 g (74%)을 수득하였다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H).
실시예 2: 화합물 A를 통한 화학식 (I)의 화합물의 합성
1. 화합물 A의 제조
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (6A): DMF (33 mL) 중 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.75 g, 3.303 mmol)의 0℃ 용액에 POCl3 (0.92 mL, 9.909 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 4시간 동안 교반한 다음, H2O (30 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 1 M NaOH(aq)를 사용하여 pH 9-10으로 염기성화시킨 다음, 1시간 동안 교반하고, 진공 여과한 다음, H2O (25 mL) 및 MTBE (50 mL)로 순차적으로 헹구어 표제 화합물 (0.76 g, 90% 수율)을 수득하였다. MS (apci) m/z = 256.9 (M+H).
(E)-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심 (7A): EtOH (40 mL) 중 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (6A) (0.76 g, 3.0 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.31 g, 4.5 mmol)의 현탁액에 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시킨 다음, 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하고, 진공 여과하였다. 고체를 H2O (25 mL) 및 MTBE (50 mL)로 순차적으로 헹구어 표제 화합물 (0.68 g, 84% 수율)을 수득하였다. MS (apci) m/z = 271.9 (M+H).
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (A): 아세트산 무수물 (707 mL, 7.49 mol) 중 (E)-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심 (7A) (17.15 g, 63.50 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 후속적으로 증류시켜 아세트산 무수물을 제거한 후, 나머지 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (15.92 g, 99.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
화합물 A는 또한 하기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (2a): DCM (200 kg) 중 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (146 mol)의 용액에 3-브로모-5-메톡시피리딘 (24.6 kg, 131 mol)을 0-5℃에서 적가하였다. 반응물을 0-5℃에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물에 n-헵탄 (130 kg)을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄 (20 kg x 2)으로 세척하고, 건조시켜 화합물 2 (40 kg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.975 (s, 3H), 2.176 (s, 3H).
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (A): 아세토니트릴 (300 kg) 중 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (2a) (40 kg, 100 mol)의 용액에 2-클로로아크릴로니트릴 (13 kg, 150 mol)을 -5℃에서 한 번에 첨가하였다. DBU (56 kg, 370 mol)를 용액에 -10-0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (900 L)로 켄칭하고, 현탁액을 여과하고, 고체를 H2O (100 L)로 세척하였다. 생성된 고체를 또 다른 로트의 화합물 A와 합하였다. 합한 고체에 DCM (400 L)을 첨가하고, 나머지 고체를 DCM (4 x 400 L)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄 (80 kg) 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 화합물 A (20.8 kg, 39.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.23 (s, 1H). 4.036 (s, 3H).
2. 화합물 A로부터의 화학식 (I)의 화합물의 제조
6-브로모-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (18): DMF (200 kg) 중 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (A) (20.8 kg, 82.5 mol)의 용액에 NaOH (13.5 H2O 중 6.6 kg)의 수용액을 40℃에서 한 번에 첨가하였다. 1-도데칸티올 (33.5 kg, 165 mol)을 용액에 40-45℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 물 (900 kg) 내로 붓고, 이어서 10% 수성 시트르산 1수화물을 붓고, 이를 사용하여 pH를 5-6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄 (80 kg) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄 (20 kg x 2)으로 세척하고, 건조시켜 18 (17.8 kg, 90.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.84 (d, 1H).
6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (19): DMF (170 kg) 중 6-브로모-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (18) (17.8 kg, 74.8 mol)의 용액에 DIPEA (19.0 kg, 147 mol)를 -5-5℃에서 조금씩 첨가하였다. N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (26.2 kg, 73.5 mol)을 상기 용액에 -5-0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트, 2:1, RF=0.5)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (500 kg)의 첨가에 의해 켄칭하였으며, 현탁액이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수득한 다음, 에틸 아세테이트 (300 L) 및 염수 (70 L) 중에 용해시켰다. 유기 층을 30 L로 농축시키고, n-헵탄 (80 kg)을 첨가하였다. 현탁액을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 n-헵탄 (20 kg x 2)으로 세척하고, 건조시켜 19 (22.5 kg, 81.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.768 (s, 1H), 8.321(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.84(s, 3H).
6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (20a): N2 분위기 하에 THF (400 kg) 중 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (19) (21.5 kg, 58 mol), 2-플루오로-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (12) (12.9 kg, 58 mol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (1.4 kg, 1.7 mol)의 용액에 아세트산칼륨 (물 100 kg 중 11.5 kg)의 수용액을 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 48시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 물 (150 kg)의 첨가에 의해 켄칭하고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 MeOH (200 L) 중에 현탁시키고, 현탁액을 25-30℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (50 L)로 세척하고, 건조시켜 조 생성물 (17 kg)을 수득하였으며, 이를 재결정화에 의해 정제하여 20a (15.03 kg, 81.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
재결정화 과정은 하기와 같았다: 60℃에서 THF (600 L) 중 조 생성물 20a (17 kg)의 용액에 DMF (36 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (300 L)을 첨가하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 물 (100 L)로 세척하고, 건조시켜 화합물 20a (15.0 kg, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 40 MHz) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H). HPLC: 99.33%. MS: [M] = 316.8, [M+2] = 318.8.
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (13a)
직접 합성:
반응 용기에 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (20a) (7.8 kg, 5.68 mol), p-디옥산 (28 L), 물 (9.5 L) 및 Cs2CO3 (5.55 kg, 17.03 mol)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 30분 이상 동안 N2로 퍼징하였다. 플라스크에 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (436 g, 908 mmol), Pd2(dba)3 (208 g, 227 mmol) 및 p-디옥산 (0.8 L)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 30분 이상 동안 N2로 퍼징한 다음, 2,2-디메틸옥시란 (5.04 L, 56.8 mol)을 채우고, 반응물을 밤새 및 다음 날까지 72℃로 가열하였다. 반응물을 샘플링하여 반응이 완결되었음을 나타냈다. 가열을 종결하고, 반응물이 냉각되도록 하였다. 내부 온도가 ~40℃였을 때, 다르코 G60 (180 g)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 이상 동안 (계속 냉각시키면서) 교반하였다. 반응 혼합물이 ~30℃였을 때, 이를 셀라이트 (2.7 kg) 상에서 여과하였다. 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트 (7.2 L x 5)로 헹구었다. 혼합물을 물 (18 L)로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 1:1 물/ 염수 (36 L)로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 합하고, 에틸 아세테이트 (18 L)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 18 L로 농축시켰다 (조 온도 35℃). 유기 층에 실리사이클 (2.3 kg) 및 목탄 (1.8 kg)을 채웠다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 셀라이트 (2.2 kg) 상에서 여과하였다. 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트 (10.8 L에 이어서 14.4 L)로 헹구었다. 용매를 총 ~3.6 L이 존재할 때까지 진공 하에 제거하였다. MTBE (3.6 L)를 채우고, 용매를 3.6 L로 농축시켰다. 이 단계를 2회 이상 반복하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (3.6 L x 2)로 헹구었다. 고체를 진공 오븐으로 옮기고, 건조시켜 13a (1085 g, 89 wt%, 보정된 수율 56%)를 수득하였다.
단계적 합성:
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (22a): 반응 플라스크에 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (20a) (50.2 g, 153 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (40.9 g, 161 mmol)을 채우고, 아세트산칼륨 (45.2 g, 460 mmol)을 DMSO (395 mL, 0.4 M) 중에 슬러리화한 다음, 10분 동안 아르곤으로 폭기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2·DCM (1.25 g, 1.54 mmol)으로 처리하고, 추가로 10분 동안 아르곤으로 폭기하였다. 반응 혼합물을 N2의 역류 하에 16시간 동안 70℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 L) 및 물 (2 L)로 희석하였다. 2상 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 제거하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (250 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 L x 2)에 이어서 염수 (1 x 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 Si-티올 수지 15 g으로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 22a (54.1 g, 85.8wt%)를 수득하였다. 화합물 22a를 직접 후속 단계에 사용하였다.
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (23a): 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (22a) (54.1 g, 127.5 mmol)을 THF (750 mL, 0.2 M) 중에 용해시키고, N2의 역류 하에 ~3℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수산화나트륨 (319 mL, 637 mmol)으로 처리하고, ~3℃로 다시 냉각되도록 하였다. 혼합물을 냉각된 (~2℃) 35% 과산화수소 (89 mL, 1.02 mol)로 2초마다 ~1 방울의 비율로 적가 처리하였다. 혼합물을 퍼옥시드의 첨가 완결 후 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되도록 구동하기 위해 추가의 1.0 당량의 H2O2를 첨가하고, 혼합물을 ~3℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3℃에서 티오황산나트륨 (382 mL, 1.1 mol)으로 초당 ~2 방울의 비율로 적가 처리한 다음, 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE (1.5 L) 및 물 (500 mL)로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 0.1 M NaOH (200 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 MTBE (500 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~5로 산성화시킨 다음, 물 (1 L)로 희석하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과하고, 추가의 물 (~200 mL)로 헹구고, 진공 하에 ~60시간 동안 건조시켜 23a (25.6 g, 81%)를 수득하였다.
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (13a): 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (23a) (2.46 g, 9.68 mmol)을 DMF (48 mL, 0.2 M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 수산화나트륨 (4.98 ml, 9.97 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 이소부틸렌 옥시드 (8.50 ml, 96.8 mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 48시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)로 희석하고, 고체 시트르산을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (250 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1에서 50% DCM/아세톤)에 의해 정제하여 13a (1.94 g, 61%)를 수득하였다.
tert-부틸-3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (15a): 반응기에 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (13a) (50 g, 153 mmol), tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (14a) (42.5 g, 215 mmol), DMSO (200 mL), 및 KOAc (30.1 g, 306 mmol)를 채웠다. 반응물을 24시간 동안 교반하면서 75℃로 가열하였다. 배치를 ~15℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 내부 온도 <35℃를 유지하는 속도로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 30% DMSO/물 (200 mL)에 이어서 물 (200 mL)로 세척하였다. 아세톤 (200 mL)을 케이크에 채우고, 2시간 후 고체를 진공 오븐으로 옮기고, 45℃에서 건조시켜 15a (66.2 g, 87%)를 수득하였다.
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (16): 반응기에 tert-부틸-3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (15a) (80 g, 159 mmol) 및 5% IPA/물 (320 mL)을 채웠다. 반응물을 45℃로 가열하였다. 반응물에 H2SO4 (35 mL, 634 mol)를 내부 온도 60℃ 미만을 유지하는 속도로 채웠다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 숙성시킨 다음, <30℃로 냉각시켰다. 이소프로필 알콜 (IPA, 720 mL)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응물을 1시간 이상 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 IPA (160 mL)에 이어서 1:1 IPA/MTBE (160 mL)에 이어서 MTBE (160 mL x 2)로 헹구었다. 케이크를 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜 16을 회백색 고체 (70.4 g, 92 wt%, 조정된 수율 74%)로서 수득하였다.
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (I): 반응기에 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (16) (15 g, 25 mmol), 6-메톡시니코틴알데히드 (5.14 g, 25.0 mmol), DCM (150 mL), 및 TEA (12.2 mL, 87.4 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (STAB) (10.6 g, 50.0 mmol)를 (2 부분으로) 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 STAB의 추가의 부분 (2.65 g, 12.5 mmol)을 채웠다. 반응물을 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하고, HPLC 분석에 의해 완결을 판단하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL) 및 DCM (225 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1:1 물/포화 NaHCO3 (2 x 150 mL) 및 1:1 물/염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 ~300 mL로 농축시킨 다음, ~32℃로 가열하여 균질 용액을 생성하였다. n-헵탄 (105 mL)을 천천히 첨가하고, 현탁액을 25℃로 냉각되도록 하였다. 추가로 n-헵탄 (195 mL)을 채우고, 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 n-헵탄 (30 mL x 2) 및 MTBE (30 mL x 2)로 헹구었다. 케이크를 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜 화학식 (I)의 화합물을 회백색 고체 (10.5 g)로서 수득하였다.
화학식 (I)의 화합물을 하기와 같이 재결정화시켰다. 반응 플라스크에 (I) (10.1 g) 및 DMSO (110 mL)를 채웠다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 50℃로 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 연마 여과하였다. DMSO (10 mL)를 세척액으로서 필터를 통해 채웠다. 생성된 용액을 45℃로 가열하고, 물 (5 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였으며, 시드 층이 형성되었다. 물 (25 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 45℃에서 추가로 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 슬러리를 25℃로 냉각되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 물 (20 mL x 3), MeOH (20 mL x 2) 및 MTBE (20 mL x 2)로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐 내 실온에서 건조시켜 화학식 (I)의 화합물 9.35 g (74%)을 수득하였다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H).
3. 화합물 A로부터의 화학식 (I)의 화합물의 제조
4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (32a): 반응 용기에 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (A) (200 g, 793.4 mmol), KOAc (233.6 g, 2.38 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (261.9 g, 1.03 mol), 및 p-디옥산 (3000 mL)을 채웠다. 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 탈기시켰다. 반응물에 Pd(dppf)DCM (12.96 g, 15.87 mmol)을 채웠다. 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 탈기시킨 다음, 밤새 75℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 목탄 (20 g)을 채우고, 현탁액을 주위 온도에서 ≥ 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (200 g) 상에서 여과하고, 케이크를 EtOAc (7 x 400 mL)로 헹구었다. 혼합물을 반응기에 첨가한 다음, 물 (2000 mL)로 세척하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 3:1 물/염수 (2000 mL)에 이어서 1:1 물/염수 (2000 mL)로 세척하였다. 제1 수성 층을 EtOAc (1000 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 플라스크 및 실리사이클-티올 (240 g)에 첨가하고, 목탄 (100 g)을 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 셀라이트 (250 g) 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc (6 x 400 mL)로 헹구었다. 여과물을 가열하면서 진공 하에 설정된 부피로 증류시켰으며, 농후한 슬러리가 형성되었다. n-헵탄을 슬러리에 ~10분에 걸쳐 천천히 첨가하고 (400 mL), 혼합물을 설정된 부피로 다시 증류시켰다. 추가의 n-헵탄 (400 mL)을 채우고, 설정된 부피에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 진공을 제거하고, 가열을 중단하였다. n-헵탄 (200 mL) 및 MTBE (50 mL)를 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후, 용매가 소실된 것으로 보였으며, n-헵탄 (1250 mL)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 ~10분 동안 숙성시킨 다음, 여과하였다. 케이크를 n-헵탄 (2 x 200 mL)으로 헹구고, 주위 온도에서 공기를 뽑아내어 건조시켜 32a (168.2 g, 87 wt%, 보정된 수율 62%)를 수득하였다.
6-히드록시-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (33): 플라스크에 4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (32a) (100.0 g, 334.3 mmol), NMO (78.3 g, 668.6 mmol, 2 당량), 및 THF (1000 mL, 10 vol)를 채웠다. 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열한 다음, 추가의 NMO (19.5 g, 167 mmol, 0.5 당량)를 채웠다. 1시간 후, 추가의 NMO (19.5 g, 167 mmol, 0.5 당량)를 채우고, 반응물을 밤새 45℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 50℃로 다시 가열하고, NMO (40 g, 334 mmol, 1 당량)를 채웠다. 5시간 동안 가열한 후, 반응물을 총 부피 600 mL로 증류시켰다 (증류 동안 내부 온도는 42℃ 내지 50℃에서 유지시킴). 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 물 (1800 mL 총, 18 vol)을 첨가하였다. 현탁액을 생성하고, 추가의 물 (500 mL)을 첨가하였다. 농후한 슬러리를 주위 온도에서 밤새 숙성시킨 다음, 현탁액을 여과하였다. 케이크를 물 (250 mL) 및 n-헵탄 (250 mL)으로 세척하고, 고체를 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 33 (49.6 g, 95.3 wt%, 87 wt% 32a에 기초하여 보정된 수율 85.9%)을 수득하였다.
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (34): 플라스크에 6-히드록시-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (33) (10.00 g, 52.86 mmol) 및 THF (50.0 mL, 5 vol)를 채웠다. NaOH (28 mL, 2M)를 한 번에 첨가하고, ~5분 동안 교반한 후, 2,2-디메틸옥시란 (23.5 mL, 264.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열한 다음, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, THF (10.0 mL)를 첨가한 다음, 물 (200 mL)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 생성하고, 추가의 물 (25 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 물 (3 x 20 mL), n-헵탄 (20 mL)으로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 34 (10.273 g, 96.2 wt%, 95 wt% 33에 기초하여 보정된 수율 75.1%)를 수득하였다.
4-히드록시-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (35): 플라스크에 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (34) (8.00 g, 30.62 mmol) 및 DMA (40 mL, 5 vol)를 채웠다. NaOH (2.40 mL, 50 wt%)를 첨가하고, 혼합물을 30℃로 가열하였다. 도데칸-1-티올 (11.1 mL, 45.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 반응이 완결된 것으로 여기고, 가열을 중단하였다. 물 (24 mL, 3 vol)을 반응물에 첨가하고 (~60℃), 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 10℃로 사전냉각시킨 15 wt% 시트르산 (160 mL)에 천천히 첨가하였다 (첨가 동안 온도 <20℃). 고체를 여과하고, 케이크를 물 (2 x 16 mL), n-헵탄 (3 x 16 mL)으로 세척하고, 밤새 50℃에서 진공 하에 건조시켜 35 (6.333 g, 93 wt%, 96 wt% 34에 기초하여 보정된 수율 81%)를 수득하였다.
3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (36): 플라스크에 4-히드록시-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (35) (3.31 g), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (4.79 g), 및 DMA (33 mL, 10 vol)를 채웠다. DIEA (4.67 mL)를 첨가하고, 10분 후 반응이 완결된 것으로 판단하였다. 반응 혼합물을 15℃로 사전냉각시킨 (빙수조) 물 (33 mL) 중 HOAc (0.92 mL, 1.2 당량)에 천천히 (온도 <20℃를 유지하면서) 첨가하였다. 슬러리를 15분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 케이크를 물 (3 x 7 mL), n-헵탄 (2 x 7 mL)으로 세척한 다음, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 36 (3.517 g, 99.4 wt%, 68.9% 수율 (비보정))을 수득하였다.
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (13): 플라스크에 3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (36) (3.00 g, 7.91 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.85 g, 8.30 mmol), 및 THF (60 mL, 20 vol)를 채웠다. 용액을 질소로 15분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)DCM (452 mg, 0.553 mmol)을 채우고, 혼합물을 추가로 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 분리형 플라스크에 KOAc (1.55 g, 15.82 mmol) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2분 동안 질소로 퍼징한 다음, 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 추가로 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (60 mL) 및 물 (45 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (30 mL)에 이어서 3:1 물/염수 (30 mL)로 세척하였다. 제1 및 제2 수성 층을 합하고, MTBE (30 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 고체로 농축시켰다. 고체를 MTBE (30 mL) 중에 녹이고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 케이크를 n-헵탄 (3 x 6 mL)으로 세척하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 13 (1.69 g, 65% 수율)을 수득하였다. 화합물 13을 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 전환시켰다.
실시예 3: 화합물 B를 통한 화학식 (I)의 화합물의 합성
1. 화합물 B의 제조
1-아미노-3,5-디브로모-피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (9): DCM 중 O-(메시틸술포닐)히드록실아민의 용액 (2 L)에 0-5℃에서 DCM (2.5 L) 중 3,5-디브로모피리딘의 용액 (320 g, 1.35 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 에테르 (5 L)를 0-5℃에서 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 케이크를 Et2O (4 L)로 세척하여 화합물 9 (500 g 조 물질)를 수득하였다.
4,6-디브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (B): p-디옥산 (400 mL) 중 화합물 9 (40 g, 88.5 mmol)의 혼합물에 아크릴로니트릴 (10.72 g, 202 mmol) 및 DIPEA (14.8 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, DDQ (41.8 g, 184 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:2)에 의해 모니터링하였으며, 이는 화합물 9가 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (1.6 L) 내로 붓고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 수집한 다음, 칼럼 크로마토그래피로 (실리카-겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용리시키면서) 정제하여 화합물 B (13.8 g, 56.5 mmol, 52.1%)를 수득하였다.
2. 화합물 B로부터의 화학식 (I)의 화합물의 제조
tert-부틸 3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (25a): DMF (9.8 mL, 0.980 mmol) 중 4,6-디브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (B) (0.295 g, 0.980 mmol) 및 tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (24a) (0.413 g, 1.03 mmol)의 용액을 50℃로 가열하여 모든 고체를 가용화시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수성 K2CO3 (0.980 mL, 1.96 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 Ar 기체로 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (60 mg, 0.0735 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10-90%)를 사용하여 정제하여 25a (0.332 g, 0.670 mmol, 68.4% 수율)를 수득하였다.
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (26a): tert-부틸 3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (25a) (475 mg, 0.959 mmol)를 THF (10 mL, 0.1 M) 중에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론 (255 mg, 1.00 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II)·디클로로메탄 (39 mg, 0.0479 mmol), 및 아세트산칼륨 (282 mg, 2.88 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 폭기하고, 밀봉하고, 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응이 완결된 것으로 판단한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (4.8 mL, 4.79 mmol)으로 처리한 다음, 15분마다 과산화수소 (0.49 mL x 15, 7.35 mL)로 조금씩 처리하였다. 과산화수소의 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 4:1 DCM:IPA (2x)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 AcOH를 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 4:1 DCM:IPA (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5에서 75% DCM/아세톤)에 의해 정제하여 26a (314 mg, 75.7%)를 수득하였다.
tert-부틸-3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (15a): tert-부틸-3-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (26a) (312 mg, 0.721 mmol)를 DMF (4.8 mL, 0.15 M) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (794 μL, 0.794 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 이소부틸렌 옥시드 (634 μL, 7.21 mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 헹구어 담황갈색 고체로서의 15a (304 mg, 84%)를 수득하였다. 화합물 15a를 (화합물 A로부터의) 상기 실시예 3에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 전환시켰다.
실시예 4: 화합물 C를 통한 화학식 (I)의 화합물의 합성
1. 화합물 C의 제조
화합물 C는 미국 가출원 번호 62/406,252에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 간략하게:
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (6C): DMF (220 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (5C) (5.0 g, 22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, POCl3 (6.2 mL, 66 mmol)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (220 mL)로 켄칭하고, 6 M NaOH(aq)를 사용하여 pH 9-10으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 여과하였다. 고체를 물 (3 x 50 mL) 및 MTBE (3 x 50 mL)로 순차적으로 헹구었다. 수집된 고체를 DCM (500 mL) 중에 현탁시키고, 초음파 조 내에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 여과하였다. 여과물을 보유하고, 한편 필터 케이크를 물 (300 mL) 중에 녹이고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 보유된 DCM 여과물과 함께 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.84 g, 86% 수율)을 수득하였다. MS (apci), m/z = 256.9 (M+H).
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심 (7C): 주위 온도에서 EtOH (253 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 (6C) (4.84 g, 19.0 mmol)의 현탁액에 물 (127 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.98 g, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (150 mL) 중에 현탁시킨 다음, 포화 NaHCO3(aq) (30 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 진공 여과하고, 필터 케이크를 H2O (500 mL) 및 MTBE (100 mL)로 순차적으로 헹구어 표제 화합물을 2:1 E/Z 혼합물 (5.13 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (apci) m/z = 271.9 (M+H).
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (C): 아세트산 무수물 (172.9 mL, 1833 mmol) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 옥심 (7C) (4.95 g, 18.33 mmol)의 E/Z 혼합물을 140℃에서 25시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 빙조 내에서 15분 동안 추가로 냉각시킨 다음, 진공 여과하고, 물 (200 mL) 및 MTBE (300 mL)로 순차적으로 헹구어 표제 화합물 (3.74 g, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
2. 화합물 C로부터의 화학식 (I)의 화합물의 제조
4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (10): DCE (500 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (C) (50.0 g, 198.4 mmol)의 슬러리를 AlCl3 (79.34 g, 595.1 mmol)으로 처리하였다. N2(g) 분위기 하에, 생성된 혼합물을 76℃에서 19시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 헹굼 용매로서 THF (1750 mL)를 사용하여, 반응 혼합물을 THF (1000 mL) 중 황산나트륨 10수화물 (10 eq, 639 g)의 기계적 교반 현탁액 내로 부었다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 추가의 THF (2 x 250 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 3일 동안 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (46.18 g, 98% 수율)을 후속 사용에 충분한 순도로 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO): δ 10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H).
4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (11): 압력 용기에서, DMF (50 mL) 중 4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (10) (10.0 g, 42.0 mmol) 및 K2CO3(s) (17.4 g, 126 mmol)의 혼합물을 2,2-디메틸옥시란 (36.9 mL, 420 mmol)으로 처리하였다. 용기를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 실온 혼합물을 물 (400 mL) 내로 부은 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과하고, 필터 케이크를 물로 헹구었다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (11 g, 84% 수율)을 깔끔하게 수득하였다.
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (13a): 디옥산 (200 mL) 중 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (11) (10.0 g, 32.2 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (10.8 g, 48.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.12 g, 0.967 mmol)의 혼합물을 2 M Na2CO3(aq) (64.5 mL, 129 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Ar(g)로 폭기한 다음, N2(g) 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 냉수 (1.5 L) 내로 부었다. 혼합물의 pH를 10% 시트르산을 첨가하여 약 pH 6으로 조정하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 진공 여과하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (10 g, 95% 수율)을 깔끔하게 수득하였다.
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (15a): DMSO (7 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (13a) (1.70 g, 8.55 mmol), 3,6-디아자-비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.70 g, 8.55 mmol) 및 K2CO3(s) (7.88 g, 57.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 농후한 슬러리를 추가의 DMSO (2 mL)로 희석하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액 시스템으로서 30-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.87 g, 100% 수율)을 깔끔하게 수득하였다. MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)).
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (16): DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (15a) (3.05 g, 6.04 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl (15.1 mL, 60.4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM 및 톨루엔으로 희석한 다음, 초음파처리한 후, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염 (2.44 g, 정량적 수율)으로서 수득하였다. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (I): DCE (513 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (16) (12.2 mg, 0.0277 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데히드 (7.59 mg, 0.0553 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (17.6 mg, 0.0830 mmol)으로 순차적으로 처리한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용리액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.59 mg, 93% 수율)을 깔끔하게 수득하였다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H).
실시예 5: 다형체 염 스크린
A. 기기 및 분석 방법
하기 실시예에 기재된 다형체 스크린에서 사용된 기기 및 분석 방법은 하기와 같다.
X선 분말 회절 (XRPD)
패널리티컬 엑스퍼트 프로(Panalytical X'pert pro) 상에서 3 내지 35° 2θ의 샘플을 스캐닝하면서 XRPD 분석을 수행하였다. 물질을 서서히 분쇄하고, 샘플을 지지하기 위한 캅톤 또는 마일라 중합체 필름이 구비된 다중-웰 플레이트 상에 로딩하였다. 이어서 다중-웰 플레이트를 투과 모드로 진행되는 패널리티컬 회절계 내로 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석하였다.
● 미가공 데이터 기원: XRD 측정 (*.XRDML)
● 스캔 축: 고니오
● 시작 위치 [°2θ]: 3.0066
● 종료 위치 [°2θ]: 34.9866
● 스텝 크기 [°2θ]: 0.0130
● 스캔 스텝 시간 [s]: 18.8700
● 스캔 유형: 연속식
● PSD 모드: 스캐닝
● PSD 길이 [°2θ]: 3.35
● 오프셋 [°2θ]: 0.0000
● 발산 슬릿 유형: 고정
● 발산 슬릿 크기 [°]: 1.0000
● 측정 온도 [℃]: 25.00
● 애노드 물질: Cu
● K-알파1 [Å]: 1.54060
● K-알파2 [Å]: 1.54443
● K-베타 [Å]: 1.39225
● K-A2 / K-A1 비: 0.50000
● 발생기 설정: 40 mA, 40 kV
● 측각기 반경 [mm]: 240.00
● 거리 초점-발산 슬릿 [mm]: 91.00
● 입사 빔 단색기: 부재
● 방사: 부재
편광 현미경검사 (PLM)
모틱(Motic) 카메라 및 영상 캡처 소프트웨어 (모틱 이미지 플러스 2.0)가 장착된 올림푸스(Olympus) BX50 편광 현미경을 사용하여 결정화도 (복굴절)의 존재를 결정하였다. 달리 언급되지 않는 한, 20x 대물렌즈를 사용하여 모든 영상을 기록하였다.
열중량측정 분석 (TGA)
대략 5 mg의 물질을 개방 알루미늄 팬 내에 칭량하여 넣고, 동시 열중량측정/시차 열 분석기 (TG/DTA) 내에 로딩하고, 실온에서 유지하였다. 이어서 샘플을 20℃에서 300℃까지 10℃/분의 속도로 가열하고, 그 시간 동안 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열 사건 (DTA)과 함께 기록하였다. 질소를 퍼지 기체로서 300 cm3/분의 유량으로 사용하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC)
대략 5 mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬 내에 칭량하여 넣고, 천공된 알루미늄 뚜껑을 사용하여 비기밀식으로 밀봉하였다. 이어서 샘플 팬을 세이코(Seiko) DSC6200 (냉각기가 장착됨) 내에 로딩하고, 냉각시키고, 20℃에서 유지하였다. 안정한 열-유동 반응을 얻었을 때, 샘플 및 참조물을 10℃/분의 스캔 속도로 가열하고, 생성된 열 유동 반응을 모니터링하였다.
핵 자기 공명 (NMR)
양성자에 대해 500.12 MHz에서 작동하는 DCH 크리오프로브가 장착된 브루커(Bruker) AVIIIHD 분광계 상에서 NMR 실험을 수행하였다. 실험을 중수소화 용매 중에서 수행하고, 각각의 샘플을 대략 10 mM 농도로 제조하였다.
동적 증기 수착 (DVS)
대략 10 mg의 샘플을 메쉬 증기 수착 저울 팬 내에 넣고, 표면 측정 시스템에 의해 DVS-1 동적 증기 수착 저울 내에 로딩하였다. 안정한 중량이 달성될 때까지 (99.5% 스텝 완결) 샘플을 각각의 스텝에서 유지하면서 샘플을 10% 증분의 40-90% 상대 습도 (RH)의 경사 프로파일에 적용하였다. 수착 사이클의 완결 후에, 동일한 절차를 사용하여 샘플을 0% RH로 건조시킨 다음, 다시 40% RH로 제2 수착 사이클을 수행하였다. 흡착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 플롯팅하여, 샘플의 흡습 성질을 결정하였다. 이어서 보유된 임의의 고체에 대해 XRPD 분석을 수행하였다.
중량측정 증기 수착 (GVS)
대략 10-20 mg의 샘플을 메쉬 증기 수착 저울 팬 내에 넣고, 히덴 애널리티컬(Hiden Analytical)에 의해 IGASorp 수분 수착 분석기 저울 내에 로딩하였다. 안정한 중량이 달성될 때까지 (98% 스텝 완결) 샘플을 각각의 스텝에서 유지하면서 샘플을 10% 증분의 40-90% RH의 경사 프로파일에 적용하였다. 수착 사이클의 완결 후에, 동일한 절차를 사용하여 샘플을 0% RH로 건조시키고, 최종적으로 다시 40% RH의 출발점으로 돌아갔다. 흡착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 플롯팅하여, 샘플의 흡습 성질을 결정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출 (HPLC-UV)
● 기기: UV 검출기가 구비된 HPLC.
● 칼럼: ACE 엑셀 3 슈퍼 C18 75 mm x 4.6 mm 칼럼
● 칼럼 온도: 40℃
● 오토샘플러 온도: 25℃
● UV 파장: 235 nm
● 주입 부피: 5.0 QL
● 유량: 1.0 mL/분
● 이동상 A: 물 중 0.1% TFA
● 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA
● 구배 프로그램:
하전된 에어로졸 검출 (CAD)
● 기기: 하전된 에어로졸 검출이 구비된 HPLC
● 칼럼: 써모 어클레임 P2 50 x 2.1 mm 3.0 QL
● 온도: 30℃
● 오토샘플러 온도: 주위
● 주입 부피: 10 QL
● 유량: 0.5 mL/분
● 이동상 A: 탈이온수
● 이동상 B: 100mM, pH3.65 포름산암모늄 완충제
● 구배 프로그램:
B. 초기 특징화
상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물을 XRPD, TG/DTA, DSC, DVS, PLM, 1H NMR 및 HPLC에 의해 분석하고, 형태 1로서 확인하였다. 물질은 XRPD에 의해 고도로 결정질인 것으로 보였다 (도 44a). PLM 분석은 소형 바늘-유사 결정의 응집체를 나타냈다. TG/DTA에 의해 약 189℃의 개시를 갖는 작은 흡열이 관찰되었고, 이어서 용융 전이와 관련된 약 199℃의 개시로부터의 급격한 흡열이 관찰되었다 (도 44c). 이러한 사건에 이어서 열 분해가 일어났다. 초기 흡열은 잠재적으로 고체-고체 전이에 이어서 보다 안정한 고체 형태의 용융이었다. DSC 데이터에서 약 184℃의 개시로부터의 작은 흡열이 관찰되었고, 이어서 약 199℃의 개시로부터의 급격한 흡열이 관찰되었다 (도 44b). 물질은 DVS에 의해 90% RH에서 약 3.6%의 중량 증가로 중간 정도로 흡습성인 것으로 보였다 (도 44d 및 44e). DVS 후 형태의 변화는 관찰되지 않았다. 물질은 HPLC에 의해 99.2% 순수하였다. d6-DMSO에서의 1H NMR은 미량의 DCM (0.04 당량) 및 MeOH (0.06 당량)가 물질에 존재하였다는 것을 나타냈다 (도 44f).
C. 1차 염 스크린
하기 표 5 및 6에 제시된 산 반대이온 및 용매계를 사용하여 화학식 (I)의 화합물에 대한 1차 염 스크린을 수행하였다.
표 5. 스크리닝된 산
표 6. 용매계
염 스크린을 하기와 같이 수행하였다. 산의 스톡 수용액을 상기 표 6에 열거된 각각의 용매계 중 대략 30 mg의 화학식 (I)의 화합물에 첨가하였다. 스톡 용액을 얻을 수 없는 경우에, 산을 화학식 (I)의 화합물의 용액에 순수하게 첨가하였다. 스톡 용액의 제조에 사용된 산 중량 및 부피가 하기 표 7에 제시된다.
표 7. 1차 염 스크린 반대이온 스톡 용액
이어서 샘플을 24시간에 걸쳐 4-시간 사이클로 주위 온도 (RT) 내지 40℃에서 온도 사이클링시켰다. 각각의 혼합물을 여과하고, 단리된 고체를 XRPD에 의해 분석하여 (습윤) 결정화도 및 형태를 결정하였다. 고체가 관찰되지 않은 샘플을 캡핑하지 않은 채 저장하여 용매가 증발되도록 하였다. 나머지 샘플을 오븐 내 40℃ 및 75% RH에서 밤새 두었다. 이어서 샘플을 XRPD에 의해 재분석하여 형태 또는 결정화도의 임의의 변화를 결정하였다. 스크린 동안 관찰된 상이한 회절도 패턴을 포함한 관찰 및 결과가 하기 표 8-32 및 도 6a-6b 내지 29a-29b에 제시된다.
표 8. 염산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00140
염산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 6a 및 6b에 제시된다.
표 9. 황산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00141
황산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 7a 및 7b에 제시된다.
표 10. 1,2-에탄 디술폰산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00142
표 11. p-톨루엔 술폰산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00143
p-톨루엔 술폰산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 8a 및 8b에 제시된다.
표 12. 메탄 술폰산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00144
메탄 술폰산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 9a 및 9b에 제시된다.
표 13. 나프탈렌-2-술폰산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00145
나트로릴렌-2-술폰산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 10a 및 10b에 제시된다.
표 14. 벤젠 술폰산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00146
벤젠 술폰산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 11a 및 11b에 제시된다.
표 15. 옥살산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00147
옥살산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 12a 및 12b에 제시된다.
표 16. 2-히드록시 에탄술폰산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00148
2-히드록시 에탄술폰산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 13a 및 13b에 제시된다.
표 17. L-아스파르트산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00149
L-아스파르트산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 14a 및 14b에 제시된다.
표 18. 말레산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00150
말레산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 15a 및 15b에 제시된다.
표 19. 인산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00151
인산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 16a 및 16b에 제시된다.
표 20. 에탄 술폰산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00152
에탄 술폰산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 17a 및 17b에 제시된다.
표 21. L-글루탐산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00153
L-글루탐산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 18a 및 18b에 제시되어 있다.
표 22. L-타르타르산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00154
L-타르타르산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 19a 및 19b에 제시된다.
표 23. 푸마르산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00155
푸마르산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 20a 및 20b에 제시된다.
표 24. 시트르산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00156
시트르산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 21a 및 21b에 제시된다.
표 25. D-글루쿠론산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00157
D-글루쿠론산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 22a 및 22b에 제시된다.
표 26. L-말산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00158
L-말산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 23a 및 23b에 제시된다.
표 27. 히푸르산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00159
히푸르산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 24a 및 24b에 제시된다.
표 28. D-글루콘산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00160
D-글루콘산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 25a 및 25b에 제시된다.
표 29. L-락트산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00161
L-락트산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 26a 및 26b에 제시된다.
표 30. L-아스코르브산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00162
L-아스코르브산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 27a 및 27b에 제시되어 있다.
표 31. 벤조산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00163
벤조산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 28a 및 28b에 제시된다.
표 32. 숙신산 관찰 및 XRPD 결과
Figure 112022048571610-pat00164
숙신산에 대한 사이클링-후 및 안정-후 XRPD 스캔이 각각 도 29a 및 29b에 제시된다.
1차 염 스크린의 XRPD 결과로부터, 초기 염 히트를 확인하였으며, 이는 하기 표 33에 제시된다.
표 33. XRPD로부터의 초기 염 히트
각각의 염을 TG/DTA를 사용하여 열 분석하여 가능한 염 형태를 확인하였다. 9개의 초기 히트 중 8개는 용매화물 또는 수화물인 것으로 결정되었다. 하기 결과를 얻었다:
● 술페이트 (IPA/물 (10%)): 가열 개시로부터 중량 손실이 관찰되었다. 특유의 열 전이는 관찰되지 않았다. 약 257℃에서 열 분해가 관찰되었다. 술페이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 30에 제시된다.
● 토실레이트 (아세톤/물 (10%)): 가열 개시로부터 대략 6%의 중량 손실이 관찰되었고, 이어서 용매 손실로 인해 3%의 제2 중량 손실이 관찰되었다. 약 28℃의 개시로부터 넓은 흡열이 관찰되었고, 이어서 약 158℃의 개시로부터 넓은 발열이 관찰되었다. 약 192℃에서 열 분해가 관찰되었다. 토실레이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 31에 제시된다.
● 나프탈렌-2-술포네이트 (THF/물 (10%)): 가열 개시로부터 중량 손실이 관찰되었다. 특유의 열 전이는 관찰되지 않았다. 나프탈렌-2-술포네이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 32에 제시된다.
● 옥살레이트 (1,4-디옥산/물 (10%)): 가열 개시로부터 대략 0.6%의 중량 손실이 관찰되었다. 194℃의 개시로부터 넓은 흡열이 관찰되었고, 이어서 열 분해가 일어났다. 옥살레이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 33에 제시된다.
● 옥살레이트 (THF/물로부터의 증발): 약 31℃의 개시로부터 넓은 흡열이 관찰되었으며 상응하는 중량 손실은 대략 6.2%였다. 약 100℃의 개시로부터 넓은 흡열이 관찰되었으며 상응하는 중량 손실은 대략 1.6%였다. 약 150℃에서 열 분해가 관찰되었다. DSC 분석은 약 27℃의 개시로부터의 넓은 흡열을 나타냈다. 옥살레이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 34에 제시된다.
● 포스페이트 (아세톤/물 (10%)): 가열 개시로부터 대략 3%의 중량 손실이 관찰되었다. 포스페이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 35에 제시된다.
● 포스페이트 (IPA/물 (10%)): 가열 개시로부터 대략 2.5%의 중량 손실이 관찰되었다. 약 162℃의 개시에서 작은 흡열이 관찰되었다. 200℃ 후에 열 분해가 관찰되었다. 포스페이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 36에 제시된다.
● 타르트레이트 (IPA/물 (10%)): 가열 개시로부터 대략 3.7%의 중량 손실이 관찰되었다. 약 173℃의 개시로부터 작은 흡열이 관찰되었고, 이어서 열 분해가 관찰되었다. 타르트레이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 37에 제시된다.
● 푸마레이트 (THF/물): 128℃의 개시로부터 동일한 온도에서의 작은 흡열에 상응하는 5.2%의 중량 손실이 관찰되었다. 제2 작은 흡열이 약 190℃의 개시에서 관찰되었으며 상응하는 중량 손실은 2.2%였다. 형태 2의 용융물 (유리 염기)과 관련된 급격한 용융 흡열이 202℃의 개시에서 관찰되었다. 푸마레이트 염의 TG/DTA 스캔이 도 38에 제시된다.
D. 2차 염 스크린
1차 염-스크린 동안 IPA/물 (10%) 중에서 제조된 포스페이트 염을 스케일-업하고 추가로 특징화하였다. 스케일-업 절차는 하기와 같았다. 300 mg의 화학식 (I)의 화합물을 3 mL의 IPA/물 (10%) (10 mL/g) 중에 현탁시킨 다음, 1.0 당량의 1M 인산 스톡 용액을 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 40℃에서 밤새 4시간 증분으로 열 사이클링시켰다. 생성된 고체를 여과하고, IPA로 세척하였다.
스케일-업 포스페이트 염 물질은 XRPD 및 PLM에 의해 결정질인 것으로 보였다. 포스페이트 염의 XRPD 피크는 하기 표 34 및 도 5a에 제시된다. 회절 패턴은 1차 스크린 동안 수득된 데이터와 일치하였다. 열 분석은 약 167℃의 융점을 확인하였다 (도 5c). 가열 개시로부터 대략 1.3%의 중량 손실이 관찰되었다. 약 167℃의 개시로부터 대략 1.2%의 제2 중량 손실이 관찰되었다. 물질은 GVS에 의해 고도로 흡습성인 것으로 보였으며 (도 5d 및 5e), 중량 증가는 대략 14%였으나, 형태 또는 결정화도의 변화는 GVS 분석-후 관찰되지 않았다. 넓은 물 피크가 1H NMR 스펙트럼에서 관찰되었으며, 이는 염 형성을 나타낸다 (도 5f). 염은 HPLC에 의해 97.7% 순수한 것으로 결정되었다. CAD 분석은 염이 1.4:1의 PO4:유리 염기의 비를 갖는 것으로 결정하였다.
표 34. 포스페이트 염의 XRPD 피크
포스페이트 염 형태의 부분을 염 안정성 연구를 위해 3개의 유리 바이알 내로 칭량하여 넣었다. 각각의 바이알을 7일 동안 1) 주위 온도 및 광; 40℃ 및 75% RG; 또는 3) 80℃에서 저장하였다. 7일 후에, 각각의 샘플을 XRPD에 의해 분석하여 결정화도 및 형태를 결정하였다. 물질은 스트레스 조건 하에 안정한 것으로 보였으며, 시험된 임의의 조건에서 7-일 안정성 시험 후에 형태 또는 결정화도의 변화는 없는 것으로 관찰되었다. RT에서 저장된 물질은 98.03% 순수한 것으로 밝혀졌다. 40℃/75% RH에서 저장된 물질은 97.44% 순수한 것으로 밝혀졌다. 80℃에서 저장된 물질은 64.96% 순수한 것으로 밝혀졌다. 하나의 주요 불순물이 확인되었고, 분해산물일 가능성이 가장 크다.
포스페이트 염의 열역학적 용해도를 pH 1, pH 4.5 및 pH 6.8에서 조사하였다. 열역학적 용해도를 조사하기 위한 절차는 하기와 같았다. 대략 10 mg의 포스페이트 염을 2 mL 유리 바이알 내에 칭량하여 넣었다. 2 mL의 목적 완충 용액을 바이알에 첨가하고, 생성된 슬러리를 RT에서 밤새 교반하였다. 각각의 용액을 원심분리하고, 관찰된 고체를 수집하였다. pH 1 및 pH 4.5 완충제로부터의 포스페이트 염을 분석하기에 불충분한 양의 고체가 수집되었다. pH 6.8 완충제로부터의 포스페이트 염을 XRPD에 의해 분석하였으며, 이는 형태 1인 것으로 나타났다. 각각의 실험으로부터의 모액을 HPLC에 의해 분석하여 각각의 pH 값에서 각각의 염의 용해도를 결정하였다. 결과가 하기 표 35에 제시된다.
표 35. 열역학적 용해도
실시예 6: 다형체 스크린
A. 기기 및 분석 방법
실시예 3에 기재된 다형체 스크린에 사용된 기기 및 분석 방법은 상기 실시예 2에 기재되어 있다.
B. 용매 용해도 스크린
용매 용해도 스크린을 하기와 같이 32종의 용매계에서 수행하였다. 대략 10 mg의 화학식 (I)의 화합물을 각각의 32개의 바이알에 넣고, 적절한 용매계의 5 부피 분취물을 적절한 바이알에 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 혼합물을 용해에 대해 체크하였다. 용해가 명백하지 않은 경우에, 혼합물을 약 40℃로 가열하고 다시 체크하였다. 용해가 관찰될 때까지 또는 100 부피의 용매가 첨가될 때까지 이러한 절차를 계속하였다. 용해도 스크린으로부터 용해되지 않은 물질을 단리하고 XRPD에 의해 분석하였다. 용매계 및 시험된 각각의 용매계 중 화학식 (I)의 화합물의 대략의 용해도가 하기 표 36에 제시되며, 여기서 (P)는 100 부피에서의 부분 용해도를 나타낸다.
표 36. 용해도 스크린 용매 목록
물질은 조사된 대다수의 용매계에서 낮은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 단지 3종의 용매계 (DMSO, NMP, 및 THF/물 (1%))에서만 중간 정도의 용해도가 관찰되었다.
관찰된 고체를 여과하고, XRPD에 의해 분석하여 형태 및 결정화도를 결정하였다. 결과가 하기 표 37에 제시된다. 도 39는 관찰된 고체의 XRPD 스캔을 제시한다.
표 37. 관찰된 고체에 대한 XRPD 결과
C. 1차 다형체 스크린
상기 기재된 용매 용해도 스크린으로부터의 데이터를 사용하여 선택된, 하기 표 38에 제시된 용매계를 사용하여 1차 다형체 스크린을 수행하였다.
표 38. 1차 다형체 스크린 용매 목록
1. 온도 사이클링 (성숙) 실험
온도 사이클링 (성숙) 실험을 위한 슬러리를 다음과 같이 상기 표 38로부터의 용매 시스템을 사용하여 제조하였다. 대략 40 mg의 화학식 (I)의 결정질 화합물을 적절한 용매 시스템에 현탁시켰다. 용해가 일어나는 임의의 경우에, 슬러리가 수득될 때까지 추가의 물질을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 40℃ 내지 RT에서 72시간 동안의 연속적인 4-시간 가열-냉각 사이클에 적용하였다.
온도 사이클링 후, 각각의 혼합물을 여과하고, 단리된 고체를 XRPD에 의해 분석하여 (습윤), 결정화도 및 형태를 결정하였다. 이어서, 샘플을 40℃ 및 75% RH에서 밤새 저장하고, XRPD에 의해 재분석하여 형태 또는 결정화도에서의 임의의 변화를 결정하였다. 결과를 하기 표 39 및 도 40a-40d에 제시한다.
표 39. 온도 사이클링 (성숙) 실험
각각의 실험으로부터의 상청액을 증발, 급속 냉각, 및 역용매 첨가 실험 (하기 기재됨)을 위해 3개의 바이알로 동등하게 분할하였다.
2. 증발 실험
증발 실험을 위해, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 슬러리로부터의 상청액의 하위-샘플을 바이알로 옮겼다. 이어서, 바이알을 캡핑하지 않고 주위 온도에서 증발되게 하였다. 회수된 임의의 물질을 사전 건조시키지 않고 XRPD에 의해 분석하였다. 결과를 하기 표 40 및 도 41에 제시한다.
표 40. 증발 실험
3. 급속 냉각 실험
5℃ 및 -20℃에서 급속 냉각 실험을 수행하였다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 슬러리로부터의 상청액의 하위-샘플을 바이알로 옮기고, 냉장고 내에서 5℃에서 냉각되도록 두었다. 충분한 물질이 수득되었을 때 (침전에 의함), 사전 건조시키지 않고 XRPD에 의해 물질을 분석하였다. 침전이 일어나지 않은 샘플의 경우, 샘플을 동결기로 옮기고, -20℃에서 냉각되도록 두었다. 충분한 물질이 수득되면, 물질을 사전 건조시키지 않고 XRPD에 의해 분석하였다. 5℃에서 수행된 급속 냉각 실험의 결과를 하기 표 41 및 도 42에 제시한다. -20℃에서 저장된 샘플에서 10일 후 고체가 관찰되지 않았다.
표 41. 급속 냉각 실험 (5℃)
4. 역용매 첨가 실험
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 슬러리로부터의 상청액의 하위-샘플을 바이알로 옮기고, 역용매를 단계적으로 포화 용액에 첨가함으로써, 역용매 첨가 실험을 수행하였다. 충분한 물질이 수득되면, 물질을 사전 건조시키지 않고 XRPD에 의해 분석하였다. 역용매 첨가 실험에 사용된 용매를 하기 표 42에 제시한다. 역용매 첨가 실험의 결과를 하기 표 43 및 도 43에 제시한다.
표 42. 역용매 첨가 실험 용매 및 역용매
표 43. 역용매 첨가 실험
D. 2차 다형체 스크리닝
1차 다형체 용매 스크린 동안 4가지의 형태가 확인되었다: 형태 1, 형태 2, 형태 7, 및 형태 8. 각각의 형태는 300 mg 규모로 제조되었고, XRPD, TG/DTA, DSC, GVS 및 GVS-후 XRPD, 1H NMR 분광분석법, HPLC-UV, 및 PLM에 의해 완전히 특징화되었다.
7-일 안정성 시험을 또한 하기와 같이 수행하였다. 각각의 다형체 형태의 일부를 3개의 유리 바이알 내로 칭량하였다. 각각의 바이알을 7일 동안 1) 주위 온도 및 광; 40℃ 및 75% RH; 또는 3) 80℃에서 저장하였다. 7일 후에, 각각의 샘플을 XRPD에 의해 분석하여 결정화도 및 형태를 결정하였다. 이들 추가의 연구는 형태 1이 다형체 스크린 동안 확인된 화학식 (I)의 화합물의 가장 안정한 형태임을 나타내었다. 형태 2 및 7은 화학식 (I)의 화합물의 수화된 형태인 것으로 결정되었고, 가열 시 형태 1로 탈수되었다. 형태 8은 IPA 용매화물로서 확인되었고, 가열 시 형태 1로 탈용매화되었다. 7일 후 샘플 중 어떠한 것에 대해서도 외관 변화가 관찰되지 않았고, 7일 후 샘플 중 어떠한 것에 대해서도 XRPD에 의해 형태 변화가 관찰되지 않았지만, 40℃/75% RH에서 저장한 형태 8의 샘플은 보다 높은 무정형 함량을 갖는 것으로 나타났다.
1. 형태 1
형태 1은 다형체 스크린 동안 확인된 화학식 (I)의 화합물의 가장 안정한 형태였다. 형태 1을 다음과 같이 300 mg 규모로 제조하였다. 대략 500 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기를 20 mL 섬광 바이알 내로 칭량하였다. 에틸 아세테이트 (4 mL)를 바이알에 첨가하고, 생성된 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72시간 동안 온도 사이클링시켰다. 샘플을 여과하고, 수집된 물질을 밤새 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
물질의 건조-후 XRPD (진공 하에 40℃)는 형태 1인 것으로 보였다. 형태 1의 XRPD 피크를 하기 표 44 및 도 1a에 제시한다. 물질은 결정질이었다. 입자의 고도의 복굴절 응집체가 PLM에 의해 관찰되었다. 약 190℃의 개시에서 DSC에 의해 작은 흡열 사건이 관찰되었다 (도 1b). 약 203℃의 개시로부터 용융 전이가 관찰되었다. 약 190℃의 개시에서 TG/DTA에 의해 작은 흡열 사건이 관찰되었고 (도 1c), 상응하는 중량 손실은 0.4%였다. 약 204℃의 개시로부터 용융 전이가 관찰되었고, 상응하는 중량 손실은 0.2%였다. 용융 전이 후 분해가 관찰되었다. GVS에 의하면 물질은 중간 정도로 흡습성인 것으로 보였고 (도 1d 및 1e), 90% RH에서 2.6%의 중량 증가가 존재하였다. GVS-후 XRPD 분석에 의해 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다. 미량의 용매가 1H NMR에 의해 관찰되었다 (도 1f). 수득된 스펙트럼은 수용된 물질 (화학식 (I)의 화합물)의 스펙트럼과 일치하였다.
표 44. 형태 1의 XRPD 피크
2. 형태 2
형태 2는 형태 7로부터 단리되었고, 가열 시 형태 1로 탈수되는 화학식 (I)의 화합물의 수화된 형태인 것으로 생각되었다. 형태 2를 다음과 같이 300 mg 규모로 제조하였다. 대략 500 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기를 20 mL 섬광 바이알 내로 칭량하였다. 에탄올/물 (4 mL, 10%)을 바이알에 첨가하고, 생성된 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72 시간 동안 온도 사이클링시켰다. 샘플을 여과하고, 수집된 물질을 필터 층 상에서 밤새 건조시켰다.
슬러리 물질 (규모 확대)의 XRPD 분석은 1차 염 스크린에서 관찰된 소규모 물질과 일치하지 않았고-회절도는 형태 7 패턴과 일치하였다. 물질에 대해 (필터 층 상에서) 건조-후 수행된 XRPD 분석은 형태 1인 것으로 보였다. 형태 2의 XRPD 피크를 하기 표 45 및 도 2a에 제시한다. 물질은 결정질이었다. 입자의 고도의 복굴절 응집체가 PLM에 의해 관찰되었다. 약 192℃ 의 개시에서 DSC에 의해 작은 흡열 사건이 관찰되었다 (도 2b). 약 204℃의 개시로부터 형태 1의 용융 전이가 관찰되었다. 가열 개시로부터 TG/DTA에 의해 0.7%의 중량 손실이 관찰되었다 (도 2c). 약 194℃의 개시에서 작은 흡열 사건이 관찰되었고, 상응하는 중량 손실은 0.2%였다. 약 205℃의 개시로부터 형태 1의 고체-고체 전이 및 용융 전이가 관찰되었다. 용융 전이 후 분해가 관찰되었다. GVS에 의하면 물질은 중간 정도로 흡습성인 것으로 보였고 (도 2d 및 2e), 90% RH에서 2%의 중량 증가가 존재하였다. GVS-후 XRPD 분석에 의해 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다. 미량의 용매가 1H NMR에 의해 관찰되었다 (제시되지 않음). 수득된 스펙트럼은 수용된 물질 (화학식 (I)의 화합물)의 스펙트럼과 일치하였다.
표 45. 형태 2의 XRPD 피크
3. 형태 7
형태 7은 가열 시 형태 1로 탈수되는 화학식 (I)의 화합물의 수화된 형태인 것으로 생각되었다. 형태 7을 다음과 같이 300 mg 규모로 제조하였다. 대략 500 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기를 20 mL 섬광 바이알 내로 칭량하였다. 1,4-디옥산/물 (10%) 4 mL를 바이알에 첨가하고, 생성된 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72시간 동안 온도 사이클링시켰다. 샘플을 여과하고, 수집된 물질을 필터 층 상에서 밤새 건조시켰다.
슬러리 물질의 XRPD 분석은 1차 염 스크린에서 확인된 소규모 물질과 일치하였다. 물질의 (필터 층 상에서의) 건조-후 XRPD는 형태 1인 것으로 보였다. 형태 7의 XRPD 피크를 하기 표 46 및 도 3a에 제시한다. 물질은 결정질이었다. 입자의 고도의 복굴절 응집체가 PLM에 의해 관찰되었다. 약 147℃의 개시로부터 DSC에 의해 흡열이 관찰되었다 (도 3b). 형태 1에서 관찰된 전이와 관련하여 약 196℃의 개시로부터 작은 흡열이 관찰되었다. 약 205℃ 의 개시로부터 형태 1의 용융 전이가 관찰되었다. 약 147℃의 개시로부터 TG/DTA에 의해 흡열이 관찰되었고 (도 3c), 상응하는 중량 손실은 용매의 손실과 관련하여 대략 7%였다. 중량 손실은 존재하는 대략 2 당량의 물과 동등하였다. 형태 1에서 관찰된 전이와 관련하여 약 196℃의 개시로부터 작은 흡열이 관찰되었다. 약 206℃의 개시로부터 형태 1의 용융 전이가 관찰되었다. GVS에 의하면 물질은 약간의 흡습성을 나타내었고 (도 3d 및 3e), 90% RH에서 0.8%의 중량 증가가 존재하였고, GVS-후 XRPD 분석에 의해 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다. 미량의 용매가 1H NMR에 의해 관찰되었다 (도 3f).
표 46. 형태 7의 XRPD 피크
4. 형태 8
형태 8은 형태 1로 가열 시 탈용매화되는 이소프로필 알코올 (IPA) 용매화물로서 확인되었다. 형태 8을 다음과 같이 300 mg 규모로 제조하였다. 대략 500 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기를 20 mL 섬광 바이알 내로 칭량하였다. IPA 4 mL를 바이알에 첨가하고, 생성된 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72 시간 동안 온도 사이클링시켰다. 샘플을 여과하고, 수집된 물질을 밤새 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
슬러리 물질의 XRPD 분석은 1차 다형체 및 염 스크린에서 관찰된 소규모 물질과 일치하였다. 물질의 건조-후 XRPD (진공 하에 40℃) 분석은 형태 8인 것으로 보였다. 형태 8의 XRPD 피크를 하기 표 47 및 도 4a에 제시한다. 물질은 결정질이었다. 입자의 고도의 복굴절 응집체가 PLM에 의해 관찰되었다. 약 168℃의 개시로부터 DSC에 의해 흡열이 관찰되었다 (도 4b). 형태 1에서 관찰된 전이와 관련하여 약 190℃의 개시로부터 작은 흡열이 관찰되었다. 약 203℃의 개시로부터 형태 1의 용융 전이가 관찰되었다. 약 165℃의 개시로부터의 TG/DTA에 의해 흡열이 관찰되었고 (도 4c), 상응하는 중량 손실은 용매의 손실과 관련하여 대략 4%였다. 중량 손실은 샘플 중에 존재하는 대략 0.5 당량의 IPA와 동등하였다. 형태 1에서 관찰된 전이와 관련하여 약 191℃의 개시로부터 작은 흡열이 관찰되었다. 약 205℃의 개시로부터 형태 1의 용융 전이가 관찰되었다. GVS에 의하면 물질은 중간 정도로 흡습성인 것으로 보였고 (도 4d 및 4e), 90% RH에서 2.6%의 중량 증가가 존재하였다. GVS-후 XRPD 분석에 의해 보다 높은 무정형 함량이 관찰되었다. 0.5 당량의 IPA가 1H NMR에 의해 관찰되었다 (도 4f).
표 47. 형태 8의 XRPD 피크
실시예 7: RET 효소 검정
화학식 (I)의 화합물을 시스바이오(CisBio)의 HTRF® KinEASE™-TK 검정 기술을 사용하여 야생형 및 V804M 돌연변이체 RET 키나제를 억제하는 그의 능력에 대해 스크리닝하였다. 간략하게, 유로핀스(Eurofins)로부터의 N-말단 GST 태그부착된 재조합 인간 RET 세포질 도메인 (aa 658-말단) (0.25 nM RET; 카탈로그 번호 14-570M) 또는 밀리포어(Millipore)로부터의 N-말단 GST 태그부착된 재조합 인간 V804M 돌연변이체 RET 세포질 도메인 (aa 658-말단) (0.25 nM 효소; 카탈로그 번호 14-760)을 8 μL 부피의 25 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중 시험 화합물 존재 하의 250 nM TK-기질 비오틴 (시스바이오, 카탈로그 번호 62TK0PEC의 일부) 및 1 mM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 전형적으로 DMSO 중 3배 연속 희석물로 제조하고, 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 제공하였다. 22℃에서 30-분 인큐베이션한 후, HTRF 검출 완충제 중 31.25 nM Sa-XL665 및 1X TK-ab-크립테이트 (모두 시스바이오, 카탈로그 번호 62TK0PEC)를 함유하는 켄칭 용액 8 μL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 22℃에서 1시간 인큐베이션 후, 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 HTRF 이중 파장 검출을 통해 반응의 정도를 결정하고, 비율측정 방출 계수를 사용하여 대조군 퍼센트 (POC)를 계산하였다. 시험 화합물을 사용하지 않고 100 POC를 결정하고, 사전-켄칭시킨 대조군 반응을 사용하여 0 POC를 결정하였다. POC 값을 4 파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하였고, IC50은 피팅된 곡선에 대한 POC가 50인 억제제의 농도로서 정의된다. 화학식 (I)의 화합물은 야생형 RET 효소 및 V804M 돌연변이체 RET 키나제를 억제하는데 각각 14.0 nM 및 24.1 nM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8: RET 세포 검정
RET 키나제를 억제하는 화합물의 세포 효력을 Kif5b-RET 융합 단백질을 발현하는 HEK-293 세포에서 결정하였다. 간략하게, Kif5b-RET 융합 단백질을 발현하는 HEK-293 세포를 검정 전날에 96-웰 폴리-D-리신-코팅된 플레이트에 50K 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)에서 0.5%의 최종 DMSO 농도로 시험 화합물과 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화학식 (I)의 화합물을 전형적으로 DMSO 중 3배 연속 희석물로 제조하고, 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 제공하였다. 1시간 후, 배지를 제거하고, 세포를 3.8% 포름알데히드로 20분 동안 고정시키고, PBS로 세척하고, 10분 동안 100% 메탄올로 투과화하였다. 이어서, 플레이트를 PBS-0.05% 트윈 20으로 세척하고, LI-COR 차단 용액 (LI-COR 카탈로그 # 927-40000)으로 1시간 동안 차단하였다. 플레이트를 PBS-0.05% 트윈20으로 세척한 다음, 항-포스포-RET(Tyr1062) (산타 크루즈(Santa Cruz) 카탈로그 #sc-20252-R) 항체 및 항-GAPDH (밀리포어 카탈로그 #MAB374) 항체와 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS-0.05%트윈20으로 세척하고, 항-토끼 680 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) 카탈로그 번호 A21109) 및 항-마우스 800 (LI-COR 카탈로그 번호 926-32210) 2차 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 모든 항체를 0.05% 트윈을 함유하는 LI-COR 블록에서 희석하였다. 플레이트를 PBS-0.05% 트윈20으로 세척하고, 100 μL PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 LI-COR에리우스 형광 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 포스포-RET 신호를 GAPDH 신호로 정규화하였다. 시험 화합물을 사용하지 않고 100 POC (대조군 퍼센트)를 결정하고, 1 μM 대조군 억제제를 사용하여 0 POC를 결정하였다. POC 값을 4 파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하였다. IC50 값은 곡선이 50 POC를 가로지르는 지점이다. 화학식 (I)의 화합물은 Kif5b-RET 융합 단백질을 발현하는 HEK-293 세포에서 RET 키나제를 억제하는데 4.2 nM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9: 경질 젤라틴 캡슐 내의 분말 블렌드
분말 블렌드 제제를 제조하고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 10 mg, 20 mg, 또는 80 mg 투여 형태로 캡슐화하였다 (표 48 및 49 참조). 제제의 성분은 화학식 (I)의 화합물, 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel)® PH-102, 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation), 펜실베니아주 필라델피아) 및 이산화규소 (CAB-O-SIL® M-5P 발연 실리카; 캐보트 코포레이션(Cabot Corporation), 매사추세츠주 빌러리카)를 포함하였다.
10 mg 캡슐 (20% 화학식 (I)의 화합물)의 경우, 성분을 설정된 시간 동안 혼합한 후, 경질 젤라틴 캡슐 내에 중량 기준으로 충전하였다. 20 mg 및 80 mg 캡슐 (30% 화학식 (I)의 화합물)의 경우, 화학식 (I)의 화합물을 미세화한 다음, 이산화규소 및 미세결정질 셀룰로스와 함께 설정된 시간 동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 밀링하고 두 번째로 블렌딩하였다. 블렌드 균일성에 대한 공정 제어 (IPC)를 통과한 후, 블렌드를 중량 기준으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다. 이어서, 캡슐이 충전 중량의 균일성에 대해 IPC를 통과한 후, 최종 캡슐을 고밀도 폴리에틸렌 병에 넣고, 유도 밀봉하고, 라벨링하였다.
표 48. 10 mg 분말 블렌드 제제
표 49. 20 mg 및 80 mg 분말 블렌드 제제
실시예 10: 분무 건조된 분산액 블렌드
분무 건조된 분산액이 혼입된 블렌드를 제조하였다. 제제의 성분은 하기 표 49에 제시되며, 화학식 (I)의 화합물, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS; 신-에츠(Shin-Etsu) AQOAT®, 신-에츠 케미칼 캄파니(Shin-Etsu Chemical Co.), 루이지애나주 플래크민), 만니톨 (파르텍(Parteck)® M100, 이엠디 밀리포어 코포레이션(EMD Millipore Corp.), 매사추세츠주 빌러리카), 미세결정질 셀룰로스 (아비셀® PH-102, 에프엠씨 코포레이션, 펜실베니아주 필라델피아), 폴록사머 188 (콜리포르(Kolliphor)® P 188, 바스프(BASF)), 크로스카르멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol SD-711, 에프엠씨 헬스 앤드 뉴트리션(FMC Health and Nutrition), 펜실베니아주 필라델피아), 및 스테아르산마그네슘 (히쿠알(Hyqual)® NF-GenAR®, 아반토르(Avantor), 펜실베니아주 센터 밸리)을 포함한다.
블렌드의 제조는 디클로로메탄, 메탄올 및 화학식 (I)의 화합물을 칭량하는 것으로 이루어졌다. 모든 고체가 용해될 때까지 성분을 혼합한 다음, HPMC-AS를 칭량하고, 계속 혼합하면서 조금씩 첨가하였다. 균질 용액이 수득되면, 이를 세트 파라미터를 사용하여 분무 건조시키고, 분무 건조된 중간체 (SDI)가 잔류 용매에 대한 IPC를 통과할 때까지 생성된 고체를 가열하면서 진공 하에 건조시켰다. SDI가 방출 사양을 통과한 후, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 188 및 크로스카르멜로스 소듐을 칭량하고, 이어서 설정된 시간 동안 블렌딩하였다. 혼합물을 밀링한 후, 설정된 시간 동안 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 함량 균일성에 대해 시험한 다음, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 세트 파라미터를 사용하여 롤러 압착하고, 생성된 과립을 설정된 시간 동안 블렌딩하고, 생성된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내에 중량 기준으로 충전하였다. 충전된 캡슐은 충전 중량의 균일성에 대해 IPC를 통과해야 하고, 이후 최종 캡슐을 고밀도 폴리에틸렌 병에 넣고, 유도 밀봉하고, 라벨링한다.
표 49. 분무 건조된 분산액 블렌드 제제
실시예 11: 경구 현탁액
경구 현탁액을 위한 분말의 배합 및 분배
경구 현탁액을 위한 분말인 결정질 형태 1의 화학식 (I)의 화합물의 약물 생성물은 300 mL 킬릭스(Kylix) 병, 앰버 유형 III 유리, PP28 넥 내에 충전되고 28 mm 백색 개봉확인 가능한 어린이 안전 스크류 캡 트리실(TriSeal)® 와드로 캡핑된 약물 물질 (결정질 형태 1의 화학식 (I)의 화합물)을 포함하였다. 경구 현탁액을 위한 결정질 형태 1 분말인 화학식 (I)의 화합물을 15℃ 내지 30℃의 제어된 실온에서 저장하였다. 경구 현탁액을 위한 결정질 형태 1 분말인 화학식 (I)의 화합물을 투여 전에 액체 현탁액으로 제조하였다.
경구 현탁액을 위한 결정질 형태 1 분말인 화학식 (I)의 화합물을 조제실에 제공하였고, 여기서 1:1 오라-스위트® SF 및 오라-플러스®를 첨가하여 20 mg/mL 현탁액으로 배합하였다. 현탁액의 성분을 하기 표에 제시한다.
표 50: 화학식 (I)의 화합물 20 mg/mL 현탁액
현탁액의 배합
화학식 (I)의 화합물 현탁액을 하기와 같이 배합하였다:
결정질 형태 1약물 물질인 화학식 (I)의 화합물 5.0 g을 함유하는 호박색 유리병으로부터 캡을 제거하였다.
호박색 유리 병에, 오라-플러스® 125 mL 및 오라-스위트® SF 125 mL를 첨가하여 250 mL의 총 부피를 만들었다.
병을 단단히 캡핑하고, 와류시킨 후, 병의 바닥에서 고체가 관찰되지 않을 때까지 손으로 진탕시켰다. 이용가능한 경우 볼텍스를 사용할 수 있다.
제조된 경구 현탁액에 제공된 라벨을 원래의 병 라벨 위에 붙였다. 소책자 라벨 페이지를 제거하고, 필요한 경우 파기를 기록하였다.
어댑터의 삽입
1. 병을 캡으로 닫은 채로 두었다.
2. 캡을 열어 흘리지 않도록 개방 상태로 유지시켰다.
3. 병 및 캡을 내려놓고, 어댑터를 집어 들었다.
4. 어댑터를 골진 말단을 통해 병에 삽입하였다. 약간의 힘을 사용하여 전부 삽입하였다.
5. 캡을 교체하였다.
현탁액의 투여
각각의 용량을 측정하기 전에, 병을 손으로 진탕시켜 액체가 잘 섞인 균일한 현탁액이 되게 하였다. 가능한 한 기포의 형성은 피하였다.
≥2mm의 내부 직경 개구부를 갖는 눈금 시린지를 사용하여 경구 투여를 위한 현탁액의 투여를 행하였다. 허용되는 1 mL 및 5 mL 시린지 및 병 어댑터를 사용하였다. 눈금은 0.1 ml가 바람직하지만, 0.2 ml 또는 0.5 ml의 눈금이 허용된다. 현탁액의 모든 잔류물이 받아들여지도록 보장하기 위해 각각의 용량 투여 후에 동등 부피의 물로 투여 시린지를 충전하였다. 각각의 용량에 대해 새로운 시린지를 사용하였다.
시린지 용법
1. 병을 캡으로 닫은 채로 두고, 캡을 열어 흘리지 않도록 개방 상태로 유지시켰다.
2. 시린지 팁을 병에 삽입하였다.
3. 병을 뒤집고, 화학식 (I)의 화합물 경구 현탁액을 시린지 내로 목적하는 부피로 취하였다. 시린지 플런저는 시린지 밖으로 빼내지 않았다.
4. 병을 뒤집고, 시린지를 제거하고, 병을 다시 캡핑하였다.
환자에게 제조된 현탁액을 냉장고에 저장하도록 지시하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Loxo Oncology, Inc. <120> FORMULATIONS OF 6-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPOXY)-4-(6-(6-((6-METHOXYPYRIDIN-3-YL)METHYL)-3,6-DIAZABICYCLO[3.1.1]HEPTAN-3-YL)PYRIDIN-3-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE-3-CARBONITRILE <130> 42001-0019WO1 <150> 62/570,601 <151> 2017-10-10 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser 20 25 30 Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr 35 40 45 Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro 50 55 60 Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu 65 70 75 80 His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr 85 90 95 Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg 100 105 110 Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser 115 120 125 Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg 130 135 140 Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu 145 150 155 160 Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile 165 170 175 Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro 180 185 190 Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu 195 200 205 Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser 210 215 220 Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val 225 230 235 240 Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val 245 250 255 Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe 260 265 270 Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys 275 280 285 Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val 290 295 300 Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro 305 310 315 320 Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn 325 330 335 Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His 340 345 350 Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg 355 360 365 Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro 370 375 380 Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val 385 390 395 400 Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala 405 410 415 Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala 420 425 430 Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn 435 440 445 Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile 450 455 460 Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu 465 470 475 480 Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala 485 490 495 Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu 500 505 510 Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys 515 520 525 Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg 530 535 540 Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro 545 550 555 560 Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln 565 570 575 Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly 580 585 590 Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr 595 600 605 Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp 610 615 620 Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala 625 630 635 640 Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys 645 650 655 Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala 660 665 670 Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser 675 680 685 Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val 690 695 700 Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro 705 710 715 720 Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly 725 730 735 Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr 740 745 750 Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu 755 760 765 Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His 770 775 780 Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu 785 790 795 800 Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu 805 810 815 Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser 820 825 830 Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met 835 840 845 Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr 850 855 860 Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile 865 870 875 880 Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser 885 890 895 Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg 900 905 910 Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr 915 920 925 Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile 930 935 940 Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu 945 950 955 960 Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys 965 970 975 Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro 980 985 990 Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met 995 1000 1005 Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro 1010 1015 1020 Ser Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr 1025 1030 1035 Pro Leu Val Asp Cys Asn Asn Ala Pro Leu Pro Arg Ala Leu Pro 1040 1045 1050 Ser Thr Trp Ile Glu Asn Lys Leu Tyr Gly Met Ser Asp Pro Asn 1055 1060 1065 Trp Pro Gly Glu Ser Pro Val Pro Leu Thr Arg Ala Asp Gly Thr 1070 1075 1080 Asn Thr Gly Phe Pro Arg Tyr Pro Asn Asp Ser Val Tyr Ala Asn 1085 1090 1095 Trp Met Leu Ser Pro Ser Ala Ala Lys Leu Met Asp Thr Phe Asp 1100 1105 1110 Ser

Claims (21)

  1. 화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
    ; 및
    희석제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 분산제, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제
    를 포함하는 고체 제제이며,
    희석제 또는 충전제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 침전된 탄산칼슘, 황산칼슘, 소르비톨, 이노시톨, 및 전분, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    붕해제는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 칼슘, 및 셀룰로스 폴라크릴린 포타슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체이고,
    윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함하고,
    활택제는 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 발연 실리카, 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    분산제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 폴록사머 188을 포함하고,
    고체 제제는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태로부터 제조되고,
    결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1인 것인,
    고체 제제.
  2. 제1항에 있어서, 희석제 또는 충전제가 60 wt% 내지 90 wt%의 양으로 존재하는 것인 고체 제제.
  3. 제2항에 있어서, 희석제 또는 충전제가 65 wt% 내지 75 wt%의 양으로 존재하는 것인 고체 제제.
  4. 제2항에 있어서, 희석제 또는 충전제가 70% wt% 내지 80 wt%의 양으로 존재하는 것인 고체 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제 또는 충전제가 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인 고체 제제.
  6. 제5항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스가 65 wt% 내지 85 wt%의 양으로 존재하는 것인 고체 제제.
  7. 제5항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스가 30 wt% 내지 50 wt%의 양으로 존재하는 것인 고체 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분산제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)를 포함하는 것인 고체 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분산제가 폴록사머 188을 포함하는 것인 고체 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 0.5 wt% 내지 50 wt%의 양으로 존재하는 것인 고체 제제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정질 형태는 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1인 것인 고체 제제.
  12. 제11항에 있어서, 결정질 형태는 9.8±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1인 것인 고체 제제.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅된 입자, 코팅된 정제, 장코팅된 정제, 장코팅된 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름으로 제제화된 고체 제제.
  14. 화학식 (I)을 갖는 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
    ; 및
    미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크산탄 검, 카라기난, 또는 그의 조합을 포함하는 수성 배합제
    를 포함하는 액체 제제이며,
    액체 제제는 적어도 부분적으로 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 제조되고,
    결정질 형태는 16.5±0.2, 18.9±0.2, 및 26.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1인 것인,
    액체 제제.
  15. 제14항에 있어서, 시트르산, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 술페이트, 또는 아세테이트를 추가로 포함하는 액체 제제.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 5 mg/mL 내지 40 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 액체 제제.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 액체 제제.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, 감미제를 추가로 포함하는 액체 제제.
  19. 제18항에 있어서, 감미제가 수크로스, 글리세린, 소르비톨, 또는 사카린나트륨, 크산탄 검, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 액체 제제.
  20. 제14항 또는 제15항에 있어서, 결정질 형태는 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1인 것인 액체 제제.
  21. 제20항에 있어서, 결정질 형태는 9.8±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 23.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 28.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 1인 것인 액체 제제.
KR1020227015431A 2017-10-10 2018-10-10 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 포함하는 제제 KR102561569B1 (ko)

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