KR20210070286A - 치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용 - Google Patents

치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용 Download PDF

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KR20210070286A
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베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스
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Abstract

본 발명은 약물 화학 분야에 관한 것으로, 주로 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법, 및 RET 키나아제에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용
본 발명은 2018년 9월 30일에 중국 국가지식산권국에 제출한 출원번호가 201811162497.1이고 발명의 명칭이 "치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용”인 선출원의 우선권을 주장한다. 상기 선출원의 모든 내용은 참조로서 본원 발명에 인용된다.
본 발명은 약물 화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것이다.
RET(RearRanged During TRansfection) 원암유전자는 1985년에 최초로 NIH3T3(마우스 배아섬유아세포주) 세포와 인간 림프종 DNA의 형질감염을 통해 검증되었다(Cell, 1985, 42(2): 581-588). RET 원암유전자의 위치는 염색체 10q11.2에 정해져 있고, 이의 DNA 전체 길이는 60 kb이며, 21개의 엑손을 함유하고, 1100개의 아미노산으로 이루어진 RET 단백질을 코딩하는데, 이러한 RET 단백질은 타이로신 키나아제 수용체로, 시스테인으로 이루어진 하나의 세포외 영역, 하나의 막관통 영역 및 타이로신 키나아제 작용을 촉매화하는 하나의 세포내 영역을 함유한다(Mol Cell Endocrinol, 2010, 322(1-2): 2-7). RET는 세포 증식, 신경 전도, 세포 이동 및 세포 분화에 참여하고, 리간드/복합 수용체/RET 다단백질 복합체의 신호를 통해 예컨대 RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT 및 STAT 채널 등 다양한 다운스트림 경로를 활성화하며, 세포 증식을 유도한다(J Clin Oncol, 2012, 30(2): 200-202).
연구가 진행됨에 따라, 현재 갑상선 유두암(papillary thyroid carcinoma, PTC)(Cell, 1990, 60(4): 557-563), 수질성 갑상선 암종(medullary thyroid carcinoma, MTC)(hyroid, 2009, 19(6): 565-612), 다발내분비샘종양 2형(multiple endocrineneoplasia typeⅡ, MEN2)(Endocr Rev, 2006, 27(5): 535-560), 선천성 거대결장증(Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(1): 268-273), 폐의 선암(Nat Med, 2012, 18(3): 375-377) 등 다양한 질환의 발생이 RET 유전자 돌연변이와 밀접한 관계가 있는 것을 발견하였다. 현재 KIF5B-RET, CCDC6-RET, TRIM33-RET, NCOA4-RET인 4가지 RET 융합 유전자만 비소세포폐암에서 보도되었고, KIF5B-RET는 비소세포폐암에서 흔히 보는 RET 융합 유전자이다(Cancer, 2013, 119(8): 1486-1494). KIF5B-RET는 KIF5B(kinesin family member 5B) 유전자 및 RET유전자의 염색체 도치(inversion) (p11; q11)에 의해 형성된 융합 유전자이고, 전체 게놈 및 전사체를 통해 시퀀싱되며, 비흡연 한국인의 선암에서 최초로 검증되었고; KIF5B-RET는 폐암에서 차지하는 비율이 아주 낮은 바, 비흡연자 및 선암 환자에서 더 흔히 볼 수 있으며, 예컨대 EGFR, KRAS, BRAF, ErbB2, EML4-ALK 등 다른 돌연변이와 서로 배척한다(Genome Res, 2012, 22(3): 436-445). KIF5B-RET융합 단백질은 모터 도메인 및 KIF5B의 이중나선 도메인을 포함하고, 상기 융합 단백질의 RET타이로신 키나아제 활성은 이중나선 도메인의 이합체화 작용을 통해 비정상적으로 활성화될 수 있음으로써, 폐 종양 발생을 촉진시킨다(Cancer, 2011, 117(12): 2709-2718). Qian 등 연구에서(Mol Cancer, 2014, 13: 176), KIF5B-RET 융합 키나아제는 체외 및 체내에서 모두 현저한 발암 활성화를 가지고, STAT3의 신호 전도 경로는 종양 발생의 주요 다운스트림 매체일 수 있음을 검증하였다. 증거에 따르면, KIF5B-RET는 STAT3의 지속적인 활성화를 조절할 수 있다. KIF5B-RET 융합 키나아제는 STAT3에 결합되어 STAT3-Tyr705를 직접 인산화 및 활성화할 수 있고; 또한 JAK/STAT3 의존적 경로를 통해 STAT3-Tyr705의 활성화를 매개하며, RAS/RAF/MEK/ERK1 경로를 통해 Ser727의 인산화를 촉발할 수 있다.
RET(RearRanged During TRansfection) 원암유전자는 1985년에 최초로 NIH3T3(마우스 배아섬유아세포주) 세포와 인간 림프종 DNA의 형질감염을 통해 검증되었다(Cell, 1985, 42(2): 581-588). RET 원암유전자의 위치는 염색체 10q11.2에 정해져 있고, 이의 DNA 전체 길이는 60 kb이며, 21개의 엑손을 함유하고, 1100개의 아미노산으로 이루어진 RET 단백질을 코딩하는데, 이러한 RET 단백질은 타이로신 키나아제 수용체로, 시스테인으로 이루어진 하나의 세포외 영역, 하나의 막관통 영역 및 타이로신 키나아제 작용을 촉매화하는 하나의 세포내 영역을 함유한다(Mol Cell Endocrinol, 2010, 322(1-2): 2-7). RET는 세포 증식, 신경 전도, 세포 이동 및 세포 분화에 참여하고, 리간드/복합 수용체/RET 다단백질 복합체의 신호를 통해 예컨대 RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT 및 STAT 채널 등 다양한 다운스트림 경로를 활성화하며, 세포 증식을 유도한다(J Clin Oncol, 2012, 30(2): 200-202).
연구가 진행됨에 따라, 현재 갑상선 유두암(papillary thyroid carcinoma, PTC)(Cell, 1990, 60(4): 557-563), 수질성 갑상선 암종(medullary thyroid carcinoma, MTC)(hyroid, 2009, 19(6): 565-612), 다발내분비샘종양 2형(multiple endocrineneoplasia typeⅡ, MEN2)(Endocr Rev, 2006, 27(5): 535-560), 선천성 거대결장증(Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(1): 268-273), 폐의 선암(Nat Med, 2012, 18(3): 375-377) 등 다양한 질환의 발생이 RET 유전자 돌연변이와 밀접한 관계가 있는 것을 발견하였다. 현재 KIF5B-RET, CCDC6-RET, TRIM33-RET, NCOA4-RET인 4가지 RET 융합 유전자만 비소세포폐암에서 보도되었고, KIF5B-RET는 비소세포폐암에서 흔히 보는 RET 융합 유전자이다(Cancer, 2013, 119(8): 1486-1494). KIF5B-RET는 KIF5B(kinesin family member 5B) 유전자 및 RET유전자의 염색체 도치(inversion) (p11; q11)에 의해 형성된 융합 유전자이고, 전체 게놈 및 전사체를 통해 시퀀싱되며, 비흡연 한국인의 선암에서 최초로 검증되었고; KIF5B-RET는 폐암에서 차지하는 비율이 아주 낮은 바, 비흡연자 및 선암 환자에서 더 흔히 볼 수 있으며, 예컨대 EGFR, KRAS, BRAF, ErbB2, EML4-ALK 등 다른 돌연변이와 서로 배척한다(Genome Res, 2012, 22(3): 436-445). KIF5B-RET융합 단백질은 모터 도메인 및 KIF5B의 이중나선 도메인을 포함하고, 상기 융합 단백질의 RET타이로신 키나아제 활성은 이중나선 도메인의 이합체화 작용을 통해 비정상적으로 활성화될 수 있음으로써, 폐 종양 발생을 촉진시킨다(Cancer, 2011, 117(12): 2709-2718). Qian 등 연구에서(Mol Cancer, 2014, 13: 176), KIF5B-RET 융합 키나아제는 체외 및 체내에서 모두 현저한 발암 활성화를 가지고, STAT3의 신호 전도 경로는 종양 발생의 주요 다운스트림 매체일 수 있음을 검증하였다. 증거에 따르면, KIF5B-RET는 STAT3의 지속적인 활성화를 조절할 수 있다. KIF5B-RET 융합 키나아제는 STAT3에 결합되어 STAT3-Tyr705를 직접 인산화 및 활성화할 수 있고; 또한 JAK/STAT3 의존적 경로를 통해 STAT3-Tyr705의 활성화를 매개하며, RAS/RAF/MEK/ERK1 경로를 통해 Ser727의 인산화를 촉발할 수 있다.
상기 문제를 개선하기 위해, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공하되,
Figure pct00001
I
여기서, X1, X2, X3, X4, X5, X6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 CR1, -C-A 또는 N으로부터 선택되며, 여기서, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Ra에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기(Alkyl group), C2-40 알케닐기(Alkenyl group), C2-40 알키닐기(Alkynyl group), C3-40 시클로알킬기(Cycloalkyl group), C3-40 시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), C3-40 시클로알키닐기(Cycloalkynyl group), C1-40 알콕시기(Alkoxy group), C2-40 알케닐옥시기(Alkenyloxy group), C2-40 알키닐옥시기(Alkynyloxy group), C3-40 시클로알콕시기(Cycloalkoxy group), C3-40 시클로알케닐옥시기(Cycloalkenyloxy group), C3-40 시클로알키닐옥시기(Cycloalkynyloxy group), NR2R3, -NHC(O)R2, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며; A는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rb에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, -OS(O)2R7, -NHC(O)R2로부터 선택되고;
B는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rc에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -NHC(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
D는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rd에 의해 선택적으로 치환된, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C6-20 아릴기(aryl group), 5-20원 헤테로아릴기 또는 3-20원 헤테로시클릴기(Heterocyclyl group)로부터 선택되고;
E는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Re에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기(Aryloxy group), 5-20원 헤테로아릴옥시기(Heteroaryloxy group) 또는 3-20원 헤테로시클릴옥시기(Heterocyclyloxy group)로부터 선택되며;
G는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rf에 의해 선택적으로 치환된, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기 또는 3-20원 헤테로시클릴옥시기로부터 선택되고;
K는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 비치환되거나 OH, NH2에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, -C(O)R4, -S(O)2R6로부터 선택되고;
각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, -C(O)R4, -S(O)2R6로부터 선택되며;
또는, R2 및 R3은 이에 연결된 N 원자와 함께 5-20원 헤테로아릴기 또는 3-20원 헤테로시클릴기를 형성하고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3로부터 선택되며;
각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알킬카르보닐기(Alkylcarbonyl group), C2-40 알케닐카르보닐기(Alkenylcarbonyl group), C2-40 알키닐카르보닐기(Alkynylcarbonyl group), C3-40 시클로알킬카르보닐기, C3-40 시클로알케닐카르보닐기, C3-40 시클로알키닐카르보닐기, C6-20 아릴카르보닐기(Arylcarbonyl group), 5-20원 헤테로아릴카르보닐기(Heteroarylcarbonyl group), 3-20원 헤테로시클릴카르보닐기(Heterocyclylcarbonyl group)로부터 선택되고;
각각의 R6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3로부터 선택되며;
각각의 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
각각의 Rh는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rj에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되거나; 또는, 환상 그룹(C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, 3-20원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 상이한 위치가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 상기 환상 그룹과 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2, O, NH로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
각각의 Rj는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되고;
또는, 환상 그룹(C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, 3-20원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 상이한 위치가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 상기 환상 그룹과 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2, O, NH로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
또는, 1개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 이와 함께 연결된 원자와 함께 환상 그룹(C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, 3-20원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 식 I로 표시되는 화합물은 하기 식 I'로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
Figure pct00002
I'
여기서, X1, X2, X3, X4, X5, A, B, D, E, G, K는 독립적으로 상술한 바와 같은 정의를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 CR1, -C-A 또는 N으로부터 선택되며, 여기서, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Ra에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, NR2R3, -NHC(O)R2, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며; A는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rb에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되고;
B는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rc에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -NHC(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
D는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rd에 의해 선택적으로 치환된, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기 또는 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
E는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Re에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기 또는 3-10원 헤테로시클릴옥시기로부터 선택되며;
G는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rf에 의해 선택적으로 치환된, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기 또는 3-10원 헤테로시클릴옥시기로부터 선택되고;
K는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 비치환되거나 OH, NH2에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, -C(O)R4, -S(O)2R6로부터 선택되고;
각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, -C(O)R4, -S(O)2R6로부터 선택되며;
또는, R2 및 R3은 이에 연결된 N 원자와 함께 5-10원 헤테로아릴기 또는 3-10원 헤테로시클릴기를 형성하고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3로부터 선택되며;
각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알킬카르보닐기, C2-6 알케닐카르보닐기, C2-6 알키닐카르보닐기, C3-8 시클로알킬카르보닐기, C3-8 시클로알케닐카르보닐기, C3-8 시클로알키닐카르보닐기, C6-10 아릴카르보닐기, 5-10원 헤테로아릴카르보닐기, 3-10원 헤테로시클릴카르보닐기로부터 선택되고;
각각의 R6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3로부터 선택되며;
각각의 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, -OS(O)2R7로부터 선택되며;
각각의 Rh는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rj에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되거나; 또는, 환상 그룹(C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, 3-10원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 상이한 위치가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 상기 환상 그룹과 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2, O, NH로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
각각의 Rj는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-8 시클로알콕시기, C3-8 시클로알케닐옥시기, C3-8 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되고;
또는, 환상 그룹(C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, 3-10원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 상이한 위치가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 상기 환상 그룹과 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2, O, NH로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
또는, 1개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 이와 함께 연결된 원자와 함께 환상 그룹(C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, 3-10원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, X1, X2, X3, X4, X5, X6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 CR1, -C-A 또는 N으로부터 선택되며, R1은 NH2, CH3, N(CH3)2, OH, H, NHC(O)CH3, NHCH3, F, OCH3, NHC2H4OH로부터 선택되고; 예를 들어, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 하나는 N인데, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개는 N이며;
A는 NH2, OH, H, 할로겐, 시아노기, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 할로겐, OH 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, -NR2R3, -NH-C1-6알킬-NR2R3, -NHCO-C1-6알킬-NR2R3, -NH-C1-6알킬-CO-NR2R3, -NHCO-C1-6알킬-COO-C1-6 알킬기, -NH-C3-8 시클로알킬-CO-NR2R3, -NH-C2-8 알케닐-CONR2R3, -NH-C1-6알킬-CN, -NHCO-NH-R2, -CONR2R3 또는 -CONH-C1-6알킬-NR2R3, -NHCO-R2, -NH-C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, -NH-C1-6알킬-OH로부터 선택될 수 있고;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, 각각의 R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬기, 5-6원 헤테로시클릴기, C1-6 알킬아실기 또는 C1-6 알킬설포닐기로부터 선택되며; 또는R2 및 R3은 이에 연결된 N 원자와 함께 비치환되거나 산소에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로시클릴기를 형성하고;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, B는 H, Cl, CN, Br, -COOH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rc에 의해 선택적으로 치환된, -CH3, -CH2CH3, -시클로프로필기, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택될 수 있으며;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, D는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rd에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알콕시-, 5-10원 헤테로아릴기 또는 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택될 수 있고;
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rc, Rd는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 OH, 할로겐, C1-6알킬-, C1-6 알콕시-, C1-6 시클로알콕시기, 히드록시 C1-6알킬-, 모노플루오로 C1-6알킬-, 디플루오로 C1-6알킬-, 트리플루오로 C1-6알킬-, 시아노 C1-6알킬-, (C1-6 알콕시)C1-6알킬-, (C1-6 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-6 알콕시)C(=O)C1-6알킬-, C3-8 시클로알킬-, (R2R3N)C1-6알킬-, (R2R3N)C(=O)C1-6알킬-, C1-6 알킬 S(O)2-C1-6알킬-, C1-6 알콕시벤질기, 비치환되거나 할로겐, C1-6 알킬기, 플루오로 C1-6 알킬기, 디플루오로 C1-6 알킬기, 트리플루오로 C1-6 알킬기, (C1-6 알콕시)C1-6 알킬기, (C1-6알킬)2NCH2C(O)-, (C1-6 알콕시)C(O)- 또는 (C1-6 알콕시)CH2C(O)-, (C1-6알킬)2NC1-6알킬-, (C1-6알킬)2NC(=O)C1-6알킬-에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택되며;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, E는 H, 할로겐, CN, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Re에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 시클로알킬기, N, S 및 O의 1 ~ 3개의 고리 헤테로 원자를 함유한 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 산소에 의해 선택적으로 치환되며;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, G는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rf에 의해 선택적으로 치환된, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로시클릴기는 예를 들어, 피롤알킬기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 또는 아제티디닐기로부터 선택되며; 또는, 상기 헤테로시클릴기의 상이한 위치가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 상기 헤테로시클릴기와 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2, O, NH로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, Rf는 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, K는 H, OH, 비치환되거나 1개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C3-6 시클로알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 5-10원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, N(C1-6알킬)2, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, -OS(O)2R7로부터 선택될 수 있고;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, K는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, -OS(O)2R7로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 R4, R5, R6, R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C3-8 시클로알키닐기, C1-6 알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, K는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C6-10 아릴 C1-6알킬- 또는 3-10원 헤테로시클릴기C1-6알킬-, 예를 들어, 페닐 C1-6알킬- 또는 피리딜 C1-6알킬-로부터 선택될 수 있고;
본 발명의 실시형태에 따르면, 여기서, Rg는 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택될 수 있으며;
또는, K 중 1개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 2개 또는 다수의 Rg에 의해 치환될 경우, 2개의 Rg는 또한 이와 함께 연결된 원자와 함께 환상 그룹(C3-6 시클로알킬기, C3-6 시클로알케닐기, C3-6 시클로알키닐기, 4-6원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 형성할 수 있고;
본 발명의 예시적 실시형태에 따르면, 예를 들어, X6은 -C-A 또는 N으로부터 선택되고, A는 H, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rb에 의해 선택적으로 치환된, NH2, C1-6 알킬기, -NH(C1-6알킬)2, OH, F, -NHC(O)C1-6 알킬기, -NHC1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, -NHC1-6알킬-OH로부터 선택될 수 있으며;
각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기로부터 선택되고;
B는 H, CN, -CONH2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rc에 의해 선택적으로 치환된,C1-6 알킬기로부터 선택될 수 있으며;
각각의 Rc는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬기로부터 선택되고;
D는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rd에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알콕시기 또는 5-14원 헤테로아릴기로부터 선택될 수 있으며, 상기 Rd는 비치환되거나 옥소, 할로겐, OH, -N(C1-6알킬)2 또는 -S(O)2-C1-6 알킬기 중 하나 또는 다수의 그룹에 의해 치환된 C1-6 알킬기 또는 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
E는 H, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Re에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기로부터 선택되며;
각각의 Re는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 OH, F, C1-6 알킬기로부터 선택되고;
G는 비치환되거나 산소에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로시클릴기, 예를 들어, 비치환되거나 산소에 의해 선택적으로 치환되거나 C1-6 알킬기에 의해 치환된 피페라지닐기, 피페리디닐기로부터 선택되거나; 또는, 상기 헤테로시클릴기의 메타 위치가 2개의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 상기 헤테로시클릴기와 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
K는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, -C(O)R4로부터 선택되고, 상기 Rg는 옥소, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 5-14원 헤테로아릴기, -SO2-C6-14 아릴기로부터 선택되며; 각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C3-10 시클로알키닐기, C6-14 아릴기, 5-14원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C3-10 시클로알케닐옥시기, C3-10 시클로알키닐옥시기, C6-14 아릴옥시기, 5-14원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되며; 상기 Rh는 할로겐, C1-6 알콕시기, NH2, -N(C1-6알킬)2, -NHC6-14 아릴기, -NHC1-6 알킬기로부터 선택되거나; 또는, K 중 1개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 2개 또는 다수의 Rg에 의해 치환될 경우, 2개의 Rg는 또한 이와 함께 연결된 원자와 함께 환상 그룹(C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C3-10 시클로알키닐기, 3-10원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 형성할 수 있고;
본 발명의 예시적 실시형태에 따르면, 예를 들어,
X6은 -C-A 또는 N으로부터 선택되고, A는 NH2, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기, -NH(CH3)2, OH, F, -NH(O)CH3, -NHCH3, 메톡시기, -NHC2H4-OH로부터 선택될 수 있으며;
B는 H, CN 또는 -COCH3로부터 선택될 수 있고;
D는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rd에 의해 선택적으로 치환된, 피라졸릴기, 메톡시기 또는 에톡시기, 예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일로부터 선택될 수 있으며;
각각의 Rd는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 OH, F, C1-6 알킬기, 히드록시 C1-6알킬-, 디플루오로 C1-6알킬-, C1-6 알킬 S(O)2-C1-6알킬-, (C1-6알킬)2N-C(O)C1-6알킬-, C1-6 알콕시-, C1-6 시클로알콕시기, 비치환되거나 C1-6 알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로시클릴기부터 선택되고;
G는 비치환되거나 산소에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로시클릴기, 예를 들어, 비치환되거나 산소 또는 메틸기에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐기, 피페리디닐기로부터 선택되거나; 또는, 상기 헤테로시클릴기의 메타 위치가 2개의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 상기 헤테로시클릴기와 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
K는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, -C(O)C1-6 알킬기로부터 선택되고, 상기 Rg는 옥소, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 5-14원 헤테로아릴기, -S(O)2-C6-14 아릴기로부터 선택되며; 상기 Rh는 할로겐, C1-6 알콕시기, NH2, -N(C1-6알킬)2, -NHC6-14 아릴기, -NHC1-6 알킬기로부터 선택되거나; 또는, K 중 1개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 2개 또는 다수의 Rg에 의해 치환될 경우, 2개의 Rg는 또한 이와 함께 연결된 원자와 함께 C3-10 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
구현예로서, D는 하기와 같은 그룹으로부터 선택될 수 있되,
Figure pct00003
Figure pct00004
, 여기서, “
Figure pct00005
”위치는 연결 부위를 나타내고;
구현예로서, G는 하기와 같은 그룹으로부터 선택될 수 있되,
Figure pct00006
Figure pct00007
, 여기서, “
Figure pct00008
”위치는 연결 부위를 나타내며;
바람직하게, G는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, K는 하기와 같은 그룹으로부터 선택되되,
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
, 여기서, “
Figure pct00015
”위치는 연결 부위를 나타내고;
바람직하게, K는
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
로부터 선택된다.
구현예로서, 상기 식 I 화합물은 하기와 같은 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
APS069 APS070
Figure pct00027
APS071 APS072
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
본 발명은 식 I 화합물의 제조 방법을 더 제공하되,
Figure pct00044
화합물 II과 화합물 III를 스즈키 반응시켜 화합물 I를 얻는 단계를 포함하고;
여기서, 식 II 및 III 중 B, D, E, G, K, X1, X2, X3, X4, X5, X6은 상술한 바와 같은 정의를 가지며; 식 III 중 B는 붕소 원소이고; L은 할로겐 또는 OTf와 같은 이탈기로부터 선택된다.
본 기술분야의 통상의 기술자는, 식 III 정의에서 전문적으로 정의되거나 또는 유기 화학 반응 상식에 따라 붕소 원소를 확정할 수 있는 경우를 제외하고, 다른 일반식 화합물에서의 B는 명세서에서 치환기에 대해 정의한 부호임을 이해해야 한다.
본 발명은 치료 유효량의 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 약학 조성물은 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 약학 조성물은 하나 또는 다수의 추가적인 치료제를 더 포함할 수 있다.
본문은 체외 또는 체내에서 세포 증식을 억제하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 세포와 유효량의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 접속시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 RET 키나아제에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 환자에게 환자치료 유효량의 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 치료가 필요한 환자에서 RET 관련 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하거나 및/또는 특정 암 관련 전이를 억제하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 치료가 필요한 환자에서 과민성 대장증후군(IBS) 및/또는IBS 관련 통증을 치료하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 암 환자를 케어하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 치료(화학 치료를 포함)와 관련된 위장 질환(예를 들어, 설사)을 예방 또는 최소화하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 본문에 한정된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 치료에 사용되는 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학 조성물을 더 제공한다.
본문은 암을 치료하거나 및/또는 특정 암 관련 전이를 억제하기 위한 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 더 제공한다.
본문은 과민성 대장증후군(IBS) 또는IBS 관련 통증을 치료하기 위한 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 치료(화학 치료를 포함)와 관련된 위장 병증, 예를 들어, 설사를 예방 또는 최소화하는 단계를 포함하는 암 환자를 케어하는 방법에 사용되는 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 더 제공한다.
본문은 RET 키나아제 활성을 억제하기 위한 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 더 제공한다.
본문은 RET 관련 질환 또는 병증을 치료하기 위한 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 RET 키나아제에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 적어도 하나의 용도를 더 제공한다.
본문은 암을 치료하거나 및/또는 특정 암 관련 전이를 억제하기 위한 약물의 제조에서의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 더 제공한다.
본문은 과민성 대장증후군(IBS) 또는 IBS 관련 통증을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 더 제공한다.
본문은 치료(화학 치료를 포함)와 관련된 위장 병증, 예를 들어, 설사를 예방 또는 최소화하는 단계를 포함하는 암 환자를 케어하는 방법에 사용되는 약물의 제조에서의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 더 제공한다.
본문은 RET 키나아제 활성을 억제하기 위한 약물의 제조에서의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 더 제공한다.
본문은 RET 관련 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 본문에 한정된 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 더 제공한다.
본문은 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은, (a) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 그 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준(예를 들어, RET 관련 암)의 실조와 관련되는지 여부를 확정하는 단계; (b) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 그 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준(예를 들어, RET 관련 암)의 실조와 관련되는 것으로 확정되면, 환자에게 치료 유효량의 일반식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 필요로 하는 환자에서 암(예를 들어, RET 관련 암, 예를 들어 하나 또는 다수의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 가지는 RET 관련 암)을 치료하는 약물 조합을 더 제공하되, 상기 약물 조합은, (a) 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, (b) 다른 치료제, 및 (c) 임의로 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 여기서식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 상기 다른 치료제를 포함하며, 이들은 동시, 분리 또는 순서에 따라 암을 치료하는 단독의 조성물 또는 사용량으로 조제되고, 여기서, 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 상기 치료제의 양은 함께 상기 암을 효과적으로 치료하기 위한 것이다. 본문은 이러한 조합을 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다. 본문은 암을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 이러한 조합의 용도를 더 제공한다. 본문은 이러한 조합을 동시, 단독 또는 순서에 따라 사용되는 조합 제제로서 포함하는 상업 포장 또는 제품을 더 제공하고; 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본문은 항암 약물에 대한 획득 저항성을 역전 또는 예방하기 위한 방법을 더 제공하되, 상기 방법은, 치료 유효량의 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 항암 약물 진행 또는 획득 저항성을 가지는 위험에 처한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 개체에서 항암 약물 내성 진행을 지연 및/또는 예방하기 위한 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 개체에 유효량의 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하고, 이전, 기간 또는 이후에 유효량의 항암 약물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 암을 앓고 있고 항암 약물 진행 저항성에 대해 증가 가능성이 있는 개체를 치료하기 위한 방법을 더 제공하되, 상기 방법은 개체에 (a) 유효량의 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물; 및 (b) 유효량의 항암 약물을 수반하여 투여하는 단계를 포함한다.
RET 관련 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 더 제공하되, 상기 암은 하나 또는 다수의 RET 억제제 저항성 돌연변이를 가지고, 상기 RET 억제제 저항성 돌연변이는 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대한 상기 암의 저항성(예를 들어, 아미노산 부위 804 위치에서의 치환, 예를 들어, V804M、V804L 또는 V804E)을 증가시키며, 상기 방법은, 다른 기타 항암 약물을 투여하기 이전, 기간 또는 이후, 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
RET 관련 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은, 다른 기타 항암 약물을 투여하기 이전, 기간 또는 이후, 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 필요로 하는 환자에서 암(예를 들어, RET 관련 암)을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은, 상기 환자에게 치료 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문에 따른 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시형태에서, 암(예를 들어, RET 관련 암)은 혈액암이다. 본문에 따른 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시형태에서, 암(예를 들어, RET 관련 암)은 고형종양이다. 본문에 따른 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시형태에서, 암(예를 들어, RET 관련 암)은 폐암(예를 들어, 소세포폐암 또는 비소세포폐암), 유두 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화 갑상선암, 폐의 선암, 기관지 폐포암, 2A형 또는 2B형 다발성 내분비 종양(각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬 친화성 세포종, 부갑상선 증식, 유방암, 대장암(예를 들어, 전이성 대장암), 유두상 신장세포암종, 위장 점막의 신경세포종, 염증성 근섬유 모세포종 또는 자궁경부암이다. 본문에 따른 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시형태에서, 암(예를 들어, RET 관련 암)은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 청소년 암, 부신 피질 암종, 항문암、충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저세포암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간신경교종, 뇌종양 , 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 기원 불명 암, 심장 종양, 자궁경부암, 아동 암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 종양, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T세포 림프종, 담관암, 관상피내암, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각 신경 세포종, 유잉육종, 두개외 생식세포 종양, 성선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 수란관암, 골섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장 간질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 임신성 영양막 질환, 신경교종, 모세포 종양, 모세포백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포종, 췌장 신경 내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성섬유성 조직구종, 골암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 미드라인 카르시노마, 구암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종, 진균증 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수이형성/골수증식성 종양, 골성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수 증식성 종양, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경 모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포폐암, 구부암, 구강암, 임술암종, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선 암종, 음경암, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가슴막폐모세포종, 임신과 유방암, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막 모세포종, 횡문근 육종, 침샘암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포폐암,소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 경부암, 위암, T세포 림프종, 고환암, 후두암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행상피암, 기원 불명 암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음암 및 윌름스 종양으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 혈액암(예를 들어, RET 관련 암인 혈액암)은 백혈병, 림프종(비호지킨 림프종), 호지킨 병(호지킨 림프종으로도 불리움) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단핵구 백혈병(CMML), 만성 호중구 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL), 전림프모구 백혈병(PML), 소아 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 삼중 골수 이형성증 AML(AML/TMDS), 혼합형백혈병(MLL), 골수형성이상 증후군(MDS), 골수 증식성 질환(MPD) 및 다발성 골수종(MM)으로부터 선택된다. 혈액암의 다른 예시는 골수 증식성 질환(MPD), 예를 들어, 진성다혈구증(PV), 원발성 혈소판 감소증 (ET) 및 일차성 골수섬유증(IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 혈액암(예를 들어, RET 관련 암인 혈액암)은 AML 또는 CMML이다.
일부 실시형태에서, 암(예를 들어, RET 관련 암)은 고형종양이다. 고형종양(예를 들어, RET 관련 암인 고형종양)의 예시는 예를 들어, 갑상선암(예를 들어, 유두 갑상선암, 갑상선 수질암), 폐암(예를 들어, 폐의 선암, 소세포폐암), 췌장암, 췌장관 암종, 유방암, 결장암, 대장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 두경부 종양, 신경 모세포종 및 흑색종을 포함한다. 예를 들어, NatureReviewsCancer,2014,14,173-186을 참조할 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암, 유두 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화 갑상선암, 2A형 또는 2B형 다발성 내분비 종양(각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬 친화성 세포종, 부갑상선 증식, 유방암, 대장암, 유두상 신장세포암종, 위장관 점막 신경절 세포종 및 자궁경부암으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 환자는 인간이다.
식 I 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물도 RET 관련 암의 치료에 사용될 수 있다.
본문은 필요로 하는 환자에서 과민성 대장증후군(IBS)을 치료하는 방법을 더 제공하되, 상기 방법은, (a) IBS가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 그 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 실조와 관련되는지 여부를 확정하는 단계; (b) IBS가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 그 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 실조와 관련되는 것으로 확정되면, 환자에게 치료 유효량의 일반식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본문은 필요로 하는 환자의 과민성 대장증후군(IBS)을 치료하는 약물 조합을 더 제공하되, 상기 약물 조합은, (a) 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, (b) 다른 치료제, 및 (c) 동시, 분리 또는 순차적으로 IBS를 치료하기 위한 임의로 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 여기서, 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 양과 다른 치료제의 양은 IBS를 치료하는 측면에서 함께 작용한다. 본문은 이러한 조합을 포함하는 약학 조성물을 더 포함한다. 본문은 IBS를 치료하기 위한 약물의 제조에서의 이러한 조합의 용도를 더 제공한다. 본문은 이러한 조합을 동시, 단독 또는 순서에 따라 사용되는 조합 제제로서 포함하는 상업 포장 또는 제품을 더 제공하고; 필요로 하는 환자의 IBS를 치료하는 방법에 관한 것이다.
약물로 사용할 경우, 약학 조성물의 형태에 따라 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 약제 분야에서 숙지된 방식에 따라 이러한 조성물을 제조할 수 있고, 다양한 경로를 통해 이들을 투여할 수 있는데, 이는 국소 또는 전신 치료가 필요한지 및 치료할 부위에 의해 결정된다. 국소(예를 들어, 경피, 피부, 눈, 및 비강내를 포함한 점막, 질 및 직장 투여), 폐(예를 들어, 분무기를 통한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입; 기관내, 비강내를 포함), 경구 또는 비경구 투여를 진행할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개강 내, 예를 들어 척수관 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 1회에 대용량의 형태에 따라 비경구 투여할 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프를 통해 투여할 수 있다. 국소 투여되는 약용 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 세정제, 크림제, 겔제, 적제, 좌제, 에어로졸, 액체제 및 산제를 포함할 수 있다. 통상적인 약물 담체, 물, 분말 또는 오일성 기질, 증점제 등은 필수 또는 필요한 것일 수 있다. 코팅된 콘돔(Coated condoms), 장갑 등도 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조할 경우, 일반적으로 활성 성분과 부형제를 혼합하고, 부형제를 희석하거나 또는 예를 들어 캡슐, 작은 약낭, 종이 또는 다른 용기 형태의 이러한 담체에 로딩한다. 부형제를 희석제로 사용할 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 용매, 담체 또는 활성 성분의 매체로 사용된다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 타블렛, 작은 약낭, 카세제, 엘릭서, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸(고체이거나 액체 용매에 용해됨); 예를 들어, 10 %중량에 달하는 활성 화합물을 함유한 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사 용액 및 무균 포장 분말 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 구현예는 유당, 포도당, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 검, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸스 검, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제제는 탈크, 스테아린산마그네슘 및 미네랄오일 등 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸벤조에이트 및 히드록시프로필벤조에이트 등 방부제; 감미제 및 방취제를 더 포함할 수 있다. 환자에게 투여한 후 활성 성분을 속방출(fast release), 서방출(slow release) 또는 지연 방출하는 작용을 제공하기 위해, 본 기술분야에서 공지된 방법을 통해 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다.
단위 제형에 따라 조성물을 조제할 수 있되, 각 용량에는 약 5 ~ 1000 mg의 활성 성분이 함유되고, 일반적으로 100 ~ 500 mg의 활성 성분이 함유된다. 용어 "단위 제형”은 물리적으로 분리되는, 인간 환자 및 다른 포유 동물에 사용되는 단일 용량 단위로서 사용하기 적합하고, 각 단위에는 적합한 약물 부형제와 혼합되어 계산을 통해 필요한 치료 효과를 발생할 수 있는 예정량의 활성 물질이 함유됨을 의미한다.
활성 화합물의 유효 용량의 범위는 아주 큰데, 일반적으로 약용 유효량에 따라 투여된다. 하지만, 실제 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 의사가 관련 상황에 따라 결정함을 이해할 수 있는데, 관련 상황은 치료할 병증, 선택된 투여 경로, 투여할 실제 화합물; 환자 개체의 나이, 체중 및 반응; 환자 증상의 심각 정도 등을 포함한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요한 활성 성분과 약물 부형제를 혼합하여 본 발명의 화합물을 함유한 균일 혼합물의 고체프리 포뮬레이션(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 포뮬레이션 조성물이 균일하다고 하는 것은, 상기 조성물이 동등하게 효과적인 단위 제형, 예를 들어, 정제, 환제 및 캡슐제로 쉽게 구분될 수 있도록 활성 성분이 일반적으로 전체 조성물에 균일하게 분포되는 것을 의미한다. 다음, 상기 고체 포뮬레이션을 예를 들어 약 0.1 ~ 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유한 상기 유형의 단위 제형으로 구분한다.
본 발명의 정제 또는 환제를 코팅 또는 복합하여 장기 효과 작용 장점을 제공하는 제형을 얻을 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 조성 성분을 함유하되, 후자는 전자의 피복 형태이다. 장용(Enteric Coated)층을 통해 2가지 조성 성분을 분리할 수 있고, 장용층은 위내에서 붕괴를 저지하여 내부 조성 성분이 완전히 십이지장을 통과하거나 방출이 지연되도록 한다. 다양한 물질은 이러한 장용층 또는 코팅제에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다양한 고분자 산, 및 고분자 산과 예컨대 셸락, 세탄올 및 아세트산 셀룰로오스 등 이러한 물질의 혼합물을 포함한다.
여기에 본 발명의 화합물 및 조성물을 혼합할 수 있고, 경구 또는 주사 투여에 사용되는 액체 형태는 수용액, 적당히 방취하는 시럽제, 물 또는 오일 현탁액; 및 예컨대 면실유, 참기름, 야자유 또는 땅콩기름 등 식용유로 방취하는 유제; 및 엘릭서 및 유사한 약용 용매를 포함한다.
흡입 또는 취입하기 위한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 물 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물에 용해되는 용액제 및 현탁액, 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 또는 비호흡(nasal respiration) 경로를 통해 조성물을 투여하여 국소 또는 전신에 대한 작용을 구현한다. 불활성 기체를 통해 조성물을 분무화할 수 있다. 분무화 장치를 통해 분무화 용액을 직접 흡입할 수 있거나, 또는 분무화 장치를 안면 마스크 또는 간헐적양압호흡기와 연결할 수 있다. 경구 또는 적절한 방식에 따라 제제를 전달하는 장치를 통해 비강을 통해 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 고정되지 않으며, 투여되는 약물, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적; 환자의 상태, 투여 방식 등에 의해 결정된다. 치료 응용시, 치유하기 충분하거나 적어도 일부분이 질환 및 합병증 증상을 억제하는 양의 조성물을 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여할 수 있다. 유효 용량은 치료할 질환 상태 및 주치 임상 의사의 판단에 의해 결정되어야 하되, 상기 판단은 예를 들어 질환의 심각 정도, 환자의 나이, 체중 및 일반 상황 등 요소에 의해 결정된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 약용 조성물 형태일 수 있다. 통상적인 멸균 기술 또는 여과 가능 멸균을 통해 이러한 조성물을 멸균할 수 있다. 수용액을 포장된 원래 형태로 사용하거나, 동결건조하여 사용할 수 있고, 투여 전에, 동결건조 제제를 무균 수성 담체와 혼합할 수 있다. 화합물 제제의 pH는 일반적으로 3 ~ 11이고, 더 바람직하게는 5 ~ 9이며, 가장 바람직하게는 7 ~ 8이다. 일부 전술한 부형제, 담체 또는 안정제는 약물 염의 형성을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 용량은 예를 들어 치료의 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 결정할 수 있다. 약용 조성물에서의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 정해져 있지 않으며, 용량, 화학 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함한 다양한 요소에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 약 0.1 ~ 10 %w/v의 상기 화합물을 함유한 생리 완충 수용액을 통해 본 발명의 화합물을 비경구 투여에 제공할 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 약 1 μg/kg ~ 약 1 g/kg 체중/일이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 약 0.01 mg/kg ~ 약 100 mg/kg 체중/일이다. 용량은 예를 들어 질환 또는 병증의 종류 및 진행 정도, 구체적인 환자의 일반 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학 효과, 부형제 제제 및 이의 투여 경로 등 이러한 변수에 의해 결정될 수 있다. 체외 또는 동물 모델 실험 시스템으로부터 돌출된 용량-반응 곡선 보외법을 통해 유효 용량을 얻을 수 있다.
용어 및 정의
달리 설명되지 않은 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 기재된 그룹 및 용어 정의는 이의 구현예로서의 정의, 예시적인 정의, 바람직한 정의, 표에 기재된 정의, 실시예 중 구체적인 화합물의 정의 등을 포함하되, 이들은 서로 임의로 조합 및 결합될 수 있다. 이러한 조합 및 결합된 후의 그룹 정의 및 화합물 구조는 본 발명의 명세서에 기재된 범위 내에 속해야 한다.
달리 설명되지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에 기재된 수치 범위는 적어도 그 중 각각의 구체적인 정수 수치를 기재한 것에 해당된다. 예를 들어, 수치 범위 "1 ~ 40"은 수치 범위 "1 ~ 10" 중 각각의 정수 수치, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 및 수치 범위 "11 ~ 40" 중 각각의 정수 수치, 즉 11, 12, 13, 14, 15, ......, 35, 36, 37, 38, 39, 40을 기재한 것에 해당된다. 본문에서 치환기를 설명할 때 사용한 1개, 2개 또는 다수에서, "다수”는 ≥3인 정수, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 의미한다. 이 밖에, 일부 수치 범위가 "수”로 정의될 경우, 상기 범위의 2개의 단점(end point), 상기 범위 내의 각각의 정수 및 상기 범위 내의 각각의 소수를 기재한 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, "0 ~ 10의 수”는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 각각의 정수를 기재했을 뿐만 아니라, 적어도 그 중 각각의 정수와 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9의 합을 기재한 것으로 이해해야 한다.
용어 "할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "C1-40 알킬기”는 바람직하게 1 ~ 40개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소기를 의미함을 이해해야 한다. 예를 들어, "C1-6 알킬기”는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 알킬기는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 2-에틸부틸기, 1-에틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기 또는 1,2-디메틸부틸기 등 또는 이들의 이성질체이다.
용어 "C2-40 알케닐기”는 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 의미함을 이해해야 하되, 이는 1개 또는 다수의 이중결합을 포함하고 2 ~ 40개의 탄소 원자를 구비하며, 바람직하게 "C2-6 알케닐기”이다. "C2-6 알케닐기”는 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 의미함을 이해해야 하되, 이는 1개 또는 다수의 이중결합을 포함하고 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 구비하며, 특히 2개 또는 3개의 탄소 원자("C2-3 알케닐기”)를 구비하고, 상기 알케닐기가 하나 이상의 이중결합을 포함할 경우, 상기 이중결합은 서로 분리 또는 공액될 수 있음을 이해해야 한다. 상기 알케닐기는 예를 들어, 비닐기, 알릴기, (E)-2-메틸비닐기, (Z)-2-메틸비닐기, (E)-부트-2-에닐기, (Z)-부트-2-에닐기, (E)-부트-1-에닐기, (Z)-부트-1-에닐기, 펜트-4-에닐기, (E)-펜트-3-에닐기, (Z)-펜트-3-에닐기, (E)-펜트-2-에닐기, (Z)-펜트-2-에닐기, (E)-펜트-1-에닐기, (Z)-펜트-1-에닐기, 己-5-에닐기, (E)-헥스-4-에닐기, (Z)-헥스-4-에닐기, (E)-헥스-3-에닐기, (Z)-헥스-3-에닐기, (E)-헥스-2-에닐기, (Z)-헥스-2-에닐기, (E)-헥스-1-에닐기, (Z)-헥스-1-에닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸프로프-2-에닐기, 1-메틸프로프-2-에닐기, 2-메틸프로프-1-에닐기, (E)-1-메틸프로프-1-에닐기, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐기, 3-메틸부트-3-에닐기, 2-메틸부트-3-에닐기, 1-메틸부트-3-에닐기, 3-메틸부트-2-에닐기, (E)-2-메틸부트-2-에닐기, (Z)-2-메틸부트-2-에닐기, (E)-1-메틸부트-2-에닐기, (Z)-1-메틸부트-2-에닐기, (E)-3-메틸부트-1-에닐기, (Z)-3-메틸부트-1-에닐기, (E)-2-메틸부트-1-에닐기, (Z)-2-메틸부트-1-에닐기, (E)-1-메틸부트-1-에닐기, (Z)-1-메틸부트-1-에닐기, 1,1-디메틸프로프-2-에닐기, 1-에틸프로프-1-에닐기, 1-프로필비닐기, 1-이소프로필비닐기이다.
용어 "C2-40 알키닐기”는 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 의미함을 이해해야 하되, 이는 1개 또는 다수의 삼중결합을 포함하고 2 ~ 40개의 탄소 원자를 구비하며, 바람직하게 "C2-C6-이닐기”이다. 용어 "C2-C6-이닐기”는 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 의미함을 이해해야 하되, 이는 1개 또는 다수의 삼중결합을 포함하고 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 구비하며, 특히 2개 또는 3개의 탄소 원자("C2-C3-이닐기”)를 구비한다. 상기 C2-C6-이닐기는 예를 들어, 에티닐기, 프로프-1-이닐기, 프로프-2-이닐기, 부트-1-이닐기, 부트-2-이닐기, 부트-3-이닐기, 펜트-1-이닐기, 펜트-2-이닐기, 펜트-3-이닐기, 펜트-4-이닐기, 헥스-1-이닐기, 헥스-2-이닐기, 헥스-3-이닐기, 헥스-4-이닐기, 헥스-5-이닐기, 1-메틸프로프-2-이닐기, 2-메틸부트-3-이닐기, 1-메틸부트-3-이닐기, 1-메틸부트-2-이닐기, 3-메틸부트-1-이닐기, 1-에틸프로프-2-이닐기, 3-메틸펜트-4-이닐기, 2-메틸펜트-4-이닐기, 1-메틸펜트-4-이닐기, 2-메틸펜트-3-이닐기, 1-메틸펜트-3-이닐기, 4-메틸펜트-2-이닐기, 1-메틸펜트-2-이닐기, 4-메틸펜트-1-이닐기, 3-메틸펜트-1-이닐기, 2-에틸부트-3-이닐기, 1-에틸부트-3-이닐기, 1-에틸부트-2-이닐기, 1-프로필프로프-2-이닐기, 1-이소프로필프로프-2-이닐기, 2,2-디메틸부트-3-이닐기, 1,1-디메틸부트-3-이닐기, 1,1-디메틸부트-2-이닐기 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐기이다. 특히, 상기 알키닐기는 에티닐기, 프로프-1-이닐기 또는 프로프-2-이닐기이다.
용어 "C3-40 시클로알킬기”는 포화 1가 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 브리지 고리 알케인을 의미함을 이해해야 하되, 이는 3 ~ 40개의 탄소 원자를 구비하고, 바람직하게 "C3-10 시클로알킬기”이다. 용어 "C3-10 시클로알킬기”는 포화 1가 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 브리지 고리 알케인을 의미함을 이해해야 하되, 이는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 구비한다. 상기 C3-10 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기 또는 시클로데실기 등 단일고리 탄화수소기, 또는 데카히드로나프탈렌 고리 등 이중고리 탄화수소기일 수 있다.
용어 "3-20원 헤테로시클릴기”는 포화 1가 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 브리지 고리 알케인을 의미하되, 이는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 ~ 5개의 헤테로 원자를 포함한 전체 고리 형성 원자 수가 3 ~ 20(예를 들어, 원자 수는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등)인 비방향족 환상 그룹이고, 바람직하게 "3-10원 헤테로시클릴기”이다. 용어 "3-10원 헤테로시클릴기”는 포화 1가 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 브리지 고리 알케인을 의미하되, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 1 ~ 5개, 바람직하게 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 상기 헤테로시클릴기는 상기 탄소 원자 중 어느 하나 또는 질소 원자(존재하면)를 통해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. 특히, 상기 헤테로시클릴기는 아제티디닐기, 옥세타닐기 등 4원 고리; 5원 고리, 테트라히드로푸라닐기, 디옥솔릴기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피롤리닐기 등 5원 고리; 또는 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 디티아알킬기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기 또는 트리티아일기 등 6원 고리; 또는 디아제파닐기 등 7원 고리를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 선택적으로, 상기 헤테로시클릴기는 벤조 축합된 것일 수 있다. 상기 헤테로시클릴기는 이중고리일 수 있는데, 예를 들어, 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일 고리와 같은 5,5원 고리, 또는 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리와 같은 5,6원 이중고리일 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 질소 원자를 함유한 고리는 부분 불포화일 수 있는 바, 즉 이는 1개 또는 다수의 이중결합을 포함할 수 있는데, 예를 들어, 2,5-디히드로-1H-피롤릴기, 4H-[1,3,4]티아디아지닐기, 4,5-디히드로혹사졸릴기 또는 4H-[1,4]티아지닐기일 수 있지만 이에 한정되지 않을 수 있거나, 또는 이는 벤조 축합된 것일 수 있는데, 예를 들어, 디히드로이소퀴놀리닐기일 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따르면, 상기 헤테로시클릴기는 비향향족이다. 상기 3-20원 헤테로시클릴기가 다른 그룹과 연결되어 본 발명의 화합물을 구성할 경우, 3-20원 헤테로시클릴기에서의 탄소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 있고, 3-20원 헤테로시클릴기 고리에서의 헤테로고리 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수도 있다. 예를 들어, 3-20원 헤테로시클릴기가 피페라지닐기로부터 선택될 경우, 피페라지닐기에서의 질소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 있다. 또는 3-20원 헤테로시클릴기가 피페리디닐기로부터 선택될 경우, 피페리디닐기 고리에서의 질소 원자 및 다른 위치에서의 탄소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 있다.
용어 "C6-20 아릴기”는 바람직하게 6 ~ 20개의 탄소 원자를 구비하는 1가 방향족 또는 부분 방향족 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 탄화수소 고리를 의미함을 이해해야 하되, 바람직하게 "C6-14 아릴기”이다. 용어 "C6-14 아릴기”는 바람직하게 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개의 탄소 원자를 구비하는 1가 방향족 또는 부분 방향족 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 탄화수소 고리("C6-14 아릴기”)를 의미함을 이해해야 하되, 특히 페닐기 또는 비페닐기 등 6개의 탄소 원자를 구비하는 고리("C6 아릴기”), 또는 인다닐기 또는 인데닐기 등 9개의 탄소 원자를 구비하는 고리("C9 아릴기”), 또는 테트라히드로나프틸기, 디히드로나프틸기 또는 나프틸기 등 10개의 탄소 원자를 구비하는 고리("C10 아릴기”), 또는 플루오레닐기 등 13개의 탄소 원자를 구비하는 고리("C13 아릴기”), 안트릴기 등 14개의 탄소 원자를 구비하는 고리("C14 아릴기”)이다. 상기 C6-20 아릴기가 치환될 경우, 단일 치환 또는 다중 치환일 수 있다. 또한, 그 치환 위치는 한정되지 않는데, 예를 들어, 오르토 위치, 파라 위치 또는 메타 위치일 수 있다.
용어 "5-20원 헤테로아릴기”는 이러한 1가 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 방향족 고리계를 포함함을 이해해야 하되, 이는 5 ~ 20개의 고리 원자를 구비하고 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 ~ 5개의 헤테로 원자를 포함하고, 예를 들어, "5-14원 헤테로아릴기”이다. 용어 "5-14원 헤테로아릴기”는 이러한 1가 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 방향족 고리계를 포함함을 이해해야 하되, 이는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13 또는 14개의 고리 원자를 구비하고, 특히 5개 또는 6개 또는 9개 또는 10개의 탄소 원자를 구비하며, 이는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 ~ 5개, 바람직하게 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 이 밖에, 각 상황에서 벤조 축합된 것일 수 있다. 특히, 헤테로아릴기는 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 티오-4H-피라졸릴기 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다에닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 벤즈이미다에닐기, 벤조옥사졸릴기, 인다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기 등; 또는 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 이소퀴놀리닐기 등; 또는 아제피닐기, 인다지닐기, 퓨리닐기 등 및 이들의 벤조유도체; 또는 시놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 나프티리디닐기, 페노리디닐기, 카르바졸릴기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 페노티아지닐기, 페녹사지닐기 등으로부터 선택된다. 상기 5-20원 헤테로아릴기가 다른 그룹과 연결되어 본 발명의 화합물을 구성할 경우, 5-20원 헤테로아릴기 고리에서의 탄소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 있고, 5-20원 헤테로아릴기 고리에서의 헤테로 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수도 있다. 예를 들어, 5-20원 헤테로아릴기가 치환될 경우, 이는 단일 치환 또는 다중 치환일 수 있다. 또한, 그 치환 위치는 한정되지 않는데, 예를 들어, 헤테로아릴 고리에서 탄소 원자와 연결된 수소가 치환되거나, 헤테로아릴 고리에서 헤테로 원자와 연결된 수소가 치환된 것일 수 있다.
달리 설명되지 않은 한, 헤테로시클릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴렌기는 이의 모든 가능한 이성질 형태, 예를 들어 이의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 설명적인 비제한적인 구현예에 있어서, 이의 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 위치 등(존재하면) 중 1개, 2개 또는 다수의 위치에서 치환되거나 또는 다른 그룹과 결합된 형태를 포함할 수 있는데, 피리딘-2-일, 피리디닐리덴-2-일, 피리딘-3-일, 피리디닐리덴-3-일, 피리딘-4-일 및 피리디닐리덴-4-일; 티에닐기, 또는 티오펜-2-일, 티에닐렌-2-일, 티오펜-3-일 및 티에닐렌-3-일을 포함한 티에닐렌기; 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일을 포함한다.
용어 "옥소”는 치환기 중 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자가 산화된 후 형성된 옥시기에 의해 치환된 (=O)를 의미한다.
달리 설명되지 않은 한, 본문에서의 용어의 정의는 마찬가지로 상기 용어를 포함하는 그룹에 적용되는데, 예를 들어, C1-6 알킬기의 정의도 C1-6 알콕시기, -N(C1-6알킬)2, -NHC1 -6 알킬기 또는 -S(O)2-C1-6 알킬기 등에 적용된다.
본 기술분야의 통상의 기술자는 식 I로 표시된 화합물은 다양한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 수 있다. 이러한 화합물이 염기성 중심을 가지면, 이는 산 부가염을 형성할 수 있고; 이러한 화합물이 산성 중심을 가지면, 염기 부가염을 형성할 수 있으며; 이러한 화합물이 산성 중심(예를 들어, 카르복실기)을 가질 뿐만 아니라 염기성 중심(예를 들어, 아미노)도 가지면, 이는 분자 내염을 형성할 수도 있다. 본 발명에서 화합물 염 형성 수는 염기성 중심 또는 산성 중심에 의해 결정된다. 예를 들어, 화합물에 다수의 염 형성 부위가 포함될 경우, 염 형성 수는 염 형성 부위 수와 같다. 산 부가염은 염산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 피로황산염, 인산염, 질산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 2-히드록시에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 설팜산염, 2-나프탈렌설폰산, 포름산염, 아세토아세트산, 피루베이트, 라우르산염, 신남산염, 벤조산염, 아세트산염, 디히드록시아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 트리메틸아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 카프로산염, 에난트산염, 운데실산염, 스테아린산염, 아스코르빈산염, 캄포산염, 캄포설폰산염, 구연산염, 푸마르산염, 말산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 옥살산염, 살리실산염, 숙신산염, 글루콘산염, 퀸산염, 파모산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 젖산염, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산염, 시클로펜탄프로피온산염, 글루카르산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 니코틴산염, 팜산염, 펙틴산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 이타콘산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 라우릴황산염, p-톨루엔설폰산염, 나프탈렌디설폰산염, 말론산염, 아디프산염, 알긴산염, 만델산염, 글루코헵탄산, 글리세로인산염, 설포살리실산염, 헤미황산 또는 티오시안산염, 아스파르트산염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 염기 부가염은 예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염 및 암모늄염 등이며, 구체적으로 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 암모늄염, 알루미늄염, 마그네슘염, 칼슘염, 바륨염, 철염, 아철염, 망간염, 아망간염, 아연염, 암모늄염(NH3 및 유기 아민과 형성된 염(NH4염), 메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디에틸암모늄염, 트리에틸암모늄염, 프로필암모늄염, 트리프로필암모늄염, 이소프로필암모늄염, tert-부틸암모늄염, N,N'-디벤질에틸디암모늄염, 디시클로헥실암모늄염, 1,6-헥실디암모늄염, 벤질암모늄염, 에탄올암모늄염, N, N-디메틸에탄올암모늄염, N,N-디에틸에탄올암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 트로메타민염, 라이신염, 아르기닌염, 히스티딘염, 글루코사민염, N-메틸글루코사민염, 디메틸글루코사민염, 에틸글루코사민염, 메글루민염, 베타인염, 카페인염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 리도카인염, 피리딘염, 메틸피리딘염, 피페리딘염, 모르폴린염, 피페라진염, 푸린염, 테오브로민염, 콜린염을 포함) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어, 수화물)의 형태로 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 상기 화합물 결정격자의 구조 요소인 극성 용매를 포함하며, 특히 예를 들어, 물, 메탄올 또는 에탄올이다. 극성 용매 특히 물의 양은 화학 계량 비율 또는 비화학 계량 비율로 존재할 수 있다.
분자 구조에 따르면, 본 발명의 화합물은 카이랄성일 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체 형태가 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 라세미체 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 중간체는 본 기술분야의 통상의 기술자가 공지하고 있는 화학 또는 물리 방법을 통해 거울상 이성질체 화합물로 분리될 수 있거나, 또는 이러한 형태로 합성될 수 있다. 라세미 아민일 경우, 광학 활성의 분해 시약과의 반응을 통해, 화합물로부터 부분입체 이성질체를 제조한다. 적절한 분해 시약의 예시는 광학 활성의 산, 예를 들어, R 및 S 배열의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적절한 N- 보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린) 또는 다양한 광학 활성의 캄포설폰산염이다. 광학 활성에 의한 분해 시약(예를 들어, 실리카겔에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스트리아세테이트 또는 다른 탄수화합물의 유도체 또는 카이랄 유도체화된 메타크릴레이트 폴리머)은 크로마토그래피 거울상체 분해에 유리할 수도 있다. 이러한 목적에 사용되는 적절한 용리제는 물 함유 또는 알콜 함유의 용매 혼합물, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
용어 "호변 이성질체”는 분자 중 어느 하나의 원자가 2개의 위치에서 신속하에 이동되어 생성된 작용기 이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 호변 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 호변 이성질의 화합물은 2가지 또는 여러 가지 서로 전환될 수 있는 종류가 존재할 수 있다. 양자 이동 호변 이성질체는 2개의 원자 사이에서 공유결합되는 수소 원자의 이동으로부터 유래된다. 호변 이성질체는 일반적으로 평형 형태로 존재하며, 단일 호변 이성질체의 분리를 시도할 경우 일반적으로 혼합물을 생성하며, 이의 물리화학 성질은 화합물의 혼합물과 일치하다. 평행되는 위치는 분자 내의 화학 특성에 의해 결정된다. 예를 들어, 수많은 지방족 알데히드 및 케톤, 예를 들어 아세트알데히드에서, 케톤형이 우세를 차지하며; 페놀에서, 에놀형이 우세를 차지한다. 본 발명은 화합물의 모든 호변 이성질 형태를 포함한다.
공지된 방법에 따라, 예를 들어, 추출, 여과 또는 컬럼 크로마토그래피를 통해 대응되는 안정한 이성질체를 분리할 수 있다.
용어 "환자”는 포유 동물을 비롯한 임의의 동물을 의미하고, 바람직하게 마우스, 랫트, 다른 설치류 동물, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 동물을 의미하며, 가장 바람직하게 인간을 의미한다.
본문에서 사용된 단어 "치료 유효량”은 연구원, 수의, 의사 또는 다른 임상 의사가 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 찾고 있는 생물학 또는 의학 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약물의 양을 의미하되, 이는 (1) 질환 예방: 예를 들어, 쉽게 감염되는 질환, 문란 또는 병증이지만 아직 질환 병리 또는 증상을 경험하지 않았거나 나타나지 않은 개체에서 질환, 문란 또는 병증에 대한 예방; (2) 질환 억제: 예를 들어, 질환, 문란 또는 병증의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타난 개체에서 질환, 문란 또는 병증(즉, 병리 및/또는 증상이 더 진행되는 것을 저지함)에 대한 억제; (3) 질환 완화: 예를 들어, 질환, 문란 또는 병증의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타난 개체에서 질환, 문란 또는 병증(즉, 병리 및/또는 증상의 역전)에 대한 완화 중 하나 또는 다수를 포함한다.
유리한 효과
발명자는 본 발명에서 제조된 화합물은 RET 야생형, 돌연변이형 및 융합형을 현저하게 억제하는 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 또한, 기존의 화합물에 비해 활성이 현저히 개선되었다. 다른 RET 억제제에 비해, 본 발명의 대표적 실시예 화합물은 특별히 우수한 약물동태학 성질을 더 가지며, 활성 성분으로 사용될 경우 비교적 적은 용량을 환자에게 투여함으로써, 환자의 치료 비용을 절감시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 제조 방법은 간단하고 규모화 생산에 적용된다.
아래 구체적인 실시예와 결부하여 본 발명의 기술적 해결수단을 더 상세하게 설명한다. 아래 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명 및 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니됨을 이해해야 한다. 본 발명의 내용에 기반하여 구현된 기술은 모두 본 발명의 보호범위 내에 속한다.
달리 설명되지 않은 한, 이하 실시예에서 사용된 원료 및 시약은 모두 시중에 판매중인 상품이거나, 공지된 방법을 통해 제조될 수 있는 것이다.
비교예 1
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APS001 APS002
상기 식으로 표시되는 화합물 APS001은 특허 문헌 CN108349969A의 실시예 342에서 공개된 방법을 참조하여, APS001 트리플루오로아세테이트를 제조하여 얻은 후, 염기성 조건에서(탄산수소나트륨) 유리하여 목표 화합물 APS001을 얻을 수 있다.
화합물 APS002는 특허 문헌 CN108349969A의 실시예 570에서 공개된 방법을 참조하여 제조하여 목표 화합물 APS002를 얻을 수 있다.
실시예 1
2-아미노-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS069)
Figure pct00046
단계 A: tert-부틸((메틸설포닐)옥시)카르바메이트
Figure pct00047
아이스배스 교반 하에, 항압 조건에서 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드(20.0 g, 91.5 m mol) 및 N-tert-부틸히드록시 카 바메이트(12.2 g, 91.5 m mol)가 담긴 메틸 tert-부틸에테르(500 mL) 용액에 트리에틸아민(13.0 mL, 93.3 m mol)을 천천히 적가하되, 적가 과정에서 반응계 온도가 5 ℃보다 낮도록 유지한다. 아이스배스 하에, 반응계를 4.0 시간 동안 교반하고, 감압 여과하여 트리에틸아민 염산염을 제거하며, 메틸 tert-부틸에테르로 3번 세척하고, 모든 여과액을 15 ℃ 보다 낮은 워터배스 온도에서 감압 농축하여 대부분의 메틸 tert-부틸에테르를 제거하며; 아이스배스 하에, 농축된 잔여물에 N-헥산을 넣고, 대량의 백색 고체가 석출되도록 10 분 동안 강렬하게 교반하며, 감압 여과하고, 필터 케이크를 N-헥산으로 2번 세척하며, 진공 건조시켜 tert-부틸((메틸설포닐)옥시)카르바메이트(26.1 g, 90 %의 수율)를 얻는다. m/z=316[M+1]+.
단계 B: 2-[(아미노옥시)설포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠
Figure pct00048
0 ℃에서, 트리플루오로아세트산(80 mL)에 tert-부틸((메틸설포닐)옥시)카르바메이트(10.0 g, 31.7 m mol)를 여러 번 나누어 넣은 다음, 반응계를 0 ℃에서 계속하여 3 시간 동안 교반하고; TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 확인하며, 반응계를 대량의 얼음물에 부어 넣고, 대량의 백색 고체가 석출되도록 15 분 동안 교반하며, 감압 여과하고, 고체의 PH 값이 중성이 될 때까지 대량의 물로 필터 케이크를 세척하며, 고체 수분 함량이 약 20 % 될 때가지 감압 여과하고, 다시 정제할 필요없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
단계 C: 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-움
Figure pct00049
0 ℃에서, 2-[(아미노옥시)설포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠(6.8 g, 31.7 m mol)의 디클로로메탄(50 mL) 용액에 3-브로모-5-메톡시피리딘(6.0 g, 32.0 m mol)을 넣고, 대량의 백색 고체가 석출되도록 0 ℃에서 계속하여 3 시간 동안 교반하며, 반응 완료 후, 0 ℃에서 반응계에 에틸에테르(50 mL)를 넣고 10 분 동안 교반하고, 감압 여과하며, 에틸에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-움(12.8 g, 100 %의 수율)을 얻으며, 다시 정제할 필요없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
m/z=204[M+1]+.
단계 D: 에틸 2-시아노이미노아세테이트 염산염
Figure pct00050
밀봉된 튜브에 말로노니트릴(4.9 g, 74.2 m mol), 무수 에탄올(3.4 g, 74.2 m mol) 및 에틸아세테이트(6 mL)를 넣고, 반응계를 0 ℃까지 냉각시키며, 반응계에 2 M의 HCl 에틸에테르 용액(41 mL, 82 m mol)을 적가한 다음, 대량의 백색 고체가 석출되도록 실온까지 승온시키고, 실온에서 하룻밤 반응시키며, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 감압 여과하며, 에틸에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 에틸 2-시아노이미노아세테이트 염산염(9.0 g, 82 %의 수율)을 얻으며, 다시 정제할 필요없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
단계 E: 2-아미노-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00051
실온에서, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-움(4.0 g, 10.0 m mol)이 담긴 DMF(30 mL) 용액에 탄산칼륨(4.2 g, 30.0 m mol)을 넣고, 반응계를 0 ℃까지 냉각시키며, 에틸 2-시아노이미노아세테이트 염산염(3.0 g, 20.0 m mol)을 여러 번 나누어 넣고, 실온까지 승온시켜 1 시간 동안 교반하며, 다시 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하고; 반응이 완료된 후 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(420 mg, 16 %의 수율)을 얻는다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.34 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H). m/z=267[M+1]+.
단계 F: 2-아미노-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00052
실온에서, 2-아미노-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(220 mg, 0.824 m mol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(206 mg, 0.989 m mol)이 담긴 1,4-디옥산(10 mL) 용액에 탄산나트륨(262 mg, 2.472 m mol, 2 M) 수용액을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(190 mg, 0.165 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(220 mg, 100 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (d, 3H).m/z=269[M+1]+.
단계 G: 2-아미노-4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00053
실온에서, 2-아미노-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(220 mg, 0.824 m mol)이 담긴 1,2-디클로로에탄(15 mL)의 현탁액에 무수 삼염화알루미늄(550 mg, 4.12 m mol)을 넣고, 80 ℃로 이동하여 3 시간 동안 교반하며, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(70 mg, 33 %의 수율)을 얻는다. m/z=255[M+1]+.
단계 H: 2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00054
실온에서, 2-아미노-4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(70 mg, 0.275 m mol)이 담긴 DMA(5 mL) 용액에 DIEA(71 mg, 0.55 m mol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄)설폰이미드(148 mg, 0.413 m mol)을 넣고, 3 시간 동안 교반하여 반응시키며, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(26 mg, 25 %의 수율)를 얻는다. m/z=387[M+1]+.
단계 I: 디에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 말로네이트
Figure pct00055
1000 mL의 1구 플라스크에 2-브로모-5-플루오로피리딘(20 g, 0.114 mol), 디피콜린산(11.22 g, 0.091 mol), 디에틸 말로네이트(73 g, 0.457 mol), 아이오딘화구리(8.66 g, 0.046 mol), 탄산세슘(111.49 g, 0.342 Mol), 1,4-디옥산(400 mL)을 넣고, 100 ℃에서 24 시간 동안 반응시킨다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 디에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 말로네이트(16.6 g, 57 %의 수율)를 얻는다. m/z=256[M+1]+.
단계 J: 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 에틸아세테이트
Figure pct00056
250 mL의 1구 플라스크에 디에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 말로네이트(16.6 g, 0.065 mol),염화나트륨(15.1 g, 0.26 mol), 물(4.68 g, 0.26 mol), DMSO(50 mL)을 넣고, 150 ℃에서 48 시간 동안 반응시킨다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 에틸아세테이트(9.1 g, 76 %의 수율)를 얻는다. m/z=184[M+1]+.
단계 K: 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 아세트산
Figure pct00057
실온에서, 250 mL의 1구 플라스크에2-(5-플루오로피리딘-2-일) 에틸아세테이트(5.5 g, 0.03 mol), 테트라히드로푸란(50 mL), 물(10 mL), 수산화리튬(1.44 g, 0.06 mol)을 넣고, 60 ℃에서 24 시간 동안 반응시키며, TLC로 원료의 반응 완료를 모니터링하고, 반응액을 원 반응액의 1/3 부피가 되도록 농축하며, 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 분층하여 수상을 얻으며, 수상의 pH 를 1 M의 염산으로 약 3으로 조절하고, 다시 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 제품 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 아세트산(2.04 g, 44 %의 수율)을 얻는다.
단계 L: 1-(5-브로모피리딘)-2-피페라진
Figure pct00058
실온에서, 250 mL의 1구 플라스크에 2,5-디브로모피리딘(12.2 g, 0.052 mol), 피페라진(5.0 g, 0.058 mol)을 넣고, DMSO(20 mL)에 넣으며, 120 ℃에서 하룻밤 반응시킨다. LCMS로 반응 완료를 확인하며, 감압하여 DMSO를 제거하고, 메탄올을 넣어 이를 용해시키며, 아이스워터배스 하에 포화 수산화나트륨 용액을 천천히 넣어 pH를 약 13으로 조절한 다음, 2 시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압 농축해내고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품(4.6 g, 37 %의 수율)을 얻는다. m/z=242[M+1]+.
단계 M: 1-(4-(5-브로모피리딘-2)피페라진-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에타논
Figure pct00059
100 mL의 1구 플라스크에 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 아세트산(500 mg, 3.22 m mol), HATU(1.34 g, 3.54 m mol), DIEA(830 mg, 6.44 m mol), DMF(20 mL)를 넣고, 실온에서 15분 동안 교반하며, 1-(5-브로모피리딘)-2-피페라진(780 mg, 3.22 m mol)을 넣고, 2 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 1-(4-(5-브로모피리딘-2)피페라진-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에타논(350 mg, 29 %의 수율)을 얻는다. m/z=379[M+1]+.
단계 N: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보론산-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
Figure pct00060
10 mL의 밀봉된 튜브에 1-(4-(5-브로모피리딘-2)피페라진-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)ethan-1-온(50 mg, 0.132 m mol), 비스(피나콜라토)디보론(50 mg, 0.198 m mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.013 m mol), 아세트산칼륨(39 mg, 0.396 m mol), 1,4-디옥산(20 mL)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 100 ℃에서 3 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품이 생성되면, 후처리 필요없이 직접 다음 단계 반응을 진행한다. m/z=427[M+1]+.
단계 O: 2-아미노-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00061
단계 N의 반응액에 2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(26 mg, 0.067 mol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(15 mg, 0.013 mol), 탄산칼륨(36 mg, 0.264 mol), 1,4-디옥산(2 mL), H2O(1 mL), 질소 가스로 3번 치환하며, 90
Figure pct00062
에서 2 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품을 생성한다. 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5 mg, 13 %의 수율)을 얻는다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.613-3.604 (d, J = 3.6 Hz, 6H). m/z=537[M+1]+.
실시예 2
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS070)
Figure pct00063
단계 A: 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘
Figure pct00064
1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸렌피페리딘(6.0 g, 30.4 m mol) 및 9-보로비시클로[3,3,2]노난(60.8 mL, 30.4 m mol, 형성된 THF 용액 농도는 2 M임)의 혼합물을 질소 가스 보호 하에 3 시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 반응 혼합물에 2-브로모피리딘(5.28 g, 33.44 m mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드(II)(666 mg, 0.91 m mol), 탄산칼륨(5.04 g, 36.48 m mol), DMF(80 mL), H2O(12 mL)을 넣고; 60 ℃에서 반응 혼합물을 하룻밤 교반하며, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 10 %의 수산화나트륨 수용액으로 반응 혼합물의 pH 값을 11까지 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 물로 세척하며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘(5.8 g, 69 %의 수율)을 얻는다. m/z=277[M+1]+.
단계 B: 2-(피페리딘-4-일 메틸)피리딘 염산염
Figure pct00065
실온에서, 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(피리딘2-일 메틸)피페리딘(5.66 g, 20.507 m mol)이 담긴 1,4-디옥산(21 mL) 용액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(21 mL, 84.000 m mol, 4M)을 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하며, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 감압 농축하며, 에틸아세테이트(100 mL)로 슬러리화하여 제품 2-(피페리딘-4-일 메틸)피리딘 염산염(6.10 g, 140 %의 수율)을 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. m/z=177[M+1]+.
단계 C: 5-브로모-2-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피리딘
Figure pct00066
실온에서, 2-(피페리딘-4-일 메틸)피리딘 염산염(7.60 g, 35.681 m mol)이 담긴 디메틸설폭시드(80 mL) 용액에 2,5-디브로모피리딘(10.00 g, 42.195 m mol), 무수 인산칼륨(38.00 g, 179.245 m mol)을 넣고, 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하며, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 실온까지 낮추며, 나머지 인산칼륨 고체를 여과하고, 에틸아세테이트로 필터 케이크를 세척하며, 물을 넣어 여과액을 세척하며, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 5-브로모-2-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피리딘(7.00 g, 59 %의 수율)을 얻는다. m/z=332[M+1]+.
단계 D: 2-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00067
실온에서, 5-브로모-2-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피리딘(500 mg, 1.505 m mol) 및 비스(피나콜라토)디보론(421 mg, 1.656 m mol)이 담긴 1,4-디옥산(4.5 mL) 용액에 아세트산칼륨(443 mg, 4.515 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(110 mg, 0.151 m mol)를 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 슬러리화하여 제품 2-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(480 mg, 84 %의 수율)을 얻는다. m/z=380[M+1]+.
단계 E: 2-아미노-6-(1-메틸l-1히드로-피라졸-4-일)-4-(6-(4-피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피페리딘-3-일)피라졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00068
실온에서, 2-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(33 mg, 0.087 m mol) 및 2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸[1,5-a]피리딘-4-일-트리플루오로메탄설포네이트(28 mg, 0.073 m mol)가 담긴 1,4-디옥산(2.5 mL) 용액에 탄산나트륨(38 mg, 0.358 m mol, 2 M) 수용액을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(4 mg, 0.003 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하여, 2-아미노-6-(1-메틸-1히드로-피라졸-4-일)-4-(6-(4-피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피페리딘-3-일)피라졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10 mg, 28 %의 수율)을 얻는다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30-8.27 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.26 (brs, 2H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 2H). m/z=490[M+1]+.
실시예 3
2-메틸-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS071)
Figure pct00069
단계 A: 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 에틸에스테르
Figure pct00070
실온에서, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-움(2.79 g, 6.91 m mol)이 담긴 DMF(25 mL) 용액에 트리에틸아민(1.93 mL, 13.82 m mol)을 넣고; 반응계를 0 ℃까지 냉각시키며, 分에틸부티노에이트(1.62 mL, 13.82 m mol)를 여러 번 나누어 넣고, 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하며; 반응이 완료된 후, 물을 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 에틸에스테르(510 mg, 24 %의 수율)를 얻는다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.85 (t, J = 20.8 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.39-1.31 (m, 3H). m/z=313[M+1]+.
단계 B: 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00071
실온에서, 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 에틸에스테르(510 mg, 1.63 m mol)가 담긴 밀봉된 튜브에 48 %의 브롬화수소산(10 mL)을 넣고, 밀봉하며, 80 ℃까지 가열하고, 80 ℃에서 2.0 시간 동안 교반하며, 실온까지 냉각시키며, 진공하여 용매를 제거하고, 건식 컬럼 크로마토그래피를 통해 제품 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(392 mg, 100 %의 수율)을 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 투입한다. m/z=241[M+1]+.
단계 C: 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데히드
Figure pct00072
0 ℃에서, 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(392 mg, 1.63 m mol)의 DMF(10 mL) 용액에 옥시 염화인(0.45 mL, 4.89 m mol)을 넣고, 실온까지 승온시켜 4.0 시간 동안 교반하며, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣어 희석하며, 혼합물의 PH 값을 수산화나트륨 수용액(1 M)으로 약 10까지 조절하여 1.0 시간 동안 교반하고, 진공 여과하며, 필터 케이크를 물로 세척하고, 메틸 tert-부틸에테르로 세척하며, 진공 건조시켜 제품 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데히드(414 mg, 100 %의 수율)를 얻고, 직접 다음 단계 반응에 투입한다. m/z=269[M+1]+.
단계 D: (E)-2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데히드 옥심
Figure pct00073
2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데히드(414 mg, 1.63 m mol), 히드록시아민 염산염(170 mg, 2.45 m mol), 물(6 mL) 및 에탄올(3 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 4.0 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 반응계를 실온까지 냉각시키고, 감압하여 에탄올을 제거하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응계를 중화시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품(E)-2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데히드 옥심(463 mg, 100 %의 수율)을 얻고, 직접 다음 단계 반응에 투입한다. m/z=284[M+1]+.
단계 E: 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00074
2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(463 mg, 1.63 m mol)의 아세트산 무수물(10 mL) 혼합물을 120 ℃까지 가열하고 하룻밤 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 반응계를 실온까지 냉각시키고, 감압하여 아세트산 무수물을 제거하며, 물을 넣어 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응계를 중화시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(300 mg, 69 %의 수율)을 얻는다. m/z=266[M+1]+.
단계 F: 2-메틸-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00075
2-메틸-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(300 mg, 1.13 m mol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(282 mg, 1.35 m mol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(26 mg, 0.02 m mol), 탄산칼륨(467 mg, 3.39 m mol), 1,4-디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL)를 20 mL밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료를 모니터링하며, 반응액을 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하며, 물로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(300 mg, 99 %의 수율)을 얻는다. m/z=268[M+1]+.
단계 G: 2-메틸-4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00076
2-아미노-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(300 mg, 1.12 m mol), DCE(20 mL), 염화알루미늄(446 mg, 3.36 m mol)을 100 mL의 1구 플라스크에 넣고, 질소 가스 보호 하에, 색상이 점차적으로 짙은 갈색으로 변할 때까지 80 ℃에서 가열하여 교반하며, 3 시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료를 모니터링하며, 물을 넣어 교반하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-메틸-4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(150 mg, 53 %의 수율)을 얻는다. m/z=254[M+1]+.
단계 H: 2-메틸-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00077
2-메틸-4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(150 mg, 0.59 m mol), DMF(15 mL), DIEA(152 mg, 1.17 m mol), N-페닐비스(트리플루오로메탄)설폰이미드(317 mg, 0.89 m mol)를 100 mL의 1구 플라스크에 넣고, 실온에서 2 시간 동안 교반하며, TLC로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 병합하고, 물로 세척하며, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2-메틸-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(180 mg, 79 %의 수율)를 얻는다. m/z=386[M+1]+.
단계 I: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보론산-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
Figure pct00078
10 mL의 밀봉된 튜브에 1-(4-(5-브로모피리딘-2)피페라진-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)ethan-1-온(50 mg, 0.132 m mol), 비스(피나콜라토)디보론(50 mg, 0.198 m mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.013 m mol), 아세트산칼륨(39 mg, 0.396 m mol), 1,4-디옥산(20 mL)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 100
Figure pct00079
에서 3 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품이 생성되면, 후처리 필요없이 직접 다음 단계 반응을 진행한다. m/z=427[M+1]+.
단계 J: 2-메틸-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00080
단계 I의 반응액에 2-메틸-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(50 mg, 0.13 mol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(15 mg, 0.01 mol), 탄산칼륨(36 mg, 0.26 mol), 1,4-디옥산(4 mL), H2O(1 mL)를 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 90
Figure pct00081
에서 2 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품을 생성한다. 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-메틸-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(14 mg, 20 %의 수율)을 얻는다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.56 (m, 8H), 3.89 (t, J = 2.8 Hz, 2H). m/z=536[M+1]+.
실시예 4
2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS072)
Figure pct00082
실온에서, -(4-(피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(45 mg, 0.12 m mol) 및 2-메틸-3-시아노-6-(1-메틸-1히드로-피라졸-4-일)피라졸[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트(38 mg, 0.10 m mol)가 담긴 1,4-디옥산(3 mL) 용액에 탄산나트륨(53 mg, 0.50 m mol, 2 M) 수용액을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(12 mg, 0.01 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-메틸-6-(1-메틸l-1히드로-피라졸-4-일)-4-(6-(4-피리딘-2-일 메틸)피페리딘-1-일)피페리딘-3-일)피라졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12 mg, 25 %의 수율)을 얻는다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.95-6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40-4.37 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.07 (brs, 1H), 1.67-1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H). m/z=489[M+1]+.
실시예 5
2-아미노-4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS014)
단계 A: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진
Figure pct00083
100 mL의 1구 플라스크에 5-플루오로니코틴알데히드(2.4 g, 19.2 m mol), 1-(5-브로모피리딘)-2-피페라진(4.6g, 19.2 m mol), 아세트산 수소화붕소 나트륨(12.2 g, 57.6 m mol), 200 mL의 디클로로메탄을 넣고, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진(1.7g, 25 %의 수율). m/z=352[M+1]+.
단계 B: 1-((4-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00084
10 mL의 밀봉된 튜브에 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진(47 mg, 0.132 m mol), 비스(피나콜라토)디보론(50 mg, 0.198 m mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.013 m mol), 아세트산칼륨(39 mg, 0.396 m mol), 1,4-디옥산(20 mL)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 100
Figure pct00085
에서 3 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품이 생성되면, 후처리 필요없이 직접 다음 단계 반응을 진행한다. m/z=399[M+1]+.
단계 C: 2-아미노-4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00086
실온에서, 1-((4-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(35 mg, 0.087 m mol) 및 2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸[1,5-a]피리딘-4-일-트리플루오로메탄설포네이트(28 mg, 0.073 m mol)가 담긴 1,4-디옥산(2.5 mL) 용액에 탄산나트륨(38 mg, 0.358 m mol, 2 M) 수용액을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(4 mg, 0.003 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 2-아미노-4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(17 mg, 46 %의 수율)을 얻는다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 6H), 3.17 (d, 2H), 2.50 (s, 3H). m/z=509[M+1]+.
실시예 6
2-아미노-4-(6-(4-((2-플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS015)
Figure pct00087
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 2-플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((2-플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12 mg, 31 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20-7.21 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (d, 6H), 3.49 (s, 1H), 1.24 (s, 3H).m/z=508[M+1]+.
실시예 7
4-(5-(2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복사미드(APS016)
Figure pct00088
제조 방법은 실시예 1과 동일하되, 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 아세트산을 디에틸카르바모일 클로라이드로 대체하여, 4-(5-(2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디에틸피페라진-1-카르복사미드(5.1 mg, 14 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74-7.83 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.00 (d, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.39 (d, 4H), 3.24-3.30 (m, 4H), 1.16 (t, 6H).m/z=489[M+1]+.
실시예 8
2-아미노-4-(6-(4-((3-플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS019)
Figure pct00089
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 3-플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((3-플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(26.9 mg, 73 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 6.92-6.95 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.61 (m, 6H), 3.18 (d, 2H). m/z=508[M+1]+.
실시예 9
2-아미노-4-(6-(4-((2,5-디플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS020)
Figure pct00090
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 2,5-디플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((2,5-디플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(9.9 mg, 26 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.78 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.95-7.33 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 6H).m/z=526[M+1]+.
실시예 10
2-아미노-4-(6-(4-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS021)
Figure pct00091
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 5-클로로-니코틴알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(21 mg, 55 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.39-8.44 (m, 2H), 8.25-8.29 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 4H), 6.63-6.71 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.53-3.72 (d, 7H), 2.54 (s, 4H), m/z=525[M+1]+.
실시예 11
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS022)
Figure pct00092
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 3-메틸-2-피리딘카브알데히드로 대체하여, 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5 mg, 14 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.8.79 (s, 1H), 8.28-8.78 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.28 (d, 2H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.3 (s, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.43 (s, 3H).m/z=505[M+1]+.
실시예 12
2-아미노-4-(6-(4-((2,6-디플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS024)
Figure pct00093
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 2,6-디플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((2,6-디플루오로벤질)피페라진-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.5 mg, 9 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.27-8.31(m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56-3.65 (s, 7H), 3.27 (s, 1H).m/z=526[M+1]+.
실시예 13
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS025)
Figure pct00094
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 4-메틸-2-피리딘카브알데히드로 대체하여, 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.9 mg, 11 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.29-8.33 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.30 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (d, 6H), 3.32 (s, 2H)2.55 (s, 4H), 2.34 (s, 3H). 1.23 (s, 1H).m/z=505[M+1]+.
실시예 14
2-아미노-4-(6-(4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS026)
Figure pct00095
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 3-메톡시벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(14.2 mg, 37 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.11 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 6H), 3.17 (d, 2H), 2.53 (s, 3H). m/z=520[M+1]+.
실시예 15
2-아미노-4-(6-(4-(2-클로로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS027)
Figure pct00096
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 2-클로로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-(2-클로로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(9.4 mg, 25 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56-7.58 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 6H), 2.51 (s, 4H), 1.24 (s, 1H).m/z=524[M+1]+.
실시예 16
2-아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS030)
Figure pct00097
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 6-메톡시-2-피리딘카브알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(8.6 mg, 23 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.27 (d, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.86-3.90 (d, 6H), 3.66 (s, 6H), 2.69(brs, 4H), 1.54 (brs, 4H), m/z=521[M+1]+.
실시예 17
2-아미노-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS033)
Figure pct00098
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 5-메톡시니코틴알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(21.9 mg, 58 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.83-3.86 (m, 6H), 3.60 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 3.18 (d, 2H).m/z=521[M+1]+.
실시예 18
2-아미노-4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS034)
Figure pct00099
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 4-디메틸아미노벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(7.0 mg, 18 %의 수율)을 얻는다, 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.78 (d, 1H), 8.28-8.32 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.44-2.50 (m, 4H).m/z=533[M+1]+.
실시예 19
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(4-(피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS035)
Figure pct00100
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 2-피리딘카브알데히드로 대체하여, 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(4-(피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12.7 mg, 35 %의 수율)을 얻는다, 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72-8.80 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 6.91-6.96 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59-3.67 (m, 8H), 2.56 (s, 2H).m/z=491[M+1]+.
실시예 20
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS038)
Figure pct00101
단계 A: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트
Figure pct00102
실온에서, 250 mL의 1구 플라스크에 2,5-디브로모피리딘(12.2 g, 0.052 mol), 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트(11.5 g, 0.058 mol)를 넣고, DMSO(20 mL)에 넣으며, 120
Figure pct00103
에서 하룻밤 반응시킨다. LCMS로 반응 완료를 확인하며, 감압하여 DMSO를 제거하고, 메탄올을 넣어 이를 용해시키며, 아이스워터배스 하에 포화 수산화나트륨 용액을 천천히 넣어 pH를 약 13으로 조절한 다음, 2 시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압 농축해내고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품(5.2 g, 28 %의 수율)을 얻는다. m/z=355[M+1]+.
단계 B: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 디히드로클로라이드
Figure pct00104
Figure pct00105
100 mL의 1구 플라스크에 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트(5.0g, 14 m mol), 염화수소디옥산 용액(15 mL)을 넣고, 실온에서 2 시간 동안 교반하며, 직접 농축한 후 다음 단계 반응에 사용한다. m/z=255[M+1]+.
단계 C: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00106
100 mL의 1구 플라스크에 2-피리딘카브알데히드(0.21g, 1.9 m mol), 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 디히드로클로라이드(0.6 g, 1.9 m mol), 아세트산 수소화붕소 나트륨(1.2 g, 5.8 m mol), 20 mL의 디클로로메탄을 넣고, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(0.6g, 85 %의 수율)을 얻는다. m/z=346[M+1]+.
단계 D: 6-(피리딘-2-일 메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00107
10 mL의 밀봉된 튜브에 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(46 mg, 0.132 m mol), 비스(피나콜라토)디보론(50 mg, 0.198 m mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.013 m mol), 아세트산칼륨(39 mg, 0.396 m mol), 1,4-디옥산(20 mL)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 100
Figure pct00108
에서 3 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품이 생성되면, 후처리 필요없이 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
단계 E: 실온에서, 6-(피리딘-2-일 메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(34 mg, 0.087 m mol) 및 2-아미노-3-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸[1,5-a]피리딘-4-일-트리플루오로메탄설포네이트(28 mg, 0.073 m mol)가 담긴 1,4-디옥산(2.5 mL) 용액에 탄산나트륨(38 mg, 0.358 m mol, 2 M) 수용액을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(4 mg, 0.003 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10 mg, 28 %의 수율)을 얻는다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.74 (brs,1H).m/z=503[M+1]+.
실시예 21
2-아미노-4-(6-(4-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS041)
Figure pct00109
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 6-디메틸아미노니코틴알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(22.2 mg, 56 %의 수율)을 얻는다, 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (d, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.50 (s, 4H).m/z=534[M+1]+.
실시예 22
2-아미노-4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS062)
Figure pct00110
제조 방법은 실시예 1과 동일하되, 2-(5-플루오로피리딘-2-일) 아세트산을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(28.7 mg, 73 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.25 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40-8.43 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.5-7.63 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.72-3.75 (d, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.18 (d, 3H).m/z=539[M+1]+.
실시예 23
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피페라진-2-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS064)
Figure pct00111
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 피페라진-2-카브알데히드로 대체하여, 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피페라진-2-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(9.5 mg, 26 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.88 (brs, 5H), 2.76 (brs, 3H).m/z=492[M+1]+.
실시예 24
2-아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS068)
Figure pct00112
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 6-메톡시-3-피리딘카브알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(20 mg, 53 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.81-6.94 (dd, 2H), 6.29 (s, 2H), 3.86 (d, 6H), 3.49-3.58 (d, 6H).m/z=521[M+1]+.
실시예 25
(R)-2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(3-메틸-4-(피리딘-2-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS073)
Figure pct00113
제조 방법은 실시예 20과 동일하되, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트를 (R)-4-N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페라진으로 대체하여, (R)-2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(3-메틸-4-(피리딘-2-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(23 mg, 62 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.01-4.12 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 0.86 (d, 3H). m/z=505[M+1]+.
실시예 26
2-아미노-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS074)
Figure pct00114
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(27 mg, 75 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.28 (s, 2H). 3.86 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 7H), 1.24 (s, 3H).m/z=490[M+1]+.
실시예 27
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-3-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS075)
Figure pct00115
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 니코틴알데히드로 대체하여, 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-3-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(7 mg, 19 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, 2H), 8.36 (dd, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 2.70 (s, 4H). m/z=491[M+1]+.
실시예 28
(R)-2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(2-메틸-4-(피리딘-2-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS076)
Figure pct00116
제조 방법은 실시예 20과 동일하되, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트를 (R)-4-N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸피페라진으로 대체하여, (R)-2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(2-메틸-4-(피리딘-2-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12 Mg, 33 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.56 9d, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62-3.86 (m, 1H), 3.30 (s, 5H), 3.12 (t, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.23 (t, 3H). m/z=505[M+1]+.
실시예 29
2-아미노-4-(6-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS077)
Figure pct00117
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 4-플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10 mg, 27 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 6H).m/z=508[M+1]+.
실시예 30
2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-4-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS078)
Figure pct00118
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 이소니코틴알데히드로 대체하여, 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-4-일 메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(8.4 mg, 23 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 )d, 7H).m/z=491[M+1]+.
실시예 31
2-아미노-4-(6-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS079)
Figure pct00119
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 3,4-디플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12.7 mg, 33 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.01 (s, 1H). m/z=526[M+1]+.
실시예 32
2-아미노-4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS024)
Figure pct00120
제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 2,6-디플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 2-아미노-4-(6-(4-(2,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(27 mg, 70 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.9 (brs, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 3.89 (s, 4H), 3.25-3.45 (m, 5H).m/z=526[M+1]+.
실시예 33
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,2,3]트리아졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS081)
Figure pct00121
단계 A: 6-브로모-4-클로로-[1,2,3]트리아졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00122
2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)아세토니트릴(1.2g, 5m mol), P-톨루엔설포닐 아지드(1.2g, 6m mol), 탄산세슘(3.3g, 10m mol)을 각각 DMF(50 mL)에 넣고, 100 ℃까지 가열하여 12 시간 동안 반응시킨다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 6-브로모-4-클로로-[1,2,3]트리아졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(450 mg, 35 %의 수율)을 얻는다. m/z=258[M+1]+.
단계 B: 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,3]트리아졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00123
제조 방법은 실시예 1의 단계 F와 동일하되, 2-아미노-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 6-브로모-4-클로로-[1,2,3]트리아졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴로 대체하여, 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,3]트리아졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(20 mg, 40 %의 수율)을 얻는다. m/z=259[M+1]+.
단계 C: 제조 방법은 실시예 5와 동일하되, 5-플루오로니코틴알데히드를 6-메톡시니코틴알데히드로 대체하여, 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,2,3]트리아졸[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10 mg, 27 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (d, 1H), 8.46-8.51 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.50 (s, 3H). m/z=507[M+1]+.
실시예 34
2-(디메틸아미노)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS082)
Figure pct00124
2-아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS068)(50 mg, 0.1 m mol)을 DMF(5.0 mL)에 용해시키고, 얼음물로 0 ℃까지 생각시키며, 60 %의 미네랄오일 NaH(8 mg, 0.2 m mol)를 넣고 30 분 동안 교반한 후, 요오드화 메틸(28 mg, 0.2 m mol)을 넣고, 자연적으로 실온까지 승온시켜 12 시간 동안 반응시킨다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-(디메틸아미노)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(9.1 mg, 16 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.31-8.37 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 3.97 (d, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (s, 6H), 2.56 (s, 3H). m/z=549[M+1]+.
실시예 35
2-플루오로-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS084)
Figure pct00125
제조 방법은 실시예 40과 동일하되, 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트를 2-아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴로 대체하여, 7-플루오로-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(20 mg, 47 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51 (s, 4H). m/z=524[M+1]+.
실시예 36
2-히드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS083)
Figure pct00126
2-플루오로-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS084)(50 mg, 0.1 m mol) 및 탄산칼륨(41 mg, 0.3 m mol)을 DMSO(2.0 mL)에 넣은 다음, 물을 넣고(0.5 mL) 100 ℃까지 가열하여 6 시간 동안 반응시킨다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-히드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(7.3 mg, 14 %의 수율). m/z=522[M+1]+.
실시예 37
N-(3-시아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드(APS085)
Figure pct00127
2-아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS068)(20 mg, 0.038 m mol)을 아세트산 무수물(2.0 mL)에 넣고 80 ℃까지 가열하여 4 시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 N-(3-시아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드(14 mg, 65 %의 수율)을 얻는다. m/z=563[M+1]+.
실시예 38
2-메틸아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS086)
Figure pct00128
실시예 34와 동일한 제조 방법으로, 2-메틸아미노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(8 mg, 15 %의 수율)을 얻는다. m/z=535[M+1]+.
실시예 39
2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)
Figure pct00129
단계 A: 3-(5-클로로피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트
Figure pct00130
실온에서, 250 mL의 1구 플라스크에 2-클로로-5-플루오로피페라진(6.9 g, 0.052 mol), 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트(11.5 g, 0.058 mol)를 넣고, DMSO(20 mL)에 넣으며, 120
Figure pct00131
에서 하룻밤 반응시킨다. LCMS로 반응 완료를 확인하며, 감압하여 DMSO를 제거하고, 메탄올을 넣어 이를 용해시키며, 아이스워터배스 하에 포화 수산화나트륨 용액을 천천히 넣어 pH를 약 13으로 조절한 다음, 2 시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압 농축해내고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품(12 g, 74 %의 수율). m/z=311[M+1]+.
단계 B: 3-(5-클로로피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 디히드로클로라이드
Figure pct00132
Figure pct00133
100 mL의 1구 플라스크에 3-(5-클로로피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-tert-부틸카보네이트(5.0 g, 14 m mol), 염화수소디옥산 용액(15 mL)을 넣고, 실온에서 2 시간 동안 교반하며, 직접 농축한 후 다음 단계 반응에 사용한다. m/z=211[M+1]+.
단계 C: 3-(5-클로로피페라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00134
100 mL의 1구 플라스크에 6-메톡시니코틴알데히드(0.21 g, 1.9 m mol), 3-(5-클로로피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 디히드로클로라이드(0.4 g, 1.9 m mol), 아세트산 수소화붕소 나트륨(1.2 g, 5.8 m mol), 20 mL의 디클로로메탄을 넣고, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 3-(5-클로로피페라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(0.5g, 80 %의 수율)을 얻는다. m/z=332[M+1]+.
단계 D: 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00135
10 mL의 밀봉된 튜브에 3-(5-클로로피페라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(44 mg, 0.132 m mol), 비스(피나콜라토)디보론(50 mg, 0.198 m mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.013 m mol), 아세트산칼륨(39 mg, 0.396 m mol), 1,4-디옥산(20 mL)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 100
Figure pct00136
에서 3 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품이 생성되면, 후처리 필요없이 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
단계 E: 2-아미노-4-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00137
실온에서, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산1-아미노-3-클로로-5-메톡시피리딘-1-움(4.0 g, 10.0 m mol)이 담긴 DMF(30 mL) 용액에 탄산칼륨(4.2 g, 30.0 m mol)을 넣고; 반응계를 0 ℃까지 냉각시키며, 에틸 2-시아노이미노아세테이트 염산염(3.0 g, 20.0 m mol)을 여러 번 나누어 넣고, 실온까지 승온시켜 1 시간 동안 교반하며, 다시 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하고; 반응이 완료된 후 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-4-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(89 mg, 4 %의 수율)을 얻는다. m/z=223[M+1]+.
단계 F: 4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00138
2-아미노-4-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(80 mg, 0.35 m mol) 및 무수 프탈산(78 mg, 0.53 m mol)을 빙초산(5.0 mL)에 넣고, 100 ℃까지 가열하여 5 시간 동안 반응시키며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(80 mg, 65 %의 수율)을 얻는다. m/z=353[M+1]+.
단계 G: 4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00139
4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(80 mg, 0.22 m mol) 및 무수 삼염화알루미늄(146 mg, 1.1 m mol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 넣고, 80 ℃까지 가열하여 2 시간 동안 반응시킨다. 반응이 완료된 후 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(62 mg, 84 %의 수율)을 얻는다. m/z=339[M+1]+.
단계 H: (S)-2-(((4-클로로-3-시아노-2-(1,3-프탈이미드-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모르폴린-4-tert-부틸카보네이트
Figure pct00140
4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(60 mg, 0.17 m mol), (2S)-2-(브로모메틸)-4-모르폴린카르복실산 tert-부틸에스테르(52 mg, 0.19 m mol), 탄산세슘(166 mg, 0.51 m mol)을 DMF(10mL)에 넣고, 60 ℃까지 가열하여 12 시간 동안 반응시킨다. 반응이 완료된 후 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품(S)-2-(((4-클로로-3-시아노-2-(1,3-프탈이미드-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모르폴린-4-tert-부틸카보네이트(77 mg, 85 %의 수율)을 얻는다. m/z=538[M+1]+.
단계 I: 실온에서, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(37 mg, 0.087 m mol) 및 (S)-2-(((4-클로로-3-시아노-2-(1,3-프탈이미드-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모르폴린-4-tert-부틸카보네이트(39 mg, 0.073 m mol)가 담긴 1,4-디옥산(2.5 mL) 용액에 탄산나트륨(38 mg, 0.358 m mol, 2 M) 수용액을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(4 mg, 0.003 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링한다. 염화수소디옥산 용액(0.5 mL, 4.0M)을 넣고 계속하여 2 시간 동안 반응시킨다. 실온까지 낮춘 다음, 50 %의 암모니아수를 넣고 실온에서 2 시간 동안 반응시킨다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축, 역상 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(12 mg, 25 %의 수율)를 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.34 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.55-8.65 (m, 1H), 8.25-8.38 (m, 3H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.11-4.20 (m, 5H), 4.00-4.11 (m, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.5-3.26 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H).m/z=569[M+1]+.
실시예 40
2-플루오로-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS088)
Figure pct00141
2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)(50 mg, 0.08 m mol)를 테트라플루오르붕산(5.0 mL)에 용해시키고, 아이스워터배스에서 0 ℃까지 냉각시키며, 아질산나트륨(71 mg, 1.0 m mol)을 넣고, 자연적으로 실온까지 승온시켜 12 시간 동안 반응시키며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-플루오로-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.4 mg, 7.4 %의 수율)을 얻는다. m/z=572[M+1]+.
실시예 41
2-아미노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS089)
Figure pct00142
단계 A: 4-클로로-2-(1,3--프탈이미드-2-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00143
4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(250 mg, 0.71 m mol), 이소부틸렌 옥사이드(500 mg, 7.1 m mol), 탄산칼륨(300 mg, 2.13 m mol)을 DMF(5.0 mL)에 넣고, 60 ℃까지 가열하여 16 시간 동안 반응시킨다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 4-클로로-2-(1,3--프탈이미드-2-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30 mg, 10 %의 수율)을 얻는다.m/z=411[M+1]+.
단계 B: 2-아미노-4-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00144
4-클로로-2-(1,3--프탈이미드-2-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30 mg, 0.073 m mol)을 THF(4.0 mL)에 용해시키고, 0.5 mL의 50 %의 암모니아수를 넣으며, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-아미노-4-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(18 mg, 87 %의 수율)을 얻는다. m/z=281[M+1]+.
단계 C: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00145
100 mL의 1구 플라스크에 6-메톡시니코틴알데히드(0.26g, 1.9 m mol), 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 디히드로클로라이드(0.6 g, 1.9 m mol), 아세트산 수소화붕소 나트륨(1.2 g, 5.8 m mol), 20 mL의 디클로로메탄을 넣고, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(356 mg, 50 %의 수율)을 얻는다. m/z=375[M+1]+.
단계 D: 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00146
10 mL의 밀봉된 튜브에 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(49 mg, 0.132 m mol), 비스(피나콜라토)디보론(50 mg, 0.198 m mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.013 m mol), 아세트산칼륨(39 mg, 0.396 m mol), 1,4-디옥산(20 mL), 질소 가스로 3번 치환하며, 100
Figure pct00147
에서 3 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품이 생성되면, 후처리 필요없이 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
단계 E: 실온에서, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(37 mg, 0.087 m mol) 및 2-아미노-4-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(21 mg, 0.073 m mol)이 담긴 1,4-디옥산(2.5 mL) 용액에 탄산나트륨(38 mg, 0.358 m mol, 2 M) 수용액을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(4 mg, 0.003 m mol)을 넣고, 질소 가스로 2 분 동안 환기하며, 110 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(11.3 mg, 28 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.82 (d, 5H), 3.62-3.68 (m, 4H), 3.48-3.55 (m, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.21 (s, 6H). m/z=541[M+1]+.
실시예 42
2-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS090)
Figure pct00148
제조 방법은 실시예 40과 동일하되, 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)를 2-아미노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS089)로 대체하여, 제품(2.8 mg, 6.8 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.82-3.88 (m, 5H), 3.68-3.72 (m 4H), 3.51 (brs, 5H), 1.59 (s, 1H), 1.23 (s, 6H).m/z=544[M+1]+.
실시예 43
6-(2-히드록시-2-2메틸프로폭시)-2-메톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS091)
Figure pct00149
2-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS090)(15 mg, 0.028 m mol), 탄산칼륨(11 mg, 0.08 m mol)을 메탄올(2.0 mL)에 넣고, 60 ℃의 밀봉된 튜브에서 12 시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 6-(2-히드록시-2-2메틸프로폭시)-2-메톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(14 mg, 89 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.55 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.79 (dd, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.78 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 4H), 1.59 (d, 1H), 1.22 (s, 6H).m/z=556[M+1]+.
실시예 44
2-아미노-6-에톡시-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS092)
Figure pct00150
제조 방법은 실시예 39와 동일하되, (2S)-2-(브로모메틸)-4-모르폴린카르복실산 tert-부틸에스테르를 요오도에탄으로 대체하여, 2-아미노-6-에톡시-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.9 mg, 8 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.83-8.04 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.55-3.82 (m, 12H), 1.63 (s, 1H), 1.36 (brs, 3H).m/z=498[M+1]+.
실시예 45
N-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS093)
Figure pct00151
2-아미노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS089)(50 mg, 0.093 m mol)을 DCM(2.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(28 mg, 0.3 m mol)을 넣으며, 아이스워터배스에서 0 ℃까지 냉각시키고, 염화아세틸(8 mg, 0.1 m mol)을 넣고 자연적으로 실온까지 승온시켜 12 시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.7 mg, 5 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.80 (t, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.75 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (d, 1H), 1.23 (s, 6H). m/z=583[M+1]+.
실시예 46
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-2-((2-2-히드록시에틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS094)
Figure pct00152
2-아미노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS089)(100 mg, 0.17 m mol) 및 2-브로모에탄올(21 mg, 0.17 m mol)을 DMF (2.0 mL)에 넣고, 120 ℃까지 가열하여 12 시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-2-((2-2-히드록시에틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5.0 mg, 5 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.36 (t, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 3.82 (d, 5H), 3.62-3.78 (m, 4H), 3.45-3.61 (m, 6H), 1.60 (d, 1H), 1.21 (s, 6H).m/z=585[M+1]+.
실시예 47
2-아미노-6-에톡시-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS095)
Figure pct00153
제조 방법은 실시예 44와 동일하되, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄으로 대체하여, 2-아미노-6-에톡시-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(9.2 mg, 25 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 4H), 3.51-3.55 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (t, 3H).m/z=497[M+1]+.
실시예 48
6-에톡시-2-플루오로-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS096)
Figure pct00154
제조 방법은 실시예 40과 동일하되, 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)를 2-아미노-6-에톡시-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS095)로 대체하여, 6-에톡시-2-플루오로-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(7.1 mg, 19 %의 수율)을 얻는다. m/z=500[M+1]+.
실시예 49
2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS097)
Figure pct00155
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 2-브로모에틸메틸에테르로 대체하여, 2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(20 mg, 52 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.77 (t, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.19 (dd, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 6H), 3.50 (s, 4H), 1.60 (d, 1H).m/z=527[M+1]+.
실시예 50
2-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS098)
Figure pct00156
제조 방법은 실시예 40과 동일하되, 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)를 2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS097)로 대체하여, 2-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5.2 mg, 14 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.65 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.81 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.82 (m, 6H), 3.44-3.58 (m, 5H), 1.23 (d, 1H), 1.21 (s, 1H).m/z=530[M+1]+.
실시예 51
2-아미노-6-에톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS099)
Figure pct00157
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진으로 대체하여, 2-아미노-6-에톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(8.9 mg, 25 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (dd, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (brs, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.49 (s, 4H), 1.34 (t, 3H).m/z=485[M+1]+.
실시예 52
2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS100)
Figure pct00158
제조 방법은 실시예 49와 동일하되, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진으로 대체하여, 2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5.1 mg, 13 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.29 (dd, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.67 (m, 2H), 3.55-3.57 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).m/z=515[M+1]+.
실시예 53
6-에톡시-2-플루오로-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS101)
Figure pct00159
제조 방법은 실시예 40과 동일하되, 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)를 2-아미노-6-에톡시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS099)로 대체하여, 6-에톡시-2-플루오로-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.4 mg, 9 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 1.39 (t, 3H).m/z=488[M+1]+.
실시예 54
2-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS102)
Figure pct00160
제조 방법은 실시예 40과 동일하되, 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)를 2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS100)로 대체하여, 2-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5.3 mg, 14 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.45 (t, 3H). m/z=518[M+1]+.
실시예 55
N-(3-시아노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS103)
Figure pct00161
2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS097)(50 mg, 0.09 m mol)을 아세트산 무수물(2.0 mL)에 넣고, 80 ℃까지 가열하여 4 시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(3-시아노-6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30 mg, 58 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.65 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.71 (m, 6H), 3.50-3.59 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (d, 1H).m/z=569[M+1]+.
실시예 56
2-플루오로-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS104)
Figure pct00162
2-플루오로-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS088)(120 mg, 0.21 m mol), 37 %의 포름알데히드 수용액(120 mg, 1.48 m mol), 아세트산 수소화붕소 나트륨(133 mg, 0.63 m mol), 디클로로메탄(10 mL)을 넣고, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 2-플루오로-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(8.2 mg, 6 %의 수율)을 얻는다. m/z=586[M+1]+.
실시예 57
2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS105)
Figure pct00163
단계 A: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00164
100 mL의 1구 플라스크에 5-클로로-6-메톡시니코틴알데히드(0.32g, 1.9 m mol), 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 디히드로클로라이드(0.6 g, 1.9 m mol), 아세트산 수소화붕소 나트륨(1.2 g, 5.8 m mol), 20 mL의 디클로로메탄을 넣고, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. TLC 포인트 플레이트로 반응 완료를 모니터링하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(0.4g, 51 %의 수율)을 얻는다. m/z=409[M+1]+.
단계 B: 6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00165
10 mL의 밀봉된 튜브에 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(피리딘-2-일 메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(53 mg, 0.132 m mol), 비스(피나콜라토)디보론(50 mg, 0.198 m mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.013 m mol), 아세트산칼륨(39 mg, 0.396 m mol), 1,4-디옥산(20 mL)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 100
Figure pct00166
에서 3 시간 동안 반응시키고, LCMS로 원료의 반응 완료를 확인하며, 제품이 생성되면, 후처리 필요없이 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
단계 C: 4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00167
제조 방법은 실시예 39의 단계 H와 동일하되, (2S)-2-(브로모메틸)-4-모르폴린카르복실산 tert-부틸에스테르를 요오도에탄으로 대체하여, 4-클로로-2-(1,3-프탈이미드-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(60 mg, 86 %의 수율)을 얻는다. m/z=367[M+1]+.
단계 D: 제조 방법은 실시예 39의 단계 I와 동일하되, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피페라진-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄으로 대체하여, 제품 2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(14 mg, 36 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.01-4.42 (m, 5H), 3.82 (brs, 4H), 3.60 (brs, 4H), 2.75 (s, 1H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.47 (t, 3H).m/z=531[M+1]+.
실시예 58
2-아미노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(APS106)
Figure pct00168
2-아미노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS089)(40 mg, 0.074 mol)을 DMSO(2.0 mL)에 용해시키고, 과산화수소수(0.2 mL)을 넣으며, 65 ℃까지 가열하여 6 시간 동안 반응시킨다. 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합하며, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2-아미노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(3.5 mg, 8 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.79-3.82 (m, 5H), 3.61-3.68 (m, 4H), 3.48 (brs, 4H), 1.55 (d, 1H), 1.21 (s, 6H).m/z=559[M+1]+.
실시예 59
2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS107)
Figure pct00169
제조 방법은 실시예 56과 동일하되, 2-플루오로-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS088)를 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(APS087)로 대체하여, 제품 2-아미노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-2-일)-6-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30 mg, 24 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.93-4.18 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 3H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (t, 1H), 2.08 (t, 1H), 1.65 (d, 1H).m/z=583[M+1]+.
실시예 60
2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS108)
Figure pct00170
제조 방법은 실시예 52와 동일하되, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄으로 대체하여, 제품 2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10.6 mg, 26 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.38 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.03 (d, 3H), 3.78-3.84 (m, 6H), 3.61 (brs, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 1.70 (d, 1H).m/z=561[M+1]+.
실시예 61
2-아미노-6-(2-에톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS109)
Figure pct00171
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 2-브로모에틸에틸에테르로 대체하여, 제품 2-아미노-6-(2-에톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(16.2 mg, 41 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.30-8.36 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 6H), 3.48-3.53 (m, 6H), 1.60 (d, 1H), 1.15 (t, 3H). m/z=541[M+1]+.
실시예 62
2-아미노-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS110)
Figure pct00172
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 1-브로모-2-메톡시-2-메틸프로판으로 대체하여, 제품 2-아미노-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.8 mg, 7 %의 수율)을 얻는다. m/z=555[M+1]+.
실시예 63
2-아미노-6-에톡시-4-(6-(6-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS111)
Figure pct00173
제조 방법은 실시예 57과 동일하되, 5-클로로-6-메톡시니코틴알데히드를 5-플루오로니코틴알데히드로 대체하여, 제품 2-아미노-6-에톡시-4-(6-(6-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.6 mg, 10 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.72-3.74 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 2.51 (brs, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.23 (s, 3H). m/z=485[M+1]+.
실시예 64
2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS112)
Figure pct00174
제조 방법은 실시예 57과 동일하되, 5-클로로-6-메톡시니코틴알데히드를 5-클로로니코틴알데히드로 대체하여, 제품 2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(13.6 mg, 37 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.40-8.51 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.90 (q, 2H), 3.72-3.74 (d, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.52 (brs, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.37 (t, 3H).m/z=501[M+1]+.
실시예 65
2-아미노-6-(2-시클로프로폭시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS113)
Figure pct00175
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 2-시클로프로폭시에틸 p-톨루엔 설포네이트로 대체하여, 제품 2-아미노-6-(2-시클로프로폭시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(31.5 mg, 78 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.36 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.78 (dd, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.78 (m, 6H), 3.50-3.55 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 0.43-0.52 (m, 4H). m/z=553[M+1]+.
실시예 66
2-아미노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS114)
Figure pct00176
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 1,1-디플루오로-2-요오도에탄으로 대체하여, 제품 2-아미노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.8 mg, 9 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.43 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.39-4.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 4H), 1.60 (d, 1H).m/z=533[M+1]+.
실시예 67
2-아미노-6-(디플루오로메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS115)
Figure pct00177
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 디플루오로요오드화 메틸로 대체하여, 제품 2-아미노-6-(디플루오로메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.2 mg, 5.8 %의 수율)을 얻는다. m/z=519[M+1]+.
실시예 68
2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS116)
Figure pct00178
제조 방법은 실시예 57과 동일하되, 5-클로로-6-메톡시니코틴알데히드를 5-클로로피리딘카브알데히드로 대체하여, 제품 2-아미노-4-(6-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(7.0 mg, 19 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (brs, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.60 (d, 1H).m/z=501[M+1]+.
실시예 69
2-아미노-4-(6-(6-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS117)
Figure pct00179
제조 방법은 실시예 57과 동일하되, 5-클로로-6-메톡시니코틴알데히드를 5-플루오로피리딘카브알데히드로 대체하여, 제품 2-아미노-4-(6-(6-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10.8 mg, 30 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.06-4.11 (t, 2H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.55 (d, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.37 (t, 3H).m/z=485[M+1]+.
실시예 70
2-아미노-6-에톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS118)
Figure pct00180
제조 방법은 실시예 57과 동일하되, 5-클로로-6-메톡시니코틴알데히드를 6-메톡시피리딘카브알데히드로 대체하여, 제품 2-아미노-6-에톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(28 mg, 77 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.06-4.11 (t, 2H), 3.77-3.83 (m, 7H), 3.60 (brs, 4H), 2.54-2.57 (m, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.35 (t, 3H). m/z=497[M+1]+.
실시예 71
2-아미노-6-(2-플루오로에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS119)
Figure pct00181
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 1-플루오로-2-요오도에탄으로 대체하여, 제품 2-아미노-6-(2-플루오로에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5.0 mg, 13 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6)8.36 (dd, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.20 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.31 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 4H), 1.60 (d, 1H).m/z=515[M+1]+.
실시예 72
2-아미노-6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(APS120)
Figure pct00182
제조 방법은 실시예 47과 동일하되, 요오도에탄을 2-(2-브로모에톡시)프로판으로 대체하여, 제품 2-아미노-6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(32.6 mg, 80 %의 수율)을 얻는다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.68-6.76 (m, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.80-3.82 (m, 3H), 3.64-3.76 (m, 3H), 1.23-1.25 (m, 10H). m/z=555[M+1]+.
상기 실시예에 따른 방법을 참조하여 다른 화합물을 더 제조하였다. 이러한 화합물과 상기 화합물의 표징 데이터를 하기 표 1과 같이 종합하였다.
화합물 번호 MS[M+1]+ 화합물 번호 MS [M+1]+
APS007 532 APS038 503
APS008 548 APS039 535
APS009 544 APS040 568
APS010 548 APS041 534
APS011 534 APS042 555
APS012 545 APS043 535
APS013 486 APS044 539
APS014 509 APS045 590
APS015 508 APS046 533
APS016 489 APS047 557
APS017 533 APS048 507
APS018 534 APS049 591
APS019 508 APS050 606
APS020 526 APS051 579
APS021 525 APS052 547
APS022 505 APS053 547
APS023 494 APS054 564
APS024 526 APS055 565
APS025 505 APS056 579
APS026 520 APS057 641
APS027 524 APS058 604
APS028 516 APS059 572
APS029 527 APS060 520
APS030 521 APS061 519
APS031 504 APS062 540
APS032 521 APS063 520
APS033 521 APS064 492
APS034 533 APS065 543
APS035 491 APS066 534
APS036 476 APS067 548
APS037 518 APS068 521
키나아제 활성 시험
형질감염 재조합 유전자(RET)는 이미 확인된 원암유전자이다. 이에 의해 코딩된 단일 막관통 수용체 타이로신 키나아제는 수많은 조직 및 세포 유형의 발육, 성숙 및 유지에 필수적이다. 정상적인 조건에서, 신경교 세포계로부터 유도된 신경영양인자(GDNF) 패밀리 리간드와 세포 표면에서의 RET의 결합은 세포내 타이로신 잔기의 이합체화 및 자가인산화를 일으킬 수 있다. 이는 오히려 다운스트림 RAS-MAPK, PI3K-AKT 및 포스폴리파아제 Cγ(PLCγ) 채널의 활성화를 일으키고, 세포 생존율 및 증식을 증가시킨다. RET 돌연변이를 활성화하는 구현예는 C634W, M918T 및 게이트키퍼(Gatekeeper) 돌연변이, V804L 및 V804M을 포함한다.
상기 시험에서 펩티드 기질 및 단일 독점 단클론 항체와 HTRF 기술을 결합하되, HTRF 기술은 고민감도 및 안정성을 가지는 기술로, 단백질의 분자 상호 작용을 검출하기 위한 것이다. 효소는 기질을 인산화한 다음, Eu로 라벨링된 항체와 인산화 기질을 결합하고, 스트렙트아비딘-XL665와 모든 기질을 결합한다. TR-FRET 신호는 HTRF 원리에 의해 생성된다. 억제제(피험 화합물)를 첨가하면, 비교적 약한 TR-FRET 신호를 획득한다. 이에 따라, 억제 효과를 평가한다.
5.1. 시약 및 재료
Figure pct00183
5.2. 용액의 조제
DMSO를 사용하여 CEP-32496을 10 mM 및 1 mM로부터 각각 3배로 구배 희석하되, 모두 10개의 농도로 희석한다.
DMSO를 사용하여 다른 화합물을 10 mM의 원액으로부터 3배로 구배 희석하되, 모두 10개의 농도로 희석한다.
1000Х양성 대조(1 mM의 CEP-32496 및 0.2 MM의 Staurosporine) 및 1000Х음성 대조(100％의 DMSO)를 제조한다
평판식 진탕기에서 5분 동안 진탕한다.
5.3. 1Х키나아제 완충액의 제조
4 부피의 증류수를 1 부피의 효소 완충액5X에 넣고, 5 mM의 MgCl2; 1 mM의 DTT.
5.4. 선별 방법
a) 10 nl의 화합물 희석액(5.2.에서 제조)을 시험 플레이트(784075, Greiner)의 각 웰에 옮긴다.
b) 1000 g에서 화합물 플레이트를 1 분 동안 원심분리한다.
c) 시험 플레이트를 밀봉한다.
d) 1Х키나아제 완충액 중의 5X Ret wt(0.2 ng / μl) 및 5X Ret V804L(0.5 ng/ μl)/5X Ret V804M(0.5 ng/ μl)을 제조한다.
e) 2 μl의 5X Ret wt 또는 2 μl의 Ret V804L/RET V804M을 384웰 시험 플레이트(784075, Greiner)에 넣는다.
f) 4 μl의 1Х키나아제 완충액을 시험 플레이트의 각 웰에 넣고, 1000 g에서 샘플 플레이트를 30 초 동안 원심분리하며, 실온에서 10분 동안 방치한다.
g) 키나아제 완충액 중의 5X TK-기질-바이오틴(5 μM) 및 키나아제 완충액 중의 5X ATP(50 μM)의 용액을 제조한다.
h) 2 μl의 STK-기질-바이오틴 및 2 μl의 ATP(단계 g에서 제조됨)를 넣고 반응을 시작한다.
i) 1000 g에서 샘플 플레이트를 30 초 동안 원심분리한다. 시험 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 30 분 동안 방치한다.
j) HTRF 검출 완충액 중의 4X Sa-XL 665(250 nM)를 제조한다.
k) 5 μl의 Sa-XL 665 및 5 μl의 TK-antibody-Cryptate(단계 i에서 제조됨)를 시험 플레이트의 각 웰에 넣는다.
l) 1000 g에서 30 초 동안 원심분리하고, 실온에서 1 시간 동안 방치한다.
m) Envision 2104 플레이트 리더에서 615 nm(Cryptate) 및 665 nm(XL665)의 형광 신호 값을 읽는다.
5.5. 데이터 분석
각 웰의 비율(665 nm/615 nm)을 계산한다.
억제율%는 하기와 같은 방식으로 계산한다.
억제율%=[1-(피험 화합물 형광 신호 값-양성 대조 형광 신호 값)/(음성 대조 평균 비율-양성 대조 평균 비율)]Х100 %
비율은 측정된 형광 신호 값에 의해 계산된다.
양성 대조 평균 비율은 샘플 플레이트 중 양성 대조(200 nM의 AT13148)의 평균 비율이고;
음성 대조 평균 비율은 샘플 플레이트 중 음성 대조(0.1 %의 DMSO)의 평균 비율이다.
GraphPad 6.0을 이용하여 억제율%과 화합물 농도의 대수를 비선형 회귀(용량 반응-가변 기울기)로 피팅하여 IC50 값을 계산한다.
화합물 번호 IC50 (nM)
RET wt RET V804L
CEP-32496 0.7009 110.6
APS001 0.1480 0.2610
APS002 0.4469 0.2917
APS069 0.3247 0.1243
APS070 0.4177 0.0759
세포 억제 활성 시험
1. 96웰판에 90 μl의 세포 현탁액을 4000세포/웰로 배치한다. 배양 플레이트를 배양기에서 24 시간(37 →, 5 %의 CO2) 동안 배양한다.
2. 각 웰의 세포에 10 μl의 상이한 농도의 피험 화합물을 넣고, 각각의 화합물에 모두 중복 웰을 설정한다.
3. 배양 플레이트를 배양기에서 72 시간 동안 배양한다.
4. 각 웰에 10 μl의 CCK8 용액(웰에서 기포가 생성되면 OD 값을 읽을 때 영향 줄 수 있으므로 기포가 생성되지 않도록 주의해야 함)
5. 배양 플레이트를 배양기에서 1 ~ 2 시간 동안 배양한다
6. 마이크로 플레이트 리더로 450 nm 위치의 흡광도를 측정한다.
7. 화합물 농도 및 흡광도 값에 따라, GraphpadPrism 소프트웨어를 이용하여 각각의 화합물의 IC50을 계산한다.
계산 결과는 하기 표와 같다.
화합물 RET Enzyme (wild type) IC50 (nM) RET Enzyme (V804M ) IC50 (nM) TT Cell
IC50 (nM)
APS014 1.0 N/A 44.6
APS015 1.7 N/A 27.7
APS016 N/A N/A 31.1
APS019 <1.0 N/A 7.8
APS020 1.1 N/A 14.3
APS021 N/A N/A 119.5
APS022 2.2 N/A 45.5
APS024 1.0 N/A 7.1
APS025 1.4 N/A 38.2
APS026 1.4 N/A 18.1
APS027 2.4 N/A 85.7
APS030 N/A N/A 57.6
APS034 N/A N/A 32.8
APS035 1.7 N/A 65.4
APS038 1.0 N/A 37.7
APS041 N/A N/A 32.8
APS062 N/A N/A 34.1
APS064 N/A N/A 150.4
APS068 N/A N/A 11.3
APS069 <1.0 N/A 28.8
APS070 <1.0 N/A 15.6
APS071 64.6 N/A N/A
APS072 78.3 N/A N/A
APS073 N/A N/A 143.5
APS074 N/A N/A 25.2
APS075 N/A N/A 121.7
APS076 N/A N/A 96.4
APS077 N/A N/A 58.3
APS078 N/A N/A 57.1
APS079 N/A N/A 119.6
APS083 212 N/A N/A
APS084 N/A N/A 342
APS085 865 N/A N/A
APS086 234 N/A N/A
APS087 <1.0 <1.0 <1.0
APS088 N/A N/A 264.8
APS089 1.8 1.6 18.6
APS090 54.0 486.1 31.4
APS091 N/A 957.1 N/A
APS092 4.3 2.7 60
APS093 2891 1553 N/A
APS094 942 492.7 N/A
APS095 <1.0 <1.0 38.6
APS096 122.1 186.4 N/A
APS097 <1.0 <1.0 75.5
APS098 143.5 85.6 N/A
APS099 N/A N/A 16.2
APS100 N/A N/A 22.4
APS103 261.4 154.6 N/A
APS104 6.9 14.0 N/A
APS105 <1.0 <1.0 28.1
APS106 744.7 971.1 N/A
APS107 <1.0 <1.0 16.3
APS108 <1.0 <1.0 10.7
APS109 <1.0 <1.0 57.9
APS110 N/A N/A 198.1
APS111 N/A N/A 6.4
APS112 18.9 N/A N/A
APS113 <1.0 <1.0 83.5
APS114 2.0 <1.0 N/A
APS115 45.9 8.8 N/A
APS116 N/A N/A 54.8
APS119 <1.0 <1.0 6.6
APS120 N/A N/A 16.9
상기 표에서 "N/A"는 활성을 측정하지 않음을 의미한다.
상기 표와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 야생형, 돌연변이형 및 융합형을 억제하는 개선된 억제 활성을 가지고, 특히 예를 들어 APS014, APS015, APS019, APS020, APS022, APS024, APS025, APS026, APS027, APS035, APS038, APS068, APS069, APS070, APS087, APS089, APS092, APS095, APS097, APS099, APS100, APS104, APS105, APS107, APS108, APS109, APS111, APS113, APS114, APS119, APS120 등 화합물은 우수한 활성을 가진다.
이상, 본 발명의 실시형태에 대해 설명하였다. 하지만, 본 발명은 상기 실시형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 사상 및 원칙 내에서 진행한 임의의 수정, 등가적 대체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호범위 내에 속해야 한다.

Claims (10)

  1. 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00184

    I
    식 중에서,
    X1, X2, X3, X4, X5, X6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 CR1, -C-A 또는 N으로부터 선택되며, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Ra에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기(Alkyl group), C2-40 알케닐기(Alkenyl group), C2-40 알키닐기(Alkynyl group), C3-40 시클로알킬기(Cycloalkyl group), C3-40 시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), C3-40 시클로알키닐기(Cycloalkynyl group), C1-40 알콕시기(Alkoxy group), C2-40 알케닐옥시기(Alkenyloxy group), C2-40 알키닐옥시기(Alkynyloxy group), C3-40 시클로알콕시기(Cycloalkoxy group), C3-40 시클로알케닐옥시기(Cycloalkenyloxy group), C3-40 시클로알키닐옥시기(Cycloalkynyloxy group), NR2R3, -NHC(O)R2, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며; A는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rb에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, -OS(O)2R7, -NHC(O)R2로부터 선택되고;
    B는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rc에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -NHC(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
    D는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rd에 의해 선택적으로 치환된, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C6-20 아릴기(aryl group), 5-20원 헤테로아릴기(Heteroaryl group) 또는 3-20원 헤테로시클릴기(Heterocyclyl group)로부터 선택되고;
    E는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Re에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기(Aryloxy group), 5-20원 헤테로아릴옥시기(Heteroaryloxy group) 또는 3-20원 헤테로시클릴옥시기(Heterocyclyloxy group)로부터 선택되며;
    G는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rf에 의해 선택적으로 치환된, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기 또는 3-20원 헤테로시클릴옥시기로부터 선택되고;
    K는 H, 할로겐, CN, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
    각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 비치환되거나 OH, NH2에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, -C(O)R4, -S(O)2R6로부터 선택되고;
    각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, -C(O)R4, -S(O)2R6로부터 선택되며;
    또는, R2 및 R3은 이에 연결된 N 원자와 함께 5-20원 헤테로아릴기 또는 3-20원 헤테로시클릴기를 형성하고;
    각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3로부터 선택되며;
    각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알킬카르보닐기(Alkylcarbonyl group), C2-40 알케닐카르보닐기(Alkenylcarbonyl group), C2-40 알키닐카르보닐기(Alkynylcarbonyl group), C3-40 시클로알킬카르보닐기(Cycloalkylcarbonyl group), C3-40 시클로알케닐카르보닐기, C3-40 시클로알키닐카르보닐기, C6-20 아릴카르보닐기(Arylcarbonyl group), 5-20원 헤테로아릴카르보닐기(Heteroarylcarbonyl group), 3-20원 헤테로시클릴카르보닐기(Heterocyclylcarbonyl group)로부터 선택되고;
    각각의 R6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3로부터 선택되며;
    각각의 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되며;
    각각의 Rh는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rj에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되거나; 또는, 환상 그룹(C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, 3-20원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 상이한 위치가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 상기 환상 그룹과 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2, O, NH로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
    각각의 Rj는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, CN, OH, SH, 옥소(=O), NO2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-40 알킬기, C2-40 알케닐기, C2-40 알키닐기, C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, C6-20 아릴기, 5-20원 헤테로아릴기, 3-20원 헤테로시클릴기, C1-40 알콕시기, C2-40 알케닐옥시기, C2-40 알키닐옥시기, C3-40 시클로알콕시기, C3-40 시클로알케닐옥시기, C3-40 시클로알키닐옥시기, C6-20 아릴옥시기, 5-20원 헤테로아릴옥시기, 3-20원 헤테로시클릴옥시기, NR2R3, -C(O)R4, -OCR5, -S(O)2R6, OS(O)2R7로부터 선택되고;
    또는, 환상 그룹(C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, 3-20원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 상이한 위치가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 상기 환상 그룹과 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2, O, NH로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
    또는, 1개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 2개 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기 중 2개는 또한 이와 함께 연결된 원자와 함께 환상 그룹(C3-40 시클로알킬기, C3-40 시클로알케닐기, C3-40 시클로알키닐기, 3-20원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 화합물은 하기 식 I'로 표시되는 화합물로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00185

    I'
    식 중에서,
    X1, X2, X3, X4, X5, A, B, D, E, G, K는 독립적으로 제1항에 따른 정의를 가진다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X6은 -C-A 또는 N으로부터 선택되고, A는 H, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rb에 의해 선택적으로 치환된, NH2, C1-6 알킬기, -NH(C1- 6알킬)2, OH, F, -NHC(O)C1-6 알킬기, -NHC1 -6 알킬기, C1-6 알콕시기, -NHC1 - 6알킬-OH로부터 선택될 수 있으며;
    각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로C1 -6 알킬기, C1-6 알콕시기로부터 선택되고;
    B는 H, CN, -CONH2, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rc에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기로부터 선택될 수 있으며;
    각각의 Rc는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬기로부터 선택되고;
    D는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rd에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알콕시기 또는 5-14원 헤테로아릴기로부터 선택될 수 있으며, 상기 Rd는 비치환되거나 옥소, 할로겐, OH, -N(C1- 6알킬)2 또는 -S(O)2-C1-6 알킬기 중 하나 또는 다수의 그룹에 의해 치환된 C1-6 알킬기 또는 3-10원 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
    E는 H, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Re에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기로부터 선택되며;
    각각의 Re는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 OH, F, C1-6 알킬기로부터 선택되며;
    G는 비치환되거나 산소에 의해 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로시클릴기, 예를 들어, 비치환되거나 산소에 의해 선택적으로 치환되거나 C1-6 알킬기에 의해 치환된 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기(Piperidinyl group)로부터 선택되거나; 또는, 상기 헤테로시클릴기의 메타 위치가 2개의 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 상기 헤테로시클릴기와 함께 브리지 고리를 형성할 수 있고, 상기 브리지 고리 중 브리지 헤드 원자를 제외한 브리지 원자는 CH2로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 2가 그룹을 포함할 수 있으며;
    K는 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rg에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, -C(O)R4로부터 선택되고, 상기 Rg는 옥소, OH, 비치환되거나 1개, 2개 또는 다수의 Rh에 의해 선택적으로 치환된, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 5-14원 헤테로아릴기, -SO2-C6-14 아릴기로부터 선택되며; 각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C3-10 시클로알키닐기, C6-14 아릴기, 5-14원 헤테로아릴기, 3-10원 헤테로시클릴기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기, C2-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C3-10 시클로알케닐옥시기, C3-10 시클로알키닐옥시기, C6-14 아릴옥시기, 5-14원 헤테로아릴옥시기, 3-10원 헤테로시클릴옥시기, -N(C1- 6알킬)2로부터 선택되며; 상기 Rh는 할로겐, C1-6 알콕시기, NH2, -N(C1- 6알킬)2, -NHC6 -14 아릴기, -NHC1 -6 알킬기로부터 선택되거나; 또는, K 중 1개의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 2개 또는 다수의 Rg에 의해 치환될 경우, 2개의 Rg는 또한 이와 함께 연결된 원자와 함께 환상 그룹(C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C3-10 시클로알키닐기, 3-10원 헤테로시클릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 형성할 수 있는 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 I 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    APS069 APS070
    Figure pct00194

    APS071 APS072
    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210
    .
  5. 화합물 II과 화합물 III를 스즈키 반응시켜 하기 화합물 I를 얻는 것을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00211

    식 중에서,
    B, D, E, G, K, X1, X2, X3, X4, X5, X6는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 정의를 가지며, 조건은 식 III 중의 B가 붕소인 것이고; L은 할로겐 또는 OTf와 같은 이탈기로부터 선택된다.
  6. 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 하나 또는 다수의 추가적인 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 동위원소 라벨, 질소산화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 적어도 하나의
    RET 키나아제에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조의 용도;
    RET 키나아제 활성을 억제하기 위한 용도;
    RET 관련 질환 또는 병증을 치료; 또는 암을 치료하거나 및/또는 특정 암 관련 전이를 억제하기 위한 약물의 제조의 용도;
    과민성 대장증후군(IBS) 또는 IBS 관련 통증을 치료하기 위한 약물의 제조의 용도;
    암 환자를 케어하기 위한 약물의 제조의 용도;
    RET 키나아제 활성을 억제하기 위한 약물의 제조의 용도; 또는
    RET 관련 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약물의 제조의 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 RET 키나아제에 의해 매개된 질환은 암, 과민성 대장증후군 또는 이들과 관련된 통증을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
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