ES2948194T3

ES2948194T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET

Info

Publication number: ES2948194T3
Application number: ES18703149T
Authority: ES
Inventors: Steven W Andrews; James F Blake; Julia Haas; Yutong Jiang; Gabrielle Kolakowski; David Moreno; Li Ren; Shane M Walls
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2017-01-18
Filing date: 2018-01-18
Publication date: 2023-09-01
Anticipated expiration: 2038-01-18
Also published as: CN110267960A; WO2018136661A1; JP6888101B2; CN110267960B; EP3571203B1; CA3049136A1; JP2020506902A; US20220119396A1; US20200055860A1; US11168090B2; US11851434B2; CA3049136C; EP3571203A1

Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula I: y estereoisómeros y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que A, B, D, E, X1, X2, X3 y X4 tienen los significados dados en la especificación, que son inhibidores de la quinasa RET. y son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de quinasa RET, incluyendo enfermedades o trastornos mediados por una quinasa RET. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad respecto a la Solicitud Provisional de los EE.UU. con n.° de serie 62/447.862, presentada el 18 de enero de 2017.

Antecedentes

La presente divulgación se refiere a compuestos novedosos que presentan inhibición de la cinasa reordenada durante la transfección (RET), a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para fabricar los compuestos y a los compuestos para su uso en terapia. Más particularmente, se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida para su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de la cinasa RET, incluyendo las enfermedades y trastornos asociados a RET.

RET es un receptor transmembrana de paso único que pertenece a la superfamilia de las tirosina cinasas que es necesario para el desarrollo, la maduración y el mantenimiento normales de varios tejidos y tipos celulares (Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186). La porción extracelular de la cinasa RET contiene cuatro repeticiones de tipo cadherina dependientes de calcio implicadas en la unión del ligando y una región yuxtamembrana rica en cisteína necesaria para el plegamiento correcto del dominio extracelular r Et , mientras que la porción citoplasmática del receptor incluye dos subdominios tirosina cinasa.

La señalización de RET está mediada por la unión de un grupo de proteínas solubles de los ligandos de la familia (GFL) del factor neurotrófico derivado de la estirpe de células gliales (GDNF), que también incluye neurturina (NTRN), artemina (ARTN) y persefina (PSPN) (Arighi et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67). A diferencia de otras tirosina cinasas receptoras, la RET no se une directamente a los GFL y requiere un co-receptor adicional: es decir, uno de los cuatro miembros de la familia del receptor-a (GFRa) de la familia de los GDNF, que están unidos a la superficie celular mediante una unión glucosilfosfatidilinositol. Los GFL y los miembros de la familia de GFRa forman complejos binarios que a su vez se unen a RET y la reclutan en subdominios de membrana ricos en colesterol, que se conocen como balsas de lípidos, donde se produce la señalización de RET.

Tras la unión del complejo ligando-co-receptor, la dimerización y autofosforilación de RET en los residuos de tirosina intracelulares recluta proteínas adaptadoras y de señalización para estimular múltiples vías corriente abajo. La unión de proteínas adaptadoras a estos sitios de acoplamiento conduce a la activación de las vías de señalización Ras-MAPK y PI3K-AkbmTOR o al reclutamiento de la familia CBL de ubiquitina ligasas que actúa en la regulación negativa de las funciones mediadas por RET.

La expresión y/o actividad aberrante de RET se han demostrado en diferentes tipos de cáncer y en trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable (SII).

El documento WO 2016/090285 describe 4,6-pirazolo[1,5-a]pirazinas sustituidas como inhibidores de la cinasa janus.

Sumario de la invención

Ahora se ha descubierto que los compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida son inhibidores de la cinasa RET, para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer.

En consecuencia, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula I:

o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, B, D, E, X1, X2, X3 y X4 son como se define en el presente documento.

En el presente documento también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento también se proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un paciente.

A menos que se defina otra cosa, todos los términos y expresiones técnicas y científicas utilizadas en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. En el presente documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente invención; también pueden usarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y los ejemplos son ilustrativos. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras, y a partir de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1 es N;

X2 es CH;

X3 es CH;

X4 es CH;

A es H, Cl o CN;

B es hetAr1;

hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, (alquil C1-C6-SO₂)alquil C1-C6-, hetCica y hetCicaalquilo C1-C6;

hetCica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, di(alquil C1-C3)NCH₂C(=O)-, (alcoxi C1-C6)C(=O)-o (alcoxi C1-C6)CH₂C(=O)-;

D es hetCic1 o hetCic2;

hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C₃-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo;

hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3;

E es

(i) (alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno a tres fluoros, o dicha porción alquilo está sustituida con R'R "N- o R'R "NC^h2- en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6,

(r) hetCic4C(=O)-,

(p) Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6,

(oo) hetAr2alquil C1-C6-,

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y RRjN, donde Ri y Rj se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;

hetAr2 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C₃-C6), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, CN, OH y R'R "N-donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3;

hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO², (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, el donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, cicloalquilo (C₃-C6), (alquil C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.

Como se usa en el presente documento, la palabra "un/uno" antes de un sustantivo representa uno o más del sustantivo particular. Por ejemplo, la expresión "una célula" representa "una o más células".

Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente normalmente se cita antes del grupo al que está unido. Por ejemplo, el grupo metoxietilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente metoxi.

El término "halógeno" significa -F (en ocasiones denominado en el presente documento "fluoro" o "fluoros"), -Cl, -Br y -I.

La expresión "anillo azacíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo heterocíclico saturado que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo.

Las expresiones "alquilo C1-C3" y "alquilo C1-C6", como se usan en el presente documento, se refieren a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada saturada de uno a tres o de uno a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, isobutilo, sec-butilo, terebutilo, 2-metil-2-propilo, pentilo y hexilo. Un alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros incluye fluorometilo, 3-fluorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, 2,2-fluorometilo, 1,3-difluoroprop-2-ilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.

Las expresiones "alcoxi C1-C3", "alcoxi C1-C4" y "alcoxi C1-C6", como se usan en el presente documento, se refieren a radicales alcoxi monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a tres, de uno a cuatro o de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en donde el radical está en el átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.

La expresión "(alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo (alcoxi C1-C6) como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoximetilo (CH³OCH²-) y metoxietilo (CH³OCH²CH²-).

La expresión "hidroxialquiloC1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alquilo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hidroxi.

La expresión "hidroxi-alcoxi C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alcoxi monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hidroxi.

La expresión "(alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidroxi (alquilo C1-C6), como se define en el presente documento, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 como se define en el presente documento.

La expresión "Cic1 (alquilo C1-C6)", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alquilo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.

La expresión "Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)-" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (alquilo C1-C6)C(=O)-, en donde el alquilo C1-C6 es un radical monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono y en donde uno de los átomos de carbono de la porción alquilo C1-C6 está sustituido con un grupo cicloalquilo C₃-C6.

La expresión "Ar2alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6, como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono de la porción alquilo está sustituido con Ar2.

La expresión "(Ar2)hidroxi alquilo C2-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidroxialquilo C1-C6, como se define en el presente documento, en donde uno de los átomos de carbono de la porción alquilo está sustituido con Ar2.

La expresión "Ar2(alquil C1-C6)C(=O)-", como se usa en el presente documento, se refiere un radical alquil C1-C6(C=O)- en donde la porción alquilo C1-C6 es un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a tres átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con Ar2.

La expresión "(hetAr2)hidroxi alquilo C2-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidroxialquilo C2-C6, como se define en el presente documento, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con hetAr2.

La expresión "hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6(C=O)- en donde la porción alquilo C1C6 es un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de uno a tres átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con hetAr2.

La expresión "R1R2NC(=O)alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6 en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo R1R2NC(=O)-.

La expresión "R1R2N(alquil C1-C6)C(=O)-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquil C1-C3(C=O)-, en donde la porción alquilo C1-C6 es un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a tres átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo R1R2N-, en donde R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I.

La expresión "(alquil C1-C6SO₂)alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo(alquil C1-C6)SO₂-(por ejemplo, un grupo (CH3)₂CH₂SO₂-).

La expresión "(Ar4SO²)alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo (Ar4)SO²-.

La expresión "anillo heterocíclico con puente", como se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo bicíclico, en donde dos átomos de carbono comunes no adyacentes del anillo están unidos por un puente alquileno de 1,2, 3 o 4 átomos de carbono. Los ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos con puente incluyen 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]octano y 7-azabiciclo[2.2.1]heptano.

La expresión "anillo espirocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que tiene dos anillos unidos por una unión espirocíclica a través de un único átomo de carbono común, en donde cada anillo es un anillo de 4-7 miembros (incluyendo el átomo de carbono común).

El término "heteroespirocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que tiene dos anillos unidos por una unió espirocíclica a través de un átomo de carbono, en donde cada anillo tiene de 4 a 6 átomos en el anillo (siendo un átomo del anillo común a ambos anillos) y en donde 1 o 2 de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y O, a condición de que los heteroátomos no sean adyacentes. Los ejemplos incluyen 2,6-diazaespiro[3.3]heptano, 2,5-diazaespiro[3.4]octano, 2,6-diazaespiro[3.4]octano, 6-oxa-2azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano, 7-oxa-2-azaespiro[4.5]decano, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano, 2,7-diazaespiro[3.5]nonano, 2,6-diazaespiro[3.5]nonano, 2,5-diazaespiro[3.5]nonano, 1,6-diazaespiro[3.4]octano, 1,7-diazaespiro[4.4]nonano, 2,7-diazaespiro[4.4]nonano, 2,8-diazaespiro[4.5]decano, 2,7-diazaespiro[4.5]decano, 2,6-diazaespiro[4.5]decano, 1,7-diazaespiro[3.5]nonano, 2,7-diazaespiro[3.5]nonano, 1,6-diazaespiro[3.5]nonano, 1,8-diazaespiro[4.5]decano, 2,8-diazaespiro[4.5]decano, 2,7-diazaespiro[4.5jdecano, 1,7-diazaespiro[4.5jdecano, 2,9-diazaspiro[5.5]undecano y 7-azaespiro[3.5]nonano.

Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo cicloalquilidino" se refiere a un anillo carbocíclico divalente. El sufijo "ilidino" se refiere a un radical bivalente derivado de un hidrocarburo saturado mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono.

El término "compuesto", como se usa en el presente documento, se entiende que incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados en el presente documento por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.

El término "tautómero", como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposición de los átomos, pero que existen en equilibrio fácil y rápido, y debe entenderse que los compuestos proporcionados en el presente documento pueden representarse como tautómeros diferentes,

El término "oxo", como se usa en el presente documento, significa un oxígeno unido mediante un doble enlace a un átomo de carbono. Por ejemplo, un ejemplo de anillo heterocíclico que está sustituido con un grupo oxo es la estructura:

La expresión "(N-(alquil C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6, como se define en el presente documento, donde uno de los átomos de carbono de la porción alquilo está sustituido con una 2-oxo-1,2-dihidropiridina que está sustituida en el nitrógeno de piridona con 1-3 carbonos. Los ejemplos incluyen 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona.

En una realización, A es H.

En una realización, A es Cl.

En una realización, A es CN.

En una realización, B es hetAr1, en donde hetAr1 es un anillo de pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente.

Los ejemplos de hetAr1 incluyen las estructuras:

En una realización, D es hetCic1 donde hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros) y OH, o el anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C₃-C6, o el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo.

En una realización, hetCic1 es un pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros) y OH, o hetCic1 es un anillo de piperazinilo sustituido con un anillo de cicloalquilideno C₃-C6, o dicho anillo heterocíclico es un anillo de piperazinilo sustituido con un grupo oxo.

En una realización, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros) u OH. Los ejemplos incluyen las estructuras:

donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E y la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, en donde X1, X2, X3, X4 y E son como se definen para la Fórmula I.

En una realización, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros) u OH. En una realización, hetCic1 se representa por las estructuras:

donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E y la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, en donde X1, X2, X3, X4 y E son como se definen para la Fórmula I. En una realización, E es (r) hetCic4C(=O)-, (oo) (hetAr2)alquil C1-C6-, donde hetCic4 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I.

En una realización, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con un anillo de cicloalquilideno C₃-C6 u oxo. En una realización, hetCic1 se representa por las estructuras:

donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E y la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, donde E es como se define para la Fórmula I. En una realización, E es (i) (alquil C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno a tres fluoros, o dicha porción alquilo está sustituida con R'R"N- o R'R"NCH²- en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6, (r) hetCic4C(=O)-, (p) Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, (oo) (hetAr2)alquil C1-C6-, donde hetCic4, Ar2 y hetAr2, son como se definen para la Fórmula I.

En una realización, D es hetCic1 y E es (alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno a tres fluoros, o dicha porción alquilo está sustituida con R'R "N- o R'R "NC^h2- en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6. En una realización, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con ciclopropilo. Los ejemplos incluyen las estructuras:

En una realización, D es hetCic1 y E es hetCic4C(=O)-, donde hetCic4 es como se define para la Fórmula I. En una realización, hetCic4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, cicloalquilo (C₃-C6), un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6. En una realización, el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-. En una realización, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos cuando D es hetCic1 y E es hetCic4C(=O)- incluyen las estructuras:

En una realización, D es hetCic1 y E es Ar2(alquil C1-C6)C(=O)-, en donde Ar2 es como se define para la Fórmula I y la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi (C1-C6), ReRfN- y (ReRfN)alquil - C1-C6C1- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C¹-C⁶, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6. En una realización, hetCic1 es piperazinilo. En una realización, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros).

En una realización, D es hetCic1 y E es Ar2(alquil C1-C6)C(=O)-, en donde Ar2 es como se define para la Fórmula I y la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Oh , alquilo C1-C6, hidroxi alquil C1-C6-, alcoxi (C1-C6), ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6. En una realización, hetCic1 es un anillo de 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos cuando D es hetCic1 y E es Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- incluyen las estructuras:

En una realización, D es hetCic1 y E es (hetAr2)alquil C1-C6-, donde hetAr2 es como se define para la fórmula I. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3. En una realización, hetCic1 es un anillo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con OH. Los ejemplos cuando D es hetCic1 y E es (hetAr2)alquil C1-C6- incluyen las estructuras:

En una realización de la Fórmula I, D es hetCic2, donde hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3. En una realización, hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3. En una realización, hetCic2 está sin sustituir. Los ejemplos de D cuando se representa por hetCic2 incluyen las estructuras:

En una realización, hetCic2 es:

En una realización de la Fórmula I, D es hetCic2 y E es (i) (alquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (oo) hetAr2alquil C1-C6-, donde hetAr2 es como se define para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I, D es hetCic2 y E es (oo) hetAr2alquil C1-C6-, donde hetAr2 es como se define para la Fórmula I.

En una realización, D es hetCic2 y E es (alquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. En una realización, hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos incluyen las estructuras:

En una realización, D es hetCic2 y E es hetAr2alquil C1-C6-, donde hetAr2 es como se define para la fórmula I. En una realización, hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. Un ejemplo es la estructura:

En una realización, la Fórmula I incluye los compuestos de Fórmula I-A, en donde:

X1 es N, y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;

A es H, Cl o CN;

B es hetAr1;

D es hetCic1 o hetCic2;

hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquMideno, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo;

E es

(r) hetCic4C(=O)-,

(p) Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃- en donde Re Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6,

(oo) (hetAr2)alquil C1-C6-;

hetAr2 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S o un anillo de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C₃-C6), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, Cn y R'R "N- donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3; hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO², (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros con 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, el donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, cicloalquilo (C₃-C6), (alquil C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.

En una realización, La Fórmula I incluye los compuestos de Fórmula I-B, en donde:

X1 es N, y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;

A es CN;

B es hetAr1;

hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, (alquil C1-C6-SO₂)alquil C1-C6-, hetCica y hetCicaalquilo C1-C6;

D es hetCic1;

hetCic1 es

donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E y la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4;

E es

(r) hetCic4C(=O)-,

(oo) (hetAr2)alquil C1-C6-,

y hetCyc4, Ar2 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-B, A es CN.

En una realización de la Fórmula I-B, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización de la Fórmula I-B, A es CN y hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización de la Fórmula I-B, E es (i) (alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno a tres fluoros, o dicha porción alquilo está sustituida con R'R "N- o R'R "NC^h2- en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6, (r) hetCic4C(=O)- donde hetCic4 es como se define para la Fórmula I, (p) Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, y en donde Ar2 es como se define para la Fórmula I, o (oo) (hetAr2)alquil C1-C6-, donde hetAr2 es como se define para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-B, E es (i) (alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno a tres fluoros, o dicha porción alquilo está sustituida con R'R "N- o R'R "NC^h2- en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6.

En una realización de la Fórmula I-B, A es CN, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), y E es (i) (alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno a tres fluoros, o dicha porción alquilo está sustituida con R'R "N- o R'R "NC^h2- en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6.

En una realización de la Fórmula I-B, E es (r) hetCic4C(=O)- donde hetCic4 es como se define para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-B, A es CN, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), y E es (r) hetCic4C(=O)- donde hetCic4 es como se define para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-B, E es (p) Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, y en donde Ar2 es como se define para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-B, A es CN, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), y E es (z) Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1C6, ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, y en donde Ar2 es como se define para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-B, E es (oo) (hetAr2)alquilo C1-C6-, donde hetAr2 es como se define para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-B, A es CN, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), y E es (oo) (hetAr2)alquil C1-C6-, donde hetCica y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I.

En una realización, la Fórmula I incluye los compuestos de Fórmula I-C, en donde:

X1 es N, y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;

A es CN;

B es hetAr1;

D es hetCic1;

hetCic1 es

E es

(r) hetCic4C(=O)-,

(oo) (hetAr2)alquil C1-C6-,

donde hetCic4, y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I.

En una realización de la Fórmula I-C, A es CN.

En una realización de la Fórmula I-C, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización de la Fórmula I-C, A es CN y hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización, La Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-D, en donde:

X1 es N, y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;

A es CN;

B es hetAr1;

D es hetCic2;

hetCic2 es:

E es

(oo) hetAr2alquil C1-C6-;

hetAr2 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S o un anillo de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C₃-C6), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, Cn y R'R "N- donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3.

En una realización de la Fórmula I-D, A es CN.

En una realización de la Fórmula I-D, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización de la Fórmula I-D, A es CN y hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

En una realización de la Fórmula I-D, hetCic2 es:

En una realización de la Fórmula I-D, A es CN y hetCic2 es

En una realización de la Fórmula I-D, A es CN, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros); y hetCic2 es

y E es (oo) hetAr2alquil C1-C6-.

Se apreciará que determinados compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener uno o más centros de asimetría y, por lo tanto, pueden prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica, o en una forma enantioméricamente pura.

Además, se apreciará que los compuestos de Fórmula I o sus sales se pueden aislar en forma de solvatos, y, en consecuencia, que cualquiera de estos solvatos está incluido dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares.

Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula I también incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula I. Los ejemplos de sales incluyen sales monocloruro, dicloruro, de ácido trifluoroacético y de ácido di-trifluoroacético de compuestos de Fórmula I.

En una realización, los compuestos de Fórmula I incluyen los compuestos de los Ejemplos y estereoisómeros y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, los compuestos de los Ejemplos están en forma de base libre. En una realización, los compuestos de los Ejemplos son sales monocloruro, dicloruro, de ácido trifluoroacético o de ácido di-trifluoroacético.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o con el paciente que está siendo tratado con la misma.

Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Es decir, un átomo, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de ese átomo, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H o mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C o mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 14N, 15N o mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O o mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, se entiende que se refiere a 18F, 19F o mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos, y mezclas de los mismos, incluyendo compuestos radioactivos, en donde uno o más átomos no radioactivos se han reemplazado por uno de sus isótopos enriquecidos radioactivos. Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo.

Con fines ilustrativos, los Esquemas 1-4 muestran métodos generales para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento, así como los intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la materia apreciarán que pueden usarse otras vías de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se representan materiales y reactivos de partida específicos en los Esquemas y se analizan a continuación, pueden sustituirse por otros reactivos y materiales de partida para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos que se describen a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de la presente divulgación usando química convencional bien conocida por los expertos en la materia.

El Esquema 1 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 13 donde A es CN, y B, X1, X2, X3, X4 y E son como se definen para la Fórmula I, y el anillo D es como se define para hetCic1, hetCic2 de Fórmula I, y la síntesis del compuesto 13a donde A es CN, D es como se define para la Fórmula I a condición de que el anillo D esté acoplado al anillo definido por X1, X2, X3 y X4 a través de un átomo de nitrógeno de anillo en el anillo D, X1, X2, X3, X4 y B, X3, X4 y E son como se definen para la Fórmula I.

El compuesto 2 se obtiene tratando el reactivo MSH con 3-bromo-5-metoxipiridina, que está disponible en el mercado. El reactivo de aminación O-mesitilsulfonilhidroxilamina (MSH) puede prepararse como se describe en Mendiola, J., et al., Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267. El compuesto 2 puede hacerse reaccionar con propiolato de etilo para proporcionar la pirazolo[1,5-a]pirazina, una mezcla de los compuestos 3A y 3B, que normalmente se obtienen en una relación de aproximadamente 2:1 a 9:1. La mezcla de los compuestos 3A y 3B puede tratarse con HBr al 48 % a temperaturas elevadas, seguido de purificaciones por recristalización o cromatografía para aislar el compuesto 4A como isómero minoritario y el compuesto 4B como isómero mayoritario.

El compuesto 4B aislado puede funcionalizarse con un grupo formilo usando POCl3 seguido de purificación para proporcionar el compuesto 5. El grupo formilo del compuesto 5 puede convertirse en un grupo oxima usando NH²OH para proporcionar el compuesto 6. El grupo oxima del compuesto 6 puede convertirse en un grupo nitrilo usando anhídrido acético para proporcionar el compuesto 7. El grupo B puede instalarse tratando el compuesto 7 con un éster borónico correspondiente que tenga la fórmula hetAr1-B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula I y Ra y Rb son H o alquilo (C1-6), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), usando condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd2(dba)₃, X-Phos y Na2CO₃en dioxano a temperaturas elevadas) para proporcionar el compuesto 8 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula I. El grupo metoxi del compuesto 8 puede convertirse en un grupo hidroxi tratando el compuesto 8 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 9. El grupo hidroxi libre del compuesto 9 puede convertirse en un grupo triflato tratando el compuesto 9 con un reactivo de triflato, por ejemplo 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida para proporcionar el compuesto 10. El compuesto 12 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 10 con el compuesto 11 de éster borónico correspondiente donde Z es -B(ORa)(ORb) y Ra y Rb son H o alquilo (C1-6), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), usando condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd2(dba)₃, X-Phos y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno en el anillo sin sustituir, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo protector de amina adecuado antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 12, puede eliminarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo protector Boc puede eliminarse tratando el compuesto 12 en condiciones ácidas), por ejemplo, usando HCl) para proporcionar el compuesto 13 donde E es H. Como alternativa, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse para instalar el grupo E en condiciones convencionales tales como las que se describen a continuación para proporcionar el compuesto 13 donde E es como se define para la Fórmula I.

Como alternativa, el compuesto 10 puede acoplarse con el compuesto 14 usando condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3) para proporcionar el compuesto 15. El compuesto 15 puede hacerse reaccionar con el compuesto 16 en condiciones adecuadas de SNAr (por ejemplo, opcionalmente en presencia de una base tal como K²CO³y a temperatura elevada) para proporcionar el compuesto 12a, en donde si el anillo D del compuesto 16 comprende un segundo átomo de nitrógeno en el anillo sin sustituir, el segundo átomo de nitrógeno está protegido con un grupo protector de amina antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 12a, puede eliminarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse tratando el compuesto 12a en condiciones ácidas), por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 13a donde E es H (compuesto de referencia). Como alternativa, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse para instalar el grupo E en condiciones convencionales tales como las que se describen a continuación para proporcionar el compuesto 13b donde E es como se define para la Fórmula I.

El Esquema 2 muestra una vía alternativa para la síntesis del compuesto 13, en donde A es CN, y B, X1, X2, X3, X4 y E son como se definen para la Fórmula I, y el anillo D es como se define para hetCic1, hetCic2 de la Fórmula I. El compuesto 4A (preparado como en el Esquema 1) puede funcionalizarse con un grupo formilo usando POCl3 para proporcionar el compuesto 17. El grupo formilo puede convertirse en un grupo oxima usando NH²OH para proporcionar el compuesto 18. El grupo oxima puede convertirse en un grupo nitrilo usando anhídrido acético para proporcionar el compuesto 19. El grupo metoxi del compuesto 19 puede convertirse en un grupo hidroxi tratando el compuesto 19 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 20. El compuesto 21 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 20 con el compuesto 11 de éster borónico correspondiente donde Z es -B(ORa)(ORb) y Ra y Rb son H o alquilo (C1-6), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), usando condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO₃en dioxano a temperaturas elevadas), donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno en el anillo sin sustituir, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo protector de amina adecuado antes del acoplamiento. El grupo hidroxi libre del compuesto 21 puede convertirse en un grupo triflato tratando el compuesto 21 con un reactivo de triflato, por ejemplo 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida para proporcionar el compuesto 22. El grupo B puede instalarse tratando el compuesto 22 con el éster borónico correspondiente que tenga la fórmula hetAr1-B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula I y Ra y Rb son H o alquilo (C1-6), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), usando condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd2(dba)₃, X-Phos y Na2CO₃en dioxano a temperaturas elevadas) para proporcionar el compuesto 12 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula I. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 12, puede eliminarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse tratando el compuesto 12 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl en propan-2-ol) para proporcionar el compuesto 13 donde E es H (compuesto de referencia). Como alternativa, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse para instalar el grupo E en condiciones convencionales tales como las que se describen a continuación para proporcionar el compuesto 13 donde E es como se define para la Fórmula I.

El Esquema 3 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 28 donde A es Cl, y B, X1, X2, X3, X4 y E son como se definen para la Fórmula I, y el anillo D es como se define para hetCic1, hetCic2 de la Fórmula I. El compuesto 4B (preparado como en el Esquema 1) puede clorarse o usando N-clorosuccinimida para proporcionar el compuesto 23. El grupo B puede instalarse mediante el acoplamiento del compuesto 23 con un éster borónico adecuado que tenga la fórmula hetAr1-B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula I y Ra y Rb son H o alquilo (C1-6), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), en condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO₃en dioxano a temperaturas elevadas) para proporcionar el compuesto 24 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula I. El grupo metoxi del compuesto 24 puede convertirse en un grupo hidroxi en condiciones convencionales, por ejemplo, tratando el compuesto 24 con BBr3, para producir el compuesto 25. El grupo hidroxi libre del compuesto 25 puede convertirse en un grupo triflato tratando el compuesto 25 con un reactivo de triflato adecuado en presencia de una base, por ejemplo, 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida y DIEA para proporcionar el compuesto 26. El compuesto 27 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 26 con el compuesto 11 de éster borónico correspondiente donde Z es -B(ORa)(ORb) y Ra y Rb son H o alquilo (C1-6), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), en condiciones de acoplamiento convencionales, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno en el anillo sin sustituir, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo protector de amina adecuado antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 27, puede eliminarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse tratando el compuesto 27 con ácido (por ejemplo, HCl 5-6 N en propan-2-ol) para proporcionar el compuesto 28 donde E es H (compuesto de referencia). Como alternativa, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse para instalar el grupo E en condiciones convencionales tales como las que se describen a continuación para proporcionar el compuesto 28 donde E es como se define para la Fórmula I.

El esquema 4 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 33, en donde A es H, y B, X1, X2, X3, X4, D y E son como se definen para la Fórmula I. El compuesto 4B (preparado como en el Esquema 1) puede acoplarse con un éster borónico adecuado que tenga la fórmula hetAr1-B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula I y Ra y Rb son H o alquilo (C1-6), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre (alquilo C1-C3), en condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO₃en dioxano a temperaturas elevadas) para instalar el grupo B para proporcionar el compuesto 29 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula I. El grupo metoxi del compuesto 29 puede convertirse en un grupo hidroxi tratando el compuesto 29 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 30. El grupo hidroxi libre del compuesto 30 puede convertirse en un grupo triflato tratando el compuesto 33 con un reactivo de triflato adecuado en presencia de una base, por ejemplo, 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida y DIEA en un disolvente adecuado, tal como THF, para proporcionar el compuesto 31. El compuesto 32 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 31 con el compuesto 11 en condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO₃en dioxano a temperaturas elevadas), donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno en el anillo sin sustituir, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo protector de amina adecuado antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 32, puede eliminarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse tratando el compuesto 32 en condiciones ácidas), por ejemplo, HCl en propan-2-ol) para proporcionar el compuesto 33 donde E es H (compuesto de referencia). Como alternativa, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse para instalar el grupo E en condiciones convencionales tales como las que se describen a continuación para proporcionar el compuesto 33 donde E es como se define para la Fórmula I.

El anillo D de uno cualquiera de los compuestos 13, 13a, 28 y 33 descritos en los Esquemas 1-4 pueden funcionalizarse para instalar un grupo E, donde E es cualquiera de los grupos E definidos para la Fórmula I, usando química convencional bien conocida por los expertos en la materia.

Por ejemplo, un derivado amídico (por ejemplo, donde D es hetCic1, donde hetCic1 es piperazinilo y E es (alquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; Ar2(alquil C1-C6)C(=- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi (C1-C6), ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C₃-, donde Re y Rf se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; , puede obtenerse tratando el compuesto 13 que tiene un anillo D de amino desprotegido con un ácido carboxílico usando condiciones convencionales de formación de enlaces amida, por ejemplo, tratando el ácido carboxílico con un agente de activación (por ejemplo, HATU), seguido de la adición del compuesto 13 que tiene un anillo D de amino desprotegido en presencia de una base (por ejemplo, una base de amina tal como DIEA) en un disolvente adecuado (tal como DMA) para proporcionar un compuesto 13 funcionalizado. Se puede utilizar la misma química con los compuestos 13a, 28 y 33 para preparar los compuestos funcionalizados 13a, 28 y 33, respectivamente.

Como otro ejemplo, un derivado de urea (por ejemplo, donde D es hetCic1 donde hetCic1 es piperazinilo y E es hetCic4C(=O)- puede prepararse activando, en primer lugar, un nitrógeno de anillo en el anillo D del compuesto 13 con trifosgeno en presencia de DIEA y en un disolvente tal como DCM, seguido de la adición de un reactivo de amina primaria o secundaria para proporcionar un compuesto 13 funcionalizado. Se puede utilizar la misma química con los compuestos 13a, 28 y 33 para preparar los compuestos funcionalizados 13a, 28 y 33, respectivamente.

Además, en el presente documento se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, que comprende:

(b) para un compuesto de Fórmula I donde A, B, X1, X2, X3, X4, D y E son como se definen para la Fórmula I, funcionalizando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula

en donde el resto como se define para hetCic1 y hetCic2 de Fórmula I, y A, B, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; o (c) para un compuesto de Fórmula I donde A es CN, D es como se define para la Fórmula I a condición de que el anillo D esté acoplado al anillo definido por X1, X2, X3 y X4 a través de un átomo de nitrógeno de anillo en el anillo D, X1, X2, X3, X4 a condición de que al menos uno de X1 y X2 sea nitrógeno, y E sea como se define para la Fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula 15

donde B, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I a condición de que al menos uno de X1 y X2 sea nitrógeno, con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula 17

en presencia de una base, en donde el anillo

es como se ha definido para hetCic1, hetCic2, hetCic3 o hetCic9 de fórmula I; o

La capacidad de los compuestos de ensayo para actuar como inhibidores de RET puede demostrarse mediante el ensayo descrito en el Ejemplo A. Los valores de CI⁵⁰se muestran en la Tabla 5.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan inhibición de RET potente y selectiva. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en el presente documento muestran potencia nanomolar contra RET de tipo silvestre y algunos mutantes de RET, incluyendo, por ejemplo, la fusión KIF5B-RET, las mutaciones de enlazadores o el frente de hendidura de ATP G810R y G810S, el dominio cinasa M918T, y las mutaciones guardianas V804M, V804L y V804E, con una actividad mínima contra las cinasas relacionadas.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se dirigen selectivamente a una cinasa RET. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dirigirse selectivamente a una cinasa RET en lugar de a otra cinasa o a una diana no cinasa.

En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, presenta una selectividad al menos 30 veces mayor para una cinasa RET frente a otra cinasa. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, presenta una selectividad al menos 40 veces mayor; una selectividad al menos 50 veces mayor; una selectividad al menos 60 veces mayor; una selectividad al menos 70 veces mayor; una selectividad al menos 80 veces mayor; una selectividad al menos 90 veces mayor; una selectividad al menos 100 veces mayor; una selectividad al menos 200 veces mayor; una selectividad al menos 300 veces mayor; una selectividad al menos 400 veces mayor; una selectividad al menos 500 veces mayor;

una selectividad al menos 600 veces mayor; una selectividad al menos 700 veces mayor; una selectividad al menos

800 veces mayor; una selectividad al menos 900 veces mayor; o al menos 1000 veces mayor por una cinasa RET sobre otra cinasa. En algunas realizaciones, la selectividad por una cinasa RET sobre otra cinasa se mide en un ensayo celular (por ejemplo, un ensayo celular como se proporciona en el presente documento).

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden presentar selectividad por una cinasa RET sobre una cinasa KDR (por ejemplo, VEGFR2). En algunas realizaciones, la selectividad por una cinasa RET sobre una cinasa KDR se observa sin pérdida de potencia para una cinasa RET codificada por un gen de

RET que incluye una mutación activadora o una mutación de resistencia a inhibidores de la cinasa RET (por ejemplo, un mutante guardián). En algunas realizaciones, la selectividad sobre una cinasa KDR es al menos 10 veces mayor

(por ejemplo, una selectividad al menos 40 veces mayor; una selectividad al menos 50 veces mayor; una selectividad al menos 60 veces mayor; una selectividad al menos 70 veces mayor; una selectividad al menos 80 veces mayor; una selectividad al menos 90 veces mayor; una selectividad al menos 100 veces mayor; una selectividad al menos 150 veces mayor; una selectividad al menos 200 veces mayor; una selectividad al menos 250 veces mayor; una selectividad al menos 300 veces mayor; una selectividad al menos 350 veces mayor; o una selectividad al menos 400 mayor) en comparación con la inhibición de KIFSB-RET (es decir, los compuestos fueron más potentes contra KIF5B-RET que contra KDR). En algunas realizaciones, la selectividad por una cinasa RET sobre una cinasa KDR es aproximadamente 30 veces mayor. En algunas realizaciones, la selectividad por una cinasa RET sobre una cinasa

KDR es al menos 100 veces mayor. En algunas realizaciones, la selectividad por una cinasa RET sobr KDR es al menos 150 veces mayor. En algunas realizaciones, la selectividad por una cinasa RET sobr KDR es al menos 400 veces mayor. Sin quedar ligado a teoría alguna, se cree que la inhibición potente de la cin KDR es una característica frecuente entre los inhibidores multicinasa (MKI) dirigidos a RET y puede ser la fuente de las toxicidades limitantes de la dosis observadas con dichos compuestos.

En algunas realizaciones, la inhibición de V804M fue similar a la observada para la RET de tipo silvestre. Por ejemplo, la inhibición de V804M estaba dentro de aproximadamente 2 veces (por ejemplo, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 10 veces) de inhibición de RET de tipo silvestre (es decir, los compuestos fueron igualmente potentes contra RET y V804M de tipo silvestre). En algunas realizaciones, la selectividad por una cinasa RET de tipo silvestre o V804M sobre otra cinasa se mide en un ensayo enzimático (por ejemplo, un ensayo enzimático como se proporciona en el presente documento). En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan citotoxicidad selectiva para células con mutantes de

RET.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan penetrancia en el cerebro y/o el sistema nervioso central (SNC). Dichos compuestos son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir una cinasa RET en el cerebro y/u otras estructuras del SNC. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, el tratamiento de un paciente con cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET tal como un cáncer de cerebro o del SNC asociado a RET) puede incluir la administración (por ejemplo, la administración oral) del compuesto al paciente. En algunas de dichas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para tratar un tumor cerebral primario o un tumor cerebral metastásico.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, presentan uno o más de entre absorción de IG elevada, aclaramiento bajo y potencial bajo de interacciones fármaco-fármaco.

Los compuestos de Fórmula I se usan para tratar enfermedades y trastornos que pueden tratarse con un inhibidor de la cinasa RET, tales como enfermedades y trastornos asociados a RET, por ejemplo, trastornos proliferativos, tales como cánceres, incluyendo cánceres hemáticos y tumores sólidos, y trastornos gastrointestinales tales como el SII.

Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen el alivio, en su totalidad o en parte, de los síntomas asociados a una enfermedad o trastorno o afección, la disminución del grado de la enfermedad, la estabilización (es decir, no empeoramiento) de la patología, el retraso o la ralentización de la progresión de la enfermedad, la mejoría o la paliación de la patología (por ejemplo, uno o más síntomas de la enfermedad) y remisión (ya sea parcial o total), ya

sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

Como se usan en el presente documento, los términos "sujeto", "individuo", o "paciente", se usan indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto ha experimentado y/o presentado al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno que se ha de tratar y/o prevenir. En algunas realizaciones, el sujeto ha sido identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer con una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos (un cáncer asociado a RET) (por ejemplo, como se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas realizaciones, el sujeto tiene un tumor que es positivo para la desregulación de un gen de r Et , una proteína RET, o la expresión o actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, determinado usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora). El sujeto puede ser un sujeto con uno o más tumores positivos para una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, identificados como positivos usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). El sujeto puede ser un sujeto cuyos tumores tienen una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o un nivel de los mismos (por ejemplo, cuando el tumor se identifica como tal usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas realizaciones, se sospecha que el sujeto tiene un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un historial clínico que indica que el sujeto tiene un tumor que tiene la desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o el nivel de cualquiera de los mismos (y, opcionalmente, el historial clínico indica que el sujeto debe tratarse con cualquiera de las composiciones proporcionadas en el presente documento). En algunas realizaciones, el paciente es un paciente pediátrico.

La expresión "paciente pediátrico", como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente menor de 21 años de edad en el momento del diagnóstico o tratamiento. El término "pediátrico" puede además dividirse en diversas subpoblaciones, incluyendo: neonatos (desde el nacimiento hasta el primer mes de vida); lactantes (de 1 mes a 2 años de edad); niños (de 2 años de edad hasta 12 años de edad); y adolescentes (de 12 años de edad a 21 años de edad (hasta, aunque sin incluir, el vigésimo segundo cumpleaños)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15a Ed. Filadelfia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21a Ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2002; y Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2a ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. En algunas realizaciones, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días de edad a menos de dos años de edad, desde los dos años de edad a menos de 12 años de edad, o desde los 12 años de la edad hasta los 21 años de edad (hasta, aunque sin incluir, el vigésimo segundo cumpleaños). En algunas realizaciones, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días de edad a menos de 1 años de edad, desde un mes de edad a menos de cuatro meses de edad, desde los tres meses de edad a menos de siete meses de edad, desde los seis meses de edad a menos de 1 año de edad, desde 1 año de edad a menos de 2 años de edad, desde los 2 años de edad a menos de 3 años de edad, desde los 2 años de edad a menos de siete años de edad, desde los 3 años de edad a menos de 5 años de edad, desde los 5 años de edad a menos de 10 años de edad, desde los 6 años de edad a menos de 13 años de edad, desde los 10 años de edad a menos de 15 años de edad, o desde los 15 años de la edad hasta menos de 22 años de edad.

En determinadas realizaciones, se usan compuestos de Fórmula I para prevenir enfermedades y trastornos definidos en el presente documento (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y cáncer). Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" significa la prevención de la aparición, recurrencia o diseminación, en su totalidad o en parte, de la enfermedad o afección como se describe en el presente documento, o un síntoma de la misma.

La expresión "enfermedad o trastorno asociado a RET", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades o trastornos asociados a o que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET (también denominada proteína cinasa RET en el presente documento), o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (por ejemplo, uno o más) de los mismos (por ejemplo, cualquiera de los tipos de desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, un dominio cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos descritos en el presente documento). Los ejemplos de una enfermedad o trastorno asociado a RET incluyen, por ejemplo, cáncer o trastornos gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable (SII).

La expresión "cáncer asociado a RET", como se usa en el presente documento, se refiere a cánceres asociados a o que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET (también denominada proteína cinasa RET en el presente documento), o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En el presente documento se describen ejemplos de cáncer asociado a RET.

La expresión "desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa RET y un compañero de fusión, una mutación en un gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína RET que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína RET de tipo silvestre, una mutación en un gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína RET con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína RET de tipo silvestre, una mutación en un gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína RET con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína RET de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína RET en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína RET en una célula), una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de RET que da como resultado una proteína RET que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína RET en comparación con la proteína RET de tipo silvestre), o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína RET de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de RET que codifica una proteína RET que es constitutivamente activa o ha aumentado la actividad en comparación con una proteína codificada por un gen de RET que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que de como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de RET que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es RET). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de RET con otro gen no de RET. En la Tabla 1 se describen ejemplos de proteínas de fusión. En las Tablas 2 y 2a se describen ejemplos de mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET. Son ejemplos adicionales de mutaciones de proteína cinasa RET (por ejemplo, mutaciones puntuales) las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En las Tablas 3 y 4 se describen ejemplos de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede producirse por una mutación activadora en un gen de RET (véanse, por ejemplo, translocaciones cromosómicas que dan como resultado la expresión de cualquiera de las proteínas de fusión enumeradas en la Tabla 1). En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede producirse por una mutación genética que da como resultado la expresión de una cinasa RET que tiene mayor resistencia a la inhibición por un inhibidor de la cinasa RET y/o un inhibidor multicinasa (MKI), por ejemplo, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre (véanse, por ejemplo, las sustituciones de aminoácidos en las Tablas 3 y 4). Las inserciones, supresiones y mutaciones puntuales de cinasa RET de ejemplo, que se muestran en las Tablas 2 y 2a pueden producirse por una mutación activadora y/o pueden dar como resultado la expresión de una cinasa RET que tenga una mayor resistencia a la inhibición por un inhibidor de la cinasa RET y/o un inhibidor multicinasa (MKI).

La expresión "mutación activadora" describe una mutación en un gen de cinasa RET que da como resultado la expresión de una cinasa RET que tiene una actividad cinasa aumentada, por ejemplo, en comparación con una cinasa ^rE^tde tipo silvestre, por ejemplo, cuando se somete a ensayo en condiciones idénticas. Por ejemplo, una mutación activadora puede dar como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa RET y un compañero de fusión. En otro ejemplo, una mutación activadora puede ser una mutación en un gen de cinasa RET que da como resultado la expresión de una cinasa RET que tiene una o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez) sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, cualquier combinación de cualquiera de las sustituciones de aminoácidos descritas en el presente documento) que tiene una actividad cinasa aumentada, por ejemplo, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre, por ejemplo, cuando se somete a ensayo en condiciones idénticas. En otro ejemplo, una mutación activadora puede ser una mutación en un gen de cinasa RET que da como resultado la expresión de una cinasa RET que tiene una o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez) aminoácidos suprimidos, por ejemplo, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre, por ejemplo, cuando se somete a ensayo en condiciones idénticas. En otro ejemplo, una mutación activadora puede ser una mutación en un gen de cinasa RET que da como resultado la expresión de una cinasa RET que tiene al menos uno (por ejemplo, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 12, al menos 14, al menos 16, al menos 18 o al menos 20) aminoácidos insertados en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre, por ejemplo, la cinasa RET de tipo silvestre de ejemplo descrita en el presente documento, por ejemplo, cuando se somete a ensayo en condiciones idénticas. Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de mutaciones activadoras.

La expresión "de tipo silvestre" o "de tipo natural" describe un ácido nucleico (por ejemplo, un gen de RET o un ARNm de r Et ) o proteína (por ejemplo, una proteína RET) que se encuentra en un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET (y opcionalmente tampoco tiene un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET), o se encuentra en una célula o tejido de un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET (y, opcionalmente, tampoco tiene un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET).

La expresión "agencia reguladora" se refiere a una agencia de un país para la aprobación del uso médico de agentes farmacéuticos con el país. Por ejemplo, un ejemplo de agencia reguladora es la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. (FDA).

La divulgación proporciona en el presente documento un método para tratar el cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET) en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del paciente; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más proteínas de fusión. En la Tabla 1 se describen ejemplos de proteínas de fusión de genes de RET. En algunas realizaciones, la proteína de fusión es KIF5B-RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones puntuales/inserciones de la proteína cinasa RET. En las Tablas 2 y 2a se describen ejemplos de mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET. En algunas realizaciones, las mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET se seleccionan del grupo que consiste en M918T, M918V, C634W, V804L y V804M. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I se selecciona entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) es un cáncer hemático. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) es cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón microcítico o carcinoma de pulmón no microcítico), cáncer de tiroides (por ejemplo, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer recurrente de tiroides o cáncer de tiroides diferenciado refractario), ademona tiroideo, neoplasias de glándulas endocrinas, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de células de pulmón de bronquiolos, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer mamario, carcinoma mamario, neoplasia mamaria, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal metastásico), carcinoma de células renales papilares, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatorio o cáncer de cuello del útero. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) se selecciona entre el grupo de: leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitoma, tumor rabdoide/teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, carcinoma primario desconocido, tumores cardíacos, cáncer de cuello de útero, cánceres en la infancia, cordoma, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), neoplasias mieloproliferativas crónicas, neoplasias por sitio, neoplasias, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, angiosarcoma cutáneo, cáncer del conducto biliar, carcinoma ductal in situ, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer de ojo, cáncer de las trompas de Falopio, histiocitoma fibroso de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (TEGI), tumor de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, tumor de células pilosas, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, neoplasias torácicas, neoplasias de cabeza y cuello, tumor del SNC, tumor primario del SNC, cáncer cardíaco, cáncer hepatocelular, histiocitosis, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de hueso, osteocarcinoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, carcinoma del tracto de la línea media, cáncer de boca, síndromes múltiples de neoplasia endocrina, mieloma múltiple, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, neoplasias por sitio, neoplasias, leucemia mielógena, leucemia mieloide, mieloma múltiple, neoplasias mieloproliferativas, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de pulmón no microcítico, neoplasia de pulmón, cáncer pulmonar, neoplasias pulmonares, neoplasias del tracto respiratorio, carcinoma broncogénico, neoplasias bronquiales, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer de labios, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, paraganglioma, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, cáncer de hipófisis, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, cáncer de mama y del embarazo, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de colon, neoplasias colónicas, cáncer de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso, cáncer de estómago, linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y el uréter, carcinoma primario desconocido, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilms.

En algunas realizaciones, un cáncer hemático (por ejemplo, cánceres hemáticos que son cánceres asociados a RET) se selecciona entre el grupo que consiste en leucemias, linfomas (linfoma no Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también denominado linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia neutrófila crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma de células grandes anaplásicas (LCGA), leucemia prolinfocítica (LPL), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T en el adulto, LMA con mielodisplasia de tres linajes (LMA/SMDT), leucemia de linaje mixto (LLM), síndromes mielodisplásicos (SMD), trastornos mieloproliferativos (TMP) y mieloma múltiple (MM). Los ejemplos adicionales de cánceres hemáticos incluyen trastornos mieloproliferativos (TMP), tales como policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial (TE) y mielofibrosis primaria idiopática (MFI/FPI/MFP). En una realización, el cáncer hemático (por ejemplo, el cáncer hemático que es un cáncer asociado a RET) es LMA o LMMC.

En algunas realizaciones, el cáncer (por ejemplo, el cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. Los ejemplos de tumores sólidos (por ejemplo, tumores, sólidos que son cánceres asociados a RET) incluyen, por ejemplo, cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma medular de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón microcítico), cáncer de páncreas, carcinoma ductal pancreático, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, tumores de cabeza y cuello, neuroblastoma y melanoma. Véase, por ejemplo, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186.

En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente, cáncer de tiroides diferenciado resistente, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma de células renales papilares, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica y cáncer de cuello del útero.

En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.

Los compuestos de Fórmula I y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos son para su uso para tratar un cáncer asociado a RET.

En consecuencia, la divulgación proporciona un método para tratar a un paciente al que se le ha diagnosticado un cáncer asociado a RET o que se ha identificado que lo tiene, por ejemplo, cualquiera de los cánceres asociados a RET de ejemplo descritos en el presente documento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en el presente documento.

La desregulación de una cinasa RET, un gen de RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (por ejemplo, uno o más) de los mismos puede contribuir a la tumorigénesis. Por ejemplo, una desregulación de una cinasa RET, un gen de RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser una translocación, sobreexpresión, activación, amplificación o mutación de una cinasa RET, un gen de RET o un dominio cinasa RET. La translocación puede incluir una translocación génica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa RET y un compañero de fusión. Por ejemplo, una proteína de fusión puede tener una actividad cinasa aumentada en comparación con una proteína RET de tipo silvestre. En algunas realizaciones, una mutación en un gen de RET puede implicar mutaciones en el sitio de unión al ligando de RET, dominios extracelulares, dominio cinasa y en regiones implicadas en la proteína: interacciones de proteínas y señalización corriente abajo. En algunas realizaciones, una mutación (por ejemplo, una mutación activadora) en un gen de RET puede dar como resultado la expresión de una cinasa RET que tiene una o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez) sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, una o más sustituciones de aminoácidos en el dominio cinasa (por ejemplo, posiciones de aminoácidos 723 a 1012 en una proteína RET de tipo silvestre), un aminoácido guardián (por ejemplo, la posición del aminoácido 804 en una proteína RET de tipo silvestre), el bucle P (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 730-737 en una proteína RET de tipo silvestre), el motivo DFG (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 892-894 en una proteína RET de tipo silvestre), aminoácidos de frente de disolvente de hendidura de ATP (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 758, 811 y 892 en una proteína RET de tipo silvestre), el bucle de activación (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 891-916 en una proteína RET de tipo silvestre), la hélice C y el bucle que precede a la hélice C (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 768-788 en una proteína RET de tipo silvestre), y/o el sitio de unión de ATP (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 730-733, 738, 756, 758, 804, 805, 807, 811, 881 y 892 en una proteína RET de tipo silvestre). En algunas realizaciones, una mutación puede ser una amplificación génica de un gen de RET. En algunas realizaciones, una mutación (por ejemplo, una mutación activadora) en un gen de RET puede dar como resultado la expresión de una cinasa RET que carece de al menos un aminoácido (por ejemplo, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 12, al menos 14, al menos 16, al menos 18, al menos 20, al menos 25, al menos 30, al menos 35, al menos 40, al menos 45 o al menos 50 aminoácidos) en comparación con una proteína RET de tipo silvestre. En algunas realizaciones, la desregulación de una cinasa RET puede ser una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una cinasa RET de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a una señalización celular aberrante y/o una señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). En algunas realizaciones, una mutación (por ejemplo, una mutación activadora) en un gen de RET puede dar como resultado la expresión de una cinasa RET que tiene al menos un aminoácido (por ejemplo, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 12, al menos 14, al menos 16, al menos 18, al menos 20, al menos 25, al menos 30, al menos 35, al menos 40, al menos 45 o al menos 50 aminoácidos) insertado en comparación con una proteína RET de tipo silvestre. En algunas realizaciones, la desregulación de una cinasa RET puede aumentar la expresión (por ejemplo, aumentar los niveles) de una cinasa RET de tipo silvestre en una célula de mamífero (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control), por ejemplo, debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada. Otras desregulaciones pueden incluir variantes de corte y empalme de ARNm de RET. En algunas realizaciones, la proteína RET de tipo silvestre es la proteína RET de tipo silvestre de ejemplo descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye la sobreexpresión de la cinasa RET de tipo silvestre (por ejemplo, conduce a la activación autocrina). En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye la sobreexpresión, activación, amplificación o mutación en un segmento cromosómico que comprende el gen de RET o una porción del mismo, incluyendo, por ejemplo, la porción del dominio cinasa, o una porción capaz de presentar actividad cinasa.

En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado una fusión del gen de RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, es un resultado de translocaciones genéticas en las que la proteína expresada es una proteína de fusión que contiene residuos de una proteína compañera distita de RET e incluye un mínimo de un dominio cinasa RET funcional.

En la Tabla 1 se muestran ejemplos de proteínas de fusión de RET.

T l 1. m ñ r f i n RET m l n r

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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más supresiones (por ejemplo, supresión de un aminoácido en la posición 4), inserciones o una o más mutaciones puntuales en una cinasa RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una supresión de uno o más residuos de la cinasa RET, dando como resultado una actividad constitutiva del dominio cinasa RET.

En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da como resultado la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones, inserciones o supresiones de aminoácidos en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre (véase, por ejemplo, las mutaciones puntuales enumeradas en la Tabla 2).

Tabla 2. Sustituciones/Inserciones/Supresiones de aminoácidos activadoras de la proteína cinasa RET

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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da como resultado la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones, inserciones o supresiones de aminoácidos en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre (véase, por ejemplo, las mutaciones puntuales enumeradas en la Tabla 2a).

T l 2 M i n n l in r i n r i n r ín RET in m l

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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una variante de corte y empalme en un ARNm de r Et , lo que da como resultado una proteína expresada que es una variante de corte y empalme alternativa de RET que tiene al menos un residuo suprimido (en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre) que tiene como resultado una actividad constitutiva de un dominio cinasa RET.

Como se define en el presente documento, un "inhibidor de la cinasa RET" incluye cualquier compuesto que presente actividad de inhibición de RET. En algunas realizaciones, un inhibidor de la cinasa RET es selectivo para una cinasa RET. Los inhibidores de la cinasa RET de ejemplo pueden presentar una actividad de inhibición (CI⁵⁰) frente a una cinasa RET inferior a aproximadamente 1000 nM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 200 nM, inferior a aproximadamente 100 nM, inferior a aproximadamente 50 nM, inferior a aproximadamente 25 nM, inferior a aproximadamente 10 nM o inferior a aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, un inhibidor de la cinasa RET puede presentar una actividad de inhibición (CI⁵⁰) frente a una cinasa RET inferior a aproximadamente 25 nM, inferior a aproximadamente 10 nM, inferior a aproximadamente 5 nM o inferior a aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo como se proporciona en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, un "primer inhibidor de la cinasa RET" o "primer inhibidor de RET" es un inhibidor de la cinasa RET, como se define en el presente documento, pero que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento. Como se usa en el presente documento, un "segundo inhibidor de la cinasa RET" o un "segundo inhibidor de RET" es un inhibidor de la cinasa RET como se define en el presente documento, pero que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento. Cuando hay presente tanto un primer como un segundo inhibidor de RET en un método proporcionado en el presente documento, el primer y el segundo inhibidor de la cinasa RET son diferentes.

En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que tiene como resultado la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones o inserciones o supresiones de aminoácidos en un gen de RET que da como resultado la producción de una cinasa RET que tiene uno o más aminoácidos insertados o eliminados, en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre. En algunos casos, la cinasa RET resultante es más resistente a la inhibición de su actividad fosfotransferasa por uno o más primeros inhibidores de la cinasa RET, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no incluye la misma mutación. Dichas mutaciones, opcionalmente, no disminuyen la sensibilidad de la célula cancerosa o tumor que tiene la cinasa RET al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, en comparación con una célula cancerosa o un tumor que no incluye la mutación particular de resistencia a inhibidores de RET). En dichas realizaciones, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede dar como resultado una cinasa RET que tenga uno o más de una V^máxaumentada, una K^mpara ATP disminuida y una K^daumentada para un primer inhibidor de la cinasa RET, cuando está en presencia de un primer inhibidor de la cinasa RET, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo inhibidor de la cinasa RET.

En otras realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de r Et que da como resultado la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre, y que tiene una mayor resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no incluye la misma mutación. En dichas realizaciones, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede dar como resultado una cinasa RET que tenga uno o más de una V^máxaumentada, una K^mdisminuida y una K^ddisminuida en presencia de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los ejemplos de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir, por ejemplo, mutaciones puntuales, inserciones o supresiones en y cerca del sitio de unión a ATP en la estructura terciaria de la cinasa RET (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 730-733, 738, 756, 758, 804. 805, 807, 811, 881 y 892 de una cinasa RET de tipo silvestre, por ejemplo, la cinasa RET de tipo silvestre de ejemplo descrita en el presente documento), incluyendo un residuo guardián (por ejemplo, la posición de aminoácido 804 en una cinasa r Et de tipo silvestre), los residuos del bucle P (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 730-737 en una cinasa RET de tipo silvestre), los residuos en o cerca del motivo DFG (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 888-898 en una cinasa RET de tipo silvestre) y los residuos de aminoácidos del frente de disolvente de la hendidura de ATP (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 758, 811 y 892 de una cinasa RET de tipo silvestre). Los ejemplos adicionales de estos tipos de mutaciones incluyen cambios en residuos que pueden afectar a la actividad enzimática y/o a la unión a fármacos, incluyendo residuos en el bucle de activación (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 891-916 de una cinasa RET de tipo silvestre), residuos cerca o que interaccionan con el bucle de activación, residuos que contribuyen a conformaciones de enzimas activas o inactivas, cambios que incluyen mutaciones, supresiones e inserciones en el bucle que precede a la hélice C y en la hélice C (por ejemplo, las posiciones de aminoácidos 768-788 en una proteína RET de tipo silvestre). En algunas realizaciones, la proteína r Et de tipo silvestre es la cinasa RET de tipo silvestre de ejemplo descrita en el presente documento. Los residuos o regiones de residuos específicos que pueden cambiar (y que son mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) incluyen los enumerados en la Tabla 3, con numeración basada en la secuencia de la proteína RET de tipo silvestre humana (por ejemplo, SEQ ID NO: 1). Como pueden apreciar los expertos en la materia, una posición de aminoácido en una secuencia de proteína de referencia que corresponde a una posición de aminoácido específica en la SEQ ID NO: 1 se puede determinar alineando la secuencia de proteína de referencia con la SEQ ID NO: 1 (por ejemplo, usando un programa de software, tal como ClustalW2). Se muestran ejemplos adicionales de posiciones de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en la Tabla 4. Los cambios en estos residuos pueden incluir uno o más cambios de aminoácidos, inserciones de aminoácidos dentro de las secuencias o flanqueando las mismas y supresiones de aminoácidos dentro de las secuencias o flanqueando las mismas. Véanse también J. Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden, R. Leurs, I. J. P. De Esch y C. De Graaf, "KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database", Nucleic Acids Res., vol. 44, n.° D1, págs. D365-D371, 2016.

Secuencia de ejemplo de la proteína RET humana madura (SEQ ID NO: 1)

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de pacientes que desarrollan cánceres con mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (por ejemplo, que dan como resultado un aumento de la resistencia a un primer inhibidor de RET, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E, y/o una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4) mediante dosificación en combinación o como terapia posterior o adicional (por ejemplo, de seguimiento) a los tratamientos farmacológicos existentes (por ejemplo, otros inhibidores de la cinasa RET; por ejemplo, primeros y/o segundos inhibidores de la cinasa RET). En el presente documento se describen de inhibidores primer y segundo de la cinasa RET de ejemplo. En algunas realizaciones, un primer o segundo inhibidor de la cinasa RET puede seleccionarse del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, apatinib, sitravatinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, LOXO-292, BLU667 y BLU6864.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se usan para tratar un cáncer que se ha identificado que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que dan como resultado una mayor resistencia a un primer o segundo inhibidor de RET, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En las Tablas 3 y 4 se enumeran ejemplos de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

Tabla 3. Mutaciones de resistencia a inhibidores de RET

Tabla 4. Posiciones de aminoácidos de ejemplo adicionales de mutaciones de resistencia a inhibidores de

RET

(continuación)

El papel oncogénico de RET se describió por primera vez en el carcinoma papilar de tiroides (PTC, por sus siglas en inglés) (Grieco et al., Cell, 1990, 60, 557-63), que surge de las células tiroideas foliculares y es la neoplasia maligna más frecuente de la glándula tiroides. Aproximadamente el 20-30 % de los PTC albergan reordenamientos cromosómicos somáticos (translocaciones o inversiones) que unen el promotor y las porciones en 5' de genes de expresión constitutiva, no relacionados, al dominio tirosina cinasa RET (Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), lo que conduce a su expresión ectópica en las células tiroideas. Las proteínas de fusión generadas por dichos reordenamientos se denominan proteínas "RET/PTC". Por ejemplo, RET/PTC 1 es una fusión entre CCDD6 y RET que se encuentra normalmente en los carcinomas papilares de tiroides. De manera similar, tanto RET/PTC3 como RET/PTC4 son fusiones de ELE1 y RET que se encuentran normalmente en los carcinomas papilares de tiroides, aunque los eventos de fusión resultantes de RET/PTC3 y RET/PTC4 conducen a diferentes proteínas con diferentes pesos moleculares (véase, por ejemplo, Fugazzola et al., Oncogene, 13(5):1093-7, 1996). Algunas fusiones de RET asociadas a PTC no se denominan "RET/PTC", en su lugar se las conoce como la propia proteína de fusión. Por ejemplo, se encuentra fusión entre RET y tanto ELKS como PCM1 en los PTC, pero las proteínas de fusión se denominan ELKS-RET y PCM1-RET (véase, por ejemplo, Romei y Elisei, Front. Endocrinol. (Lausanne), 3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012). El papel de los reordenamientos RET-PTC en la patogenia del PTC se ha confirmado en ratones transgénicos (Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821-6). Hasta la fecha, se han identificado diversos compañeros de fusión, de PTC y otros tipos de cáncer, de modo que se proporciona un dominio de interacción proteína/proteína que induce la dimerización de RET independiente de ligando y actividad cinasa constitutiva (véase, por ejemplo, Tabla 1). Recientemente, una inversión pericéntrica de 10,6 Mb en el cromosoma 10, en donde se cartografía el gen de RET, se ha identificado en aproximadamente el 2 % de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, generando diferentes variantes del gen quimérico KIF5B-RET (Ju et al., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno et al., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson et al., 2012, Nature Med., 18, 382-4). Los transcritos de fusión están altamente expresados y todas las proteínas quiméricas resultantes contienen la porción N-terminal de la región de hélice superenrollada de KIF5B, que participa en la homodimerización y la totalidad del dominio cinasa RET. Ninguno de los pacientes positivos para RET alberga otras alteraciones oncogénicas conocidas (tales como EGFR o mutación K-Ras, translocación ALK), lo que respalda la posibilidad de que la fusión KIF5B-RET podría ser una mutación impulsora del adenocarcinoma de pulmón. El potencial oncogénico de KIF5B-RET se ha confirmado mediante la transfección del gen de fusión en las estirpes celulares cultivadas: de manera similar a lo que se ha observado con las proteínas de fusión RET-PTC, KIF5B-RET está constitutivamente fosforilada e induce la transformación de NIH-3T3 y el crecimiento independiente de IL-3 de las células BA-F3. Sin embargo, se han identificado otras proteínas de fusión de RET en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, tales como la proteína de fusión CCDC6-RET, que desempeña una función clave en la proliferación de la estirpe celular de adenocarcinoma de pulmón humano LC-2/ad (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12): 1872-1876). Se ha demostrado que los inhibidores de RET son útiles en el tratamiento de cánceres de pulmón que implican reordenamientos de RET (Drilon, A.E. et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suμl; res. 8007)). También se han identificado proteínas de fusión de RET en pacientes con cáncer colorrectal (Song Eun-Kee, et al. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).

Además de los reordenamientos de la secuencia de RET, las mutaciones puntuales de ganancia de función del protooncogén de RET también impulsan los eventos oncogénicos, como se muestra en el carcinoma medular de tiroides (MTC, por sus siglas en inglés), que surge de las células parafoliculares productoras de calcitonina (de Groot, et al., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells y Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). Aproximadamente el 25 % de los MTC se asocian a neoplasias múltiples endocrinas de tipo 2 (MEN2), un grupo de síndromes de cáncer hereditario que afectan a los órganos neuroendocrinos provocada por mutaciones puntuales activadoras de la estirpe germinal de RET. En los subtipos MEN2 (MEN2A, MEN2B y MTC/FMTC familiar), las mutaciones en el gen de RET tienen una fuerte correlación fenotipo-genotipo que definen diferentes agresividades del MTC y las manifestaciones clínicas de la enfermedad. En las mutaciones del síndrome MEN2A implican uno de los seis residuos de cisteína (principalmente C634) localizados en la región extracelular rica en cisteína, que conduce a la homodimerización independiente de ligando y la activación de RET constitutiva. Los pacientes desarrollan MTC a una edad temprana (inicio a los 5-25 años) y también pueden desarrollar feocromocitoma (50 %) e hiperparatiroidismo. MEN2B está principalmente producido por la mutación M918T, que se ubica en el dominio cinasa. Esta mutación activa constitutivamente la RET en su estado monomérico y altera el reconocimiento del sustrato por la cinasa. El síndrome MEN2B se caracteriza por un inicio temprano (< 1 año) y una forma muy agresiva de MTC, feocromocitoma (50 % de los pacientes) y ganglioneuromas. En el FMTC la única manifestación de la enfermedad es MTC, que por lo general se produce en la edad adulta. Se han detectado muchas mutaciones diferentes, que abarcan la totalidad del gen de RET. El 75 % restante de los casos de MTC son esporádicos y aproximadamente el 50 % de ellos albergan mutaciones somáticas de RET: la mutación más frecuente es M918T que, como en NEM2B, se asocia al fenotipo más agresivo. También se han descrito mutaciones puntuales somáticas de RET en otros tumores, tales como el cáncer colorrectal (Wood et al., Science, 2007, 318, 1108-13) y carcinoma pulmonar microcítico Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127 30).

Se ha descubierto que se expresan componentes de señalización de RET en tumores de mama primarios e interactúan funcionalmente con la vía cc-receptor de estrógenos en estirpes celulares de tumor de mama (Boulay et al., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-57), mientras que la expresión y activación de RET por los ligandos de la familia de GDNF podrían desempeñar una función importante en la invasión perineural por diferentes tipos de células cancerosas (Ito et al., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil et al., J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi et al., Cancer, 2002, 94, 167-74).

RET se expresa también en el 30-70 % de los cánceres de mama invasivos, siendo la expresión relativamente más frecuente en los tumores positivos para el receptor de estrógenos (Plaza-Menacho, I., et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., et al., Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., et al., Cancer Res., 2013, 73, 3783 3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).

La identificación de reordenamientos RET se ha notificado en un subconjunto de PDX (xenoinjerto derivado del paciente) establecido a partir de cáncer colorrectal. Aunque la frecuencia de dichos eventos en pacientes con cáncer colorrectal queda por definir, estos datos sugieren una función de RET como diana en esta indicación (Gozgit et al., AACR Annual Meeting 2014). Los estudios han demostrado que el promotor de RET está frecuentemente metilado en los cánceres colorrectales, y se identifican mutaciones heterocigóticas sin sentido, que se ha predicho que reducen la expresión de RET, en el 5-10 % de los casos, lo que sugiere que RET podría tener algunas características de un supresor tumoral en cánceres de colon esporádicos (Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).

En la actualidad se está demostrando que un número creciente de tipos tumorales expresan niveles sustanciales de cinasa RET de tipo silvestre, lo que podría tener implicaciones en la progresión y diseminación tumorales. La RET se expresa en el 50-65 % de los carcinomas ductales pancreáticos y la expresión es más frecuente en los tumores metastásicos y de grado superior (Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664).

En neoplasias de linajes hematopoyéticos, RET se expresa en la leucemia mieloide aguda (LMA) con diferenciación monocítica, así como en la LMMC (Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., et al., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954). Estudios recientes han identificado reordenamientos cromosómicos raros que implican a la RET en pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). La LMMC se asocia con frecuencia a reordenamientos de varias tirosina cinasas, que son el resultado de la expresión de oncoproteínas citosólicas quiméricas que conducen a la activación de las vías de RAS (Kohlmann, A., et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). En el caso de RET, las fusiones génicas que unen RET con BCR (BCR-RET) o con el compañero oncogén 1 del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1OP-RET) se transformaron en las células progenitoras hematopoyéticas y podrían desplazar la maduración de estas células hacia vías monocíticas, probablemente a través del inicio de la señalización de RAS mediada por RET (Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).

También se ha demostrado que se produce expresión de RET en varios otros tipos de tumores, incluyendo cáncer de próstata, carcinoma de pulmón microcítico, melanoma, carcinoma de células renales y tumores de cabeza y cuello (Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., et al., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).

En el neuroblastoma, la expresión y la activación de RET por GFL tiene funciones en la diferenciación de células tumorales, colaborando potencialmente con otros receptores de factores neurotróficos para regular negativamente N-Myc, cuya expresión es un marcador de mal pronóstico (Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. y Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216).

Se conocen inhibidores de múltiples dianas que reaccionan de forma cruzada con RET (Borrello, M.G., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; Solicitudes de Patente internacional N.° WO 2014/141187, WO 2014/184069, y WO 2015/079251). Dichos inhibidores de múltiples dianas (o inhibidores multicinasa o MKI) también pueden estar asociados al desarrollo de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. Véase, por ejemplo, Q. Huang et al., "Preclinical Modeling of KIF5B-RET Fusion Lung Adenocarcinoma", Mol. Cancer Ther., n.° 18, págs.

2521-2529, 2016; Yasuyuki Kaneta et al., Resumen B173: Preclinical characterization and antitumor efficacy of DS-5010, a highly potent and selective RET inhibitor, Mol Cancer Ther 1 de enero de 2018 (17) (Suplemento 1) B173; DOI:10.1158/1535-7163.TARG-17-B173.

En consecuencia, la divulgación proporciona en el presente documento métodos para tratar a un paciente al que se le ha diagnosticado (o identificado) un cáncer que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan en la divulgación métodos para tratar a un paciente que se ha identificado o al que se le ha diagnosticado con un cáncer asociado a RET que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el paciente se ha identificado con o al que se le ha diagnosticado un cáncer asociado a RET a través del uso de un método aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, prueba o ensayo aprobado por la FDA para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o en una muestra de biopsia del paciente o mediante la realización de cualquiera de los ejemplos de ensayos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la prueba o ensayo se proporciona en forma de un kit. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, el cáncer asociado a RET puede ser un cáncer que incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación también proporciona métodos para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método: (a) detectar un cáncer asociado a RET en el paciente; y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. Algunas realizaciones de estos métodos incluyen además administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una inmunoterapia). En algunas realizaciones, el sujeto se trató anteriormente con un primer inhibidor de RET o se trató anteriormente con otro tratamiento del cáncer, por ejemplo, resección del tumor o radioterapia. En algunas realizaciones, se determina que el paciente tiene un cáncer asociado a RET a través del uso de un ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, prueba o ensayo aprobado por la FDA para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o en una muestra de biopsia del paciente o mediante la realización de cualquiera de los ejemplos de ensayos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la prueba o ensayo se proporciona en forma de un kit. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, el cáncer asociado a RET puede ser un cáncer que incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que incluyen realizar un ensayo en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, y administrar (por ejemplo, administrar específica o selectivamente) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo al paciente al que se ha determinado que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Algunas realizaciones de estos métodos incluyen además administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia). En algunas realizaciones de estos métodos, el sujeto se trató anteriormente con un primer inhibidor de RET o se trató anteriormente con otro tratamiento del cáncer, por ejemplo, resección de un tumor o radioterapia. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente que se sospecha que tiene un cáncer asociado a RET, un paciente que presenta uno o más síntomas de un cáncer asociado a RET, o un paciente que tiene un riesgo elevado de desarrollar un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el ensayo utiliza secuenciación de nueva generación, pirosecuenciación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, un kit aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el ensayo es una biopsia líquida. Además, en el presente documento se describen ensayos que pueden usarse en estos métodos. También se conocen ensayos adicionales en la técnica. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

También se proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET a través de una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en donde la presencia de una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, identifica que el paciente tiene un cáncer asociado a RET. También se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET a través de una etapa de realización de un ensayo en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos cuando la presencia de desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, identifica que el paciente tiene un cáncer asociado a RET. Algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento incluyen, además, registrar en el historial clínico del paciente (por ejemplo, un medio legible por ordenador) que se ha determinado que el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, a través de la realización del ensayo, debe administrarse un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el ensayo utiliza secuenciación de nueva generación, pirosecuenciación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, un kit aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el ensayo es una biopsia líquida. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

También se proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente que lo necesite o un paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET. También se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer en un paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el paciente se identifica con o se le diagnostica un cáncer asociado a RET a través del uso de un método aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, un kit, aprobado por la FDA, para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia de la muestra. Como se proporciona en el presente documento, un cáncer asociado a RET incluye los descritos en el presente documento y conocidos en la técnica.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el paciente se ha identificado con o se le ha diagnosticado que tiene un cáncer con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el paciente tiene un tumor que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el paciente puede ser un paciente con uno o más tumores positivos para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el paciente puede ser un paciente cuyos tumores tengan una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, se sospecha que el paciente tiene un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del paciente; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más proteínas de fusión. En la Tabla 1 se describen ejemplos de proteínas de fusión de genes de RET. En algunas realizaciones, la proteína de fusión es KIF5B-RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET. En las Tablas 2 y 2a se describen ejemplos de mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET. En algunas realizaciones, las mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET se seleccionan del grupo que consiste en M918T, M918V, C634W, V804L y V804M. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En las Tablas 3 y 4 se describen ejemplos de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, la mutación de resistencia a inhibidores de RET es V804M. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el tumor que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es un tumor positivo para una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el tumor con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, el paciente tiene un historial clínico que indica que el paciente tiene un tumor que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un tumor que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). En algunas realizaciones, el historial clínico indica que el paciente debe ser tratado con uno o más de los compuestos de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos o composiciones proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es un cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el tumor que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es un tumor positivo para una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el tumor con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tiene un historial clínico que indica que el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. También se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente que tiene un historial clínico que indica que el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Algunas realizaciones de estos métodos y usos pueden incluir además: una etapa de realizar un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, y registrar la información en el historial clínico de un paciente (por ejemplo, un medio legible por ordenador) que se ha identificado que el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo in vitro. Por ejemplo, un ensayo que utiliza secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación. En algunas realizaciones, el ensayo es un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el ensayo es una biopsia líquida. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona un método de tratamiento de un sujeto. En algunas realizaciones, el método incluye realizar un ensayo en una muestra obtenida del sujeto para determinar si el sujeto tiene una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas de dichas realizaciones, el método también incluye administrar a un sujeto que se ha determinado que tiene una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método incluye determinar que un sujeto tiene una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o nivel de cualquiera de los mismos a través de un ensayo realizado en una muestra obtenida del sujeto. En dichas realizaciones, el método también incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET o la expresión o actividad de los mismos es una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión de RET (por ejemplo, cualquiera de las proteínas de fusión RET descritas en el presente documento). En algunas realizaciones, la fusión de RET puede seleccionarse de una fusión KIF5B-RET y una fusión CCDC6-RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es una o más mutaciones puntuales en el gen de RET (por ejemplo, cualquiera de las una o más mutaciones puntuales de RET descritas en el presente documento). La una o más mutaciones puntuales en un gen de RET pueden dar como resultado, por ejemplo, la traducción de una proteína RET que tiene una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos: M918T, M918V, C634W, V804L y V804M. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (por ejemplo, cualquier combinación de las una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET descritas en el presente documento). Algunas realizaciones de estos métodos incluyen además administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia).

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan penetrancia en el cerebro y/o el sistema nervioso central (SNC). Dichos compuestos son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir una cinasa RET en el cerebro y/u otras estructuras del SNC. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, el tratamiento de un paciente con cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a ^rE^ttal como un cáncer de cerebro o del SNC asociado a RET) puede incluir la administración (por ejemplo, la administración oral) del compuesto al paciente. En algunas de dichas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para tratar un tumor cerebral primario o un tumor cerebral metastásico. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse en el tratamiento de uno o más gliomas tales como glioblastoma (también conocido como glioblastoma multiforme), astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas y gliomas mixtos, meningiomas, meduloblastomas, gangliogliomas, schwannomas (neurilemomas) y craneofaringiomas (véanse, por ejemplo, los tumores enumerados en Louis, D.N. et al. Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (junio de 2016)). En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor cerebral primario. En algunas realizaciones, el paciente ha sido tratado anteriormente con otro agente contra el cáncer, por ejemplo, otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de Fórmula general I) o un inhibidor multicinasa. En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor cerebral metastásico. En algunas realizaciones, el paciente ha sido tratado anteriormente con otro agente contra el cáncer, por ejemplo, otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de Fórmula general I) o un inhibidor multicinasa.

La divulgación proporciona métodos (por ejemplo, métodos in vitro) de selección de un tratamiento para un paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET. Algunas realizaciones pueden incluir además administrar el tratamiento seleccionado al paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, el tratamiento seleccionado puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas realizaciones pueden incluir además una etapa de realizar un ensayo con una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, e identificar y diagnosticar a un paciente que se ha determinado que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, como que tiene un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el paciente se ha paciente identificado con o se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET a través del uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA, para identificar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia de un el paciente. En algunas realizaciones, los cánceres asociados a RET son un cáncer descrito en el presente documento o conocido en la técnica. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo in vitro. Por ejemplo, un ensayo que utiliza la secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación. En algunas realizaciones, el ensayo es un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el ensayo es una biopsia líquida.

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un paciente, en donde los métodos incluyen una etapa de realizar un ensayo en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) e identificar o diagnosticar a un paciente que se ha determinado que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, como que tiene un cáncer asociado a RET. Algunas realizaciones incluyen además administrar el tratamiento seleccionado al paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, el tratamiento seleccionado puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo in vitro. Por ejemplo, un ensayo que utiliza la secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación. En algunas realizaciones, el ensayo es un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el ensayo es una biopsia líquida.

La divulgación proporciona métodos de selección de un paciente para el tratamiento, en donde los métodos incluyen seleccionar, identificar o diagnosticar a un paciente que tiene un cáncer asociado a RET, y seleccionar al paciente para un tratamiento que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, identificar o diagnosticar a un paciente como que tiene un cáncer asociado a RET, puede incluir una etapa de realizar un ensayo en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, e identificar o diagnosticar a un paciente del que se ha determinado que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, como que tiene un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el método de selección de un paciente para el tratamiento puede usarse como parte de un estudio clínico que incluye la administración de diversos tratamientos de un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, un cáncer asociado a RET es un cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el ensayo es un ensayo in vitro. Por ejemplo, un ensayo que utiliza la secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación. En algunas realizaciones, el ensayo es un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el ensayo es una biopsia líquida. En algunas realizaciones, la desregulación del gen de RET, la cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en el presente documento, un ensayo utilizado para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET, o una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, usando una muestra de un paciente puede incluir, por ejemplo, secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica, microscopía de fluorescencia, análisis FISH de separación, transferencia Southern, transferencia Western, análisis FACS, transferencia Northern y amplificación por PCR (por ejemplo, RT-PCR y RT-PCR cuantitativa en tiempo real). Como es bien sabido en la técnica, los ensayos se realizan normalmente, por ejemplo, con al menos una sonda de ácido nucleico marcada o al menos un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo marcado. Los ensayos pueden utilizar otros procedimientos de detección conocidos en la técnica para la detección de la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o niveles de cualquiera de los mismos (véanse, por ejemplo, las referencias citadas en el presente documento). En algunas realizaciones, la desregulación del gen de RET, la cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra biológica o una muestra de biopsia (por ejemplo, una muestra de biopsia incluida en parafina) del paciente. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente que se sospecha que tiene un cáncer asociado a RET, un paciente que tiene uno o más síntomas de un cáncer asociado a RET, y/o un paciente que tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer asociado a RET)

En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede identificarse usando una biopsia líquida (denominada diversamente biopsia fluida o biopsia en fase fluida). Véase, por ejemplo, Karachialiou et al., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment", Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016. Se pueden usar métodos de biopsia líquida para detectar la carga tumoral total y/o la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Las biopsias líquidas se pueden realizar en muestras biológicas obtenidas con relativa facilidad de un sujeto (por ejemplo, a través de una simple extracción de sangre) y generalmente son menos invasivas que los métodos tradicionales utilizados para detectar la carga tumoral y/o la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones, pueden usarse biopsias líquidas para detectar la presencia de desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una etapa anterior a los métodos tradicionales. En algunas realizaciones, la muestra biológica a usar en una biopsia líquida puede incluir, sangre, plasma, orina, líquido cefalorraquídeo, saliva, esputo, lavado broncoalveolar, bilis, líquido linfático, líquido quístico, heces, ascitis y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, puede usarse una biopsia líquida para detectar células tumorales circulantes (CTC). En algunas realizaciones, puede usarse una biopsia líquida para detectar ADN acelular. En algunas realizaciones, el ADN acelular detectado mediante una biopsia líquida es ADN tumoral circulante (ADNtc) que se obtiene de células tumorales. Se puede usar un nálisis del ctADN (por ejemplo, usando técnicas de detección sensibles tales como la secuenciación de nueva generación (NGS), la p Cr tradicional, la PCR digital o el análisis de micromatrices) para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos.

En algunas realizaciones, el ADNtc derivado de un único gen se puede detectar usando una biopsia líquida. En algunas realizaciones, el ADNtc obtenido de una pluralidad de genes (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 o más, o cualquier número de genes entre estos números) se puede detectar usando una biopsia líquida. En algunas realizaciones, el ADNtc obtenido de una pluralidad de genes se puede detectar usando cualquiera de una diversidad de paneles de ensayo disponibles en el mercado (por ejemplo, paneles de ensayo disponibles en el mercado diseñados para detectar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Se pueden usar biopsias líquidas para detectar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluyendo mutaciones puntuales o variantes de nucleótido único (SNV), variantes de número de copia (CNV), fusiones genéticas (por ejemplo, translocaciones o reordenamientos), inserciones, supresiones o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones, puede usarse una biopsia líquida para detectar una mutación de la estirpe germinal. En algunas realizaciones, puede usarse una biopsia líquida para detectar una mutación somática. En algunas realizaciones, puede usarse una biopsia líquida para detectar una mutación genética primaria (por ejemplo, una mutación primaria o una fusión primaria que está asociada al desarrollo inicial de una enfermedad, por ejemplo, un cáncer). En algunas realizaciones, puede usarse una biopsia líquida para detectar una mutación genética que se desarrolla después del desarrollo de la mutación genética primaria (por ejemplo, una mutación de resistencia que surge en respuesta a un tratamiento administrado a un sujeto). En algunas realizaciones, una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos identificada usando una biopsia líquida también está presente en una célula cancerosa que está presente en el sujeto (por ejemplo, en un tumor). En algunas realizaciones, cualquiera de los tipos de desregulación de un gen de ^rE^t, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos descritos en el presente documento se puede detectar usando una biopsia líquida. En algunas realizaciones, puede usarse una mutación genética identificada a través de una biopsia líquida para identificar al sujeto como candidato para un tratamiento particular. Por ejemplo, la detección de una desregulación de un gen de ^rE^t, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en el sujeto puede indicar que el sujeto responderá a un tratamiento que incluye la administración de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se pueden realizar biopsias líquidas en múltiples momentos durante el transcurso de un diagnóstico, el transcurso de un control y/o el transcurso de un tratamiento para determinar uno o más parámetros clínicamente pertinentes incluyendo la progresión de la enfermedad, la eficacia de un tratamiento o el desarrollo de mutaciones de resistencia después de administrar un tratamiento al sujeto. Por ejemplo, una primera biopsia líquida se puede realizar en un primer punto temporal y una segunda biopsia líquida se puede realizar en un segundo punto temporal durante el transcurso de un diagnóstico, el transcurso de un control y/o el transcurso de un tratamiento. En algunas realizaciones, el primer punto temporal puede ser un punto temporal antes de diagnosticar a un sujeto con una enfermedad (por ejemplo, cuando el sujeto está sano), y el segundo punto temporal puede ser un punto temporal después de que el sujeto haya desarrollado la enfermedad (por ejemplo, el segundo punto temporal puede usarse para diagnosticar al sujeto con la enfermedad). En algunas realizaciones, el primer punto temporal puede ser un punto temporal antes de diagnosticar a un sujeto con una enfermedad (por ejemplo, cuando el sujeto está sano), después de lo cual se controla al sujeto, y el segundo punto temporal puede ser un punto temporal después de controlar al sujeto. En algunas realizaciones, el primer punto temporal puede ser un punto temporal después de diagnosticar a un sujeto con una enfermedad, después de lo cual se administra un tratamiento al sujeto, y el segundo punto temporal puede ser un punto temporal posterior a la administración del tratamiento; en dichos casos, el segundo punto temporal puede usarse para evaluar la eficacia del tratamiento (por ejemplo, si la mutación o mutaciones genéticas detectadas en el primer punto temporal se reducen en abundancia o son indetectables) o para determinar la presencia de una mutación de resistencia que ha surgido como resultado del tratamiento. En algunas realizaciones, un tratamiento que se ha de administrar a un sujeto puede incluir un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el campo de la oncología médica, es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de dicho tratamiento conjunto, además de las composiciones proporcionadas en el presente documento, pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia y agentes quimioterápicos, tales como otros inhibidores de cinasa, inhibidores de la transducción de señal y/o anticuerpos monoclonales. Por ejemplo, una cirugía puede ser cirugía abierta o cirugía mínimamente invasiva. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I también pueden ser útiles como adyuvantes en el tratamiento del cáncer, es decir, pueden usarse en combinación con uno o más terapias o agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente quimioterápico que actúa mediante el mismo mecanismo de acción o mediante uno diferente.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el compuesto de Fórmula I (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre una o más terapias o agentes terapéuticos (por ejemplo, quimioterápicos) adicionales.

Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen: otros agentes terapéuticos dirigidos a RET (es decir, un primer o segundo inhibidor de la cinasa RET), agentes terapéuticos dirigidos a tirosina cinasas receptoras, inhibidores de vías de transducción de señales, inhibidores del punto de control, moduladores de la vía de la apoptosis (por ejemplo obataclax); agentes quimioterápicos citotóxicos, terapias dirigidas a la angiogénesis, agentes inmunodirigidos, incluyendo inmunoterapia y radioterapia. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico dirigido a RET es un inhibidor multicinasa que muestra actividad de inhibición de RET. En algunas realizaciones, el otro inhibidor terapéutico dirigido a RET es selectivo para una cinasa RET. Los inhibidores de la cinasa RET de ejemplo pueden presentar una actividad de inhibición (CI⁵⁰) frente a una cinasa RET inferior a aproximadamente 1000 nM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 200 nM, inferior a aproximadamente 100 nM, inferior a aproximadamente 50 nM, inferior a aproximadamente 25 nM, inferior a aproximadamente 10 nM o inferior a aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, un inhibidor de la cinasa RET puede presentar una actividad de inhibición (CI⁵⁰) frente a una cinasa RET inferior a aproximadamente 25 nM, inferior a aproximadamente 10 nM, inferior a aproximadamente 5 nM o inferior a aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo como se proporciona en el presente documento.

Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) incluyen alectinib (9-etil-6,6-dimetil-8-[4-(morfolino-4-il)piperidin-1-il]-11-oxo-6,11-dihidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrilo); amuvatinib (MP470, HPk 56) (N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-([1]benzofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carbotioamida); apatinib (YN968D1) (metanosulfonato de N-[4-(1-cianociclopentil) fenil-2-(4-picolil)amino-3-nicotinamida); cabozantinib (Cometriq XL-184) (N-(4-((6,7-Dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); dovitinib (TKI258; G^fKⁱ-258; CHIR-258) ((3Z)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ilideno]quinolin-2-ona); famitinib (5-[2-(dietilamino)etil]-2-[(Z)-(5-fluoro-2- oxo-1H-indol-3-ilideno)metil]-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona); fedratinib (SAR302503, TG101348) (N-(2-Metil-2-propanil)-3-{[5-metil-2-({4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]amino}bencenosulfonamida); foretinib (XI,880, EXEL-2880, GSK1363089, GSK089) (N1'-[3-fluoro-4-[[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi]fenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); fostamantinib (R788) (2H-Pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona, 6-[[5-fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-4-[(fosfonooxi)metil]-, sal de sodio (1:2)); ilorasertib (^aB^t-348) (1-(4-(4-amino-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea); lenvatinib (E7080, Lenvima) (4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metoxi-6-quinolinocarboxamida); motesanib (AMG 706) (N-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]piridin-3-carboxamida); nintedanib (3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-methyoxicarbonil-2-indolinona); ponatinib (AP24534) (3-(2-Imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida); PP242 (a TORKinib) (2-[4-Amino-1-(1-metiletil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1 H-indol-5-ol); quizartinib (1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-(4-(7-(2-morfolinoetoxi)benzo[d]imidazo[2,1- b] tiazol-2-il)fenil)urea); regorfenib (BAY 73-4506, stivarga) (hidrato de 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida); RXDX-105 (CEP-32496, agerafenib) (1-(3-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)urea); semaxanib (SU5416) ((3Z)-3-[(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona); sitravatinib (MGCD516, MG516) (N-(3-Fluoro-4-{[2-(5-{(2-metoxietil)amino]metil}-2-piridinil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-N?-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida); sorafenib (bAy 43-9006) (4-[4-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]fenoxi]-N-metil-2-piridinacarboxamida); vandetanib (N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-4-amina); vatalanib (PTK787, PTK/ZK, Z^k222584) (N-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-ilmetil)ftalazin-1-amina); AD-57 (N-[4-[4-amino-1-(1-metiletil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il]fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea); AD-80 (1-[4-(4-amino-1-propan-2-ilpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil] urea); AD-81 (1-(4-(4-amino-1-isopropiMH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-etilpip erazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil) carbamoil)-2-metilfenil)-5-(tiofen-2-il)nicotinamida); BPR1K871 (1-(3-clorofenil)-3-(5-(2-((7-(3-(dimetilamino)propoxi)quinazolin-4-il)amino)etil)tiazol-2-il)urea); CLM3 (1-fenetil-N-(1-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina); EBI-907 (N-(2-cloro-3- (1-ciclopropil-8-metoxi-3H-pirazolo[3,4- c] isoquinolin-7-il)-4-fluorofenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida); NVP-AST-487 (N-[4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-[[6-(metilamino)-4-pirimidinil]oxi]fenil]-urea); NVP-BBT594 (BBT594) (5-((6-acetamidopirimidin-4-il)oxi)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)indolina-1-carboxamida); PD173955 (6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(3-metilsulfanilanilino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona); PP2 (4-amino-5-(4-clorofenil)-7-(dimetiletil)pirazolo[3,4-d]pirimidina); PZ-1 (N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-2-(4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida); RPI-1 (1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-3-[(4-hidroxifenil)metileno]-H-indol-2-ona; (3E)-3-[(4-hidroxifenil)metilideno]-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-ona); SGI-7079 (3-[2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencenoacetonitrilo); SPP86 (1-Isopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina); SU4984 (4-[4-[(E)-(2-oxo-1H-indol-3-ilideno)metil]fenil]piperazin-1-carbaldehído); sunitinb (SU11248) (N-(2-Dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida); TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida); Withaferin A ((4p,5p,6p,22R)- 4,27-Dihidroxi-5,6:22,26-diepoxiergosta-2,24-dieno-1,26-diona); XL-999 ((Z)-5-((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-((3-fluorofenil)(5-metil-1H-imidazol-2-il)metileno)indolin-2-ona); BPR1J373 (un derivado de 5-feniltiazol-2-ilamina-piriminida); CG-806 (CG'806); DCC-2157; GTX-186; HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)vinil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida); SW-01 (Clorhidrato de ciclobenzaprina); XMD15-44 (N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-3-(piridin-3-iletinil)benzamida (generada a partir de la estructura)); Y078-DM1 (un conjugado de anticuerpo y fármaco compuesto por un anticuerpo RET (Y078) unido a un derivado del agente citotóxico maitansina); Y078-DM4 (un conjugado de anticuerpo y fármaco compuesto por un anticuerpo RET (Y078) unido a un derivado del agente citotóxico maitansina); ITRI-305 (D0N5TB, DIB003599); BLU-667; BLU6864; DS-5010; GSK3179106; GSK3352589; y NMS-E668.

Otros ejemplos de tratamientos dirigidos a RET (por ejemplo, un primer inhibidor de la cinasa RET o un segundo inhibidor de la cinasa RET) incluyen 5-amino-3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxamida; 3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-((6,7-Dimetoxiquinazolin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilfenol; N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil)acetamida; N-(5-( terc-butil)isoxazol-3-il)-2-(3-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-iloxi)fenil)acetamida; N-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-N'-{4'-[(2"-benzamido)piridin-4"-ilamino]fenil}urea; 2-amino-6-{[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]sulfanil}-4-(3-tienil)piridin-3,5-dicarbonitrilo; y 3-arilureidobencilideno-indolin-2-onas.

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en las Patentes de los EE.UU. N.° 9.150.517 y 9.149.464, y la Publicación Internacional N.° WO 2014075035. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de fórmula I:

en donde R¹es alquilo C⁶-C²⁴o polietilenglicol; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es éster dodecílico de ácido 4- {5-[bis-(cloroetil)amino] -1-metil-1H-bencimidazol-2-il}butírico.

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación Internacional N.° WO 2016127074. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

en donde los Anillos A y B se seleccionan cada uno independientemente entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;

cada L1 y L2 se selecciona independientemente entre un enlace, -(alquilen C1-C6)-, -(alquenilen C2-C6)-, -(alquinilen C2-C6)-, -(haloalquilen C1-C6)-, -(heteroalquilen C1-C6)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -S(O)²-, -N(R1)-, -O-(alquilen C1-C6)-, -(alquilen C1-C6)-O-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)N(R1)-, -(alquilen C1-C6)-N(R1)-, -N(R1)-(alquilen C1-C6)-, -N(R1)-C(O)-(alquilen C1-C6)-, -(alquilen C1-C6)-N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-(alquilen C1-C6)-, -(alquilen C1-C6)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-S(O)²-, -S(O)²-N(R1)-, -N(R1)-S(O)²-(alquilen C1-C6)- y -S(O)²-N(R1)-(alquilen C1-C6)-; en donde cada alquileno, alquenileno, alquinileno, haloalquileno y heteroalquileno está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R';

cada RA y RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 y -N(R1)(R1); en donde cada alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y el hidroxialquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra;

cada RC y RD se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halo, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, ciano, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(alquilen C1-C6)-C(O)R1, -SR1, -S(O)²R1, -S(O)²-N(R1)(R1), -(alquilen C1-C6)-S(O)₂R1, -(alquilen C1-C6)-S(O)₂-N(R1)(R1), -N(R1)(R1) -C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(alquilen C1-C6)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)²R1 y -P(O)(^r1)(^r1); en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, heteroalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra; o 2 RC o 2 RD con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo sustituido independientemente con 0-5 apariciones de Ra;

cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halo, tiol, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de alquilo, tioalquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb o 2 R1 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb;

cada Ra y Rb es independientemente alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo o ciano, en donde cada uno de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R';

cada R' es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo o ciano; o 2 R', junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo; m es 0, 1, 2 o 3;

n es 0, 1 o 2; y

p y q son cada uno independientemente 0, 1,2, 3 o 4. Por ejemplo, un inhibidor de RET puede seleccionarse entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación Internacional N.° WO 2016075224. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C¹-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C³-C⁶) y COR', en donde R' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C¹-C⁶) lineal o ramificado y cicloalquilo (C³-C⁶);

R3 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C¹-C⁶) lineal o ramificado, alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁶), arilo, heteroarilo y un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros; R4 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C¹-C⁶) lineal o ramificado, alquenilo (C²-C⁶), arilo, heteroarilo o heterociclilo;

A es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o un anillo fenilo;

B es un anillo 5 o 6 miembros seleccionado entre heteroarilo, cicloalquilo (C⁵-C⁶) y anillo heterociclilo o un anillo fenilo; en donde el anillo A y el anillo B se condensan para formar un sistema bicíclico que comprende un anillo aromático de 6 miembros o heteroaromático de 5 a 6 miembros condensado con un anillo aromático de 6 miembros o heteroaromático de 5 a 6 miembros, cicloalquilo (C⁵-C⁶) o anillo heterociclilo;

Y es carbono o nitrógeno;

X es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (Cⁱ-C^a) lineal o ramificado y alcoxilo (Cⁱ-C^a); y

R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (Cⁱ C^a) lineal o ramificado, cicloalquilo (C³-C^a), heterociclilo, arilo y heteroarilo.

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación Internacional N.° WO 2015079251. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X es NH, NR^x, O o S, en donde R^xes alquilo (C1-3);

Rⁱse selecciona entre halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), trifluorometilo, alquilo (C1-4) (por ejemplo, metilo), alcoxi (C1-4) o cicloalquilo (C₃-6), en donde un grupo alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más fluoro;

R²se selecciona entre hidrógeno, halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-6) (por ejemplo, metilo), cicloalquilo (C₃-8) o alcoxi (C1-4) (por ejemplo, OMe), en donde un grupo alquilo, cicloalquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más fluoro;

R³se selecciona entre hidrógeno, halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-6) (por ejemplo, metilo), cicloalquilo (C₃-8) o alcoxi (C1-4) (por ejemplo, OMe), en donde un grupo alquilo, cicloalquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más fluoro;

R⁴se selecciona entre hidrógeno, halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-6) (por ejemplo, metilo), cicloalquilo (C₃-8) o alcoxi (C1-4) (por ejemplo, OMe), en donde un grupo alquilo, cicloalquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más fluoro;

R⁵se selecciona entre hidrógeno o un grupo definido por la fórmula:

-O-L⁵-X⁵-Q⁵;

en donde

L⁵está ausente o es un alquileno (C1-4) lineal o ramificado;

X⁵está ausente o es -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH(QR^{5 l})-, -N(R^j)-, -N(R^{5 l})-C(O)-, -N(R^{5 l})-C(O)O-, -C(O)-N(R^{5 l})-, -S-, -SO-, -SO²-, -S(O)²N(R^{5 l})- o -N(R^{5 l})So ²- en donde R^5Lse selecciona entre hidrógeno o metilo; y Q⁵es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-a), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C₃-8), cicloalquilo (C₃-8)-alquilo (C1-4), arilo, aril-alquilo (C1-4), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-4), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-4);

R^ase selecciona entre hidrógeno o un grupo definido por la fórmula:

-O-L^a-X^a-Q^a

en donde

L^aestá ausente o es un alquileno (C1-4) lineal o ramificado;

X^aestá ausente o se selecciona entre -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR^{a L})-, -N(R^{a L}), -N(R^{a L})-C(O)-, -N(R^{a L})-C(O)O-, -C(O)-N(R^{a L})-, -S-, -SO-, -SO²-, - -S(O)²N(R^aL)- o -N(R^{a L})SO²- en donde R^aLse selecciona entre hidrógeno o alquilo (C1-3);

Q^aes hidrógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquino (C2-8), cicloalquilo (C₃-8), cicloalquil (C₃-8)-alquilo (C1-a), arilo, aril-alquilo (1-aC), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-aC), heterociclilo, heterociclil-alquilo (C1-a), o Q^ay R^{l 6}están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico;

en donde R^aestá opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido en L^ay/o Q^a) con uno o más alquilo (C1-a), alcanαlo (C1-a), OR^{a X}, SR^{a X}, S(O)R^{a X}, S(O)²R^{a X}, C(O)OR^aXo C(O)NR^{a X}R'^{a X}, en donde R^aXy R'^aXson independientemente hidrógeno, alquilo (C1-8), o R^aXy R'^aXestán unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; y

R⁷se selecciona entre hidrógeno, alcoxi (C1-6) o un grupo definido por la fórmula:

-O-L⁷-X⁷-Q⁷-

en donde

L⁷está ausente o es un alquileno (C1-4) lineal o ramificado;

X⁷está ausente o se selecciona entre -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR^{6 l})-, -N(R^{7 l})-, -N(R^{7 l})-C(O)-, -N(R^{7 l})-C(O)O-, -C(O)-N(R^{7 l})-, -S-, -SO-, -SO²-, - -S(O)²N(R^{7 l})- o -N(R^{7 l})SO²- en donde R^7Lse selecciona entre hidrógeno o alquilo (C1-3);

Q⁷es hidrógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquino (C2-8), cicloalquilo (C₃-8), cicloalquil (C₃-8)-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclilo, heterociclil-alquilo (C1-6), o Q⁷y R^7Lestán unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico;

en donde R⁷está opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido en L⁷y/o Q⁷) con uno o más halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo (C1-8), alcanαlo (C1-8), OR^{7 X}, SR^{7 X}, S(O)R^{7 x}, S(O)²R^{7 x}, C(O)OR^{7 x}o C(O)NR^{7 x}R'^{7 x}, en donde ^R7Xy R'^{7 x}son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-8), o R^7Xy RV^xestán unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; o

R⁷está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, haloalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), C(O)R^{7 y}o NR^{7 y}R'^{7 y}, en donde R^{7 y}y RV^yson independientemente hidrógeno o alquilo (C1-8).

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación Internacional N.° WO2017178845. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

HET se selecciona entre uno de los siguientes:

en donde

representa el punto de unión;

Ri se selecciona entre hidrógeno, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4) o un grupo de fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-2) u oxo; Y está ausente u es O, S, SO, SO², N(R^a), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R^a), N(R^a)C(O), N(R^a)C(O)N(R^b), N(R^a)C(O)O, OC(O)N(R^a), S(O)²N(R^a) o N(R^a)SO², en donde R^ay R^bse seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-4); y

Q es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, cicloalquilo (C₃-10), cicloalquenilo (C₃-10), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), amino, aminoalquilo (C1-4), ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamαlo, mercapto, ureido, NR^cR^d, OR^c, C(O)R^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, C(O)N(R^a)R^c, N(Rd)C(O)R^c, S(O)pR^c(donde p es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)R^c, N(R^a)SO²R^c, Si(R^e)(Rd)R^co (CH²)^qNR^cR^d(donde q es 1, 2 o 3); en donde R^e, R^dy R^ese seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C₃-6); o R^ey R^destán unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano o hidroxi; o

Q está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula:

-L¹-LQ¹-W¹

en donde:

L¹está ausente o es alquileno (C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-2) u oxo; L^{q 1}está ausente o se selecciona entre O, S, SO, SO², N(R^f), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R^f), N(R^f)C(O), N(R^f)C(O)N(R^g), N(R^f)C(O)O, OC(O)N(R^f), S(O)²N(R^f) o N(R^f)SO², en donde R^fy R^gse seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-2); y

W ¹es hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-2), cicloalquilo (C₃-8), cicloalquenilo (C₃-8), heteroarilo o heterociclilo; en donde Wi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamαlo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo (3-6C), NR^hRⁱ, OR^h, C(O)R^h, C(O)OR^h, OC(O)R^h, C(O)N(R ⁱ)R^h, N(Rⁱ)C(O)R^h, S(O)^rR^h(en donde r es 0, 1 o 2), SO²N(Rⁱ)R^h, N(Rⁱ)SO²R^hor (CH²)^sNRⁱR^h(donde s es 1, 2 o 3); en donde R^hy Rⁱse seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C₃-6);

R^1ay R^1bse seleccionan cada uno entre H, alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamoílo o mercapto;

W se selecciona entre 0, S o NR^{w 1}, en donde R^{w 1}se selecciona entre H o alquilo (C1-2);

X¹, X², X³y X⁴se seleccionan independientemente entre CH, CR²o N;

R²se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), amino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquinilo (C2-4), NR^jR^k, OR^j, C(O)R^j, C(O)OR^j, OC(O)R^j, C(O)N(R^k)R^j, N(R^k)C(O)R^j, N(R^k)C(O)N(R^j), S(O)^{r i}R^k(donde r¹es 0, 1 o 2), SO²N(R^j)R^k, N(R^j)SO²R^ko (CH²)^vNR^jR^k(donde v es 1, 2 o 3); en donde R^jy R^kse seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-4); y en donde dicho alquilo (C1-4), arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), amino, ciano, nitro, fenilo, alquinilo (C2-4), NR^j1R^k1, OR^j1, C(O)R^j1, C(O)OR^j1, OC(O)R^j1, C(O)N(R^k1)R^j1, N(Rki)C(O)Rji, S(O)r²Rh (donde r²es 0, 1 o 2), SO²N(Rji)Rki, N(Rji)SO²Rki o (CH²)viNRjiRki (donde v i es 1, 2 o 3); y en donde Rji y Rki se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (Ci-4); y R³se selecciona entre halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), amino, ciano, nitro, alquinilo (C2-4), NRiRm, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, C(O)N(Rm)Ri, N(Rm)C(O)Ri o (CH²)yNRiRm (donde y es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, hidroxi, alcoxi (C1-2) o halo; y en donde Ri y Rm se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-4).

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación Internacional N.° WO2017178844. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de Fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

HET se selecciona entre uno de los siguientes:

en donde

representa el punto de unión;

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (C1-S) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-2) u oxo;

Y está ausente u es O, S, SO, SO², N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)²N(Ra) o N(Ra)SO², en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-4); y

Q es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, cicloalquilo (C₃-10), cicloalquenilo (C₃-10), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), amino, aminoalquilo (C1-4), ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamαlo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)Rc, N(Ra)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH²)zNRcRd (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C₃-6); o Rc y Rd pueden estar unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano o hidroxilo; o

Q está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula:

-L¹-LQ¹-Z¹

en donde:

L¹está ausente o es alquileno (C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-2) u oxo;

L^q1está ausente o se selecciona entre O, S, SO, SO², N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(R₈)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)²N(Rf) o N(Rf)SO², en donde Rf y R^gse seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-2); y

Z¹es hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-2), cicloalquilo (C₃-8), cicloalquenilo (C₃-8), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z¹está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamoílo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Rj)Rh, N(Rj)C(O)Rh, S(O)yaRh (donde ya SO²N(Ri)Rh, N(Ri)SO²Rh o (CH²)zaNRiRh (donde za es 1, 2 o 3); en donde Rh y R, se seleccionas cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C₃-6);

R¹a y R¹b se seleccionan cada uno entre hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi

(C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamoílo o mercapto;

W se selecciona entre O, S o NRj, en donde Rj se selecciona entre H o alquilo (C1-2);

X¹y X²se seleccionan cada uno independientemente entre N o CRk;

en donde

Rk se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), amino, alquilamino (C1-4), dialquilamino

(C1-4), ciano, alquinilo (C2), C(O)Rk¹, C(O)ORk¹, OC(O)Rk¹, C(O)N(Rk²)Rk¹, N(Rk²)C(O)Rk¹, S(O)ybRk¹(donde yb es 0, 1 o 2), SO²N(Rk²)Rk¹, N(Rk²)SO²Rk¹o (CH²)zbNRk¹Rk²(donde zb es 1, 2 o ³); en donde dicho alquilo

(C1-4) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, hidroxi, alcoxi

(C1-2) o halo; y Rk¹y Rk²se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-4); X³se selecciona entre N o CRm;

en donde

Rm se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), amino, alquilamino (C1-4), dialquilamino

(C1-4), ciano, alquinilo (C2), C(O)Rm¹, C(O)ORm¹, OC(O)Rm¹, C(O)N(Rm²)Rm¹, N(Rm²)C(O)Rm¹, S(O)ycRm¹(donde yc es 0, 1 o 2), SO²N(Rm²)Rm¹, N(Rm²)SO²Rm¹or (CH²)zcNRm¹Rm²(donde zc es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, hidroxi, alcoxi (C1-2) o halo; y Rm¹y Rm²se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo

(C1-4);

Ro se selecciona entre halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), amino, alquilamino (C1-4), dialquilamino (C1-4), ciano, alquinilo (C2), C(O)Roi, C(O)ORoi, OC(O)Roi, C(O)N(Ro²)Roi, N(Ro²)C(O)Roi, S(O)ydRoi (donde yd es 0, 1 o 2), sO ²N(Ro²)Roi, N(Ro²)SO²Ro¹o (CH²)zdNRo¹Ro²(en donde zd es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, hidroxi, alcoxi (C1-2) o halo; y Ro¹y Ro²se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-4);

R²se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula:

-L²-Y²-Q²

en donde:

L²está ausente o es alquileno (C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-2) u oxo;

Y²está ausente o es C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona entre hidrógeno o alquilo (C1-4); y Q²es hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, cicloalquilo (C₃-8), cicloalquenilo (C₃-8), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q²está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamαlo, NRqRr, ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C₃-6);

R³se selecciona entre un grupo de fórmula:

-Y³-Q³

en donde:

Y³es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ryi), SO²N(Ry), N(Ry)SO₂, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, en donde Ry y Ry¹se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-2); y

Q³es hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-2), cicloalquilo (C₃-8), cicloalquenilo (C₃-8), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q³está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamαlo, NRzRaa, ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C₃-6); o Q³está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula:

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-2) u oxo;

L^q4 está ausente o se selecciona entre o O, S, SO, SO², N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)²N(Rab) o N(Rab)SO₂, en donde Rab y Rac se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-2); y

Z⁴es hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-2), cicloalquilo (C₃-8), cicloalquenilo (C₃-8), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z⁴está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamαlo, sulfamoílo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRaa (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rae)Rad, N(Rae)SO²Rad or (CH²)zeNRadRae (donde ze es 1, 2 o 3); en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C₃-6); o Q³y Ry están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-4), halo, haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), amino, ciano o hidroxilo;

a la condición de que solo uno o dos de X¹, X²o X³pueden ser N.

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación Internacional N.° WO 2017145050. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la otra RET tiene la Fórmula (VI) o es una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de la cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación Internacional N.° WO 2016038552. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la otra R^eT tiene la Fórmula (VII), o la Fórmula (VIII), o es una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Sin embargo otros agentes terapéuticos incluyen inhibidores de RET, tales como los descritos, por ejemplo, en la Patente de los EE.UU. N.° 9.738.660; 9.801.880; 9.682.083; 9.789.100; 9.550.772; 9.493.455; 9.758.508; 9.604.980 9.321.772 9.522.910; 9.669.028; 9.186.318; 8.933.230; 9.505.784; 8.754.209; 8.895.744; 8.629.135; 8.815.906 8.354.526 8.741.849; 8.461.161; 8.524.709; 8.129.374; 8.686.005; 9.006.256; 8.399.442; 7.795.273; 7.863.288 7.465.726 8.552.002; 8.067.434; 8.198.298; 8.106.069; 6.861.509; 8.299.057; 9.150.517; 9.149.464; 8.299.057; y 7.863.288 las Publicaciones de los EE.UU. N.° 2018/0009817; 2018/0009818; 2017/0283404; 2017/0267661 2017/0298074 2017/0114032 2016/0009709 2015/0272958 2015/0238477 2015/0099721 2014/0371219 2014/0137274 2013/0079343 2012/0283261 2012/0225057 2012/0065233 2013/0053370 2012/0302567 2011/0189167 2016/0046636 2013/0012703 2011/0281841 2011/0269739 2012/0271048 2012/0277424 2011/0053934 2011/0046370 2010/0280012 2012/0070410 2010/0081675 2010/0075916 2011/0212053 2009/0227556 2009/0209496 2009/0099167 2010/0209488 2009/0012045 2013/0303518 2008/0234267 2008/0199426 2010/0069395 2009/0312321 2010/0173954 2011/0195072 2010/0004239 2007/0149523 2017/0281632 2017/0226100 2017/0121312 2017/0096425 2017/0044106 2015/0065468 2009/0069360 2008/0275054 2007/0117800 2008/0234284 2008/0234276 2009/0048249 2010/0048540 2008/0319005 2009/0215761 2008/0287427 2006/0183900 2005/0222171 2005/0209195 2008/0262021 2008/0312192 2009/0143399 2009/0130229; 2007/0265274; 2004/0185547; y 2016/0176865; y las Publicaciones Internacionales N.° WO 2017/145050; WO 2017/097697; WO 2017/049462; WO 2017/043550; WO 2017/027883; WO 2017/013160; WO 2017/009644; WO 2016/168992; WO 2016/137060; WO 2016/127074; WO 2016/075224; WO 2016/038552; WO 2015/079251 WO 2014/086284 WO 2013/042137 WO 2013/036232 WO 2013/016720 WO 2012/053606 WO 2012/047017 WO 2007/109045 WO 2009/042646 WO 2009/023978 WO 2009/017838 WO 2017/178845 WO 2017/178844 WO 2017/146116 WO 2017/026718 WO 2016/096709 WO 2007/057397 WO 2007/057399 WO 2007/054357 WO 2006/130613 WO 2006/089298 WO 2005/070431 WO 2003/020698 WO 2001/062273 WO 2001/016169 WO 1997/044356; WO 2007/087245; WO 2005/044835; WO 2014/075035; y WO 2016/038519; y J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) es un compuesto de Fórmula II:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1 es CH, CCHa, CF, CCl o N;

X2 es CH, CF o N;

X3 es CH, CF o N;

X4 es CH, CF o N;

en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;

A es H, Cl, CN, Br, CH³, CH²CH³o ciclopropilo;

B es hetAr1;

hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros con 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, S y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH₂C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C₃-C6, (RaRbN)alquilo C1-C6, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (alquil C1-C6 SO²)alquilo C1-C6, hetCica y 4-metoxibencilo;

Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6;

hetCica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, di(alquil C1-C3)NCH₂C(=O), (alcoxi C1-C6)C(=O) o (alcoxi C1-C6)CH₂C(=O); D es hetCic1, hetCic2, hetCic3 o hetCic9;

hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados entre N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C₃-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo;

hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; hetCic9 es un anillo heterocíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con oxo;

E es

(a) hidrógeno,

(b) OH,

(c) RaRbN-, en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo;

(d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,

(e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,

(f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,

(g) hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,

(h) (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,

(i) (alquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,

(j) (hidroxialquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,

(k) (alcoxi C1-C6)C(= O)-,

(l) (alcoxi C1-C6)(alquil C1-C6)C(=O)-,

(m) HC(=O)-,

(n) Cic1,

(o) Cic1C(=O)-,

(p) Cic1(alquil C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6,

(q) hetCic4,

(r) hetCic4C(=O)-,

(s) hetCic4(alquil C1-C3)C(=O)-,

(t) (hetCic4)C(=O)alquil C1-C2-,

(u) hetCic4C(=O)NH-,

(v) Ar2,

(w) Ar2C(=O)-,

(x) Ar2alquil C1-C6-,

(y) (Ar2)hidroxialquil C2-C6-,

(z) Ar2(alquil C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado entre N y O,

(aa) hetAr2C(=O)-,

(bb) (hetAr2)hidroxialquil C2-C6-,

(cc) hetAr2(alquil C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre N y O,

(dd) R1R2NC(=O)-,

(ee) R1R2N(alquil C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ff) R1R2NC(=O)alquil C1-C2-,

(gg) R1R2NC(=O)NH-,

(hh) CHaSO²(alquil C1-C6)C(=O)-,

(ii) (alquil C1-C6)SO₂-,

(jj) (cicloalquil C₃-C6)CH₂SO₂-,

(kk) hetCic5-SO²-,

(ll) R4R5NSO₂-,

(mm) R6C(=O)NH-,

(nn) hetCic6,

(oo) hetAr2alquil C1-C6-,

(pp) (hetCic4)alquil C1-C6-,

(qq) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6, opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(rr) (cicloalcoxi C₃-C6)alquil C1-C6,

(ss) (cicloalquil C₃-C6)alquil C1-C6-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros, (tt) (R₈RhN)alquil C1-C6-, en donde R^gy Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,

(uu) Ar2-O-,

(vv) (alquil C1-C6SO₂)alquil C1-C6-,

(ww) (alcoxi C1-C6)C(= O)NHalquil C1-C6-,

(xx) (cicloalcoxi C₃-C6)C(=O)-,

(yy) (cicloalquil C₃-C6)SO₂-, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, (zz) Ar4CH²OC(=O)-,

(aaa) (N-(alquil C1-C3)piridinonil)alquil C1-C₃-, y

(bbb) (Ar4SO²)alquil C1-C6-;

Cic1 es un cicloalquilo C₃-C6, en donde (a) dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o (b) dicho cicloalquilo está sustituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF o (c) dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF³;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y RiRjN- en donde Ri y Rj son independientemente H o alquilo C1-C6;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN, OH y R'R"N-, en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3;

hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO², (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 alquilos C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros con 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C₃-C6), (alquil C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;

hetCic5 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre O y N; hetCic6 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde dicho anillo sustituido con oxo y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y alquilo C1-C6;

R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6;

R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, Ar3, Ar3alquil C1-C₃-, hidroxialcoxi C1-^c6 o (cicloalquil 3-6C)CH₂O-;

Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno;

hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre O y N en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;

Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3;

R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C6;

R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, fenilo o hetCic8; hetCic8 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre O y N, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; y

Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) es un compuesto de Fórmula III:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1 es CH o N;

X2 es CH o N;

X3 es CH o N;

X4 es CH o N;

en donde uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;

A es CN;

B es hetAr1;

hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH₂C(=O)-, (alcoxi C1C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C₃-C6, (RaRbN)alquilo C1- C⁶, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (alquil C1-C⁶SO ²)alquilo C1-C6 y 4-metoxibencilo;

Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6;

D es hetCic1;

hetCic¹es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C₃-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo; E es

(w) Ar2C(=O)-,

(x) Ar2alquil C1-C6-,

(cc) hetAr2(alquil C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C⁶, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre N y O,

(dd) R1R2NC(=O)-,

(oo) hetAr2alquil C1-C6-,

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C₃-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN, OH y R'R"N-, en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3;

R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6; y

R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquil C³-⁶)CH₂O.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1 -carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) es un compuesto de Fórmula IV:

a sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF, CCH³o N, en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N; A es H, CN, Cl, CH³-, CH³CH²-, ciclopropilo, -CH²CN o -CH(CN)CH3;

B es

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) hidroxialquil C2-C6-, en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C₃-C6,

(d) dihidroxialquil C₃-C6-, en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo cicloalquilideno C₃-C6,

(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (R1R2N)alquil C1-C6- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con OH y en donde R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);

(g) hetAr1alquil C1-C₃-, en donde hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1C6 seleccionados independientemente;

(h) (cicloalquil C₃-C6)alquil C1-C₃-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, (i) (hetCica)alquil C1-C₃-,

(j) hetCyoa-,

(k) cicloalquil C₃-C6-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,

(l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en donde cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituida con 1-3 fluoros, o

(m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en donde R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);

hetCica- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y fluoro, o en donde hetCica está sustituido con oxo;

el anillo D es (i) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, (ii) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y, opcionalmente, tiene un tercer heteroátomo en el anillo que es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico saturado de 7-11 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico condensado bicíclico de 9-10 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en donde cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C₃-C6 o (c) un grupo oxo;

E es

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(d) (alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros o con un sustituyente R^gRhN-- en donde R^gy Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,

(e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,

(g) (cicloalquilo C₃-C6)C(=O)-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O,

(h) Ar1alquil C1-C6-,

(i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH²-, en donde cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1-C6,

(j) hetAr2alquil C1-C6-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros, (k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi c 1-C6,

(l) hetAr2C(=O)-,

(m) hetCic1C(=O)-,

(n) hetCic1alquil C1-C6-,

(o) R3R4NC(=O)-,

(p) Ar1N(R3)C(=O)-,

(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,

(r) (alquil C1-C6)SO₂-, en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros,

(s) Ar1SO²-,

(t) hetAr2SO²-,

(u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo,

(v) Ar1C(=O)-;

(w) Ar1O-C(=O)-,

(x) (cicloalquil C₃-C6)(alquil C1-C6)C(=O)-,

(y) (cicloalquil C₃-C6)(alquilo C1-C6)SO₂-, en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros,

(z) Ar1 (alquil C1-C6)SO₂-,

(aa) hetCic1-O-C(=O)-,

(bb) hetCic1CH²C(=O)-,

(cc) hetAr2, o

(dd) cicloalquilo C₃-C6;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en donde Re y Rf son independientemente H, alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6 en donde Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAr®)alquil C1-C6- en donde hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S o un anillo de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C₃-C6;

hetCic1 es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno;

R3 es H o alquilo C1-C6; y

R4 es alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) es un compuesto de Fórmula V :

o una sal y solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH o N, en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;

A es CN;

B es

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (R1R2N)alquil C1-C6-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con OH y en donde R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);

(g) hetAr1alquil C1-C₃-, en donde hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1C6 seleccionados independientemente; o

(i) (hetCica)alquil C1-C₃-,

el anillo D es (i) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (ii) un anillo heterocíclico saturado de 7-9 miembros con puente que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente tiene un tercer heteroátomo en el anillo que es oxígeno, en donde cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C₃-C6 o (c) un grupo oxo;

E es

(h) Ar1alquil C1-C6-,

(j) hetAr2alquil C1-C6-, en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros, o

(l) hetAr2C(=O)-,

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6 en donde Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAra)alquil C1-C6- en donde hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O; y

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S o un anillo de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C₃-C6.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.l]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) es un compuesto de Fórmula VI:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CCH³, CF o N, en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N; A es H, c N, Cl, metilo, etilo o ciclopropilo;

B es:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) hidroxialquil C2-C6- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo cicloalquilideno C₃-C6,

(d) dihidroxialquil C₃-C6- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo cicloalquilideno C₃-C6,

(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (R1R2N)alquil C1-C6- donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, (alquil C1-C6)C(=O)- y (alcoxi C1-C6)C(=O)-;

(g) hetAr1alquil C1-C₃-, donde hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 seleccionados independientemente;

(j) hetCica,

(k) (R1RZN)C(=O)alquil C1-C6-, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; (l) (R1R2N)C(=O)-, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, o

(m) hetCicaC(=O)alquil C1-C6-;

hetCica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, halógeno, (alquil C1-C6)C(=O)-, alcoxi C1-C6, oxo y (alcoxi C1-C6)C(=O)-;

el anillo D es (i) un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno, (ii) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros saturado que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno, o (iii) un sistema de anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno;

cada Ra es independientemente alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-;

Rb es (a) hidroxi, (b) ciclopropilo, (c) hetCicbCH²-, (d) RRjNC(=O)CH²OCH²- donde Ri y Rj son independientemente H o alquilo C1-C6, (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH²-, (g) alcoxi C1-C6-, (h) (alquil C1-C4)-C(=O)NH- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con hetCicb, hetAra alcoxi C1-C6- o R'R"N-, o dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R'R"N- y OH, donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, (i) (R'R "N)alcoxi C1-C6(CH₂)n- donde n es 0 o 1 y R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, (j) hetCicb(alquil C1-C3)O^cH₂-, (k) hetCicbC(=O)NH-o (l) hetAraC(=O)NH-;

hetCicb es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros, o un anillo heteroespirocíclico de 7-10 miembros, cada anillo tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde hetCicb está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, fluoro, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, (alcoxi C1-C6)C(=^o)-, alcoxi C1-C6 y R'R "N- donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; hetAr8 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S en donde hetAra está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros),

Rc es hidrógeno o alquilo C1-C6;

Rd es hidrógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O)-, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (hidroxialquil C1-C6)C(=O)-, (alquil C1-C6)C(=O)-, (RkRlN)alquil C1-C6- donde Rk y r1 son independientemente H o alquilo C1-C6, RmRnNC(=O)alquil C1-C6- donde Rm y Rn son independientemente H o alquilo C1-C6, PhCH²- en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), cicloalquilo C₃-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alquil C1-C6)s 02-, ReRfN- y (ReRfN)alquil C1-C6- donde cada Re y Rf es independientemente H o alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- o hetCicc donde hetCicc es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

m es 0 o 1;

E es:

(a) hidrógeno,

(b) hidroxi,

(c) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(d) Ar1alquil C1-C6- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros,

(e) hetAr2alquil C1-C6 -,

(f) (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6-,

(g) Ar1O-,

(h) hetAr2-O-,

(i) Ar1NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(j) hetAr2NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(k) R3C(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6;

(l) Ar1C(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(m) hetAr2C(=O)NR₈(CH²)p- donde p es 0 o 1 y R^ges H o alquilo C1-C6,

(n) R4R5NC(=O)-,

(o) Ar1NR₈C(=O)-, donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(p) hetAr2NR₈C(=O)-, donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(q) Ar1 (alquil C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con OH, hidroxi(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 o NH²,

(r) hetCic5C(=O)-,

(s) R4R5NC(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6, o

(t) (alquil C1-C6)SO₂-;

(u) Ar1 (alquil C1-C6)C(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(v) hetAr4C(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(w) hetAr2-S(=O)-,

(x) (cicloalquil C₃-C6)CH₂SO₂-,

(y) Ar1 (alquil C1-C6)SO₂-,

(z) hetAr2SO²-,

(aa) Ar1,

(bb) hetAr2,

(cc) hetCic5,

(dd) alcoxi C1-C6,

(ee) Ar1 (alquil C1-C6)-O-,

(ff) hetAr2(alquil C1-C6)-O-,

(gg) hetAr2-O-alquil C1-C6-,

(hh) Ar1 (alquil C1-C6)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(ii) hetAr2-S-,

(jj) Ar2SO²NR₈(CH²)p- donde p es 0 o 1 y R^ges H o alquilo C1-C6,

(kk) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,

(ll) (alquil C1-C6)NR₈C(=O)O- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(mm) (alquil C1-C6)NR₈SO₂- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(nn) hetCic5C(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(oo) Q-NRh(alquil C1-C3)C(=O)NR₈- donde R^gy Rh son independientemente H o alquilo C1-C6 y Q es H, alquilo C1-C6 o (alquil C1-C6)OC(=O)-,

(pp)

donde R^gy Rh son independientemente H o alquilo C1-C6, Q es H, alquilo C1-C6 o (alquil C1-C6)OC(=O)- y r es 1, 2, 3 o 4,

(qq)

donde R^gy Rh son independientemente H o alquilo C1-C6 y Q es H, alquilo C1-C6 o (alquil C1-C6)OC(=O)-, (rr)

donde R^ges H o alquilo C1-C6 y Q es H, alquilo C1-C6 o (alquil C1-C6)OC(=O)-, o

(ss) R^gRhN- donde R^gy Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,

(tt) (cicloalquil C₃-C6)C(=O)NR₈- donde el cicloalquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos,

(uu) (alquil C1-C6)C(=O)NR₈CH₂- donde R^ges H o alquilo C1-C6 o (vv) alquil C1-C6)SO₂NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), cicloalquilo C₃-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alquil C1-C6)s O₂-, ReRfN- y (ReRfN)alquilo C1-C6 donde cada Re y Rf es independientemente H o alquilo C1-C6;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) e hidroxialcoxi C1-C6-;

hetCic5 es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y oxo;

R3 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C₃-C6, (cicloalquil C₃-C6)CH₂-, (cicloalquil C₃-C6)O-, (cicloalquil C₃-C6)CH₂O-, hetCic7O-, Ph-O- o (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-; en donde cada uno de dichos restos cicloalquilo C₃-C6 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, OH o R'R "N- donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4 es H o alquilo C1-C6;

R5 es Ar2, hetAr3, Ar2CH²-, hetCic6-CH²-, hidroxialquil C1-C6-, (cicloalquil C₃-C6)CH₂- o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), cicloalquilo C₃-C6 y R^gRhN- donde R^gy Rh son independientemente H o alquilo C1-C6 o Ar2 es fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;

hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);

hetAr4 es piridin-4(1H)-onilo o piridin-2(1H)-onilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 y halógeno;

hetCic6 es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; y

hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET (por ejemplo, un primer inhibidor de RET o un segundo inhibidor de RET) es un compuesto de Fórmula VII:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

A es CN;

B es:

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) hidroxalquil C2-C6- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con un anillo cicloalquilideno C₃-C6, o

(i) (hetCica)alquil C1-C₃-;

el anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno; cada Ra es independientemente alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros); Rb es (a) hidroxi;

n es 0 o 1;

m es 0 o 1;

E es:

(e) hetAr2alquil C1-C6 -,

(h) hetAr2-O-,

(k) R3C(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6,

(l) Ar1C(=O)NR₈- donde R^ges H o alquilo C1-C6, o

(m) hetAr2C(=O)NR₈(CH²)p- donde p es 0 o 1 y R^ges H o alquilo C1-C6;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), cicloalquilo C₃-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alquil C1-C6)SO₂-, ReRfN- y (ReRfN)alquilo C1-C6 donde cada Re y Rf es independientemente H o alquilo C1-C6;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) e hidroxialcoxi C1-C6-; y

R3 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C₃-C6, (cicloalquil C₃-C6)CH₂-, (cicloalquil C₃-C6)O-, (cicloalquil C₃-C6)CH₂O-, hetCic7O-, Ph-O- o (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-; en donde cada uno de dichos restos cicloalquilo C₃-C6 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, OH o R'R "N- donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos tirosina cinasas receptoras (por ejemplo, Trk), incluyen afatinib, cabozantinib, cetuximab, crizotinib, dabrafenib, entrectinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, sunitinib, trastuzumab, 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Go 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, VM-902A, TPX-0005 y TSR-011. Los agentes terapéuticos dirigidos a Trk adicionales incluyen los descritos en las Patente de los EE.UU. N.° 8.450.322; 8.513.263; 8.933.084; 8.791.123; 8.946.226; 8.450.322; 8.299.057; y 8.912.194; las Publicaciones de los EE.UU. N.° 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; y 2015/0306086; las Publicaciones Internacionales N.° WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; y WO 2013/074518.

Se pueden encontrar ejemplos adicionales de inhibidores de Trk en la Patente de los EE.UU. N.° 8.637.516, la Publicación Internacional N.° WO 2012/034091, la Patente de los EE.UU. N.° 9.102.671, la Publicación Internacional N.° WO 2012/116217, la Publicación de los EE.UU. N.° 2010/0297115, la Publicación Internacional N.° WO 2009/053442, la Patente de los EE.UU. N.° 8.642.035, la Publicación Internacional N.° WO 2009092049, la Patente de los EE.UU. N.° 8.691.221, la Publicación Internacional N.° WO2006131952. Los inhibidores de Trk de ejemplo incluyen GNF-4256, descrito en Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141,2015; y GNF-5837 (N-[3-[[2,3-dihidro-2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1H-indol-6-il]amino]-4-metilfenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-urea), descrito en ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012.

Otros ejemplos de inhibidores de Trk incluyen los desvelados en la Publicación de los EE.UU. N.° 2010/0152219, la Patente de los EE.UU. N.° 8.114.989 y la Publicación Internacional WO 2006/123113. Los inhibidores de Trk de ejemplo incluyen AZ623, descrito en Cancer 117(6):1321-1391,2011; AZD6918, descrito en Cancer Biol. Ther. 16 (3): 477-483, 2015; AZ64, descrito en Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012; AZ-23 ((S)-5-Cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropoxi1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina), descrito en Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009; y AZD7451.

Un inhibidor de Trk puede incluir los descritos en las Patentes de los EE.UU. N.° 7.615.383; 7.384.632; 6.153.189; 6.027.927; 6.025.166; 5.910.574; 5.877.016; y 5.844.092.

Los ejemplos adicionales de los inhibidores de Trk incluyen CEP-751, descrito en Int. J. Cancer 72:672-679, 1997; CT327, descrito en Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015; los compuestos descritos en la Publicación Internacional N.° WO 2012/034095; los compuestos descritos en la Patente de los EE.UU. N.° 8.673.347 y la Publicación Internacional N.° WO 2007/022999; los compuestos descritos en la Patente de los EE.UU. N.° 8.338.417; los compuestos descritos en la Publicación Internacional N.° WO 2016/027754; los compuestos descritos en la Patente de los EE.UU. N.° 9.242.977; los compuestos descritos en la Publicación de los EE.Uu . N.° 2016/0000783; sunitinib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida), que se describe en PLoS One 9:e95628, 2014; los compuestos descritos en la Publicación Internacional N.° ^wO 2011/133637; los compuestos descritos en la Patente de los Ee .UU. N.° 8.637.256; los compuestos descritos en Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014; los compuestos descritos en Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009; imidazopiridazinas sustituidas con (R)-2-fenilpirrolidina, por ejemplo, GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)piperidin-4-ol como se describe en ACS Med. Chem. Lett. 6 (5): 562 567, 2015; GTx-186 y otros, como se describe en PLoS One 8(12):e83380, 2013; K₂52a ((9S-(9a,10p,12a))-2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-hidroxi-10-(metoxicarbonil)-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona), como se describe en Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010; 4-aminopirazolilpirimidinas, por ejemplo, AZ-23 (((S)-5-cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropoxi1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina)), como se describe en J. Med. Chem. 51 (15): 4672-4684, 2008; p Ha -739358 (danusertib), como se describe en Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007; Go 6976 (5,6,7,13-tetrahidro-13-metil-5-oxo-12H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-propanonitrilo), como se describe en J. Neurochem. 72:919-924, 1999; GW441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)metiliden]-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona), como se describe en IJAE 115:117, 2010; milciclib (PhA-848125AC), descrito en J. Carcinog. 12:22, 2013; AG-879 ((2E)-3-[3,5-Bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-ciano-2-propenetioamida); altiratinib (N-(4-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); cabozantinib (N-(4-((6,7-Dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); lestaurtinib ((5S,6S,8R)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-5-metil-7,8,14,15-tetrahidro-5H-16-oxa-4b,8a,14-triaza-5,8-metanodibenzo[b,h]cicloocta[jkl]ciclopenta[e]-as-indacen-13(6H)-ona); dovatinib (hidrato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona mono 2-hidroxipropanoato); sitravatinib (N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2-metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); OⁿO-5390556; regorafenib (hidrato de 4-[4-({[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida); y VSR-902A.

La capacidad de un inhibidor de Trk para actuar como inhibidor de TrkA, TrkB y/o Trk C puede someterse a ensayo usando los ensayos descritos en los Ejemplos A y B de la Patente de los EE.UU. N.° 8.513.263.

En algunas realizaciones, los inhibidores de la vía de transducción de señales incluyen los inhibidores de la vía Ras-Raf-MEK-ERK (por ejemplo, binimetinib, selumetinib, encorafinib, sorafenib, trametinib y vemurafenib), inhibidores de la vía PI3K-Akt-mTOR-S6K (por ejemplo, everolimus, rapamicina, perifosina, temsirolimus) y otros inhibidores de cinasa, tales como baricitinib, brigatinib, capmatinib, danusertib, ibrutinib, milciclib, quercetina, regorafenib, ruxolitinib, semaxanib, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-1Hpirrolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-ciclohexanoacetamida), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108 y TG101209 (N-ferc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida).

Los ejemplos de inhibidores de los puntos de control incluyen ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pidilizumab, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224 y pembrolizumab.

En algunas realizaciones, los agentes quimioterápicos citotóxicos se seleccionan entre trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida y vincristina.

Los ejemplos de terapias dirigidas a la angiogénesis incluyen aflibercept y bevacizumab.

El término "inmunoterapia" se refiere a un agente que modula el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede aumentar la expresión y/o actividad de un regulador del sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede disminuir la expresión y/o actividad de un regulador del sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede reclutar y/o potenciar la actividad de una célula inmunitaria.

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una inmunoterapia celular (por ejemplo, terapia de linfocitos T adoptivos, terapia de células dendríticas, terapia con linfocitos citolíticos naturales). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular es sipuleucel-T (APC8015; Provenge™; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular incluye células que expresan un receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular es una terapia de linfocitos T con CAR. En algunas realizaciones, la terapia de linfocitos T CAR es el tisagenlecleucel (Kymriah™).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia de anticuerpos (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo conjugado). En algunas realizaciones, el tratamiento con anticuerpos es bevacizumab (Mvasti™, Avastin®), trastuzumab (Herceptin®), avelumab (Bavencio®), rituximab (MabThera™, Rituxan®), edrecolomab (Panorex), daratumuab (Darzalex®), olaratumab (Lartruvo™), ofatumumab (Arzerra®), alemtuzumab (Campath®), cetuximab (Erbitux®), oregovomab, pembrolizumab (Keytruda®), dinutiximab (Unituxin®), obinutuzumab (Gazyva®), tremelimumab (CP-675.206), ramucirumab (Cyramza®), ublituximab (TG-1101), panitumumab (Vectibix®), elotuzumab (Empliciti™), avelumab (Bavencio®), necitumumab (Portrazza™), cirmtuzumab (UC-961), ibritumomab (Zevalin®), isatuximab (SAR650984), nimotuzumab, fresolimumab (GC1008), lirilumab (IⁿN), mogamulizumab (Poteligeo®), ficlatuzumab (AV-299), denosumab (Xgeva®), ganitumab, urelumab, pidilizumab o amatuximab.

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es un conjugado anticuerpo-fármaco. En algunas realizaciones, el conjugado anticuerpo-fármaco es gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg™), inotuzumab ozogamicina (Besponsa®), brentuximab vedotina (Adcetris®), ado-trastuzumab emtansina (TDM-1; Kadcyla®), mirvetuximab soravtansina (IMGN853) o anetumab ravtansina

En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye blinatumomab (AMG103; Blincito®) o midostaurina (Rydapt).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye una toxina. En algunas realizaciones, la inmunoterapia es denileucina diftitox (Ontak®).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia de citocinas. En algunas realizaciones, la terapia con citocinas es una terapia con interleucina 2 (IL-2), una terapia con interferón alfa (IFNa), una terapia con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), una terapia con interleucina 12 (IL-12), una terapia con interleucina 15 (IL-15), una terapia con interleucina 7 (IL-7) o una terapia con eritropoyetina-alfa (EPO). En algunas realizaciones, la terapia con IL-2 es aldesleukina (Proleukin®). En algunas realizaciones, la terapia con IFNa es IntronA® (Roferon-A®). En algunas realizaciones, la terapia con G-CSF es filgrastim (Neupogen®).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de CTLA-4, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®) o tremelimumab (CP-675.206). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es atezolizumab (Tecentriq®), avelumab (Bavencio®) o durvalumab (Imfinzi™).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es inmunoterapia basada en ARNm. En algunas realizaciones, la inmunoterapia basada en ARNm es CV9104 (véanse, por ejemplo, Rausch et al. (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52; y Kubler et al. (2015) J. Immunother Cancer 3:26).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es la terapia con bacilos Calmette-Guerin (BCG).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia vírica oncolítica. En algunas realizaciones, la terapia vírica oncolítica es talimogén alherparepvec (T-VEC; Imlygic®).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una vacuna contra el cáncer. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH). En algunas realizaciones, la vacuna contra el VPH es Gardasil®, Gardasil9® o Cervarix®. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna contra el virus de la hepatitis B (VHB). En algunas realizaciones, la vacuna contra el VHB es Engerix-B®, Recombivax HB® o GI-13020 (Tarmogen®). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es Twinrix® o Pediarix®. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es BiovaxID®, Oncophage®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, Rindopepimut®, CimaVax-EGF, lapuleucel-T (APC8024; Neuvenge™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak®, DPX-Survivac o viagenpumatucel-L (HS-110).

En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una vacuna peptídica. En algunas realizaciones, la vacuna peptídica es nelipepimut-S (E75) (NeuVax™), IMA901 o SurVaxM (SVN53-67). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna de neoantígeno personal inmunogénica (véanse, por ejemplo, Ott et al. (2017) Nature 547: 217 221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es RGSH4K o NEO-PV-01. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna basada en ADN. En algunas realizaciones, la vacuna basada en ADN es una vacuna de ADN de mamaglobina-A (véase, por ejemplo, Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940).

En algunas realizaciones, los agentes inmunoespecíficos se seleccionan de aldesleukina, interferón alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednisona y sipuleucel-T.

Los ejemplos de radioterapia se incluye la terapia con radioyoduro, radiación de haz externo y radioterapia 223.

Los inhibidores de cinasa adicionales incluyen los descritos en, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. N.° 7.514.446; 7.863.289; 8.026.247; 8.501.756; 8.552.002; 8.815.901; 8.912.204; 9.260.437; 9.273.051; la Publicación de los EE.UU. N.° US 2015/0018336; las Publicaciones Internacionales N.° WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; y WO 2016/075224.

Los ejemplos adicionales de inhibidores de cinasa incluyen los descritos en, por ejemplo, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO 2015/017533; WO 2014/160521; y WO 2014/011900.

Los ejemplos adicionales de inhibidores de cinasas incluyen luminespib (AUY-922, NVP-AUY922) (5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)isoxazol-3-carboxamida) y doramapimod (BIRB-796) (1-[5-terc-butil-2-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)naftalen-1-il]urea).

En consecuencia, en el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una combinación farmacéutica para tratar el cáncer que comprende (a) un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento de cáncer, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional son eficaces juntas en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales incluyen uno cualquiera de las terapias o agentes terapéuticos enumerados anteriormente que son tratamientos de referencia en cánceres en donde el cáncer tiene una desregulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos.

Estos agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse con una o más dosis del compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, como parte de la misma forma farmacéutica o de formas farmacéuticas separadas, a través de las mismas o diferentes vías de administración y/o de los mismos o diferentes programas de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional conocida por un experto en la materia.

En el presente documento también se proporciona (i) una combinación farmacéutica para tratar un cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende (a) un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales de ejemplo descritos en el presente documento o conocidos en la técnica) y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento de cáncer, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y del agente terapéutico adicional son eficaces juntas para tratar el cáncer; (ii) una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; (iii) el uso de una combinación de este tipo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer; y (iv) un envase o producto comercial que comprende una combinación de este tipo en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial; y a un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite. En una realización, el paciente es un ser humano. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

La expresión "combinación farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterápico), se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única composición o dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterápico) se formulan como composiciones o dosificaciones separadas de manera que puedan administrarse a un paciente que los necesite de forma simultánea, concurrente o secuencial con límites de tiempo intermedios variables, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el organismo del paciente. Esto también se aplica a las terapias de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos

La divulgación proporciona un método de tratamiento de un cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una combinación farmacéutica para tratar el cáncer que comprende (a) un compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento de cáncer, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional son eficaces juntas en el tratamiento del cáncer. En una realización, el compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como dosis separadas. En una realización, el compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran como dosis separadas secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces en conjunto, por ejemplo, en dosis diarias o intermitentes. En una realización, el compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como una dosis combinada. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por RET es una desregulación del gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Por ejemplo, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. Una enfermedad o trastorno mediado por RET puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección relacionada directa o indirectamente con la expresión o actividad de RET, incluyendo la sobreexpresión y/o niveles anormales de actividad. En una realización, la enfermedad es cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET). En una realización, el cáncer es cualquiera de los cánceres o cánceres asociados a RET descritos en el presente documento.

Aunque la base genética de la tumorigénesis puede variar entre diferentes tipos de cáncer, los mecanismos celulares y moleculares requeridos para la metástasis parecen ser similares para todos los tipos de tumores sólidos. Durante una cascada metastásica, las células cancerosas pierden respuestas inhibidoras del crecimiento, experimentan alteraciones en la adhesividad y producen enzimas que pueden degradar los componentes de la matriz extracelular. Esto conduce al desprendimiento de las células tumorales del tumor original, la infiltración en la circulación a través de la vasculatura recién formada, la migración y extravasación de las células tumorales en sitios distantes favorables en los que pueden formar colonias. Se ha identificado una serie de genes como promotores o supresores de la metástasis. Por ejemplo, la sobreexpresión del factor neurotrófico derivado de células de la glía (GDNF) y su tirosina cinasa receptora RET se han correlacionado con la proliferación y metástasis del cáncer. Véase, por ejemplo, Zeng, Q. et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64.

La divulgación proporciona métodos para inhibir, prevenir, ayudar en la prevención o disminuir los síntomas de la metástasis de un cáncer en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. Dichos métodos pueden usarse en el tratamiento de uno o más de los cánceres descritos en el presente documento. Véase, por ejemplo, la Publicación de los EE.UU. N.° 2013/0029925; la Publicación Internacional N.° WO 2014/083567; y la Patente de los EE.UU. N.° 8.568.998. Véase también, por ejemplo, Hezam K et al., Rev Neurosci 26 de enero de 2018;29:93-98; Gao L, et al., Pancreas, enero de 2015;44:134-143; Ding K et al., J Biol Chem 6 de junio de 2014; 289:16057-71; y Amit M et al., Oncogene 8 de junio de 2017; 36:3232-3239. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con una terapia adicional u otro agente terapéutico, incluyendo un agente quimioterápico, tal como un inhibidor de cinasa. Por ejemplo, un primer o segundo inhibidor de la cinasa RET.

El término "metástasis" es un término conocido en la técnica y significa la formación de un tumor adicional (por ejemplo, un tumor sólido) en un sitio distante de un tumor primario en un sujeto o paciente, donde el tumor adicional incluye las mismas células de cáncer o similares, como el tumor primario.

La divulgación proporciona métodos para disminuir el riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en un paciente que tiene un cáncer asociado a RET que incluyen: seleccionar, identificar o diagnosticar a un paciente como que tiene un cáncer asociado a RET, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente seleccionado, identificado o diagnosticado como que tiene un cáncer asociado a RET. La divulgación proporciona métodos para disminuir el riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en un paciente que tiene un cáncer asociado a RET que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o disolvente farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tiene un cáncer asociado a RET. La disminución del riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en un paciente que tiene un cáncer asociado a RET puede compararse con el riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en el paciente antes del tratamiento o en comparación con un paciente o una población de pacientes que tienen un cáncer asociado a RET igual o similar al que no ha recibido ningún tratamiento o un tratamiento diferente. En algunas realizaciones, el cáncer asociado a RET es un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.

La expresión "riesgo de desarrollar una metástasis" significa el riesgo de que un sujeto o paciente que tiene un tumor primario desarrolle un tumor adicional (por ejemplo, un tumor sólido) en un lugar distante del tumor primario en un sujeto o paciente durante un período de tiempo determinado, donde el tumor adicional incluye las mismas células de cáncer o similares, como el tumor primario. Los métodos para reducir el riesgo de desarrollar una metástasis en un sujeto o paciente que tiene un cáncer se describen en el presente documento.

La expresión "riesgo de desarrollar metástasis adicionales" significa el riesgo de que un sujeto o paciente que tiene un tumor primario y uno o más tumores adicionales en sitios distantes del tumor primario (donde el uno o más tumores adicionales incluyen las mismas células cancerosas o similares a las del tumor primario) desarrolle uno o más tumores adicionales distantes del tumor primario, donde los tumores adicionales incluyen las mismas células cancerosas o similares a las del tumor primario. En el presente documento se describen métodos para reducir el riesgo de desarrollar metástasis adicionales.

En algunas realizaciones, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. A continuación se describen métodos útiles cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y administrar al sujeto identificado un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. También se proporcionan métodos de tratamiento de un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que incluyen administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de r ET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1 20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E668, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

En algunas realizaciones, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. A continuación se describen métodos útiles cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y administrar al sujeto identificado un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que incluyen administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N, N-dietilpiperazina-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidina-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)pirazoloÍ1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[l,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal 0 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula 1 seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1, 5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2- il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida; bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

En algunas realizaciones, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. A continuación se describen métodos útiles cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y administrar al sujeto identificado un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que incluyen administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3. 1. 1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metii)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en 4-(6-(4-bencilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-ii)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2- il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50 70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2- il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metii)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo; 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinoetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2- il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en donde el primer inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2- il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-l-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4- (6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 9 l-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en donde el segundo inhibidor de RET se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(1-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)benzamida; 6-etoxi-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (S)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2-metilbenzamida; 3-cloro-N-(1-(5-(3-ciano-6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)picolinamida; N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)-3-metilbutanamida; 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; y 3-cloro-N-((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)picolinamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

En algunas realizaciones, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que éste sea más resistente al tratamiento con un inhibidor multicinasa. A continuación se describen métodos útiles cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un inhibidor multicinasa. La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y administrar al sujeto identificado un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el inhibidor multicinasa. La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que incluyen administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el inhibidor multicinasa. En algunas realizaciones, las una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el inhibidor multicinasa. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor multicinasa, en donde el inhibidor multicinasa se selecciona entre vandetanib o cabozantinib; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del inhibidor multicinasa de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor multicinasa, en donde el inhibidor multicinasa se selecciona entre el grupo que consiste en: vandetanib o cabozantinib; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del inhibidor multicinasa de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor multicinasa, en donde el inhibidor multicinasa se selecciona entre el grupo que consiste en: vandetanib o cabozantinib; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del inhibidor multicinasa de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor multicinasa, en donde el inhibidor multicinasa se selecciona entre el grupo que consiste en vandetanib o cabozantinib; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21 40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111 121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del inhibidor multicinasa de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un inhibidor multicinasa (por ejemplo, vandetanib o cabozantinib, como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un inhibidor multicinasa (por ejemplo, vandetanib o cabozantinib), como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° ¹-^{2 0}; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar un inhibidor multicinasa (por ejemplo, vandetanib o cabozantinib), como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un inhibidor multicinasa (por ejemplo, vandetanib o cabozantinib) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b) ) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, un segundo inhibidor de RET seleccionado entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E⁶⁶⁸se administra en la etapa (d). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, un segundo inhibidor de RET seleccionado entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E⁶⁶⁸se administra en la etapa (d).

La divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) detectar al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET en una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b) ) (c) detectar al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET en una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar una o más proteínas de fusión de la Tabla 1 y/o una o más mutaciones puntuales/inserciones/supresiones de la proteína cinasa RET de las Tablas 2 y 2a en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50 70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) detectar al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las Tablas 3 o 4 en una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación). En algunas realizaciones, un segundo inhibidor de RET seleccionado entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E⁶⁶⁸se administra en la etapa (d). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre i) Ejemplo N.° 1-20; ii) Ejemplo N.° 21-40; iii) Ejemplo N.° 41-49; iv) Ejemplo N.° 50-70; v) Ejemplo N.° 71-90; vi) Ejemplo N.° 91-110; vii) Ejemplo N.° 111-121, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además (después de (b)) (c) detectar la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M en una célula cancerosa de una muestra obtenida del sujeto; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia contra el cáncer (por ejemplo, cirugía o radiación). En algunas realizaciones, un segundo inhibidor de RET seleccionado entre el grupo que consiste en alectinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, ponatinib, regorfenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, RXDX-105 (agerafenib), LOXO-292, BLU-667, BLU6864, DS-5010, GSK3179106, GSK3352589 y NMS-E⁶⁶⁸se administra en la etapa (d).

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y seleccionar un tratamiento que incluye la administración de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. También se proporcionan métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: seleccionar un tratamiento que incluye la administración de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En el presente documento también se proporcionan métodos para seleccionar a un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un primer inhibidor de RET como monoterapia que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y seleccionar al sujeto identificado para un tratamiento que incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento también se proporcionan métodos para seleccionar a un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un primer inhibidor de RET como monoterapia que incluyen: seleccionar a un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET para un tratamiento que incluye la administración de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

La divulgación proporciona métodos de determinación de la probabilidad de que un sujeto que tiene un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET) tenga una respuesta positiva al tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET tiene una menor probabilidad de tener una respuesta positiva (es decir, una mayor probabilidad de tener una respuesta negativa) al tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia. También se proporcionan métodos de determinación de la probabilidad de que un sujeto que tiene un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET) tenga una respuesta positiva al tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y determinar que un sujeto que no tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET tiene una mayor probabilidad de tener una respuesta positiva al tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia en comparación con un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. También se proporcionan métodos de predicción de la eficacia del tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia en un sujeto que tiene cáncer que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y determinar que el tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. También se proporcionan métodos de predicción de la eficacia del tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia en un sujeto que tiene cáncer que incluyen: determinar que el tratamiento con un primer inhibidor de RET como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un primer inhibidor de RET al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (c) administrar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (d) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a), también se le puede administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET o un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de la etapa (c), otro inhibidor de RET puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a). En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un primer inhibidor de RET al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (c) administrar un segundo inhibidor de RET como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (d) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a), también se le puede administrar al sujeto otro agente contra el cáncer. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de ^rE^tconfieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET) que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se ha administrado anteriormente una o más dosis de un primer inhibidor de RET, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y (b) administrar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (c) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente al sujeto, también se le puede administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia). En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de la etapa (b), otro agente contra el cáncer puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene cáncer y al que se le administró anteriormente una o más dosis de un primer inhibidor de RET tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y (b) administrar un segundo inhibidor de RET como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de ^rET; o (c) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente al sujeto, también se le puede administrar al sujeto otro agente contra el cáncer. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de (b), otro agente contra el cáncer puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).

El tratamiento de un paciente que tiene cáncer con un inhibidor multicinasa (MKI) o un inhibidor de cinasas específico de la diana (por ejemplo, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ALK, un inhibidor de ROS1, un inhibidor de MET, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de RAF o un inhibidor de RAS) puede dar como resultado la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de los mismos en el cáncer, y/o la resistencia a un inhibidor de RET. Véase, por ejemplo, Bhinge et al., Oncotarget 8:27155-27165, 2017; Chang et al., Yonsei Med. J. 58:9-18, 2017; y Lopez-Delisle et al., doi: 10.1038/s41388-017-0039-5, Oncogene 2018.

El tratamiento de un paciente que tiene un cáncer con un inhibidor de RET en combinación con un inhibidor multicinasa o un inhibidor de cinasas específico de la diana (por ejemplo, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ALK, un inhibidor de ROS1, un inhibidor de MET, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de RAF o un inhibidor de RAS) puede tener una mayor eficacia terapéutica en comparación con el tratamiento del mismo paciente o de un paciente similar con el inhibidor de RET como monoterapia, o el inhibidor multicinasa o el inhibidor de cinasas específico de la diana como monoterapia. Véase, por ejemplo, Tang et al., doi: 10.1038/modpathol.2017.109, Mod. Pathol. 2017; Andreucci et al., Oncotarget 7:80543-80553, 2017; Nelson-Taylor et al., Mol. Cancer Ther. 16:1623-1633, 2017; y Kato et al., Clin. Cancer Res. 23:1988-1997, 2017.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) y al que se le ha administrado anteriormente un inhibidor multicinasa (MKI) o un inhibidor de cinasas específico de la diana (por ejemplo, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ALK, un inhibidor de ROS1, un inhibidor de MET, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de RAF o un inhibidor de RAS) (por ejemplo, como monoterapia) que incluyen: administrar al paciente (i) una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia, o (ii) una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una dosis terapéuticamente eficaz del MKI administrado anteriormente o del inhibidor de cinasas específico de la diana administrado anteriormente.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) al que se le ha administrado anteriormente un MKI o un inhibidor de cinasas específico de la diana (por ejemplo, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ALK, un inhibidor de ROS1, un inhibidor de MET, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de RAF o un inhibidor de RAS) (por ejemplo, como monoterapia) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia, o (ii) una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una dosis terapéuticamente eficaz del MKI administrado anteriormente o del inhibidor de cinasas específico de la diana administrado anteriormente.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un MKI o un inhibidor de cinasas específico de la diana (por ejemplo, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ALK, un inhibidor de ROS1, un inhibidor de MET, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de RAF o un inhibidor de RAS) (por ejemplo, como monoterapia) durante un primer período de tiempo; después del período de tiempo, identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia, o (ii) una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una dosis terapéuticamente eficaz del MKI administrado anteriormente o del inhibidor de cinasas específico de la diana administrado anteriormente.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de BRAf , una cinasa BRAF, 0 la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BRAF (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de BRAf descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de BRAF, una cinasa BRAF, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BRAF (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de BRAF descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de EGFR, una proteína EGFR, o la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de EGFR (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de EGFR, una proteína EGFR, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de EGFR (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de MEK, una proteína MEK, 0 la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de MEK (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de ^mE^kdescritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de MEK, una proteína MEK, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de MEK (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de MEK descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de ^aL^k, una proteína ALK, o la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ALK (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de ALK descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de ALK, una proteína ALK, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ALK (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de ALK descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de ROS, una proteína ROS, o la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ROS (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de ROS descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de ROS, una proteína ROS, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ROS (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de ROS descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de MET, una proteína MET, o la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de MET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de m Et descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de MET, una proteína MET, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de MET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de MET descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de aromatasa, una proteína aromatasa, o la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de aromatasa descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de aromatasa, una proteína aromatasa, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de aromatasa descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de RAF, una proteína RAF, o la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de RAF (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de rAf descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de RAF, una proteína RAF, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de RAF (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RAF descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que tiene una desregulación de un gen de rAs , una proteína RAS, o la expresión o actividad o nivel de los mismos que incluyen administrar al paciente (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de RAS (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de ^rA^sdescritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer (por ejemplo, cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento) que incluyen: identificar a un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una desregulación de un gen de RAS, una proteína RAS, o la expresión o actividad o nivel de los mismos; y administrar al paciente identificado (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de RAS (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RAS descritos en el presente documento o conocidos en la técnica).

La expresión "desregulación de un gen de BRAF, una proteína BRAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa BRAF y un compañero de fusión, una mutación en un gen de BRAF que da como resultado la expresión de una proteína BRAF que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína BRAF de tipo silvestre, una mutación en un gen de BRAF que da como resultado la expresión de una proteína BRAF con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína BRAF de tipo silvestre, una mutación en un gen de BRAF que da como resultado la expresión de una proteína BRAF con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína BRAF de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína BRAF en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína BRAF en una célula), una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de BRAF que da como resultado una proteína BRAF que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína BRAF en comparación con la proteína BRAF de tipo silvestre), o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína BRA^fde tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de BRAF, una proteína BRAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de BRAF que codifica una proteína BRAF que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de BRAF que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de BRAF, una proteína BRAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína BRAF que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es BRAF). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de BRAF, una proteína BRAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de BRAF con otro gen no de BRAF.

Los ejemplos de inhibidores de BRAF incluyen dabrafenib, vemurafenib (también llamado RG7204 o PLX4032), tosilato de sorafenib, PLX-4720, GDC-0879, BMS-908662 (Bristol-Meyers Squibb), LGX818 (Novartis), PLX3603 (Hofmann-LaRoche), RAF265 (Novartis), RO5185426 (Hofmann-LaRoche) y GSK₂118436 (GlaxoSmithKline). Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de BRAF.

La expresión "desregulación de un gen de EGFR, una proteína EGFR, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa EGFR y un compañero de fusión, una mutación en un gen de EGFR que da como resultado la expresión de una proteína EGFR que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con la proteína EGFR de tipo silvestre, una mutación en un gen de EGFR que da como resultado la expresión de una proteína EGFR con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína EGFR de tipo silvestre, una mutación en un gen de EGFR que da como resultado la expresión de una proteína EGFR con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína EGFR de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína EGFR en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína EGFR en una célula, una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de EGFR que da como resultado una proteína EGFR que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína EGFR en comparación con la proteína EGFR de tipo silvestre, o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína EGFR de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o a señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de EGFR, una proteína EGFR, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de EGFR que codifica una proteína EGFR que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de EGFR que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de EGFR, una proteína EGFR, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína EGFR que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es EGFR). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de EGFR, una proteína EGFR, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de EGFR con otro gen no de EGFR.

Los ejemplos de un inhibidor de EGFR incluyen gefitinib, erlotinib, brigatinib, lapatinib, neratinib, icotinib, afatinib, dacomitinib, poziotinib, vandetanib, afatinib, AZD9291, CO-1686, HM61713, AP26113, CI-1033, PKI-166, GW-2016, EκΒ-569, p D i-168393, AG-1478, CGP-59326A. Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de EGFR.

La expresión "desregulación de un gen de MEK, una proteína MEK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa MEK y un compañero de fusión, una mutación en un gen de MEK que da como resultado la expresión de una proteína MEK que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína MEK de tipo silvestre, una mutación en un gen de MEK que da como resultado la expresión de una proteína MEK con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína MEK de tipo silvestre, una mutación en un gen de MEK que da como resultado la expresión de una proteína MEK con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína MEK de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína ^mE^ken una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína MEK en una célula, una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de MEK que da como resultado una proteína MEK que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína MEK en comparación con la proteína MEK de tipo silvestre), o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína MEK de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de MEK, una proteína MEK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de MEK que codifica una proteína MEK que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de MEK que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de MEK, una proteína MEK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína MEK que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es MEK). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de MEK, una proteína MEK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de MEK con otro gen no de MEK.

Los ejemplos de un inhibidor de MEK incluyen mekinist, trametinib (GSK1120212), cobimetinib (XI,518), binimetinib (MEK162), selumetinib, PD-325901, CI-1040, PD035901, TAK-733, PD098059, U0126, AS703026/MSC1935369, XI,-518/GDC-0973, BAY869766/RDEA119 y GSK1120212. Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de MEK.

La expresión "desregulación de un gen de ALK, una proteína ALK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa ALK y un compañero de fusión, una mutación en un gen de ALK que da como resultado la expresión de una proteína ALK que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína ALK de tipo silvestre, una mutación en un gen de ALK que da como resultado la expresión de una proteína ALK con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína ALK de tipo silvestre, una mutación en un gen de ALK que da como resultado la expresión de una proteína ALK con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína ALK de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína ALK en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína ALK en una célula, una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de ALK que da como resultado una proteína ALK que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína ALK en comparación con la proteína ALK de tipo silvestre, o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína ALK de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de ALK, una proteína ALK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de ALK que codifica una proteína ALK que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de ALK que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de ALK, una proteína ALK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína ALK que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es ALK). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de ALK, una proteína ALK, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de ALK con otro gen no de ALK.

Los ejemplos de un inhibidor de ALK incluyen crizotinib (Xalkori), ceritinib (Zykadia), alectinib (Alecensa), dalantercept, ACE-041 (Brigatinib) (AP26113), entrectinib (NMS-E628), PF-06463922 (Pfizer), TSR-011 (Tesaro), CEP-37440 (Teva), CEP-37440 (Teva), X-396 (Xcovery) y ASP-3026 (Astellas). Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de ALK.

La expresión "desregulación de un gen de ROS1, una proteína ROS1, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa ROS1 y un compañero de fusión, una mutación en un gen de ROS1 que da como resultado la expresión de una proteína ROS1 que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína ROS1 de tipo silvestre, una mutación en un gen de ROS1 que da como resultado la expresión de una proteína ROS1 con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína ROS1 de tipo silvestre, una mutación en un gen de ROS1 que da como resultado la expresión de una proteína ROS1 con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína ROS1 de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína ROS1 en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína ROS1 en una célula, una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de ROS1 que da como resultado una proteína ROS1 que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína ROS1 en comparación con la proteína ROS1 de tipo silvestre), o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína ROS1 de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de ROS1, una proteína ROS1, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de ROS1 que codifica una proteína ROS1 que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de ROS1 que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de ROS1, una proteína ROS1, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína ROS1 que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es ROS1). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de ROS1, una proteína ROS1, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de ROS1 con otro gen no de ROS1.

Los ejemplos de un inhibidor de ROS1 incluyen crizotinib, entrectinib (RXDX-101), lorlatinib (PF-06463922), certinib, TPX-0005, DS-605 y cabozantinib. Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de ROS1.

La expresión "desregulación de un gen de MET, una proteína MET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa MET y un compañero de fusión, una mutación en un gen de MET que da como resultado la expresión de una proteína MET que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína MET de tipo silvestre, una mutación en un gen de MET que da como resultado la expresión de una proteína MET con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína MET de tipo silvestre, una mutación en un gen de MET que da como resultado la expresión de una proteína MET con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína MET de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína MET en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína MET en una célula, una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de MET que da como resultado una proteína MET que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína MET en comparación con la proteína MET de tipo silvestre), o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína MET de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de MET, una proteína MET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de MET que codifica una proteína MET que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de MET que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de MET, una proteína MET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína MET que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es MET). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de MET, una proteína MET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de MET con otro gen no de MET.

Los ejemplos de inhibidores de MET incluyen crizotinib, cabozantinib, JNJ-38877605, PF-04217903 (Pfizer), MK-2461, GSK 1363089, AMG 458 (Amgen), tivantinib, INCB28060 (Incyte), PF-02341066 (Pfizer), E7050 (Eisai), BMS-777607 (Bristol-Meyers Squibb), JNJ-38877605 (Johnson & Johnson), ARQ197 (ArQule), GSK/1363089/XL880 (GSK/Exeilixis) y XI,174 (BMS/Exelixis). Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de MET.

La expresión "desregulación de un gen de aromatasa, una proteína aromatasa, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una mutación en un gen de aromatasa que da como resultado la expresión de una proteína aromatasa que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína aromatasa de tipo silvestre, una mutación en un gen de aromatasa que da como resultado la expresión de una proteína aromatasa con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína aromatasa de tipo silvestre, una mutación en un gen de aromatasa que da como resultado la expresión de una proteína aromatasa con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína aromatasa de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína aromatasa en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína aromatasa en una célula), una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de aromatasa que da como resultado una proteína aromatasa que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína aromatasa en comparación con la proteína aromatasa de tipo silvestre, o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína aromatasa de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de aromatasa, una proteína aromatasa, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de aromatasa que codifica una proteína aromatasa que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de aromatasa que no incluye la mutación.

Los ejemplos de un inhibidor de aromatasa incluyen Arimidex (anastrozol), Aromasin (exemestano), Femara (letrozol), Teslac (testolactona) y formestano. Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de aromatasa.

La expresión "desregulación de un gen de RAF, una proteína RAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa RAF y un compañero de fusión, una mutación en un gen de RAF que da como resultado la expresión de una proteína RAF que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína RAF de tipo silvestre, una mutación en un gen de RAF que da como resultado la expresión de una proteína RAF con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína RAF de tipo silvestre, una mutación en un gen de RAF que da como resultado la expresión de una proteína RAF con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína RAF de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína RAF en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína RAF en una célula, una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de RAF que da como resultado una proteína RAF que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína RAF en comparación con la proteína RAF de tipo silvestre), o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína RAF de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de RAF, una proteína RAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de RAF que codifica una proteína RAF que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de RAF que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de RAF, una proteína RAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína RAF que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es RAF). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de RAF, una proteína RAF, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de RAF con otro gen no de RAF.

Los ejemplos de un inhibidor de RAF incluyen sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, BMS-908662/XL281, GSK₂118436, RAF265, RO5126766 y RO₄987655. Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de RAF.

La expresión "desregulación de un gen de RAS, una proteína RAS, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que incluye un dominio cinasa RAS y un compañero de fusión, una mutación en un gen de RAS que da como resultado la expresión de una proteína RAS que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con una proteína RAS de tipo silvestre, una mutación en un gen de RAS que da como resultado la expresión de una proteína RAS con una o más mutaciones puntuales en comparación con una proteína RAS de tipo silvestre, una mutación en un gen de RAS que da como resultado la expresión de una proteína RAS con al menos un aminoácido insertado en comparación con una proteína RAS de tipo silvestre, una duplicación génica que da como resultado un nivel aumentado de proteína RAS en una célula, o una mutación en una secuencia reguladora (por ejemplo, un promotor y/o potenciador) que da como resultado un nivel aumentado de proteína RAS en una célula, una versión alternativa de corte y empalme de un ARNm de RAS que da como resultado una proteína RAS que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína RAS en comparación con la proteína RAS de tipo silvestre), o una expresión aumentada (por ejemplo, niveles aumentados) de una proteína RAS de tipo silvestre en una célula de mamífero debido a la señalización celular aberrante y/o la señalización autocrina/paracrina desregulada (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control). Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de RAS, una proteína RAS, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de RAS que codifica una proteína RAS que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen de RAS que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de RAS, una proteína RAS, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser resultado de una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de una proteína RAS que incluye un dominio cinasa funcional, y una segunda porción de una proteína compañera (es decir, que no es RAS). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de rAs , una proteína RAS, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser resultado de una translocación génica de un gen de RAS con otro gen no de RAS.

Los ejemplos de un inhibidor de RAS incluyen Kobe0065 y Kobe2602. Se conocen en la técnica ejemplos adicionales de un inhibidor de RAS.

Los ejemplos de inhibidores multicinasa (MKI) incluyen dasatinib y sunitinib.

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) administrar una o más dosis de un primer inhibidor de RET al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (c) seleccionar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; o (d) seleccionar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se seleccionan dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a) para el sujeto, el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer para el sujeto. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de la etapa (c), otro inhibidor de RET puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) administrar una o más dosis de un primer inhibidor de RET al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (c) seleccionar un segundo inhibidor de RET como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; o (d) seleccionar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se seleccionan dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a) para el sujeto, el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer para el sujeto. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otro RET puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se le ha administrado anteriormente una o más dosis de un primer inhibidor de RET tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; (b) seleccionar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que presenta al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (c) seleccionar dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente al sujeto, el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una inmunoterapia) para el sujeto. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de la etapa (c), otro inhibidor de RET puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se le ha administrado anteriormente una o más dosis de un primer inhibidor de RET tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; (b) seleccionar un segundo inhibidor de RET como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (c) seleccionar dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales del primer inhibidor de RET administrado anteriormente al sujeto, el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una inmunoterapia) para el sujeto. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otro RET puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de determinación del riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un primer inhibidor de RET que incluyen: determinar si una célula en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; e identificar a un sujeto que tiene una célula que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, como que tiene una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tenga cierta resistencia al primer inhibidor de RET. También se proporcionan métodos de determinación del riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tenga cierta resistencia a un primer inhibidor de RET que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, como que tiene una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tenga cierta resistencia al primer inhibidor de RET. También se proporcionan métodos de determinación de la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un primer inhibidor de RET que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y determinar que el sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET tiene un cáncer que tiene cierta resistencia al primer inhibidor de RET. También se proporcionan métodos de determinación de la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un primer inhibidor de RET en un sujeto que incluyen: determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, tiene un cáncer que tiene cierta resistencia al primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, una mutación de resistencia a inhibidores de RET que confiere mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un primer inhibidor de RET puede ser cualquiera de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en la Tabla 3 o 4 (por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E).

En algunas realizaciones, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. A continuación se describen métodos útiles cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET provoca que el tumor sea más resistente al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y administrar al sujeto identificado un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un segundo inhibidor de la cinasa RET). También se proporcionan métodos de tratamiento de un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que incluyen administrar al sujeto un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un segundo inhibidor de la cinasa RET). En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y seleccionar un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia para el sujeto identificado (por ejemplo, un segundo inhibidor de la cinasa RET). También se proporcionan métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: seleccionar un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un segundo inhibidor de la cinasa RET) para un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. También se proporcionan métodos de selección de un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un segundo inhibidor de la cinasa RET) que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y seleccionar al sujeto identificado para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un segundo inhibidor de la cinasa RET). También se proporcionan métodos de selección de un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un segundo inhibidor de la cinasa RET) que incluyen: seleccionar a un sujeto identificado como que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La divulgación proporciona métodos de determinación de la probabilidad de que un sujeto que tiene un cáncer tenga una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y determinar que el sujeto que tiene la célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET tiene una menor probabilidad de tener una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. También se proporcionan métodos de determinación de la probabilidad de que un sujeto con cáncer tenga una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET tiene una menor probabilidad de tener una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. También se proporcionan métodos de predicción de la eficacia del tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia en un sujeto que tiene cáncer que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una 0 más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y determinar que el tratamiento con un compuesto de Fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. También se proporcionan métodos de predicción de la eficacia del tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia en un sujeto que tiene cáncer que incluyen: determinar que el tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y (c) administrar un segundo inhibidor de RET o un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; o (d) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) a un sujeto que tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se administran al sujeto dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), también se le puede administrar al sujeto otro agente contra el cáncer o un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otro RET puede ser el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se le ha administrado anteriormente una o más dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; (b) administrar un segundo inhibidor de RET o un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia 0 junto con otro agente contra el cáncer a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; o (c) administrar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado anteriormente a un sujeto que tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se administran al sujeto dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), también se le puede administrar al sujeto otro agente contra el cáncer. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otro RET puede ser el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y (c) seleccionar un segundo inhibidor de RET o un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (d) seleccionar dosis adicionales del compuesto de Fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se seleccionan dosis adicionales de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) para el sujeto, el método también puede incluir además seleccionar otro agente contra el cáncer. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otro RET puede ser el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en la etapa (a).

También se proporcionan métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se le ha administrado anteriormente una o más dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; (b) seleccionar un segundo inhibidor de RET o un segundo compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (c) seleccionar dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado anteriormente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se seleccionan dosis adicionales del compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) para el sujeto, el método también puede incluir además seleccionar otro agente contra el cáncer. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente contra el cáncer adicional es otro inhibidor de RET (por ejemplo, un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otro RET puede ser el compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en la etapa (a).

La divulgación proporciona métodos de determinación del riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluyen: determinar si una célula en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; e identificar al sujeto si el sujeto tiene una célula que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET como que tiene una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan métodos de determinación del riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET como que tiene una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan métodos de determinación de la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluye: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y determinar que el sujeto que tiene la célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET tiene un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula

I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan métodos de determinación de la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en un sujeto que incluyen: determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET tiene un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, una mutación de resistencia a inhibidores de RET que confiere una mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser cualquiera de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en la Tabla 3 o 4.

Los métodos de determinación del nivel de resistencia de una célula cancerosa o un tumor a un inhibidor de RET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento o conocidos en la técnica) se pueden determinar usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un inhibidor de RET se puede evaluar determinando la CI⁵⁰de un inhibidor de RET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento o conocidos en la técnica) sobre la viabilidad de una célula cancerosa. En otros ejemplos, el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un inhibidor de RET se puede evaluar determinando la velocidad de crecimiento de la célula cancerosa en presencia de un inhibidor de RET

(por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento). En otros ejemplos, el nivel de resistencia de un tumor a un inhibidor de RET se puede evaluar determinando la masa o el tamaño de uno o más tumores en un sujeto en el tiempo durante el tratamiento con un inhibidor de RET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento). En otros ejemplos, el nivel de resistencia de una célula cancerosa o un tumor a un inhibidor de RET se puede evaluar indirectamente determinando la actividad de una cinasa

RET, incluyendo una o más de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (es decir, la misma cinasa RET expresada en una célula cancerosa o un tumor en un sujeto). El nivel de resistencia de una célula cancerosa o tumor que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET a un inhibidor de RET es relativo con respecto al nivel de resistencia en una célula cancerosa o tumor que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET

(por ejemplo, una célula cancerosa o tumor que no tiene las mismas mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, una célula cancerosa o un tumor que no tiene ninguna mutación de resistencia a inhibidores de RET o una célula cancerosa o un tumor que expresa una proteína RET de tipo silvestre). Por ejemplo, el nivel determinado de resistencia de una célula cancerosa o un tumor que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET puede ser superior a aproximadamente el 1 %, superior a aproximadamente el 2 %, superior a aproximadamente el 3 %, superior a aproximadamente el 4 %, superior a aproximadamente el 5 %, superior a aproximadamente el ⁶%, superior a aproximadamente el 7 %, superior a aproximadamente el ⁸%, superior a aproximadamente el 9 %, superior a aproximadamente el ¹⁰%, superior aproximadamente el ¹¹%, superior aproximadamente el ¹²aproximadamente el 13 %, superior aproximadamente el 14 %, superior aproximadamente el 15 aproximadamente el 20 %, superior aproximadamente el 25 %, superior aproximadamente el 30 aproximadamente el 35 %, superior aproximadamente el 40 %, superior aproximadamente el 45 aproximadamente el 50 %, superior

aproximadamente el 60 %, superior

aproximadamente el 70 aproximadamente el 80 %, superior a aproximadamente el 90 %, superior a aproximadamente el 100 %, superior a aproximadamente el 110 %, superior a aproximadamente el 120 %, superior a aproximadamente el 130 %, superior a aproximadamente el 140 %, superior a aproximadamente el 150 %, superior a aproximadamente el 160 %, superior a aproximadamente el 170 %, superior a aproximadamente el 180 %, superior a aproximadamente el 190 %, superior a aproximadamente el ²⁰⁰%, superior a aproximadamente el ²¹⁰%, superior a aproximadamente el ²²⁰%, superior a aproximadamente el 230 %, superior a aproximadamente el 240 %, superior a aproximadamente el 250 %, superior a aproximadamente el 260 %, superior a aproximadamente el 270 %, superior a aproximadamente el 280 %, superior a aproximadamente el 290 % o superior a aproximadamente el 300 % del nivel de resistencia de una célula cancerosa o tumor que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (por ejemplo, una célula cancerosa o tumor que no tiene las mismas mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, una célula cancerosa o un tumor que no tiene ninguna mutación de resistencia a inhibidores de RET o una célula cancerosa o un tumor que expresa una proteína RET de tipo silvestre).

Se cree que RET desempeña una función importante en el desarrollo y la supervivencia de los nociceptores aferentes en la piel y el intestino. Los ratones con inactivación génica de cinasa RET carecen de neuronas entéricas y tienen otras anomalías del sistema nervioso, lo que sugiere que es necesario un producto de proteína cinasa RET funcional durante el desarrollo (Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797). Además, los estudios poblacionales de pacientes con enfermedad de Hirschsprung caracterizada por obstrucción colónica debida a la falta de enervación colónica normal presentan una mayor proporción de mutaciones de RET con pérdida de función tanto familiares como esporádicas (Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162: 1-15). El síndrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad frecuente que afecta al ^{10 - 20}% de los individuos en los países desarrollados y se caracteriza por hábitos intestinales anormales, hinchazón e hipersensibilidad visceral (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635).

Aunque la etiología del SII es desconocida, se cree que es el resultado de un trastorno entre el cerebro y el tracto gastrointestinal, una perturbación en el microbioma intestinal o una inflamación aumentada. Los cambios gastrointestinales resultantes afectan al tránsito intestinal normal dando como resultado diarrea o estreñimiento. Además, en muchos pacientes con SII, la sensibilización del sistema nervioso periférico da como resultado hipersensibilidad visceral o alodinia (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454). Véase, por ejemplo, la Publicación de los EE.UU. N.° 2015/0099762.

La divulgación proporciona métodos para tratar a un paciente diagnosticado con (o identificado como que tiene) un síndrome del intestino irritable (SII) que incluye patrón de heces con predominio de diarrea, predominio de estreñimiento o alternante, hinchazón funcional, estreñimiento funcional, diarrea funcional, trastornos intestinales funcionales no especificados, síndrome de dolor abdominal funcional, estreñimiento crónico idiopático, trastornos funcionales esofágicos, trastornos funcionales gastroduodenales, dolor anorrectal funcional y enfermedad inflamatoria intestinal que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La divulgación proporciona métodos para tratar a un paciente identificado o diagnosticado como que tiene un síndrome del intestino irritable (SII) asociado a RET (por ejemplo, un paciente que se ha identificado con o al que se le ha diagnosticado que tiene un síndrome del intestino irritable (SII) asociado a RET a través del uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA, para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente) que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La divulgación proporciona métodos para tratar el dolor asociado al SII que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con otro agente terapéutico útil para tratar uno o más síntomas del SII.

La divulgación proporciona métodos para tratar un síndrome del intestino irritable (SII) en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método: (a) determinar si el síndrome del intestino irritable (SII) en el paciente es un SII asociado a RET (por ejemplo, usando un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA, para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o en una muestra de biopsia del paciente o mediante la realización de cualquiera de los ejemplos de ensayos descritos en el presente documento; y (b) si se determina que el SII es un SII asociado a RET, administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles para su uso para tratar el síndrome del intestino irritable (SII) en combinación con uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales eficaces en el tratamiento del síndrome del intestino irritable que actúan mediante el mismo mecanismo de acción o uno diferente. El al menos un agente terapéutico adicional puede administrarse con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como parte de la misma forma farmacéutica o de formas farmacéuticas separadas, a través de las mismas o diferentes vías de administración, y en los mismos o diferentes programas de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional conocida por un experto en la materia.

Los ejemplos de terapias adicionales para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII) incluyen probióticos, suplementos de fibra (por ejemplo, psyllium, metilcelulosa), medicamentos antidiarreicos (por ejemplo, loperamida), aglutinantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam), medicamentos anticolinérgicos y antiespasmódicos (por ejemplo, hiosciamina, diciclomina), medicamentos antidepresivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, tales como imipramina o notriptilina, o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), tal como fluoxetina o paroxetina), antibióticos (por ejemplo, rifaximina), alosetrón y lubiprostona.

La divulgación proporciona métodos de tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII), que comprende administrar a un paciente que lo necesite una combinación farmacéutica para tratar el SII que comprende (a) un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento del SII, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional son eficaces juntas en el tratamiento del SII. En una realización, el compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como dosis separadas. En una realización, el compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran como dosis separadas secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces en conjunto, por ejemplo, en dosis diarias o intermitentes. En una realización, el compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como una dosis combinada.

En el presente documento también se proporciona (i) una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesite, que comprende (a) un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales de ejemplo descritos en el presente documento para tratar el síndrome del intestino irritable o conocidos en la técnica) y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y del agente terapéutico adicional son eficaces juntas en el tratamiento del síndrome del intestino irritable; (ii) una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; (iii) el uso de una combinación de este tipo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable; y (iv) un envase o producto comercial que comprende una combinación de este tipo en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial; y a un método de tratamiento del síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesite. En una realización, el paciente es un ser humano.

La expresión "combinación farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente eficaz en el tratamiento del síndrome del intestino irritable), se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única composición o dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente eficaz en el tratamiento del síndrome del intestino irritable) se formulan como composiciones o dosificaciones separadas, de manera que pueden administrarse a un paciente que lo necesite de forma simultánea, concurrente o secuencial con límites de tiempo intermedios variables, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el organismo del paciente. En una realización, el compuesto de Fórmula I y el agente terapéutico adicional se formulan como formas farmacéuticas unitarias separadas, en donde las formas farmacéuticas separadas son adecuadas para la administración secuencial o simultánea. Esto también se aplica a las terapias de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento puede usarse como agente para su uso para el cuidado de apoyo para un paciente que está recibiendo tratamiento del cáncer. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil para reducir uno o más síntomas asociados al tratamiento con una o más terapias contra el cáncer, tales como complicaciones de diarrea o estreñimiento y/o dolor abdominal. Véase, por ejemplo, la Publicación de los EE.UU. N.° 2015/0099762 y Hoffman, J.M. et al. Gastroenterology (2012) 142:844-854. En consecuencia, un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición proporcionada en el presente documento pueden administrarse a un paciente para abordar una o más complicaciones asociadas al tratamiento del cáncer (por ejemplo, complicaciones gastrointestinales tales como diarrea, estreñimiento o dolor abdominal).

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un paciente sometido a tratamiento del cáncer (por ejemplo, un paciente que experimenta un evento adverso asociado al tratamiento del cáncer, tal como un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario o una complicación gastrointestinal que incluye diarrea, estreñimiento y dolor abdominal). Por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en el tratamiento de la colitis o el SII asociados a la administración de un inhibidor de puntos de control; véase, por ejemplo, Postow, M.A. et al. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. En algunas de dichas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular para que presente una baja biodisponibilidad y/o se sea objeto de liberación en el tracto gastrointestinal. Véase, por ejemplo, la Patente de los Ee .UU. N.° 6.531.152.

La divulgación proporciona un método para inhibir la actividad de la cinasa RET en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula I. En una realización, el contacto se realiza in vitro. En una realización, el contacto se realiza in vivo. En una realización, el contacto se realiza in vivo, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que tiene una célula que tiene actividad de la cinasa RET. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En una realización, la célula cancerosa es cualquier cáncer como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la célula cancerosa es una célula cancerosa asociada a RET. En algunas realizaciones, la célula es una célula gastrointestinal.

La divulgación proporciona un método para inhibir la actividad de la cinasa RET en una célula de mamífero, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula I. En una realización, el contacto se realiza in vitro. En una realización, el contacto se realiza in vivo. En una realización, el contacto se realiza in vivo, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que tiene una célula que tiene actividad de la cinasa RET. En algunas realizaciones, la célula de mamífero es una célula cancerosa de mamífero. En una realización, la célula cancerosa de mamífero es cualquier tipo de cáncer como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la célula cancerosa de mamífero es una célula de cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, la célula de mamífero es una célula gastrointestinal.

Como se usa en el presente documento, la expresión "poner en contacto" se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una cinasa RET con un compuesto proporcionado en el presente documento incluye la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una cinasa RET, así como, por ejemplo, introducir un compuesto proporcionado en el presente documento en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la cinasa RET.

La divulgación proporciona un método de inhibición de la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo el método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en el presente documento.

La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar una enfermedad o trastorno asociado a cinasa RET, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en el presente documento. La cantidad de un compuesto de Fórmula I que corresponderá a una cantidad de este tipo variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del paciente que necesite tratamiento, pero, no obstante, se puede determinar de forma rutinaria por un experto en la materia.

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de Fórmula I pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por diversas vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona que se va a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración oral puede incluir una forma farmacéutica formulada para la administración una vez al día o dos veces al día (2VD). La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, por ejemplo, administración intratecal, o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en embolada, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.

En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (excipientes). En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración tópica. Al fabricar las composiciones proporcionadas en el presente documento, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un portador de este tipo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como en un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el ¹⁰% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. En una realización, la composición se formula para la administración oral. En una realización, la composición se formula en forma de un comprimido o cápsula.

Las composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 mg (1 g), más por lo general de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del principio activo. La expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros pacientes, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo (es decir, un compuesto de Fórmula I como se proporciona en el presente documento) calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del principio activo. Un experto en la materia apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg del principio activo.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo. Un experto en la materia apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg del principio activo. Un experto en la materia apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, de aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, de aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg, 0 de aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1.000 mg del principio activo.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada por lo general por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se ha de tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 45 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg o de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg. Por ejemplo, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 55 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 65 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 85 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 95 mg/kg o aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, dicha administración puede ser una vez al día o dos veces al día (2VD).

En el presente documento también se proporcionan kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a RET, tal como cáncer o síndrome del intestino irritable (SII), que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de diversos componentes del kit farmacéutico convencional, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente fácilmente para los expertos en la materia. Las instrucciones, ya sea como prospectos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que se han de administrar, las directrices de administración y/o las directrices para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el kit.

Un experto en la materia reconocerá que, los ensayos tanto in vivo como in vitro que usan modelos animales y/o celulares adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado.

Un experto en la materia reconocerá además que los ensayos clínicos en seres humanos, incluidos los primeros ensayos de eficacia e intervalo de dosis en seres humanos, en pacientes sanos y/o aquellos que padecen un trastorno determinado, se pueden completar de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínica y médica.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplos biológicos

Ejemplo A

Ensayo enzimático de RET

Los compuestos de Fórmula I se seleccionaron según su capacidad para inhibir una cinasa RET mutante V804M y de tipo silvestre usando tecnología de ensayo HTRF® KinEASE™-TK de CisBio. Brevemente, el dominio citoplasmático de RET humana recombinante marcada con GST en N-terminal (aa 658-final) de Eurofins (RET 0,25 nM; N.° de catálogo 14-570M) o dominio citoplasmático de RET mutante humana V804M marcada con GST N-terminal (extremo de aa 658) de Millipore (enzima 0,25 nM; N.° de catálogo 14-760) se incubó con biotina de sustrato TK 250 nM (CisBio, parte del N.° de catálogo 62TK0PEC) y ATP 1 mM junto con el compuesto de ensayo en un tampón que consiste en HEPES 25 mM pH 7,4, MgCb 10 mM, Triton X-100 al 0,01 % y DMSO al 2 % en un volumen de ⁸μl. Los compuestos se prepararon normalmente en una dilución en serie con factor de dilución tres en DMSO y se añadieron al ensayo para proporcionar la concentración final adecuada. Después de una incubación de 30 minutos a 22 °C, la reacción se interrumpió mediante la adición de ⁸μl de solución de inactivación que contenía Sa-XL665 31,25 nM y 1X de TK-abcriptato en tampón de detección HTRF (todos de CisBio, parte del N. ° de Cat. 62TK0PEC). Después de una incubación de 1 hora a 22 °C, la extensión de la reacción se determinó usando un lector de placas en multimodo de PerkinElmer EnVision mediante detección dual de la longitud de onda HTRF y el porcentaje de control (POC) se calculó usando un factor de emisión radiométrica. Se determinó un POC de 100 sin usar compuestos de ensayo y se determinó un POC de 0 usando reacciones de control preinterrumpidas. Los valores del POC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros, y la CI⁵⁰se define como la concentración de inhibidor a la que el POC es igual a 50 para la curva ajustada. Los valores de la CI⁵⁰para los compuestos analizados en este ensayo se proporcionan en la Tabla 5.

Ejemplo B

Ensayo celular de RET

La potencia celular de un compuesto inhibidor de la cinasa RET se determinó en células HEK-293 que expresaban una proteína de fusión Kif5b-RET. Brevemente, las células HEK-293 que expresaban una proteína de fusión Kif5b-RET se pusieron en placas a razón de 50.000 células/pocillo en placas recubiertas con poli-D-lisina de 96 pocillos el día anterior al ensayo. Las células se incubaron durante 1 hora con el compuesto de ensayo en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco) a una concentración final de DMSO del 0,5 %. Los compuestos se prepararon normalmente en una dilución en serie con factor de dilución tres en DMSO y se añadieron al ensayo para proporcionar la concentración final adecuada. Después de 1 hora, se retiró el medio, las células se fijaron con formaldehído al 3,8 % durante 20 min, se lavaron con PBS y se permeabilizaron durante 10 min con metanol al 100 %. Después, las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 % y se bloquearon con solución de bloqueo LI-COR (N.° de catálogo de LI-COR 927-40000) durante 1 hora. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 %, después se incubaron con anticuerpo anti-fosfo-RET (Tyr1062) (catálogo de Santa Cruz n.° sc-20252-R) y anticuerpo anti-GAPDH anticuerpo (Millipore, N.° de catálogo MAB374) durante 2 horas. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 % y se incubaron con anticuerpos secundarios anti-conejo 680 (N.° de catálogo de Molecular Probes A21109) y anti-ratón 800 (N.° de catálogo de LI-COR 926-32210) durante 1 hora. Todos los anticuerpos se diluyeron en una solución de bloqueo LI COR que contenía Tween al 0,05 %. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 %, se añadieron 100 μl de PBS a cada pocillo y las placas se leyeron en un lector de placas fluorescente LI-COR Aerius. La señal fosfo-RET se normalizó con respecto a la señal de GAPDH. Se determinó un POC (porcentaje de control) de 100 sin usar compuestos de ensayo y se determinó un POC de 0 usando 1 μM de un inhibidor de control. Los valores de POC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros. El valor de la CI⁵⁰es el punto donde la curva atraviesa el POC 50. Los valores de la CI⁵⁰para los compuestos analizados en este ensayo se proporcionan en la Tabla 5.

^{T l . I} 50 ^{l m m i n n l n l E m l A B}

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplos de síntesis

Síntesis de intermedios de síntesis

Clorhidrato de 4-doro-6-(1-metiMH-pirazol-4-N)pirazolo[1,5-a]pirazina

Etapa 1: Preparación de 1-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxoetil)-1H-p¡razol-3.5-d¡carbox¡lato de dietilo. En 250 ml de acetonitrilo se disolvió 2-cloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etanona (18.3 g. 115 mmol) y 1H-pirazol-3.5-dicarboxilato de dietilo (24.5 g. 115 mmol) antes de añadir K²CO³finamente molido (31.9 g. 231 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y la torta se lavó con acetonitrilo (100 ml). El filtrado se concentró al vacío hasta obtener un aceite espeso. El aceite se disolvió en EtOAc (80 ml) y se añadió lentamente heptano (200 ml) con agitación. Los sólidos resultantes se agitaron durante 2 h. después se filtraron y se lavaron con heptano. Los sólidos se secaron en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (26.4 g. rendimiento del 67 %).

Etapa 2: Preparación de 4-h¡drox¡-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡na-2-carbox¡lato de etilo y ácido 4-h¡drox¡-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)pirazolo[1.5-a1p¡raz¡na-2-carboxíl¡co. En 320 ml de ácido acético se combinaron 1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3.5-dicarboxilato de dietilo (8.0 g. 23.9 mmol) y NHaOAc (55.3 g.

718 mmol) en un recipiente a presión de vidrio de 500 ml. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante la noche. seguido de calentamiento a 160 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en un matraz de 2 l. Se añadió lentamente agua (960 ml) y la mezcla se agitó con refrigeración durante 2 horas. La suspensión de color rosa fina resultante después de agitar durante la noche se recogió por filtración al vacío. Los sólidos se recogieron y se secaron en un horno de vacío para proporcionar una mezcla 1:2 de los compuestos del título. 4-hidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a1pirazina-2-carboxilato de etilo (5.45 g. rendimiento 260%) y ácido 4-hidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a1pirazina-2-carboxílico (5.45 g. rendimiento del 58 %).

Etapa 3: Preparación de ácido 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-oxo-4.5-d¡h¡drop¡razolo[1.5-a1piraz¡na-2-carboxíl¡co. Se cargó 4-hidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a1pirazina-2-carboxilato de etilo en bruto (10.00 g. 34.81 mmol) en un matraz de 500 ml equipado con agitación mecánica. un termopar y un condensador de reflujo equipado con un globo de nitrógeno. Se añadió HCl ⁶N (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 32 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la noche y se añadió agua (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se filtró. Los sólidos resultantes se lavaron con agua y se secaron en el horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (^{8 ,8}g, rendimiento del 98 %).

Etapa 4: Preparación de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-4(5H)-ona. Se añadió ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (10,0 g, 38,6 mmol) a un matraz de 500 ml equipado con agitación mecánica, un termopar, un condensador de reflujo y una presión estática de nitrógeno. Se añadieron Cu(OAc)²(3,5 g, 19,3 mmol), 1,10-fenantrolina (3,5 g, 19,3 mmol) y N-metilpirrolidona (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 165 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 3 M (200 ml) para proporcionar una suspensión, que se agitó durante la noche. El producto se recogió por filtración al vacío, se aclaró con agua y se secó en el horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (8,0 g, rendimiento del 96 %).

Etapa 5: Preparación de clorhidrato de 4-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡na. En un matraz de 3 bocas de ¹⁰⁰ml equipado con una barra de agitación magnética, sonda de temperatura interna y condensador de reflujo se le añadió 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (5,0 g, 23,2 mmol), seguido de tricloruro de fosforilo (34,6 ml, 371 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C con nitrógeno durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50 °C, después se cargó con 40 ml de acetonitrilo y se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con ²⁰ml de acetonitrilo y se secaron en horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (2,65 g). Los filtrados se diluyeron con 80 ml de metil ferc-butil éter y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para proporcionar cantidades adicionales del compuesto del título (2,97 g). El rendimiento total del clorhidrato de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina fue de 4,55 g (16,8 mmol, rendimiento del 72,5 %).

4-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de 4-cloro-3-vodo-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡na. En una atmósfera de N²(g), una mezcla de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (80,2 g, 343 mmol) y NIS (92,7 g, 412 mmol) en DMF (2000 ml) se agitó mecánicamente durante 30 min a temperatura ambiente. Se introdujo NIS adicional (92,7 g, 412 mmol) en forma de solución en DMF (350 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente, después durante 90 min a 50 °C, antes de enfriar a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó con EtOAc (400 ml) y se secó en horno de vacío durante la noche a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (87 g, rendimiento del 71 %). EM (apci) m/z = 359,96 (M+1), 361,96 (M+2).

Etapa 2: Preparación de 4-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. En una atmósfera de N²(g), una suspensión fría (de -20 a -25 °C) de 4-cloro-3-yodo-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (43,0 g, 120 mmol) en THF (430 ml) se trató lentamente con i-PrMgCl 1,65 M en THF (76,1 ml, 125,6 mmol) mientras se mantenía la temperatura interna igual a -19 °C o menos durante la adición. Después de agitar durante 20 min a -25 °C, se introdujo i-PrMgCl adicional (2 ml, 3,3 mmol; 1,65 M) y la reacción se agitó durante 2 min a -25 °C. Inmediatamente después, se introdujo una solución de 1-cianato-4-metoxibenceno (21,65 g, 138,3 mmol) en THF (60 ml) a una velocidad que permitió mantener la temperatura interna a -19 °C o menos durante la adición. La reacción se dejó calentar a 20 °C durante 16 h, y la suspensión resultante se filtró. La torta de filtración se aclaró con EtOAc (70 ml) y se secó en horno de vacío durante 2 h a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (22,2 g, rendimiento del 72 %). EM (apci) m/z = 258,8 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸: 9,41 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).

Clorhidrato de 4-cloro-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina

Etapa 1: Preparación de 4-vodo-1-(4-metoxibenc¡l)-1H-p¡razol. Se disolvió 4-yodo-1H-pirazol (5,0 g, 25,8 mmol) en DMF (50 ml) y se añadió K²CO³(4,27 g, 30,9 mmol) seguido de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (3,86 ml, 28,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con Et²O, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (8,3 g, rendimiento del 103 %)

Etapa 2: Preparación de 2-cloro-1-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)etanona. Se disolvió 4-yodo-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol (8,1 g, 26 mmol) en THF (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,9 M, 8,9 ml, 26 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y después se añadió lentamente mediante jeringa 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (3,5 g, 26 mmol) disuelta en THF (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl 1 N, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto (7,1 g, rendimiento del 104 %) en forma de un aceite de color ámbar que se solidificó lentamente.

Etapa 3: Preparación de 1-(2-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxoet¡l)-1H-p¡razol-3.5-d¡carbox¡lato de dietilo. Se disolvió 2-cloro-1-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)etanona en bruto (7,1 g, 21 mmol) en acetonitrilo (100 ml). Se añadió 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo (4,6 g, 21 mmol), seguido de K²CO³(5,9 g, 43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,7 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco

Etapa 4: Preparación de 4-h¡drox¡-6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡na-2-carbox¡lato de etilo. Se disolvió 1-(2-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo (8,2 g, 18,6 mmol) en HOAc (100 ml) y se añadió NH4OAc (43,1 g, 559 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (200 ml), se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (5,65 g, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color blanco

Etapa 5: Preparación de ácido 4-h¡drox¡-6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico. Se suspendió 4-hidroxi-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (5,4 g, 14 mmol) en THF (60 ml) y se añadió hidróxido de litio 1 M (30 ml, 30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con adición lenta de HCl 1 M (35 ml) con agitación enérgica. Se añadió agua (10 ml) para facilitar la agitación. La mezcla se agitó vigorosamente a 50 °C durante 15 min, después se enfrió y se filtró. Los sólidos aislados se lavaron con agua y se secaron en horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (4,6 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco

Etapa ⁶: Preparación de 6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-ol. Se cargó ácido 4-hidroxi-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (4,6 g, 13 mmol) en un matraz de 25 ml y se añadieron 1,10-fenantrolina (1,00 g, 5,5 mmol) y diacetoxi-cobre (1,0 g, 5,5 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con N-metilpirrolidona (12 ml) y después se calentó a 165 °C con nitrógeno durante ⁶h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la noche, se transfirió a un matraz con HCl 1 N (20 ml) y se agitó a 50 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos aislados se lavaron con agua y se secaron en horno de vacío para proporcionar 4,7 g de un sólido de color pardo oscuro. El sólido seco se suspendió en HCl 1 N (60 ml) y se añadió N-metilpirrolidona (10 ml) para facilitar la humectación. La mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y los sólidos aislados se lavaron con agua hasta que el filtrado resultante fue incoloro. Los sólidos aislados se secaron en horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (3,7 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color pardo.

Etapa 7: Preparación de clorhidrato de 4-cloro-6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡na. Se suspendió 6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ol (3,7 g, 11,5 mmol) en tricloruro de fosforilo (10,6 ml, 115 mmol) y se calentó a ⁸⁰°C con nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en metil ferc-butil éter (80 ml) con agitación enérgica. La mezcla se agitó durante 10 min y después se filtró. Los sólidos aislados se lavaron con metil íerc-butil éter y se secaron en horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (2,7 g), en forma de un sólido de color castaño. Después de reposar durante 2 d, el filtrado contenía sólidos. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron para proporcionar el compuesto del título adicional (Rendimiento total: 3,9 g, rendimiento del 90 %).

4-Cloro-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de 4-cloro-3-vodo-6-(1-(4-metox¡bencil)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡na. En una atmósfera de N²(g), una mezcla de 4-cloro-6-(1-(4-metoxibenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡na (10,0 g, 29,4 mmol) y NIS (7,95 g, 35,3 mmol) en DMF (200 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se introdujo NIS adicional (7,95 g, 35,3 mmol) en forma de solución en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después durante 16 h a 50 °C antes de filtrar la suspensión resultante. La torta de filtración se aclaró con EtOAc (50 ml) y se secó en horno de vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (11,0 g, 80 %). EM (apci) m/z = 465,5 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-cloro-6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. En una atmósfera de N²(g), una solución fría (de -19 a -25 °C) de 4-cloro-3-yodo-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (2,0 g, 4,29 mmol) en THF (28 ml), se trató lentamente con ¡-PrMgCl 1,68 M en THF (2,8 ml, 4,7 mmol), manteniendo la temperatura interna igual a -19 °C o menos durante la adición. La reacción se agitó durante 20 min a -25 °C y después se introdujo 1-cianato-4-metoxibenceno (0,77 g, 5,15 mmol) en forma de una solución en THF (2 ml), manteniendo de nuevo la temperatura interna igual a -19 °C o menos durante la adición. La mezcla de reacción se dejó calentar a 20 °C durante 12 h y después la suspensión resultante se filtró al vacío. Los sólidos aislados se purificaron mediante cromatografía de sílice (eluyente de gradiente escalonado de heptano-EtOAc 7:3, después 1:1, después 3:7) para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, rendimiento del 52 %). EM (apci) m/z = 364,8 (M+H).

4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina

Una mezcla de clorhidrato de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Intermedio P1; 3,5 g, 13,0 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (2,28 g, ^{16 ,2}mmol), X-phos (1,24 g, 2,59 mmol) y Pd2(dba)₃(0,593 g, 0,648 mmol) en THF (40 ml) se roció con Ar(g) durante 30 segundos antes de añadir K2CO3(ac) 2 M (19,4 ml, 38,9 mmol). La mezcla se roció con Ar(g) durante 5 min adicionales, después se cerró herméticamente y se agitó durante la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (250 ml) y NaHCO3(ac) saturado (50 ml). Esto dio como resultado una emulsión que se resolvió con la adición de ¡PrOH al 10 % en CHCb (100 ml). La mezcla bifásica resultante se separó y se retuvieron los extractos orgánicos, mientras que los extractos acuosos que contenían sólido se lavaron con una mezcla de DCM (3 x 250 ml) e ¡PrOH al 10 % en CHCb (3x 100 ml). Todos los extractos orgánicos se combinaron, después se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se solubilizó en DCM y MeOH y se purificó mediante cromatografía de sílice (usando EtOAc al 60-75 % en DCM con NH⁴OH al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (0,800 g, rendimiento del 21 %). EM (apci) m/z = 295,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCb) ⁸: 8,95 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,50-8,54 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,11-7,14 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 3,98 (s, 3H).

3-Cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina

Una suspensión espesa de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Intermedio P5;

0,523 g, 1,78 mmol) y NCS (0,237 g, 1,78 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante la noche a 50 °C, después durante otro día a 60 °C. Se introdujo NCS adicional (0,237 g, 1,78 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 5 d a 60 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se agitó vigorosamente. La mezcla se filtró al vacío. La torta de filtración se secó al aire durante la noche, después se lavó con Et²O. Los sólidos se secaron en un horno de vacío durante 2 d a 45 °C, proporcionando una mezcla del compuesto del título y 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Intermedio P5) (0,554 g, relación ~1:1 mediante HPLC). Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

En un recipiente a presión, se suspendieron 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P2; 0,503 g, 1,94 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,520 g, 2,33 mmol) y Pd(PPh³⁾⁴(0,0674 g, 0,0583 mmol) en Na²CO³(ac) 2 M (5,83 ml, 11,7 mmol) y 1,4-dioxano (9,72 ml). La mezcla se roció con N²(g) durante 15 min, después se cerró herméticamente y se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió durante 20 minutos antes de añadir Pd(PPh³⁾⁴(0,0674 g, 0,0583 mmol) y 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,075 g, 0,34 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se roció de nuevo con N²(g) durante 15 min, después se cerró herméticamente y se agitó durante 24 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se vertió en agua (100 ml). La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó sucesivamente con agua (2 x 5 ml) y hexanos (2 x 5 ml). Los sólidos se secaron al aire para proporcionar limpiamente el compuesto del título (0,44 g, rendimiento del 71 %). EM (apci) m/z = 320,1 (M+H).

6-Bromo-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡razin-3-carbon¡tr¡lo

Una mezcla de 4,6-d¡bromop¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio R9; 153 mg, 0,507 mmol), 1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡nd¡n-2-N)p¡peraz¡na (Intermedio R1; 208 mg, 0,507 mmol), Cs²CO³(s) (330 mg, 1,01 mmol) y PdCÍ2(dppf)^CH2CÍ2 (41,4 mg, 0,0507 mmol) en 4:1 dioxano:agua (1,5 ml) se roció con N²(g), después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO³(ac) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na²SO⁴(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM/MeOH al 1-9 % con NH⁴OH al 1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (204 mg, rendimiento del 80 %). EM (apci) m/z = 505,1 (M+H).

1-((6-Metoxipiridin-3-il)metil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina

Una mezcla de 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (5 g, 17,3 mmol) y ⁶-metoxinicotinaldehído (2,85 g, 20,7 mmol) en DCE (85 ml) se trató en porciones con NaBH(AcO)₃(7,3 g, 35 mmol). La mezcla se agitó 2,5 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para reducir el volumen a la mitad. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,86 g, rendimiento del 69 %). EM (apci) m/z = 411,2 (M+H).

Ácido ²-((ferc-butoxicarbonil)amino)-²-(²-fluorofenil)acético

Una solución de ácido 2-amino-2-(2-fluorofenil)acético (300 mg, 1,77 mmol) en THF (1,8 ml) se trató secuencialmente con NaOH(ac) 1 M (2,66 ml, 5,32 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (387 mg, 1,77 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de introducir dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (387 mg, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DCM y se lavó secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado, agua y salmuera (2 x 2 ml cada una). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (486 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 268,1 (M+H)

Ácido 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-(2.4-d¡fluorofen¡l)acét¡co

Una solución de ácido 2-amino-2-(2,4-difluorofenil)acético (300 mg, 1,60 mmol) en THF (1,6 ml) se trató secuencialmente con NaOH(ac) 2 M (2,41 ml, 4,81 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (385 mg, 1,76 mmol). Después de agitar la mezcla resultante durante ²h a temperatura ambiente, se introdujo dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (387 mg, 1,77 mmol) y la reacción se agitó 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DCM y se lavó secuencialmente con NaHCO³(ac) saturado, agua y salmuera (2 x 2 ml cada una). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró dos veces con DCM/Hexanos (1:10) y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (383 mg, rendimiento del 83 %). EM (apci) m/z = 286,1 (M-H)

Ácido 2-((terc-butoxicarboxil)amino)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)acético

Una solución de ácido 2-amino-2-(3-cloro-4-fluorofenil)acético racémico (1 g, 4,9 mmol) en THF (50 ml) se trató secuencialmente con NaOH(ac) 2 M (7 ml, 15 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,18 g, 5,40 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío a aproximadamente 10 ml. La mezcla concentrada se neutralizó con HCl(ac) 1 M (15 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (383 mg, rendimiento del 83 %). EM (apci) m/z = 301,9 (M+H).

Ácido (2S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-2-fenilacético

Etapa 1: Preparación de (R)-4-bencil-3-(2-fenilacetil)oxazolidin-2-ona. Una solución de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (2,80 g, 15,8 mmol) en THF (100 ml) se enfrió a -78 °C, después se trató con [(CH3)₃Si]2NLi 1 M en THF (15,8 ml, 15,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min antes de tratarla con (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (2,80 g, 15,8 mmol). Después de dejar que la mezcla resultante se calentase lentamente a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se agitó durante 60 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NaHCO3(ac) saturado y después se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con agua (3x) y salmuera (1x), y después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos-EtOAc al 5-60 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3,53 g, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸7,36-7,12 (m, 10H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,36-4,11 (m, 4H), 3,01-2,88 (m, 2H).

Etapa 2: Preparación de 2-((S)-2-((R)-4-benc¡l-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2-oxo-1-fen¡let¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una solución de (R)-4-bencil-3-(2-fenilacetil)oxazolidin-2-ona (Etapa 1; 1,11 g, 3,76 mmol) en DCM (38 ml) se enfrió a -78 °C, y después se trató secuencialmente con DIEA (786 μl, 4,51 mmol) y TiCU (495 μl, 4,51 mmol). Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se introdujo 2-metoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,14 g, 5,64 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ⁰°C, se inactivó con NaHCO3(ac) saturado y se agitó a ⁰°C durante 15 min. La mezcla enfriada se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos-EtOAc al 5-60 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (374,5 mg, rendimiento del 21 %). EM (apci) m/z = 365,2 (M+H-Boc).

Etapa 3: Preparación de ácido (2S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-2-fenilacético. Una solución de LiOH(ac) 1 M (806,1 |jl, 1,612 mmol) en THE agua 1:1 (4,0 ml) se enfrió a 0 °C. La solución fría resultante se trató con H²O²(ac) al 32 % en peso (205,9 jl, 2,015 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 15 min, se introdujo 2-((S)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-oxo-1-feniletil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 2; 374,5 mg, 0,8061 mmol). La mezcla resultante se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3(ac) al 10 %, se diluyó con Et²O y se lavó con NaOH(ac) 1 M (2x). Los extractos acuosos combinados se volvieron a extraer con Et²O (2x). Los extractos acuosos se acidificaron a pH 4 usando HCl(ac) 4 M y se extrajeron con DCM:iPrOH 4:1 (2x). Los extractos combinados de DCM:iPrOH se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (246,2 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 206,2 (M+H-Boc).

3-met¡l-6-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na

Etapa 1: Preparación de 4-((6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)oxi)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc-butilo. Una solución de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (10,22 g, 50,75 mmol) en DMF (56,39 ml) se trató con NaH al 60 % en peso (2,165 g, 54,14 mmol) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 10 min. La mezcla de reacción se trató con 3-cloro-6-metilpiridazina (4,350 g, 33,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después a 90 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3(ac) saturado (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla enfriada se extrajo con DCM (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (se supone rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 294,20 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 3-met¡l-6-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na. Una solución de 4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 9,93 g, 33,8 mmol) en DCM (10,9 ml) se trató con TFA (13,0 ml, ¹⁶⁹mmol). Después de agitar durante 20 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con TFA adicional (13 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h adicionales a temperatura ambiente antes de concentrar la mezcla al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando MeOH al 1-9 % en DCM con NH⁴OH al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM (10 ml) y hexanos (20 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,51 g, rendimiento del 84 %). ^eM (apci) m/z = 194,2 (M+H).

3-metox¡-6-(piper¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na

Etapa 1: Preparación de 4-((6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo. Una solución a temperatura ambiente de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 9,94 mmol) en DMF (16,6 ml) se trató con NaH al 60 % en peso (0,437 g, 10,9 mmol). Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con 3-cloro-6-metoxipiridazina (1,44 g, 9,94 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después durante la noche a 90 °C. La reacción estaba incompleta en este punto, por lo tanto, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con NaH al 60 % en peso adicional (0,437 g, 10,9 mmol) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 9,94 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0 °C, después se llevó a temperatura ambiente y finalmente se calentó a 90 °C durante 24 h adicionales. Este proceso de enfriamiento de la reacción para introducir reactivo suplementario se repitió una vez más antes de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente con la adición de NaHCO³(ac) saturado (4 ml) y agua (4 ml). La mezcla enfriada se extrajo con EtOAc (3 x ⁸ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na²SO⁴(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de sílice (usando EtOAc al 5-50 % en hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,57 g, rendimiento del 51 %). EM (apci) m/z = 310,20 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 3-metox¡-6-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡na. Una solución de 4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 0,706 g, 2,28 mmol) en DCM (0,734 ml) se trató con TfA (0,879 ml, 11,4 mmol). Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando MeOH al 1-9 % en DCM con NH⁴OH al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (0,390 g, rendimiento del 82 %). EM (apci) m/z = 210,1 (M+H).

2,2,2-Trifluoroacetato de N-(3-metilp¡per¡d¡n-3-¡l)acetamida

Etapa 1: Preparación de 3-acetam¡do-3-met¡lp¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una solución de 3-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,1091 g, 0,5091 mmol) y TEA (0,1419 ml, 1,018 mmol) en DCM (5,1 ml) se trató con anhídrido acético (72,05 μl, 0,7636 mmol). Se controló la finalización de la reacción mediante TLC (EtOAc/sílice, usando tinción con ninhidrina). Tras la finalización, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con salmuera (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO⁴(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de sílice usando DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,104 g, rendimiento del 80 %). EM (apci) m/z = 157,2 (M+H-Boc).

Etapa 2: Preparación de 2,2.2-trifluoroacetato de N-(3-metilpiperidin-3-il)acetamida. Una solución de 3-acetamido-3-metilpiperidina-1-carboxilato de fere-butilo (Etapa 1; 0,104 g, 0,407 mmol) en CHCb (0,734 ml) se trató con TFA (1,6 ml, 20 mmol). Se controló la finalización de la reacción mediante TLC (EtOAc/sílice, usando tinción con ninhidrina). Tras la finalización, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (112 mg, rendimiento cuantitativo). EM = 157,2 (M+H-BOC).

4,6-dibromopirazoloH,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de 2.4.6-tr¡met¡lbencenosulfonato de 1-am¡no-3.5-d¡bromop¡raz¡n-1-¡o. En una atmósfera inerte (N²(g)) se añade una solución fría (0 °C) de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (Intermedio R10; 9,8 g, 45 mmol) en DCM (300 ml) se trató en porciones con 2,6-dibromopirazina (9,0 g, 38 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y se concentró a DCM mínimo para proporcionar el compuesto del título (17 g, rendimiento del 99 %) que se usó en bruto en la siguiente etapa. EM (apci) m/z = 235,9,2 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4,6-dibromopirazoloH,5-alpirazin-3-carbonitrilo. La suspensión en DCM de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-amino-3,5-dibromopirazin-1-io (Etapa 1; 17 g, 37,5 mmol) se diluyó con 1,4-dioxano (200 ml) y después se trató con acrilonitrilo (5,65 ml, 86,3 mmol) y DIEA (8,52 ml, 48,8 mmol). Después de agitar la mezcla resultante durante 3 h a temperatura ambiente, Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (17,9 g, 78,8 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (500 ml) y agua (400 ml). Los extractos orgánicos se trataron con gel de sílice (40 g). La suspensión resultante se concentró al vacío, después se cargó sobre un tapón de gel de sílice ^{( 200}g) y se aclaró con acetato de etilo al 20 %/hexanos. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de sílice (usando EtOAc/Hexanos al 10-40 % como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶9,60 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina

Etapa 1: Preparación de (mesit¡lsulfon¡l)ox¡carbamato de terc-butilo. A una solución a 0 °C de cloruro de 2,4,6-trimetilbenceno-1-sulfonilo (10,0 g, 45,72 mmol) e hidroxicarbamato de fere-butilo (6,088 g, 45,72 mmol) en MTBE (100 ml) se le añadió TEA (14,46 ml, 48,01 mmol) gota a gota mientras se agitaba. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos adicionales y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (100 ml), se ajustó a pH 4 con HCl(ac) 1 N. La capa orgánica se secó sobre (Na₂SO₄), se filtró y se concentró, para proporcionar el compuesto del título inicialmente en forma de un aceite de color amarillento, que tras secarse durante la noche a alto vacío se convirtió en un sólido de color blanco (12,89 g, rendimiento del 89 %). RMN 1H (CDCb) 87,66 (s a, 1H), 6,98 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).

Etapa 2: Preparación de O-tmesitilsulfoniDhidroxilamina (Intermedio R1, MSH). A TFA (117 ml, 1521 mmol) a 0 °C se le añadió lentamente (mesitilsulfoni^oxicarbamato de fere-butilo (39,0 g, 124 mmol) durante 25 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 h y después se inactivó con la adición secuencial de hielo triturado (5 x 200 ml) y agua (2 x 125 ml). La suspensión espesa resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 5 min. Sin dejar que la torta de filtración se secase, los sólidos se recogieron mediante una cuidadosa filtración al vacío seguida de un posterior aclarado con agua (4 l) hasta que el filtrado alcanzó un pH de 6 (Precaución: existe riesgo de explosión con el compuesto seco a temperatura ambiente). La torta de filtración húmeda se introdujo en DCM (150 ml) y la solución bifásica resultante se separó. La capa de DCM se secó sobre MgSO₄durante 30 min y después se filtró y se lavó con DCM (420 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de una solución 0,22 M en DCM.

Ácido (6-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co

Método 1:

Etapa 1: Preparación de 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo^3.1.11heptano-6-carbox¡lato de fere-butilo. Una suspensión de éster fere-butílico del ácido 3,6-d¡aza-b¡c¡clo[3.1.1]heptano-6-carboxíl¡co (1,046 g, 5,27 mmol), 5-bromo-2-fluoropiridina (919 mg, 5,22 mmol) y K2CO3(s) (3,61 g, 26,1 mmol) en DMSO (5,22 ml) se agitó durante 1 día a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con agua adicional, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía de sílice (Hexanos al 0-50 %/ EtOAc como eluyente gradiente) proporcionó el compuesto del título (1,80 g, rendimiento del 97 %). EM (apci) m/z = 354,0 (M+1), 356,1 (M+2).

Etapa 2: Preparación de ácido (6-(6-(fere-butox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo^3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co. Una mezcla de 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptano-6-carbox¡lato de fere-butilo (1,80 g, 5,08 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,87 g, 15,2 mmol), PdCÍ2(dppf)^CH2CÍ2 (414 mg, 0,508 mmol), y KOAc (1,50 g, 15,2 mmol) en dioxano (5,75 ml) se roció con N²(g), y se agitó durante 3 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos acuosos se lavaron con DCM. Los extractos de DCM se combinaron y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se sometió a ultrasonidos con hexanos (200 ml) y éter (50 ml) durante 5 min, y la suspensión de color gris resultante se filtró. Los sólidos recogidos se trituraron con MeOH y la suspensión resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (840 mg, rendimiento del 52 %). EM (apci) m/z = 320,2 (M+H).

Método 2:

Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 3,6-diaza-bicido[3.1.1]heptano-6-carboxílico (182 mg, 0,918 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (819 mg, 3,67 mmol) y K²CO³(s) (634 mg, 4,59 mmol) en DMSO (918 |jl) se calentó a 90 °C, después se trató con agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 90 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 41 %). e M (apci) m/z = 320,1 (M+H).

Preparación de ejemplos de síntesis

Los ejemplos marcados con un asterisco (*) se incluyen con fines de referencia.

Ejemplo 1

3,3-Dimetil-1-(4-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)fenil)piperazin-1-il)butan-1-ona

Etapa 1: Preparación de 4-(5-(6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo y 4-(5-(3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla (1:1) de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazina (Intermedio P5; 242 mg, 0,821 mmol), 3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazina (Intermedio P6;

900 mg, 0,821 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1530 mg, 8,213 mmol) en dioxano (5 ml) se agitó durante 2 d a 90 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con NH⁴Cl(ac) saturado (20 ml) y salmuera (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-70 %/agua como eluyente de gradiente) para aislar limpiamente 4-(5-(3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡razin-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (102 mg, rendimiento del 25 %), E^m(apci) m/z = 495,0 (M+H), 497,1, (^m+H+2) con patrón de Cl, así como una mezcla (1:1) de los dos compuestos del título (130 mg, rendimiento del 34 %), EM (apci) m/z = 461,1 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 3,3-Dimetil-1-(4-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)fenil)piperazin-1-il)butan-1-ona. Una mezcla (1:1) de 4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,282 mmol) en DCM (10 ml) se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (135 jl, 0,67 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de una mezcla (1:1) de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazina y diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-i^pirazolon^-aipirazina. Una porción de esta mezcla de producto en bruto (40 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató secuencialmente con cloruro de 3,3-dimetilbutanαlo (41 mg, 0,30 mmol) y TEA (70 jl, 0,50 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 0-70 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título por separado, 3,3-dimetil-1-(4-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)fenil)piperazin-1-il)butan-1-ona (6,5 mg, rendimiento del ²⁸%), EM (apci) m/z = 459,1 (M+H). Además, también se aisló compuesto1-(4-(4-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)fenil)piperazin-1-il)-3,3- dimetilbutan-1-ona (Ejemplo 2 ; 8,9 mg, rendimiento del 36 %) durante la purificación cromatográfica.

Ejemplo 2

1-(4-(4-(3-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)fenil)piperazin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona.

El compuesto del título se aisló durante la preparación del Ejemplo 1. EM (apci) m/z = 493,1 (M+H), 495,1 (M+H+2) con patrón de Cl.

Ejemplos 3

1-(4-(5-(3-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona

Una mezcla (1:1) de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina y diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Ejemplo 1; Etapa 2; 33 mg, 0,083 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató secuencialmente con cloruro de acetilo (249 μl, 0,25 mmol) y TEA (58 μl, 0,42 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-70 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar por separado el compuesto del título (8 mg, rendimiento del 44 %). EM (apci) m/z = 437,0 (M+H), 439,1 (M+H+2).

Ejemplo 4

1- (4-(5-(3-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona

Etapa 1: Preparación de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-alpirazina. Una solución de 4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato (Ejemplo 1, Etapa 1; 202 mg, 0,408 mmol) en DCM (10 ml) se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (408 μl, 2,04 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (177 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 395,0 (M+H), 397,0 (M+H+2) con patrón de Cl.

Etapa 2: Preparación de 1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2- (dimetilam¡no)etan-1-ona. Una solución de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1 il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (30 mg, 0,070 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató secuencialmente con cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (25 mg, 0,21 mmol) y TEA (48 μl, 0,35 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0 70 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 78 %). EM (apci) m/z = 480,1 (M+H), 481,1 (M+H+2) con patrón de Cl.

Ejemplo 5*

4-(6-(4-Bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina

Una solución de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina, contaminada con diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Ejemplo 4, Etapa 1; 20 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con (bromometil)benceno (11 mg, 0,064 mmol) y ^tE^a(18 μl, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (2,9 mg, rendimiento del 14 %). EM (apci) m/z = 485,1 (M+H), 487,1 (M+H+2) con patrón de Cl.

Ejemplo 6

3-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina

Una solución de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina, contaminada con diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Ejemplo 4, Etapa 1; 18,5 mg, 0,0428 mmol en DMF (0,2 ml) se trató con picolinaldehído (6,87 mg, 0,0641 mmol), Me4N(AcO)aBH (22,5 mg, 0,0855 mmol) y TEA (17,9 μl, 0,128 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (14,8 mg, rendimiento del 71 %). EM (apci) m/z = 486,1 (M+H), 487,1 (M+H+2) con patrón de Cl.

Ejemplo 7*

4 -(5 -(3 -C ia n o -6 -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 -il)p ir id in -2 - il)p ip e ra z in -1 -c a rb o x ila to de fe rc -b u tilo En un recipiente a presión, una mezcla de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P2; 2,85 g, 11,0 mmol) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,43 g, 16,5 mmol) en 1,4-dioxano (44,1 ml) y K²CO³(ac) 2 N se roció con N²(g) (33,1 ml, 66,1 mmol) durante 5 min. La mezcla se trató con Pd(PPh³⁾⁴(0,0674 g, 0,0583 mmol), después se cerró herméticamente y se agitó 30 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión bifásica resultante se filtró al vacío y la torta del filtro se aclaró secuencialmente con K²CO³(ac) 2 N (aprox. 20 ml) y agua (3 x 20 ml). Los sólidos se secaron al aire durante 4 h, después se secaron a alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (5,94 g, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 486,2 (M+H).

Ejemplo 8*

Diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 7; 433 mg, 0,892 mmol) y TFA (687 μl, 8,92 mmol) en DCM (10 ml) se agitó durante 90 min a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando CHCb al 0-10 %/MeOH con NH⁴OH al 0,1 % como eluyente de gradiente para proporcionar el compuesto del título (384 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 386,2 (M+H-Boc).

Ejemplo 9

6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 15 mg, 0,039 mmol) en DCM (2 ml) se trató secuencialmente con cloruro de 3-metilbutanoílo (7,0 mg, 0,058 mmol) y TEA (54 μl, 0,39 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x) en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0 70 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del ⁶⁶%). EM (apci) m/z = 470,1 (M+H).

Ejemplo 10*

6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 10 mg, 0,026 mmol) en DCM (2 ml) se trató secuencialmente con cloruro de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetilo (6,3 mg, 0,039 mmol) y TEA (36 μl, 0,26 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x) en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0 70 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (2,6 mg, rendimiento del 20 %). EM (apci) m/z = 512,2 (M+H).

Ejemplo 11

6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(quinoxalina-6-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 30 mg, 0,078 mmol), cloruro de 6-quinoxalincarbonilo (30 mg, 0,16 mmol) y DlEA (68 μl, 0,39 mmol) en DMF (156 μl) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. Los extractos acuosos se extrajeron con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac) saturado y se extrajo en EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,0 mg, rendimiento del 2,4 %). EM (apci) m/z = 542,2 (M+H).

Ejemplo 12

(R)-4-(6-(4-(2-Hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 10 mg, 0,026 mmol) en DCM (2 ml) se trató secuencialmente con ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (5,0 mg, 0,033 mmol), TEA (30 μl, 0,22 mmol) y Ha TU (8,3 mg, 0,022 mmol). La mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente antes de concentrarla al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-75 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3,0 mg, rendimiento del 26 %). EM (apci) m/z = 520,1 (M+H).

Ejemplo 13*

(R)-4-(6-(4-(2-Hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

El compuesto del título (2,2 mg, rendimiento del 21 %) se preparó y se purificó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 12, reemplazando el ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético por el ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico, y reemplazando el DCM por DMF. EM (apci) m/z = 520,1 (M+H).

Ejemplo 14*

4-(6-(4-(2-(5-Fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 30 mg, 0,078 mmol) en DCM (1 ml) se trató secuencialmente con DIEA (27 μl, 0,16 mmol), ácido 2-(5-fluoropiridin-2-il)acético (14 mg, 0,093 mmol) y HATU (30 mg, 0,078 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarla al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac) saturado y posteriormente se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó de nuevo mediante cromatografía de sílice (usando MeOH al 0-20 % en DCM como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,6 mg, rendimiento del 6,2 %). EM (apci) m/z = 522,8 (M+H).

Ejemplo 15*

4-(6-(4-(2-Isopropoxiacetíl)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 20 mg, 0,0436 mmol) en DMA anhidro (0,4 ml) se trató secuencialmente con DIEA (22,7 μl, 0,131 mmol), HATU (24,9 mg, 0,0655 mmol) y ácido 2-isopropoxiacético (7,73 mg, 0,0655 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron D ^ieA (15 μl, 0,087 mmol) y HATU (15 mg, 0,040 mmol) dos veces durante un período de 24 h mientras se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua en CHCb. La mezcla enfriada se agitó 30 min a temperatura ambiente, después se extrajo con CHCl3 (3x) en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 15-80 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3,6 mg, rendimiento del 17 %). EM (apci) m/z = 486,2 (M+H).

Los compuestos de la Tabla A se prepararon usando un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 15, reemplazando el ácido 2-isopropoxiacético por el ácido carboxílico adecuado. Se controló la finalización de las reacciones mediante CLEM y la duración de las reacciones, junto con el momento (y las cantidades) de la introducción de DIEA y HATU adicionales, y se ajustaron en consecuencia. En todos los casos, las reacciones se interrumpieron con agua y CHCb o DCM, y los compuestos del título se aislaron limpiamente mediante cromatografía de fase inversa C18 usando un gradiente adecuado.

Tabla A

Ejemplo 18*

4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutilpiperazina-1-carboxamida

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 0,101 g, 0,220 mmol) en DMA anhidro (3 ml) se trató con TEA (0,154 ml, 1,10 mmol) y 1-isocianato-2-metilpropano (0,0262 g, 0,264 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente antes de añadir una gota adicional de 1-isocianato-2-metilpropano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente antes de purificar directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 20-80 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 47 %). EM (apci) m/z = 485,2 (M+H).

Ejemplo 19*

(R)-4-(5-(3-Ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)piperazina-1-carboxamida

El compuesto del título (24,2 mg, rendimiento del 59 %) se preparó y se purificó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 18, reemplazando el 1-isocianato-2-metilpropano por (R)-1-fluoro-4-(1-isocianatoetil)benceno. A medida que se controló la finalización de la reacción mediante CLEM, se omitió la adición de isocianato suplementario, y la reacción se completó en 6 horas. EM (apci) m/z = 550,2 (M+H).

Ejemplo 20

6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 20 mg, 0,044 mmol) y DiEa (38 jl, 0,22 mmol) en Dc M (218 j l ) se trató con cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (6,4 mg, 0,048 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5 95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac) saturado y posteriormente se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó de nuevo mediante cromatografía de sílice (usando MeOH al 0-20 % en EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,6 mg, rendimiento del 12 %). EM (apci) m/z = 483,2 (M+H).

Ejemplo 21

(S)-4-(6-(4-(3-Metoxipirrolidina-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de 4-(5)-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 4-nitrofenilo. Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-¡l)pirazolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 8; 100 mg, 0,218 mmol) en DMA (2,18 ml) se trató secuencialmente con DIEA (114 μl, 0,655 mmol) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (48,4 mg, 0,240 mmol). La mezcla de reacción se agitó 6 h a temperatura ambiente antes de introducir clorhidrato de carbono de 4-nitrofenilo adicional (22 mg, 0,109 mmol). La mezcla resultante se agitó 2 h a temperatura ambiente. El análisis por CLEM de la mezcla indicó una conversión limpia en el compuesto del título (120 mg, se supone rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 551,2 (M+H). La mezcla se dividió en 5 partes iguales para su uso inmediato en reacciones posteriores.

Etapa 2: Preparación de (S)-4-(6-(4-(3-Metoxipirrolidina-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡razin-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (S)-3-metoxipirrolidina (5,5 mg, 0,054 mmol) y DIEA (19 μl, 0,11 mmol) en DMA (0,1 ml) se trató con una suspensión de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (Ejemplo 21, Etapa 1); 20 mg, 0,036 mmol) en DlEA (23 μl, 0,13 mmol) y DMA (0,44 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac) saturado y se extrajo en EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando (MeOH al 20 %/NH4OH al 2 %/DCM al 78 %) al 0-100 % en DCM como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5,6 mg, rendimiento del 29 %). EM (apci) m/z = 513,2 (M+H).

Ejemplo 22

(S)-4-(6-(4-(3-Fluoropirrolidina-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó y se purificó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 21, reemplazando la (S)-3-metoxipirrolidina por la (S)-3-fluoropirrolidina. Se controló la finalización de la reacción mediante CLEM. Se introdujo (S)-3-fluoropirrolidina adicional (4,9 mg, 0,054 mmol) y se ajustó la duración de la reacción para garantizar la finalización de la reacción. Adicionalmente, el eluyente de gradiente en la cromatografía de sílice final se alteró (MeOH al 0-20 % en DCM) para permitir el aislamiento limpio del compuesto del título (1 mg, rendimiento del 6 %) EM (apci) m/z = 501,2 (M+H).

Ejemplo 23*

6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(fenilsulfonil)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 21 mg, 0,046 mmol) en DMA anhidro (0,5 ml) se trató con TEA (46,4 μl, 0,458 mmol) y ((2-cloroetil)sulfonil)benceno (28,1 mg, 0,137 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 75 °C antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 20-80 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3,7 mg, rendimiento del 15 %). EM (apci) m/z = 554,2 (M+^h).

Los compuestos de la Tabla B se prepararon siguiendo un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 23, reemplazando el ((2-cloroetil)sulfonil)benceno por el haluro de alquilo adecuado. Las reacciones se realizaron a 70 °C y se controló su finalización mediante CLEM, ajustando en consecuencia la duración de las reacciones. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía de fase inversa C18 usando un gradiente adecuado.

Tabla B

Ejemplo 27*

4-(6-(4-Bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 20 mg, 0,044 mmol) en DMF anhidra (0,1 ml) se trató con TEA (18,2 μl, 0,131 mmol) y (bromometil)benceno (6,74 μl, 0,0567 mmol). La mezcla se agitó 1 h a TA, después se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-80 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 48 %). EM (apci) m/z = 476,2 (M+H).

Ejemplo 28*

4-(6-(4-(2-((4-Fluorofenil)sulfonil)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 19 mg, 0,042 mmol) en DMA anhidro (0,5 ml) se trató con TEA (57,8 μl, 0,4l5 mmol) y 1-((2-cloroetil)sulfonil)-4-fluorobenceno (27,7 mg, 0,124 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C hasta que la CLEM indicó el consumo completo de carbonitrilo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó mediante reparto entre agua y CHCb. La mezcla enfriada se extrajo con CHCb (3x) en una frita de PS y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 15-80 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (l8 ,7 mg, rendimiento del 79 %). EM (apci) m/z = 572,2 (M+H).

Ejemplo 29*

4-(6-(4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión fría (0 °C) de diclorhidrato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 15,3 mg, 0,0334 mmol) en DMA anhidro (0,4 ml) se trató con T^{e a}(18,6 μl, 0,134 mmol) y se agitó durante 4 min a 0 °C. Se introdujo 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (0,007011 ml, 0,05007 mmol) y la mezcla se agitó 3 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó mediante reparto entre agua y CHCb. La mezcla enfriada se extrajo con CHCb (3x) en una frita de PS y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 20-80 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5,8 mg, rendimiento del 33 %). EM (apci) m/z = 506,2 (M+H).

Ejemplo 30*

4-(6-(4-(2-Etoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 30 mg, 0,078 mmol) en D^mF (778 μl) se trató con K2CO3(s) (32,3 mg, 0,234 mmol) y 1-bromo-2-etoxietano (10,5 μl, 0,0934 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se neutralizó mediante tratamiento con NaHCO3(ac) saturado, y posterior extracción con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (7 mg, rendimiento del 18 %). EM (apci) m/z = 458,2 (M+H).

Ejemplo 31*

4-(6-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 10 mg, 0,0259 mmol en DMF (259 j l) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (10,8 mg, 0,0778 mmol) y bromoetano (2,31 jl, 0,0311 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 7 d a 50 °C antes de añadir bromoetano adicional (1,93 jl, 0,0259 mmol). Después de agitar durante 4 h adicionales a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre DCM (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac) saturado y posteriormente se extrajo en EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando (MeOH al 20 %/NH4OH al 2 %/DCM al 78 %) al 0-100 % en DCM como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3,9 mg, rendimiento del 36 %). EM (apci) m/z = 414,2 (M+H).

Ejemplo 32*

4-(6-(4-(2-(terc-butoxi)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de clorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 18 mg, 0,039 mmol) en DMF anhidra (0,4 ml) se trató con 2-(terc-butoxi)metanosulfonato de etilo (23,1 mg, 0,118 mmol) y TEA (54,7 jl, 0,393 mmol). La mezcla se agitó durante 4 d a 70 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 30 85 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3,6 mg, rendimiento del 19 %). EM (apci) m/z = 486,2 (M+H).

Ejemplo 33*

(R)-4-(6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 32,5 mg, 0,0709 mmol) en MeOH seco (0,35 ml) se trató secuencialmente con DIEA (24,8 μl, 0,142 mmol) y (R)-2-metiloxirano (6 μl, 0,0851 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min en primer lugar a 75 °C, después a temperatura ambiente. Se introdujeron DIEA (24,8 μl, 0,142 mmol), (R)-2-metiloxirano (10 μl, 0,142 mmol) y MeOH seco (0,35 ml) adicionales. La mezcla de reacción se agitó 3 d a 75 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 10-70 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 54 %). EM (apci) m/z = 444,1 (M+H).

Ejemplo 34*

(S)-4-(6-(4-(2-Hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

El compuesto del título (13 mg, rendimiento del 41 %) se preparó y se purificó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 33, reemplazando el (R)-2-metiloxirano por el (S)-2-metiloxirano. EM (apci) m/z = 501,2 (M+H).

Ejemplo 35

4-(6-(4-((6-Metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 115 mg, 0,251 mmol) en DMA seco (2 ml) se trató con TEA (24,8 μl, 0,142 mmol), Me4N(AcO)₃BH (132 mg, 0,502 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (72,4 mg, 0,502 mmol). La mezcla se agitó durante 2 d a temperatura ambiente antes de introducir TEA adicional (24,8 μl, 0,142 mmol) y Me4N(AcO)₃BH (132 mg, 0,502 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida, según se determinó mediante CLEM. La mezcla de reacción se inactivó con agua/CHCb y se extrajo con cH cb en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 15-80 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (6,7 mg, rendimiento del 53 %). EM (apci) m/z = 507,2 (M+H).

Los compuestos de la Tabla C se prepararon siguiendo un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 35, reemplaza el 6-metoxicotinaldehído por el aldehído adecuado. Se controló la finalización de las reacciones mediante CLEM y se ajustaron en consecuencia el momento de introducción de las cantidades suplementarias de reactivos y la duración de las reacciones. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía de fase inversa C18 usando un gradiente adecuado.

Tabla C

Ejemplo 39

6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 2,0 g, 4,4 mmol) en DMA seco (44 ml) se trató secuencialmente con t Ea (1,82 ml, 13,1 mmol) y NaBH(AcO)₃(132 mg, 0,502 mmol). La mezcla se trató, gota a gota, con picolinaldehído (0,935 g, 8,73 mmol) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua DI fría (0 °C) (500 ml) y la mezcla enfriada se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de filtrarla al vacío. La torta de filtración resultante se aclaró con agua (100 ml) y MTBE (100 ml). Después, los sólidos se disolvieron en DCM, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,70 g, rendimiento del 82 %). EM (apci) m/z = 477,2 (M+H).

Ejemplo 40

6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 50 mg, 0,11 mmol) en DMA seco (1,1 ml) se trató secuencialmente con TEA (1,82 ml, 13,1 mmol), 6-metilpicolinaldehído (26,4 mg, 0,218 mmol) y NaBH(AcO)₃(132 mg, 0,502 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió gota a gota en agua DI (20 ml) en rápida agitación y la mezcla enfriada se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de filtrarla al vacío. La torta de filtración resultante se aclaró con agua (3 x 5 ml) y MTBE (3 x 5 ml). Los sólidos se disolvieron en DCM, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (43,4 mg, rendimiento del 77 %). EM (apci) m/z = 491,3 (M+H).

Ejemplo 41*

2,2,2-Trifluoroacetato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 50 mg, 0,11 mmol) en DCE (259 μl) se trató secuencialmente con tetrahidro-2H-pirano-4-carbaldehído (6 μl, 0,052 mmol) y NaBH(AcO)₃(132 mg, 0,502 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,7 mg, rendimiento del 22 %). EM (apci) m/z = 484,2 (M+H).

Ejemplo 42*

4- (6-(4-((1-Metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 30 mg, 0,078 mmol) en DCE (778 μl) se trató secuencialmente con 1-metil-1H-benzimidazol-5- carboxaldehído (25 mg, 0,16 mmol) y NaBH(AcO)₃(49 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó primero mediante cromatografía de sílice (usando MeOH al 0-20 % en DCM como eluyente de gradiente) y después mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título en forma de su sal de TFA. La sal de TFA se trató con NaHCO3(ac) saturado y posteriormente se extrajo en EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,5 mg, rendimiento del 3,6 %). EM (apci) m/z = 529,8 (M+H).

Ejemplo 43 *

(S)-4-(6-(3-Hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P7;

50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (3,1 ml) se trató con (S)-piperidin-3-ol (79 mg, 0,78 mmol) y K2CÜ3(s) (87 mg, 0,63 mmol) y después se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml) en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 56 %). EM (apci) m/z = 401,1 (M+H).

Ejemplo 44*

(S)-(1-(5-(3-Ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo

0,100 g, 0,313 mmol) en DMSO (6,26 ml) se trató con metil(piperidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,268 g, 1,25 mmol) y K2CO3(s) (0,173 g, 1,25 mmol) y se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml) en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (106 mg, rendimiento del 66 %). EM (apci) m/z = 514,2 (M+H).

Ejemplo 45*

Diclorhidrato de (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de (S)-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 44; 100 mg, 0,195 mmol) en CHCb (2 ml) se trató con HCl 5 M en iPrOH (195 |jl, 0,974 mmol). La mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 99 %). EM (apci) m/z = 414,2 (M+H).

Ejemplo 46*

Diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-((3S,4S)-4-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de ((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)-4-metilp¡per¡d¡n-3-¡l)(metil)carbamato de ferc-butilo. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)pirazolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 0,100 g, 0,313 mmol) en DMSO (6,26 ml) se trató con metil((3S,4s)-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (0,100 g, 0,438 mmol) y K2CO3(s) (0,173 g, 1,25 mmol) y se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml) en una frita de Ps . Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-80 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 19 %). EM (apci) m/z = 528,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-((3S,4S)-4-metil-3-(metilamino)piperidin-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de ((3S,4S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 46. Etapa 1;

10 mg, 0,020 mmol) en CHCb (2 ml) se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (11 jl, 0,057 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se lavó con Et²O (2 x 1 ml) y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (6 mg, rendimiento del 74 %). EM (apci) m/z = 414,2 (M+H).

Ejemplo 47

2 ,2 ,2 -T rif lu o ro a ce ta to de 4 -(6 -(4 -((6 -m e to x ip ir id in -3 - il)m e til)p ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 - il) -6 -(1 H -p ira z o l-4 - il)p ira z o lo [1 ,5 a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de 6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡pvr¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razoloH.5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo.

Una mezcla de 4-cloro-6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P4; 270 mg. 0.740 mmol), 1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l) met¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (456 mg. 1.11 mmol). Na2CO3(s) (0.392 g. 3.70 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.0428 g. 0.0370 mmol) se suspend¡ó en 1.4-d¡oxano (9.72 ml) y se roc¡ó con Ar(g). La mezcla se ag¡tó 2 h a 80 °C antes de ¡ntroduc¡r agua (0.5 ml) y Pd(PPh3)4 ad¡c¡onal. La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó de nuevo con Ar(g) y se ag¡tó durante 2 d a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. después se d¡luyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgán¡cos se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía de síl¡ce (EtOAc del 10 % al 100 % en DCM) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (291 mg. rend¡m¡ento del 64 %). EM (apc¡) m/z = 612.8 (M+H).

Etapa 2: Preparac¡ón de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo.

En atmósfera de N²(g). se suspend¡ó 6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (291 mg. 0.475 mmol) en TFA (20 ml). después se ag¡tó durante la noche a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se dest¡lo azeotróp¡camente con tolueno (2 x 5 ml) al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa C18 (usando ACN al 2 50 %/agua con TFA al 0.1 % como eluyente de grad¡ente) y se secó a alto vacío durante la noche para proporc¡onar el compuesto del título (296 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). Em (apc¡) m/z = 493.2 (M+H).

Ejemplo 48

2.2.2-Tr¡fluoroacetato de 6-(1-(azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo

Una soluc¡ón de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 47; 29 mg. 0.059 mmol) en DMA (1 ml) se trató secuenc¡almente con Cs2CO3(s) (58 mg. 0.18 mmol) y 3-yodoazet¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (20.0 mg. 0.0707 mmol). La mezcla se ag¡tó 1.5 h a 80 °C antes de ¡ntroduc¡r 3-yodoazet¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo ad¡c¡onal (6.7 mg. 0.071 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 3 d a 80 °C. después se concentró al vacío y se suspend¡ó DCM:agua 1:1 (2 ml). Los extractos orgán¡cos se separaron. después se lavaron con agua (2x1 ml). se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en TFA:DCM 1:1 (2 ml). se ag¡tó 30 m¡n a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (37.2 mg. rend¡m¡ento de 96 %). EM (apc¡) m/z = 548.2 (M+H).

Ejemplo 49

4-(6-(4-((6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo

Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 48; 28 mg, 0,042 mmol) en MeOH (1,0 ml) y formaldehído (6,9 μl, 0,093 mmol) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se trató con NaBH(AcO)₃(27 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente antes de introducir NaBH(AcO)₃(28 mg, 0,13 mmol) y formaldehído (6,9 μl, 0,093 mmol) adicionales. La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se concentró al vacío y se suspendió DCM:agua 1:1 (2 ml). Los extractos orgánicos se separaron, después se lavaron con agua (2x1 ml), se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,8 mg, rendimiento del 20 %). EM (apci) m/z = 562,3 (M+H).

Ejemplo 50

6-(1-(2-(Isopropilsulfonil)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 47; 29 mg, 0,059 mmol) en DMA (1 ml) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (58 mg, 0,18 mmol) y 2-((2-cloroetil)sulfonil)propano (12,1 mg, 0,0707 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 80 °C, después se concentró al vacío y se suspendió DCM:agua 1:1 (2 ml). Los extractos orgánicos se separaron, después se lavaron con agua (2x1 ml), se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (16,4 mg, rendimiento del 44 %). EM (apci) m/z = 627,2 (M+H).

Los compuestos de la Tabla D se prepararon siguiendo un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 50, reemplazando el 2-((2-cloroetil)sulfonil)propano por el haluro de alquilo adecuado (excepto cuando se indique *). Se controló la finalización de las reacciones mediante CLEM y las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia.

Tabla D

continuación

Ejemplo 54

6-(1-(2-Metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 47; 29 mg, 0,059 mmol) en DMA (1 ml) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (58 mg, 0,18 mmol) y 1-cloro-2-metoxietano (6,7 mg, 0,071 mmol). La mezcla se agitó 1,5 h a 80 °C antes de introducir 1-cloro-2-metoxietano adicional (6,7 mg, 0,071 mmol). La reacción se agitó 3 d a 80 °C, después se purificó directamente mediante cromatografía preparativa en capa fina de sílice (usando MeOH/Acetona/DCM 1:1:8 como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (7,7 mg, rendimiento del 24 %). EM (apci) m/z = 551,3 (M+H).

Los compuestos de la Tabla E prepararon siguiendo un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 54, reemplazando el 1-cloro-2-metoxietano por el haluro de alquilo adecuado. Se controló la finalización de las reacciones mediante CLEM y las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de una cromatografía preparativa en capa fina de sílice usando un eluyente adecuado.

Tabla E

continuación

Ejemplo 58*

4-((1-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo

Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Intermedio P5; 14,2 g, 0,0482 mmol) en DMA (0,1 ml) se trató con TEA (6,72 μl, 0,0482 mmol) y 4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo (20 mg, 0,0989 mmol) después se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml) en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3,0 mg, rendimiento del 13,1 %). EM (apci) m/z = 477,2 (M+H).

Ejemplo 59*

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazina

Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (Intermedio P5; 31,5 mg, 0,107 mmol) en DMA (0,1 ml) se trató con TEA (74,5 μl, 0,534 mmol) y 2-(piperidin-4-iloxi)piridina (20 mg, 0,112 mmol), después se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml) en una frita de PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (8,4 mg, rendimiento del 17 %). EM (apci) m/z = 453,3 (M+H).

Ejemplo 60

4-(6-(4-(2-amino-2-(3-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (1-(3-clorofen¡l)-2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolor[1.5-a1p¡razin-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perazin-1-¡l)-2-oxoet¡l)carbamato de terc-butilo. Una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 400 mg, 0,802 mmol), N-Boc-(3'-clorofenil)glicina (229 mg, 0,802 mmol) y el HATU (915 mg, 2,41 mmol) en DCM anhidro (0,4 ml) se trató secuencialmente con DIEA (140 |jl, 0,802 mmol) y DMF anhidro (250 jl). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en fase inversa (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 %) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se extrajeron con DCM:iPrOH 4:1. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (524 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 653,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(2-amino-2-(3-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (1-(3-clorofenil)-2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de fere-butilo (Etapa 1; 1,0 g, 1,5 mmol) en DCM (15 ml) se trató con TFA (1,2 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, introduciendo TFA adicional (5 equivalentes) en los intervalos de tiempo de 1 h y 4 h. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se diluyeron con DCM:¡ProH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título semipuro. El material semipuro se trituró con DCM/Hexanos (1:10) para proporcionar el compuesto del título (435 mg, rendimiento del 51 %). ^eM (apci) m/z = 554,2 (M+H).

Ejemplo 61

4-(6-(4-(2-amino-2-(4-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (1-(4-clorofen¡l)-2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolor[1,5-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)piperaz¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)carbamato de fere-butilo. Una suspensión de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 60 mg, 0,12 mmol), ácido (S)-2-((fere-butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofenil)acético (34 mg, 0,12 mmol) y H^aT^u(137 mg, 0,36 mmol) en DCM anhidro (0,6 ml) se trató con 4-metilmorfolina (40 μl, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado resultante se sometió a cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %:ACN como eluyente de gradiente para proporcionar limpiamente el compuesto del título (72 mg, rendimiento del 92 %). EM (apci) m/z = 653,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡razin-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (1-(4-clorofenil)-2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 72 mg, 0,11 mmol) en DCM (1,1 ml) se trató con TFA (85 μl, 1,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se diluyeron con DCM:iProH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título semipuro. El material semipuro se trituró con DCM/Hexanos (1:10) para proporcionar el compuesto del título (37 mg, rendimiento del 61 %). Em (apci) m/z = 553,2 (M+H).

Ejemplo 62

(R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (R)-(2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoet¡l)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 50 mg, 0,11 mmol), ácido (R)-2-((fercbutoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético (29 mg, 0,11 mmol) y Ha TU (50 mg, 0,13 mmol) en DCM anhidro (7,0 μl) se trató con DIEA (19 μl, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando CHCb al 0-10 %/MeOH con NH⁴OH al 0,1 % como eluyente de gradiente para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la Etapa 2 (75 mg, rendimiento cuantitativo). e M (apci) m/z = 537,2 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (R)-(2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 75 mg, 0,12 mmol) en DCM (236 μl) se trató con TFA (91 μl, 1,2 mmol). La mezcla resultante se agitó 30 min a temperatura ambiente antes de introducir TFA adicional (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando CHCb al 0 10 %/MeOH con NH⁴OH al 0,1 % como eluyente de gradiente para proporcionar el compuesto del título (37 mg, rendimiento del 59 %). EM (apci) m/z = 537,2 (M+H).

Ejemplo 63

4-(6-(4-(2-amino-2-(2-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡l)carbamato de tere-butilo. Una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 100 mg, 0.259 mmol). ácido 2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(2-fluorofenil)acético (Intermedio R2; 69.9 mg. 0.259 mmol) y HATU (296 mg. 0.778 mmol) en DCM anhidro (1.3 ml) se trató con DIEA (181 μl. 1.04 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0.1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron. se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (165 mg. rendimiento cuantitativo). e M (apci) m/z = 637.3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(2-amino-2-(2-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1piraz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Se disolvió 2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (Etapa 1; 165 mg. 0.259 mmol) en ^tFA:DCM 1:1 (2.6 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0.1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se diluyeron con DCM:iProH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron. y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título semipuro. El material semipuro se trituró con DCM/Hexanos (1:10) para proporcionar el compuesto del título (46.5 mg. rendimiento del 33.4 %). EM (apci) m/z = 537.2 (M+H).

Ejemplo 64

4-(6-(4-(2-amino-2-(2.4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1-(2.4-difluorofen¡l)-2-oxoet¡l)carbamato de terc-butilo. Una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 100 mg. 0.259 mmol). ácido 2-((terebutoxicarbonil)amino)-2-(2.4-difluorofenil)acético (Intermedio R3; 74.5 mg. 0.259 mmol) y HATU (296 mg.

0.778 mmol) en DCM anhidro (1.3 ml) se trató con DIEA (181 μl. 1.04 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (170 mg. rendimiento cuantitativo). Em (apci) m/z = 655.3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(2-amino-2-(2.4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1piraz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Se disolvió (2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(2.4-difluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo en bruto (Etapa 1; 170 mg.

0.260 mmol) en TFA:DCM 1:1 (2.6 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se diluyeron con DCM:¡ProH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron. y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título semipuro. El material semipuro se trituró con DCM/Hexanos (1:10) para proporcionar el compuesto del título (89 mg. rendimiento del 62 %). E^m(apci) m/z = 555.2 (M+H).

Ejemplo 65

4-(6-(4-(2-amino-2-(3-doro-4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolor[1.5-a1p¡razin-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-il)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l) carbamato de terc-butilo. Una mezcla de d¡clorh¡drato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 8; 200 mg, 0.436 mmol). ácido 2-((terebutoxicarbon¡l)am¡no)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)acét¡co (Intermedio R4; 133 mg. 0,436 mmol) y HATU (498 mg.

1,31 mmol) en DCM anhidro (2.2 ml) se trató con DIEA (76.2 μl. 0.436 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (293 mg. rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 571.2 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(2-am¡no-2-(3-cloro-4-fluorofen¡l)acet¡l)p¡perazin-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1piraz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1piraz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1 -il)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (Etapa 1; 293 mg.

0.437 mmol) en d Cm (4.4 ml) se trató con t FA (336 μl. 4.37 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se añadió TFA adicional (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. introduciendo TFA adicional (2 ml) después de la primera 1 h adicional de agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0.1 % como eluyente de gradiente). El sólido aislado se volvió a purificar mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 0-10 %/MeOH con NH⁴OH al 0.1 % como eluyente de gradiente) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/MeOH (1:10) y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (152 mg. rendimiento del 61 %). EM (apci) m/z = 571.2 (M+H).

Ejemplo 66

(R)-4-(6-(4-(2-am¡no-2-fen¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (R)-(1-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1-oxo-2-fenilpropan-2-vDcarbamato de tere-butilo. Una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 8; 60 mg. 0.16 mmol). ácido (R)-2-((terebutoxicarbonil)am¡no)-2-fen¡lpropano¡co (41 mg. 0.16 mmol) y HATU (71 mg. 0.19 mmol) en DCM anhidro (1.6 ml) se trató con DIEA (82 μl. 0.47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (98 mg. rendimiento del 99 %). EM (apci) m/z = 633.3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (R)-4-(6-(4-(2-am¡no-2-fen¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1piraz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (R)-(1-(4-(5-(3-ciano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1-oxo-2-fen¡lpropan-2-¡l)carbamato de tere-butilo (Etapa 1; 98 mg. 0.15 mmol) en TFA:DCM 1:1 (155 μl) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0.1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título semipuro (79 mg, rendimiento del 96 %) que se realizaron sin purificación adicional. EM (apci) m/z = 533,2 (M+H).

Ejemplo 67

(R)-4-(6-(4-(3-amino-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (R)-(3-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-oxo-2-fenilprop¡l)carbamato de tere-butilo. Una suspensión de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 40 mg, 0,10 mmol), ácido (R)-3-(Boc-amino)-2-fenilpropiónico (28 mg, 0,10 mmol) y HATU (118 mg, 0,31 mmol) en DCM anhidro (519 μl) se trató con DIEA (73 μl, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 0 10 %/MeOH con NH⁴OH al 0,1 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (78 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 633,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (R)-4-(6-(4-(3-amino-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (R)-(3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxo-2-fenilpropil)carbamato de fere-butilo (Etapa 1; 78 mg, 0,12 mmol) en DCM (7,0 ml) se trató con TFA (95 μl, 1,2 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 0 10 %/MeOH como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron al vacío y se trituraron con DCM/Hexanos para proporcionar limpiamente el compuesto del título (54 mg, rendimiento del 82 %). EM (apci) m/z = 533,3 (M+H).

Ejemplo 68

4-(6-(4-(3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (3-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-fluorofenil)-3-oxoprop¡l)carbamato de fere-butilo. Una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8;100 mg, 0,259 mmol), ácido 3-{[(ferebutoxi)carbonil1amino}-2-(4-fluorofenil)propanoico (73,5 mg, 0,259 mmol) y HATU (296 mg, 0,778 mmol) en DCM anhidro (1,3 ml) se trató con DIEA (181 μl, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (169 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 651,3 (M+H).

E tapa 2: P rep a ra c ió n de 4 -(6 -(4 -(3 -a m ¡no -2 -(4 -flu o ro fen ¡l)p ropa no ¡l)p ¡p e raz¡n -1 -¡l)p ¡rid ¡n -3 -¡l)-6 -(1 -m e t¡l-1 H -p ¡ra zo l-4 ¡l)p¡razoloH.5-alp¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (3-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 169 mg, 0,260 mmol) en DCM (2,6 ml) se trató con TFA (0,2 ml, 2,60 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se diluyeron con DCM:¡ProH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título semipuro. El material semipuro se trituró con DCM/Hexanos (1:10) para proporcionar el compuesto del título (143 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 551,3 (M+H).

Ejemplo 69

6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((2S)-2-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de 2-((S)-2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-oxo-1-fenilet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo. Una suspensión de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)pirazolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 8; 275,0 mg, 0,7135 mmol) en DCM anhidro (7,0 ml) se trató con ácido (2S)-2-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡din-2-¡l)-2-fen¡lacét¡co (Intermedio R5; 239,7 mg, 0,7848 mmol), HATU (298,4 mg, 0,7848 mmol) y DIEA (497 μl, 2,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 5-95 %:Acetona como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la Etapa 2. EM (apci) m/z = 573,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((2S)-2-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)acetil)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡ltorazoloH^-alpirazin^-carbonitrilo. Una solución de 2-((S)-2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)pirazolo[1,5-alp¡razin-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-oxo-1 -fenilet¡l)p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Etapa 1; 0,713 mmol) en ^tFA:DCM 1:1 (7,0 ml) se agitó 30 min a temperatura ambiente y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título como aproximadamente el 97 % de un único enantiómero (250,0 mg, rendimiento del 61 %). EM (apci) m/z = 573,3 (M+H).

Ejemplo 70

(R)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (R)-2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(6(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 50 mg, 0,11 mmol), ácido R-1-(fercbutoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (25 mg, 0,11 mmol) y HATU (124 mg, 0,33 mmol) en DCM anhidro (545 |jl) se trató con DIEA (19 jl, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 0-20 %:MeOH con NH⁴OH al 0-2 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se trituraron con DCM/Hexanos (1:10) para proporcionar el compuesto del título (65 mg, rendimiento cuantitativo) que se usó directamente en la Etapa 2. EM (apci) m/z = 597,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (R)-2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carbonil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 65 mg, 0,11 mmol) en TFA:DCM 1:1 (1,2 ml) se agitó 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3(ac) saturado y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se purificaron de nuevo mediante cromatografía de sílice (DCM al 0-20 %:MeOH con NH⁴OH al 0-2 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos 1:10) y se secó al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 28 %). EM (apci) m/z = 497,3 (M+H).

Ejemplo 71

(S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (S)-2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡razin-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 50 mg, 0,11 mmol), ácido (S)-1-(fercbutoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (25 mg, 0,11 mmol) y HATU (124 mg, 0,33 mmol) en DCM anhidro (545 j l) se trató con DlEA (76 jl, 0,44 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente, se añadieron DMF (1 ml) y DIEA adicional (76 jl, 0,44 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 0-20 %:MeOH con NH4OH al 0-1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron, se trituraron con DCM/Hexanos (1:10) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (65 mg, rendimiento cuantitativo) que se usó directamente en la Etapa 2. EM (apci) m/z = 597,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (S)-2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carbonil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 65 mg, 0,11 mmol) en DCM (1,1 ml) se trató con TFA (84 jl, 1,1 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 31 %). EM (apci) m/z = 497,3 (M+H).

Ejemplo 72

(R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (R)-3-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡razin-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbonil)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de d¡clorh¡drato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 8; 195 mg, 0.425 mmol). ácido (R)-1-(tercbutoxicarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxílico (91.6 mg. 0,425 mmol) y HATU (485 mg. 1.28 mmol) en DCM anhidro (2.1 ml) se trató con DIEA (73.4 μl. 0.425 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 0-10 %:MeOH con NH⁴OH al 0-1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron. se concentraron y se trituraron con DCM/Hexanos (1:10) y se secaron al vacío durante 1 h para proporcionar el compuesto del título (248 mg. rendimiento cuantitativo) que se usó directamente en la Etapa 2. EM (apci) m/z = 583.3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (R)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡rrol¡d¡na-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1piraz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (R)-3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perazin-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (Etapa 1; 248 mg. 0.426 mmol) en DCM (4.3 ml) se trató con TFA (328 μl. 4.26 mmol) y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. Se introdujo TFA adicional (328 μl. 4.26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0.1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron. se diluyeron con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (39.1 mg. rendimiento del 19 %). EM (apci) m/z = 483.2 (M+H).

Ejemplo 73

(S)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡rrol¡d¡n-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo

Etapa 1: Preparación de (S)-3-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡razin-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbonil)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 8; 50 mg. 0.11 mmol). ácido (S)-1-(terebutoxicarbon¡l)p¡rrolid¡n-3-carboxíl¡co (23 mg. 0.11 mmol) y Ha Tu (124 mg. 0.33 mmol) en DCM anhidro (545 μl) se trató con DIEA (76 μl. 0.44 mmol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM al 0 20 %:MeOH con NH⁴OH al 0-1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron. se concentraron y se trituraron con DCM/Hexanos (1:10) y se secaron al vacío durante 1 h para proporcionar el compuesto del título (64 mg. rendimiento cuantitativo) que se usó directamente en la Etapa 2. EM (apci) m/z = 583.3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (S)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡rrol¡d¡na-3-carbonil)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (S)-3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perazin-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (Etapa 1; 64 mg. 0.11 mmol) en DCM (1,1 ml) se trató con TFA (85 μl, 1,1 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM:iPrOH 4:1 y se lavó secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (48 mg, rendimiento del 91 %). EM (apci) m/z = 483,3 (M+H).

Ejemplo 74

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((trans-(±))-4-fenilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de trans-(±)-3-(4-(5-(3-ciano-6-(4-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fen¡lp¡rrolid¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 200 mg, 0,436 mmol), ácido trans-(±)-1-(fere-butoxicarbonil)-4-fenilpirrolidin-3-carboxílico (127 mg, 0,436 mmol) y HATU (498 mg, 1,31 mmol) en DCM anhidro (2,2 ml) se trató con DIEA (76,2 μl, 0,436 mmol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando DCM:MeOH al 0-20 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se trituraron con DCM/Hexanos (1:10) y se secaron al vacío durante 1 h para proporcionar el compuesto del título (287 mg, rendimiento cuantitativo) que se usó directamente en la Etapa 2. EM (apci) m/z = 659,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(-trans-(±)-4-fen¡lp¡rrol¡dina-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de trans-(±)-3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carbonil)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (Etapa 1; 287 mg, 0,436 mmol) en DCM (4,4 ml) se trató con TFA (336 μl, 4,36 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó al vacío durante la noche para proporcionar limpiamente el compuesto del título (242 mg, rendimiento del 99 %). EM (apci) m/z = 559,3 (M+H).

Ejemplo 75

4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (R)-(1-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-metil-1-oxopentan-2-¡l)carbamato de tere-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 55 mg, 0,120 mmol), HATU (54,8 mg, 0,144 mmol) y 2(terc-butoxicarbonil)-D-leuc¡na (30,5 mg, 0,132 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se trató con DIEA (83,6 |jl, 0,480 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en fase de sílice (usando acetato de etilo al 30-100 % en hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 97 %). EM (apci) m/z = 599,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(D-leuc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbonitrilo. Una solución de (R)-(1-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 0,070 g, 0,12 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y se trató con TFA (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (43 mg, rendimiento del 74 %). EM (apci) m/z = 499,3 (M+H).

Ejemplo 76

(S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (S)-(2-(4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbonil)-4-met¡lpent¡l)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8; 55 mg, 0,120 mmol), HATU (54,8 mg, 0,144 mmol) y ácido (S)-2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-metilpentanoico (32,4 mg, 0,132 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se trató con DIEA (83,6 jl, 0,480 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (73 mg, rendimiento del 99 %). EM (apci) m/z = 613,4 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo. Una solución de (S)-(2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carbonil)-4-metilpentilo)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 73 mg, 0,12 mmol) se disolvió en d Cm (4 ml) y se trató con TFA (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (43 mg, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 513,2 (M+H).

Ejemplo 77

4-(6-(4-(2-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-dorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 61; 37 mg, 0,067 mmol) y formaldehído (20 jl, 0,27 mmol) en DCM seco (669 |jl) se trató con NaBH(AcO)₃(132 mg, 0,502 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (27,2 mg, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 581,2 (M+H).

Ejemplo 78

4-(6-(4-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de 4-(6-(4-(2-amino-2-(3-cloro-4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 65; 152 mg, 0,266 mmol) y formaldehído (79,3 jl, 1,06 mmol) en DCM seco (2,66 ml) se trató con NaBH(AcO)₃(282 mg, 1,33 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío, se suspendieron en DCM y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (74,3 mg, rendimiento del 47 %). EM (apci) m/z = 599,2 (M+H).

Ejemplo 79

4-(6-(4-(2-(2,4-difluorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de 4-(6-(4-(2-amino-2-(2,4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 64; 89 mg, 0,16 mmol) y formaldehído (48 jl, 0,64 mmol) en DCM seco (1,6 ml) se trató con NaBH(AcO)₃(170 mg, 0,802 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1, y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó durante la noche al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (56,2 mg, rendimiento del 60 %). EM (apci) m/z = 583,3 (M+H).

Los compuestos de la Tabla F se prepararon y se purificaron siguiendo un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 79, reemplazando el 4-(6-(4-(2-amino-2-(2,4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo por la amina adecuada (fuente indicada en la tabla). Se controló la finalización de las reacciones mediante CLEM y las duraciones de las reacciones y, donde se indicara, las cantidades de formaldehído y NaBH(AcO)₃, se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente siguiendo una cromatografía de fase inversa C18 similar usando un gradiente adecuado y una secuencia de extracción de base libre a la utilizada en la síntesis del Ejemplo 79.

Tabla F

(continuación)

(continuación)

Ejemplos 89 y 90

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((3S,4R)-1-metil-4-fenilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ej. 89) y 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((3R,4S)-1-metil-4-fenilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ej. 90)

Una solución del racemato 6-(1-metiMH-pirazol-4-N)-4-(6-(4-((trans-(±))-4-fenNpirroNdin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ej. 88; 142 mg, 0,25 mmol) se separó en los respectivos enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (CFS) usando una fase móvil isocrática que consiste en A: 28 % (Metanol : Alcohol isopropílico : dietilamina [80:20:1]) y B: 72 % (dióxido de carbono supercrítico), con un caudal de 4 ml/min en una columna OD-H de fase estacionaria (Chiral Technology, Inc.; celulosa -- a-D 1-4 Glucosa(tris[3,5-dimetilfenilcarbamato]); 4,6 mm X 250 mm, 5u). Las inyecciones y la cromatografía se controlaron con UV de longitud de onda fija a 220 nm y 254 nm. Las fracciones que contenían cada enantiómero se aislaron y se concentraron independientemente al vacío para proporcionar los dos compuestos del título: Pico 1, Ejemplo 89: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((3S,4R)-1-metil-4-fenilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo. e M (apci) m/z = 572,3 (M+H). Pico 2, Ejemplo 90: 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((3R,4S)-1-metil-4-fenilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo. EM (apci) m/z = 572,3 (M+H).

Ejemplo 91

(R)-4-(6-(4-(3-(dimetilamino)-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de (R)-4-(6-(4-(3-amino-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 67; 43 mg, 0,081 mmol) y formaldehído (22 μl, 0,8l mmol) en DCM seco (0,81 ml) se trató con NaBH(AcO)₃(86 mg, 0,40 mmol). Después de agitar la mezcla durante la noche, se añadieron formaldehído (22 μl, 0,81 mmol) y NaBH(AcO)₃(86 mg, 0,40 mmol), y la reacción se dejó agitar de nuevo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de sílice (usando CHCb al 0 10 %:MeOH con NH⁴OH al 0-1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron al vacío, y se trituraron con DCM/Hexanos (1:10) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (11,6 mg, rendimiento del 26 %). EM (apci) m/z = 561,3 (M+H).

Ejemplo 92

(4-(6-(4-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó y se purificó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 91, reemplazando el (R)-4-(6-(4-(3-amino-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo por el (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 62). EM (apci) m/z = 565,3 (M+H).

Ejemplo 93

4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de 4-(6-(4-(2-amino-2-(3-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 60; 430 mg, 0,778 mmol) y formaldehído (232 μl, 3,11 mmol) en DcM:MeOH 1:1 (8 ml) se trató con NaBH(AcO)₃(824 mg, 3,89 mmol). Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó posteriormente mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %:ACN como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron al vacío, y se trituraron con DCM/Hexanos (1:10), después se secaron de nuevo al vacío durante 5 días para proporcionar el compuesto del título (154 mg, rendimiento del 34 %). EM (apci) m/z = 581,2 (M+H).

Ejemplos 94 y 95

(R)-4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ej. 94) y (S)-4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ej. 95)

Una solución del racemato 4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 93; 147 mg, 0,260 mmol) se separó en los respectivos enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (CFS) usando una fase móvil isocrática que consiste en A: 28 % (Metanol:Alcohol isopropílico: dietilamina [80:20:1]) y B: 72 % (dióxido de carbono supercrítico), con un caudal de 4 ml/min en una fase estacionaria (Chiral Technology, Inc., Columna OD-H (celulosa -- a-D 1-4 Glucosa(tris[3,5-dimetilfenilcarbamato]), 4,6 mm X 250 mm, 5u). Las inyecciones y la cromatografía se controlaron con UV de longitud de onda fija a 220 nm y 254 nm.

Las fracciones que contenían el enantiómero en el Pico 1 se aislaron y se concentraron independientemente al vacío para proporcionar el Ejemplo 94: (R)-4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (14,1 mg, recuperación del 10 %). EM (apci) m/z = 581,3 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,71 (m, 7H), 3,41 (m, 1H), 2,32 (s, 6H).

Las fracciones que contenían el enantiómero en el Pico 2 se combinaron, se concentraron al vacío y resultaron impuras. Este material se volvió a purificar mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %: ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos (1:10) y se secó durante la noche al vacío para proporcionar limpiamente el Ejemplo 95: (S)-4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (12,7 mg, recuperación del 9 %). EM (apci) m/z = 581,3 (M+H).

Ejemplo 96

4 -(6 -(4 -(d im e til-D -le u c il)p ip e ra z in -1 -il)p ir id in -3 - il) -6 -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -3 -c a rb o n itr ilo Una solución de 4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 75; 37,4 mg, 0,0750 mmol) y formaldehído (55,8 jl, 0,750 mmol) en DCM (750 |jl) se trató con NaBH(AcO)₃(79,5 mg, 0,375 mmol). Después de agitar la mezcla 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Posteriormente, el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se diluyeron con DCM:iPrOH 4:1 y se lavaron secuencialmente con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 53 %). EM (apci) m/z = 527,3 (M+H).

Ejemplo 97

(S)-4-(6-(4-(2-((dimetilamino)metil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó y se purificó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 96, reemplazando el 4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 75), por el (S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 76). EM (apci) m/z = 541,3 (M+H).

Ejemplo 98*

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

52,3 mg, 0,208 mmol) en ^dM^sO (1 ml) se trató con diclorhidrato de 2-(piperidin-4-iloxi)piridina (79 mg, 0,78 mmol) y Cs2CO3(s) (280 mg, 0,858 mmol) y después se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (4x). La combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos/EtOAc al 0-100 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (19,7 mg, rendimiento del 39 %). EM (apci) m/z = 478,2 (M+H).

Ejemplo 99*

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metilpiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

26,1 mg, 0,0817 mmol) en DMSO (1 ml) se trató con 3-metil-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (Intermedio R6; 39,6 mg, 0,205 mmol) y Cs2CO3(s) (266 mg, 0,817 mmol) y se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (4x). La combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos/EtOAc al 0-100 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (15,5 mg, rendimiento del 33 %). EM (apci) m/z = 493,2 (M+H).

Ejemplo 100*

4-(6-(4-((6-metoxipiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil 1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

25,3 mg, 0,0792 mmol) en DMSO (1 ml) se trató con 3-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (Intermedio R₇; 33,2 mg, 0,159 mmol) y Cs2CO3(s) (258 mg, 0,792 mmol) y se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (4x). La combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos/EtOAc al 0-100 % como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,9 mg, rendimiento del 4,7 %). EM (apci) m/z = 509,2 (M+H).

Ejemplo 101*

4-(6-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

28,5 mg, 0,0893 mmol) en DMSO (0,5 ml) se trató con 4-bencilpiperidin-4-ol (51,2 mg, 0,268 mmol) y Cs2CO3(s) (174 mg, 0,536 mmol) y después se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos al 0-100 %/EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (11,7 mg, rendimiento del 27 %). EM (apci) m/z = 491,2 (M+H).

Ejemplo 102

4-(6-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P7; 35,6 mg, 0,111 mmol) en DMSO (0,5 ml) se trató con 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol (64,3 mg, 0,334 mmol) y Cs2CO3(s) (218 mg, 0,669 mmol) y después se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos al 0-100 %/EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (29,8 mg, rendimiento del 45 %). EM (apci) m/z = 492,2 (M+H).

Ejemplo 103*

(R)-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P7;

69 mg, 0,20 mmol) en DMA (10 ml) se trató con (R)-piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (122 mg, 0,609 mmol) y TEA (142 |jl, 1,02 mmol) y después se agitó 4 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos al 0-100 %/EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (38,9 mg, rendimiento del 36 %). EM (apci) m/z = 500,2 (M+H).

Ejemplo 104*

2,2,2-Trifluoroacetato de (R)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de (R)-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 103; 23,7 mg, 0,0474 mmol) en DCM (47,4 j l ) se trató gota a gota con TFA (36,5 jl, 0,474 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de TFA (43 mg, rendimiento del 74 %).

EM (apci) m/z = 400,1 (M+H).

Ejemplo 105*

(S)-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P7;

64 mg, 0,18 mmol) en DMA (10 ml) se trató con (S)-piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (111 mg, 0,553 mmol) y TEA (129 |jl, 0,922 mmol) y se agitó durante 4 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos al 0-100 %/EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (74,3 mg, rendimiento del 77 %). EM (apci) m/z = 500,2 (M+H).

Ejemplo 106*

2,2,2-Trifluoroacetato de (S)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una solución de (S)-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 105; 42,8 mg, 0,0857 mmol) en DCM (85,7 j l ) se trató gota a gota con TFA (66,0 jl, 0,857 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de TFA (43 mg, rendimiento del 74 %). EM (apci) m/z = 400,0 (M+H).

Ejemplo 107*

(1-(5-(3-Ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il) carbamato de fercbutilo

Una so luc ió n de 4 -(6 -flu o ro p ir id in -3 - il) -6 -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -3 -c a rb o n itr ilo (Intermedio P7; 252,1 mg, 0,7895 mmol) en DMSO (1 ml) se trató con 4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-ol (64,3 mg, 0,334 mmol) y Cs2CO3(s) (1,80 g, 5,53 mmol) y después se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos al 0-100 %/EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (271,8 mg, rendimiento del 62 %). EM (apci) m/z = 514,2 (M+H).

Ejemplo 108*

4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbonitrilo

Una solución de (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 105; 250 mg, 0,487 mmol) en DCM (4 ml) y se trató con TFA (4 ml, 0,487 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3(ac) saturado. Los extractos acuosos se extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (25,9 mg, rendimiento del 12 %). EM (apci) m/z = 414,2 (M+H).

Ejemplo 109*

1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de isopropilo

Una solución de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 108; 6,5 mg, 0,016 mmol) y DIEA (4,06 mg, 0,0314 mmol) se disolvió en DCM (500 μl) y se trató con clorhidrato de isopropilo y carbono (2,31 mg, 0,0189 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se trató con iPrOH y se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de sílice (usando Hexanos al 0 100 %/EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (5,3 mg, rendimiento del 68 %). EM (apci) m/z = 500,2 (M+H).

Ejemplo 110*

4 -(6 -(4 -a m in o p ip e rid in -1 - il)p ir id in -3 - il) -6 -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in a -3 -c a rb o n itr ilo

Etapa 1: Preparación de (1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de tere-butilo. Una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 0.1054 g. 0.3301 mmol) en DMSO (6.6 ml) se trató con p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de tere-but¡lo (0.2644 g. 1.320 mmol) y K2CO3(s) (0.1825 g. 1.320 mmol) y después se ag¡tó 3 d a 110 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce (usando EtOAc al 0-100 %/Hexanos como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío, después se suspend¡eron en agua (para ret¡rar el DMSO res¡dual). se f¡ltraron y se secaron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (115.2 mg. rend¡m¡ento del 70 %). e M (apc¡) m/z = 500.3 (M+H).

Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(6-(4-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de (1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de tere-but¡lo (Etapa 1; 0.1152 g. 0.2306 mmol) se d¡solv¡ó en cH cb (3.1 ml) y se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0.23 ml. 1.2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 8 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y se lavó con Na2CO3(ac) saturado. Los extractos acuosos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (20 mg. rend¡m¡ento del 22 %). EM (apc¡) m/z = 400.2 (M+H).

Ejemplo 111*

d¡clorh¡drato de (S)-4-(6-(3-(am¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo

Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-((1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de tere-but¡lo. Una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 0.1007 g. 0.3154 mmol) en d Ms O (6.3 ml) se trató con (R)-(p¡per¡d¡n-3-¡lmet¡l)carbamato de terc-but¡lo (0.2703 g. 1.261 mmol) y K2CO3(s) (0.1743 g. 1.261 mmol) y se ag¡tó durante 30 m¡n a 110 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 ml) y se ag¡tó durante 1 h antes de f¡ltrar para proporc¡onar el compuesto del título (0.1527 mg. rend¡m¡ento del 94 %). EM (apc¡) m/z = 514.3 (M+H).

Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de (S)-4-(6-(3-(am¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de (S)-((1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de tere-but¡lo (Etapa 1; 0.1527 g. 0.2973 mmol) se d¡solv¡ó en CHCl3 (4.0 ml) y se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0.30 ml. 1.5 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó 4 h a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (0.1633 g. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 414.2 (M+H).

Ejemplo 112*

D¡clorh¡drato de (R)-4-(6-(3-(am¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo

Etapa 1: Preparación de ÍRWÍ1-í5-í3-c¡ano-6-í1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razoloH.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de tere-butilo. Una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 0.1003 g. 0,3141 mmol) en DMSO (6.3 ml) se trató con (S)-(p¡per¡d¡n-3-¡lmet¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,2693 g. 1,256 mmol) y K2CO3(s) (0,1737 g. 1,256 mmol) y después se ag¡tó 30 m¡n a 110 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 ml). y se ag¡tó durante 1 h antes de f¡ltrar para proporc¡onar el compuesto del título (0,1381 mg. rend¡m¡ento del 86 %). EM (apc¡) m/z = 514,3 (M+H).

Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de (R)-4-(6-(3-(am¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de (R)-((1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de fere-but¡lo (Etapa 1; 0,1381 g. 0,2689 mmol) se d¡solv¡ó en CHCla (3.6 ml) y se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0.27 ml. 1.3 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó 4 h a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (0,1425 g. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 414,2 (M+H).

Ejemplo 113*

Clorh¡drato de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)acetam¡da

Etapa 1: Preparac¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)acetam¡da. Una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 0,0,035 g. 0,110 mmol) en D^mSO (2.19 ml) se trató con 2,2,2-tr¡fluoroacetato de N-(3-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)acetam¡da (Intermedio R₈; 68,5 mg. 0,438 mmol) y K2CO3(s) (0,0606 g. 0,438 mmol) y se ag¡tó durante la noche a 110 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 ml). y se ag¡tó durante 1 h antes de f¡ltrar para proporc¡onar el compuesto del título (0,0432 mg. rend¡m¡ento del 87 %). EM (apc¡) m/z = 456,2 (M+H).

Etapa 2: \Preparac¡ón de clorh¡drato de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)acetam¡da. Una soluc¡ón de N-(1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)acetam¡da (Etapa 1; 0,0432 g. 0,0948 mmol) se d¡solv¡ó en CHCl3 (1.3 ml). y se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0,09 ml. 0,47 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó 4 h a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (0,043 g. rend¡m¡ento del 75 %). EM (apc¡) m/z = 456,2 (M+H).

Ejemplo 114*

(R)-4-(6-(3-(am¡nomet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo

Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-((1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡raz¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 0,1019 g. 0,3191 mmol) en ^dM^sO (6.4 ml) se trató con (S)-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lmet¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,2557 g. 1,277 mmol) y K2CO3(s) (0,1767 g. 1,277 mmol) y se ag¡tó 3 d a 110 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce (usando EtOAc al 0-100 %/Hexanos como eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío, después se suspend¡eron en agua (para ret¡rar el DMSO res¡dual), se f¡ltraron y se secaron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (67 mg, rendimiento del 42 %). EM (apci) m/z = 500,2 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (R)-4-(6-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-alpirazin-3-carbonitrilo. Una soluc¡ón de (R)-((1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 0.1019 g. 0.2040 mmol) se disolvió en CHCb (2.7 ml) y se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0.20 ml. 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó 4 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y después se lavó con Na2CO3(ac) saturado. Los extractos acuosos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (5.7 mg. rendimiento del 7 %). EM (apci) m/z = 400.2 (M+H).

Ejemplo 115*

(S)-4-(6-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de (S)-((1-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡raz¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)metil)carbamato de ferc-butilo. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P7; 0.1020 g. 0.3194 mmol) en d Ms O (6.4 ml) se trató con (S)-(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de ferc-butilo (0.2559 g. 1.278 mmol) y K2CO3(s) (0.1766 g. 1.278 mmol) y después se agitó 3 d a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando EtOAc al 0-100 %/Hexanos como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío, después se suspendieron en agua (para retirar el DMSO residual). se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (76.7 mg. rendimiento del 48 %). EM (apci) m/z = 500.2 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (S)-4-(6-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡trilo. Una solución de (S)-((1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 0.0767 g. 0.1535 mmol) se disolvió en CHCb (2.0 ml) y se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0.15 ml. 0.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó 4 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y después se lavó con Na2CO3(ac) saturado. Los extractos acuosos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (18.9 mg. rendimiento del 31 %). EM (apci) m/z = 400.2 (M+H).

Ejemplo 116*

4-(6-(3-(aminometil)azetidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de ((1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-¡l)metil)carbamato de ferc-butilo. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P7; 0.1014 g. 0.3176 mmol) en DMSO (6.4 ml) se trató con (azetidin-3-ilmetil)carbamato de ferc-butilo (0.2366 g. 1.270 mmol) y K2CO3(s) (0.1756 g. 1.270 mmol) y se agitó 3 d a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (usando EtOAc al 0-100 %/Hexanos como eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío, después se suspendieron en agua (para retirar el DMSO residual), se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (97,1 mg, rendimiento del 63 %). EM (apci) m/z = 486,3 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3-(am¡nomet¡l)azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbonitrilo. Una solución de ((1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (Etapa 1; 97 mg, 0,2 mmol) se disolvió en CHCb (2,9 ml) y se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0,21 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó 4 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con Na2CO3(ac) saturado. Los extractos acuosos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (82,6 mg, rendimiento del 13 %). EM (apci) m/z = 386,2 (M+H).

Ejemplo 117*

diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo. En un recipiente a presión, una mezcla de 4-cloro-6-(1-metil-1H-p¡razol-4-il)p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P2; 0,045 g, 0,17 mmol) y ácido (6-(6-(terc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)piridin-3-il)borónico (Intermedio R11; 0,06 g, 0,19 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y Na2CO3(ac) 2 N (0,75 ml, 1,0 mmol) se trató con Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,005 mmol) y se roció con N²(g) durante 15 min. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (3 ml) y DCM (8 ml), después se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se extrajo con DCM adicional (3x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en Et²O (20 ml) y la suspensión se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y los sólidos se disolvieron en DCM para purificarlos mediante cromatografía de sílice (usando EtOAc al 50-100 %/Hexanos como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 35 %). EM (apci) m/z = 498,2 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡raz¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)- 3,6-diazabiciclo[3.1.11heptano-6-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1; 30 mg, 0,060 mmol) en DCM (5 ml) se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (0,1 ml, 0,30 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (33 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 398,2 (M+H).

Ejemplo 118

4-(6-(6-((6-methoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazina-3-carbonitrilo

Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1pirazin-3-carbonitrilo (Ejemplo 117; 30 mg, 0,064 mmol) en DMA (1 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (13 mg, 0,096 mmol) y NaBH(AcO)₃(20 mg, 0,096 mmol). Después de agitar la mezcla durante 3 d a temperatura ambiente, se introdujeron 6-metoxinicotinaldehído (8,7 mg, 0,064 mmol) y NaBH(AcO)₃(13,3 mg, 0,064 mmol) adicionales junto con TEA (30 μl, 0,41 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta la finalización mediante CLEM, momento en el que la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó primero mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 20-80 %/agua como eluyente de gradiente) y después mediante cromatografía de sílice (usando MeOH al 0-25 %/EtOAc como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1,3 mg, rendimiento del 4 %). EM (apci) m/z = 519,0 (M+H).

Ejemplos 119* y 120*

((1R,5S,6r)-3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)carbamato de ferc-butilo (Ej. 119) y 4-(6-((1R,5S,6r)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbonitrilo (Ej. 120)

Una suspensión de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P7; 30 mg, 0,094 mmol), ((1R,5s,6r)-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)carbamato de ferc-butilo (24 mg, 0,11 mmol) y Cs2CO3(s) (153 mg, 0,47 mmol) en DMSO (0,5 ml) se agitó durante la noche a 90 °C en un recipiente a presión sellado. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaOH(ac) 2 N (2 ml) y se extrajo en una frita de PS con iPrOH al 10 % en DCM (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar los compuestos del título:

Pico 2: Ejemplo 119: ((1R,SS,6r)-3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)carbamato de ferc-butilo (15 mg, rendimiento del 31 %). ^eM (apci) m/z = 512,2 (M+H).

Pico 1: Ejemplo 120: 4-(6-((1R,5S,6r)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (17 mg, rendimiento del 44 %). e M (apci) m/z = 412,2 (M+H).

Ejemplo 121

4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

Una mezcla de 6-bromo-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (Intermedio P9; 58 mg, 0,11 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,029 g, 0,14 mmol), Na2CO3(ac) 2 M (0,13 ml, 0,25 mmol) y Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,011 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (1,1 ml). La mezcla resultante se roció con Ar(g) durante 15 min, después se cerró herméticamente y se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua, y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 0-60 %/agua como eluyente de gradiente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se suspendió en DCM y se lavó con Na2CO3(s) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 29 %). EM (apci) m/z = 507,3 (M+H).

Abreviaturas:

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

y sales

X1 es N;

X2 es CH;

X3 es CH;

X4 es CH;

A es H, Cl o CN;

B es hetAr1;

hetCica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, di(alquil C1-C3)NCH₂C(=O)-, (alcoxi C1-C6)C(=O)- o (alcoxi C1-C6)CH₂C(=O)-;

D es hetCic1 o hetCic2;

hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C₃-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo;

E es

(r) hetCic4C(=O)-,

(z) Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (ReRfN)alquil C1-C₃- y ReRfN- en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, (oo) hetAr2alquil C1-C6-,

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y RiRjN- en donde Ri y Rj son independientemente H o alquilo C1-C6;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C₃-C6), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, CN, OH y R'R"N-, en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3;

hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO², (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, cicloalquilo (C₃-C6), (alquil C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde E es Ar2(alquil C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ReRfN-y (ReRfN)alquil C1-C₃-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o dicha porción alquilo está sustituida con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde E es (alquil C1-C6)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno a tres fluoros, o dicha porción alquilo está sustituida con R'R "N- o R'R "NC^h2- en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde D es hetCic1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde hetCic1 es

donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E y la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde D es hetCic2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde hetCic2 es

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros).

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde A es CN.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre:

5

5

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un paciente.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer asociado a RET es un cáncer que tiene una desregulación en un gen de RET, una proteína cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la desregulación en un gen de RET, una proteína cinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una o más mutaciones puntuales en el gen de RET.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde el cáncer asociado a RET se selecciona entre el grupo que consiste en: cáncer de pulmón, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente, cáncer de tiroides diferenciado resistente, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma de células renales papilares, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica y cáncer de cuello del útero.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer de pulmón es un cáncer de fusión de RET o el cáncer es cáncer medular de tiroides.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, carcinomas de células de pulmón de bronquiolos o adenocarcinoma de pulmón.

18. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-17, en donde el compuesto se formula para la administración oral.