CN101563336A - 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些化合物抑制、调控和/或调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样蛋白如RAF激酶(一种在MAP激酶信号传导途径中起作用的丝氨酸/苏氨酸激酶)的发现，涉及包含这些化合物的组合物和用它们治疗酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管生成、癌症和心脏肥大的方法。

Description

用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
概述
本发明涉及某些化合物抑制、调控和/或调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样蛋白如RAF激酶(一种在MAP激酶信号传导途径中起作用的丝氨酸/苏氨酸激酶)的发现，涉及包含这些化合物的组合物和用它们治疗酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管生成、癌症和心脏肥大的方法。
背景技术
细胞用各种信号转导途径将其细胞外环境的各个方面转达到核中。这些信号中的许多是由通过转移磷酸基而活化各种因子的蛋白激酶传递的。如已经用伊马替尼(一种bcr-abl激酶抑制剂，其以其甲磺酸盐的形式以GLEEVEC(在美国)或GLIVEC的商标进行销售)所证明的那样，通过抑制适宜激酶活性来破坏信号转导可能具有临床益处。
在本领域中已知MAP激酶信号传导途径是生长因子从细胞外环境向细胞核传送信号以进行增殖的途径之一。生长因子活化位于细胞表面上的跨膜受体，该跨膜受体进而启动一种RAS经由其被活化的级联和将RAF激酶募集到RAF激酶在其中被活化并且进而活化MEK激酶的膜中，然后MEK激酶活化ERK激酶。被活化的ERK激酶可以移动到核上，其在那里活化各种基因转录因子。该途径的异常可导致基因转录、细胞生长的改变并且通过负性调控细胞凋亡和传送增殖和血管生成信号而促发致肿瘤性(tumorogenicity)。已经表明RAF激酶抑制剂通过MAP激酶信号传导途径阻断信号传导。
已知RAF激酶家族具有三个成员，被称为C-RAF(也被称为RAF-1)、B-RAF和A-RAF。已有报道称B-RAF激酶在人类癌症(包括59％所试验的黑素瘤细胞系)中常常被一些体细胞点突变之一所活化。参见Davies，H.等人，Nature 417，949-954(2002)。本发明涉及一类可有效抑制一种或多种RAF激酶家族成员的化合物的发现。
所述化合物的RAF激酶抑制性质使得它们可用作治疗以MAP激酶信号传导途径异常为特征的增殖性疾病的治疗剂，所述疾病特别是以RAF激酶过表达或RAF激酶活化性突变为特征的许多癌症，如具有突变的B-RAF的黑素瘤，尤其是其中突变的B-RAF是V599E突变型的黑素瘤。本发明还提供了用所述化合物治疗以MAP激酶信号传导途径异常为特征、特别是其中B-RAF突变的其它病症例如具有突变的B-RAF的良性痣(Nevimoles)的方法。
描述
本发明的第一方面提供了用作药物的式(I)化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，
Figure A20078000814000131
其中
A1、A2、A3、A4各自独立地选自N或C-R3，其中R3表示H或C的取代基部分，其中A1、A2和A4中至少一个是N；
X是选自N-H、被取代的氨基、O或S的连接部分；
R1是芳族环的取代基，n是0至4的整数；
Y和D独立地选自O、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，
R6是包含Y和D的环的取代基，r是0至该环可用化合价的最大数目的整数；
R2是被取代的或未被取代的选自烃基和杂环基的部分；
T选自H、卤素、O-R9、S-R8、SO-R8、SO2-R8、SO2-N(R8)2、SO2-NaR10和SO2-卤素，其中R8选自氢、被取代的或未被取代的脂族基团、环脂族基团、杂环基或芳基；R9是被取代的或未被取代的脂族基团、环脂族基团或芳基，Na和R10一起表示包含氮Na的4、5、6、7或8-元杂环基的环；p是0至5的整数。
本发明的第二方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，
Figure A20078000814000141
其中
A1、A2、A3、A4各自独立地选自N或C-R3，其中R3表示H或C的取代基部分，其中A1、A2和A4中至少一个是N；
X是选自N-H、被取代的氨基、O或S的连接部分；
R1是芳族环的取代基，n是0至4的整数；
Y和D独立地选自O、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，
R6是包含Y和D的环的取代基，r是0至该环可用化合价的最大数目的整数；
R2是被取代的或未被取代的选自烃基和杂环基的部分；
T选自H、卤素、O-R9、S-R8、SO-R8、SO2-R8、SO2-N(R8)2、SO2-NR10和SO2-卤素，其中R8选自氢、被取代的或未被取代的脂族基团、环脂族基团、杂环基或芳基；R9是被取代的或未被取代的脂族基团、环脂族基团或芳基，NR10表示包含氮的杂环基的环；p是0至5的整数，
并且其中该化合物不是：
优选地，R1存在(n不是0)并且独立地选自卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、羧基、酯化的羧基、羟基、醚化或酯化的羟基、低级烷氧基、苯基、被取代的苯基、低级烷酰基、被取代的或未被取代的胺、氨基、单-或二-取代的氨基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷基、磺基(sulfo)、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、氰基-低级烷基、偶氮(N＝N＝N)和硝基。
R1或者各R1独立地优选地选自OH、O-烷基、SH、S-烷基、卤素、被取代的或未被取代的胺、CF3和C1-C4烷基。最优选地n是1。
R2优选地选自被取代的或未被取代的脂族、脂环族或芳族部分如环烷基、杂环基烷基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异噁唑、噁唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚联啶(indolizidine)、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹啉联啶(quinolizidine)。优选地R2是芳族的。特别是R2选自被取代的或未被取代的苯基、咪唑基、吡咯基、噁唑基和异噁唑基，R2尤其是苯基或被取代的苯基，其中其取代基包括低级烷基(C1-C6)、卤素、OH、低级烷氧基、NH2、SH、S-烷基、SO-烷基、SO2-烷基、NH-烷基、N-二烷基、羧基或CF3。
因此，优选地X-R2-(T)p表示
Figure A20078000814000152
T可优选地选自卤素、O-烷基、O-烷基-卤素、SO2-R8、SO2-NHR8、SO2-NR10和SO2-卤素，其中卤素优选地是氯。
R8和R9可优选地独立地选自低级烷基，尤其是C1、C2、C3或C4烷基、环烷基、杂环烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基、低级-烷酰基、羧基、氨基、单-或二-取代的氨基、环状基团，例如苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异噁唑、噁唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚联啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、哌啶基、蝶啶、喹啉联啶、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基和硫吗啉基。
优选地，R8和R9是被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的芳基。特别是R8可以表示直链或支链烷基、环烷基、直链或支链卤代-烷基、烷氧基、羧基烷基或烷基氨基。
最优选地，R2是苯基，T位于连接基团X的对位。
在T是O-R9和R2是苯基的情况下，优选地T位于连接基团X的间位。
优选地p是1。
特别优选地T是选自式(i)至(x)的部分：
Figure A20078000814000161
(其中q是1至4的整数，s是0至4的整数)。
优选地，A1和A2是N，A3和A4是C-R3。尤其优选的是A3和A4是C-H。
优选地X是N-H。
优选地R1是OH。
优选地Y是CH2。优选地D是CH2。
优选地，各R3和R6(在存在的情况下)分别独立地选自氢、卤素、低级脂族基团(尤其是低级烷基)、卤代-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、醚化或酯化的羟基、低级烷氧基、任选被取代的脂环族基团或任选被取代的芳族基团、低级烷酰氧基、低级烷酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、氰基-低级烷基、偶氮(N＝N＝N)和硝基。最优选地r是0。但是，在r不是0的情况下，优选地R6或各R6独立地优选地选自OH、O-烷基、SH、S-烷基、卤素、CF3和C1-C4烷基。
在本发明一些优选的实施方案中，式(I).II的部分
Figure A20078000814000171
是四氢喹啉部分，其中优选地r＝0。优选地n＝1。优选地R1是OH，从而使得该部分是羟基四氢喹啉，最尤其是1，2，3，4-四氢喹啉-5-醇(式(I.III)：
优选的化合物包括式(II)、(III)和(IV)的化合物：
Figure A20078000814000173
优选地其中X是NH，R2是苯基，n是1和/或p是1。
其它优选的化合物具有式(V)：
优选地其中A1和A2是N，A3和A4是C-R3。
进一步优选的化合物具有式(VI)、(VII)和(VIII)：
Figure A20078000814000182
优选地其中n是1。
还进一步优选的化合物具有式(IX)
对于式(VI)至(IX)的化合物而言，优选地，p是1，X是NH。
其它优选的化合物包括：
式(X)
Figure A20078000814000184
其中G表示R8、NHR8或NR10，优选地其中X是NH；
式(XI)
Figure A20078000814000191
和式(XII)
Figure A20078000814000192
优选地，在式(XII)的化合物中，T是O-R9。
优选地，在化合物(XI)和(XII)中，X是NH。
本发明的第三方面提供了制备下式的化合物的方法，
Figure A20078000814000193
该方法包括下面的反应流程：
Figure A20078000814000194
其中步骤2是任选的，在进行步骤2的情况下，T’是T的前体，R1’是R1的前体或者是R1，X、R1、R2、T和p如权利要求1中所定义。
优选地X是NH。
优选地R2是苯基。
优选地p是1。
优选地R1’是OH。
在一个优选的实施方案中，T表示SO2-G，其中G表示R8、NHR8或NR10，R8和R10如本发明的第一方面中所定义。
在另一个优选的实施方案中，T表示O-R9，其中R9如本发明的第一方面中所定义。
优选地，在后一个实施方案中，X-R2-(T)p表示
Figure A20078000814000201
本发明的另一方面是式(I)化合物，
其中
A1、A2、A3和A4是N或CR3，其中A1、A2和A4中至少一个是N；
X是N-R5、O或S；
R1是OH、-O-烷基、-SH、-S-烷基、卤素、被取代的或未被取代的胺、-CF3或-C1-C4-烷基；
Y是O、S、CR5或NR5；
D是O、S、CR5或NR5；
R2是烷基、脂环族环、杂环、脂芳族(aliaromatic)基团、杂芳族基团，所有这些基团均可以是被取代的或未被取代的；
T是H、-SO2-NH-R4或-SO2-R4；
R4是H、烷基或芳基，其可以是被取代的或未被取代的；
R5是H或烷基或C(O)-O-C-Ph；
n是0-4；
或其互变异构体、或其盐。
尤其优选的是式(I)化合物，
其中
A1和A2是N；
A3和A4是CH；
Y是CH2或NR5，如-NH-C(O)-O-C-Ph；
X是NH；
D是CH2；
R1是OH、Cl、Me或F；
R2是苯基、咪唑基、吡咯基、噁唑基或异噁唑，其中苯基可以是未被取代的或者被1、2或3个以下基团取代：-OMe基团、Cl、CF3、-SMe、OH、-O-[CH2]2-吡啶、-O-[CH2]3-Cl或-O-[CH2]3-吗啉代；且
R4是H、C2NMe、C2OH、-N哌啶基、Me、Me(叔-丁基)、C2COOH或乙基(异丙基)；
R5是H；
n是0或1；
或其互变异构体、或其盐。
更一般而言，在本公开物的上下文中，本文中用于描述式(I至XII)的化合物的一般术语具有下面的含义，另有说明的除外。
烃基可以被定义为优选地具有至多20个碳原子、尤其是至多12个碳原子。烃基可以是直链或支链的脂族基团，例如烷基、链烯基或炔基；它们可以是脂环族的(即脂族环状的)，例如环烷基；它们可以是芳族的，例如苯基。烃基可以包含两个或多个选自脂族、脂环族和芳族部分的部分的组合，例如至少一个烷基和芳族基团的组合。在一些情况中，烃基可以任选夹杂有一个或多个链内杂原子，例如-O-，从而形成例如醚键。
单-或二-取代的氨基部分可以被定义为其中氨基任选被烃基部分取代，所述烃基部分例如选自低级烷基(尤其是C1、C2、C3或C4烷基)、环烷基(尤其是环己基)、烷基-羧基、羧基、低级烷酰基(尤其是乙酰基)、碳环基团(例如环己基或苯基)、杂环基团；其中烃基部分是未被取代的或者被例如低级(C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7)烷基、卤素、OH、低级烷氧基、NH2、SH、S-烷基、SO-烷基、SO2-烷基、NH-烷基、N-二烷基、羧基、CF3取代，其中烷基可以是任选被取代的夹杂有0-3个O、S、N的支链的、无支链的或环状的C1-6烷基。
本文所用的术语巯基定义了一般结构-S-Re的部分，其中Re选自H、烷基、本文所定义的碳环基团和杂环基团。
本文所用的术语胍基定义了一般结构-NHR-C(NH)NH2的部分及其衍生物，特别是其中氢被烷基例如甲基或乙基所代替的衍生物。
本文所用的术语脒基定义了一般结构-C(NH)NH2的部分及其衍生物，特别是其中氢被烷基例如甲基或乙基所代替的衍生物。
烷基优选地具有至多20个、更优选至多12个碳原子，是直链的或分支一次或多次；优选的是低级烷基，尤其优选的是C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基或异-丙基或叔-丁基。其中烷基可以被一个或多个取代基取代。未被取代的烷基、优选低级烷基是尤其优选的。
烷基可任选在链中夹杂有一个或多个杂原子，例如-O-，从而形成例如醚键。
被取代的烷基是上面所定义的烷基，尤其是低级烷基，优选甲基；其中可存在一个或多个、尤其是至多三个取代基，所述取代基主要是选自卤素(尤其是氟)、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基的基团。尤其优选的是三氟甲基。一类化合物包括被取代的烷基，其中该烷基被杂环基的环例如吡嗪环取代，从而形成亚烷基-het基团，即-CH2-Het，该烷基可有效地作为杂环和第二个部分之间的连接基团。
当涉及取代基如烷基、烷氧基、烷基胺、烷硫基等时，术语“低级”表示具有至多7个且包括最大值7个、尤其是1个至4个并包括最大值4个碳原子的基团，所讨论的基团是无支链的或分支一次或多次。
低级烷基、低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷硫基和具有烷基部分的其它取代基的烷基部分尤其是C1-C4烷基，例如正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-丙基、异丙基、甲基或乙基。除非另有说明，否则该类烷基取代基是未被取代的或者被卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、C3，C4，C5，C6或C7环烷基、氨基或单-或二-低级烷基氨基取代。
卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基、卤代-低级烷硫基等是指具有烷基部分的取代基，其中所述烷基部分被卤素单取代至全取代。卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基、卤代-低级烷硫基等被包括在被取代的低级烷基、被取代的低级烷氧基、被取代的低级烷硫基等内。
在对应于被取代的烷基的部分中，尤其优选的是羟基-低级烷基(尤其优选2-羟基乙基)和/或卤代-低级烷基(尤其是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基)。
脂环族基团是碳环基团，其尤其是包含3、4、5、6或7个环碳原子并且是非芳族的，但是其可以是饱和的或不饱和的。优选的脂环族基团包括环烷基，其优选地是C3-C10环烷基，尤其是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，环烷基是未被取代的或者被一个或多个、尤其是1、2或3个取代基取代。
芳族基团是杂环基或碳环基，通过位于该基团芳族环碳原子上的价键进行键合(或者任选通过连接基团如-O-或-CH2-进行键合)。优选地，芳族基团是碳环基，具有不超过16个碳原子的环系，优选是单-、二-或三-环的，可以被完全或部分取代，例如被至少两个取代基取代。优选地，芳族基团选自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，并且优选地在各种情况下是未被取代的或被低级烷基(尤其是甲基、乙基或正-丙基)、卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(尤其是三氟甲基)、羟基、低级烷氧基(尤其是甲氧基)、卤代-低级烷氧基(尤其是2，2，2-三氟乙氧基)、氨基-低级烷氧基(尤其是2-氨基-乙氧基)、低级烷基(尤其是甲基或乙基)、氨基甲酰基、N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基(尤其是N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基)和/或氨磺酰基-取代的芳基取代，尤其是相应的被取代的或未被取代的苯基。
被取代的芳族基团一般是被1-5个、优选1或2个取代基取代的芳族基团。适宜的取代基包括但不限于氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基(其中所述低级烷基取代基可以是未被取代的或者进一步被上面针对烷基所列出的那些取代基取代)、卤素、低级烷基、被取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、硝基、氰基、巯基、低级烷硫基、卤代-低级烷硫基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、低级烷酰基、氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-低级烷基取代的氨基甲酰基(其中所述低级烷基取代基可以是未被取代的或者进一步被取代)。
杂环是具有16个或更少成员的芳族环或环系，优选5至7元环。杂环还包括3至10元的非芳族环或环系，优选5-或6-元的非芳族环，其可以是完全饱和的或部分饱和的。在各种情况下，所述环可具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述杂环是未被取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个、例如1个相同或不同的取代基取代。杂环上的重要取代基是选自以下的那些：卤素，例如氟或氯；单-或二-低级烷基-取代的氨基，其中所述烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基或杂芳基取代；低级烷基，如甲基或乙基；卤代-低级烷基，如三氟甲基；低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代-低级烷氧基，例如三氟甲氧基；低级烷硫基，如甲硫基；卤代-低级烷硫基，如三氟甲硫基；杂芳基；杂芳基-低级-亚烷基；杂环基；或杂环基-低级-亚烷基。
杂环尤其是选自以下的基团：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基(尤其是哌啶-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪-1-基)、哒嗪基、吗啉基(尤其是吗啉代)、硫吗啉基(尤其是硫吗啉代)、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure A20078000814000251
啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自是未被取代的或者被1至2个选自低级烷基(尤其是甲基或叔-丁基)、低级烷氧基(尤其是甲氧基)和卤素(尤其是溴或氯)的基团取代。优选的是未被取代的杂环基，尤其是哌啶基、哌嗪基、硫吗啉代或吗啉代。
卤素尤其是氟、氯、溴或碘，更尤其是氟、氯或溴，特别是氟。
环烷基优选地是C3-C10-环烷基，尤其是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、环烷基是未被取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个取代基取代。
杂环基烷基是在环中包含一个或多个杂原子的环烷基，例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基。
酯化的羧基尤其是低级烷氧基羰基如叔-丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要是烷基羰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基。特别是烷酰基可以被取代基取代，例如CO-R。
在任何时候涉及复数形式的化合物、盐等时，总是应理解为也包括单数形式的化合物、盐等。
在本说明书的描述和权利要求书中，措辞“含有”、“包含”、“包括”和该措辞的变型是指“包括但不限于”，且并非旨在(并且不是)排除其它的部分、添加物、组分、整数或步骤。
任何不对称碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选地以(R)-或(S)-构型存在。具有任何不饱和度的基团均可以以顺式-、反式-或(顺，反)形式存在。因此，所述化合物可以以异构体混合物的形式或以纯异构体的形式存在，优选地以对映体-纯非对映异构体的形式存在。
本发明还涉及所公开化合物的可能的互变异构体。
可以用适宜的分离方法以本身已知的方式将立体异构体混合物例如非对映异构体混合物分离成其相应的异构体。例如可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分布和类似操作将非对映异构体混合物分离成其各非对映异构体。这种分离可以在起始化合物水平进行或者可以分别在式I或式II至XII化合物的水平进行。可以通过形成非对映异构体盐、例如通过与对映异构体-纯手性酸形成盐或者利用使用具有手性配体的色谱底物的色谱法例如HPLC来分离对映异构体。
所述盐尤其是式(I)化合物可药用的酸加成盐。该类盐例如可以通过将具有碱性氮原子的式(I)化合物形成酸加成盐来形成，优选地用有机酸或无机酸来形成盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸有例如氢卤酸如盐酸；硫酸；或磷酸。适宜的有机酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟乙酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖单羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺、N-乙酰基半胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。
对于分离或纯化而言，也可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。在治疗上仅使用可药用的盐或游离化合物(任选为药物组合物的形式)，因此优选这些化合物。
鉴于所述新化合物的游离形式和其盐形式(也包括可用作中间体例如在所述新化合物的纯化中用作中间体或用于其鉴定的那些盐)之间的密切关系，在适宜和有利的情况下，在上下文中任何时候涉及游离化合物时均应理解为也包括相应的盐。
发现本发明的化合物抑制、调控和/或调节参与信号转导的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样蛋白，包含所述化合物的组合物可用于治疗哺乳动物的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样-依赖性疾病，如血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、神经损伤性疾病、慢性神经变性、疼痛、偏头痛或心脏肥大等。
具体而言，本发明的化合物在10微摩尔下以＞70％的抑制作用抑制IKK、PDGF-R、Kdr、c-Src、Her-1、Her-2、c-Kit、c-Abl、Ins-r、Tek、Flt-1、Flt-3、Flt-4、c-Abi和FGFR-1、Eph受体(例如EphB4)、CDK1、CDK2和RET。更具体而言，所述化合物以1-1000nM的IC50值抑制包括突变型在内的RAF家族激酶。
通常，患者是患有以通过MAP激酶途径进行的信号传导过度为特征的疾病的哺乳动物，一般是人。这可以用诸如蛋白印迹分析或免疫组织化学等方法通过途径成员的活化状态特异性抗体来测量。该类方法是本领域技术人员已知的。
一般而言，以通过MAP激酶信号途径进行的信号传导过度为特征的疾病是增殖性疾病，特别是以RAF激酶活性增加为特征的癌症，例如过表达野生型B-或C-RAF激酶的癌症或者表达活化性突变型RAF激酶例如突变型B-RAF激酶的癌症。其中已经探测到突变的RAF激酶的癌症包括黑素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、腺癌、肉瘤、乳腺癌和肝癌。突变的B-RAF激酶尤其是在许多黑素瘤中普遍存在。
根据本发明，可以由患者获取患病组织样品，例如通过活组织检查或切除术来取样，并测定该组织是否产生突变型RAF激酶如突变型B-RAF激酶或过表达野生型RAF激酶如野生型B-或C-RAF激酶。如果试验表明在患病组织中产生突变型RAF激酶或者过度产生RAF激酶，则通过施用抑制RAF有效量的本文所述的RAF抑制剂化合物来治疗该患者。
但是，如果级联中另一种激酶是该途径中信号传导过度的原因，则也可以用抑制RAF激酶的化合物来下调MAP激酶信号传导途径。因此，本发明进一步涉及以MAP激酶信号传导途径信号传导过度为特征的疾病的治疗，所述信号传导过度是由于RAF激酶活化性突变或过表达以外的原因造成的。
用本领域中广泛已知的方法对组织样品进行检测。例如，用等位基因特异性PCR、DHPLC、质谱法来检测B-RAF突变，用免疫组织化学、免疫荧光(immunofluorescense)或蛋白印迹分析来检测野生型B-或C-RAF的过表达。一种探测B-RAF突变的特别有用的方法是以聚合酶链反应为基础的方法。用类似的方法来测定级联中的其它激酶是否突变或过表达。
本发明的一个特别重要的方面涉及治疗黑素瘤的方法，其包括(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检测以确定黑素瘤组织是否表达突变型RAF激酶或过表达野生型RAF激酶，和(b)如果发现该黑素瘤组织过表达野生型RAF激酶或者表达活化性突变型B-RFA激酶，则用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治疗该患者。
该实施方案的一个重要的方面涉及治疗黑素瘤的方法，其包括(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检测以确定该黑素瘤组织是否过表达B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，和(b)如果发现该黑素瘤组织过表达B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，则用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治疗该患者。
该实施方案的另一个重要的方面涉及治疗黑素瘤的方法，其包括(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检测以确定该黑素瘤组织是否表达突变型B-RAF激酶，和(b)如果发现该黑素瘤组织表达突变型B-RAF激酶，则用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治疗该患者。
一般而言，B-RAF激酶突变是所引用的Davies等人的文章中所述的那些突变之一。在表1中总结了这些突变。
因此，本发明特别是涉及治疗以活化的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的方法，其包括在来自患者的组织样品中检测B-RAF激酶基因或蛋白的突变和用可有效抑制B-RAF激酶的化合物、尤其是本文所述的化合物治疗该患者。
因此，本发明还涉及用于治疗黑素瘤的化合物(例如式I至XII的化合物)。本发明更特定地涉及用于治疗以活化的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的化合物。
表1
  B-RAF突变   蛋白质变化
  G1388A   G463E
  G1388T   G463V
  G1394C   G465A
  G1394A   G465E
  G1394T   G465V
  G1403C   G468A
  G1403A   G468E
  G1753A   E585K
  T1782G   F594L
  G1783C   G595R
  C1786G   L596V
  T1787G   L596R
  T1796A   V599E
  TG1796-97AT   V599D
此外，本发明还提供了化合物(例如式I至XII的化合物)在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途。更特定地，本发明涉及化合物在制备用于治疗以活化的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的药物中的用途。
本发明一个重要的方面包括其中突变型B-RAF激酶表现出表1中所述的突变、尤其是V599E突变的那些情况。
本发明一个特别重要的方面包括其中疾病是黑素瘤和突变型B-RAF激酶表现出表1中所述的突变、尤其是V599E突变的那些情况。
因此，本发明包括治疗以突变型B-RAF激酶为特征的疾病的方法，其包括在来自患者的组织样品中检测B-RAF激酶基因的选自G1388A、G1388T、G1394C、G1394A、G1394T、G1403C、G1403A、G1753A、T1782G、G1783C、C1786G、T1787G、T1796A和TG1796-97AT的突变或者RAF激酶蛋白的相应突变和用本文所述的可有效抑制B-RAF激酶的化合物治疗该患者。
本发明进一步涉及抑制RAF激酶的方法，其包括使RAF激酶与式(I)化合物接触，或者更特定地与式(II)至(XII)化合物中的任何一种接触。优选地，RAF激酶是B-或C-RAF激酶或突变型RAF激酶，尤其是突变型B-RAF激酶，特别是V599E突变型。可以将RAF激酶分离出来或者使其位于细胞环境中。
式(I)化合物和更特定地式(II)至(XII)化合物具有上述有价值的药理学性质。
本发明的化合物可以单独施用或者与下面的物质组合施用：其它抗癌剂，如抑制肿瘤血管生成的化合物，例如蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒性药，如抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物；抗有丝分裂剂如微管稳定药和抗有丝分裂的生物碱；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂，如氮芥类和亚硝基脲类；内分泌药，如肾上腺皮质类固醇类、雄激素类、抗雄激素类、雌激素类、抗雌激素类、芳香酶抑制剂、促性腺素释放激素激动剂和促生长素抑制素类似物以及靶向于在肿瘤细胞中被过表达和/或被上调的特定代谢途径中涉及的酶或受体的化合物例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如，Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、它们的受体和因此的激酶抑制剂，如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂等；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-1或-2抑制剂、和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
本发明的化合物还可与放疗、免疫疗法、手术治疗或其组合一起施用。在肿瘤消退或者甚至化学预防治疗后(例如在有风险的患者的情况下)维持患者状态的治疗也是可能的。
本发明的化合物不仅旨在用于人类的(预防性和优选地治疗性)处置，而且旨在用于其它温血动物例如商用动物例如啮齿类动物如小鼠、兔或大鼠或豚鼠的处置。
一般而言，本发明涉及式(I)化合物和更特定地涉及式(II)至(XII)化合物在抑制RAF激酶活性中的用途。
本发明的化合物优选地作为药物组合物中的活性成分被施用。优选的是适于施用于温血动物(尤其是人或商用哺乳动物)的药物组合物，所述温血动物患有以MAP激酶信号传导途径异常为特征的疾病，尤其是肿瘤性疾病，最特定地是黑素瘤，所述药物组合物包含可有效抑制RAF激酶、特别是突变型RAF激酶的量的式(I)化合物或在存在成盐基团的情况下其可药用的盐和至少一种可药用的载体。
还优选的是用于对需要该类处置、尤其是患有该类疾病的温血动物(尤其是人或商用动物)的肿瘤疾病和其它增殖性疾病进行预防性或尤其是治疗性处置的药物组合物，其包含可有效预防或尤其是治疗所述疾病的量的式(I)的新化合物或其可药用盐作为活性成分。
药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，单剂量形式的剂型优选包含约20％至约90％的活性成分，不是单剂量形式的剂型优选包含约5％至约20％的活性成分。单位剂量形式有例如糖衣丸、片剂、安瓿剂、小瓶、栓剂或胶囊剂。其它剂型有例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散体等。实例有包含约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。
本发明的药物组合物是以使用本身可能各自已知的步骤的方式制备的，例如利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥方法来制备。
优选使用活性成分的溶液，此外，还可以使用混悬剂或分散体，尤其是等张的水溶液、分散体或混悬剂，在例如仅包含活性物质或者还同时包含载体例如甘露醇的冷冻干燥组合物的情况下，它们可以在使用前被制备。药物组合物可以被灭菌和/或包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且是以本身已知的方式制备的，例如通过常规的溶解或冷冻干燥方法来制备。所述溶液或混悬剂可包含增加粘度的物质如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶、或增溶剂例如Tween 80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯；ICI Americas，Inc，USA的商标]。
在油中的混悬剂包含作为油性组分的常用于注射目的的植物油、合成或半合成的油。可提及的尤其是液体脂肪酸酯类，其包含作为酸组分的具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸例如油酸、反油酸、芥酸、顺芜酸或亚油酸，其任选加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子并且是单-或多-元的，例如单-、二-或三-元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但尤其是乙二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯类的实例有：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(得自巴黎佳法赛(Gattefossé)的聚氧乙烯甘油三油酸酯(polyoxyethyleneglycerol trioleate))、“Labrafil M 1944CS”(通过杏仁油的醇解制得、由甘油酯类和聚乙二醇酯组成的不饱和聚乙二醇化的甘油酯类；佳法赛，法国)、“Labrasol”(由TCM的醇解制得、由甘油酯类和聚乙二醇酯组成的饱和聚乙二醇化的甘油酯类；佳法赛，法国)和/或“Miglyol 812”(具有C8至C12的链长度的饱和脂肪酸的甘油三酯类，得自Hüls AG，德国)，但是尤其是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和更尤其是花生油。
注射组合物的制备可以在无菌条件下用常规方式进行，将其引入到例如安瓿或小瓶中和对容器进行密封也在无菌条件下以常规方式进行。
用于口服施用的药物组合物可以例如通过以下方法获得：将活性成分与一种或多种固体载体混合，在适宜的情况下将所得混合物制粒，和如果需要的话，将混合物或颗粒(在适宜的情况下，加入另外的赋形剂)加工成片剂或糖衣丸芯。
适宜的载体尤其是：填充剂，如糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙类例如磷酸三钙或磷酸氢钙；还有粘合剂，如淀粉类例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉类，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐如海藻酸钠。另外的赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇或其衍生物。
糖衣丸芯可以具有适宜的任选为肠溶的包衣，尤其是可使用浓糖溶液(其可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇核/或二氧化钛)或者在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者对于肠溶包衣的制备而言，可以使用适宜纤维素制品如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入着色剂或色素，例如为了鉴别目的或为了表示活性成分的不同剂量。
用于口服施用的药物组合物还可以是由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的硬明胶胶囊和密封的软胶囊。硬明胶胶囊可包含颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合在一起的活性成分。在软胶囊中，活性成分优选被溶解或混悬于适宜的液体赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，同样可以加入稳定剂和去污剂，例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯型去污剂。
适合的直肠施用的药物组合物有例如由活性成分与栓剂基质的组合组成的栓剂。适合的栓剂基质有例如天然或合成的甘油三酯类、石蜡烃类、聚乙二醇类或高级链烷醇类。
对于胃肠外施用而言，适宜的尤其是水溶性活性形式例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液或包含增加粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖和如果需要的话，稳定剂的水性注射混悬剂液。活性成分任选地与赋形剂一起还可以是冷冻干燥物的形式，并且在胃肠道施用前可以通过加入适合的溶剂而制成溶液。
例如用于胃肠外施用的溶液也可以以输液的形式使用。
优选的防腐剂有例如抗氧化剂如抗坏血酸或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。
本发明尤其是涉及治疗以MAP激酶信号传导途径异常为特征的病理学状况、尤其是对RAF激酶的抑制有响应的疾病、尤其是相应的肿瘤疾病的程序或方法。式(I)化合物可以以其本身的形式或以药物组合物的形式被预防或治疗性施用，优选以可有效对抗所述疾病的量被施用于需要该类处置的温血动物例如人，所用化合物尤其是药物组合物的形式。在体重约70kg的情况下，施用的本发明化合物的日剂量为约0.1g至约5g，优选约0.5g至约2g。
上文描述了在各特定情况下使用的优选的剂量、组合物和药物制剂(药物)的制备。
本发明的化合物优选利用下述举例性反应流程的方法来制备，所述方法的各个步骤一般是本领域技术人员已知的。
表明本发明的方法的一般流程如上所述。下面给出了上面流程的更具体的变型(流程G)：
Figure A20078000814000341
流程G
如下面流程1和2中所述，R基团的一个实例是包含硫的基团：
Figure A20078000814000342
流程1
下面给出了流程1的反应的一个特定实例：
Figure A20078000814000351
流程2
本发明的第三个反应流程如下所示：
流程3
在下面的流程4中给出了反应流程3的一个特定实例。
Figure A20078000814000361
流程4
实施例
现在将参考1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇和各种1-{2-[3-(磺酰基、硫基和磺酰氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇衍生物的制备来对制备方法进行说明。
还给出了熔点试验和质谱评估的结果。
1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
中间体合成：
[3-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(4-氯-嘧啶-2-基)-胺：
Figure A20078000814000362
2-甲硫基-        3-(3-氯-丙氧基)-         2-[3-(3-氯-丙氧基)        [3-(3-氯-丙氧基)-苯基]-
嘧啶-4-醇        苯基胺                   -苯基氨基]-嘧啶-4-醇      (4-氯-嘧啶-2-基)-胺
将22.98g(161.64mmol)2-甲硫基-嘧啶-4-醇在90mL DMEU中加热至100℃，得到澄清的溶液。现在，加入30g(161.64mmol)3-(3-氯-丙氧基)-苯基胺。在100℃下继续加热15小时。将10mL该反应混合物的级分倾倒到碳酸氢钠水溶液上并用乙酸乙酯进行萃取。在蒸发掉溶剂后，将棕色油状物溶解于10mL DMEU中并加入35mL POCl3。在将反应混合物在70℃下加热2小时后，小心地将其倾倒到碳酸氢盐水溶液上。用乙酸乙酯进行萃取，然后用二氧化硅快速色谱(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯1∶1)处理，得到1.60g(收率约50％)棕色油状物形式的标题化合物。
1H NMR：(DMSO d6，400MHz)：10.03(s，1H)，8.45(d，1H)，7.44(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.21(t，1H)，6.97(d，1H)，6.61(dd，1H)，4.07(t，2H)，3.80(t，2H)，2.18(五重峰，2H).
1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇：
3-(3-氯-丙氧基)-    [3-(3-氯-丙氧基)-苯基]-    1-{2-[3-(-氯-丙氧基)-苯基氨基]
苯基胺              (4-氯-嘧啶-2-基)-胺        -嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
将200mg(0.617mmol)[3-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(4-氯-嘧啶-2-基)-胺和100mg(0.617mmol)3-(3-氯-丙氧基)-苯基胺的混合物在100℃下加热20分钟。在声处理的帮助下，将所得树脂溶解于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液的混合物中。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。用二氧化硅色谱处理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂，得到160mg(收率为58％)黄色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO d6，400MHz)：9.43(s，1H)，9.13(s，br，1H)，7.91(d，1H)，7.47(m，1H)，7.17(d，1H)，7.04(t，1H)，6.90(t，1H)，6.72(d，1H)，6.51(d，1H)，6.42-6.38(m，2H)，3.96(t，2H)，3.88(dd，2H)，3.71(t，2H)，2.53(t，2H)，2.09(五重峰，2H)，1.78(m，2H).
MS：ES+：411(M+1)+1个氯原子的同位素模式。
1-{2-[3-(磺酰基、硫基和磺酰氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇衍生物
中间体合成：
Figure A20078000814000381
(4-氯-嘧啶-2-基)-苯基-胺
将2-苯基氨基-嘧啶-4-醇(1.309g，7mmol)混悬于35mL乙腈中并用3.5mL(14mmol)4m盐酸的二噁烷溶液(Aldrich)和1.6mL(17.5mmol)三氯氧化磷在氮气下于室温进行处理。将该混合物在回流下加热3小时，冷却并用乙酸乙酯稀释。将所得的溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷2∶8进行洗脱。以86％的收率(1.5g)获得标题化合物：m.p.134-135℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 206。
4-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰氯
将3.2mL(48mmol)氯磺酸在氮气下冷却至0℃。在搅拌的情况下分小份向其中加入(4-氯-嘧啶-2-基)-苯基-胺(1.15g，5.6mmol)。在完全加入后，将该混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌2小时，在60℃下搅拌15分钟。将该黄色溶液冷却，缓慢加入到100g碎冰上。在冰完全熔化后，将固体滤出，用水洗涤并真空干燥。以74％的收率(1.26g)获得标题化合物：m.p.192-195℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 300(因为MS溶液是在甲醇中制得的，因此为相应磺酸甲酯的质量)。
Figure A20078000814000391
N-环己基-4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
将560mg(1.5mmol)4-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-N-环己基-苯磺酰胺和225mg(1.52mmol)1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇的混合物在不存在溶剂的情况下在油浴中与于200℃加热15分钟。首先将棕色粘性混合物冷却至室温，然后用干冰冷却，并将固化了的物质粉碎。将该固体与5％柠檬酸溶液一起搅拌，过滤，重新混悬于饱和碳酸氢钠溶液中，再次过滤并最后用水洗涤。将该物质用硅胶快速色谱处理，用乙酸乙酯/己烷8∶2进行洗脱。将纯级分汇集并蒸发，在甲醇中搅拌几分钟，过滤，重新混悬于甲苯和二异丙基醚的混合物中，再次过滤并真空干燥。以20％的收率(150mg)获得标题化合物：m.p.236-238℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 480。
起始材料4-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-N-环己基-苯磺酰胺
将600mg(2mmol)4-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰氯混悬于60mL二氯甲烷中并在室温下用0.57mL(5mmol)环己胺处理。所有的材料都缓慢进入到溶液中，在搅拌约15分钟后，开始出现细小的针状物。继续搅拌一共2小时，然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用5％柠檬酸和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发。以90％的收率(706mg)获得标题化合物：m.p.202-204℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 367。
用与N-环己基-4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺类似的序列合成下面的实施例：
Figure A20078000814000401
  化合物名称   m.p.(℃)   MS(ES+)m/z(M+H)+1
  4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-甲基-丁基)-苯磺酰胺   124-126   468
  N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺  175-177   469
  3-{4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-丙酸  217-219   470
  4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺  242-245   442
(3-氯苯基)-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺盐酸盐：
Figure A20078000814000411
2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-醇
将2-甲硫基-嘧啶-4-醇(568mg，4mmol)和3-氯苯胺(0.47mL，4mL)混合并在170℃下加热30分钟。将所得的溶液冷却并用0.1m盐酸研磨，过滤，用水洗涤，真空干燥。以59％的收率(520mg)获得标题化合物：m.p.250-252℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 222。
(3-氯-苯基)-(4-氯-嘧啶-2-基)-胺
在室温下，将2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(444mg，2mmol)分份加入到6mL三氯氧化磷中。将混合物加热至70℃达1小时，冷却并在减压下蒸发掉过量的三氯氧化磷。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。以91％的收率(440mg)获得标题化合物：m.p.112-114℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 240，242。
(3-氯-苯基)-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺盐酸盐
将在1mL二噁烷中的(3-氯-苯基)-(4-氯-嘧啶-2-基)-胺(360mg，1.5mmol)用223mg(1.5mmol)1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇处理。将混合物在80℃下加热2小时，然后在100℃下加热18小时。蒸发掉溶剂，将残余物混悬于乙酸乙酯/己烷1∶1中，搅拌数分钟，过滤。以29％的收率(150mg)获得标题化合物：m.p.250-252℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 353。
用与(3-氯苯基)-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺盐酸盐所述类似的序列合成下面的实施例。表中的化合物是以游离碱形式分离出来的。
Figure A20078000814000421
  化合物名称   m.p.(℃)   MS(ES+)m/z(M+H)+1
  1-{2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇   126-128   466
  4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺   155-158   398
  1-[2-(4-甲硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇   190-192   365
1-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇(1-[2-(4-甲硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇的氧化产物)
Figure A20078000814000431
在0℃下，将1-[2-(4-甲硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇(364mg，1mmol)混悬于10mL二氯甲烷中。加入间-氯过苯甲酸(FLUKA 25800，590mg，2.4mmol)并将该混合物在0℃下搅拌45分钟。加入100mg Na2SO3，然后将该反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质首先用硅胶快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，然后在反相柱上用MPLC进行纯化，用包含0.5％TFA的乙腈/水梯度洗脱。以6％的收率(25mg)获得标题化合物：m.p.242-245℃；MS(ES+)m/z(M+H)+1 353。
本发明范围内的另一些化合物包括下面的化合物：
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-醇
1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-醇
4-[4-(6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
{4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-乙酸
1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-醇
4-[4-(6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲基-苯磺酰胺
1-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
1-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-醇
1-[2-(4-甲硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
1-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
1-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-苯磺酰胺
4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺
1-{2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-醇
4-[4-(5-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
1-{2-[3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
4-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
4-[4-(6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-甲基-丁基)-苯磺酰胺
[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-醇
[4-(7-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
4-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(2，3-二甲氧基-苄基)-胺
4-[4-(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
3-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
4-[4-(6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-甲基-丁基)-苯磺酰胺
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-醇
[1-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-氨基甲酸苄酯
1-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-醇
干填充的胶囊
如下制备5000粒胶囊，每粒胶囊包含0.25g上述式I化合物之一作为活性成分：
组成
活性成分    1250g
滑石粉      180g
小麦淀粉    120g
硬脂酸镁    80g
乳糖        20g
制备方法
将上述物质粉碎，迫使其通过0.6mm筛号的筛。用胶囊填充机将0.33g份的该混合物引入到明胶胶囊中。
软胶囊
如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒胶囊包含0.05g上述式(I)化合物之一作为活性成分：
组成
活性成分    250g
PEG 400     1L
Tween 80    1L
制备方法
将活性成分粉碎，混悬于PEG 400(分子量为约380-420的聚乙二醇，Fluka，瑞士)和
Figure A20078000814000451
80(聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯，Atlas Chem.Ind.Inc.，USA，由Fluka，瑞士提供)中并在湿粉碎机中将其研磨至约1-3μm的粒度。然后用胶囊填充机将0.43g份的该混合物引入到软明胶胶囊中。
等同物
虽然已经联系目前认为最实用和优选的实施方案对本发明进行了描述，但是应当清楚的是，本发明并不限于所公开的实施方案，相反，本发明覆盖了被包括在所附权利要求书主旨和范围内的各种变型和等同排列。

Claims (85)

1.用作药物的式(I)化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，
其中
A1、A2、A3、A4各自独立地选自N或C-R3，其中R3表示H或C的取代基部分，其中A1、A2和A4中至少一个是N；
X是选自N-H、被取代的氨基、O或S的连接部分；
R1是芳族环的取代基，n是0至4的整数；
Y和D独立地选自O、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，
R6是包含Y和D的环的取代基，r是0至该环可用化合价的最大数目的整数；
R2是被取代的或未被取代的选自烃基和杂环基的部分；
T选自H、卤素、O-R9、S-R8、SO-R8、SO2-R8、SO2-N(R8)2、SO2-NR10和SO2-卤素，其中R8选自氢、被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环基或芳基；R9是被取代的或未被取代的烷基、环烷基或芳基，NR10表示包含氮的杂环基的环；p是0至5的整数。
2.式(I)化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，
其中
A1、A2、A3、A4各自独立地选自N或C-R3，其中R3表示H或C的取代基部分，其中A1、A2和A4中至少一个是N；
X是选自N-H、被取代的氨基、O或S的连接部分；
R1是芳族环的取代基，n是0至4的整数；
Y和D独立地选自O、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，
R6是包含Y和D的环的取代基，r是0至该环可用化合价的最大数目的整数；
R2是被取代的或未被取代的选自烃基和杂环基的部分；
T选自H、卤素、O-R9、S-R8、SO-R8、SO2-R8、SO2-N(R8)2、SO2-NR10和SO2-卤素，其中R8选自氢、被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环基或芳基；R9是被取代的或未被取代的烷基、环烷基或芳基，NR10表示包含氮的杂环基的环；p是0至5的整数，
并且其中该化合物不是：
Figure A2007800081400003C1
3.权利要求1或2的化合物，其中A1和A2是N，A3和A4是C-R3。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中A3和A4是C-H。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中X是N-H。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R1或者各R1独立地选自OH、O-烷基、SH、S-烷基、卤素、被取代的或未被取代的胺、CF3和C1-C4烷基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R1是OH。
8.前面任意一项权利要求的化合物，其中n是1。
9.前面任意一项权利要求的化合物，其中Y是CH2。
10.前面任意一项权利要求的化合物，其中D是CH2。
11.前面任意一项权利要求的化合物，其中R2选自被取代的或未被取代的脂族、脂环族或芳族部分。
12.前面任意一项权利要求的化合物，其中R2是芳族的。
13.权利要求12所述的化合物，其中R2选自被取代的或未被取代的苯基、咪唑基、吡咯基、噁唑基和异噁唑基。
14.权利要求12所述的化合物，其中R2是苯基。
15.前面任意一项权利要求所述的化合物，其中p是1。
16.权利要求14所述的化合物，其中p是1，T位于连接基团X的对位。
17.前面任意一项权利要求所述的化合物，其中T选自卤素、O-烷基、O-烷基-卤素、SO2-R8、SO2-NHR8、SO2-NR10和SO2-卤素。
18.权利要求17所述的化合物，其中卤素是氯。
19.权利要求17所述的化合物，其中R8是被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的芳基。
20.权利要求17所述的化合物，其中R8表示直链或支链的烷基、环烷基、直链或支链的卤代-烷基、烷氧基、羧基烷基或烷基氨基。
21.权利要求17所述的化合物，其中T是选自式(i)至(x)的部分：
Figure A2007800081400004C1
其中q是1至4的整数，s是0至4的整数。
22.前面任意一项权利要求所述的化合物，其中r是0。
23.权利要求1或2所述的化合物，其选自式(II)、(III)和(IV)的化合物：
Figure A2007800081400005C1
24.权利要求23所述的化合物，其中X是NH。
25.权利要求23或24所述的化合物，其中R2是苯基。
26.权利要求23、24或25所述的化合物，其中n是1。
27.权利要求23、24、25或26所述的化合物，其中p是1。
28.权利要求1或2所述的化合物，其是式(V)的化合物：
Figure A2007800081400005C2
29.权利要求28所述的化合物，其中A1和A2是N，A3和A4是C-R3。
30.权利要求1或2所述的化合物，其选自式(VI)、(VII)和(VIII)的化合物：
Figure A2007800081400005C3
31.权利要求30所述的化合物，其中n是1。
32.权利要求1或2所述的化合物，其是式(IX)的化合物：
Figure A2007800081400006C1
33.权利要求30、31或32所述的化合物，其中p是1。
34.权利要求30、31、32或33所述的化合物，其中X是NH。
35.权利要求1或2所述的化合物，其是式(X)的化合物：
Figure A2007800081400006C2
其中G表示R8、NHR8或NR10。
36.权利要求35所述的化合物，其中X是NH。
37.权利要求1或2所述的化合物，其是式(XI)的化合物：
Figure A2007800081400006C3
38.权利要求1或2所述的化合物，其是式(XII)的化合物：
Figure A2007800081400006C4
39.权利要求38所述的化合物，其中T是O-R9。
40.权利要求37、38或39所述的化合物，其中X是NH。
41.前面任意一项权利要求所述的化合物，其用于治疗一种或多种酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病。
42.权利要求1至40中任意一项的化合物，其用于抑制温血动物的IKK、PDGF-R、Kdr、c-Src、Her-1、Her-2、c-Kit、c-Abl、Ins-r、Tek、Flt-1、Flt-3、Flt-4、c-Abi和FGFR-1、Eph受体(例如EphB4)、CDK1、CDK2和RET活性。
43.权利要求42所述的化合物，其用于抑制温血动物的RAF激酶活性。
44.权利要求41所述的化合物，其中所述疾病选自血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、神经损伤性疾病、慢性神经变性、疼痛、偏头痛或心脏肥大中的一种或多种。
45.前面任意一项权利要求的化合物，其用于治疗黑素瘤。
46.前面任意一项权利要求的化合物，其用于治疗以活化的突变型B-RAF激酶为特征的疾病。
47.权利要求1至40中任意一项的化合物在制备用于治疗酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样-依赖性疾病的药物中的用途。
48.权利要求1至40中任意一项的化合物在制备用于治疗血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、神经损伤性疾病、慢性神经变性、疼痛、偏头痛或心脏肥大的药物中的用途。
49.权利要求1至40中任意一项的化合物在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途。
50.权利要求1至40中任意一项的化合物在制备用于治疗以活化的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的药物中的用途。
51.权利要求47至50中任意一项所述的用途，其中所述化合物被单独施用。
52.权利要求47至50中任意一项所述的用途，其中所述化合物与至少一种其它抗癌剂组合施用。
53.权利要求52所述的用途，其中所述的至少一种其它抗癌剂选自蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、细胞毒性药、抗有丝分裂剂、铂配位络合物、抗肿瘤抗生素、烷化剂、内分泌药、雄激素类、抗雄激素类、雌激素类、抗雌激素类、芳香酶抑制剂、促性腺素释放激素激动剂和促生长素抑制素类似物以及靶向于在肿瘤细胞中被过表达和/或被上调的特定代谢途径中涉及的酶或受体的化合物、蛋白激酶抑制剂、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂、血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂、蛋氨酸氨基肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、环加氧酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
54.包含权利要求1至40中任意一项的化合物的药物组合物。
55.权利要求54所述的药物组合物，其包含约1％至约95％权利要求1至40中任意一项的化合物。
56.权利要求54或55的药物组合物，其包含约20％至约90％权利要求1至40中任意一项的化合物。
57.权利要求54、55或56的药物组合物，其包含约5％至约20％活性成分。
58.权利要求54至57中任意一项的药物组合物，其用于注射施用。
59.权利要求58的药物组合物，其包含权利要求1至40中任意一项的化合物的溶液、混悬液或分散体。
60.权利要求58或59的药物组合物，其还包含载体。
61.权利要求60的药物组合物，其中所述载体包含甘露醇。
62.权利要求59、60或61的药物组合物，其包含在油中的混悬液。
63.权利要求54至57中任意一项的药物组合物，其用于口服施用。
64.权利要求63的药物组合物，其还包含固体载体。
65.权利要求64的药物组合物，其还包含明胶和增塑剂。
66.权利要求54至57中任意一项的药物组合物，其用于直肠施用。
67.权利要求66的药物组合物，其还包含栓剂基质。
68.包含权利要求1至40中任意一项的化合物和至少一种抗癌剂的药物组合物。
69.权利要求1至40中任意一项的化合物与至少一种抗癌剂的组合。
70.权利要求68所述的药物组合物或权利要求69所述的组合，其中所述的抗癌剂选自蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、细胞毒性药、抗有丝分裂剂、铂配位络合物、抗肿瘤抗生素、烷化剂、内分泌药、雄激素类、抗雄激素类、雌激素类、抗雌激素类、芳香酶抑制剂、促性腺素释放激素激动剂和促生长素抑制素类似物以及靶向于在肿瘤细胞中被过表达和/或被上调的特定代谢途径中涉及的酶或受体的化合物、蛋白激酶抑制剂、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂、血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂、蛋氨酸氨基肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、环加氧酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
71.治疗酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸激酶或激酶样-依赖性疾病的方法，其包括给温血动物例如人施用治疗有效量的权利要求1至40中任意一项所述的化合物。
72.权利要求71的方法，其进一步包括同时或在独立的时间施用一种或多种抗癌剂。
73.治疗黑素瘤的方法，该方法包括
(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检测以确定该黑素瘤组织是否表达突变型RAF激酶或过表达野生型RAF激酶，和
(b)如果发现该黑素瘤过表达野生型RAF激酶或表达活化性突变型B-RAF激酶，则用抑制RAF激酶有效量的权利要求1至40中任意一项所述的抑制RAF的化合物治疗该患者。
74.治疗黑素瘤的方法，该方法包括
(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检测并确定该黑素瘤组织是否过表达B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，和
(b)如果发现该黑素瘤组织过表达B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，则用抑制RAF激酶有效量的权利要求1至40中任意一项所述的抑制RAF的化合物治疗该患者。
75.治疗黑素瘤的方法，该方法包括
(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检测并确定该黑素瘤组织是否表达突变型B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，和
(b)如果发现该黑素瘤组织表达突变型B-RAF激酶，则用抑制RAF激酶有效量的权利要求1至40中任意一项所述的抑制RAF的化合物治疗该患者。
76.治疗以活化的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的方法，该方法包括在来自患者的组织样品中检测B-RAF激酶基因或蛋白的突变和用抑制B-RAF激酶有效量的权利要求1至40中任意一项所述的化合物治疗该患者。
77.治疗患有以通过MAP激酶信号传导途径进行的信号传导过度为特征的疾病的患者的方法，其包括给该患者施用抑制RAF激酶有效量的权利要求1至40中任意一项所述的化合物。
78.制备下式的化合物的方法，
Figure A2007800081400010C1
该方法包括下面的反应流程：
Figure A2007800081400011C1
其中步骤2是任选的，在进行步骤2的情况下，T’是T的前体，R1’是R1的前体或者是R1，X、R1、R2、T和P如权利要求1中所定义。
79.权利要求78所述的方法，其中X是NH。
80.权利要求78或79所述的方法，其中R2是苯基。
81.权利要求78、79或80所述的方法，其中p是1。
82.权利要求78至81中任意一项所述的方法，其中R1’是OH。
83.权利要求78至82中任意一项所述的方法，其中T表示SO2-G，其中G表示R8、NHR8或NR10，R8和R10如权利要求1中所定义。
84.权利要求78至83中任意一项所述的方法，其中T表示O-R9，其中R9如权利要求1中所定义。
85.权利要求84所述的方法，其中X-R2-(T)p表示
Figure A2007800081400011C2
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