CN103113349A - 4-咪唑基喹啉类及喹唑啉酮类芳香化酶抑制剂、制备方法和医药用途 - Google Patents
4-咪唑基喹啉类及喹唑啉酮类芳香化酶抑制剂、制备方法和医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及4-咪唑基喹啉类及喹唑啉酮类芳香化酶抑制剂。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗雌激素维持的疾病如乳腺癌、子宫内膜癌、女子性早熟、男子女性型乳房等。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列4-咪唑基喹啉类及喹唑啉酮类芳香化酶抑制剂。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗雌激素维持的疾病如乳腺癌、子宫内膜癌、女子性早熟、男子女性型乳房等。
背景技术
芳香化酶(Aromatase，CYP19)是细胞色素P450酶系中的一种，可以催化雄烯二酮、睾酮脱去19位碳并使A环芳构化，分别形成雌二醇和雌酮，它是雌激素生物合成的限速酶。研究表明，芳香化酶作用于雌激素生物合成的最后一步，因此抑制芳香化酶的活性并不会干扰其他甾体的合成过程。抑制芳香化酶能够选择性地抑制雌激素的产生，从而抑制激素相关的转录，并完全消除雌激素活性。但该疗法仅对绝经后乳腺癌患者有效。因为在绝经前妇女体内，通过抑制激素合成来降低外周激素水平，会通过负反馈作用诱导促性腺激素分泌增加，从而导致卵巢分泌更多的雌激素。
在绝经后妇女雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌发病过程中，雌激素起着至关重要的作用。雌激素为正常组织生长发育所必需，也同时对某些疾病(如子宫内膜异位症、卵巢癌、子宫内膜癌，尤其是乳腺癌)的发病起不可或缺的作用。据估计，约有75％的乳腺癌属于雌激素依赖型，且外周血浆雌激素水平较低的绝经后妇女患乳腺癌的概率会大大提高。在这些妇女体内，卵巢分泌和垂体调节雌激素的功能都已停止，雌激素主要在肝脏、皮肤、肌肉、脂肪等外周组织中生成。乳腺组织中局部生成或瘤内分泌雌激素都会导致瘤内雌激素水平升高。因此，相比于手术切除，用化学药阻断雌激素的生物合成是治疗乳腺癌更可行的方法。
目前，治疗雌激素依赖型乳腺癌的内分泌疗法主要有两类：一类是与雌激素竞争性地结合雌激素受体而发挥作用的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，代表药物他莫西芬；另一类则是针对芳香化酶发挥作用的芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors，AIs)。70％的人乳腺癌细胞中的芳香化酶水平都有所上调，且在瘤内和周围脂肪间质细胞和内皮细胞都有表达，会使得局部雌激素水平升高，从而刺激肿瘤生长转移。
芳香化酶作为治疗雌激素依赖性疾病的药物作用靶标，其抑制剂选择性高，不良反应少，在治疗绝经后妇女常见疾病方面越来越受到人们的重视。
发明内容
本发明公开了结构为通式I的4-咪唑基喹啉类及通式II的喹唑啉酮类芳香化酶抑制剂化合物。经药理实验证明该类化合物具有良好的芳香化酶抑制活性。
本发明的化合物结构式通式如下：
通式I 通式II
其中通式I中R1表示H、OR’、NO2、OH或卤素，R’为C1-C4的烷基；
通式II中R2表示H或OR’，R’为C1-C4的烷基；R3表示H、OR’或卤素，R’为C1-C4的烷基；
上述R1优选代表H、OH、OCH3、NO2、CF3或F；
R2优选表示H，OH或OCH3，R3优选表示H、OH、OCH3或Cl。
本发明的部分化合物的结构如下：
| 化合物编号 | R2 | R3 | 化合物编号 | R2 | R3 |
| XHN1 | H | H | XHN2 | H | OCH3 |
| XHN3 | H | OH | XHN4 | Cl | H |
| XHN5 | Cl | OCH3 | XHN6 | Cl | OH |
| XHN7 | H | OCH3 | XHN8 | OCH3 | OCH3 |
| XHN9 | OH | H | XHN10 | OH | OH |
药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明通式I和II的化合物可以由以下方法制备：
反应物和反应条件：a)SOCl2，reflux，三乙胺；b)NaOH，二氧六环，N2保护，reflux；c)POCl3，reflux；d)DMA，咪唑，Pd(PPh3)2Cl2，t-BuOK
反应物和反应条件：a)SOCl2，取代苯胺，rt；b)Fe，HCl，reflux；c)PTS，HC(OEt)3，reflux；d)NaBH4，reflux；e)BBr3，CH2Cl2，rt
反应物和反应条件：a)SOCl2，取代苯胺，rt；f)EDCI，HOBt，取代苯胺；c)PTS，HC(OEt)3，reflux；d)NaBH4，reflux；e)BBr3，CH2Cl2，rt
反应物和反应条件：g)CH3SO2Cl，(CH3CH2)3N，-10-25℃；h)H2SO4，94％HNO3，0℃；i)NaOH，60℃；j)CH3I，NaOH，reflux；k)KMnO4，Py，H2O，reflux；a)SOCl2，取代苯胺，rt；b)Fe，HCl，reflux；c)PTS，HC(OEt)3，reflux；d)NaBH4，reflux；e)BBr3，CH2Cl2，rt
下面是本发明的部分化合物的药理活性检测：
实验方法参考严明等的专利CN201310045917.9。
1试验方法
1.1实验材料
雌二醇检测试剂盒(Cisbio，法国)、睾酮(Sigma-aldrich，美国)、NADPH(罗氏，美国)、来曲唑(美仑，中国)、384低体积白板(Corning，美国)、人源芳香化酶(BD，美国)、 枪头(Axygen，美国)。
1.2实验步骤
●进行芳香化酶浓度梯度、温孵时间、底物浓度、NADPH浓度实验。
●待测化合物精确称量，加入DMSO溶剂成母液，然后使用检测缓冲液配制待测化合物溶液至所需浓度，初筛浓度约为1×10-3mol/L。
●在反应容器中每孔加入芳香化酶溶液2μl，底物溶液2μl，缓冲液或待筛化合物4μl，NADPH2μl。37℃反应1小时。
●每孔加入Estradiol-XL6655μl，Anti-Estradiol-cryptate5μl，室温孵育2小时。
●利用美国贝克曼库尔特(Beckman Coulter)公司检测平台HTRF模块分别检测665nm和610nm处的荧光强度。
●绘制阳性药来曲唑量效曲线并测定其IC50值。
●采集检测信号并绘图，通过信号窗和Z’值确定高通量筛选模型的可靠性。
2数据处理
2.1根据公式计算各孔665nm和610nm处荧光强度的比值(Ratio665/610)；
2.2根据公式计算各孔的相对抑制率
2.3活性样品进行浓度稀释后检测的相对抑制率值，使用作Graphpad软件作图求算半数抑制率IC50。
3实验结果
本发明进一步涉及通式的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％总量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)
部分化合物的制备实例如下：
熔点用XT4型显微熔点测定仪；核磁共振氢谱仪为Bruker AV500型(TMS为内标)；质谱仪为岛津GCMS-QP2010型质谱仪或Mariner质谱仪；红外光谱仪为Nicolet Impact410型(KBr压片)；元素分析仪为Elementar Vario EL III。
柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。
常用试剂纯化步骤参考：Purification of Laboratory Chemicals，5th Edition，W.L.F.Armarego and C.L.L.Chai，Butterworth-Heinemann，2003。
实施例1
邻氨基苯乙酮(1)的制备
将1.52g(9.21mmol)邻硝基苯乙酮置于反应瓶中，加入100mL THF和50mL水溶清，加入5g(92.1mmol)还原铁粉，滴入9滴浓盐酸，升温至70℃，回流反应2h。TLC监测反应完全，停止加热，冷至室温，过滤除去铁粉，滤液减压蒸馏除去THF，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥过夜，减压蒸馏至干，得浅黄色油状邻氨基苯乙酮(1)约1.13g，收率91％。ESI-MS：m/z＝136[M+H]+
实施例2
N-[(2-乙酰基)苯基]苯甲酰胺(2a)的制备
将邻氨基苯乙酮(16)0.405g(3mmol)置于干燥反应瓶中，加入10mL无水CH2Cl2，冰浴降温至-9℃，加入三乙胺0.48mL(3.3mmol)。取苯甲酰氯0.42mL(3.6mmol)溶于10mL无水CH2Cl2，滴入反应瓶，t＝-8℃。约10min滴完，缓慢升至室温反应。6h后TLC监测，反 应完全。加3.5mL的1N HCl淬灭反应，分液，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥过夜，减压蒸馏至干，得浅黄粗品，用无水乙醇打浆过滤，得白色固体N-[(2-乙酰基)苯基]苯甲酰胺(2a)0.33g。收率46％。
实施例3
2-苯基-4-羟基喹啉(3a)的制备
将酰胺中间体(2a)0.2g(0.84mmol)置于干燥茄形瓶中，加入干燥的NaOH固体0.12g(2.94mmol)，打入无水二氧六环8.4mL，充入氮气，置于预热到110℃的油浴中，回流反应1.5h，有大量固体析出，TLC监测原料消失。停止加热，冷却至室温，加入2mL乙醇，将固体溶清。减压蒸馏至干，加入1mL水和4mL石油醚，搅拌2min。用1N HCl调pH为中性，且不再析出固体，过滤，滤饼用少量水、大量石油醚洗，干燥过夜。得白色固体2-苯基-4-羟基喹啉(3a)0.17g，收率91％。ESI-MS：m/z＝222[M+H]+
实施例4
2-苯基-4-氯喹啉(4a)的制备
将2-苯基-4-羟基喹啉(3a)0.15g(0.68mmol)置于干燥反应瓶内，冰浴降温至0℃。加入POCl310mL，t＝0℃反应30min。然后升温至110℃，回流反应3.5h，TLC监测原料消失。停止加热，冷却至室温，将反应液倾入5mL冰水中，用5M的NaOH调pH＝7，用CH2Cl27mL萃取，合并有机相，用饱和NaHCO35mL洗涤三次，饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥过夜，减压蒸馏至干，得黄色固体2-苯基-4-氯喹啉(4a)0.144g，收率88％。ESI-MS：m/z＝240[M+H]+
实施例5
2-苯基-4-咪唑基喹啉(XHN21)的制备
将2-苯基-4-氯喹啉(19a)0.144g(0.60mmol)置于干燥反应瓶内，用15mL无水DMA溶清。依次加入咪唑0.102g(1.50mmol)、t-BuOK0.101g(0.902mmol)和Pd(PPh3)2Cl20.021g(0.03mmol)。充入N2气保护，升温至110℃，回流反应1.5h。TLC监测原料消失。停止加热，冷却至室温，将反应液倾入60mL水中水析，有浅棕色固体析出，过滤，滤饼干燥过夜，得棕色粗品，柱层析分离(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得白色纯品2-苯基-4-咪唑基喹啉(XHN21)0.082g，收率50％。m.p.：125-127℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.3(d，1H，J＝8.01Hz，imidazole-H)，8.2(d，2H，J＝6.33Hz，Ar-H)，8.1(s，1H，quinoline-H)，7.9～7.8(m，3H，Ar-H)，7.6～7.5(m，3H，Ar-H)，7.4(s，2H，imidazole-H)ppm；IR(KBr)ν：3102，1603，1497，1448，759，691cm-1；ESI-MS：m/z＝272[M+H]+；HRMS for C18H14N3+H calcd272.1182found272.1185.
实施例6
2-(4-甲氧基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN22)的制备
具体操作参照化合物(XHN21)的合成，投入化合物(1)0.405g，得白色纯品2-(4-甲氧基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN22)0.17g，收率19％。m.p.：＞270℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.3(d，1H，J＝8.91Hz，imidazole-H)，8.2(d，2H，J＝8.85Hz，Ar-H)，7.8～7.7(m，3H，Ar-H)，7.6～7.5(m，2H，imidazole-H)，7.4(s，3H，Ar-H)，7.1(d，2H，J＝8.67Hz，Ar-H)，3.9(s，3H，OCH3)ppm；IR(KBr)ν：2922，1604，1493，1431，836，753cm-1；ESI-MSm/z＝302[M+H]+；HRMS forC19H16N3O+H calcd302.1288found302.1289.
实施例7
2-(2-甲氧基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN24)的制备
具体操作参照化合物(XHN21)的合成，投入化合物(1)0.405g，得白色纯品2-(2-甲氧基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN24)0.10g，收率11％。m.p.：124-125℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.3(d，1H，J＝8.25Hz，Ar-H)，8.0～7.8(m，4H，Ar-H)，7.7～7.5(m，2H，Ar-H)，7.5～7.4(m，1H，Ar-H)，7.4(d，2H，J＝9.99Hz，imidazole-H)，7.2～7.1(m，1H，Ar-H)，7.1(d，2H，J＝8.28Hz，Ar-H)，3.9(s，3H，OCH3)ppm；IR(KBr)ν：3089，1597，1491，766，749cm-1；ESI-MSm/z＝302[M+H]+；HRMS for C19H16N3O+H calcd302.1288found302.1287.
实施例8
2-(4-硝基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN26)的制备
具体操作参照化合物(XHN21)的合成，投入化合物(6)0.405g，得白色纯品2-(4-硝基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN26)0.09g，收率10％。m.p.：＞270℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.7(d，2H，J＝8.91Hz，Ar-H)，8.4(m，2H，Ar-H)，8.3(m，2H，Ar-H)，8.0(m，1H，Ar-H)，7.9(m，1H，Ar-H)，7.8(d，2H，J＝6.96Hz，imidazole-H)，7.7～7.5(m，2H，Ar-H)，7.3(s，1H，quinoline-H)ppm；IR(KBr)ν：1606，1518，1345cm-1；ESI-MS：m/z＝317[M+H]+；HRMS for C19H16N3O+Hcalcd317.1033found317.1037.
实施例9
2-对氟苯基-4-咪唑基喹啉(XHN27)的制备
具体操作参照化合物(XHN21)的合成，投入化合物(1)0.405g，得白色纯品2-对氟苯基-4-咪唑基喹啉(XHN27)0.23g，收率27％。m.p.：148-150℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.3～8.2(d，1H，J＝8.91Hz，Ar-H)，8.2(m，2H，Ar-H)，7.9(s，1H，quinoline-H)，7.9～7.8(m，3H，Ar-H)，7.6(m，2H，imidazole-H)，7.4(m，2H，Ar-H)，7.2(s，1H，imidazole-H)ppm；IR(KBr)ν：3112，1596，1496，803，657cm-1；ESI-MS：m/z＝290[M+H]+；HRMS for C19H16FN3+H calcd290.1088found290.1091.
实施例10
2-(4-三氟甲基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN28)的制备
具体操作参照化合物(XHN21)的合成，投入化合物(1)0.405g，得白色纯品2-(4-三氟甲基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN28)0.23g，收率22％。m.p.：145-146℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：8.3(m，3H，Ar-H)，7.9(s，1H，quinoline-H)，7.9～7.8(m，5H，Ar-H)，7.7～7.6(m，1H，Ar-H)，7.4(d，2H，J＝3.63Hz，Ar-H)ppm；IR(KBr)ν：3114，1604，1399，851cm-1；ESI-MS：m/z＝340[M+H]+；HRMS for C19H13F3N3+H calcd340.1056found340.1058.
实施例11
2-(4-羟基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN23)的合成
将2-(4-甲氧基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN22)0.040g(0.133mmol)溶于无水CH2Cl2，冰浴降温至0℃，滴加20％的BBr3/CH2Cl2溶液0.28mL(0.598mmol)。加完后缓慢升至室温反应。TLC监测反应完全，加水淬灭反应，分液，水层用CH2Cl215mL萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥过夜，粗品柱层析分离(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得白色纯品2-(4-羟基)苯基-4-咪唑基喹啉(XHN23)0.031g，收率81％。m.p.：＞270℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：8.2(m，3H，Ar-H)，8.1(m，2H，Ar-H)，7.8～7.7(m，2H，Ar-H)，7.7(d，1H，J＝8.07Hz，imidazole-H)，7.6(d，1H，J＝6.54Hz，imidazole-H)，7.3(s，1H，quinoline-H)，6.9(d，2H，J＝8.55Hz，Ar-H)ppm；IR(KBr)ν：3448，3149，1600，1400，620cm-1；ESI-MS：m/z＝288[M+H]+；HRMS for C18H14N3O+H calcd288.1131found288.1127.
实施例12
2-硝基-N-苯基苯甲酰胺(5a)的制备
将邻硝基苯甲酸1g(5.99mmol)溶于30mLSOCl2，回流反应40min得到浅黄色清液，将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，用无水甲苯带干，得浅棕色油状物，直接下投。
将上步得到邻硝基苯甲酰氯溶于20mL无水甲苯，得浅棕色清液。将2.73mL(30mmol)苯胺溶于10mL无水甲苯，室温下滴入反应液中，出现白色固体，8min滴完。室温反应8h，过滤，得灰白色滤饼，用甲苯洗涤滤饼三次，干燥，得到浅灰白色固体(1a)1.1g，收率76％。MS(ESI)：m/z＝243[M+H]+
实施例13
2-氨基-N-苯基苯甲酰胺(6a)的制备
取0.5g(2.07mmol)中间体(5a)溶于四氢呋喃30mL和水20mL中，加入1.16g(20.66mmol)还原铁粉，滴入2滴浓HCl，升温至68℃回流反应4h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，过滤除去铁粉，滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色固体0.41g。用无水乙醇重结晶，得灰白色固体 中间体(6a)0.22g，收率50.4％。MS(ESI)：m/z＝213[M+H]+
实施例14
3-苯基-4-3H-喹唑啉酮(7a)的制备
干燥仪器，将0.22g(1.04mmol)中间体(6a)溶于10mL无水四氢呋喃，加入1.7mL(10.4mmol)原甲酸三乙酯，0.027g(0.15mmol)PTS，升温至70℃回流反应4h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，减压浓缩除去四氢呋喃，用30mL乙酸乙酯溶清，饱和NaHCO3、饱和食盐水各洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得0.17g棕色油状物，用少量丙酮打浆过滤，得白色晶体中间体(7a)0.10g，收率43.3％。MS(ESI)：m/z＝287.2[M+H]+
实施例15
3-苯基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN1)的制备
将0.08g(0.36mmol)中间体(3a)溶于3.6mL四氢呋喃中，加入0.014g(0.036mmol)NaBH4，升温至回流反应2h，TLC监测反应完全。将反应液冷却至室温，加水破坏NaBH4，有气泡产生并出现白色固体，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃，得白色固体，用乙酸乙酯打浆过滤，得到白色固体0.072g，柱层析分离，展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，得到白色固体3-苯基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN1)0.040g，收率49.6％。m.p.：172-174℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.0(d，1H，J＝7.56Hz，Ar-H)，7.5～7.3(m，5H，Ar-H)，6.9(dd，2H，J＝7.38Hz，58.35Hz，Ar-H)，5.0(s，2H，CH2)，4.5(s，1H，N-H)ppm；ESI-MS：m/z＝225[M+H]+.
实施例16
3-(4-甲氧基)苯基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN2)的制备
具体操作参照化合物(XHN1)的合成，投入邻硝基苯甲酸0.5g，得白色纯品3-(4-甲氧基)苯基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN2)0.14g，收率18％。m.p.：182-184℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.0(d，1H，J＝7.35Hz，Ar-H)，7.4～7.3(m，3H，Ar-H)，7.0～6.9(m，3H，Ar-H)，6.7(d，1H，J＝8.07Hz，Ar-H)，5.0(s，2H，N-CH2)，4.5(s，1H，N-H)，3.8(s，3H，OCH3)ppm；ESI-MS m/z＝255[M+H]+；
实施例17
3-(4-羟基)苯基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN3)的制备
干燥仪器，将0.1g(0.39mmol)XHN2溶于15mL无水二氯甲烷，冰浴降温至0℃，滴加20％的BBr3·CH2Cl2溶液0.8mL(1.76mmol)，加完后缓慢升温至室温反应过夜。TLC监测反应完全，有固体出现。加水破坏BBr3，过滤得到浅黄色固体。柱层析分离，展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，得到微黄固体3-(4-羟基)苯基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN3)0.038g，收率42.3％。m.p.：195-199℃；1H NMR(DMSO，300MHz)δ：7.7～7.6(m，1H，Ar-H)，7.3～7.2(m，1H， Ar-H)，7.1(m，2H，Ar-H)，6.9(s，1H，N-H)，6.8～6.7(m，4H，Ar-H)4.8(s，2H，CH2)，ppm；ESI-MS：m/z＝241[M+H]+；
实施例18
3-苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN4)的制备
具体操作参照化合物(XHN1)的合成，投入2-氨基4-氯苯甲酸0.5g，得白色纯品3-苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN4)0.23g，收率30％。m.p.：＞280℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.9(m，1H，Ar-H)，7.4～7.3(m，4H，Ar-H)，7.3(m，1H，Ar-H)，6.8(m，2H，Ar-H)，6.2(s，1H，N-H)，5.0(d，2H，J＝3.84Hz，N-CH2)ppm；ESI-MS m/z＝259[M+H]+；
实施例19
3-(4-甲氧基)苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN5)的制备
具体操作参照化合物(XHN1)的合成，投入2-氨基4-氯苯甲酸0.5g，得白色纯品3-(4-甲氧基)苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN5)0.26g，收率31％。m.p.：243-247℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.8(d，1H，J＝7.74Hz，Ar-H)，7.1(dd，4H，J＝7.68Hz，99.12Hz，Ar-H)，6.8(s，1H，N-H)，6.7(d，1H，Ar-H)，6.7(d，1H，J＝7.78Hz，)，4.9(s，2H，CH2)，3.8(s，3H，OCH3)ppm；ESI-MS：m/z＝289[M+H]+
实施例20
3-(4-羟基)苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN6)的合成
具体操作参照化合物(XHN3)的合成，投入XHN50.17g，得白色纯品3-(4-羟基)苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN4)0.09g，收率56％。m.p.：190-194℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.4(s，1H，Ar-H)，8.2(d，1H，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.8(s，1H，N-H)，7.6(dd，1H，J＝1.98Hz，8.61Hz，Ar-H)，7.4(d，2H，J＝8.88Hz，Ar-H)，7.0(d，2H，J＝8.94Hz，Ar-H)，3.8(s，2H，CH2)ppm；ESI-MS：m/z＝297[M+Na]+；
实施例21
中间体(10)的制备
干燥仪器，将1.98mL(18.52mmol)对甲酚溶于20mL无水二氯甲烷中，加入2.82mL(20.37mmol)三乙胺，冰盐浴降温至-10℃。将1.5mL(19.44mmol)甲磺酰氯溶于5mL无水二氯甲烷，滴入反应瓶中，15min滴完，反应液呈黄色浑浊。-8℃反应0.5h，然后升至室温反应2h，TLC监测反应完全。将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，1N HCl，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用少量甲醇打浆过滤，得白色晶体中间体(10)2.81g，收率81.6％。MS(ESI)：m/z＝186.1[M+H]+
实施例22
中间体(11)的制备
将2g(10.75mmol)中间体(6)溶于10.75mL98％硫酸，冰浴降温至0℃，滴入0.5mL(11.40mmol)发烟硝酸，反应液呈深红色。滴完后升温至室温反应2.5h，TLC监测反应完全。将反应液倾入冰水中，水析，得到黄色固体。过滤，干燥，得1.5g黄色粗品。用乙醚打浆，过滤得到浅黄色固体中间体(11)1.1g，收率44.3％。MS(ESI)：m/z＝232.1[M+H]+
实施例23
中间体(12)的制备
将1g(4.33mmol)中间体(7)溶于10mL乙醇，溶清，加入3.84mL(15.58mmol)4MNaOH溶液，升温至60℃反应4h，TLC监测反应完全。将反应液冷却至室温，用6N HCl调pH＝4，减压除去乙醇，用乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到浅黄色油状物中间体(12)0.63g，收率95％。MS(ESI)：m/z＝154.1[M+H]+
实施例24
中间体(13)的制备
干燥仪器，将0.62g(4.05mmol)中间体(8)溶于6.5mL无水乙醇，加入0.24g(6.08mmol)NaOH，反应液呈深红色。将0.31mL(6.08mmol)碘甲烷溶于2.5mL无水乙醇，滴入反应液中，控制滴加速度5s/滴。滴完升温至回流反应1.5h，TLC监测反应完全。将反应液冷却至室温，减压除去乙醇，用乙酸乙酯溶解，1N HCl、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到棕色油状物中间体(13)0.62g，收率91.4％。MS(ESI)：m/z＝168.1[M+H]+
实施例25
中间体(14)的制备
配置水∶吡啶＝2∶1的溶液，将0.62g(3.71mmol)中间体(10)溶于10mL吡啶水溶液中，室温下分批加入3.2g(18.56mmol)高锰酸钾，加完后，升温至reflux反应6h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，过滤，水洗涤滤饼，滤液用浓HCl调pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥，得黄色粗品。用乙醚打浆，过滤，得白色固体中间体(14)0.14g，收率19.2％。MS(ESI)：m/z＝196.1[M-H]-
实施例26
3-苯基-7-甲氧基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN7)的制备
具体操作参照化合物(XHN1)的合成，投入中间体(10)0.5g，得白色纯品3-苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN7)0.16g，收率25％。m.p.：224-225℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.9(d，1H，J＝8.58Hz，Ar-H)，8.2(d，1H，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.4～7.3(m，5H，Ar-H)，6.5(d， 1H，J＝7.68Hz，Ar-H)，6.2(s，1H，Ar-H)，5.3(s，1H，N-H)，5.0(s，2H，CH2)，3.8(s，3H，OCH3)ppm；ESI-MS：m/z＝255[M+H]+.
实施例27
3-(4-甲氧基)苯基-7-甲氧基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN8)的制备
具体操作参照化合物(XHN1)的合成，投入中间体(10)0.5g，得白色纯品3-(4-甲氧基)苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN8)0.26g，收率36％。m.p.：239-240℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.9(d，1H，J＝8.46Hz，Ar-H)，7.6(s，1H，N-H)，6.9(d，2H，J＝7.65Hz，Ar-H)，6.5(d，2H，J＝8.79Hz，Ar-H)，6.3(s，1H，Ar-H)，4.9(s，2H，CH2)，3.8(s，6H，OCH3)ppm；ESI-MS：m/z＝285[M+H]+.
实施例28
3-苯基-7-羟基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN9)的制备
具体操作参照化合物(XHN3)的合成，投入XHN70.10g，得白色纯品3-(4-羟基)苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN9)0.068g，收率72％。m.p.：128-131℃；1HNMR(DMSO，300MHz)δ：7.7(m，2H，Ar-H)，7.6～7.5(m，2H，Ar-H)，7.4～7.3(m，2H，Ar-H)，7.3(m，1H，Ar-H)，6.8(m，1H，Ar-H)，6.2(m，1H，N-H)，4.9(s，2H，N-CH2)ppm；ESI-MS：m/z＝264[M+Na]+.
实施例29
3-(4-羟基)苯基-7-羟基-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN10)的制备
具体操作参照化合物(XHN3)的合成，投入0.10g XHN8，得白色纯品3-(4-羟基)苯基-7-氯-4-[1，2，3，4]-4H-喹唑啉酮(XHN10)0.025g，收率28％。m.p.：189-190℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.2(s，1H，N-H)，7.9(d，1H，J＝8.46Hz，Ar-H)，7.7(m，2H，Ar-H)，7.2～7.1(m，2H，Ar-H)，6.8(m，2H，Ar-H)，6.7(m，1H，Ar-H)，6.3(m，1H，N-H)，4.8(s，2H，N-CH2)ppm；ESI-MS：m/z＝255[M-H]。
Claims (6)
1.通式I和II的化合物：
其中通式I中R1表示H、OR’、NO2、OH或卤素，R’为C1-C4的烷基；
通式II中R2表示H或OR’，R’为C1-C4的烷基；R3表示H、OR’或卤素，R’为C1-C4的烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示H、OH、OCH3、NO2，CF3或卤素。
3.权利要求1的化合物，其中R2、R3各自独立表示H、OH、OCH3或卤素。
4.权利要求1至3的化合物的制备方法，包括：
a)SOCl2，reflux，三乙胺；b)NaOH，二氧六环，N2保护，回流；c)POCl3，回流；d)DMA，咪唑，Pd(PPh3)2Cl2，t-BuOK
反应物和反应条件：a)SOCl2，取代苯胺，rt；b)Fe，HCl，reflux；c)PTS，HC(OEt)3，reflux；d)NaBH4，reflux；e)BBr3，CH2Cl2，rt
反应物和反应条件：a)SOCl2，取代苯胺，rt；f)EDCI，HOBt，取代苯胺；c)PTS，HC(OEt)3，reflux；d)NaBH4，reflux；e)BBr3，CH2Cl2，rt
g)CH3SO2Cl，(CH3CH2)3N，-10-25℃；h)H2SO4，94％HNO3，0℃；i)NaOH，60℃；j)CH3I，NaOH，reflux；k)KMnO4，Py，H2O，reflux；a)SOCl2，取代苯胺，rt；b)Fe，HCl，reflux；c)PTS，HC(OEt)3，reflux；d)NaBH4，reflux；e)BBr3，CH2Cl2，rt。
5.芳香化酶抑制剂的药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至3中任一项的化合物用于预防或治疗雌激素维持的疾病如乳腺癌、子宫内膜癌、女子性早熟、男子女性型乳房等。
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|---|---|---|---|---|
| JPH07138162A (ja) * | 1993-11-11 | 1995-05-30 | Morishita Roussel Kk | ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬 |
| CN101563336A (zh) * | 2006-03-16 | 2009-10-21 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141112 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |