JPH07138162A - ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬 - Google Patents
ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬Info
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- JPH07138162A JPH07138162A JP30745293A JP30745293A JPH07138162A JP H07138162 A JPH07138162 A JP H07138162A JP 30745293 A JP30745293 A JP 30745293A JP 30745293 A JP30745293 A JP 30745293A JP H07138162 A JPH07138162 A JP H07138162A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】
【構成】下記の一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ2は置換
基を有するか又は有しないベンジル基あるいはナフチル
メチル基である。）で表わされる３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリダジン誘導体又はその医薬的に許
容される塩を有効成分として含有する乳癌治療薬。 【効果】ホルモン依存性乳癌の治療に有用な薬剤を提供
することができる。
基を有するか又は有しないベンジル基あるいはナフチル
メチル基である。）で表わされる３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリダジン誘導体又はその医薬的に許
容される塩を有効成分として含有する乳癌治療薬。 【効果】ホルモン依存性乳癌の治療に有用な薬剤を提供
することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリダジン誘導体又はその医薬的に許
容される塩を有効成分として含有する乳癌治療薬に関す
る。
ール−１−イル）ピリダジン誘導体又はその医薬的に許
容される塩を有効成分として含有する乳癌治療薬に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】乳癌の発症はホルモン、即ちエストロゲ
ン依存性である。現在、ホルモン依存性乳癌の治療に
は、乳房摘出による外科的療法、卵巣摘出により血中エ
ストロゲンを低下させる外科的内分泌療法あるいは薬物
により腫瘍組織血中エストロゲンを低下させる内科的内
分泌療法が行われている。この療法の代表的な薬物とし
て、腫瘍組織のエストロゲンレセプター拮抗剤であるタ
モキシフェンがあるが、臨床使用中に不応症を生じるこ
とから本剤単独での治療には限界があった。そこで作用
機序の異なる薬剤、即ちテストステロンからエストロゲ
ンへの変換酵素を阻害し血中エストロゲンを低下させる
アロマターゼ阻害剤が注目されている（J. Med. Chem.,
34, 725, 1991）。
ン依存性である。現在、ホルモン依存性乳癌の治療に
は、乳房摘出による外科的療法、卵巣摘出により血中エ
ストロゲンを低下させる外科的内分泌療法あるいは薬物
により腫瘍組織血中エストロゲンを低下させる内科的内
分泌療法が行われている。この療法の代表的な薬物とし
て、腫瘍組織のエストロゲンレセプター拮抗剤であるタ
モキシフェンがあるが、臨床使用中に不応症を生じるこ
とから本剤単独での治療には限界があった。そこで作用
機序の異なる薬剤、即ちテストステロンからエストロゲ
ンへの変換酵素を阻害し血中エストロゲンを低下させる
アロマターゼ阻害剤が注目されている（J. Med. Chem.,
34, 725, 1991）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、他のステロ
イド代謝酵素系への影響が少なく、且つ低毒性のアロマ
ターゼ阻害活性を有する乳癌治療薬を提供することを課
題とする。
イド代謝酵素系への影響が少なく、且つ低毒性のアロマ
ターゼ阻害活性を有する乳癌治療薬を提供することを課
題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な状況に鑑みて、鋭意研究を行った結果、特開平１−１
３９５７８号公報に記載された３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ピリダジン誘導体がその目的に適合する
ことを見いだして本発明を完成した。
な状況に鑑みて、鋭意研究を行った結果、特開平１−１
３９５７８号公報に記載された３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ピリダジン誘導体がその目的に適合する
ことを見いだして本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ2は置換基を有するか又は有しないベンジル基あ
るいはナフチルメチル基である。）で表わされる３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン誘導体又
はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する
乳癌治療薬に関する。
基、Ｒ2は置換基を有するか又は有しないベンジル基あ
るいはナフチルメチル基である。）で表わされる３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン誘導体又
はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する
乳癌治療薬に関する。
【０００８】本発明のピリダジン誘導体の具体例として
は、例えば以下に示す誘導体を挙げることができる。
は、例えば以下に示す誘導体を挙げることができる。
【０００９】
【表１】
【００１０】また、本発明のピリダジン誘導体の医薬的
に許容される酸付加塩としては、弱塩基性のイミダゾー
ル基と酸付加塩を形成するに充分な酸性度の酸を用いて
製造し得る。例えば、このような酸としては塩酸、硫酸
等の無機酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられ
る。
に許容される酸付加塩としては、弱塩基性のイミダゾー
ル基と酸付加塩を形成するに充分な酸性度の酸を用いて
製造し得る。例えば、このような酸としては塩酸、硫酸
等の無機酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられ
る。
【００１１】式（Ｉ）のピリダジン誘導体は、特開平１
−１３９５７８公報に記載されている公知の方法により
製造できる。
−１３９５７８公報に記載されている公知の方法により
製造できる。
【００１２】
【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を持つ）
【００１３】以上の如くして得られた本発明のピリダジ
ン誘導体の医学的に許容される塩は、常法にしたがって
容易に製造できる。
ン誘導体の医学的に許容される塩は、常法にしたがって
容易に製造できる。
【００１４】本発明のピリダジン誘導体はアロマターゼ
阻害活性を有し、乳癌の治療に有効である。従って、上
記疾患の治療を目的として投与する場合、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に、
また注射剤として非経口的に投与してもよい。製剤化の
際は、通常の製剤担体を用い、当該技術分野における常
法に従って製造できる。すなわち、経口用固形製剤を製
造する場合は、主薬に賦形剤及び必要に応じて結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、
常法に従って錠剤、被覆製剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤などとする。ここで賦形剤としては、例えば乳糖、コ
ーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セル
ロース、二酸化ケイ素などが用いられる。また結合剤と
しては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガンド、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが用いら
れる。また、滑沢剤としては、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、
硬化植物油等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、
ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペ
クチン等が用いられる。矯味矯臭剤としては、例えばコ
コア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他必要に
より適宜コーティングを施すことは何等差し支えない。
また、非経口投与のための注射剤を調製する場合には、
必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可
溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内
用注射剤とすることができる。
阻害活性を有し、乳癌の治療に有効である。従って、上
記疾患の治療を目的として投与する場合、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に、
また注射剤として非経口的に投与してもよい。製剤化の
際は、通常の製剤担体を用い、当該技術分野における常
法に従って製造できる。すなわち、経口用固形製剤を製
造する場合は、主薬に賦形剤及び必要に応じて結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、
常法に従って錠剤、被覆製剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤などとする。ここで賦形剤としては、例えば乳糖、コ
ーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セル
ロース、二酸化ケイ素などが用いられる。また結合剤と
しては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガンド、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが用いら
れる。また、滑沢剤としては、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、
硬化植物油等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、
ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペ
クチン等が用いられる。矯味矯臭剤としては、例えばコ
コア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他必要に
より適宜コーティングを施すことは何等差し支えない。
また、非経口投与のための注射剤を調製する場合には、
必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可
溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内
用注射剤とすることができる。
【００１５】本発明のピリダジン誘導体は、前記のよう
に、経口的又は非経口的に投与してよく、その投与量は
症状の程度、患者の年齢によって異なるが、通常成人一
日あたり約0.01〜200mg/kg、好ましくは0.05〜50mg/kg
の割合で、一日１〜数回に分けて投与できる。
に、経口的又は非経口的に投与してよく、その投与量は
症状の程度、患者の年齢によって異なるが、通常成人一
日あたり約0.01〜200mg/kg、好ましくは0.05〜50mg/kg
の割合で、一日１〜数回に分けて投与できる。
【００１６】
【実施例】以下に、実施例及び試験例を記載し、本発明
をさらに具体的に説明する。
をさらに具体的に説明する。
【００１７】〔実施例１〕化合物１及び乳糖を混合粉砕
し、この混合物に乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウムを加えて、さらに均一に混合し、打錠機を
用いて加圧成型して１００ｍｇ／錠の錠剤とした。 化合物１ ２．０ｍｇ 乳糖 ６５．０ｍｇ 結晶セルロース ３２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
し、この混合物に乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウムを加えて、さらに均一に混合し、打錠機を
用いて加圧成型して１００ｍｇ／錠の錠剤とした。 化合物１ ２．０ｍｇ 乳糖 ６５．０ｍｇ 結晶セルロース ３２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
【００１８】〔実施例２〕下記成分を混合し、打錠機を
用いて加圧成型して有効成分２５ｍｇを含有する２５０
ｍｇ／錠の錠剤を得た。 化合物１ ２５．０ｍｇ 微結晶セルロース ４５．０ｍｇ 乳糖 １５８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １０．０ｍｇ タルク １．０ｍｇ
用いて加圧成型して有効成分２５ｍｇを含有する２５０
ｍｇ／錠の錠剤を得た。 化合物１ ２５．０ｍｇ 微結晶セルロース ４５．０ｍｇ 乳糖 １５８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １０．０ｍｇ タルク １．０ｍｇ
【００１９】〔実施例３〕化合物１及び乳糖を混合粉砕
し、この混合物を乳糖、トウモロコシデンプン、ステア
リン酸マグネシウムを加えて、さらに均一に混合した。
これを１カプセルあたり２００ｍｇの割合で３号ゼラチ
ン硬カプセルに充填してカプセル剤とした。 化合物２ ５．０ｍｇ 乳糖 ３２．０ｍｇ トウモロコシデンプン ６１．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
し、この混合物を乳糖、トウモロコシデンプン、ステア
リン酸マグネシウムを加えて、さらに均一に混合した。
これを１カプセルあたり２００ｍｇの割合で３号ゼラチ
ン硬カプセルに充填してカプセル剤とした。 化合物２ ５．０ｍｇ 乳糖 ３２．０ｍｇ トウモロコシデンプン ６１．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
【００２０】〔実施例４〕下記化合物をよく混合した
後、湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押し
出し造粒機で造粒し、直ちにマルメライザーで整粒した
後、乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの柱状顆粒を製
造した。 柱状顆粒２００ｍｇ中の組成 化合物１ １０．０ｍｇ 乳糖 ６９．０ｍｇ コーンスターチ ５０．０ｍｇ 微結晶セルロース ４９．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｍｇ カルボキシメチルセルロース ２０．０ｍｇ
後、湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押し
出し造粒機で造粒し、直ちにマルメライザーで整粒した
後、乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの柱状顆粒を製
造した。 柱状顆粒２００ｍｇ中の組成 化合物１ １０．０ｍｇ 乳糖 ６９．０ｍｇ コーンスターチ ５０．０ｍｇ 微結晶セルロース ４９．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｍｇ カルボキシメチルセルロース ２０．０ｍｇ
【００２１】〔実施例５〕化合物１を１ｍｌあたり１ｍ
ｇ含有する下記成分からなる注射剤を常法により製造し
た。 化合物２ １０ｍｇ 注射用ポリエチレングリコール４００ ５ｍｌ リン酸二水素ナトリウム ４ｍｇ 注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとする。
ｇ含有する下記成分からなる注射剤を常法により製造し
た。 化合物２ １０ｍｇ 注射用ポリエチレングリコール４００ ５ｍｌ リン酸二水素ナトリウム ４ｍｇ 注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとする。
【００２２】〔試験例１〕アロマターゼ酵素阻害作用 氷冷下、ウシ胎盤ミクロソームに補酵素（ＮＡＤＰ+ 並
びにＮＡＤＰＨ再生系）を加えた後、基質の〔１β−3
Ｈ〕−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを添加す
ることにより反応を開始した。反応は９５％Ｏ2 −５％
ＣＯ2 通気下、３７ ℃で３０分間インキュベーション
し、Thompsonらの方法（J. Biol. Chem.,249, 5364-537
2, 1974）を一部改変して測定した。なお阻害効果は、
被検化合物と酵素溶液を３７℃で５分間プレインキュベ
ーションした後、ＮＡＤＰＨ再生系及び基質を加えて反
応を開始することにより測定し、溶媒のみ添加した対照
群の測定値より被験化合物における測定値の差を求め、
これを対照群の測定値の百分率で求めた。表２は５０％
阻害濃度（ＩＣ50）を示した。
びにＮＡＤＰＨ再生系）を加えた後、基質の〔１β−3
Ｈ〕−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを添加す
ることにより反応を開始した。反応は９５％Ｏ2 −５％
ＣＯ2 通気下、３７ ℃で３０分間インキュベーション
し、Thompsonらの方法（J. Biol. Chem.,249, 5364-537
2, 1974）を一部改変して測定した。なお阻害効果は、
被検化合物と酵素溶液を３７℃で５分間プレインキュベ
ーションした後、ＮＡＤＰＨ再生系及び基質を加えて反
応を開始することにより測定し、溶媒のみ添加した対照
群の測定値より被験化合物における測定値の差を求め、
これを対照群の測定値の百分率で求めた。表２は５０％
阻害濃度（ＩＣ50）を示した。
【００２３】
【表２】
【００２４】〔試験例２〕１１β，１８α−ヒドロキシ
ラーゼ阻害作用 氷冷下、ウシ副腎ミトコンドリア補酵素カクテル（ＮＡ
ＤＰＨ及び塩化カルシウム）を加えた後、基質の〔４−
14 Ｃ〕−デオキシコルチコステロンを添加することに
より反応を開始した。反応は３７℃で３０分間インキュ
ベーションし、Satoらの方法(Arch. Biochem. Biophy
s., 190, 307-314, 1978）を一部改変して測定した。な
お阻害効果は、被検化合物と酵素溶液を３７℃で５分間
プレインキュベーションした後、ＮＡＤＰＨ再生系及び
基質を加えて反応を開始することにより測定し、溶媒の
み添加した対照群の測定値より被験化合物における測定
値の差を求め、これを対照群の測定値の百分率で求め
た。表３は５０％阻害濃度（ＩＣ50）を示した。
ラーゼ阻害作用 氷冷下、ウシ副腎ミトコンドリア補酵素カクテル（ＮＡ
ＤＰＨ及び塩化カルシウム）を加えた後、基質の〔４−
14 Ｃ〕−デオキシコルチコステロンを添加することに
より反応を開始した。反応は３７℃で３０分間インキュ
ベーションし、Satoらの方法(Arch. Biochem. Biophy
s., 190, 307-314, 1978）を一部改変して測定した。な
お阻害効果は、被検化合物と酵素溶液を３７℃で５分間
プレインキュベーションした後、ＮＡＤＰＨ再生系及び
基質を加えて反応を開始することにより測定し、溶媒の
み添加した対照群の測定値より被験化合物における測定
値の差を求め、これを対照群の測定値の百分率で求め
た。表３は５０％阻害濃度（ＩＣ50）を示した。
【００２５】
【表３】
【００２６】〔試験例３〕 ＤＭＢＡ誘発ラット乳癌モ
デル Shimkinらの方法（Cancer Res., 29, 503-505(1969)）
に準じて行った。すなわち、オリーブ油に溶解した７，
１２−ジメチルベンズ〔ａ〕アントラセン（ＤＭＢＡ）
５ｍｇ／０．５ｍｌを週１回５週間経口投与した（総量
25ｍｇ）。最終投与５〜６週後、乳癌の短径が１ｃｍ前
後に発育した時点から被験化合物を１日１回、２８日間
経口投与した。なお、７日毎に腫瘍の長径及び短径を計
測し、腫瘍径（長径×短径2×０．５(mm3)）を算出し
た。腫瘍増加率は投与開始日を１００とし、その増加率
で表わした。上記試験の結果を表４に示した。
デル Shimkinらの方法（Cancer Res., 29, 503-505(1969)）
に準じて行った。すなわち、オリーブ油に溶解した７，
１２−ジメチルベンズ〔ａ〕アントラセン（ＤＭＢＡ）
５ｍｇ／０．５ｍｌを週１回５週間経口投与した（総量
25ｍｇ）。最終投与５〜６週後、乳癌の短径が１ｃｍ前
後に発育した時点から被験化合物を１日１回、２８日間
経口投与した。なお、７日毎に腫瘍の長径及び短径を計
測し、腫瘍径（長径×短径2×０．５(mm3)）を算出し
た。腫瘍増加率は投与開始日を１００とし、その増加率
で表わした。上記試験の結果を表４に示した。
【００２７】
【表４】
【００２８】〔試験例４〕 急性毒性試験 本発明化合物（1000mg/kg）を０．５％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム溶液に懸濁し、２４時間絶食し
たｄｄＹ系雄性マウス（５週令、一群５匹）に、経口投
与し、投与後７日間観察したところ、死亡例は認められ
なかった。
ルセルロースナトリウム溶液に懸濁し、２４時間絶食し
たｄｄＹ系雄性マウス（５週令、一群５匹）に、経口投
与し、投与後７日間観察したところ、死亡例は認められ
なかった。
【００２９】
【発明の効果】本発明の３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ピリダジン誘導体及びこれらの医薬的に許容さ
れる塩は、他のステロイド代謝酵素系への影響が少な
く、且つ安全性も高いので、選択性のあるアロマターゼ
阻害剤として乳癌の治療に有用である。
−イル）ピリダジン誘導体及びこれらの医薬的に許容さ
れる塩は、他のステロイド代謝酵素系への影響が少な
く、且つ安全性も高いので、選択性のあるアロマターゼ
阻害剤として乳癌の治療に有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ2は置換
基を有するか又は有しないベンジル基あるいはナフチル
メチル基である。）で表わされる３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリダジン誘導体又はその医薬的に許
容される塩を有効成分として含有する乳癌治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30745293A JP3229738B2 (ja) | 1993-11-11 | 1993-11-11 | ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30745293A JP3229738B2 (ja) | 1993-11-11 | 1993-11-11 | ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07138162A true JPH07138162A (ja) | 1995-05-30 |
| JP3229738B2 JP3229738B2 (ja) | 2001-11-19 |
Family
ID=17969238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30745293A Expired - Fee Related JP3229738B2 (ja) | 1993-11-11 | 1993-11-11 | ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3229738B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113349A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-05-22 | 中国药科大学 | 4-咪唑基喹啉类及喹唑啉酮类芳香化酶抑制剂、制备方法和医药用途 |
-
1993
- 1993-11-11 JP JP30745293A patent/JP3229738B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113349A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-05-22 | 中国药科大学 | 4-咪唑基喹啉类及喹唑啉酮类芳香化酶抑制剂、制备方法和医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3229738B2 (ja) | 2001-11-19 |
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