JP2702280B2 - ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 - Google Patents
ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物Info
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- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はステロイド５−α−レクターゼ抑制化合物を
使用することによってヒト前立腺腺癌を治療する新規医
薬組成物および方法に関する。好都合には、本発明では
ヒト前立腺腺癌の症状の軽減において17β−（Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド）−アドロスト−3,5−ジエン
−３−カルボン酸を使用する。
使用することによってヒト前立腺腺癌を治療する新規医
薬組成物および方法に関する。好都合には、本発明では
ヒト前立腺腺癌の症状の軽減において17β−（Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド）−アドロスト−3,5−ジエン
−３−カルボン酸を使用する。
発明の背景 アンドロゲン類として知られているステロイドホルモ
ン類は、雄性と雌性を区別する生理学的特徴の原因とな
る。アンドロゲン類を生産するいくつかの器官のうち、
睾丸はこれらのホルモンを最も多量に生産する。脳の中
枢は、アンドロゲン生産量の主要な制御を及ぼす。多く
の物理的発現および疾患状態は、効果のない生産制御に
よって過剰のアンドロゲンホルモンが生産される場合に
起こる。例えば、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症およ
び良性前立腺肥大は、高いアンドロゲンレベルと関連し
ている。さらに、男性型禿頭症の罹病率は高いアンドロ
ゲンレベルと関連していた。
ン類は、雄性と雌性を区別する生理学的特徴の原因とな
る。アンドロゲン類を生産するいくつかの器官のうち、
睾丸はこれらのホルモンを最も多量に生産する。脳の中
枢は、アンドロゲン生産量の主要な制御を及ぼす。多く
の物理的発現および疾患状態は、効果のない生産制御に
よって過剰のアンドロゲンホルモンが生産される場合に
起こる。例えば、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症およ
び良性前立腺肥大は、高いアンドロゲンレベルと関連し
ている。さらに、男性型禿頭症の罹病率は高いアンドロ
ゲンレベルと関連していた。
テストステロンは睾丸によって分泌される主要なアン
ドロゲンであり、雄性の血漿中の主要なアンドロゲン性
ステロイドである。現在、５−α−還元アンドロゲン類
は前立腺および脂腺のようないくつかの組織中の活性ホ
ルモンであることが知られている。かくして、循環テス
トステロンは、これらの組織中のジヒドロテストステロ
ン（DHT）、その５−α−還元アナログに関するプロホ
ルモンとして供するが、筋肉および睾丸のような他の組
織中においては供しない。ステロイド５−α−レダクタ
ーゼはテストステロンをDHTに変換するNADPH−依存性酵
素である。雄性の研究におけるこの酸素の重要性は、雄
性偽半陰陽者における遺伝的ステロイド５−α−レダク
ターゼ欠乏の発見によって劇的に強調された。インペラ
ト−マクギンリィ，ジェイ（Imperato−McGinley,J.）
ら、（1979）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオ
ケミストリー（J.Steroid Bichem.）、11:637−648。
ドロゲンであり、雄性の血漿中の主要なアンドロゲン性
ステロイドである。現在、５−α−還元アンドロゲン類
は前立腺および脂腺のようないくつかの組織中の活性ホ
ルモンであることが知られている。かくして、循環テス
トステロンは、これらの組織中のジヒドロテストステロ
ン（DHT）、その５−α−還元アナログに関するプロホ
ルモンとして供するが、筋肉および睾丸のような他の組
織中においては供しない。ステロイド５−α−レダクタ
ーゼはテストステロンをDHTに変換するNADPH−依存性酵
素である。雄性の研究におけるこの酸素の重要性は、雄
性偽半陰陽者における遺伝的ステロイド５−α−レダク
ターゼ欠乏の発見によって劇的に強調された。インペラ
ト−マクギンリィ，ジェイ（Imperato−McGinley,J.）
ら、（1979）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオ
ケミストリー（J.Steroid Bichem.）、11:637−648。
種々の疾患状態における高いDHTレベルの重要性の認
識はこの酵素のインヒビターを合成する多くの試みを刺
激した。
識はこの酵素のインヒビターを合成する多くの試みを刺
激した。
開示された最初のインヒビターは、1973年にヒサ（Hi
sa）およびボイト（Voight）による４−アンドロステン
−３−オン−17β−カルボン酸であった。ジャーナル・
オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（J.In
vest.Dermat.）、62:224−227。（4R）−5,10−セコ−1
9−ノルプレグナ−4,5−ジエン−3,10,20−トリアンは
開示されるべき次のインヒビターであり、５−α−レダ
クターゼに対する親和性標識としての利用性も判明し
た。ロバイヤー，ビー（R.baire,B.）ら、（1977）、ジ
ャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー、8:
307−310。（５α,20−Ｒ）−４−ジアゾ−21−ヒドロ
キシ−20−メチルプレグナン−３−オンはステロイド５
−α−レダクターゼの有効な時間依存性インヒビターと
して報告された。ブローム，ティ・アール（Blohm,T.
R.）ら、（1980）、バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Biochem.Bi
ophys.Res.Comm.）、95:273−280;米国特許第4,317,817
号、1982年３月２日。17β−N,N−ジエチルカルボイル
−４−メチル−４−アザ−５−α−アンドロスタン−３
−オンは、1983年３月22日に発行された米国特許第4,37
7,584号およびリアン，ティ（Liang,T.）ら、（198
3）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミスト
リー、19、385−390に開示されているステロイド５−α
−レダクターゼの４−アザステロイドインヒビターの群
の典型例である。17α−アセトキシ−６−メチレンプレ
グン−４−エン−3,20−ジオンはステロイド５−α−レ
ダクターゼの時間依存性不活性化剤であることが判明し
た。ペトロウ，ブイ（Petrow,V.）ら、（1981）、ステ
ロイド（Steroids）、38:121−140。
sa）およびボイト（Voight）による４−アンドロステン
−３−オン−17β−カルボン酸であった。ジャーナル・
オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（J.In
vest.Dermat.）、62:224−227。（4R）−5,10−セコ−1
9−ノルプレグナ−4,5−ジエン−3,10,20−トリアンは
開示されるべき次のインヒビターであり、５−α−レダ
クターゼに対する親和性標識としての利用性も判明し
た。ロバイヤー，ビー（R.baire,B.）ら、（1977）、ジ
ャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー、8:
307−310。（５α,20−Ｒ）−４−ジアゾ−21−ヒドロ
キシ−20−メチルプレグナン−３−オンはステロイド５
−α−レダクターゼの有効な時間依存性インヒビターと
して報告された。ブローム，ティ・アール（Blohm,T.
R.）ら、（1980）、バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Biochem.Bi
ophys.Res.Comm.）、95:273−280;米国特許第4,317,817
号、1982年３月２日。17β−N,N−ジエチルカルボイル
−４−メチル−４−アザ−５−α−アンドロスタン−３
−オンは、1983年３月22日に発行された米国特許第4,37
7,584号およびリアン，ティ（Liang,T.）ら、（198
3）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミスト
リー、19、385−390に開示されているステロイド５−α
−レダクターゼの４−アザステロイドインヒビターの群
の典型例である。17α−アセトキシ−６−メチレンプレ
グン−４−エン−3,20−ジオンはステロイド５−α−レ
ダクターゼの時間依存性不活性化剤であることが判明し
た。ペトロウ，ブイ（Petrow,V.）ら、（1981）、ステ
ロイド（Steroids）、38:121−140。
他のステロイド５−α−レダクターゼインヒビター類
も開示されている。1986年６月２日に発行された米国特
許第4,361,578号には、ある種のホモステロイド酵素イ
ンヒビター類が開示されている。米国特許第4,191,759
号には、ステロイド５−α−レダクターゼインヒビター
類として活性である17β−カルボキシ−４−アンドロス
テン−３−オンのアミド類が開示されている。日本特許
J60146855−ＡおよびJ60116657−Ａには、５−α−レダ
クターゼ抑制活性を含む多数の活性を有する種々のアニ
リン誘導体類が開示されている。日本特許I60142941−
Ａには、５−α−レダクターゼ抑制活性を有するフェニ
ル置換ケトン類が開示されており、欧州特許EP173516−
Ａには、同様の活性を有する種々のフェニル置換アミド
類が開示されている。シセイド（Siseido）はステロイ
ド５−α−レダクターゼの活性なインヒビターであるテ
ルペン誘導体を引用した。日本特許J59053417−Ａ。
も開示されている。1986年６月２日に発行された米国特
許第4,361,578号には、ある種のホモステロイド酵素イ
ンヒビター類が開示されている。米国特許第4,191,759
号には、ステロイド５−α−レダクターゼインヒビター
類として活性である17β−カルボキシ−４−アンドロス
テン−３−オンのアミド類が開示されている。日本特許
J60146855−ＡおよびJ60116657−Ａには、５−α−レダ
クターゼ抑制活性を含む多数の活性を有する種々のアニ
リン誘導体類が開示されている。日本特許I60142941−
Ａには、５−α−レダクターゼ抑制活性を有するフェニ
ル置換ケトン類が開示されており、欧州特許EP173516−
Ａには、同様の活性を有する種々のフェニル置換アミド
類が開示されている。シセイド（Siseido）はステロイ
ド５−α−レダクターゼの活性なインヒビターであるテ
ルペン誘導体を引用した。日本特許J59053417−Ａ。
ステロイド５−α−レダクターゼの抑制が哺乳動物に
おける前立腺腺癌への治療効果を生じるであろうと仮定
されているが立証されておらず［ノーベル・アプローチ
ズ・トゥ・キャンサー・ケモテラピー（Novel Approach
es to Cancer Chemoterapy）、発行：アカデミック・プ
レス・インコーポレイテッド（Academic Press,Inc.）
（1984）、第８章、ブイ・ペトロウ（V.Petrow）および
ジー・パディラ（G.Padilla）、５−α−レダクター
ゼ：ア・ターゲット・エンザイム・フォー・プロスタテ
ィック・キャンサー（５−α−reductase:A target enz
yme for Prostatic Cancer）］、しかし、反対の証拠は
公開されている［リアン，ティ（Liang,t.）ら、（198
5）、エンドクリノロジー（Endocrinology）、117、第
２号:571−579］。
おける前立腺腺癌への治療効果を生じるであろうと仮定
されているが立証されておらず［ノーベル・アプローチ
ズ・トゥ・キャンサー・ケモテラピー（Novel Approach
es to Cancer Chemoterapy）、発行：アカデミック・プ
レス・インコーポレイテッド（Academic Press,Inc.）
（1984）、第８章、ブイ・ペトロウ（V.Petrow）および
ジー・パディラ（G.Padilla）、５−α−レダクター
ゼ：ア・ターゲット・エンザイム・フォー・プロスタテ
ィック・キャンサー（５−α−reductase:A target enz
yme for Prostatic Cancer）］、しかし、反対の証拠は
公開されている［リアン，ティ（Liang,t.）ら、（198
5）、エンドクリノロジー（Endocrinology）、117、第
２号:571−579］。
今、ステロイド５−α−レダクターゼインヒビターが
ヒト前立腺腺癌への治療効果を有することが発見され
た。
ヒト前立腺腺癌への治療効果を有することが発見され
た。
発明の概要 本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼ抑制化合
物類がヒト前立腺腺癌への治療効果を有するという発見
にある。
物類がヒト前立腺腺癌への治療効果を有するという発見
にある。
本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼインヒビ
ター類ならびに医薬担体および本発明の方法で有用な化
合物または化合物類の混合物からなる医薬組成物配合物
に関する。
ター類ならびに医薬担体および本発明の方法で有用な化
合物または化合物類の混合物からなる医薬組成物配合物
に関する。
発明の説明 ステロイド５−α−レダクターゼのインヒビターまた
はステロイド５−α−レダクターゼのインヒビター類の
混合物はヒト前立腺腺癌を治療するための医薬組成物に
おいて使用される。
はステロイド５−α−レダクターゼのインヒビター類の
混合物はヒト前立腺腺癌を治療するための医薬組成物に
おいて使用される。
医薬的に許容される付加塩のような、イン・ビボで親
化合物を生じるかまたはそれら自体有用であるこれらの
化合物の誘導体にも関する。塩基性基を含有するこれら
の化合物の塩類は当技術分野で知られている方法によっ
て塩基性化合物の存在下、有機酸または無機酸で形成さ
れる。例えば、エタノールのような水性混和性溶媒中、
無機酸または有機酸と該化合物を反応させ、溶媒を除去
することによって塩の単離を行うか、あるいは該酸がそ
れに溶解する場合は、エチルエーテルまたはクロロホル
ムのような水性不混和性溶媒中、無機酸または有機酸を
反応させ、所望の塩を、直接分離するかまたは該溶媒を
除去することによって単離する。本発明に含まれる酸付
加塩の例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げら
れる。酸性基を含有する本発明の化合物の医薬的に許容
される塩基付加塩は、公知の方法によって、非毒性アル
カリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化カ
ルシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；水
酸化アンモニウム、およびトリエチルアミン、ブチルア
ミン、ピペラジン、および（トリヒドロキシメチル）メ
チルアミンのような非毒性有機塩基を含む有機塩基およ
び無機塩基から調製される。プロドラッグ誘導体として
は、Ｏ−エステル類、特に各アルカノイル基に炭素原子
２〜８個を有するトリ−Ｏ−低級アルカノイルエステ
ル;O−メチルエーテル類または硫酸エステル類が挙げら
れる。分離されたＲおよびＳ立体異性体も有用である。
化合物を生じるかまたはそれら自体有用であるこれらの
化合物の誘導体にも関する。塩基性基を含有するこれら
の化合物の塩類は当技術分野で知られている方法によっ
て塩基性化合物の存在下、有機酸または無機酸で形成さ
れる。例えば、エタノールのような水性混和性溶媒中、
無機酸または有機酸と該化合物を反応させ、溶媒を除去
することによって塩の単離を行うか、あるいは該酸がそ
れに溶解する場合は、エチルエーテルまたはクロロホル
ムのような水性不混和性溶媒中、無機酸または有機酸を
反応させ、所望の塩を、直接分離するかまたは該溶媒を
除去することによって単離する。本発明に含まれる酸付
加塩の例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げら
れる。酸性基を含有する本発明の化合物の医薬的に許容
される塩基付加塩は、公知の方法によって、非毒性アル
カリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化カ
ルシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；水
酸化アンモニウム、およびトリエチルアミン、ブチルア
ミン、ピペラジン、および（トリヒドロキシメチル）メ
チルアミンのような非毒性有機塩基を含む有機塩基およ
び無機塩基から調製される。プロドラッグ誘導体として
は、Ｏ−エステル類、特に各アルカノイル基に炭素原子
２〜８個を有するトリ−Ｏ−低級アルカノイルエステ
ル;O−メチルエーテル類または硫酸エステル類が挙げら
れる。分離されたＲおよびＳ立体異性体も有用である。
ステロイド５−α−レダクターゼインヒビターである
と考えられる化合物としては、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５−α
−アンドロスト−１−エン−４−アザ−３−オン、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−３−ニ
トロ−５−α−アンドロスト−３−エン、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−２−エン、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
ロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸ま
たはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−スルホン酸ま
たはその塩、 20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−
プレグン−１−エン−２−カルボン酸またはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスホン酸ま
たはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスホン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスフィン酸
またはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスフィン酸または
その塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
ロスト−3,5−ジエン−３−ホスフィン酸またはその
塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−ホスフィン酸または
その塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
ロスト−3,5−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−ホスホン酸またはそ
の塩、 （Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸
またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸またはその塩、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸
またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸またはその
塩、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸また
はその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
５α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸またはその
塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５α−
アンドロスト−２−エン−３−酢酸またはその塩 が挙げられる。
と考えられる化合物としては、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５−α
−アンドロスト−１−エン−４−アザ−３−オン、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−３−ニ
トロ−５−α−アンドロスト−３−エン、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−２−エン、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
ロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸ま
たはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−スルホン酸ま
たはその塩、 20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−
プレグン−１−エン−２−カルボン酸またはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスホン酸ま
たはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスホン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスフィン酸
またはその塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−ホスフィン酸または
その塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
ロスト−3,5−ジエン−３−ホスフィン酸またはその
塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−ホスフィン酸または
その塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
ロスト−3,5−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−ホスホン酸またはそ
の塩、 （Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸
またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸またはその塩、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸
またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸またはその
塩、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸また
はその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
５α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸またはその
塩、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５α−
アンドロスト−２−エン−３−酢酸またはその塩 が挙げられる。
当業者は、公知の方法によって、化合物がステロイド
５−α−レダクターゼインヒビターであるかを容易に決
定することができる。全てのこのような化合物は、本発
明の範囲内に含まれる。
５−α−レダクターゼインヒビターであるかを容易に決
定することができる。全てのこのような化合物は、本発
明の範囲内に含まれる。
ステロイド５−α−レダクターゼインヒビター類はヒ
ト前立腺腫瘍の大きさを減少させるので、それらはヒト
前立腺腺癌を治療する際に治療的利用性を有する。
ト前立腺腫瘍の大きさを減少させるので、それらはヒト
前立腺腺癌を治療する際に治療的利用性を有する。
ヒト前立腺腺癌を治療する際のそのイン・ビボ効力に
ついて17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ア
ンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸（化合物
Ａ）を試験した。
ついて17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ア
ンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸（化合物
Ａ）を試験した。
ヒト前立腺腺癌モデルについて実験を行うために、合
計80匹のヌードマウスを使用した。これらの動物の各々
にPC−82ヒト前立腺腺癌を脇腹に接種し、腫瘍が約0.5c
c3の大きさになるまで（接種後約50日間）処置を行わな
かった。この期間の後、80匹の動物のうち60匹を去勢し
た。長さ1cmのテストステロン充填サイラスティックカ
プセルを去勢動物20匹の脇腹に皮下移植し、長さ2cmの
ジヒドロテストステロン充填サイラスティックカプセル
を去勢動物20匹の脇腹に皮下移植した。80匹の動物を以
下の８グループにした。
計80匹のヌードマウスを使用した。これらの動物の各々
にPC−82ヒト前立腺腺癌を脇腹に接種し、腫瘍が約0.5c
c3の大きさになるまで（接種後約50日間）処置を行わな
かった。この期間の後、80匹の動物のうち60匹を去勢し
た。長さ1cmのテストステロン充填サイラスティックカ
プセルを去勢動物20匹の脇腹に皮下移植し、長さ2cmの
ジヒドロテストステロン充填サイラスティックカプセル
を去勢動物20匹の脇腹に皮下移植した。80匹の動物を以
下の８グループにした。
グループ１−賦形剤だけを１日２回給餌した無傷のラッ
ト（無傷対照）。
ト（無傷対照）。
グループ２−賦形剤を１日２回給餌したが、テストステ
ロンまたはジヒドロテストステロンカプセルを移植しな
かった去勢ラット（去勢対照）。
ロンまたはジヒドロテストステロンカプセルを移植しな
かった去勢ラット（去勢対照）。
グループ３−化合物（Ａ）（BID）50mg/kgを給餌した無
傷のラット。
傷のラット。
グループ４−化合物（Ａ）（BID）50mg/kgを給餌した
が、テストステロンまたはジヒドロテストステロンカプ
セルを移植しなかった去勢ラット。
が、テストステロンまたはジヒドロテストステロンカプ
セルを移植しなかった去勢ラット。
グループ５−賦形剤を１日２回給餌し、テストステロン
カプセルを移植した去勢ラット。
カプセルを移植した去勢ラット。
グループ６−化合物（Ａ）（BID）50mg/kgを給餌し、テ
ストステロンカプセルを移植した去勢ラット。
ストステロンカプセルを移植した去勢ラット。
グループ７−賦形剤を１日２回給餌し、ジヒドロテスト
ステロンカプセルを移植した去勢ラット。
ステロンカプセルを移植した去勢ラット。
グループ８−化合物（Ａ）（BID）50mg/kgを給餌し、ジ
ヒドロテストステロンカプセルを移植した去勢ラット。
ヒドロテストステロンカプセルを移植した去勢ラット。
該動物に５−α−レダクターゼ抑制化合物を１日２回
（BID）、連続５週間投与した。プロピレングリコール
に該試験化合物を溶解し、水中で希釈した。１週間に２
回、カリパスによって腫瘍の量を測定した。治療期間の
終了後、該動物から血液を採取し、該動物を殺し、腹側
前立腺を切除し、計量し、公知の方法で血清アンドロゲ
ンレベルを測定した。エウィング（Ewing）ら、エンド
ロクリノロジー（Endocrinology）113:2004−2009、198
3。
（BID）、連続５週間投与した。プロピレングリコール
に該試験化合物を溶解し、水中で希釈した。１週間に２
回、カリパスによって腫瘍の量を測定した。治療期間の
終了後、該動物から血液を採取し、該動物を殺し、腹側
前立腺を切除し、計量し、公知の方法で血清アンドロゲ
ンレベルを測定した。エウィング（Ewing）ら、エンド
ロクリノロジー（Endocrinology）113:2004−2009、198
3。
化合物（Ａ）で処置したヌードマウスは、通常、ステ
ロイド５−α−レダクターゼのインヒビターに関連する
他の治療効果に加えて、移植されたPC−82ヒト前立腺腺
癌の大きさの有意な減少を実現した。かくして、ステロ
イド５−α−レダクターゼ抑制化合物の投与によって、
ヒト前立腺腺癌への治療効果が得られる。
ロイド５−α−レダクターゼのインヒビターに関連する
他の治療効果に加えて、移植されたPC−82ヒト前立腺腺
癌の大きさの有意な減少を実現した。かくして、ステロ
イド５−α−レダクターゼ抑制化合物の投与によって、
ヒト前立腺腺癌への治療効果が得られる。
本発明の化合物および混合物は、カプセル、錠剤また
は注射用調製物のような好都合な投与形態に一体化され
る。固形または液状医薬担体を使用する。固形担体とし
ては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和
物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよび
ステアリン酸が挙げられる。液状担体としては、シロッ
プ、落花生油、オリーブ油、食塩水および水が挙げられ
る。同様に、担体または希釈剤としては、単一またはワ
ックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリルまたはジ
ステアリン酸グリセリルのようないずれの持続性放出型
物質も挙げられる。固形担体の量は広く変わるが、好ま
しくは、投与ユニット当たり約25mg〜約1gであろう。液
体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、エリキ
シル剤、乳剤、ゼラチン軟化カプセル、アンプル剤のよ
うな無菌注射用液体、または水性または非水性懸濁液の
形態であろう。
は注射用調製物のような好都合な投与形態に一体化され
る。固形または液状医薬担体を使用する。固形担体とし
ては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和
物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよび
ステアリン酸が挙げられる。液状担体としては、シロッ
プ、落花生油、オリーブ油、食塩水および水が挙げられ
る。同様に、担体または希釈剤としては、単一またはワ
ックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリルまたはジ
ステアリン酸グリセリルのようないずれの持続性放出型
物質も挙げられる。固形担体の量は広く変わるが、好ま
しくは、投与ユニット当たり約25mg〜約1gであろう。液
体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、エリキ
シル剤、乳剤、ゼラチン軟化カプセル、アンプル剤のよ
うな無菌注射用液体、または水性または非水性懸濁液の
形態であろう。
医薬調製物は、成分を混合し、顆粒化し、錠剤形態に
ついて必要な場合には打錠するか、または適当な場合に
は成分を混合し、充填し、溶解して所望の経口または非
経口生成物を得ることを含む薬化学者の慣用技術に従っ
て製造する。
ついて必要な場合には打錠するか、または適当な場合に
は成分を混合し、充填し、溶解して所望の経口または非
経口生成物を得ることを含む薬化学者の慣用技術に従っ
て製造する。
上記の医薬的投与ユニット中の本発明の化合物および
混合物の投与量は、各活性化合物0.1〜1000mg/kg、好ま
しくは１〜100mg/kgの範囲から選択される有効な非毒性
量であろう。選択された投与量を、毎日１〜６回、経口
で、注射によって、あるいは輸液によって連続して、前
立腺腺癌の治療を必要とするヒト患者に投与する。ヒト
投与用経口投与ユニットは活性化合物１〜500mgを含有
するのが好ましい。より低い投与量を使用する経口投与
が好ましい。しかし、より高い投与量による非経口投与
も患者に対して安全かつ便利である場合に使用すること
ができる。
混合物の投与量は、各活性化合物0.1〜1000mg/kg、好ま
しくは１〜100mg/kgの範囲から選択される有効な非毒性
量であろう。選択された投与量を、毎日１〜６回、経口
で、注射によって、あるいは輸液によって連続して、前
立腺腺癌の治療を必要とするヒト患者に投与する。ヒト
投与用経口投与ユニットは活性化合物１〜500mgを含有
するのが好ましい。より低い投与量を使用する経口投与
が好ましい。しかし、より高い投与量による非経口投与
も患者に対して安全かつ便利である場合に使用すること
ができる。
ヒト前立腺腺癌を治療する本発明の方法は、該治療を
必要とする被験者にステロイド５−α−レダクターゼ抑
制化合物の有効量を投与することからなる。
必要とする被験者にステロイド５−α−レダクターゼ抑
制化合物の有効量を投与することからなる。
以下に、本発明の化合物を試験した結果を示す。
上記表中のデータはステロイド５−α−レダクターゼ
インヒビター類のヒト前立腺腺癌への治療効果を示す。
インヒビター類のヒト前立腺腺癌への治療効果を示す。
以下の実施例は、ステロイド５−α−レダクターゼイ
ンヒビター類を含有する本発明の医薬組成物の調製を説
明する。該実施例は、本明細書で上記に定義した、およ
び下記請求の範囲で請求した発明の範囲を限定するもの
ではない。
ンヒビター類を含有する本発明の医薬組成物の調製を説
明する。該実施例は、本明細書で上記に定義した、およ
び下記請求の範囲で請求した発明の範囲を限定するもの
ではない。
実施例１ 下記第２表に示す割合で成分をスクリーニングし、混
合し、ゼラチン硬カプセルに充填することによって、本
発明化合物を投与するための経口投与形態を調製する。
合し、ゼラチン硬カプセルに充填することによって、本
発明化合物を投与するための経口投与形態を調製する。
実施例２ 10％ゼラチン溶液と一緒に下記第３表に示すスクロー
ス、硫酸カルシウム・二水和物および本発明化合物を所
定の割合で混合し、顆粒化した。湿性顆粒をスクリーン
にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸
と混合し、スクリーンにかけ、錠剤に打錠した。
ス、硫酸カルシウム・二水和物および本発明化合物を所
定の割合で混合し、顆粒化した。湿性顆粒をスクリーン
にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸
と混合し、スクリーンにかけ、錠剤に打錠した。
実施例３ 大豆油20gに17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸
（1.0g）を溶解し、卵リン脂質1.2gおよび最終容量を10
0mlにするのに充分な水と混合することによって乳化す
る。形成された脂質間製剤は静脈内投与に適している。
ド）−アンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸
（1.0g）を溶解し、卵リン脂質1.2gおよび最終容量を10
0mlにするのに充分な水と混合することによって乳化す
る。形成された脂質間製剤は静脈内投与に適している。
本発明の好ましい具体例は上記によって説明される
が、本発明が本明細書に記載された厳密な説明に制限さ
れず、以下の請求の範囲の範囲で行われる全ての変形に
対する権利が保有されると解されるべきである。
が、本発明が本明細書に記載された厳密な説明に制限さ
れず、以下の請求の範囲の範囲で行われる全ての変形に
対する権利が保有されると解されるべきである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−203625（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−257996（ＪＰ，Ａ) 米国特許4882319（ＵＳ，Ａ) 米国特許4937237（ＵＳ，Ａ) 欧州公開289327（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開285383（ＥＰ，Ａ２) Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．17 Ｎｏ．３ （1989） Ｐ．372〜６
Claims (4)
- 【請求項１】17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸ま
たはその塩および医薬的に許容される担体からなるヒト
前立腺腺癌治療用医薬組成物。 - 【請求項２】17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−3,5−ジエン−３−カルボン酸ま
たはその塩を0.1mg〜1000mgの単位投与量で含有する請
求項１記載の組成物。 - 【請求項３】非経口投与用の請求項１記載の組成物。
- 【請求項４】経口投与用の請求項１記載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US544,709 | 1990-06-27 | ||
| US07/544,709 US5300294A (en) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Method of treating prostatic adenocarcinoma |
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|---|---|---|---|
| JP9161413A Division JPH1081625A (ja) | 1990-06-27 | 1997-06-18 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
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|---|---|
| JPH05508155A JPH05508155A (ja) | 1993-11-18 |
| JP2702280B2 true JP2702280B2 (ja) | 1998-01-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3512105A Expired - Fee Related JP2702280B2 (ja) | 1990-06-27 | 1991-06-21 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
| JP9161413A Pending JPH1081625A (ja) | 1990-06-27 | 1997-06-18 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
| JP2000110771A Pending JP2000309536A (ja) | 1990-06-27 | 2000-04-12 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
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| JP2006336003A Pending JP2007063296A (ja) | 1990-06-27 | 2006-12-13 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
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|---|---|---|---|
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| JP2000110771A Pending JP2000309536A (ja) | 1990-06-27 | 2000-04-12 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
| JP2002065181A Withdrawn JP2002308776A (ja) | 1990-06-27 | 2002-03-11 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
| JP2006336003A Pending JP2007063296A (ja) | 1990-06-27 | 2006-12-13 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
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| EP (1) | EP0536282B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100209825B1 (ja) |
| AT (1) | ATE151635T1 (ja) |
| AU (1) | AU650033B2 (ja) |
| CA (1) | CA2084775C (ja) |
| DE (1) | DE69125714T2 (ja) |
| DK (1) | DK0536282T3 (ja) |
| ES (1) | ES2100952T3 (ja) |
| GR (1) | GR3024064T3 (ja) |
| HK (1) | HK1006412A1 (ja) |
| IE (1) | IE81134B1 (ja) |
| WO (1) | WO1992000010A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA914919B (ja) |
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| US5239075A (en) * | 1991-08-21 | 1993-08-24 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of benzo (f) quinolinones |
| CA2084799C (en) | 1991-12-17 | 2003-01-28 | Glenn J. Gormley | Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones |
| US5994362A (en) * | 1992-03-11 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment for prostatic cancer |
| US5710275A (en) * | 1992-05-20 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| CA2135167A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Donald W. Graham | New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4- azasteroids as 5a-reductase inhibitors |
| GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| GB9213901D0 (en) * | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| CN1133005A (zh) * | 1993-09-03 | 1996-10-09 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 稳定的片剂 |
| US5763490A (en) * | 1994-09-20 | 1998-06-09 | University Of South Carolina | Treating prostate cancer with tartrate ions |
| US5578724A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of benzo[f]quinolinones |
| US5635197A (en) * | 1995-03-21 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis |
| US5629007A (en) * | 1995-03-21 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Method of preventing prostatic cancer development |
| JPH09172979A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-07-08 | Ajinomoto Co Inc | 新規リン酸アミノ酸複合塩及び制酸剤を含有する反すう動物用飼料添加組成物 |
| US6093722A (en) | 1997-02-26 | 2000-07-25 | Sankyo Company, Limited | Method for treating prostate cancer |
| GB9717444D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5994335A (en) | 1997-10-17 | 1999-11-30 | The University Of Maryland, Baltimore | 17-azolyl steroids useful as androgen synthesis inhibitors |
| US6365181B1 (en) | 2000-04-20 | 2002-04-02 | Gattefosse Corporation | Thixatropic gelatin carrier composition |
| NZ548670A (en) * | 2004-01-28 | 2010-05-28 | Androscience Corp | Enhancement of anti-androgenic activity by a combination of inhibitors targeting different steps of a steroid-dependent gene activation pathway and uses thereof |
| US20060084704A1 (en) * | 2004-01-28 | 2006-04-20 | Charles Shih | Methods and compositions for enhancing degradation of nuclear receptor transcription factors and uses thereof |
| US8710272B2 (en) | 2007-01-08 | 2014-04-29 | Androscience Corporation | Compounds with (1 E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof |
| JP2010515685A (ja) | 2007-01-08 | 2010-05-13 | アンドロサイエンス コーポレーション | （置換フェニル）−プロペナール部分を伴う化合物、その誘導体、生物学的活性およびその使用 |
| US9000222B2 (en) | 2007-01-08 | 2015-04-07 | Androscience Corporation | Compounds with (1E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof |
| AU2008282749A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Androscience Corporation | Compositions including androgen receptor degradation (ARD) enhancers and methods of prophylactic or therapeutic treatment of skin disorders and hair loss |
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