JP2000309536A - ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 - Google Patents
ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒト前立腺癌の治療にて有用な医薬組成物の
提供。 【解決手段】 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド）−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザー
３−オンなどの５−α−レダクターゼ抑制化合物と医薬
上許容される担体とを含有してなるヒト前立腺癌治療用
医薬組成物。
提供。 【解決手段】 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド）−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザー
３−オンなどの５−α−レダクターゼ抑制化合物と医薬
上許容される担体とを含有してなるヒト前立腺癌治療用
医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はステロイド５−α−
レクターゼ抑制化合物を使用することによってヒト前立
腺腺癌を治療する新規医薬組成物および方法に関する。
レクターゼ抑制化合物を使用することによってヒト前立
腺腺癌を治療する新規医薬組成物および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ドロゲン類として知られているステロイドホルモン類
は、雄性と雌性を区別する生理学的特徴の原因となる。
アンドロゲン類を生産するいくつかの器官のうち、睾丸
はこれらのホルモンを最も多量に生産する。脳の中枢
は、アンドロゲン生産量の主要な制御を及ぼす。多くの
物理的発現および疾患状態は、効果のない生産制御によ
って過剰のアンドロゲンホルモンが生産される場合に起
こる。例えば、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症および
良性前立腺肥大は、高いアンドロゲンレベルと関連して
いる。さらに、男性型禿頭症の罹病率は高いアンドロゲ
ンレベルと関連していた。
ドロゲン類として知られているステロイドホルモン類
は、雄性と雌性を区別する生理学的特徴の原因となる。
アンドロゲン類を生産するいくつかの器官のうち、睾丸
はこれらのホルモンを最も多量に生産する。脳の中枢
は、アンドロゲン生産量の主要な制御を及ぼす。多くの
物理的発現および疾患状態は、効果のない生産制御によ
って過剰のアンドロゲンホルモンが生産される場合に起
こる。例えば、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症および
良性前立腺肥大は、高いアンドロゲンレベルと関連して
いる。さらに、男性型禿頭症の罹病率は高いアンドロゲ
ンレベルと関連していた。
【０００３】テストステロンは睾丸によって分泌される
主要なアンドロゲンであり、雄性の血漿中の主要なアン
ドロゲン性ステロイドである。現在、５−α−還元アン
ドロゲン類は前立腺および脂腺のようないくつかの組織
中の活性ホルモンであることが知られている。かくし
て、循環テストステロンは、これらの組織中のジヒドロ
テストステロン(ＤＨＴ)、その５−α−還元アナログに
関するプロホルモンとして供するが、筋肉および睾丸の
ような他の組織中においては供しない。ステロイド５−
α−レダクターゼはテストステロンをＤＨＴに変換する
ＮＡＤＰＨ−依存性酵素である。雄性の研究におけるこ
の酵素の重要性は、雄性偽半陰陽者における遺伝的ステ
ロイド５−α−レダクターゼ欠乏の発見によって劇的に
強調された。インペラト−マクギンリィ,ジェイ(Ｉmper
ato−ＭcＧinley,Ｊ.)ら、(１９７９)、ジャーナル・オ
ブ・ステロイド・バイオケミストリー(Ｊ.Ｓteroid Ｂi
ochem.)、１１：６３７−６４８。
主要なアンドロゲンであり、雄性の血漿中の主要なアン
ドロゲン性ステロイドである。現在、５−α−還元アン
ドロゲン類は前立腺および脂腺のようないくつかの組織
中の活性ホルモンであることが知られている。かくし
て、循環テストステロンは、これらの組織中のジヒドロ
テストステロン(ＤＨＴ)、その５−α−還元アナログに
関するプロホルモンとして供するが、筋肉および睾丸の
ような他の組織中においては供しない。ステロイド５−
α−レダクターゼはテストステロンをＤＨＴに変換する
ＮＡＤＰＨ−依存性酵素である。雄性の研究におけるこ
の酵素の重要性は、雄性偽半陰陽者における遺伝的ステ
ロイド５−α−レダクターゼ欠乏の発見によって劇的に
強調された。インペラト−マクギンリィ,ジェイ(Ｉmper
ato−ＭcＧinley,Ｊ.)ら、(１９７９)、ジャーナル・オ
ブ・ステロイド・バイオケミストリー(Ｊ.Ｓteroid Ｂi
ochem.)、１１：６３７−６４８。
【０００４】種々の疾患状態における高いＤＨＴレベル
の重要性の認識はこの酵素のインヒビターを合成する多
くの試みを刺激した。開示された最初のインヒビター
は、１９７３年にヒサ(Ｈisa)およびボイト(Ｖoight)に
よる４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン
酸であった。ジャーナル・オブ・インベスティゲイティ
ブ・ダーマトロジー(Ｊ.Ｉnvest.Ｄermat.)、６２：２
２４−２２７。(４Ｒ)−５,１０−セコ−１９−ノルプ
レグナ−４,５−ジエン−３,１０,２０−トリアンは開
示されるべき次のインヒビターであり、５−α−レダク
ターゼに対する親和性標識としての利用性も判明した。
ロバイヤー,ビー(Ｒobaire,Ｂ.)ら、(１９７７)、ジャ
ーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー、８：
３０７−３１０。(５α,２０−Ｒ)−４−ジアゾ−２１
−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナン−３−オンはス
テロイド５−α−レダクターゼの有効な時間依存性イン
ヒビターとして報告された。ブローム,ティ・アール(Ｂ
lohm,Ｔ.Ｒ.)ら、(１９８０)、バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション
(Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃomm.)、９５：２７３−２
８０；米国特許第４,３１７,８１７号、１９８２年３月
２日。１７β−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボモイル−４−メ
チル−４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オン
は、１９８３年３月２２日に発行された米国特許第４,
３７７,５８４号およびリアン,ティ(Ｌiang,Ｔ.)ら、
(１９８３)、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケ
ミストリー、１９、３８５−３９０に開示されているス
テロイド５−α−レダクターゼの４−アザステロイドイ
ンヒビターの群の典型例である。１７α−アセトキシ−
６−メチレンプレグン−４−エン−３,２０−ジオンは
ステロイド５−α−レダクターゼの時間依存性不活性化
剤であることが判明した。ペトロウ,ブイ(Ｐetrow,Ｖ.)
ら、(１９８１)、ステロイズ(Ｓteroids)、３８：１２
１−１４０。
の重要性の認識はこの酵素のインヒビターを合成する多
くの試みを刺激した。開示された最初のインヒビター
は、１９７３年にヒサ(Ｈisa)およびボイト(Ｖoight)に
よる４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン
酸であった。ジャーナル・オブ・インベスティゲイティ
ブ・ダーマトロジー(Ｊ.Ｉnvest.Ｄermat.)、６２：２
２４−２２７。(４Ｒ)−５,１０−セコ−１９−ノルプ
レグナ−４,５−ジエン−３,１０,２０−トリアンは開
示されるべき次のインヒビターであり、５−α−レダク
ターゼに対する親和性標識としての利用性も判明した。
ロバイヤー,ビー(Ｒobaire,Ｂ.)ら、(１９７７)、ジャ
ーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー、８：
３０７−３１０。(５α,２０−Ｒ)−４−ジアゾ−２１
−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナン−３−オンはス
テロイド５−α−レダクターゼの有効な時間依存性イン
ヒビターとして報告された。ブローム,ティ・アール(Ｂ
lohm,Ｔ.Ｒ.)ら、(１９８０)、バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション
(Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃomm.)、９５：２７３−２
８０；米国特許第４,３１７,８１７号、１９８２年３月
２日。１７β−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボモイル−４−メ
チル−４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オン
は、１９８３年３月２２日に発行された米国特許第４,
３７７,５８４号およびリアン,ティ(Ｌiang,Ｔ.)ら、
(１９８３)、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケ
ミストリー、１９、３８５−３９０に開示されているス
テロイド５−α−レダクターゼの４−アザステロイドイ
ンヒビターの群の典型例である。１７α−アセトキシ−
６−メチレンプレグン−４−エン−３,２０−ジオンは
ステロイド５−α−レダクターゼの時間依存性不活性化
剤であることが判明した。ペトロウ,ブイ(Ｐetrow,Ｖ.)
ら、(１９８１)、ステロイズ(Ｓteroids)、３８：１２
１−１４０。
【０００５】他のステロイド５−α−レダクターゼイン
ヒビター類も開示されている。１９８６年６月２日に発
行された米国特許第４,３６１,５７８号には、ある種の
ホモステロイド酵素インヒビター類が開示されている。
米国特許第４,１９１,７５９号には、ステロイド５−α
−レダクターゼインヒビター類として活性である１７β
−カルボキシ−４−アンドロステン−３−オンのアミド
類が開示されている。日本特許Ｊ６０１４６８５５−Ａ
およびＪ６０１１６６５７−Ａには、５−α−レダクタ
ーゼ抑制活性を含む多数の活性を有する種々のアニリン
誘導体類が開示されている。日本特許Ｉ６０１４２９４
１−Ａには、５−α−レダクターゼ抑制活性を有するフ
ェニル置換ケトン類が開示されており、欧州特許ＥＰ１
７３５１６−Ａには、同様の活性を有する種々のフェニ
ル置換アミド類が開示されている。シセイド(Ｓhiseid
o)はステロイド５−α−レダクターゼの活性なインヒビ
ターであるテルペン誘導体を引用した。日本特許Ｊ５９
０５３４１７−Ａ。
ヒビター類も開示されている。１９８６年６月２日に発
行された米国特許第４,３６１,５７８号には、ある種の
ホモステロイド酵素インヒビター類が開示されている。
米国特許第４,１９１,７５９号には、ステロイド５−α
−レダクターゼインヒビター類として活性である１７β
−カルボキシ−４−アンドロステン−３−オンのアミド
類が開示されている。日本特許Ｊ６０１４６８５５−Ａ
およびＪ６０１１６６５７−Ａには、５−α−レダクタ
ーゼ抑制活性を含む多数の活性を有する種々のアニリン
誘導体類が開示されている。日本特許Ｉ６０１４２９４
１−Ａには、５−α−レダクターゼ抑制活性を有するフ
ェニル置換ケトン類が開示されており、欧州特許ＥＰ１
７３５１６−Ａには、同様の活性を有する種々のフェニ
ル置換アミド類が開示されている。シセイド(Ｓhiseid
o)はステロイド５−α−レダクターゼの活性なインヒビ
ターであるテルペン誘導体を引用した。日本特許Ｊ５９
０５３４１７−Ａ。
【０００６】ステロイド５−α−レダクターゼの抑制が
哺乳動物における前立腺腺癌への治療効果を生じるであ
ろうと仮定されているが立証されておらず［ノーベル・
アプローチズ・トゥ・キャンサー・ケモテラピー(Ｎove
l Ａpproaches to ＣancerＣhemoterapy)、発行:アカデ
ミック・プレス・インコーポレイテッド(ＡcademicＰre
ss,Ｉnc.)、(１９８４)、第８章、ブイ・ペトロウ(Ｖ.
Ｐetrow)およびジー・パディラ(Ｇ.Ｐadilla)、５−α
−レダクターゼ：ア・ターゲット・エンザイム・フォー
・プロスタティック・キャンサー(５−α−reductase：
Ａ target enzyme for Ｐrostatic Ｃancer)]、しか
し、反対の証拠は公開されている[リアン,ティ(Ｌian
g，t.)ら、(１９８５)、エンドクリノロジー(Ｅndocrin
ology)、１１７、第２号：５７１−５７９]。今、ステ
ロイド５−α−レダクターゼインヒビターがヒト前立腺
腺癌への治療効果を有することが発見された。
哺乳動物における前立腺腺癌への治療効果を生じるであ
ろうと仮定されているが立証されておらず［ノーベル・
アプローチズ・トゥ・キャンサー・ケモテラピー(Ｎove
l Ａpproaches to ＣancerＣhemoterapy)、発行:アカデ
ミック・プレス・インコーポレイテッド(ＡcademicＰre
ss,Ｉnc.)、(１９８４)、第８章、ブイ・ペトロウ(Ｖ.
Ｐetrow)およびジー・パディラ(Ｇ.Ｐadilla)、５−α
−レダクターゼ：ア・ターゲット・エンザイム・フォー
・プロスタティック・キャンサー(５−α−reductase：
Ａ target enzyme for Ｐrostatic Ｃancer)]、しか
し、反対の証拠は公開されている[リアン,ティ(Ｌian
g，t.)ら、(１９８５)、エンドクリノロジー(Ｅndocrin
ology)、１１７、第２号：５７１−５７９]。今、ステ
ロイド５−α−レダクターゼインヒビターがヒト前立腺
腺癌への治療効果を有することが発見された。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ステロイド５
−α−レダクターゼ抑制化合物類がヒト前立腺腺癌への
治療効果を有するという発見にある。本発明は、ステロ
イド５−α−レダクターゼインヒビター類ならびに医薬
担体および本発明の方法で有用な化合物または化合物類
の混合物からなる医薬組成物配合物に関する。
−α−レダクターゼ抑制化合物類がヒト前立腺腺癌への
治療効果を有するという発見にある。本発明は、ステロ
イド５−α−レダクターゼインヒビター類ならびに医薬
担体および本発明の方法で有用な化合物または化合物類
の混合物からなる医薬組成物配合物に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】ステロイド５−α−レダクターゼ
のインヒビターまたはステロイド５−α−レダクターゼ
のインヒビター類の混合物はヒト前立腺腺癌を治療する
ための医薬組成物において使用される。医薬的に許容さ
れる付加塩のような、イン・ビボで親化合物を生じるか
またはそれら自体有用であるこれらの化合物の誘導体に
も関する。塩基性基を含有するこれらの化合物の塩類は
当技術分野で知られている方法によって塩基性化合物の
存在下、有機酸または無機酸で形成される。例えば、エ
タノールのような水性混和性溶媒中、無機酸または有機
酸と該化合物を反応させ、溶媒を除去することによって
塩の単離を行うか、あるいは該酸がそれに溶解する場合
は、エチルエーテルまたはクロロホルムのような水性不
混和性溶媒中、無機酸または有機酸を反応させ、所望の
塩を、直接分離するかまたは該溶媒を除去することによ
って単離する。本発明に含まれる酸付加塩の例は、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。酸性基を含
有する本発明の化合物の医薬的に許容される塩基付加塩
は、公知の方法によって、非毒性アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属塩基、例えば水酸化カルシウム、水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウム；水酸化アンモニウ
ム、およびトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジ
ン、および(トリヒドロキシメチル)メチルアミンのよう
な非毒性有機塩基を含む有機塩基および無機塩基から調
製される。プロドラッグ誘導体としては、Ｏ−エステル
類、特に各アルカノイル基に炭素原子２〜８個を有する
トリ−Ｏ−低級アルカノイルエステル；Ｏ−メチルエー
テル類または硫酸エステル類が挙げられる。分離された
ＲおよびＳ立体異性体も有用である。
のインヒビターまたはステロイド５−α−レダクターゼ
のインヒビター類の混合物はヒト前立腺腺癌を治療する
ための医薬組成物において使用される。医薬的に許容さ
れる付加塩のような、イン・ビボで親化合物を生じるか
またはそれら自体有用であるこれらの化合物の誘導体に
も関する。塩基性基を含有するこれらの化合物の塩類は
当技術分野で知られている方法によって塩基性化合物の
存在下、有機酸または無機酸で形成される。例えば、エ
タノールのような水性混和性溶媒中、無機酸または有機
酸と該化合物を反応させ、溶媒を除去することによって
塩の単離を行うか、あるいは該酸がそれに溶解する場合
は、エチルエーテルまたはクロロホルムのような水性不
混和性溶媒中、無機酸または有機酸を反応させ、所望の
塩を、直接分離するかまたは該溶媒を除去することによ
って単離する。本発明に含まれる酸付加塩の例は、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。酸性基を含
有する本発明の化合物の医薬的に許容される塩基付加塩
は、公知の方法によって、非毒性アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属塩基、例えば水酸化カルシウム、水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウム；水酸化アンモニウ
ム、およびトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジ
ン、および(トリヒドロキシメチル)メチルアミンのよう
な非毒性有機塩基を含む有機塩基および無機塩基から調
製される。プロドラッグ誘導体としては、Ｏ−エステル
類、特に各アルカノイル基に炭素原子２〜８個を有する
トリ−Ｏ−低級アルカノイルエステル；Ｏ−メチルエー
テル類または硫酸エステル類が挙げられる。分離された
ＲおよびＳ立体異性体も有用である。
【０００９】ステロイド５−α−レダクターゼインヒビ
ターであると考えられる化合物としては、１７β−(Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−５−α−アンドロス
ト−１−エン−４−アザ−３−オン、(２０Ｒ)−ヒドロ
キシメチル−４−メチル−４−アザ−５−アルファ−プ
レグナン−３−オン、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−５−α−８(１４)−アンドロステ
ン−４−メチル−４−アザ−３−オン、１７β−(Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシアミド)−５−α−８(１４)−ア
ンドロステン−４−メチル−４−アザ−３−オン、１７
β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−３−
ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、
ターであると考えられる化合物としては、１７β−(Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−５−α−アンドロス
ト−１−エン−４−アザ−３−オン、(２０Ｒ)−ヒドロ
キシメチル−４−メチル−４−アザ−５−アルファ−プ
レグナン−３−オン、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−５−α−８(１４)−アンドロステ
ン−４−メチル−４−アザ−３−オン、１７β−(Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシアミド)−５−α−８(１４)−ア
ンドロステン−４−メチル−４−アザ−３−オン、１７
β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−３−
ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、
【００１０】１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド)−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、
１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−２−エン、１７β
−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−アンドロスト−
３,５−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７β
−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−アンド
ロスト−３,５−ジエン−３−カルボン酸またはその
塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−カル
ボン酸またはその塩、
ド)−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、
１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−２−エン、１７β
−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−アンドロスト−
３,５−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７β
−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−アンド
ロスト−３,５−ジエン−３−カルボン酸またはその
塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−カル
ボン酸またはその塩、
【００１１】１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−カル
ボン酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリ
エン−３−スルホン酸またはその塩、２０−α−(ヒド
ロキシメチル)−Ａ−ノル−５−α−プレグン−１−エ
ン−２−カルボン酸またはその塩、１７β−(Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１０)
−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、１７β−
(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−エストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホスホン酸またはそ
の塩、
ド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−カル
ボン酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリ
エン−３−スルホン酸またはその塩、２０−α−(ヒド
ロキシメチル)−Ａ−ノル−５−α−プレグン−１−エ
ン−２−カルボン酸またはその塩、１７β−(Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１０)
−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、１７β−
(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−エストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホスホン酸またはそ
の塩、
【００１２】１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホス
ホン酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリ
エン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７β−(Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１
０)−トリエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７
β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−アンドロスト
−３,５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１
７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−ア
ンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスフィン酸または
その塩、
ド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホス
ホン酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１０)−トリ
エン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７β−(Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシアミド)−エストラ−１,３,５(１
０)−トリエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７
β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−アンドロスト
−３,５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１
７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−ア
ンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスフィン酸または
その塩、
【００１３】１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド)−アンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスホン酸ま
たはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド)−アンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスホ
ン酸またはその塩、(Ｅ)−１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド)−アンドロスト−４−エン−３
−イリデン−酢酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド)−アンドロスト−３,５−
ジエン−３−酢酸またはその塩、(Ｚ)−１７β−(Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルカルボキシアミド)−アンドロスト−
４−エン−３−イリデン−酢酸またはその塩、
ド)−アンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスホン酸ま
たはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド)−アンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスホ
ン酸またはその塩、(Ｅ)−１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド)−アンドロスト−４−エン−３
−イリデン−酢酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド)−アンドロスト−３,５−
ジエン−３−酢酸またはその塩、(Ｚ)−１７β−(Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルカルボキシアミド)−アンドロスト−
４−エン−３−イリデン−酢酸またはその塩、
【００１４】１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド)−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸
またはその塩、(Ｚ)−１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−５α−アンドロスト−３−イリデ
ン−酢酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド)−５α−アンドロスト−３−エン
−３−酢酸またはその塩、１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキシアミド)−５α−アンドロスト−２−エン−３
−酢酸またはその塩が挙げられる。
シアミド)−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸
またはその塩、(Ｚ)−１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド)−５α−アンドロスト−３−イリデ
ン−酢酸またはその塩、１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド)−５α−アンドロスト−３−エン
−３−酢酸またはその塩、１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキシアミド)−５α−アンドロスト−２−エン−３
−酢酸またはその塩が挙げられる。
【００１５】当業者は、公知の方法によって、化合物が
ステロイド５−α−レダクターゼインヒビターであるか
を容易に決定することができる。全てのこのような化合
物は、本発明の範囲内に含まれる。ステロイド５−α−
レダクターゼインヒビター類はヒト前立腺腫瘍の大きさ
を減少させるので、それらはヒト前立腺腺癌を治療する
際に治療的利用性を有する。 ヒト前立腺腺癌を治療す
る際のそのイン・ビボ効力について１７β−(Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド)−アンドロスト−３,５−ジエ
ン−３−カルボン酸(化合物Ａ)を試験した。
ステロイド５−α−レダクターゼインヒビターであるか
を容易に決定することができる。全てのこのような化合
物は、本発明の範囲内に含まれる。ステロイド５−α−
レダクターゼインヒビター類はヒト前立腺腫瘍の大きさ
を減少させるので、それらはヒト前立腺腺癌を治療する
際に治療的利用性を有する。 ヒト前立腺腺癌を治療す
る際のそのイン・ビボ効力について１７β−(Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド)−アンドロスト−３,５−ジエ
ン−３−カルボン酸(化合物Ａ)を試験した。
【００１６】ヒト前立腺腺癌モデルについて実験を行う
ために、合計８０匹のヌードマウスを使用した。これら
の動物の各々にＰＣ−８２ヒト前立腺腺癌を脇腹に接種
し、腫瘍が約０.５ｃｃ3の大きさになるまで(接種後約
５０日間)処置を行わなかった。この期間の後、８０匹
の動物のうち６０匹を去勢した。長さ１ｃｍのテストス
テロン充填サイラスティックカプセルを去勢動物２０匹
の脇腹に皮下移植し、長さ２ｃｍのジヒドロテストステ
ロン充填サイラスティックカプセルを去勢動物２０匹の
脇腹に皮下移植した。８０匹の動物を以下の８グループ
にした。
ために、合計８０匹のヌードマウスを使用した。これら
の動物の各々にＰＣ−８２ヒト前立腺腺癌を脇腹に接種
し、腫瘍が約０.５ｃｃ3の大きさになるまで(接種後約
５０日間)処置を行わなかった。この期間の後、８０匹
の動物のうち６０匹を去勢した。長さ１ｃｍのテストス
テロン充填サイラスティックカプセルを去勢動物２０匹
の脇腹に皮下移植し、長さ２ｃｍのジヒドロテストステ
ロン充填サイラスティックカプセルを去勢動物２０匹の
脇腹に皮下移植した。８０匹の動物を以下の８グループ
にした。
【００１７】グループ１ − 賦形剤だけを１日２回給餌
した無傷ラット(無傷対照)。 グループ２ − 賦形剤を１日２回給餌したが、テストス
テロンまたはジヒドロテストステロンカプセルを移植し
なかった去勢ラット(去勢対照)。 グループ３ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌した無傷ラット。 グループ４ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌したが、テストステロンまたはジヒドロテストステロ
ンカプセルを移植しなかった去勢ラット。 グループ５ − 賦形剤を１日２回給餌し、テストステロ
ンカプセルを移植した去勢ラット。 グループ６ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌し、テストステロンカプセルを移植した去勢ラット。 グループ７ − 賦形剤を１日２回給餌し、ジヒドロテス
トステロンカプセルを移植した去勢ラット。 グループ８ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌し、ジヒドロテストステロンカプセルを移植した去勢
ラット。
した無傷ラット(無傷対照)。 グループ２ − 賦形剤を１日２回給餌したが、テストス
テロンまたはジヒドロテストステロンカプセルを移植し
なかった去勢ラット(去勢対照)。 グループ３ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌した無傷ラット。 グループ４ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌したが、テストステロンまたはジヒドロテストステロ
ンカプセルを移植しなかった去勢ラット。 グループ５ − 賦形剤を１日２回給餌し、テストステロ
ンカプセルを移植した去勢ラット。 グループ６ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌し、テストステロンカプセルを移植した去勢ラット。 グループ７ − 賦形剤を１日２回給餌し、ジヒドロテス
トステロンカプセルを移植した去勢ラット。 グループ８ − 化合物(Ａ)(ＢＩＤ)５０ｍｇ／ｋｇを給
餌し、ジヒドロテストステロンカプセルを移植した去勢
ラット。
【００１８】該動物に５−α−レダクターゼ抑制化合物
を１日２回(ＢＩＤ)、連続５週間投与した。プロピレン
グリコールに該試験化合物を溶解し、水中で希釈した。
１週間に２回、カリパスによって腫瘍の量を測定した。
治療期間の終了後、該動物から血液を採取し、該動物を
殺し、腹側前立腺を切除し、計量し、公知の方法で血清
アンドロゲンレベルを測定した。エウィング(Ｅwing)
ら、エンドロクリノロジー(Ｅndocrinology)、１１３：
２００４−２００９、１９８３。化合物(Ａ)で処置した
ヌードマウスは、通常、ステロイド５−α−レダクター
ゼのインヒビターに関連する他の治療効果に加えて、移
植されたＰＣ−８２ヒト前立腺腺癌の大きさの有意な減
少を実現した。かくして、ステロイド５−α−レダクタ
ーゼ抑制化合物の投与によって、ヒト前立腺腺癌への治
療効果が得られる。
を１日２回(ＢＩＤ)、連続５週間投与した。プロピレン
グリコールに該試験化合物を溶解し、水中で希釈した。
１週間に２回、カリパスによって腫瘍の量を測定した。
治療期間の終了後、該動物から血液を採取し、該動物を
殺し、腹側前立腺を切除し、計量し、公知の方法で血清
アンドロゲンレベルを測定した。エウィング(Ｅwing)
ら、エンドロクリノロジー(Ｅndocrinology)、１１３：
２００４−２００９、１９８３。化合物(Ａ)で処置した
ヌードマウスは、通常、ステロイド５−α−レダクター
ゼのインヒビターに関連する他の治療効果に加えて、移
植されたＰＣ−８２ヒト前立腺腺癌の大きさの有意な減
少を実現した。かくして、ステロイド５−α−レダクタ
ーゼ抑制化合物の投与によって、ヒト前立腺腺癌への治
療効果が得られる。
【００１９】本発明の化合物および混合物は、カプセ
ル、錠剤または注射用調製物のような好都合な投与形態
に一体化される。固形または液状医薬担体を使用する。
固形担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシ
ウム・二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液状担体と
しては、シロップ、落花生油、オリーブ油、食塩水およ
び水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤として
は、単一またはワックスと一緒に、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルのようないず
れの持続性放出型物質も挙げられる。固形担体の量は広
く変わるが、好ましくは、投与ユニット当たり約２５ｍ
ｇ〜約１ｇであろう。液状担体を使用する場合、調製物
は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ゼラチン軟カプ
セル、アンプル剤のような無菌注射用液体、または水性
または非水性懸濁液の形態であろう。
ル、錠剤または注射用調製物のような好都合な投与形態
に一体化される。固形または液状医薬担体を使用する。
固形担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシ
ウム・二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液状担体と
しては、シロップ、落花生油、オリーブ油、食塩水およ
び水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤として
は、単一またはワックスと一緒に、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルのようないず
れの持続性放出型物質も挙げられる。固形担体の量は広
く変わるが、好ましくは、投与ユニット当たり約２５ｍ
ｇ〜約１ｇであろう。液状担体を使用する場合、調製物
は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ゼラチン軟カプ
セル、アンプル剤のような無菌注射用液体、または水性
または非水性懸濁液の形態であろう。
【００２０】医薬調製物は、成分を混合し、顆粒化し、
錠剤形態について必要な場合には打錠するか、または適
当な場合には成分を混合し、充填し、溶解して所望の経
口または非経口生成物を得ることを含む薬化学者の慣用
技術に従って製造する。上記の医薬的投与ユニット中の
本発明の化合物および混合物の投与量は、各活性化合物
０.１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な非毒性量であろ
う。選択された投与量を、毎日１〜６回、経口で、注射
によって、あるいは輸液によって連続して、前立腺腺癌
の治療を必要とするヒト患者に投与する。ヒト投与用経
口投与ユニットは活性化合物１〜５００ｍｇを含有する
のが好ましい。より低い投与量を使用する経口投与が好
ましい。しかし、より高い投与量による非経口投与も患
者に対して安全かつ便利である場合に使用することがで
きる。ヒト前立腺腺癌を治療する本発明の方法は、該治
療を必要とする被験者にステロイド５−α−レダクター
ゼ抑制化合物の有効量を投与することからなる。以下
に、本発明の化合物を試験した結果を示す。
錠剤形態について必要な場合には打錠するか、または適
当な場合には成分を混合し、充填し、溶解して所望の経
口または非経口生成物を得ることを含む薬化学者の慣用
技術に従って製造する。上記の医薬的投与ユニット中の
本発明の化合物および混合物の投与量は、各活性化合物
０.１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な非毒性量であろ
う。選択された投与量を、毎日１〜６回、経口で、注射
によって、あるいは輸液によって連続して、前立腺腺癌
の治療を必要とするヒト患者に投与する。ヒト投与用経
口投与ユニットは活性化合物１〜５００ｍｇを含有する
のが好ましい。より低い投与量を使用する経口投与が好
ましい。しかし、より高い投与量による非経口投与も患
者に対して安全かつ便利である場合に使用することがで
きる。ヒト前立腺腺癌を治療する本発明の方法は、該治
療を必要とする被験者にステロイド５−α−レダクター
ゼ抑制化合物の有効量を投与することからなる。以下
に、本発明の化合物を試験した結果を示す。
【００２１】
【表１】１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−
アンドロスト−３,５−ジエン−３−カルボン酸(化合物
Ａ)の、ＰＣ−８２ヒト前立腺腺癌の増殖の抑制への効
果 ＊：統計学的に有意 ｂ：かっこ内の値は、０時の各グループの出発値と対比
した相対的なパーセントである。 上記表中のデータはステロイド５−α−レダクターゼイ
ンヒビター類のヒト前立腺腺癌への治療効果を示す。以
下の実施例は、ステロイド５−α−レダクターゼインヒ
ビター類を含有する本発明の医薬組成物の調製を説明す
る。該実施例は、本明細書で上記に定義した、および下
記請求の範囲で請求した発明の範囲を限定するものでは
ない。
アンドロスト−３,５−ジエン−３−カルボン酸(化合物
Ａ)の、ＰＣ−８２ヒト前立腺腺癌の増殖の抑制への効
果 ＊：統計学的に有意 ｂ：かっこ内の値は、０時の各グループの出発値と対比
した相対的なパーセントである。 上記表中のデータはステロイド５−α−レダクターゼイ
ンヒビター類のヒト前立腺腺癌への治療効果を示す。以
下の実施例は、ステロイド５−α−レダクターゼインヒ
ビター類を含有する本発明の医薬組成物の調製を説明す
る。該実施例は、本明細書で上記に定義した、および下
記請求の範囲で請求した発明の範囲を限定するものでは
ない。
【００２２】
【実施例】実施例１ 下記表２に示す割合で成分をスクリーニングし、混合
し、ゼラチン硬カプセルに充填することによって、本発
明化合物を投与するための経口投与形態を調製する。
し、ゼラチン硬カプセルに充填することによって、本発
明化合物を投与するための経口投与形態を調製する。
【００２３】 表２ 成 分 使用量 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)− アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸 １００mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ラクトース ７５mg
【００２４】実施例２ １０％ゼラチン溶液と一緒に下記表３に示すスクロー
ス、硫酸カルシウム・二水和物および本発明化合物を所
定の割合で混合し、顆粒化した。湿性顆粒をスクリーン
にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸
と混合し、スクリーンにかけ、錠剤に打錠した。
ス、硫酸カルシウム・二水和物および本発明化合物を所
定の割合で混合し、顆粒化した。湿性顆粒をスクリーン
にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸
と混合し、スクリーンにかけ、錠剤に打錠した。
【００２５】 表３ 成 分 使用量 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)− アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸 １００mg 硫酸カルシウム・二水和物 １５０mg スクロース ２０mg デンプン １０mg タルク ５mg ステアリン酸 ３mg
【００２６】実施例３ 大豆油２０ｇに１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド)−アンドロスト−３,５−ジエン−３−カルボン酸
(１.０ｇ)を溶解し、卵リン脂質１.２ｇおよび最終容量
を１００ｍｌにするのに充分な水と混合することによっ
て乳化する。形成された脂質間製剤は静脈内投与に適し
ている。
ミド)−アンドロスト−３,５−ジエン−３−カルボン酸
(１.０ｇ)を溶解し、卵リン脂質１.２ｇおよび最終容量
を１００ｍｌにするのに充分な水と混合することによっ
て乳化する。形成された脂質間製剤は静脈内投与に適し
ている。
【００２７】本発明の好ましい具体例は上記によって説
明されるが、本発明が本明細書に記載された厳密な説明
に制限されず、以下の請求の範囲の範囲で行われる全て
の変形に対する権利が保有されると解されるべきであ
る。
明されるが、本発明が本明細書に記載された厳密な説明
に制限されず、以下の請求の範囲の範囲で行われる全て
の変形に対する権利が保有されると解されるべきであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 31/00 Ｃ０７Ｊ 31/00 41/00 41/00 51/00 51/00 73/00 73/00
Claims (4)
- 【請求項１】１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド)−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ−３
−オン、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−３−ニト
ロ−５−α−アンドロスト−３−エン、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
３−ニトロ−５−α−アンドロスト−２−エン、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
アンドロスト−３,５−ジエン−３−カルボン酸または
その塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−カルボン酸
またはその塩、 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−エストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−スルホン酸
またはその塩、 ２０−α−(ヒドロキシメチル)−Ａ−ノル−５−α−プ
レグン−１−エン−２−カルボン酸またはその塩、 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−エストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−３−スルホン酸またはそ
の塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)エ
ストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホスホン酸ま
たはその塩、 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−エストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホスホン酸またはそ
の塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)エ
ストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホスフィン酸
またはその塩、 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−エストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−３−ホスフィン酸または
その塩、 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−アンドロ
スト−３,５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその
塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
アンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスフィン酸また
はその塩、 １７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)−アンドロ
スト−３,５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
アンドロスト−３,５−ジエン−３−ホスホン酸または
その塩、 (Ｅ)−１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド)−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸ま
たはその塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
アンドロスト−３,５−ジエン−３−酢酸またはその
塩、 (Ｚ)−１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド)−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸ま
たはその塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸またはその
塩、 (Ｚ)−１７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド)−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸または
その塩、 １７β−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド)−
５α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸またはその
塩、および１７β−(Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド)
−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸またはその
塩からなる群より選択されるステロイド５−α−レダク
ターゼ抑制化合物と、医薬上許容される担体とを含有し
てなるヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を０.１ｍｇ〜
１０００ｍｇの単位投与量で含有する請求項１記載の医
薬組成物。 - 【請求項３】 非経口投与用の請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】 経口投与用の請求項１記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/544,709 US5300294A (en) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Method of treating prostatic adenocarcinoma |
| US544709 | 1990-06-27 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9161413A Division JPH1081625A (ja) | 1990-06-27 | 1997-06-18 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002065181A Division JP2002308776A (ja) | 1990-06-27 | 2002-03-11 | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000309536A true JP2000309536A (ja) | 2000-11-07 |
Family
ID=24173248
Family Applications (5)
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