JP3391539B2 - プレグナン誘導体の使用 - Google Patents

プレグナン誘導体の使用

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JP3391539B2 JP03454094A JP3454094A JP3391539B2 JP 3391539 B2 JP3391539 B2 JP 3391539B2 JP 03454094 A JP03454094 A JP 03454094A JP 3454094 A JP3454094 A JP 3454094A JP 3391539 B2 JP3391539 B2 JP 3391539B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腫瘍の予防または治療
用の薬剤を製造するためのプレグナン誘導体の使用に関
する。
【０００２】
【従来の技術】乳癌(breast cancer)の内分泌治療に於
いて、患者は、プロゲストゲン類[G.H.Bakkerら, Hormo
nal Manipulation of Cancer：Peptides,Growth Factor
s, andNew (Anti) Steroidal Agents, Jan G.M.Klijnら
編, Raven Press,New York, 1987, p.39]及びアンドロ
ゲン類[M.N.Tellerら, Cancer Res. 26, No.2, Pt.1, 2
45, 1966；S.Dauvoisら,Ann.N.Y.Acad.Sc. 595, 413, 1
990]などのホルモンで治療され得る。しかしながら、プ
ロゲストゲン類による癌の治療では、特に高投与量の適
用時、望ましくない副作用、例えば、腹部膨張及び痛
み、悪心、頭痛、鬱病などが現れる。アンドロゲン類の
投与時も、種々の望ましくない副作用、中でも嗄声、多
毛症及び禿頭症などの男性化現象が最も頻繁に見られ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の望ましくない副
作用をもたない他の薬剤を使用することが非常に望まし
い。しかしながら、そのような薬剤にエストロゲン活性
を持たせられないことは公知である。乳癌が強いエスト
ロゲン感受性であるため、エストロゲン活性をもつ薬剤
は乳癌(mammary tumors)の患者には使用できない[R.W.B
rueggemeierら, Cancer Research 48, 6808, 1988；Y.
J.Abul-Hajj,J.Steroid Biochem., 34, 439, 1989]。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本出願人は、副作用に関
して改良特性をもつ、癌、特に乳癌の予防または治療に
好適な化合物を見出した。
【０００５】本発明は、腫瘍の予防または治療用の薬剤
を製造するための以下の一般式：
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、Ｒ＝Ｈ2、(Ｈ,OH)、(Ｈ,Ｏアシ
ル)、またはＯである］のプレグナン誘導体の使用に関
する。これらの化合物は、特に式中、Ｒ＝(Ｈ，OH)また
はＯである誘導体及び特に式中、Ｒ＝Ｏ、(7α,17α)-1
7-ヒドロキシ-7-メチル-19-ノル-17-プレグネ-5(10)-エ
ン-20-イン-3-オン(化合物Ｉ)であるプレグナン誘導体
は、ラットに於いて、非常に弱いアンドロゲン活性に加
えて明らかに確証されたエストロゲン活性をもつが、プ
ロゲストゲン活性はこの種では現れなかった(J.deVisse
rら,Arzneim. Forsch. 34,1010,1984)。この化合物のエ
ストロゲン活性はその乳癌(breast tumors)の治療に於
けるその用途を阻害すると予想されるが、意外にもラッ
トのDMBA-誘発乳癌に於いて全く負のエストロゲン様、
腫瘍増大効果を持たないことが知見された。予想に反し
て、本発明の化合物で治療すると腫瘍の生長がかなり減
少した。従って、本化合物は望ましくない副作用をもた
ない、抗-腫瘍治療に於ける薬剤として使用し得る。
【０００８】アシルという用語は、炭素原子１〜18個を
もつ有機カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、パルミチン酸、フェニルプロピオン
酸、マレイン酸及びクエン酸から誘導したアシル基を指
す。好ましいアシル基は炭素原子１〜６個を有するもの
で、アセチル基が最も好ましい。
【０００９】化合物１は公知化合物であり、その合成は
米国特許第3,340,279号明細書に記載されている。その
優れた安定性、生体内利用率及び貯蔵寿命により、(7
α,17α)-17-ヒドロキシ-7-メチル-19-ノル-17-プレグ
ネ-5(10)-エン-20-イン-3-オン(チボロン:tibolone，化
合物II)の純粋な単斜晶系(Ｐ21)を使用するのが好まし
い。この単斜晶系誘導体の医薬製造に於ける合成及び使
用に関しては、欧州特許出願公開第0,389,035号明細書
に記載されている。
【００１０】本発明の化合物は、腸内または非経口的に
投与でき、ヒトに関しては１日当たり0.003〜3.0mg/体
重1kgであり、１日当たり投与量0.03〜0.4mg/体重1kgを
投与するのが好ましい。標準文献に記載の医薬的に好適
な助剤(例えば、Gennaroら,Remington's Pharmaceutica
l Sciences：第18版,Mack Publishing Company,1990,特
に第８章：Pharmaceutical Preparations and Their Ma
nufacture参照)と混合すると、化合物は固体投与単位
(例えば、丸剤、錠剤)に圧縮成型でき、カプセルまたは
座薬にも加工し得る。医薬的に好適な液体により、本化
合物は溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射製剤と
してまたは噴霧薬(例えば、鼻腔吸入薬)として適用し得
る。投与単位(例えば、錠剤)を製造するためには、慣用
の添加剤(例えば、賦形剤、着色剤、ポリマー性結合剤
など)の使用が考えられる。通常、活性化合物の作用を
妨害しない任意の医薬的に許容可能な添加剤を使用し得
る。
【００１１】組成物と共に投与され得る好適な担体とし
ては、好適量のラクトース、スターチ、セルロース誘導
体など、またはその混合物が挙げられる。
【００１２】
【実施例】本発明は以下の実施例により詳細に説明す
る。
【００１３】実施例１ 以下の組成をもつ錠剤を製造した。
【００１４】 化合物Ｉ 2.5 mg スターチ 10 mg アスコルビルパルミテート 0.2 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg ラクトース 100 mg
になるまでの量 ベース顆粒を、ラクトースとスターチの一部とを混合し
て製造した。スターチの残りを水と一緒にスラリーとな
るまで混合し、先の混合物に添加した。全体を造粒して
乾燥した。これらのベース顆粒をアスコルビルパルミテ
ート(ascorbylpalmitate)及び化合物Ｉと混合し、ふる
いにかけ、最終的にステアリン酸マグネシウムと混合
し、次いで錠剤成型した。
【００１５】実施例２ 以下の組成をもつ錠剤を製造した。
【００１６】 化合物II 2.5 mg スターチ 10 mg アスコルビルパルミテート 0.2 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg ラクトース 100 mg
になるまでの量 実施例１の方法に従って錠剤を製造した。
【００１７】実施例３ 以下の組成をもつ錠剤を製造した。
【００１８】 (7α,17α)-3,17-ジヒドロキシ-7-メチル -19-ノル-17-プレグネ-5(10)-エン-20-イン 2.5 mg スターチ 10 mg アスコルビルパルミテート 0.2 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg ラクトース 100 mg
になるまでの量 実施例１の方法に従って錠剤を製造した。
【００１９】実施例４ 実施例１と同一組成をもつ錠剤を、最初に化合物Ｉとラ
クトース10%及びアスコルビルパルミテートを混合し、
次いでこの混合物と残りのラクトース、スターチ及びス
ターチスラリーと混合して製造した。混合物を乾燥し、
最終的にステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤成型
した。
【００２０】実施例５ 実施例２と同一組成をもつ錠剤を、最初に化合物IIとラ
クトース10%及びアスコルビルパルミテートを混合し、
次いでこの混合物と残りのラクトース、スターチ及びス
ターチスラリーと混合して製造した。混合物を乾燥し、
最終的にステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤成型
した。
【００２１】実施例６ 雌のラット(Sprague-Dawley；55-60日齢)の群で４種類
の別個の実験(ｉ−iv)を実施した。１群当たりのラット
数は８匹であった。乳癌の誘発を、ジメチルベンズアン
トラセン(オリーブ油中DMBA 10mg/ml)1mlを１週間間隔
で２回経口投与することにより実施した。
【００２２】全てのラットに触知し得る腫瘍ができた10
5〜115日齢で、ラットにビヒクル(対象群)または化合物
II(０週)を１日２回経口投与治療した。上記日齢の腫瘍
は体積が小さかったので、実験ivでの治療は動物が115
〜122日齢になってから開始した。化合物IIは、水中0.5
%ゼラチン及び5%マンニトール(w/v)の懸濁液として強制
飼養により経口投与(容量：1ml/kg)した。３週間にわた
って投与した化合物IIの一日の投与量は、２×0.125、
２×0.25、２×0.5または２×１mg/kg/日であった。対
照群のラットは、３週間にわたって１日２回ビヒクル
(水中0.5%ゼラチン及び5%マンニトール)だけで経口治療
した(容量：1ml/kg)。
【００２３】治療前には、ラットを腫瘍の存在に関して
毎週触診した。治療１及び２週後、毎週、軽い麻酔下で
腫瘍をカリパスで計測した。ラット１匹当たりの全腫瘍
荷重(total tumor load)は、腫瘍の垂直方向の直径の積
である個々の腫瘍面積の合計として表わす。
【００２４】治療最終日に、動物を深い麻酔下で殺し
た。死体解剖で血液を収集し、血漿をLH、FSH、エスト
ラジオール、プロゲステロン、コルチコステロン、ACTH
及びプロラクチンに関して分析した。腫瘍を上記の如く
測定し、結合組織を含まないように切り取り、秤量し
た。
【００２５】結果
【００２６】
【表１】
【００２７】結論 １日当たり２回投与した本発明のプレグナン誘導体は、
対照群と比較してより低い腫瘍荷重を示した。１日２回
１mg/mlの投与により、約70%までラットの腫瘍の生長が
阻害された。
【００２８】実施例７ 35匹の雌のラット(Sprague-Dawley；55-60日齢)で実験
した。乱塊法(籠１つ当たりラット３匹)に従ってラット
を４群(１群当たりのラット数：８−９)に分けた。乳癌
の誘発を、ジメチルベンズアントラセン(オリーブ油中D
MBA 10mg/ml)1mlを１週間間隔で２回経口投与すること
により実施した。１つの群は卵巣を摘出し(OVX-群)、参
照群として使用した。
【００２９】DMBA−処理１日目から、ラットをビヒクル
(対照群及びOVX-群)または化合物IIで経口治療した。化
合物IIは、0.5%ゼラチン及び5%マンニトール(w/v)水溶
液中の懸濁液として強制飼養により１日２回経口投与
(容量：1ml/kg)した。10週間にわたって投与した化合物
IIの１日当たりの投与量は、２×0.25または２×1.0mg/
kg/日であった。対照群及び参照群のラットは、ビヒク
ルだけ(水中0.5%ゼラチン及び5%マンニトール：容量：1
ml/kg)で１日２回10週間経口治療した。
【００３０】腫瘍の存在に関してラットを毎週触診し
た。７週間目から、腫瘍をカリパスを使用して軽いエー
テル麻酔下で毎週測定した。
【００３１】ラット１匹当たりの全腫瘍荷重は、２つの
垂直方向の最大直径の積である個々の腫瘍面積の合計と
して表わす。10週目の最終日、動物を深い麻酔下で殺し
た。腫瘍を上記の如く測定し、結合組織を含まないよう
に切り取り秤量した。
【００３２】結果
【００３３】
【表２】
【００３４】結論 １日当たり２回0.25mg/kgの低い投与量で投与した本発
明のプレグナン誘導体は、ラットの腫瘍の発達を約90%
まで減少させた。
【００３５】実施例８ 35匹の雌のラット(Sprague-Dawley；55-60日齢)で実験
した。乱塊法(籠１つ当たりラット３匹)に従ってラット
を４群(１群当たりのラット数：８−９)に分けた。乳癌
の誘発を、ジメチルベンズアントラセン(オリーブ油中D
MBA 10mg/ml)1mlを１週間間隔で２回経口投与すること
により実施した。２回目のDMBA-処理24時間後、ラット
をビヒクル(対照群)または本発明のプレグナン誘導体
(化合物II)で経口治療した。誘導体は、0.5%ゼラチン及
び5%マンニトール(w/v)水溶液中の懸濁液として強制飼
養により１日２回経口投与(容量：1ml/kg)した。９週間
にわたって投与した化合物IIの１日当たりの投与量は、
２×0.063または２×0.25mg/kg/日であった。対照群及
び参照群のラットは、ビヒクルだけ(水中0.5%ゼラチン
及び5%マンニトール;容量：1ml/kg)で１日２回、９週間
経口治療した。
【００３６】実施例７に従ってさらに実験を実施した。
【００３７】結果
【００３８】
【表３】
【００３９】結論 低い投与量0.063mg/kgで１日２回投与した本発明のプレ
グナン誘導体は、ラットに於いて腫瘍の発達を約40%以
下に減少させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘレニウス・ヤン・クルーステルボエル オランダ国、5345・アー・ベー・オツ ス、フラスガード・14 (56)参考文献 特開 平３−47195（ＪＰ，Ａ) 米国特許3515719（ＵＳ，Ａ) 英国特許1298974（ＧＢ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/57 C07J 7/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ＝Ｈ２、(Ｈ,OH)、(Ｈ,Ｏアシル)、またはＯ
    である］のプレグナン誘導体を医薬上許容され得る担体
    と共に含む、腫瘍を予防又は治療するための医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 該組成物を乳癌の予防又は治療に使用す
    ることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ＝(Ｈ，OH)［(7α,17α)-3,17-
    ジヒドロキシ-7-メチル-19-ノル-17-プレグネ-5(10)-エ
    ン-20-イン］であることを特徴とする、請求項１又は２
    に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ＝Ｏ［(7α,17α)-17-ヒドロキ
    シ-7-メチル-19-ノル-17-プレグネ-5(10)-エン-20-イン
    -3-オン(化合物Ｉ)］であることを特徴とする、請求項
    １又は２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 プレグナン誘導体(7α,17α)-17-ヒドロ
    キシ-7-メチル-19-ノル-17-プレグネ-5(10)-エン-20-イ
    ン-3-オンが単斜晶系Ｐ2１形(化合物II)を有することを
    特徴とする、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 (7α,17α)-17-ヒドロキシ-7-メチル-19
    -ノル-17-プレグネ-5(10)-エン-20-イン-3-オンの有効
    量を医薬上許容され得る担体と混合することを含んでな
    る、腫瘍の予防又は治療用医薬組成物を製造する方法。
  7. 【請求項７】 単斜晶系Ｐ2１形を有する(7α,17α)-17
    -ヒドロキシ-7-メチル-19-ノル-17-プレグネ-5(10)-エ
    ン-20-イン-3-オンの有効量を医薬上許容され得る担体
    と混合することを含んでなる、腫瘍の予防又は治療用医
    薬組成物を製造す る方法。
  8. 【請求項８】 (7α,17α)-3,17-ジヒドロキシ-7-メチ
    ル-19-ノル-17-プレグネ-5(10)-エン-20-インの有効量
    を医薬上許容され得る担体と混合することを含んでな
    る、腫瘍の予防又は治療用医薬組成物を製造する方法。
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