KR100312061B1 - 프레그네인유도체의사용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 종양을 예방하거나 치료하기 위한 약제의제조에 있어서 하기 일반식을 갖는 프레그네인 유도체, 및 특히, 프레그네인 유도체 (7a,17a)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온(화합물 I)의 사용 방법에 관한 것이다. :
상기 식중에서, R 은 H2(H,OH), (H,O 아실), 또는 O 이다.

Description

[발명의 명칭]
프레그네인 유도체의 사용 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 종양을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 프레그네인 유도체의 사용 방법에 관한 것이다.
유방암을 내분비적 치료법으로 치료하는 경우, 환자들은 프로제스토젠(G.H. Bakker et al. in Hormonal Manipulation of Cancer : Peptides, Growth Factors, and New (Anti) Steroidal Agents, edited by Jan G.M. Klijn et al., Raven Press, New York, 1987, P.39) 및 안드로젠(M.N. Teller et al., Cancer Res. 26 No.2, Pt.1, 245, 1966 ; S. Dauvois et al., Ann. N.Y. Acad. Sc. 595, 413, 1990)과 같은 호르몬으로 치료할 수 있다. 그러나, 프로제스토겐을 이용한 암 치료는, 특히 고용량을 투여할 때, 복부 팽만 및 통증, 설사, 두통 우울증 등과 같은 바람직하지 않은 부작용을 나타낸다. 또한, 안드로젠을 투여하는 경우에도, 많은 바람직하지 못한 부작용을 일으키는데, 그 중에서도 목쉼, 다모증 및 탈모증과 같은 남성화 현상이 가장 빈번하게 관찰된다.
따라서, 전술한 바람직하지 않은 부작용을 나타내지 않는 다른 약물의 필요성이 크게 대두되었다. 그러나, 그런 약물은 에스트로젠 활성을 나타내지 않아야 하는데, 그 이유는 유방 종양이 에스트로젠에 대한 감수성이 명백한 바, 에스트로젠 활성을 갖는 약물은 유방암에 걸린 환자에게 사용할 수 없는 것으로 알려져 있기 때문이다.(R.W. Brueggemeier et al., Cancer Research 48, 6808, 1988 : Y.J. Abul-Hajj, J. Steroid Biochem., 34, 439, 1989).
현재, 본 발명자들은 부작용이 개선된, 암, 특히 유방 종양을 치료 또는 예방하는 데 적합한 화합물을 발견하였다.
본 발명은 종양을 예방하거나 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서 하기 화학식을 갖는 프레그네인 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중에서, R은 H2, (H, OH), (H, O아실), 또는 O이다. 이와 같은 화합물 중, 구체적으로 R = (H,OH) 또는 O인 유도체, 특히 R = O인 프레그네인 유도체, (7a,17a)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온(화합물 I)은 래트에서 매우 약한 안드로젠 활성은 차치하고라도 에스트로젠 활성을 뚜렷이 나타내었다. 이 래트 종에서 프로제스토젠 활성은 입증되지 않았다(J. de Visser et al., Arzneim. Forsch. 34, 1010, 1984). 따라서, 이 화합물의 에스트로젠 활성으로 인해 유방 종양 치료에 그 화합물을 사용할 수 없을 것으로 예상되었으나, 놀랍게도 상기 화합물은 래트내에서 DMBA 유도성 유방 종양에 대해 에스트로젠류의 종양 증가와 같은 부작용을 전혀 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 즉, 예상과는 반대로 본 발명의 화합물로 치료시 종양 성장이 크게 감소되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항종양 치료법에 바람직하지 않은 부작용을 일으킴이 없이 약제로서 사용할 수 있다.
아실이란 용어는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 팔미트산, 페닐프로피온산, 말레산 및 시트르산과 같은 1 내지 18개의 탄소원자를 갖는 유기 카르복실산 유래의 아실기를 의미한다. 바람직한 아실기는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지며, 가장 바람직한 아실기는 아세틸 기이다.
화합물(I)은 공지된 화합물로서, 이것의 합성법은, 예를 들면 미합중국 특허 공고 번호 제3,340,279호에 기술되어 있다. (7a,17a)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온의 결정성 정제 단사정 (P21) 형태(화합물 II)가 증진된 안정성, 생체내 이용 효율 및 저장 수명을 갖기 때문에 사용하기에 바람직하다. 이 단사정 유도체의 약학적 제제로의 합성 및 사용 방법은 유럽 특허 공개번호 제0,389,035호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 장내로 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 사람에 대해 체중 kg 당 0.003 내지 3.0 mg의 1일 투여량, 바람직하게는 체중 kg 당 0.03 내지 0.4 mg의 1일 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 표준 참조 문헌 [Gennaro et al., Remingtion's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히, Part 8 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture 참조]에 기술된 바와 같이 상기 화합물을 약학적으로 적합한 보조제와 혼합하면, 환제, 정제와 같은 고체 투여량 단위로 압착하거나, 또는 캡슐이나 좌약으로 가공할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 적합한 액체를 사용하여 용제, 현탁제, 유탁제 형태의 주사용 제제, 또는 비측 분무제와 같은 분무제로 투여할 수도 있다. 정제와 같은 투여량 단위로 제조하는 경우에는, 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등과 같은 통상적인 첨가제를 사용할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 것이라면, 어떤 약학적 허용성 첨가제도 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물과 함게 투여할 수 있는 적합한 담체로는 적합한 양으로 사용되는 락토오즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 등이나 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 상세히 설명된다.
[실시예 1]
하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
화합물 (I) 2.5 mg
전분 10 mg
아스코르빌 팔미테이트 0.2 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
락토오즈 총 100 mg이 되도록 첨가되는 양
락토오즈와 전분 일부를 혼합하여 기본 과립을 제조하였다. 나머지 전분을 물과 혼합하여 슬러리로 만든 후 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 전량을 과립화하고 건조시켰다. 이 기본 과립을 아스코르빌 팔미테이트 및 화합물(I)과 혼합하고, 체질한 뒤, 마그네슘 스테아레이트와 함께 미세 혼합한 다음, 정제화시켰다.
[실시예 2]
하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
화합물 (II) 2.5 mg
전분 10 mg
아스코르빌 팔미테이트 0.2 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
락토오즈 총 100 mg 이 되도록 첨가되는 양
이 정제는 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다.
[실시예 3]
하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
(7a,17a)-3,17-디히드록시-7-메틸-
19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인 2.5 mg
전분 10 mg
아스코르빌 팔미테이트 0.2 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
락토오즈 총 100mg이 되도록 첨가되는 양
이 정제도 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다.
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 조성을 갖는 정제를, 먼저 화합물(I)과 10%의 락토오즈 및 아스코르빌 팔미테이트를 혼합한 다음, 이 혼합물을 나머지 락토오즈, 전분 및 전분 슬러리와 혼합함으로써 제조하였다. 이 혼합물을 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트와 충분히 혼합한 다음 정제화하였다.
[실시예 5]
실시예 2와 동일 한 조성을 갖는 정제를, 먼저 화합물(II)과 10%의 락토오즈 및 아스코르빌 팔미테이트를 혼합한 다음, 이 혼합물을 나머지 락토오즈, 전분 및 전분 슬러리와 혼합함으로써 제조하였다. 이 혼합물을 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트와 충분히 혼합한 다음 정제화하였다.
[실시예 6]
암컷 래트(Sprague-Dawley ; 생후 55 내지 60일) 군을 사용하여 별도 실험(i-iv)을 4회 실시하였다. 군당 래트의 수는 8 마리였다. 유방 종양의 유도는 1주 간격으로 디메틸벤즈안트라센(DMBA 10 mg / 올리브유 ml) 1 ml를 2회 경구 투여함으로써 실시하였다.
모든 래트가 촉지가능한 종양을 갖는, 생후 105 내지 115일이 되었을 때, 래트에게 부형제(대조군) 또는 화합물(II)(0 주)를 1일 2회 경구 처치하였다. 전술한 생후 일수에서 종양의 크기가 작아졌기 때문에, 상기 동물의 생후 일수가 115 내지 122일 되었을 때 실험(iv)의 처치를 개시하였다. 화합물(II)는 물중에 0.5% 젤라틴 및 5% 만니톨(w/v)을 현탁시킨 현탁액으로서 가바즈 방식으로 경구 투여하였다(부피 : 1 ml/kg). 3 주 동안 투여되는 화합물(II)의 1일 투여량은 2×0.125, 2×0.25, 2×0.5 또는 2×1 mg/kg/일이었다. 대조군의 래트는 3주 동안 1일 2회씩 부형제(0.5% 젤라틴 및 5% 만니톨을 물에 현탁시킨 현탁액)만을 경구적으로 처리하였다. 부피 1ml/kg.
처치 전에, 래트를 종양의 존재에 대해 매주마다 촉진(觸診)하였다. 1 주내지 2 주 처치 후 경미한 마취하에 종양을 칼리퍼스를 사용하여 매주 측정하였다. 래트당 총 종양의 존재량은 수직 직경들의 곱인 각각의 면적들의 합으로 나타낸다. 처치 마지막 날에 동물을 심부 마취시켜 치사시켰다. 부검시에 혈액을 모아, 혈장중의 LH, FSH, 에스트라디올, 프로제스테론, 코르티코스테론, ACTH 및 프로락틴 양에 대해 분석하였다. 종양을 전술한 바와 같이 측정하고 결합 조직이 없게 절개하여 칭량하였다.
[결과]
[결론]
1일 2회 투여한 본 발명의 프레그네인 유도체는 대조군에 비해 종양 존재량을 저하시킨다. 1 mg/kg의 1일 2회 투여량은 래트에 있어 종양의 성장을 최대 약 70% 억제하였다.
[실시예 7]
35 마리의 암컷 래트(Sprague-Dawley ; 생후 55 내지 60일)를 가지고 본 실험을 실시하였다. 이 래트를 무작위 블록 디자인(1 우리당 래트 3마리)에 따라 4 군(1 군당 래트수 : 8 내지 9 마리)으로 나누었다. 유방종양의 유도는 1주 간격으로 디메틸 벤즈안트라센(DMBA 10 mg/올리브유 ml) 1 ml를 2회 경구 투여함으로써 실시하였다. 1 군은 난소 절제하여(OVX 군) 참조군으로서 사용하였다.
DMBA 처치 1일째부터 래트에게 부형제(대조군 및 OVX 군) 또는 화합물(II)를 경구 처치하였다. 화합물(II)는 0.5% 젤라틴 및 5% 만니톨(w/v)을 함유한 수중 현탁액으로서 가바즈 방식으로 1이 ㄹ2회 경구 투여하였다.(부피 : 1 ml/kg). 10 주 동안 투여한 화합물(II)의 1일 투여량은 2×0.25 또는 2×1.0 ml/kg/일이었다. 대조군 및 참조군의 래트는 10 주 동안 1 일 2회씩 부형제 (0.5% 젤라틴 및 5% 만니톨을 물에 현탁시킨 현탁액)만을 경구 처치하였다.
래트를 종양의 존재에 대해 매주마다 촉진하였다. 7 주 이후 경미한 에테르 마취하에 종양을 칼리퍼스를 사용하여 매주 측정하였다. 래트당 총 종양의 존재량은 가장 큰 2 개의 수직 직경들의 곱인 각각의 면적들의 합으로 나타낸다. 10 주에 마지막 날에 동물을 심부 마취시키고 죽였다. 종양은 전술한 바와 같이 측정하고 결합 조직이 없게 절개하여 청량하였다.
[결과]
[결론]
1일 2회 0.25 mg/kg의 저용량으로 투여되는 본 발명의 프레그네인 유도체는 래트에 있어서의 종양의 성장을 약 90% 까지 감소시켰다.
[실시예 8]
35 마리의 암컷 래트(Sprague-Dawley ; 생후 55 내지 60일)를 가지고 본 실험을 실시하였다. 이 래트를 무작위 블록 디자인(1 우리당 래트 3마리)에 따라 4 군(1 군당 래트수 : 8 내지 9 마리)으로 나누었다. 유방종양의 유도는 1주 간격으로 디메틸 벤즈안트라센(DMBA 10 mg/올리브유 ml) 1 ml를 2회 경구 투여함으로써 실시하였다. 2 차 DMBA 처리 24 시간 후, 래트를 부형제(대조군) 또는 본 발명의 프레그네인 유도체(화합물 II)로 경구적으로 처치하였다. 이 유도체는 0.5% 젤라틴 및 5% 마니톨(w/v)을 함유한 수중 현탁액으로서 가바즈 방식으로 1일 2회 경구 투여하였다(부피 : 1ml/kg). 9 주 동안 투여되는 화합물(II)의 1일 투여량은 2×0.063 또는 2×0.25 mg/kg/일이었다. 대조군 및 참조군의 래트는 9 주 동안 1일 2회씩 부형제(0.5% 젤라틴 및 5% 만니톨을 물에 현탁시킨 현탁액, 부피 : 1 ml/kg)만을 경구 처치하였다.
이 실험은 실시예 7에 따라 더 진행시켰다.
[결과]
[결론]
0.063 mg/kg의 저용량으로 1일 2회 투여한 본 발명의 프레그네인 유도체는 래트에 있어서 종양의 성장을 최대 약 40%까지 감소시켰다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식을 갖는 프레그네인 유도체를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 약제:
    상기 식 중에서, R은 H2, (H, OH), (H, O아실), 또는 O이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제가 유방 종양의 예방 또는 치료용인 것이 특징인 약제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유도체가 R이 (H, OH)인 (7a,17a)-3,17-디히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인임을 특징으로 하는 약제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유도체가 R이 O인 (7a,17a)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온(화합물 I)임을 특징으로 하는 약제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 프레그네인 유도체 (7a,17a)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온은 단사정 P21형태(화합물 II)임을 특징으로 하는 약제.
  6. (7a,17a)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 방법.
  7. 단사정 P21형태인 (7a,17a)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 방법.
  8. (7a,17a)-3,17-디히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 방법.
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