MXPA04007071A - Tibolona en el tratamiento de problemas asociados con la administracion de medicamentos que dictan la sintesis de estrogenos endogenos. - Google Patents

Abstract

Se describe un tratamiento para los problemas relacionados con deficiencia de estrogenos en mujeres que tienen estos problemas mientras estan en tratamiento con un medicamento que evita la sintesis de estrogeno endogeno. Tales medicamentos son, por ejemplo, medicamentos anti-cancer tales como inhibidores de aromatasa. La presente invencion reside en el uso de tibolona, el cual tiene un trabajo inesperadamente benefico en este grupo de pacientes en particular, ya que no estimula los senos, en tanto que evita la perdida osea y alivia los problemas climatericos en un grupo de pacientes en el cual esto es mas dificil que en cualquier otro grupo, debido a la naturaleza del tratamiento contra cancer concomitante (sin estrogenos en la circulacion lo cual da una mayor severidad a los problemas, la carencia de efecto en el receptor de estrogenos que tiene un riesgo incrementado asociado con la estimulacion estrogenica en los senos una vez que se administra en los compuestos en forma de estrogenos).

Description

TIBOLONA EN EL TRATAMIENTO DE PROBLEMAS ASOCIADOS CON LA ADMINISTRACIÓN DE EDICAMENTOS QUE DICTAN LA SÍNTESIS DE ESTRÓGENOS ENDÓGENOS Campo del Invento La presente invención pertenece al tratamiento de problemas relacionados con deficiencias de estrógenos en mujeres, las cuales tienen estos problemas mientras están en tratamiento con un medicamento que evita la síntesis de estrógenos endógenos (activos), notablemente estradiol. Tales medicamentos son, por ejemplo, medicamentos anti-cáncer, tales como inhibidores de aromatasa, inhibidores de deshidrogenase de hidroxi esteroide 17 ß , inhibidores de sulfatasa. Antecedentes del Invento Los problemas relacionados con la deficiencia de estrógenos, tales como problemas climatéricos y desgaste óseo, son bien conocidas como síntomas en mujeres (post)menopaúsicas. Para estas enfermedades y síntomas, existen diversos tratamientos tales como suplemento con estradiol, combinación de estrógenos y progestágenos y otros medicamentos. Otro grupo de pacientes comprende mujeres las cuales, ya sea antes o después de la menopausia natural - debido a algún tratamiento o cirugía tienen problemas que están relacionados con la deficiencia de estrógenos. Son bien conocidos los efectos de la admi nistración de un a ntagon ista del receptor de estrógenos parcial , tal como tamoxifen , o moduladores del receptor de estrógenos receptivo tal como raloxifeno . Para los casos en los que las pacientes mujeres exhiben los problemas antes i ndicados, sería deseable tener a disposición u n tratam iento adecuado. Sin embargo, el problema con los med icamentos regu lares para el trata m iento de problemas relacionados con deficiencias de estrógenos es que no pueden utilizarse en pacientes que tienen , o han ten ido, cáncer de seno o que se sabe que tienen riesgo de cáncer de seno. La razón es que los medicamentos típicos utilizados para el suplemento de estrógenos, incrementarán la recurrencia , o incluso causarán tu mores en los senos. De hecho, u no de los efectos conocidos de las terapias de estrógenos y en forma de estrógenos es q ue pueden esti mular los senos. Una población especial de pacientes mujeres que tienen los síntomas antes indicados, comprende aq uellas que se someten a tratamientos con fármacos que actúan en la trayectoria metaból ica , lo cual conduce a la síntesis de los estrógenos endógenos más bien en el nivel de receptores de estrógenos . Estos medicamentos incluyen inhibidores de aromatasa e inhibidores de deshidrogenasa de hidroxi esteroides 1 7 p, in hi bidores de sulfatasa . Existen mujeres que tienen carencia de estrógenos en la circulación que no son mujeres (post)menopaúsicas naturales - que tienen estrógenos en circulación formados a partir de precursores producidos por las suprarrenales - o mujeres que están en tratamiento con medicamentos que actúan en el nivel de receptores - que tienen estrógenos en circulación pero que su acción compite con el antagonista de receptor de estrógenos - mujeres en tratamiento con inhibidores de aromatasa u otros medicamentos que evitan que el estradiol sea sintetizado. Aunque este es claramente un tratamiento avanzado, que reduce en forma adicional el riesgo del surgimiento de tumores que dependen de estrógenos, las pacientes mujeres tratadas de este modo correrán un riesgo y/o severidad incluso mayor de los problemas relacionados con la deficiencia de estrógenos. Al tratar estos problemas con la terapia de reemplazo de hormonas clásica, es mayor el riesgo del tratamiento en forma de estrógenos en la estimulación del crecimiento de tumores, que en pacientes tratadas con antagonistas del receptor, ya que cualquier estrógeno suplementado no será antagonizado, y por lo tanto ejercerá su efecto completo. Además, debido a lo estricto del tratamiento (preferentemente una prevención total o casi completa de la exposición de estrógenos y notablemente síntesis de estradiol) es un desafío incluso mayor tratar dichos problemas en el caso de mujeres (post)menopaúsicas naturales, o que - mientras están en tratamiento de antagonistas o SERM (moduladores de regulador de estrógenos selectivos) - aún tienen estrógenos en circulación. Sumario del Invento De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto un medicamento que presenta una solución al dilema anterior, viz. tibolona. Es un descubrimiento inesperado, no únicamente debido a la dificultad inherente de encontrar cualquier tratamiento en la población especial descrita anteriormente, sino debido a que la propia tibolona tiene una fuerte actividad estrogénica, y es metabolizada para compuestos que tienen una actividad del receptor estrogénico menor por aproximadamente quince veces que el estradiol. Es sin precedentes la particularidad de que este medicamento trabaje en el tratamiento de problemas relacionados con la carencia total (o casi total) de estrógenos en la circulación. La tibolona compuesta, (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, se conoce como un agente especifico de tejido y efectivo que se puede utilizar en la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) en mujeres (post)menopaúsicas, para el tratamiento de padecimientos menopaúsicos y postmenopáusicos, incluyendo problemas climatéricos, síntomas vasomotores, osteoporosis y atrofia vaginal. Ver la Patente Norteamericana No. 5,037,817 y la Publicación WO 98/47517. La tibolona es un compuesto sintético el cual muestra actividades estrogénicas, androgénicas y progestagénicas débiles para receptores de estrógenos, progesteronas y andrógenos. Los estudios anteriores han mostrado efectos favorables en huesos, la vagina, el sistema cardiovascular, síntomas climatéricos, humor y lívido sin una estimulación en forma de estrógenos perjudicial para los senos y el endometrio (Kloosterboer, 2001 ;Kloosterboer y asociados., 2000; Paln Research and Nuffield Department of Anaesthetics, 1999; Tang'y asociados, 1993). Los estudios han indicado que la tibolona incrementa el BMD con relación a la línea de base o placebo durante períodos que fluctúan desde seis meses hasta tres años (Pain Research and Nuffield Department of Anaesthetics, 1999).

La tibolona en cualquier rango previo a la presente invención, implica peligro en su uso en pacientes con peligro de cáncer. La tibolona es conocida a partir de la Patente EP 613687 para la prevención o tratamiento de tumores. Debe observarse que esto se relaciona con una indicación médica diferente a la que está de acuerdo con la presente invención.

El uso de tibolona en la población especial descrita anteriormente, no ha sido descrito en la técnica, ni puede derivarse de la misma su actividad favorable u segura. El compuesto de la presente invención, puede ser administrado en forma entérica o parenteral, y para humanos en una dosificación diarla administrada de 0.003-3.0 mg por kg de peso corporal, preferentemente una dosis diaria de 0.03-0.4 mg por kg de peso corporal. Más particularmente, la presente invención se puede llevar a cabo proporcionando tibolona en cantidades de dosis diarias de desde 0.2 hasta 5 mg, preferentemente 0.4 hasta 2.5 mg y más preferentemente dosis fijas de 1.25 ó 2.5 mg. Mezclado con auxiliares farmacéuticamente adecuados, por ejemplo, como los que se describen en la referencia estándar de Gennaro y Asociados., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), el compuesto puede comprimirse en unidades de dosificación sólidas, tales como pildoras, tabletas, o puede ser procesada en cápsulas o supositorios. A través de líquidos farmacéuticamente adecuados, el compuesto puede aplicarse en la forma de una preparación de inyección como una solución, suspensión, emulsión, o rocío, por ejemplo, un rocío nasal. Para elaborar unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no Interfiera con la función del compuesto activo. Los vehículos adecuados con los cuales las composiciones pueden ser administradas incluyen lactosa, almidón, derivados y similares o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Por lo tanto un ejemplo de una tableta de tibolona tiene la siguiente composición: Tibolona 2.5 mg Almidón 10 mg Palmitato de ascorbilo 0.2 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Lactosa para elaborar hasta 100 mg Y se prepara a partir de gránulos de base preparados mezclando la lactosa con una parte del almidón. El resto del almidón se mezcla hasta obtener una pasta con agua y se agrega a la mezcla. Todo se granuló y secó. Estos gránulos de base fueron mezclados con palmitato de ascorbilo y el compuesto I, cernidos, mezclados finamente con estearato de magnesio y posteriormente procesados en tabletas. La población de pacientes a la cual la presente invención aplica, estará generalmente en tratamiento con uno o más de los siguientes medicamentos, aminoglutetimida, anastrozole, letrozole, exemestano, formestano u otros inhibidores o desactivadoras de aromatasa u otras enzimas que afectan la síntesis de estradiol, tal como la de sulfatasa de deshidrogenasa de hidroxi esferoide 17 ß . Estos medicamentos se utilizarán generalmente en dosis regulares terapéuticamente efectivas. Por ejemplo, el anatrozoie se utilizará normalmente en una dosis de 1 ó 10 mg/dia, letrozole en una dosis de 2.5 mg/día, formestano por ejemplo de 250 ó 500 mg i.m. por las noches. La presente invención no se limita a los compuestos y dosificaciones anteriores, estando la esencia en el tipo de tratamiento : la prevención de la síntesis de estrógenos activos, notablemente la síntesis de estradiol . En resu men , la presente invención es un método de tratamiento de problemas relacionados con la deficiencia de estrógenos en mujeres, que tienen estos problemas mientras están en tratamiento con un medicamento que evita la sí ntesis de estrógenos activos. Tales medicamentos, son por ejemplo, medicamentos anti-cáncer tales como inhibidores y desactivadores de aromatasa. La presente i nvención reside en el uso de tibolona, la cual tiene un trabajo i nesperadamente benéfico en este grupo de pacientes en particular, ya q ue no estim ula los senos, aunq ue evita el desgaste óseo y alivia los problemas climatéricos en un g rupo de pacientes en el cual esto es más difícil que en cualquier otro grupo debido a la naturaleza del tratamiento contra cáncer concomitante (la falta de estrógenos en circu lación que tienen da u na mayor severidad a los problemas, la carencia del efecto en el receptor de estrógenos que tiene un riesgo incrementado asociado con la estimu lación estrogénica en los senos u na vez que se ad ministra n los compuestos en forma de estrógenos).

Claims (1)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1.- El uso de tibolona en la fabricación de una medicina en el tratamiento de problemas relacionados con deficiencias de estrógenos en mujeres que tienen estos problemas, mientras están en tratamiento con un medicamento que evita la síntesis de estrógeno endógeno, particularmente estradiol. 2 - El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los problemas relacionados con la deficiencia de estrógenos comprenden problemas climatéricos. 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los problemas relacionados con deficiencias de estrógenos comprenden pérdida ósea. 4. - El uso dé conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento que evita la síntesis de estrógeno endógeno es un inhibidor de aromatasa. 5. - El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el inhibidor de aromatasa se selecciona del grupo que consiste de aminoglutetimida, anastrozole, letrozole, exemestano, y formestano. 6 - El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la tibolona se administra en una dosis diaria de 0.4 a 2.5 mg. 7.- Un método de tratamiento de problemas relacionados con deficiencias de estrógenos en pacientes mujeres, que tienen estos problemas mientras están en tratamiento con un medicamento que evita la síntesis de estrógeno endógeno, en donde el tratamiento comprende la administración a las pacientes de una cantidad efectiva de tibolona. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque los problemas relacionados con la deficiencia de estrógenos comprenden problemas climatéricos. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 7 ú 8, caracterizado porque los problemas relacionados con ría deficiencia de estrógenos comprenden pérdida ósea. 10. - El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 7 a la 9, caracterizado porque el medicamento que evita Ja síntesis de estrógeno endógeno es un inhibidor de aromatasa. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 7 a la 10, caracterizado porque el inhibidor de aromatasa es seleccionado del grupo que consiste de amíglutetimida, anatrozole, letrozole, exemestano, y formestano. 11. - El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 7 a al 11, caracterizado porque la tibolona se administra en una dosis diaria de 0.4 a 2.4 mg. R E S U M E N Se describe un tratam iento para los problemas relacionados con deficiencia de estrógenos en mujeres que tienen estos problemas mientras están en tratamiento con un med icamento que evita la síntesis de estrógeno endógen.o. Tales medicamentos son, por ejemplo , med icamentos anti-cáncer tales como i nhibidores de aromatasa. La presente invención reside en el uso de ti bolona, el cual tiene un trabajo i nesperadamente benéfico en este g rupo de pacientes en particular, ya que no estimula los senos, en tanto que evita la pérdida ósea y alivia los problemas climatéricos en un grupo de pacientes en el cual esto es más difíci l que en cualquier otro grupo , debido a la naturaleza del tratamiento contra cáncer concomitante (si n estrógenos en la circulación lo cual da una mayor severidad a los problemas, la carencia de efecto en el receptor de estrógenos que tiene un riesgo incrementado asociado con la estimu lación estrogénica en los senos u na vez que se ad ministra en los compuestos en forma de estrógenos).