ES2284946T3 - Formulaciones de tibolona. - Google Patents

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ES2284946T3 ES02784184T ES02784184T ES2284946T3 ES 2284946 T3 ES2284946 T3 ES 2284946T3 ES 02784184 T ES02784184 T ES 02784184T ES 02784184 T ES02784184 T ES 02784184T ES 2284946 T3 ES2284946 T3 ES 2284946T3
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Austin John Woolfe
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Norton Healthcare Ltd
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Abstract

Composición que comprende tibolona mezclada con uno o más excipientes, y un agente de ajuste de pH que es una sal de un ácido polibásico, en la que el ácido polibásico es el cítrico, tartárico, fumárico, maleico o succínico.

Description

Formulaciones de tibolona.
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas estabilizadas y a formas de dosificación de tibolona (7\alpha,
17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona.
Antecedentes de la invención
La tibolona (C_{21}H_{23}O_{2}) es un esteroide sintético de la serie del estrano (un derivado de \Delta^{5(10)}-estrano) conocido por presentar características estrógenas, progestógenas y andrógenas combinadas. La tibolona está relacionada estructuralmente con los progestógenos noretindrona y noretinodrel. Para un estudio general de la farmacología de la tibolona véase van der Vies, Maturitas supl. 1:15-24 (1987). La tibolona se utiliza entre otras, en preparaciones farmacológicas con acción gonadomimética, inhibidora de la ovulación o inmunomoduladora (véase Tax et al., Progress in Basic Clinical Pharmacology 6:143-159 (1991) y Tax et al., Maturitas supl. 1:3-13 (1987) para un estudio general de la farmacología clínica de la tibolona).
La patente US nº 5.512.556 describe la utilización de derivados de pregnano específicos, en particular (7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de tumores.
Desgraciadamente, las formas de dosificación de tibolona (p. ej., comprimidos o cápsulas) son difíciles de preparar y están plagadas de problemas de inestabilidad. Uno de los polimorfismos de tibolona generalmente encontrados en las preparaciones de tibolona, particularmente en las preparaciones que no están enriquecidas con un polimorfismo específico, se ha demostrado que son difíciles de disolver. Además, las formulaciones resultantes obtenidas generalmente adolecen de estabilidad al almacenamiento limitada en condiciones anhidras. La estabilidad inherente es debida a la presencia de una impureza (es decir, (7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona), que aumenta durante la preparación de las formas de dosificación unitarias. Desgraciadamente, la cantidad de la impureza desestabilizante también aumenta durante el almacenamiento por conversión de (7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona en (7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona mediante isomerización catalizada por ácido.
Se han descrito varios intentos para tratar de resolver estos problemas. Por lo tanto, por ejemplo el documento EP 159739 da a conocer numerosas formulaciones en comprimidos de tibolona que contienen excipientes de comprimidos convencionales. El documento EP 159739 sin embargo, no estudia los problemas de estabilidad asociados a las formulaciones de tibolona.
El documento EP 389035 describe la producción de dos formas polimórficas puras (formas I y II) de tibolona. Esta patente supone además que el polimorfismo I es apreciablemente más estable que el polimorfismo II. Según se afirma las preparaciones más estables que comprenden una forma cristalina pura o prácticamente pura que está completa o, prácticamente exenta completamente de otra forma cristalina se dan a conocer y se comercializan actualmente bajo la marca LIVIAL^{TM} en el Reino Unido.
El documento WO 98/47517 describe la utilización de un gran porcentaje (más del 10%) de almidón en una formulación de tibolona y las reivindicaciones que mejoran la estabilidad se obtienen, particularmente en condiciones de almacenamiento relativamente anhidras o con dosis inferiores de tibolona.
Aunque los métodos descubiertos en la técnica pueden en alguna medida mejorar alguno de los problemas todavía asociados a la formulación de tibolona (es decir, la estabilidad y solubilidad), continúa habiendo necesidad de identificar las composiciones y los procedimientos más adecuados para llegar a preparaciones de tibolona estables así como solubles.
Sumario de la invención
La invención satisface las presentes necesidades respecto a proporcionar una composición que comprende tibolona mezclada con uno o más excipientes, y un agente de ajuste de pH que es una sal de un ácido polibásico, en la que el ácido polibásico es el ácido cítrico, tartárico, fumárico, maleico o succínico.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a la utilización de un agente de ajuste de pH que es una sal de un ácido polibásico en una composición que comprende tibolona mezclada con uno o más excipientes para la estabilidad de la tibolona en dicha composición.
Las formas de realización preferidas de la composición y la utilización de la presente invención se definen en las reivindicaciones 2 a 6 y 8 a 17, respectivamente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación de un gráfico que presenta los perfiles de disolución de (a) formulaciones RDT0328 representativas preparadas mediante granulación en húmedo, y RDT0329 preparadas por granulación en seco, según la invención (véase los compuestos específicos para la Formulación A en el ejemplo 2 más adelante) en el tiempo 0 y después de 6 semanas de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa, y de (b) IP0022 e IP0047, ambas son formulaciones enriquecidas con el polimorfismo I (véase el documento EP 389035).
La Figura 2 es una representación de un gráfico que presenta los perfiles de estabilidad de (a) Formulación A representativa según la invención (véase el Ejemplo 2 a continuación) en el tiempo 0, después de 6 semanas y después de 4 meses de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa, y de (b) Formulación B que está enriquecida con el polimorfismo I (véase el documento EP 389035).
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se ha descubierto actualmente que la inclusión de un agente de ajuste de pH que es una sal de un ácido polibásico, aumenta la estabilidad de las formulaciones de tibolona.
Además, se ha descubierto que incluso las formulaciones que contienen más que porcentajes umbral del polimorfismo II (que ha sido descrito en la bibliografía que está asociado a problemas de inestabilidad y solubilidad) pueden estabilizarse mediante la inclusión de un agente de ajuste de pH en la formulación. El objetivo de la presente invención consiste por lo tanto en obtener composiciones que sean estables, solubles y no requieran necesariamente preparaciones cristalinas puras o casi puras.
Las patentes, solicitudes publicadas y bibliografía científica referidas a la presente memoria demuestran el conocimiento de los expertos en la materia y están incorporadas por esta razón como referencia en su totalidad en la misma medida que si cada una fuese específica e individualmente indicada para estar incorporada como referencia. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en la presente memoria y las enseñanzas específicas de la presente memoria serán resueltas a favor de esta última. Asimismo, cualquier conflicto entre una definición entendida en la técnica de una palabra o frase y una definición de la palabra o frase específicamente dada a conocer en la presente memoria será resuelta a favor de esta última.
Algunos materiales y/o procedimientos adecuados conocidos por los expertos pueden utilizarse para realizar la presente invención. Sin embargo, los materiales y procedimiento preferidos están descritos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos pueden adquirirse en los proveedores comerciales, a menos que se indique de otro modo.
La terminología técnica y científica utilizada en la presente memoria tiene el significado normalmente entendido por un experto en la materia al que se refiere la presente invención, a menos que se defina de otro modo. En la presente memoria se hace referencia a varias metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Las palabras frecuentes que publican los principios generales de las técnicas de preparación de la forma de dosificación farmacéutica incluyendo las técnicas de granulación, mezclado, recubrimiento incluyen por ejemplo, Lachman et al., eds., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª ed., (1986), y Lieberman et al., eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea (1989).
Tal como se utiliza en la presente memoria, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" comprenden también específicamente las formas plurales de los términos a los que se refieren, a menos que el contenido indique claramente de otro modo. Asimismo, en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular incluyen referencias en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, si una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende(n)" deben interpretarse que tienen un significado final abierto. Es decir, los términos deben interpretarse indistintamente con las frases "que tienen por lo menos" o "que incluyen por lo menos". Cuando se utiliza en el contexto de un procedimiento, el término "que comprende" significa que el procedimiento incluye por lo menos las etapas mencionadas, pero pueden incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también características o componentes adicionales.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden tibolona mezclada con uno o más excipientes, y un agente de ajuste de pH. La expresión "agente de ajuste de pH" se utiliza para indicar un agente que cuando se mezcla con uno o más compuestos en una formulación ajusta la acidez de la formulación y puede además presentar propiedades antioxidantes. En algunas formas de realización, el agente de ajuste de pH puede presentar propiedades antioxidantes sinérgicas con otros compuestos en la formulación a la que se añade el agente de ajuste de pH. El agente de ajuste de pH utilizado según la invención es una sal de un ácido polibásico, particularmente un ácido polibásico débil, tal como un ácido carboxílico. Las sales adecuadas de ácidos carboxílicos incluyen las sales del ácido cítrico, fumárico, tartárico, maleico o succínico. Ejemplos específicos de agentes de ajuste de pH son las sales ácidas del ácido cítrico, por ejemplo citrato ácido monosódico, citrato ácido sódico y especialmente citrato sódico. El ácido polibásico puede ser también un ácido polibásico inorgánico. Las sales de ácidos polibásicos inorgánicos que pueden mencionarse incluyen fosfato, fosfato ácido, carbonato y bicarbonato, en particular carbonato ácido de potasio y especialmente de sodio (conocido también como bicarbonato sódico). Pueden mencionarse también los boratos, por ejemplo el borato sódico.
El catión de la sal del ácido polibásico puede ser inorgánico u orgánico. Los cationes inorgánicos adecuados incluyen los metales alcalinos, p. ej. sodio y potasio, y los alcalinotérreos, en particular el magnesio y el calcio. Los cationes orgánicos incluyen las sales de amonio cuaternario.
Un experto en la materia apreciará que los compuestos de la invención pueden ser sólidos así como líquidos dependiendo de las exigencias y circunstancias específicas.
En determinadas formas de realización las composiciones de la invención son composiciones líquidas que comprenden una solución acuosa al 1% p/v del agente de ajuste de pH que tienen un pH desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10, más preferentemente desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 9 y aún más preferentemente desde aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 9.
El término "aproximadamente" utilizado en la presente memoria significa más o menos, en la zona de o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente", se utiliza junto con un intervalo numérico modifica este intervalo ampliando los límites por encima y por debajo de los valores numéricos indicados. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en la presente memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado mediante una varianza del 20%.
Los ejemplos de pH de soluciones acuosas al 1% p/v de agentes de ajuste de pH adecuados son los siguientes:
TABLA I
1
Siempre que se contemplan composiciones tanto sólidas como líquidas, debe entenderse que el agente de ajuste de pH, utilizado según la invención puede estar en forma sólida tal como en forma cristalina o de polvo seco/fino.
Las formas de dosificación unitarias ejemplificadas en la presente memoria a continuación incluyen 2,5 mg de tibolona en forma de comprimido o 100 mg de un polvo farmacéuticamente aceptable en cápsulas (es decir, 2,5%). Sin embargo, existe necesidad sentida hace tiempo de proporcionar formas de dosificación inferiores para poner a punto regímenes terapéuticos para las necesidades de cada paciente. Desgraciadamente, simplemente reduciendo el contenido de tibolona se produce una disminución drástica y prohibitiva de la estabilidad y en paralelo el periodo de conservación. La inclusión del agente de ajuste de pH utilizado según la invención sirve también por lo tanto para estabilizar las formulaciones que tienen un contenido bajo en tibolona (es decir, inferior a 2,5 mg).
En determinadas formas de realización de la invención, la relación de agente de ajuste de pH a tibolona está comprendida aproximadamente entre 10 partes de agente y aproximadamente 1 parte de tibolona a aproximadamente 0,01 partes de agente y aproximadamente 1 parte de tibolona.
Para administración oral, las composiciones de la invención pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, comprimidos oblongos, comprimidos gelatinosos, sellos, píldoras o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada de ingrediente activo en forma de polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o de emulsión de agua en aceite como bolo.
Alternativamente, la administración de una composición de todos los aspectos de la presente invención puede efectuarse mediante soluciones, suspensiones o elixires líquidos, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas osmóticos de administración. Las formas de dosificación farmacéuticas contempladas especialmente en la presente invención incluyen formas de dosificación sólidas tales como comprimidos o cápsulas, así como otras formas anhidras (no sólidas) o líquidas. Un experto en la materia apreciará que las composiciones de la invención se adapten fácilmente sin excesiva experimentación para la administración por otras vías.
Una forma de dosificación oral farmacéutica, tal como por ejemplo un comprimido, puede prepararse por varios procedimientos conocidos en la técnica (véase p. ej., Lachman et al. (supra) y Lieberman et al. (supra)), p. ej. por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en forma suelta tal como en polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo mezclado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente o almacenarse y pueden formularse para que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en éstos.
Los procedimientos publicados en los ejemplos proporcionados a continuación son únicamente ejemplos representativos para ilustrar algunas de las posibles vías disponibles y no limitativos del alcance de la invención.
Las composiciones según la invención pueden prepararse mediante la adición simple del agente activo (es decir, tibolona) al polvo, comprimido, cápsula o mezcla de gránulos con todos los demás componentes descritos en la presente memoria.
En una forma de realización adicional, la tibolona y el agente de ajuste de pH se mezclan y a continuación se granulan con una solución de aglutinante en agua o disolvente orgánico, p. ej., un alcohol. Pueden mezclarse posteriormente también algunos componentes auxiliares, p. ej., almidón. El aglutinante puede en principio ser cualquier aglutinante farmacéutico adecuado tal como cualquier derivado de celulosa, p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa o polímeros tales como polivinilpirrolidona. En determinadas formas de realización, las composiciones de la invención pueden incluir además componentes útiles para conseguir la liberación de la tibolona a lo largo del tiempo o para retardar la liberación de tibolona (p. ej., liberación prolongada, liberación continuada o liberación retardada) tales como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, aceites de ricino, aceites vegetales, goma de xantano y ceras.
En algunas formas de realización, las composiciones de la invención comprenden además compuestos antioxidantes tales como por ejemplo vitamina E, vitamina C, caroteno, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, galato de propilo, ácido láctico y ácido eritróbico.
En particular, se prefiere particularmente una pasta de almidón u otro derivado de almidón. Además, el compuesto aglutinante podría añadirse a la mezcla seca y granularse con agua pura o disolvente.
Debe entenderse que a todas las formas de realización de la presente invención pueden añadirse excipientes farmacéuticos convencionales a las composiciones.
Las composiciones según la invención se formulan opcionalmente con cualquiera de los portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos, que incluyen diluyentes y excipientes (véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990, Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
Lippincott, Williams & Wilkins, 1995, y The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000). Esto incluye agentes de esponjamiento tales como azúcares, p. ej., lactosa; derivados de celulosa p. ej., celulosa microcristalina; sales de calcio p. ej., fosfato cálcico o sulfato cálcico; disgregadores p. ej., almidón glicolato sódico, croscarmelosa; lubricantes, p. ej., estearato de magnesio, estearil fumarato sódico y tensioactivos, y agentes humectantes, p. ej., laurilsulfato sódico, poloxámeros convencionales, polietilenglicoles, tetradecilsulfato sódico y ésteres de sorbitan.
Pueden añadirse también otros excipientes farmacéuticos tales como colorantes, potenciadores de sabor, etc. Aunque el tipo de portador/vehículo farmacéuticamente aceptable empleado para generar las composiciones de la invención variará dependiendo del modo de administración de la composición al mamífero, generalmente los portadores farmacéuticamente aceptables son fisiológicamente inertes y no tóxicos. Las formulaciones de las composiciones según la invención pueden contener más de un ingrediente activo así como cualquier otro ingrediente farmacológicamente activo útil para el tratamiento del síntoma/enfermedad en tratamiento.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar además determinadas formas de realización preferidas de la invención y no son de naturaleza limitativa. Los expertos en la materia reconocerán, o podrán determinar, utilizando únicamente experimentación de rutina, numerosos equivalentes a las sustancias específicas y procedimientos descritos en la presente memoria.
Ejemplo 1 Preparación de formulaciones con tibolona/bicarbonato sódico
Este ejemplo se proporciona para ilustrar la preparación de una formulación de tibolona en forma sólida representativa descrita con más detalle anteriormente. Se mezclaron 2,5 g de tibolona (adquirida en Chemo Iberia, España) y se trituraron con 2,5 g de bicarbonato sódico (Industriale Chimica s.r.l., Italia). Esta preparación se mezcló posteriormente con 84 g de lactosa (Merck KGaA, Alemania), 10 g de almidón (Colorcon, UK) y 1 g de estearato de magnesio (Merck KGaA, Alemania). La mezcla se comprimió a continuación en comprimidos de 100 mg cada uno, que contenían 2,5 mg de tibolona. Se analizaron las muestras (\lambda=200-240 nm) para identificar las impurezas conjugadas (identificadas en la presente memoria como RC01 y RC04).
TABLA II
2 
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Ejemplo 2 Preparación de formulaciones con tibolona/citrato sódico
Este ejemplo se proporciona para ilustrar la preparación de mezclas representativas de tibolona descritas con mayor detalle anteriormente. Se mezclaron 2,5 g de tibolona (adquirida en Industriale Chimica s.r.l., Italia) y se trituraron con 2,5 g de citrato sódico (Merck KGaA, Alemania) y 5 g de almidón. Esta preparación se granuló posteriormente con una solución al 5% de hidroxipropilmetilcelulosa en agua y a continuación se secó. Los gránulos se molieron a continuación y se mezclaron en seco con 85 g de lactosa, 2 g de almidón glicolato sódico y 1 g de estearato de magnesio. La mezcla se comprimió a continuación en comprimidos de 100 mg cada uno, que contenían 2,5 mg de tibolona. Se analizaron las muestras (\lambda=200-240 nm) para identificar las impurezas conjugadas (identificadas aquí como RC01 y RC04).
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TABLA III
3
En otro experimento se preparó una formulación de tibolona/citrato sódico esencialmente como se describe en el párrafo anterior y que comprende además excipientes farmacéuticos habituales como los descritos con mayor detalle anteriormente. La forma de dosificación unitaria (Formulación A) final de 2,5 mg de tibolona incluía:
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TABLA IV Composición de la formulación A
4
Ejemplo 3 Solubilidad de las preparaciones de tibolona
Se ha observado que las preparaciones de tibolona que no han sido enriquecidas para un polimorfismo específico (es decir, polimorfismo I) están plagadas por una solubilidad inherente inferior que impide su valoración con fines farmacéuticos. Para determinar que las composiciones de la invención son solubles, se realizaron una serie de pruebas de disolución comprendiendo la incluida a continuación a título ilustrativo. En estos experimentos, se compararon (por metodologías de granulación tanto húmeda como seca) el % de disolución para la Formulación A (véase el Ejemplo 2, anteriormente) y la Formulación B que es el polimorfismo I enriquecido (véase el documento EP 389035).
Como se muestra en la Figura 1, las características de disolución de (a) las formulaciones RDT0328 representativas preparadas por granulación húmeda y la RDT0329 preparada por granulación en seco, según la invención (véase los compuestos específicos para la Formulación A en el Ejemplo 2, anteriormente) en el tiempo 0 y después de 6 semanas de almacenamiento a 40º y 75% de humedad relativa, eran comparables a las características de disolución observadas para (b) las muestras IP0022 e IP0047 de la formulación B (ambas son formulaciones enriquecidas con el polimorfismo I (véase el documento EP 389035)).
Ejemplo 4 Evaluación analítica de la estabilidad de las preparaciones de tibolona
Este ejemplo se proporciona para probar la estabilidad de las composiciones según la invención. Con este objeto, la formulación A de la preparación de tibolona del Ejemplo anterior se analizó y se caracterizó más. Se demostró que la tibolona de la preparación del Ejemplo 3 tenía una proporción polimórfica de 85% de la forma I y 15% de la forma II. Se observó que no existía ninguna transición detectable de la forma II a la forma I durante el almacenamiento prolongado. Para probar y comparar la estabilidad de las formulaciones según la invención, la formulación A según la invención (véase Ejemplo 3, supra) se probó en el tiempo 0, después de 6 semanas y después de 4 meses de almacenamiento a 40º y 75% de humedad relativa, y se comparó con la formulación B que está enriquecida con el polimorfismo I (véase el documento EP 389035).
Los parámetros específicos de la disolución para esta serie de experimentos fueron los siguientes:
Aparato: Agitador de paletas
Velocidad de rotación: 75 rpm
Medio de disolución: Dodecil (lauril) sulfato sódico al 0,25% p/p
Volumen del medio: 900 ml
Temperatura del medio: 37ºC \pm 0,5ºC
Detección: UV @ 210 nm
Tiempos de toma de muestra: 15 min.
TABLA V
5
Como se muestra en la Figura 2, la estabilidad de las preparaciones de la formulación A según el Ejemplo 3 fueron comparables con las observadas para las preparaciones enriquecidas con polimorfismo I descritas que son estables (véase el documento EP 389035) aun después de 4 meses en condiciones de almacenamiento aceleradas.
Asimismo, las formulaciones de la muestra iguales a las descritas en los Ejemplos 1 y 2 pero que omiten los agentes de ajuste de pH (es decir, citrato sódico y bicarbonato sódico) se incluyeron así como las muestras como referencias negativas. Estas pruebas también demostraron que la presencia de los agentes de ajuste de pH estabilizaban las formulaciones (datos no mostrados).
Ejemplo 5 Estudios farmacocinéticos de composiciones representativas de tibolona
Para ilustrar las propiedades de las composiciones según la invención, en un estudio piloto, varios sujetos recibieron dos administraciones orales unitarias de 2,5 mg de tibolona a modo de formulaciones de ensayo y referencia según un diseño de cruzamiento. Cada administración se separó un periodo de reposo farmacológico de dos semanas. Los estudios de biodisponibilidad estándar demuestran que el ingrediente activo (es decir la tibolona) en las composiciones dadas a conocer en la presente memoria alcanza su concentración máxima (t_{máx}) dentro de los intervalos publicados, que se convierte también biológicamente en su forma isomérica, y que los valores de AUC están comprendidos dentro de intervalos aceptados para la bioequivalencia (datos no mostrados). Los parámetros farmacocinéticos de la tibolona y \Delta4-tibolona se calculan según los procedimientos habituales descritos en la bibliografía.
Equivalentes
Se hace referencia en adelante con detalle a las formas de realización específicas de la invención. Aunque la invención se describe junto con estas formas de realización específicas, debe entenderse que no se pretende limitar la invención a dichas formas de realización específicas. Por el contrario, se pretende comprender alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidos dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. En la presente descripción, se publican numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión total de la presente invención. La presente invención puede ponerse en práctica sin alguno o todos estos detalles específicos. En otros casos, las operaciones del procedimiento bien conocidas no han sido descritas con detalle, con el fin de no impedir apreciar innecesariamente la presente invención.

Claims (17)

1. Composición que comprende tibolona mezclada con uno o más excipientes, y un agente de ajuste de pH que es una sal de un ácido polibásico, en la que el ácido polibásico es el cítrico, tartárico, fumárico, maleico o succínico.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el catión de la sal es un catión inorgánico.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que el catión inorgánico es sodio, potasio, magnesio o calcio.
4. Composición según la reivindicación 1, en la que el catión de la sal es un catión orgánico.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición es una forma de dosificación sólida.
6. Composición según la reivindicación 1, que comprende además un aglutinante seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
7. Utilización de un agente de ajuste de pH que es una sal de un ácido polibásico en una composición que comprende tibolona mezclada con uno o más excipientes para la estabilidad de la tibolona en dicha composición.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la que el ácido polibásico es un ácido débil.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la que el ácido polibásico es un ácido carboxílico.
10. Utilización según la reivindicación 7 u 8, en la que el ácido polibásico es el cítrico, tartárico, fumárico, maleico o succínico.
11. Utilización según la reivindicación 7, en la que el ácido polibásico es un ácido polibásico orgánico.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que la sal del ácido polibásico es una sal de fosfato, una sal de fosfato ácido, una sal de sulfato, una sal de sulfato ácido, una sal de carbonato o una sal de carbonato ácido.
13. Utilización según la reivindicación 7, en la que el catión de la sal es un catión inorgánico.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la que el catión inorgánico es sodio, potasio, magnesio o calcio.
15. Utilización según la reivindicación 7, en la que el catión de la sal es un catión orgánico.
16. Utilización según la reivindicación 7, en la que la composición es una forma de dosificación sólida.
17. Utilización según la reivindicación 7, en la que la composición comprende además un aglutinante seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
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