PT1444247E

PT1444247E - Formulações de tibolona.

Info

Publication number: PT1444247E
Application number: PT02784184T
Authority: PT
Inventors: Tom Brennan; Austin John Woolfe
Original assignee: Norton Healthcare Ltd
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2007-07-09
Also published as: DE60220699T2; EP1444247B1; MXPA04003588A; AU2002347973A1; ATE364619T1; ES2284946T3; DE60220699D1; DK1444247T3; EP1444247A2; WO2003032924A2; CY1106754T1; WO2003032924A3; EP1444247A4

Description

ΕΡ 1 444 247 /PT DESCRIÇÃO "Formulações de tibolona"

Campo do invento 0 invento refere-se a composições farmacêuticas estabilizadas e formas de dosagem de tibolona (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona.

Antecedentes do invento A tibolona (C21H2SO2) é um esteróide sintético da série do estrano (um derivado de Δ5(10)-estreno) que se sabe possuir caracteristicas estrogénicas, progestogénicas e androgénicas combinadas. A tibolona está estruturalmente relacionada com os progestogénios noretindrona e noretinodrel. Para uma análise geral da farmacologia da tibolona ver van der Vies, Maturitas Suppl. 1_: 15-24 (1987). A tibolona é utilizada, inter alia, em preparações farmacológicas com acção gonadomimética, inibidora de ovulação ou imunomoduladora (ver Tax et al., Progress in Basic Clinicai Pharmacology 6_:143-159 (1991) e Tax et al., Maturitas Suppl. :3-13 (1987) para um estudo geral sobre a farmacologia clinica da tibolona).

Em US 5512556 descreve-se a utilização de determinados derivados de pregnano, em particular de (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de tumores.

Infelizmente, as formas de dosagem de tibolona (e.g., comprimidos ou cápsulas) são ambas difíceis de preparar e têm muitos problemas de instabilidade. Um dos polimorfos da tibolona normalmente encontrado em preparações de tibolona, particularmente em preparações não enriquecidas com um determinado polimorfo, demonstrou ser difícil de dissolver. Além disso, as formulações obtidas geralmente sofrem de uma estabilidade em armazenagem limitada, especialmente em condições secas. A estabilidade inerente deve-se à presença de uma impureza (i.e., (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona), que aumenta durante a preparação de 2

ΕΡ 1 444 247 /PT unidades farmacêuticas de dosagem. Infelizmente, a quantidade de impureza destabilizadora também aumenta durante a armazenagem devido à conversão de (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona para (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona por isomerização catalisada por ácido. Várias tentativas para ultrapassar estes problemas têm sido documentadas. Assim, por exemplo, em EP 159739 divulgam-se várias formulações de comprimidos de tibolona contendo excipientes convencionais para comprimidos. Porém, EP 159739 não analisa os problemas de estabilidade associados às formulações de tibolona.

Em EP 389035 descreve-se a produção de duas formas polimórficas puras (formas I e II) da tibolona. Esta patente refere ainda que o polimorfo I é consideravelmente mais estável do que o polimorfo II. Preparações alegadamente mais estáveis compreendendo uma forma cristalina pura ou virtualmente pura, completa ou virtualmente isenta da outra forma cristalina, são divulgadas e, presentemente, são comercializadas sob a marca LIVIAL™ no Reino Unido.

Em WO 98/47517 descreve-se a utilização de uma percentagem elevada (superior a 10%) de amido numa formulação de tibolona e reivindica uma melhor estabilidade dai resultante, particularmente em condições relativamente secas de armazenagem ou com doses mais baixas de tibolona.

Embora as abordagens encontradas na arte possam melhorar até certo grau alguns dos problemas associados com as formulações de tibolona (í.e., estabilidade e solubilidade), ainda se torna necessário identificar composições e processos mais adequados para se obterem preparações de tibolona que sejam solúveis assim como estáveis.

Sumário do invento O invento vai de encontro às necessidades actuais proporcionando uma composição compreendendo tibolona em mistura com um ou mais excipientes, e um agente de ajuste de pH que é um sal de um ácido polibásico, onde o ácido 3

ΕΡ 1 444 247 /PT polibásico é ácido cítrico, tartárico, fumárico, maleico ou succínico.

Um aspecto adicional do invento refere-se à utilização de um agente de ajuste do pH que é um sal de um ácido polibásico numa composição compreendendo tibolona em mistura com um ou mais excipientes para a estabilidade da tibolona na referida composição.

As concretizações preferidas da composição e a utilização do presente invento estão definidas nas reivindicações 2 a 16 e 8 a 17, respectivamente.

Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é uma representação de um gráfico que mostra os perfis de dissolução de (a) as formulações representativas RDT0328 preparadas por granulação húmida, e RDT0329 preparadas por granulação seca, de acordo com o invento (ver pormenores para a Formulação A no Exemplo 2 a seguir) no tempo 0 e após 6 semanas de armazenagem a 40°C e 75% de humidade relativa, e de (b) IP0022 e IP0047, ambas formulações enriquecidas no polimorfo I (ver EP 389035) . A Figura 2 é uma representação de um gráfico que mostra os perfis de estabilidade de (a) a formulação representativa A de acordo com o invento (ver Exemplo 2 a seguir) ao tempo 0, após 6 semanas, e após 4 meses de armazenagem a 40°C e 75% de humidade relativa, e de (b) a Formulação B enriquecida com o polimorfo I (ver EP 389035).

Descrição detalhada do invento

Inesperadamente, verificou-se que a inclusão de um agente de ajuste de pH constituído por um sal de um ácido polibásico, aumenta a estabilidade de formulações de tibolona.

Além disso, constatou-se que mesmo formulações contendo mais do que as percentagens limite do polimorfo II - o que é referido na literatura como estando associado a problemas de instabilidade e solubilidade - podem ser estabilizadas pela inclusão na formulação de um agente de ajuste de pH. Por 4

ΕΡ 1 444 247 /PT isso, o objectivo do presente invento é obter composições que sejam estáveis e solúveis e que não requeiram necessariamente preparações cristalinas puras ou quase puras.

As patentes, literatura cientifica e pedidos publicados aqui referidos estabelecem o conhecimento dos peritos na especialidade e são aqui incorporados por referência na sua totalidade, no mesmo grau como se cada um tivesse sido específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Conflitos entre qualquer referência aqui citada e os ensinamentos específicos deste pedido serão resolvidos a favor destes últimos. Da mesma maneira, qualquer conflito entre uma definição conhecida na arte de uma palavra ou frase e uma definição da palavra ou frase como especificamente pensada neste pedido será resolvido a favor da última.

Quaisquer materiais e/ou processos adequados conhecidos pelos peritos podem ser utilizados na realização do presente invento. Porém, aqui descrevem-se os materiais e processos preferidos. Os materiais, reagentes e similares aos quais se faz referência na descrição e exemplos seguintes podem ser obtidos de fontes comerciais a não ser que de outra forma mencionado.

Os termos técnicos e científicos aqui empregues têm o significado pelo qual é normalmente conhecido pelo perito na especialidade, a não ser que de outro modo definido. Faz-se aqui referência a várias metodologias e materiais conhecidos pelos peritos na especialidade. Entre os trabalhos de referência que apresentam princípios gerais das técnicas de preparação de formas farmacêuticas de dosagem, incluindo granulação, mistura e técnicas de revestimento, constam, por exemplo, Eds. Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3a Ed., (1986), e Eds. Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms", Mareei Dekker Inc., New York e Basel (1989) .

Como empregue neste pedido, as formas do singular "um", "uma" e "o", "a", também abrangem especificamente as formas do plural às quais se referem, a não ser que claramente especificado de outro modo. Da mesma maneira, no pedido e nas reivindicações em anexo, as formas do singular incluem os 5

ΕΡ 1 444 247 /PT referentes no plural a não ser que o contexto especifique claramente de outro modo.

Como empregue neste pedido, quer numa frase transitiva ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende(m)" e "compreendendo" são para ser interpretados como tendo um sentido aberto. Isto é, os termos são para ser interpretados sinonimamente com as frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos." Quando empregue no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui no minimo as etapas mencionadas, e pode também incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto ou composição, o termo "compreendendo" significa que o composto ou composição inclui no minimo os aspectos ou componentes mencionados, e pode também incluir aspectos ou componentes adicionais. 0 invento proporciona composições farmacêuticas contendo tibolona em mistura com um ou mais excipientes, e um agente de ajuste do pH. 0 termo "agente de ajuste de pH" é usado para indicar um agente que ao ser misturado com um ou mais compostos numa formulação modifica a acidez da formulação e, em adição, pode ter propriedades antioxidantes. Em algumas concretizações, o agente de ajuste de pH pode ter propriedades antioxidantes sinérgicas com outros compostos na formulação à qual se adiciona o agente de ajuste de pH. 0 agente de ajuste de pH usado de acordo com o invento é um sal de um ácido polibásico, particularmente de um ácido polibásico fraco, tal como um ácido carboxilico. Entre os sais adequados de ácidos carboxílicos constam os sais dos ácidos cítrico, fumárico, tartárico, maleico ou succínico. Exemplos específicos de agentes de ajuste de pH são os sais de ácido do ácido cítrico, por exemplo, di-hidrogenocitrato monossódico, hidrogenocitrato dissódico e especialmente citrato de sódio. 0 ácido polibásico pode também ser um ácido polibásico inorgânico. Sais de ácidos inorgânicos polibásicos que podem ser referidos incluem fosfato, hidrogenofosfato, carbonato e hidrogenocarbonato, em particular hidrogeno-carbonato de potássio e em especial de sódio (também conhecido como bicarbonato de sódio). Também se podem referir boratos, tal como por exemplo borato de sódio. 6

ΕΡ 1 444 247 /PT Ο catião do sal do ácido polibásico pode ser inorgânico ou orgânico. Entre os catiões inorgânicos adequados constam metais alcalinos, e.g. alcalino-terrosos, em particular cálcio e magnésio. Os catiões orgânicos incluem sais de amónio quaternário. 0 perito na especialidade reconhecerá que as composições do invento podem ser sólidas ou liquidas dependendo das exigências e circunstâncias especificas.

Em certas concretizações, as composições do invento são composições liquidas compreendendo uma solução aquosa do agente de ajuste de pH a 1% p/v tendo um pH de cerca de 4 até cerca de 10, mais preferivelmente de cerca de 6 até cerca de 9, e mais preferivelmente de cerca de 7 até cerca de 9. O termo "cerca de" é empregue aqui com o significado de aproximadamente, na região de, grosso modo, perto de. Quando o termo "cerca de" é empregue em conjunto com uma gama de valores, esta gama é modificada para limites acima e abaixo dos valores numéricos dados. Em geral, o termo "cerca de" é empregue aqui para modificar um valor numérico para cima ou para baixo do valor estipulado numa variância de 20%.

Exemplos de pH de soluções aquosas a 1% p/v de agentes de ajuste de pH adequados são os seguintes:

Tabela I

Solução aquosa a 1% p/v Bicarbonato de sódio pH 8, 2 Solução aquosa a 1% p/v Citrato de sódio pH 8,75

No que respeita tanto a composições sólidas como líquidas, subentende-se que o agente de ajuste de pH usado de acordo com o invento pode estar na forma sólida tal como na forma cristalina ou de um pó seco/fino.

As formas de unidades de dosagem exemplificadas a seguir incluem 2,5 mg de tibolona em forma de comprimido ou 100 mg de um pó farmaceuticamente aceitável em cápsulas (i.e., 2,5%). Contudo, há muito que se torna necessário formas de dosagem mais baixa para se ajustarem os regimes terapêuticos de uma forma mais precisa às necessidades individuais dos 7

ΕΡ 1 444 247 /PT pacientes. Infelizmente, baixando apenas o teor de tibolona dá-se um decréscimo dramático e proibitivo na estabilidade e consequentemente na duração em armazenagem. Por isso, a inclusão do agente de ajuste de pH usado de acordo com o invento é também útil para estabilizar formulações com um baixo teor em tibolona (i.e., inferior a 2,5 mg).

Em certas concretizações do invento, a razão do agente de ajuste de pH para a tibolona vai desde cerca de 10 partes do agente para cerca de 1 parte de tibolona até cerca de 0,01 partes do agente para cerca de 1 parte de tibolona.

Para administração oral, as composições do invento podem ser apresentadas na forma de unidades discretas tais como cápsulas, "caplets", cápsulas de gelatina, hóstias, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo na forma de pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo, como um bolus, etc.

Alternativamente, a administração de uma composição com todos as características do presente invento pode ser feita através de soluções, suspensões ou elixires líquidos, pós, pastilhas, partículas micronizadas e sistemas osmóticos de entrega. As formas farmacêuticas de dosagem especialmente contempladas no presente invento incluem formas sólidas de dosagem tais como comprimidos ou cápsulas, assim como outras formas secas (não sólidas) ou líquidas. O perito na especialidade reconhecerá que as composições do invento são facilmente adaptadas para administração por outras vias sem necessidade de experimentação excessiva.

Uma forma farmacêutica de dosagem oral, tal como por exemplo um comprimido, pode ser produzida através de uma variedade de processos conhecidos na arte (ver e.g., Lachman et ai. (supra) e Lieberman et al. (supra)), e.g. por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão numa máquina adequada, o ingrediente activo em forma fluida tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, 8

ΕΡ 1 444 247 /PT diluente inerte, conservante, tensioactivo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser obtidos por moldagem numa máquina adequada a partir de uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou sulcados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo.

Os processos apresentados nos exemplos dados a seguir são apenas exemplos típicos para ilustrar algumas das possíveis maneiras disponíveis e não para limitar o âmbito do invento.

As composições de acordo com o invento podem ser preparadas pela simples adição do agente activo (i.e., tibolona) à mistura do pó, comprimido, cápsula ou grânulos com todos os outros componentes aqui descritos.

Numa outra concretização, a tibolona e o agente de ajuste de pH são misturados um com o outro e a seguir granulados juntamente com uma solução de ligante em água ou solvente orgânico e.g., um álcool. Quaisquer componentes auxiliares, e.g. amido, podem também ser subsequentemente misturados. Em princípio o ligante pode ser qualquer ligante farmacêutico adequado tal como qualquer derivado de celulose e.g., hidroxipropilmetilcelulose, ou polímeros tais como polivinilpirrolidona. Em certas concretizações as composições do invento podem ainda incluir componentes úteis para se obter libertação de tibolona ao longo do tempo ou para retardar a libertação da tibolona (e.g., libertação prolongada, libertação continuada ou libertação retardada) tal como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxi-propilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, óleo de rícino, óleos vegetais, goma xantana, e ceras.

Em alguns concretizações, as composições do invento compreendem ainda compostos antioxidantes tais como, por exemplo, vitamina E, vitamina C, caroteno, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, propilgalato, ácido láctico, e ácido eritórbico. 9

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Em particular, prefere-se uma pasta de amido ou outro derivado de amido. Além disso, o composto ligante poderá ser adicionado à mistura seca e granulado com água pura ou solvente.

Será reconhecido que em todas as concretizações deste invento podem ser adicionados excipientes farmacêuticos convencionais às composições.

As composições de acordo com o invento são opcionalmente formuladas com qualquer um dos transportadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos, incluindo diluentes e excipientes (ver "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 1995, e "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3a Ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000). Isto inclui agentes de avolumamento tais como açúcares, e.g. lactose; derivados de celulose, e.g. celulose microcristalina; sais de cálcio, e.g. fosfato de cálcio ou sulfato de cálcio; disintegradores, e.g. glicolato de amido sódico, croscarmelose; lubrificantes e.g. estearato de magnésio, fumarato sódico de estearilo e tensioactivos, e agentes molhantes, e.g. laurilsulfato de sódio, poloxameros convencionais, polietilenoglicóis, tetradecilsulfato de sódio, e ésteres de sorbitano.

Podem também juntar-se outros excipientes farmacêuticos tais como corantes, sabores, etc. Embora o tipo de transportador/veiculo farmaceuticamente aceitável empregue nas composições do invento varie com o modo de administração da composição a um mamifero, de um modo geral os transportadores farmaceuticamente aceitáveis são fisiologicamente inertes e não tóxicos. As formulações das composições de acordo com o invento podem conter mais do que um ingrediente activo assim como qualquer outro ingrediente farmacologicamente activo útil para o tratamento da condição/sintoma em questão.

Exemplos

Os seguintes exemplos são para ilustrar adicionalmente certas concretizações preferidas do invento e não são de 10

ΕΡ 1 444 247 /PT natureza limitativa. Os peritos na especialidade reconhecerão, ou serão capazes de estabelecer apenas com testes rotineiros, numerosos equivalentes às substâncias e procedimentos aqui descritos.

Exemplo 1

Preparação de formulações de tibolona/bicarbonato de sódio

Este exemplo é dado para ilustrar a preparação de uma formulação representativa de tibolona na forma sólida como descrita anteriormente em mais pormenor. Misturou-se e triturou-se 2,5 g de tibolona (obtida de Chemo Ibéria, Itália) com 2,5 g de bicarbonato de sódio (Industriale Chimica s.r.l., Espanha). Esta preparação foi subsequentemente combinada com 84 g de lactose (Merck KGaA, Alemanha), 10 g de amido (Colorcon, Reino Unido), e 1 g de estearato de magnésio (Merck KGaA, Alemanha). A mistura foi então prensada em comprimidos de 100 mg cada um, contendo 2,5 mg de tibolona. As amostras foram então analisadas (λ=200-240 nm) para identificar impurezas associadas (identificadas aqui como RC01 e RC04).

Tabela II RC0 4 RC01 Impurezas totais Formulação sem bicarbonato de sódio 1,32% 2, 98% 7,47% Lote de 100 g com bicarbonato de sódio 1,69% 1, 48% 5,61%

Exemplo 2

Preparação de formulações de tibolona/citrato de sódio

Este exemplo é dado para ilustrar a preparação de combinações representativas de tibolona como descritas anteriormente em mais pormenor. Misturou-se e triturou-se 2,5 g de tibolona (obtida de Industriale Chimica SRL, Itália) com 2,5 g de citrato de sódio (Merck KgaA, Alemanha) e 5 g de amido. Esta preparação foi granulada subsequentemente com uma solução de 5% de hidroxipropilmetilcelulose em água e seca a seguir. Os grânulos foram então moídos e combinados a seco com 85 g de lactose, 2 g de glicolato de amido sódico, e 1 g de estearato de magnésio. A mistura foi então prensada em comprimidos de 100 mg cada um, contendo 2,5 mg de tibolona. 11

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As amostras foram analisadas (À=200-240nm) para identificar impurezas associadas (identificadas aqui como RC01 e RC04).

Tabela III RC04 RC01 Impurezas totais Formulação sem citrato de sódio 1,32% 2,98% 7, 47% Lote de 100 g com citrato de sódio 1,78% 1, 22% 5,29% Lote de 400 g com citrato de sódio 1,58% 1, 62% 5,65%

Noutro teste preparou-se uma formulação de tibolona/citrato de sódio essencialmente como descrito no parágrafo anterior mas compreendendo ainda excipientes farmacêuticos padrão tal como descrito atrás em mais pormenor. A forma final de unidade de dosagem de tibolona de 2,5 mg (Formulação A) incluía:

Tabela IV - Composição da Formulação A

Tibolona 2,5 mg Lactose Mono-hidrato de lactose (200 mesh) 52,775 Lactose seca por pulverização 33,33 (qualidade de compressão a seco) 86,1 mg Amido pré-gelatinizado 8,0 mg Palmitato de ascorbilo 0,2 mg Citrato de sódio 0,69 mg Laurilsulfato de sódio 0,005 mg Croscarmelose sódica 2,0 mg Estearato de magnésio 0,5 mg

Exemplo 3

Solubilidade de preparações de tibolona

Verificou-se que preparações de tibolona não enriquecidas com um determinado polimorfo (i.e., polimorfo I), tinham uma solubilidade mais baixa inerente prejudicial à sua aplicação para fins farmacêuticos. Para estabelecer se as composições do invento eram solúveis, levou-se a cabo uma série de testes de dissolução incluindo aquele dado a seguir para fins ilustrativos. Nestes testes, compararam-se as percentagens de dissolução da Formulação A (ver Exemplo 2 atrás) e da Formulação B enriquecida com o polimorfo I (ver EP 389035), tanto por metodologia de granulação seca como 12

ΕΡ 1 444 247 /PT húmida.

Como se mostra na Figura 1, os perfis de dissolução de (a) as formulações representativas RDT0328 preparadas por granulação húmida, e RDT0329 preparadas por granulação seca, de acordo com o invento (ver pormenores para a Formulação A no exemplo 2 atrás) ao tempo 0 e após 6 semanas de armazenagem a 40°C e 75% de humidade relativa, eram comparáveis aos perfis de dissolução observados para (b) as amostras P0022 e IP0047 da Formulação B (ambas sendo formulações enriquecidas com o polimorfo I (ver EP 389035)).

Exemplo 4

Avaliação analítica de preparações de tibolona -

Estabilidade

Este exemplo é dado para evidenciar a estabilidade das composições de acordo com o invento. Com este fim, analisou-se e caracterizou-se adicionalmente a Formulação A da preparação de tibolona do Exemplo 3 anterior. Estabeleceu-se que a tibolona da preparação do Exemplo 3 tinha uma razão polimórfica de 85% da forma I e 15% da forma II. Verificou-se que não havia transição detectável da forma II para a forma I durante armazenagem prolongada. Para testar e comparar a estabilidade das formulações de acordo com o invento, a Formulação A de acordo com o invento (ver Exemplo 3, supra) foi testada ao tempo 0, após 6 semanas, e após 4 meses de armazenagem a 40°C e a 75% de humidade relativa, e comparada à Formulação B enriquecida com o polimorfo I (ver EP 389035) .

Os específicos parâmetros de dissolução para este conjunto de testes foram os seguintes:

Equipamento: Velocidade de rotação: Meio de dissolução: Volume do meio: Temperatura do meio: Detecção: Tempos de amostragem: Pás 75 rpm

Dodecil(lauril)sulfato de sódio a 0,25% p/p 900 mL 37°C±0,5°C UV @ 210 nm 15 mins 13

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Tabela V

Formul. B Formulação A Tempo zero 3 semanas 6 semanas 4 meses Análise 96, 9% 112,4% 99,3% 96,7% 95,3% (99,7 mg) (110,0 mg) (97,6 mg) (95, 3 mg) (91,7 mg) Dissolução 100% 108% N/T 88% 91% aos 15 mins (100 mg) (106 mg) (92, 5 mg) (95,0 mg) Substância relacionada total 5,21% 1, 03% 1,57% 1, 34% 3,2%

Como se mostra na Figura 2, as estabilidades das preparações da Formulação A de acordo com o Exemplo 3 eram comparáveis àquela observada para as preparações enriquecidas com o polimorfo I descritas como sendo estáveis (ver EP 389035), mesmo após 4 meses em condições aceleradas de armazenagem.

De forma semelhante, incluiram-se formulações de amostras de acordo com as descritas nos Exemplos 1 e 2 mas omitindo os agentes de ajuste de pH (i.e., citrato de sódio e bicarbonato de sódio), assim como amostras como controlos negativos. Estes testes também demonstraram que a presença dos agentes de ajuste de pH estabilizou as formulações (não se mostram os resultados).

Exemplo 5

Estudos farmocinéticos de composições representativas de tibolona

Para ilustrar as propriedades das composições de acordo com o invento, num estudo piloto vários indivíduos receberam duas únicas administrações orais de 2,5 mg de tibolona na forma de formulações de teste e de referência de acordo com um delineamento cruzado. As administrações foram intervaladas por um período de duas semanas para dissipação. Estudos padrão de biodisponibilidade demonstraram que o ingrediente activo (i.e., tibolona) nas composições aqui divulgadas atinge a sua concentração máxima (tmax) dentro das gamas publicadas, que é também convertido biologicamente à sua forma isomérica, e que os valores de AUC estão dentro das gamas aceitáveis para bioequivalência (os resultados não se mostram). Os parâmetros farmacocinéticos para a tibolona e 14

ΕΡ 1 444 247 /PT A4-tibolona são calculados de acordo com os processos padrão descritos na literatura.

Equivalentes

Faz-se a seguir referência em pormenor a concretizações específicas do invento. Embora o invento seja descrito em conjunto com estas concretizações específicas, será reconhecido que não se pretende limitar o invento a estas concretizações específicas. Pelo contrário, pretende-se cobrir alternativas, modificações, e equivalentes que podem estar incluídos no espírito e âmbito do invento como definido pelas reivindicações em anexo. Na presente descrição, apresentam-se muitos pormenores específicos de forma a proporcionar uma compreensão total do presente invento. 0 presente invento pode ser realizado sem alguns ou sem nenhum destes específicos pormenores. Noutros casos, não se descreveram operações de processo bem conhecidas em pormenor de modo a não obscurecer desnecessariamente o presente invento.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 444 247 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende tibolona em mistura com um ou mais excipientes, e um agente de ajuste de pH que é um sal de um ácido polibásico, em que o ácido polibásico é ácido cítrico, tartárico, fumárico, maleico ou succínico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual o catião do sal é um catião inorgânico.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, na qual o catião inorgânico é sódio, potássio, magnésio ou cálcio.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual o catião do sal é um catião orgânico.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a composição é uma forma sólida de dosagem.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um ligante seleccionado do grupo que consiste em amido, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona.
7. Utilização de um agente de ajuste de pH que é um sal de um ácido polibásico numa composição que compreende tibolona em mistura com um ou mais excipientes para a estabilidade da tibolona na referida composição.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, na qual o ácido polibásico é um ácido fraco.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, na qual o ácido polibásico é um ácido carboxílico.
10. Utilização de acordo com as reivindicações 7 ou 8, na qual o ácido polibásico é ácido cítrico, tartárico, fumárico, maleico ou succínico.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 7, na qual o ácido polibásico é um ácido polibásico inorgânico. ΕΡ 1 444 247 /PT 2/2
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, na qual o sal do ácido polibásico é um sal de fosfato, um sal de hidrogenofosfato, um sal de sulfato, um sal de hidrogeno-sulfato, um sal de carbonato ou um sal de hidrogenocarbonato.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 7, na qual o catião do sal é um catião inorgânico.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, na qual o catião inorgânico é sódio, potássio, magnésio ou cálcio.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 7, na qual o catião do sal é um catião orgânico.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 7, na qual a composição é uma forma sólida de dosagem.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 7, na qual a composição compreende adicionalmente um ligante seleccionado do grupo que consiste em amido, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona. Lisboa,