NUEVAS FORMULACIONES DE TIBOLONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al campo de los esteroides sintéticos y particularmente a los derivados de oestreno. Específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas estabilizadas y formas de dosificación de tibolona, (17a, 17a) -17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-in-3-ona, y a métodos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tibolona (C21H25O2) es un esteroide sintético de las series del oestrano (un derivado del oestreno ?5(10)") conocido para que tiene características estrogénicas, progestogénicas y androgénicas combinadas. La tibolona esta estructuralmente relacionada a los progestogenos , norethindrona , y norethynodrel . Para una revisión general de la farmacología ver van der Vies, Maturitas Suppl . 1:15-24(1987). La tibolona se usa entre otros, en preparaciones farmacológicas que tienen acción gonadomimética, inhibiendo la ovulación o con acción inmuno-modulatoria (para una inspección general de la farmacología clínica ver Tax et al., Progress in Basic Clinical Pharmacology 6:143-159 (1991) y Tax et al., Maturitas Suppl . 1:3-13 (1987) ) .
Desafortunadamente, las formas de dosificación de la Tibolona (e.g., tabletas o cápsulas) son tanto difíciles de preparar y están plagadas por problemas de inestabilidad. Uno de los polimorfos de la Tibolona generalmente hallados en las preparaciones de la Tibolona, particularmente en preparaciones que no están enriquecidas para un polimorfo particular, ha mostrado que es difícil de disolverse. Además las formulaciones resultantes obtenidas generalmente sufren de una limitada estabilidad en el almacenamiento, especialmente bajo condiciones de sequedad. La estabilidad inherente se debe a la presencia de una impureza (es decir, (7a, 17a) -17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona) , la cual se incrementa durante la preparación de las unidades de dosificación farmacéuticas. Desafortunadamente, la cantidad de la impureza desestabilizante también se incrementa durante el almacenamiento por la conversión de (7a, 17a) -17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-in-3-ona, en (7a, 17a) -17-hidroxi- 7-meti1-19-ñor- 17 -pregn-4 -en-20 -in-3 -ona por isomerización catalizada con ácido. Varios intentos se han reportados para tratar de superar estos problemas. De aquí, por ejemplo la EP159739 describe un numero de formulaciones de tableta de tibolona conteniendo excipientes convencionales de tableta. Sin embargo, la EP159739 no hace alusión a los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones de la tibolona. La EP389035 describe la producción de dos formas puras polimorfas (forma I y II) de tibolona. Esta patente además postula que el polimorfo I es apreciablemente más estable que el polimorfo II. Preparaciones supuestamente más estables comprenden una forma cristalina pura o prácticamente pura la cual es completamente o, casi completamente libre de otras formas cristalinas que están descritas y están presentes en el mercado bajo la marca LIVIAL™ en el Reino Unido. La W098/47517 describe el uso de un alto porcentaje (arriba del 10%) de almidón en las formulaciones de la tibolona y afirma que se obtiene una mejor estabilidad, particularmente bajo condiciones de almacenamiento relativamente seco o con dosis inferiores de tibolona. Aunque las propuestas encontradas en la técnica pueden hacer algunas mejoras en algún grado a algunos de los problemas aún asociados con la formulación de la tibolona (es decir, estabilidad y solubilidad) , permanece la necesidad de identificar mejores composiciones y métodos conjuntados para llegar a preparaciones de tibolona estables además de solubles .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención satisface las presentes necesidades proporcionando composiciones que incluyen tibolona y un agente ajustador de pH el cual sea estable. Aspectos adicionales de la invención se refieren a los métodos de preparación de composiciones de tibolona que incluyen un agente ajustador de pH. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS. La figura 1 es la representación de una gráfica que muestra los perfiles de la disolución de (a) formulaciones representativas RDT0328 preparadas por granulación húmeda, y RDT0329 preparadas por granulación seca, conforme a la invención (ver especificaciones para la Formulación A en el ejemplo 3 posterior) al tiempo 0 y después de seis semanas de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa, y de (b) IP0022 e IP0047, ambos son formulaciones enriquecidas del polimorfo I (ver EP389035) . La figura 2 es la representación de una gráfica que muestra los perfiles de estabilidad de (a) una formulación representativa A de acuerdo con la invención (ver Ejemplo 3 posterior) a ambos tiempos 0, después de 6 semanas, y después de 4 meses en almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa, y de (b) la Formulación B que está enriquecido con el polimorfo I (ver EP 389035) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha descubierto que la inclusión de un agente ajustador de pH incrementa la estabilidad de las formulaciones de derivados del estreno tales como formulaciones de tibolona. Además se ha encontrado que aún las formulaciones que contienen más porcentajes de umbral de polimorfo II - las cuales se han reportado en la literatura para ser asociada con los problemas de solubilidad e inestabilidad - que pueden ser estabilizado por la inclusión de un agente ajustador de pH en la formulación. El propósito de la presente invención es, por lo tanto, obtener composiciones que sean estables, solubles y que no necesariamente requieran preparaciones cristalinas puras o casi puras. Las patentes, solicitudes publicadas, y literatura científica referida a esto establecen los conocimientos de aquellos con experiencia en la técnica y son incorporados por este medio por referencia en su totalidad al mismo grado como si cada uno fuera especifica e individualmente indicado al ser incorporado a la referencia. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada aquí y las enseñanzas especificas de esta especificación deberán ser resueltas en favor de la última. Del mismo modo, cualquier conflicto entre una definición técnica sobreentendida de una palabra o frase y una definición de la palabra o frase como específicamente se enseña en esta especificación debe ser resuelta a favor de la última. Cualquier material conveniente y/o métodos conocidos por aquellos con habilidades en la técnica, pueden ser utilizados para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Materiales, reactivos y similares a los cuales hace referencia la siguiente descripción y ejemplos son obtenibles a partir de fuentes comerciales, a menos que se note de otra manera. Los términos técnicos y científicos usados aquí tienen comúnmente el sentido entendido para alguien con habilidades ordinarias en la técnica a la cual pertenece la presente invención, a menos que se defina de otra manera. Aquí se hace referencia a varias metodologías y materiales conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. Trabajos estándares que establecen los principios generales de técnicas de preparación de formas de dosificación farmacéutica incluyendo técnicas de granulación, mezclado, técnicas de revestimiento incluyendo por ejemplo, Lachman et al. Eds . , The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., (1986), y Lieberman et al., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1989) .
Como se usa en esta especificación, las formas singulares, "un" "uno" y "el" específicamente también abarcan las formas plurales de los términos a los que ellos se refieren, a menos que el contenido claramente dicte otra cosa. De manera similar, en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares incluye referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte de otro modo. Como se usa en esta especificación, ya sea en una frase transicional o en el cuerpo de las reivindicaciones los términos "comprende (n) " y "que comprende" se van a interpretar como teniendo un sentido amplio y no limitativo. Esto es, los términos están siendo interpretados sinónimamente con las frases "teniendo al menos" o "incluyendo al menos." Cuando sean utilizados en el contexto de un proceso, el termino "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos enumerados, aunque puede incluir pasos adicionales. Cuando son utilizados en el contexto de un compuesto o una composición el termino "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes citados, aunque también pueden incluir características o componentes adicionales. La invención estipula composiciones farmacéuticas que contienen tibolona en mezcla con uno o más excipientes, y un agente ajustador de pH. El término "agente ajustador de pH" es utilizado para denotar un agente el cual cuando se mezcla con uno o más compuestos en una formulación ajusta la acidez de la formulación y puede tener además propiedades antioxidantes. En algunos casos el agente ajustador de pH puede tener propiedades sinergisticas antioxidantes con otros compuestos en la formulación para la cual el agente ajustador de pH se agrega. El agente ajustador de pH puede ser la sal de un ácido, particularmente un ácido débil, tal como un ácido carboxílico. Sales adecuadas de ácidos carboxílieos , incluyen, sales de ácido cítrico, fumárico, acético, tartárico, maléico, succínico o ácido benzoico. Ejemplos particulares de agentes ajustadores de pH son sales de ácidos polibásicos, tal como las sales ácidas del ácido cítrico, por ejemplo el citrato diácido monosódico, el citrato ácido disódico y especialmente el citrato de sodio. El ácido polibásico también puede ser un ácido polibásico inorgánico. Sales de ácidos polibásicos inorgánicos que pueden ser mencionados incluyen fosfato, fosfato ácido, carbonato y carbonato ácido, potasio en particular y especialmente carbonato ácido de sodio (también conocido como bicarbonato de sodio) . También pueden ser mencionados los boratos, por ejemplo el borato de sodio. Donde el agente ajustador del pH es la sal de un ácido, el catión puede ser orgánico o inorgánico. Los cationes inorgánicos adecuados incluyen los metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, y las tierras alcalina, en particular magnesio y calcio. Los cationes orgánicos incluyen sales de amonio cuaternarias. Alternativamente, el agente ajustador de pH puede ser la sal de una base débil, por ejemplo, una sal de amonio, tal como el cloruro de amonio. El agente ajustador de pH puede ser también un agente amortiguador, particularmente un agente amortiguador orgánico. Un particular agente amortiguador que puede ser mencionado es el amortiguador Tris, cloruro de tris- (hidroximetil ) metil amonio. Alguien con experiencia en la técnica apreciará que las composiciones de la invención pueden ser sólidas además de líquidas dependiendo de las exigencias especificas y las circunstancias . En ciertas modalidades las composiciones de la invención son composiciones líquidas que comprenden una solución acuosa 1% peso/volumen del agente ajustador de pH teniendo un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, más preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 y mucho más preferentemente un pH de aproximadamente 7 a un pH de aproximadamente 9. El término "aproximadamente" es usado aquí para referirse a una aproximación, en la región de, cercanamente o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" es utilizado en conjunción con un rango numérico, esto modifica ese rango para extender los limites hacia arriba y abajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" es utilizado aquí para modificar un valor numérico por arriba y por debajo de su valor declarado con una varianza de 20%. Ejemplos de pH de soluciones acuosas al 1% p/v de agentes ajustadores de pH compatibles son los siguientes : TABLA I
En cuanto a las composición de sólido además de liquido ambas están contempladas, se sobreentiende que el agente ajustador de pH conforme a la invención puede ser en forma sólida como un cristal o en forma de polvo fino / seco. Las formas unitarias de dosificación ejemplificadas de aquí en adelante incluyen 2.5 mg de tibolona en una forma de tableta o 100 mg de un polvo farmacéuticamente aceptable en cápsulas (es decir, 2.5%). Sin embargo, existe una necesidad palpable desde hace tiempo para suministrar formas de dosificación inferiores para afinar o armonizar los regímenes terapéuticos para las necesidades individuales de los pacientes. Desafortunadamente, simples disminuciones en contenido de tibolona resulta en un dramático y prohibitivo decremento en estabilidad y concurrente vida en el anaquel. La inclusión del agente ajustador de pH conforme a la inversión es, por lo tanto, también para estabilizar las formulaciones teniendo un bajo contenido (es decir, menor a 2.5 mg) de tibolona . En ciertas modalidades de la invención, la proporción de agente ajustador de pH a tibolona es de aproximadamente 10 partes del agente a aproximadamente 1 parte de tibolona hasta aproximadamente de 0.01 partes del agente a aproximadamente 1 parte de tibolona. Para una administración oral, las composiciones de la invención pueden ser presentadas en unidades discretas tales como cápsulas, capsuletas, cápsulas de gel, cápsulas lisas, pildoras, o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no-acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite y como un bolo, etc. Alternativamente, la administración de una composición de todos los aspectos de la presente invención puede ser efectuada por soluciones líquidas, suspensiones o elixires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de liberación osmótica. Las formas de dosificación farmacéutica especialmente contempladas en la presente invención incluyen formas de dosificación sólida tales como tabletas o cápsulas, así como otras formas secas (no sólidas) o formas líquidas. Alguien con experiencia en la técnica apreciará que las composiciones de la invención son fácilmente adaptables sin experimentación indebida para la administración por otras vías . Una forma de dosificación farmacéutica oral, como por ejemplo una tableta, se puede hacer por una variedad de métodos conocidos en la profesión (ver por ejemplo, Lachman et al. (supra) y Lieberman et al (supra) compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adjuntos. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión, en una maquina adecuada, el ingrediente activo en forma que permita un libre flujo tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, un agente de dispersión o de superficie activa. Las tabletas moldeadas, se pueden hacer por moldeado en maquinas convenientes, una mezcla de compuesto en forma de polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente bañadas o marcadas y pueden ser formuladas para proveer una lenta o controlada liberación del ingrediente activo en el mismo. Los métodos establecidos en los ejemplos proporcionados enseguida son meramente ejemplos representativos para ilustrar algunas de las formas posibles disponibles y de ninguna manera limitan el alcance de la invención Las composiciones conforme a la invención pueden ser preparadas por la simple adición del agente activo (es decir, la tibolona) al polvo, tableta, cápsula, o mezcla granular con todos los otros componentes descritos allí mismo. En una modalidad adicional, la tibolona, el agente ajustador de pH son mezclados juntos y después granulados con una solución de aglutinante en agua o en un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol. Algunos componentes auxiliares por ejemplo, almidón puede ser mezclado subsecuentemente también. El aglutinante puede ser en principio cualquier aglutinante farmacéutico conveniente tal como cualquier derivado de celulosa, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa o polímeros tal como pirrolidona de polivinilo. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención pueden incluir además componentes útiles para lograr la liberación de la tibolona a través del tiempo o para postergar la liberación de la tibolona (por ejemplo, liberación extendida, liberación continua o liberación retardada) tal como por ejemplo la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la etilcelulosa , la hidroxietilcelulosa, aceites de ricino, aceites vegetales, goma de xantano, y ceras. En algunas modalidades, las composiciones de la invención comprenden además compuestos antioxidantes tales como por ejemplo la vitamina E, la vitamina C, caroteno, palmitato de ascorbilo, estereato de ascorbilo, propilgalato, ácido láctico, y ácido eritróbico. En particular una pasta de almidón u otro derivado del almidón es particularmente preferido. Además el compuesto aglutinante puede ser agregado para secar la mezcla y el granulado con agua pura o solvente . Se entenderá que en todas las modalidades de esta invención los excipientes farmacéuticos convencionales pueden agregarse a las composiciones. Las composiciones conforme a la invención son opcionalmente formuladas con cualquiera de los portadores aceptables farmacéuticamente bien conocidos, incluyendo diluyentes y excipientes (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co . , Bastón, PA 1990, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995, y The Handbook of Pharmaceutical Excipients , 3rd. , American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000) . Esto incluye agentes de volumen tal como azucares, por ejemplo, lactosa; derivados de celulosa por ejemplo, celulosa microcristalina ; sales de calcio por ejemplo, fosfato de calcio o sulfato de calcio; desintegrantes por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa; lubricantes por ejemplo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio y surfactantes , y agentes humectantes por ejemplo, lauril sulfato de sodio, poloxámeros convencionales, glicoles de polietileno, tetradecilsulfato de sodio y ésteres de sorbitan. Otros excipientes farmacéuticos tales como colores, sabores, etc. pueden también ser agregados. Aunque el tipo de portador/vehículo farmacéuticamente aceptable empleado en generar las composiciones de la invención variarán dependiendo del modo de administración de la composición para un mamífero, generalmente portadores farmacéuticamente aceptables son fisiológicamente inertes y no tóxicas. Formulaciones de composiciones conforme a la invención pueden contener más de un ingrediente activo así como cualquier otro ingrediente farmacológicamente activo útil para el tratamiento del síntoma/condición que sea tratada. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar adicionalmente ciertas modalidades preferidas de la invención y no limitar su naturaleza. Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, usando no más de una experimentación de rutina, numerosos equivalentes a las sustancias especificas y procedimientos descritos aquí. EJEMPLO 1 Preparación de formulaciones de tibolona/bicarbonato de sodio Este ejemplo está estipulado para ilustrar la preparación de una formulación representativa en forma sólida de tibolona como se describe en más detalle hasta ahora. 2.5 gramos de tibolona (obtenida de Quimo Iberia, Italia) se mezcla y tritura con 2.5 gramos de bicarbonato de sodio (Industríale Chimica s.r.l, España) . Esta preparación se mezcla subsecuentemente con 84 gramos de lactosa (Merck KgaA, Alemania) , 10 g de almidón (Colorcon, Reino Unido) , y 1 g de estearato de magnesio (Merck KgaA, Alemani) . La mezcla se comprime entonces en tabletas de lOOmg cada una, conteniendo 2.5 mg de tibolona. Las muestras fueron analizadas (?=200-240 nm) para identificar impurezas conjugadas (aquí identificadas como RC01 y RC04) . TABLA II
RC04 RC01 IMPUREZA TOTAL
Formulación sin Bicarbonato de Sodio 1.32 % 2.98% 7.47% Lote de lOOg con Bicarbonato de Sodio 1.69% 1.48% 5.61% EJEMPLO 2 Preparación de formulaciones de tibolona/citrato de sodio Este ejemplo esta estipulado para ilustrar la preparación de mezclas representativas de tibolona como se describe en más detalle hasta ahora. 2.5 gramos de tibolona (obtenida de Industríale Chimica SRL, Italia) se mezcló y trituró con 2.5 gramos de citrato de sodio (Merck KgaA, Alemania) y 5 g de almidón. Esta preparación se granula subsecuentemente con 5% de solución de hidroxi propilmetil celulosa en agua, y después se seca. Los gránulos se molieron y mezclaron en seco entonces con 85 g de lactosa, 2 g de glicolato de almidón de sodio y 1 g de estearato de magnesio. La mezcla fue entonces comprimida en tabletas de 100 mg cada una, conteniendo 2.5 mg de tibolona. Las muestras fueron analizadas (?=200-240 nm) para identificar las impurezas conjugadas (aquí identificadas como RC01 y RC04) . TABLA III
RC04 RC01 IMPUREZA TOTAL
Formulación sin Citrato de Sodio 1.32 % 2.98% 7.47% Lote de lOOg con Citrato de Sodio 1.78% 1.22% 5.29% Lote de 400g con Citrato de Sodio 1.58% 1.62% 5.65% En otro experimento una formulación de tibolona/citrato
de sodio fue preparada esencialmente como se describe en el
párrafo anterior y comprende además otros excipientes farmacéuticos estándar como se describe en más detalle arriba. La forma final de 2.5 mg de dosificación unitaria (Formulación
A) de tibolona incluye: TABLA IV
Composición de la Formulación A
Tibolona 2.5 mg
Lactosa 86.1 mg
Lactosa monohidratada 52.775 (200 mallas) Lactosa secada por 33.33 aspersión (grado de compresión de secado) Almidón 8.0 mg
pregelatinizado
Ascorbxl palmitato 0.2 mg
Citrato de Sodio 0.69 mg
Lauril sulfato de 0.005 mg sodio
Croscarmelosa de sodio 2.0 mg
Estereato de Mg 0.5mg EJEMPLO 3 Solubilidad de las preparaciones de bibolona Se ha observado que las preparaciones de la tibolona las cuales no han sido enriquecidas para un polimorfo particular (es decir, polimorfo I) están plagadas por una inherente inferioridad en su solubilidad lo que obstaculiza su valor para propósitos farmacéuticos. Para determinar que las composiciones de la invención sean solubles, unas series de pruebas de disolución fueron ejecutadas incluyendo aquella incluida aquí arriba para propósitos ilustrativos. En estos experimentos el % de disolución para la Formulación A (ver el ejemplo 3 arriba) y la Formulación B la cual está enriquecida con polimorfo I (ver EP 389035) fueron comparados (para ambas metodologías de granulado en húmedo y en seco) . Como se muestra en la figura 1, los perfiles de la disolución de (a) formulaciones representativas RDT0328 preparadas por granulación húmeda, y RDT0329 preparadas por granulación seca, conforme a la invención (ver de aquí en adelante especificaciones para la Formulación A en el ejemplo 3) al tiempo 0 y después de 6 semanas de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa, fueron comparables a los perfiles de la disolución observada para (b) las muestras de la Formulación B IP0022 y IP0047 (ambas son formulaciones enriquecidas con el polimorfo I (ver EP 389035)) .
EJEMPLO 4 Evaluación analítica de la estabilidad de las preparaciones de Tibolona Este ejemplo se suministra para evidenciar la estabilidad de las composiciones de acuerdo a la invención. Para este propósito, la preparación de la Formulación A de la tibolona del ejemplo 3 anterior fue analizado y además caracterizado. Se estableció que la preparación de la tibolona del ejemplo 3 tiene una proporción polimorfica del 85% de la forma I, y 15% de la forma II. Se encontró que no fue detectable la transición de la forma II a la forma I luego de un almacenamiento prolongado. Para probar y comparar la estabilidad de las formulaciones conforme a la invención, la Formulación A conforme a la invención (ver el ejemplo 3, supra) fue probada tanto al tiempo 0, después de 6 semanas y, y después de 4 meses de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa, y de (b) la Formulación B la cual está enriquecida con el polimorfo I (ver EP 389035) . Los parámetros de disolución especifica para esta serie de experimentos fueron los siguientes:
Aparato : Paletas Velocidad de 75rpm Rotación : Medio de disolución: 0.25% p/p (lauril) Sulfato dodecil de sodio Volumen Medio: 900 mi
Temperatura Media: 37°C ±0.5°C
Detección : UV @ 210 nm
Tiempo de muestra: 15 min
TABLA V
FORMULACIÓN B FORMULACIÓN A
Tiempo 3 6 4 cero semanas semanas meses
ENSAYOS 96.9% 112.4% 99.3% 96.7% 95.3% (97.9mg) (110.0 (97.6 (95.3 (91.7 mg) mg) mg) mg)
DISOLUCION 100% 108% N/T 88% 91%
A LOS 15 (lOOmg) (106 (92.5 (95.0
MINUTOS mg) mg) mg)
SUSTANCIA 5.21% 1.03% 1.57% 1.34% 3.2%
TOTAL
RLACIONADA Como se muestra en la figura 2 la estabilidad de la preparación de la Formulación A conforme al ejemplo 3 fue comparable con lo observado para las preparaciones enriquecidas con el polimorfo I que reportó como estable (ver EP 389035) aún después de 4 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas . Similarmente , muestras de formulaciones que corresponden a aquellas descritas en los Ejemplos 1 y 2 pero omitiendo los agentes ajustadores de pH (es decir, citrato de sodio y bicarbonato de sodio) fueron incluidas así como muestras como controles negativos. Estas pruebas también han mostrado que la presencia de agentes ajustadores de pH estabilizaron las formulaciones (no se muestran datos) . EJEMPLO 5 Estudios farmacocinéticos de composiciones representativas de Tibolona Para ilustrar las propiedades de las composiciones conforme a la invención, en un estudio piloto, varios sujetos recibieron dos administraciones orales individuales de 2.5 mg de tibolona, como las formulaciones de prueba y de referencia conforme a un diseño de convergencia. Cada administración fue separada por un periodo de dos semanas de eliminación. Estudios estándar de bio-disponibilidad demuestran que el ingrediente activo (es decir, la tibolona) en las composiciones aquí reveladas alcanza su concentración máxima (tmax) dentro de los limites de los rangos publicados, que es también convertido biológicamente a su forma isomérica, y que los valores AUC están dentro de los rangos aceptados para bioequivalencia (los datos no son están mostrados) . Los parámetros farmacocinéticos para la tibolona y y la ?4-tibolona son calculados conforme a los métodos estándar descritos en la literatura. Equivalentes De aquí en adelante se hacen referencias en detalle a modalidades específicas de la invención. Aunque la invención será descrita en conjunción con estos casos específicos, se sobre-entenderá que esto no intenta limitar la invención a tales modalidades específicas. Por lo contrario, se pretende cubrir alternativas, modificaciones, y equivalentes que pueden ser incluidas dentro del espíritu y ámbito de la invención que se definen por las reivindicaciones adjuntas. En la descripción inmediata, se establecen detalles específicos para proporcionar un entendimiento minucioso de la presente invención. La presente invención puede ser practicada sin algunos o todos estos detalles específicos. En otros casos, las operaciones de procesos bien conocidos, no han sido descritos en detalle, para no obscurecer innecesariamente la presente invención.