ES2242298T3 - Composicion medicamentos de disolucion rapida que contiene as-3201. - Google Patents

Composicion medicamentos de disolucion rapida que contiene as-3201.

Info

Publication number
ES2242298T3
ES2242298T3 ES98947883T ES98947883T ES2242298T3 ES 2242298 T3 ES2242298 T3 ES 2242298T3 ES 98947883 T ES98947883 T ES 98947883T ES 98947883 T ES98947883 T ES 98947883T ES 2242298 T3 ES2242298 T3 ES 2242298T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
ratio
pharmaceutical composition
dissolution
micronized
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98947883T
Other languages
English (en)
Inventor
Mamoru Ohashi
Kazuyoshi Ogasawara
Yoshimi Shirai
Hiroshi Fujioka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2242298T3 publication Critical patent/ES2242298T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica de disolución rápida que comprende (R)-2-(4-bromo-2-fluorobencil)-1, 2, 3, 4- tetrahidropirrolo[1, 2-a]pirazina-4-espiro-3''-pirrolidina- 1, 2'', 3.5''-tetrona (en adelante citada como "AS-3201") que tiene un tamaño medio de partícula de menos de 20 µm y que tiene un porcentaje de disolución de la substancia activa de 50% o más a los 15 minutos del comienzo del ensayo de disolución por el método Paddle.

Description

Composición medicamentosa de disolución rápida que contiene AS-3201.
Campo industrial
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de disolución rápida de (R)-2-(4-bromo-2-fluoro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo-[1,2-a]pirazina-4-espiro-3'-pirrolidin-1,2',3,5'-tetrona (que en adelante se citará como "As-3201") que tiene una potente actividad de inhibidor de aldosa reductasa.
Antecedentes de la invención
AS-3201 es el compuesto de la fórmula que se da a continuación. Este compuesto está descrito en el ejemplo 22 de la Patente japonesa No. 2516147 (Patente estadounidense USP 5258382), Ejemplo de Referencia 12 de la Patente JP-A-6-192222 (Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)), y Experimento de la Patente japonesa JP-A-8-176105 (Chem. Abstr., 125, 221569 (1996), donde se describen sus potentes actividades inhibidoras de aldosa reductasa.
1 
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 28 de la Patente japonesa No.2516147 (Patente estadounidense USP 5258382) describe un método de preparación de tabletas específicas de As-3201. En ese documento se describe que se mezclan AS-3201 (1 gramo), almidón de maíz (25 g), lactosa (58 gramos), celulosa cristalina (11 gramos), hidroxipropilcelulosa (3 gramos, ácido silícico anhidro ligero (1 gramo) y estearato de magnesio (1 gramo), se granulan y se forman 1.000 tabletas de 100 mg de peso cada una empleando un método convencional.
Durante los estudios sobre métodos de preparación de composiciones farmacéuticas que contienen AS-3201 con biodisponibilidad excelente, los autores de la presente invención han encontrado que la solubilidad en agua de la citada substancia es extremadamente baja en el intervalo de pH bajo, del orden de varios \mug/ml, y que la concentración en plasma del AS-3201 varía mucho entre los individuos a los que se administra.
Ante estas circunstancias, los autores de la presente invención han realizado posteriores estudios exhaustivos y han encontrado que por empleo de AS-3201 micronizado en una composición, mejoran notablemente las características de disolución de dicha substancia desde la composición y como resultado se puede obtener una composición farmacéutica de disolución rápida que contiene AS-3201 de disolución rápida con una buena biodisponibilidad.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica de disolución rápida que comprende AS-3201 micronizado que tiene un tamaño medio de partícula inferior a 20 \mum y que tiene un porcentaje de disolución de la substancia activa de 50% o más a los 15 minutos después de comenzar el ensayo de disolución por el método de Paddle.
Los términos empleados en la presente memoria descriptiva son los señalados a continuación.
"AS-3201'' micronizado" significa polvos de AS-3201 que tienen un tamaño medio de partícula inferior a 20 \mum. "Tamaño medio de partícula" significa un tamaño de partícula que está en el 50% en distribución acumulativa de partículas en peso o en volumen (referencia HA Lieberman y col.. "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Marcel Dekker, Inc. Nueva York, 1990, vol. 2, 174-186; Kouichi IINOYA (editor) "Handbook of Power and Particle Measurement (en japonés)", The NIKKAN KOGYO SHINBUN LTD, 1981, 29-36). "Ensayo de disolución" significa un ensayo en el que se evalúa la disolución de AS-3201 desde las composiciones farmacéuticas de ensayo en una cantidad que corresponde a 20 mg de AS-3201 según el método de Paddle (50 rpm) especificado en la duodécima edición de la Farmacopea de Japón, empleando un agente tampón de fosfato 0,2 M (pH 6.5, 900 ml) como solución de ensayo, y ensayando el AS-3201 por espectrometría a 300 nm. El "pK_{a1}" significa el exponente de disociación de ácido de una substancia ácida a 25ºC en una solución infinitamente diluida de la misma. Cuando la substancia ácida es un ácido polibásico, significa el exponente de disociación de ácido en la primera etapa de disociación. La "solubilidad en agua" significa la cantidad máxima de un soluto que se disuelve en 100 ml de agua. El término "aproximadamente" se emplea con la intención de incluir los valores que siguen a dicho término.
El tamaño medio de partícula del AS-3201 micronizado es preferiblemente inferior a aproximadamente 10 \mum, más preferiblemente menos de aproximadamente 5 \mum y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 \mum a aproximadamente 3 \mum.
Según el método descrito en la Patente japonesa No. 2516147 (Patente estadounidense USP 5258382), se pueden obtener normalmente cristales de AS-3201 que tienen tamaño medio de partícula de aproximadamente 60 \mum a aproximadamente 120 \mum. La micronización de cristales de AS-3201 se lleva a cabo utilizando un molino de los empleados convencionalmente en el campo farmacéutico. El molino es, por ejemplo, un molino de energía de fluido tal como Jet Mill (fabricado por SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD., Japón), un molino de choque rotatorio de alta velocidad tal como Sample Mill (fabricado por Hosokawa Micron Corporation, Japón), Pin Mill (fabricado por ALPINE, Alemania), o Angmill (fabricado por Hosokawa Micron Corporation, Japón), un molino de trituración de agitación en tambor de alta velocidad en forma húmeda tal como MICROS (fabricado por Nara Machinery Co., Ltd., Japón), y un molino de agitación en tambor tal como un molino de bolas. Con el fin de obtener polvos micronizados con tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 5 \mum, se prefiere utilizar un molino de energía de fluido. La micronización se puede llevar a cabo sobre cristales de AS-3201 solos, o una mezcla de cristales de As-3201 y una parte o el total excipientes o vehículos farmacéuticos de los utilizados en la preparación de composiciones
farmacéuticas.
La composición farmacéutica de disolución rápida que contiene AS-3201 de la presente invención puede consistir en formas de dosificación sólidas, e incluir, por ejemplo, tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, etc. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando AS-3201 micronizado con excipientes o vehículos farmacéuticos o tales como diluyentes, disgregantes, aglutinantes y lubricantes por un método convencional. Por ejemplo, la mezcla se granula por granulación en húmedo tal como granulación de alto efecto de cizalla, granulación de lecho fluido, granulación de lecho fluido de agitación, granulación de lecho fluido centrífugo, o granulación de extrusión, o por granulación en seco tal como compactación o formación de trozos y poniendo los gránulos resultantes en cápsulas para preparaciones de cápsulas, o comprimidos para preparaciones de tabletas. Alternativamente, se puede colocar directamente una mezcla de AS-3201 micronizado y excipientes o vehículos farmacéuticos en cápsulas para preparaciones de cápsulas, o comprimirse para preparaciones de tabletas. Estas composiciones farmacéuticas se pueden recubrir opcionalmente, o pueden contener adicionalmente estabilizantes, agentes tensioactivos, agentes colorantes, agentes saborizantes, etc.
El excipiente o vehículo farmacéutico puede ser cualquiera excepto los que presentan mala compatibilidad con AS-32-01. Entre los diluyentes se incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón, celulosa cristalina, D-manita, sacarosa, glucosa, eritrita, xilita, D-sorbita, fosfato de calcio dibásico anhidro, y sulfato de calcio. Los disgregantes son, por ejemplo, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa calcio, carboximetil almidón sodio, croscarmelosa sodio, almidón parcialmente pregelatinizado, e hidroxipropil almidón. Los aglutinantes son, por ejemplo, acacia, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, pululano, gelatina, etilcelulosa, metilcelulosa, carmelosa sodio, y dextrina. Los lubricantes son, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ácido silícico anhidro ligero, talco, aceite hidrogenado, y macrogol.
El estabilizante puede ser cualquier substancia ácida farmacéuticamente aceptable que tiene una acidez más potente que la de AS-32-01, es decir, pK_{a} = 5,6-5,8, y preferiblemente substancias ácidas que tienen un pK_{a1} de menos de aproximadamente 4,5 y una solubilidad en agua de más de aproximadamente 10 g/100 ml a 15ºC-25ºC. Más preferiblemente las substancias ácidas son las que tienen un pK_{a1} de menos de aproximadamente 3,3 y una solubilidad en agua de más de aproximadamente 50 g/100 ml a 15ºC-25ºC.
Substancias ácidas especialmente preferibles son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico y ácido fosfórico. Entre estas substancias ácidas, el ácido tartárico es el preferible en primer lugar. El contenido de la substancia ácida está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 2,5% en peso. Es preferible añadir un estabilizante en el caso de la preparación de una composición farmacéutica que contiene AS-3201 en una relación de menos de aproximadamente 5% en peso.
Los agentes tensioactivos para su utilización en la presente composición farmacéutica son, por ejemplo, ésteres de ácido graso de sorbitano y polisorbatos. Los agentes colorantes son, por ejemplo, color alquitrán, caramelo y óxido de hierro rojo. Los agentes saborizantes son, por ejemplo, edulcorantes y perfumes.
Las características de disolución de la substancia activa desde la composición puede mejorar notablemente por utilización de AS-3201 micronizado, y por posterior control de la relación de combinación de excipientes o vehículos, composiciones farmacéuticas de disolución rápida que contienen, AS-3201 que tienen características de disolución mejoradas, así como una buena biodisponibilidad. La relación de combinación de los excipientes o vehículos farmacéuticos puede variar dependiendo del contenido de AS-3201. El contenido de AS-3201 en la presente composición farmacéutica de disolución rápida está normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 25% en peso, para el peso total de la composición farmacéutica. Cuando el contenido de AS-3201 está en el intervalo de aproximadamente 0,5% en peso a 5% en peso a peso total de la composición farmacéutica, entonces la composición farmacéutica comprende normalmente un diluyente en una relación de aproximadamente 51% en peso - aproximadamente 93,8% en peso, un disgregante en una relación de aproximadamente 5% en peso - aproximadamente 35% en peso, un aglutinante en una relación de aproximadamente 0,5% en peso - aproximadamente 5% en peso, y un lubricante en una relación de aproximadamente 0,2% en peso - aproximadamente 4% en peso. Más preferiblemente, la composición farmacéutica comprende un diluyente en una relación de aproximadamente 59% en peso - aproximadamente 88% en peso, un disgregante en una relación de aproximadamente 10% en peso - aproximadamente 30% en peso, un aglutinante en una relación de aproximadamente 1% en peso - aproximadamente 3% en peso, y un lubricante en una relación de aproximadamente 0,5% en peso - aproximadamente 3% en peso. Cuando el contenido de AS-3201 es de más de 5% en peso y menos de aproximadamente 25% en peso a peso total de la composición farmacéutica, entonces la presente composición normalmente comprende un diluyente en una relación de aproximadamente 16% en peso - aproximadamente 84,3% en peso, un disgregante en una relación de aproximadamente 10% en peso - aproximadamente 50% en peso, un aglutinante en una relación de aproximadamente 0,5% en peso - aproximadamente 5% en peso, y un lubricante en una relación de aproximadamente 0,2% en peso - aproximadamente 4% en peso, y más preferiblemente un diluyente en una relación de aproximadamente 29% en peso - aproximadamente 73,5% en peso, un disgregante en una relación de aproximadamente 20% en peso - aproximadamente 40% en peso, un aglutinante en una relación de aproximadamente 1% en peso - aproximadamente 3% en peso, y un lubricante en una relación de aproximadamente 0,5% en peso - aproximadamente 3% en
peso.
Dado que el AS-3201 tiene una solubilidad en agua extremadamente baja del orden de varios \mug/ml en el intervalo de pH bajo, hay una correlación entre la velocidad de disolución inicial y la biodisponibilidad de composiciones farmacéuticas que contienen AS-3201, y las composiciones que tienen una mejor velocidad de disolución inicial pueden mostrar una mejor biodisponibilidad. Desde el punto de vista de lo anterior, las composiciones preferibles son aquellas que tienen un porcentaje de disolución de la substancia activa de 50% o más a los 15 minutos del comienzo del ensayo de disolución, y más preferiblemente las composiciones farmacéuticas son las que tienen un porcentaje de disolución de la substancia activa del 80% o más a los15 minutos de comenzado el ensayo de disolución.
La composición farmacéutica de disolución rápida que contiene AS-3201 de la presente invención puede envasarse en frascos de materiales de baja permeabilidad a la humedad o en envases impermeables tales como envases sellados por calor, si es necesario.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra un modelo de disolución de las tabletas de los Ejemplos 1 y 2, y Ejemplo Comparativo 1.
El mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención queda ilustrada con más detalle con los Ejemplos y Ejemplo Comparativo. El tamaño medio de partícula se determinó empleando un analizador de distribución de tamaños de partícula por difracción de laser (HELOS & RODOS (marca comercial), fabricado por SYMPATEC GmbH, Alemania) y se calculó a partir de la distribución de partículas acumulativa en volumen por el método de dispersión con aire seco (presión del aire de dispersión: 0,5 atmósferas).
Ejemplo 1 Preparación de tabletas
AS-3201 160 gramos
Ácido tartárico 8 gramos
Lactosa 492 gramos
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 300 gramos
Hidroxipropilcelulosa 20 gramos
Estearato de magnesio 20 gramos
Total 1000 gramos
Se micronizaron los cristales de AS-3201 empleando un molino Single Truck Jet Mill (fabricado por SEISHIN ENTERPRISE Co. Ltd., que en adelante se citará abreviadamente como "Jet Mill") con presión del aire de compresión de 6 kgf/cm^{2}, para obtener polvos con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1,5 \mum. Los polvos de AS-3201 micronizado así obtenidos, la lactosa y la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución se cargaron en un granulador de lecho fluido y secador, y se granuló entonces la mezcla por pulverización sobre ella de una solución de ácido tartárico en una solución de hidroxipropilcelulosa al 5%. Los gránulos se secaron y se les añadió estearato de magnesio, y la combinación se mezcló en una mezcladora V. Se comprimió el producto resultante en una máquina rotatoria de tableteado para dar tabletas de 125 mg de peso y con un contenido de 20 mg de AS-3201 cada una.
Ejemplo 2 Preparación de tabletas
Se micronizaron cristales de AS-3201 en un molino Sample Mill (fabricado por Hosokawa Micron Corporation) para dar polvos que tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 10 \mum. Los polvos micronizados AS-3201 así obtenidos se granularon, se secaron y se comprimieron de la misma manera que en el Ejemplo 1, para dar tabletas de 125 mg de peso y que contenían 20 mg de AS-3201 cada una.
Ejemplo Comparativo 1
Preparación de tabletas
Se granularon cristales de AS-3201 no-micronizado que tenían un tamaño medio de partícula de aproximadamente 87 \mum, se secaron y se comprimieron de la misma manera que en el Ejemplo 1, para dar tabletas de 125 mg de peso y que contenían 20 mg de AS-3201 cada una.
Experimento 1
Ensayo de disolución
Se evaluó la disolución de la substancia activa desde las tabletas obtenidas en los Ejemplos 1 y 2 y Ejemplo Comparativo 1 según el método de Paddle (50 rpm) especificado en la 12ª Edición de la Farmacopea de Japón. utilizando agente tampón de fosfato 0,2 M (pH 6,5, 900 ml) como solución de ensayo. El ensayo cuantitativo de AS-3201 se llevó a cabo por espectrofotometría a 300 nm.
Los resultados se muestran en la Figura 1. Cada punto de la Figura 1 representa el valor medio de los resultados de tres repeticiones de los experimentos sobre cada tableta del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo Comparativo
1.
Como se muestra en la Figura 1. las tabletas del Ejemplo 1 y Ejemplo 2 muestran características de disolución notablemente mejoradas al compararlas con las de las tabletas del Ejemplo Comparativo 1.
Ejemplo 3 Preparación de tabletas
AS-3201 160 gramos
Ácido tartárico 10 gramos
Lactosa 600 gramos
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 200 gramos
Hidroxipropilcelulosa 20 gramos
Estearato de magnesio 10 gramos
Total 1000 gramos 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron los anteriores componentes de la misma manera que en el Ejemplo 1, y se comprimieron para dar tabletas de 125 mg de peso y que contenían 20 mg de AS-3201 cada una. El porcentaje de disolución de la substancia activa desde las tabletas así obtenidas a los 15 minutos de comenzado el ensayo de disolución fue de 72,6%.
Ejemplo 4 Preparación de tabletas
AS-3201 20 gramos
Ácido tartárico 9 gramos
Lactosa 732 gramos
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 200 gramos
Hidroxipropilcelulosa 20 gramos
Estearato de magnesio 10 gramos
Total 1000 gramos 
\vskip1.000000\baselineskip
Se micronizaron cristales AS-3201 utilizando un molino Jet Mill con presión de aire de compresión de 6 kgf/cm^{2}, y el resultante se cargó en un granulador de lecho fluido y secador junto con la lactosa y la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y después se granuló el producto resultante pulverizando sobre el mismo una solución de ácido tartárico en una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 5%. Los gránulos se secaron y se les añadió estearato de magnesio, y la mezcla se mezcló en una mezcladora V. Se comprimió el producto resultante en una máquina rotatoria de tableteado para obtener tabletas de 125 mg de peso y que contenían 2,5 mg de AS-3201 cada
una.
El porcentaje de disolución de la substancia activa de las tabletas así obtenidas a los 15 minutos de empezar el ensayo de disolución era 93,0%.
Ejemplo 5 Preparación de tabletas
AS-3201 80 gramos
Ácido tartárico 4 gramos
Lactosa 246 gramos
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 150 gramos
Hidroxipropilcelulosa 10 gramos
Estearato de magnesio 10 gramos
Total 500 gramos 
\vskip1.000000\baselineskip
Se micronizaron cristales de AS-3201 empleando un molino Jet Mill con presión del aire de compresión de 6 kgf/cm^{2}, y se le añadió lactosa e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y después se mezcló la mezcla resultante en una mezcladora Versatile Mixer durante 5 minutos. A la mezcla se añadió una solución de ácido tartárico en una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 4%, y la mezcla se amasó después durante 10 minutos. La mezcla se secó, y se le añadió estearato de magnesio, y la mezcla resultante se comprimió en una máquina de tabletas de un solo troquel para dobtener tabletas de 125 mg de peso y que contenían 20 mg de AS-3201 cada
una.
El porcentaje de disolución de esta substancia activa de las tabletas así obtenidas a los 15 minutos de comenzado el ensayo de disolución era de 93,2%.
Ejemplo 6 Preparación de tabletas
AS-3201 144 gramos
Lactosa 549 gramos
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 180 gramos
Hidroxipropilcelulosa 18 gramos
Estearato de magnesio 9 gramos
Total 900 gramos 
\vskip1.000000\baselineskip
Se micronizaron cristales de AS-3201 empleando molino Jet Mill con presión de aire de compresión de 6 kgf/cm^{2}, y el producto resultante se puso en un granulador de lecho fluido y secador junto con la lactosa y la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y se granuló entonces la mezcla pulverizando sobre la misma una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 5%. Después de secar, se añadió a los gránulos estearato de magnesio y la mezcla se mezcló en una mezcladora V. El producto resultante se comprimió en una máquina rotatoria de tableteado para dar tabletas de 125 mg de peso y que contenían 20 mg de AS-3201 cada una.
El porcentaje de disolución de la substancia activa desde las tabletas así obtenidas, a los 15 minutos de comenzado el ensayo de disolución, era de 92,0%.
\newpage
Ejemplos 7-9
Preparación de tabletas
Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9
AS-3201 40 g 40 g 40 g
Ácido tartárico 712 g 672 g 632 g
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 200 g 240 g 280 g
Hidroxipropilcelulosa 20 g 20 g 20 g
Estearato de magnesio 20 g 20 g 20 g
Total 1000 g 1000 g 1000 g
Se granuló AS-3201 micronizado utilizando Jet Mill, se secó y se comprimió de la misma manera que en el Ejemplo 1 para dar tabletas de 125 mg de peso y que contenían 5 mg de AS-3201 cada una.
Los porcentajes de disolución de la substancia activa de las tabletas de los Ejemplos 7, 8 y 9 a los 15 minutos del comienzo del ensayo de disolución fueron 91,0%, 94,5% y 92,7%, respectivamente.
Ejemplos 10-12
Preparación de tabletas
Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12
AS-3201 80 g 80 g 80 g
Ácido tartárico 8 g 8 g 8 g
Lactosa 672 g 632 g 592 g
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 200 g 240 g 280 g
Hidroxipropilcelulosa 20 g 20 g 20 g
Estearato de magnesio 20 g 20 g 20 g
Total 1000 g 1000 g 1000 g
Se granuló AS-3201 micronizado utilizando un molino Jet Mill, se secó y se comprimió de la misma manera que en el Ejemplo 1 para dar tabletas de 125 mg de peso y que contenían 10 mg de AS-3201 cada una.
Los porcentajes de disolución de la sustancia activa de las tabletas de los Ejemplos 10, 11 y 12 a los 15 minutos después de comenzado el ensayo de disolución fueron 89,4%, 91,6% y 92,2%, respectivamente.
Aplicabilidad industrial
Tal como se ha explicado antes, la composición farmacéutica de disolución rápida que contiene AS-3201 de la presente invención posee características de disolución mejoradas así como una buena biodisponibilidad.

Claims (9)

1. Una composición farmacéutica de disolución rápida que comprende (R)-2-(4-bromo-2-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-4-espiro-3'-pirrolidina-1,2',3.5'-tetrona (en adelante citada como "AS-3201") que tiene un tamaño medio de partícula de menos de 20 \mum y que tiene un porcentaje de disolución de la substancia activa de 50% o más a los 15 minutos del comienzo del ensayo de disolución por el método Paddle.
2. Una composición farmacéutica de disolución rápida según la reivindicación 1, donde el tamaño medio de partícula del AS-3201 micronizado es inferior a 10 \mum.
3. Una composición farmacéutica de disolución rápida según la reivindicación 2, donde el tamaño medio de partícula del AS-3201 micronizado es inferior a 5 \mum.
4. Una composición farmacéutica de disolución rápida según la reivindicación 3, donde el tamaño medio de partícula del AS-3201 micronizado está en el intervalo de 0,5 \mu - 3 \mum.
5. Una composición farmacéutica de disolución rápida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende el AS-3201 micronizado en una relación de 0,5% en peso a 5% en peso, un diluyente en una relación de 51% en peso a 93,8% en peso, un disgregante en una relación del 5% en peso a 35% en peso, un aglutinante en una relación de 0,5% en peso a 5% en peso, y un lubricante en una relación de 0,2% en peso a 4% en peso, al peso total de la composición farmacéutica.
6. Una composición farmacéutica de disolución rápida según la reivindicación 5, que comprende un diluyente en una relación de 59% en peso a 88% en peso, un disgregante en una relación de 10% en peso a 30% en peso, un aglutinante en una relación de 1% en peso a 3% en peso, y un lubricante en una relación de 0,5% en peso a 3% en peso.
7. Una composición farmacéutica de disolución rápida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende el AS-3201 micronizado en una relación de más de 5% en peso y menos de 25% en peso, un diluyente en una relación del 16% en peso a 84,3% en peso, un disgregante en una relación de 10% en peso a 50% en peso, un aglutinante en una relación de 0,5% en peso a 5% en peso, y un lubricante en una relación de 0,2% en peso a 4% en peso, al peso total de la composición farmacéutica.
8. Una composición farmacéutica de disolución rápida según la reivindicación 7, que comprende un diluyente en una relación de 29% en peso a 73,5% en peso, un disgregante en una relación de 20% en peso a 40% en peso, un aglutinante en una relación de 1% en peso a 3% en peso, y un lubricante en una relación de 0,5% en peso a 3% en peso.
9. Una composición farmacéutica de disolución rápida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un porcentaje de disolución de la substancia activa de 80% o más 15 minutos después de comenzar el ensayo de disolución.
ES98947883T 1997-10-20 1998-10-15 Composicion medicamentos de disolucion rapida que contiene as-3201. Expired - Lifetime ES2242298T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30663597 1997-10-20
JP30663597 1997-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2242298T3 true ES2242298T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=17959478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98947883T Expired - Lifetime ES2242298T3 (es) 1997-10-20 1998-10-15 Composicion medicamentos de disolucion rapida que contiene as-3201.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7141249B2 (es)
EP (1) EP1033132B1 (es)
KR (1) KR100571614B1 (es)
CN (1) CN1156277C (es)
AT (1) ATE296101T1 (es)
AU (1) AU740299B2 (es)
BR (1) BR9814090A (es)
CA (1) CA2306883C (es)
CZ (1) CZ299018B6 (es)
DE (1) DE69830333T2 (es)
ES (1) ES2242298T3 (es)
HK (1) HK1030359A1 (es)
HU (1) HUP0004132A3 (es)
ID (1) ID23915A (es)
NO (1) NO319049B1 (es)
NZ (1) NZ503796A (es)
PL (1) PL191533B1 (es)
PT (1) PT1033132E (es)
RU (1) RU2203665C2 (es)
TR (1) TR200001056T2 (es)
TW (1) TW592728B (es)
WO (1) WO1999020277A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2306883C (en) * 1997-10-20 2007-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201
CA2606510C (en) 2005-05-26 2014-07-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation for oral administration comprising an imide compound
CA2733778A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Hiroshi Uchida Stabilized pharmaceutical composition
CN105769809A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 上海星泰医药科技有限公司 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK607188A (da) * 1987-11-02 1989-06-22 Merck & Co Inc Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse
TW202450B (es) * 1991-06-26 1993-03-21 Dainippon Pharmaceutical Co
JPH0518672A (ja) * 1991-07-09 1993-01-26 Daido Steel Co Ltd 熱処理炉の冷却域における炉体構造
DE4141351A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Basf Ag Stabile pulverfoermige vitamin- und/oder carotinoid-praeparate und verfahren zu deren herstellung
DE4400464A1 (de) * 1994-01-11 1995-07-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
DK1038525T3 (da) * 1997-10-20 2004-08-02 Dainippon Pharmaceutical Co Stabiliseret farmaceutisk præparat af tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin
CA2306883C (en) * 1997-10-20 2007-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201

Also Published As

Publication number Publication date
NO20002049D0 (no) 2000-04-18
PL191533B1 (pl) 2006-06-30
US20020197308A1 (en) 2002-12-26
WO1999020277A1 (fr) 1999-04-29
TR200001056T2 (tr) 2000-09-21
DE69830333T2 (de) 2006-01-26
EP1033132A1 (en) 2000-09-06
HUP0004132A2 (hu) 2001-08-28
EP1033132A8 (en) 2001-04-04
KR100571614B1 (ko) 2006-04-17
BR9814090A (pt) 2000-10-03
AU9461998A (en) 1999-05-10
US7141249B2 (en) 2006-11-28
AU740299B2 (en) 2001-11-01
CZ20001418A3 (cs) 2000-10-11
CN1282246A (zh) 2001-01-31
NZ503796A (en) 2001-11-30
HUP0004132A3 (en) 2006-06-28
CA2306883C (en) 2007-11-27
NO319049B1 (no) 2005-06-06
NO20002049L (no) 2000-06-19
HK1030359A1 (en) 2001-05-04
KR20010015781A (ko) 2001-02-26
US20060269599A1 (en) 2006-11-30
CN1156277C (zh) 2004-07-07
ID23915A (id) 2000-05-25
PL340045A1 (en) 2001-01-15
ATE296101T1 (de) 2005-06-15
TW592728B (en) 2004-06-21
EP1033132B1 (en) 2005-05-25
PT1033132E (pt) 2005-09-30
CZ299018B6 (cs) 2008-04-02
RU2203665C2 (ru) 2003-05-10
CA2306883A1 (en) 1999-04-29
DE69830333D1 (de) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
US20090292016A1 (en) Stable Pharmaceutical Compositions Containing Pravastatin
EP1976522B1 (en) Pharmaceutical composition containing montelukast
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
ES2242298T3 (es) Composicion medicamentos de disolucion rapida que contiene as-3201.
US20080008751A1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
ES2224436T3 (es) Composicion estabilizada de la tetrahidropirrolo (1,2-a) pirazino-4-espiro-3'-pirrolidina.
JP2009533461A (ja) ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸誘導体の安定な医薬組成物
EP1864677B1 (en) Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof
US20100143461A1 (en) Palonosetron formulation
BRPI0621739A2 (pt) formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação
US20070281000A1 (en) Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
ES2313578T3 (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma.
MXPA00003747A (es) Composicion farmaceutica de rapida disolucion
WO2008152598A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin
JP2007246539A (ja) 速溶性医薬組成物
JP2009542806A (ja) 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法
AU2002314915A1 (en) Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin
KR20090021222A (ko) 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법