NO319049B1 - Hurtigopplosende farmasoytisk preparat som omfatter mikronisert (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrol[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron - Google Patents
Hurtigopplosende farmasoytisk preparat som omfatter mikronisert (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrol[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron Download PDFInfo
- Publication number
- NO319049B1 NO319049B1 NO20002049A NO20002049A NO319049B1 NO 319049 B1 NO319049 B1 NO 319049B1 NO 20002049 A NO20002049 A NO 20002049A NO 20002049 A NO20002049 A NO 20002049A NO 319049 B1 NO319049 B1 NO 319049B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- ratio
- pharmaceutical preparation
- fast
- micronized
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 3
- -1 (R) -2- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrole Chemical compound 0.000 title description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010965 sucrose esters of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår et hurtigoppløsende farmasøytisk preparat av (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyr^ l,2',3,5'-tetron (heretter betegnet som "AS-3201") med en potent aldose reduktase inhibitorisk aktivitet.
KJENT TEKNIKK
AS-3201 er forbindelsen med følgende formel.
Forbindelsen er beskrevet i eksempel 22 i det japanske patent nr. 2516147 (USP 5258382), referanseeksempel 12 i JP-A-6-192222 (Chem. Abstr., 122,9860 (1995)), og dens potente aldose reduktase inhibitoriske aktiviteter beskrevet i disse.
Eksempel 28 i det japanske patent nr. 2516147 (USP 5258382) beskriver en fremgangsmåte for å fremstille spesifikke tabletter av AS-3201. Dvs., det er beskrevet i det dokumentet at AS-3201 (lg), maisstivelse (25 g), laktose (58 g), krystallinsk cellulose (11 g), hydroksypropylcellulose (3 g), lett vannfri kiselsyre (1 g) og magnesiumstearat (1 g) blandes, granuleres og lages til 1000 tabletter som hver veier 100 mg ifølge en konvensjonell fremgangsmåte.
Under studiene på fremgangsmåter for fremstilling av AS-3201-inneholdende farmasøytiske preparater med en utmerket biotilgjengelighet, har foreliggende oppfinnere funnet at vannløseligheten av nevnte substans er særdeles lav i området med lavt pH i størrelsesorden noen ug/ml, og derfor varierer plasmakonsentrasjonen av AS-3201 betydelig blant individene som administreres.
Under slike omstendigheter har foreliggende oppfinnere fortsatt intense studier og har funnet at ved å anvende mikronisert AS-3201 i en blanding, er oppløs-ningsegenskapene til nevnte substans fra blandingen betydelig forbedret, og som et resultat kan en AS-3201-inneholdende hurtigoppløsende farmasøytisk preparat med en god biotilgjengelighet frembringes, og endelig er foreliggende oppfinnelse fullført.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse frembringer et hurtigoppløsende farmasøytisk preparat omfattende mirkonisert (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyi)-l,2,3,4-tetra-hydropyiTolfl^^pyrazin^-spiro-S^pyrrolidin-l^^S.S^tetron (heretter betegnet som "AS-3201"), som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn ca. 20 um. Betegnelse anvendt i foreliggende beskrivelse forklares nedenfor.
"Mikronisert AS-3201" betyr pulvere av AS-3201 med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn ca. 20 um. "Gjennomsnittlig partikkelstørrelse" betyr en partikkelstørrelse på 50 % med hensyn på kumulativ partikkeldistribusjon på vekt- eller volumbasis (HA Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, vol. 2,174-186; Kouichi IINOYA (red.) "Handbook of Powder and Particle Measurement (In Japanese)", The NIKKAN KOGYO SHINBUN LTD. 1981,29-36). "Oppløsningstest" betyr en test der oppløsningen av AS-3201 fra farmasøytiske testpreparater i en mengde tilsvarende 20 mg AS-3201 undersøkes ifølge padle-metoden (50 rpm) spesifisert i den tolvte utgaven av den japanske farmakope, ved bruk av 0,2 m fosfatbuffer (pH 6,5,900 ml) som en testløsning, og analysering av AS-3201 ved spektrofotometer ved 300 nm. "pK^i" betyr en syredissosiasjonseksponent til en sur substans ved 25 °C i en uendelig fortynnet løsning av denne. Når en sur substans er en polybasisk syre, betyr det en sur dissosiasjonseksponent i det første trinn av dissosiering. "Vannløselighet" betyr en maksimal mengde av det oppløste oppløst i 100 ml vann. Betegnelsen "cirka" anvendes i den hensikt å inkludere verdier etterfulgt av nevnte betegnelser.
Gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mikronisert AS-3201 er fortrinnsvis mindre enn ca. 10 (im, fortrinnsvis mindre enn ca. 5 um, og aller helst i området fra ca. 0,5 (im til ca. 3 (im.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i det japanske patent nr. 2516147 (USP 5258382), kan krystaller av AS-3201 med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca.
60 um til ca. 120 (im vanligvis frembringes. Mikroniseringen av AS-3201-krystal-lene utføres ved hjelp av en kvern som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske område. Kvernen er f.eks. en fluid energikvern slik som "Jet Mill" (produsert av SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD., Japan), en høyhastighets roterende støtkvern slik som "Sample Mill" (produsert av Hosokawa Micron Corporation, Japan), "Pin Mill (produsert av ALPINE, Tyskland), eller Angmill (produsert av Hosokawa Micron Corporation, Japan), en våt form, høyhastighets tromlende knusemølle slik som "MICROS" (produsert av "Nara Machinery Co., Ltd., Japan), og en tromlende kvern slik som en ballkvern. For å frembringe mikronisert pulver med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 5 (im, anvendes fortrinnsvis en fluid energikvern. Mikroniseringen kan utføres på AS-3201-krystaller alene, eller på en blanding
AS-3201-krystaller og en del av eller alle farmasøytiske eksipienser og bærere, som anvendes ved fremstilling av de farmasøytiske preparater.
Det AS-3201-inneholdende hurtigoppløsende farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan være faste doseformer, og omfatter f.eks. tablettter, kapsler, granulat, pulvere etc. Disse farmasøytiske preparater kan fremstilles ved å blande mikronisert AS-3201 med farmasøytiske eksipienser eller bærere slik som fortyn-ningsmidler, disintegratorer, bindemidler og smøremidler ifølge konvensjonelle fremgangsmåter. F.eks. granuleres blandingen ved våt granulering slik som kraftig skjæregranulering, fluidseng granulering, aggiterende fluid senggranulering, sentrifugerende fluid senggranulering eller ekstruderingsgranulering, eller ved tørr granulering slik som rullesammenpressing eller støtvis strømning, og deretter puttes de dannede granulat på kapsler ved fremstilling av kapsler, og sammenpresses ved tablettfremstilling. Alternativt kan en blanding av mikronisert AS-3201 og farma-søytiske eksipienser eller bærere fylles direkte på kapsler ved kapselfremstilling, eller sammenpresses for tablettfremstilling. Disse farmasøytiske preparater kan eventuelt belegges, eller kan i tillegg inneholde stabilisatorer, surfaktanter, fargestoffer, smaksstoffer etc.
Farmasøytiske eksipienser eller bærere kan være en hvilken som helst foruten de som viser en dårlig kompatibilitet med AS-3201. Fortynningsmidlene omfatter f.eks. laktose, stivelse, krystallinsk cellulose, D-mannitol, sukrose, glukose, erytritol, xylitol, D-sorbitol, vannfritt dibasisk kalsiumfosfat og kalsiumsulfat. Desintegreirngsmidlene er f.eks. stivelse, krystalllinsk cellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, carmellose, carmellosekalsium, natriumkarboksymetyl-stivelse, krosscarmellosenatrium, delvis pregelatinisert stivelse og hydroksypropyl-stivelse. Bindemidlene er f.eks. acacia, stivelse, hydroksypropylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, polyvinyl alkohol, pullulan, gelatin, etylcellulose, metylcel-lulose, carmellose natrium og dextrin. Smøremidler er f.eks.. magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, sukroseestere av fettsyrer, lett vannfri kiselsyre, talkum, hydrogenert olje og macrogol.
Stabiliseirngsmidler kan være enhver farmasøytisk akseptabel sur substans med en surhet som er mer potent enn surheten til AS-3201, dvs pKa = 5,6-5,8, og fortrinnsvis er de sure substanser en som har en pKal mindre enn ca. 4,5 og en vannløselighet større enn ca. 10 g/100 ml ved 15 °C til 25 °C. Med foretrukne sure substanser er de med en pKal mindre enn ca. 3,3 og en vannløselighet større enn ca. 50 g/100 ml ved 15 °C til 25 °C. Særlig foretrukne sure substanser er f.eks. sitronsyre, vinsyre, maleinsyre og fosforsyre. Blant disse sure substanser er tartarsyre den mest foretrukne. Innholdet av den sure substans er fortrinnsvis i området fra ca. 0,5 vekt% til ca. 2,5 vekt%. Ved fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende AS-3201 tilsettes en stabilisator fortrinnsvis i et forhold mindre enn ca. 5 vekt%.
Surfaktantene som anvendes ifølge foreliggende farmasøytiske preparat er f.eks. sorbitan fettsyreestere og polysorbater. Fargestoffene er f.eks. tjærefarge, karamell og rødt jernoksid. Smaksstoffene er f.eks. søtningsstoffer og parfymer.
Oppløsningsegenskapene til den aktive substans fra preparatet kan betydelig forbedres ved bruk av mikronisert AS-3201, og ved ytterligere å kontrollere blandingsforholdet av farmasøytiske eksipienser eller bærere, og det kan frembringes AS-3201-inneholdende hurtigoppløsende farmasøytiske preparater med forbedrede oppløsningsegenskaper så vel som god biotilgjengelighet. Blandingsforholdet av farmasøytiske eksipienser og bærere kan variere avhengig av innholdet av AS-3201. Innholdet av AS-3201 i foreliggende hurtigoppløsende farmasøytiske preparat er vanligvis i området fra ca. 0,5 vekt% til ca. 25 vekt%, i forhold til den totale vekt av det farmasøytiske preparat. Når innholdet av AS-3201 er i området fra ca. 0,5 vekt% til 5 vekt% i forhold til total vekt av det farmasøytiske preparat da omfatter det farmasøytiske preparat vanligvis et fortynningsmiddel i et forhold på ca. 51 vekt% til ca. 93,8 vekt%, et desintegreirngsmiddel i et forhold på ca. 5 vekt% - 35 vekt%, et bindemiddel i et forhold på ca. 0,5 vekt% til ca. 5 vekt%, og et smøremiddel i et forhold på ca. 0,3 vekt% til ca. 4 vekt%. Mer foretrukket omfatter det farmasøytiske preparat et fortynningsmiddel i et forhold på ca. 59 vekt% til ca. 88 vekt%, et desintegreirngsmiddel i et forhold på ca. 10 vekt% til ca. 30 vekt%, et bindemiddel i et forhold på ca. 1 vekt% - 3 vekt%, og et smøremiddel i et forhold på ca. 0,5 vekt% til ca. 3 vekt%. Når innholdet av AS-3201 er mer enn 5 vekt% og mindre enn ca. 25 vekt% i forhold til total vekt av det farmasøytiske preparat, da omfatter foreliggende preparat vanligvis et fortynningsmiddel i et forhold på ca. 16 vekt% - 84,3 vekt%, et desintegreirngsmiddel i et forhold på ca. 10 vekt% - 50 vekt%, et bindemiddel i et forhold på ca. 0,5 vekt% - 5 vekt%, og et smøremiddel i et forhold på ca. 0,2 vekt% - 4 vekt%, og helst et fortynningsmiddel i et forhold på ca. 29 vekt% - 73,5 vekt%, et desintegreirngsmiddel i et forhold på ca. 20 vekt% - ca. 40 vekt%, et bindemiddel i et forhold på ca. 1 vekt% - ca. 3 vekt%, og et smøremiddel i et forhold på ca. 0,5 vekt%
- ca. 3 vekt%.
Siden AS-3201 har en ekstremt lav vannløselighet i størrelsesorden noen få ug/ml i området av lav pH, er det en sammenheng mellom den initielle oppløsnings-hastighet og biotilgjengeligheten til AS-3201-inneholdende farmasøytiske preparater, og preparater med en bedre initiell oppløsningshastighet kan vise en bedre biotilgjengelighet. Ut fra synspunktet ovenfor, er foretrukne preparater de med en oppløs-ningsprosent av den aktive substans på 50 % eller mer i løpet av 15 minutter etter starten på oppløsningstesten og mer foretrukket er farmasøytiske preparater med en oppløsningprosent av den aktive substans på 80 % eller mer i løpet av 15 minutter etter starten på oppløsningstesten.
Det AS-3201-inneholdende hurtigoppløsende farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli pakket i flasker ved bruk av materialer med lav fuktighetspermabilitet eller i dampsikre pakninger slik som varmeforseglede pakninger om nødvendig.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURER
Fig. 1 er et diagram som viser et oppløsningsmønster av tablettene ifølge eksemplene 1 og 2, og sammenligningseksempel 1.
DEN BESTE MÅTE Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse illustreres i større detalj ved eksempler og sammenligningseksempelet. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse ble målt ved hjelp av en laserdifferaksjonspartikkelstørrelsesdistribusjonsanalysator (HELOS & RODOS (varemerke), produsert av SYMPATEC GmbH, Tyskland) og beregnet ut fra kumulativ partikkeldistribusjon basert på volum ved tørr luft dispersjonsmetoden (dispersjonslufttrykket: 0,5 atm).
Eksempel 1
AS-3201-krystaller ble mikronisert ved bruk av Single Truck Jet Mill
(produsert av SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD., heretter forkortet til "Jet Mill")
med kompresjonslufttrykk på 3530 kN/m<2> for å danne pulver med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 1,5 [ im. Det frembrakte mikroniserte AS-3201-pulveret, laktose og lavsubstituert hydroksypropylcellulose ble fylt på en fluid senggranulator og tørket, og deretter ble blandingen granulert ved å spraye til denne en løsning av tartarsyre i en 5 % vandig hydroksypropylcelluloseløsning. Granulatet ble tørket, og det ble tilsatt magnesiumstearat, og blandingen ble omrørt i en V-rører. Produktet ble presset på en roterende tablettmaskin for å danne tabletter som veide 125 mg og inneholdt 20 mg AS-3201 per tablett.
Eksempel 2
Tilberedelse av tabletter:
AS-3201-krystaller ble mikronisert på en "Sample Mill" (markedsført av Hosokawa Micron Corporation) for å danne pulver med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 10 um. Det mikroniserte AS-3201-pulveret ble granulert, tørket og sammenpresset på tilsvarende måte som i eksempel 1, for å frembringe
tabletter som veide 125 mg og inneholdt 20 mg AS-3201 per tablett.
Sammenligningseksempel 1
Tilberedelse av tabletter:
Ikke-mikronisert AS-3201-krystaller med en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på ca. 87 fim ble granulert, tørket og sammenpresset på samme måte som i eksempel 1, for å frembringe tabletter som veide 125 g og inneholdt 20 mg AS-3201 per tablett.
Eksperiment 1
Oppløsningstest:
Oppløsningen av den aktive substans fra tabletten frembrakt i eksemplene 1 og 2 og sammenligningseksempel 1 ble undersøkt ifølge padlemetoden (50 rpm) beskrevet i den tovlte utgaven av den japanske farmakopéen, ved bruk av en 0,2 m fosfatbuffer (pH 6,5,900 ml) som en testløsning. Den kvantitative analysen av AS-3201 ble utført ved spektrofotometri ved 300 nm.
Resultatene vises i fig. 1. Hvert punkt i fig. 1 viser gjennomsnittsverdien fra resultatene i tre gjentakelser av eksperimentet på hver tablett ifølge eksempel 1, eksempel 2 og sammenligningseksempel 1.
Som vist i fig. 1, viser tablettene ifølge eksempel 1 og eksempel 2 betydelig forbedrede oppløsningsegenskaper sammenlignet med tablettene i sammenligningseksempel 1.
Eksempel 3
De ovennevnte bestanddeler ble behandlet på samme måte som i eksempel 1, og sammenpresset for å danne tabletter som veide 125 mg og inneholdt 20 mg AS-3201 per tablett. Oppløsningsprosenten av den aktive substans fra tablettene oppnådd i løpet av 15 minutter etter start av oppløsningstesten var 72,6 %.
Eksempel 4
AS-3201-karystaller ble mikronisert ved bruk av "Jet Mill" med kompresjonslufttrykk på 3530 kN/m<2>, og produktet ble overført til en fluid-senggranulator og tørket sammen med laktose og lavsubstituert hydroksypropylcellulose,~6g deretter ble produktet granulert ved å spraye til denne en løsning av tartarsyre i en 5 % vandig hydroksypropylcelluloseløsmng. Granulatet ble tørket, og tilsatt magnesiumstearat, og blandingen ble omrørt i V-rører. Produktet ble sammenpresset på en roterende tablettmaskin for å danne tabletter som veide 125 mg og inneholdt 2,5 mg AS-3201 per tablett.
Oppløsningsprosenten av den aktive substans fra tablettene oppnådd i løpet av 15 minutter etter starten av oppløsningstesten var 93,0 %.
Eksempel 5
AS-3201-krystaller ble mikronisert ved bruk av "Jet Mill" med kompresjonslufttrykk på 3530 kN/m<2>, og tilsatt laktose og lavsubstituert hydroksypropylcellulose, og deretter ble blandingen omrørt i en "Versatile Mixer" i 5 minutter. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av tartarsyre i en 4 % hydroksypropylcellulose-løsning, og blandingen ble ytterligere eltet i 10 minutter. Blandingen ble tørket, og tilsatt magnesiumstearat, og den resulterende blanding ble sammenpresset på en tablettutstansemaskin for å danne tabletter som veide 125 mg og inneholdt 20 mg AS-3201 per tablett.
Oppløsningsprosenten av den aktive substans fra tablettene oppnådd i løpet av 15 minutter etter start av oppløsningstesten var 93,2 %.
Eksempel 6
AS-3201-karystaller ble mikronisert ved bruk av "Jet Mill" med kompresjonslufttrykk på 3530 kN/m<2>, og produktet ble overført til en fluid-senggranulator og tørket sammen med laktose og lavsubstituert hydroksypropylcellulose, og deretter ble blandingen granulert ved å spraye til denne en 5 % vandig hydroksypropylcellulose-løsning. Etter tørking ble granulatet tilsatt magnesiumstearat og blandingen omrørt i en V-rører. Produktet ble sammenpresset på en roterende tablettmaskin for å danne
tabletter som veiet 125 mg og inneholdt 20 mg AS-3201 per tablett.
Oppløsningsprosenten av den aktive substans fra tabletter oppnådd i løpet av 1S minutter etter starten av oppløsningstesten var 92,0 %.
Eksempel 7- 9
Tilberedelse av tabletter
AS-3201 mikronisert ved hjelp av "Jet Mill" ble granulert, tørket og sammenpresset på samme måte som i eksempel 1 for å danne tabletter som veiet 12S mg og inneholdt 5 mg av AS-3201 per tablett.
Oppløsningsprosenten av den aktive substans fra tablettene ifølge eksempel 7, 8 og 9 i løpet av 15 minutter etter starten av oppløsningstesten var henholdsvis 91,0%, 94,5% og 92,7%.
Eksempel 10- 12
Tilberedelse av tabletter
AS-3201 mikronisert ved hjelp av "Jet Mill" ble granulert, tørket og sammenpresset på samme måte som i eksempel 1 for å danne tabletter som veiet 125 mg og inneholdt 10 mg AS-3201 per tablett.
Oppløsningsprosenten av den aktive substans fra tabletter ifølge eksempel 10, 11 og 12 i løpet av 15 minutter etter starten av oppløsningstesten var hhv. 89,4 %, 91,6% og 92,2%.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Som forklart ovenfor har det AS-3201-inneholdende hurtigoppløsende farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse forbedrede oppløsnings-egenskaper så vel som en god biotilgjengelighet.
Claims (12)
1. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter mikronisert (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyi)-1,2,3,4-tetrahydropyrrol[l ,2-a]pyrazin-4-spiro-3 '-pyrrolidin-1,2',3,5 '-tetron (heretter betegnet som "AS-3201"), som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 20 nm.
2. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelse på mikronisert AS-3201 er mindre enn 10 um.
3. Hurgigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstrørrelse på mikronisert AS-3201 er mindre enn 5 nm.
4. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til mikronisert AS-3201 er i området fra 0,5 um til 3 (im.
5. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert ved at det omfatter mikronisert AS-3201 i et forhold på 0,5 vekt% - 5 vekt%, et fortynningsmiddel i et forhold på 51 vekt% - 93,8 vekt%, et disintegreringsmiddel i et forhold på 5 vekt% - 35 vekt%, et bindemiddel i et forhold på 0,5 vekt% - 5 vekt%, og et smøremiddel i et forhold på 0,2 vekt% - 4 vekt%, i forhold til den totale vekt på det farmasøytiske preparat.
6. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det omfatter et fortynningsmiddel i et forhold på 59 vekt% - 88 vekt%, et desintegreringsmiddel i et forhold på 10 vekt% - 30 vekt%, et bindemiddel i et forhold på 1 vekt% - 3 vekt%, og et smøremiddel i et forhold på 0,5 vekt% - 3 vekt%.
7. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert ved at det omfatter mikronisert AS-3201 i et forhold større enn 5 vekt% og mindre enn 25 vekt%, et fortynningsmiddel i et forhold på 16 vekt% - 84,3 vekt%, et desintegreirngsmiddel i et forhold på 10 vekt% - 50 vekt%, et bindemiddel i et forhold på 0,5 vekt% - 5 vekt% og et smøremiddel i et forhold på 0,2 vekt% - 4 vekt% i forhold til total vekt av det farmasøytiske preparat.
8. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det omfatter et forynningsmiddel i et forhold på 29 vekt% - 73,5 vekt%, et desintegreringsmiddel i et forhold på 20 vekt% - 40 vekt%, et bindemiddel i et forhold på 1 vekt% - 3 vekt% og et smøremiddel i et forhold på 0,5 vekt% - 3 vekt%.
9. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8,
karakterisert ved at oppløsningsprosenten av den aktive substans er 50 % eller mer i løpet av 15 minutter etter start av oppløsningstesten.
10.. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at oppløsningsprosenten av den aktive substans er 80 % eller mer i løpet av 15 minutter etter start av oppløsningstesten.
11. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10,
karakterisert ved at det inneholder, som en stabilisator, minst én sur substans som har en pKa på mindre enn omtrent 5,6.
12. Hurtigoppløsende farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at den sure substansen er utvalgt blant gruppen bestående av sitronsyre, tartarsyre, maleinsyre og fosforsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30663597 | 1997-10-20 | ||
| PCT/JP1998/004658 WO1999020277A1 (fr) | 1997-10-20 | 1998-10-15 | Composition medicamenteuse a dissolution rapide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20002049D0 NO20002049D0 (no) | 2000-04-18 |
| NO20002049L NO20002049L (no) | 2000-06-19 |
| NO319049B1 true NO319049B1 (no) | 2005-06-06 |
Family
ID=17959478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20002049A NO319049B1 (no) | 1997-10-20 | 2000-04-18 | Hurtigopplosende farmasoytisk preparat som omfatter mikronisert (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrol[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7141249B2 (no) |
| EP (1) | EP1033132B1 (no) |
| KR (1) | KR100571614B1 (no) |
| CN (1) | CN1156277C (no) |
| AT (1) | ATE296101T1 (no) |
| AU (1) | AU740299B2 (no) |
| BR (1) | BR9814090A (no) |
| CA (1) | CA2306883C (no) |
| CZ (1) | CZ299018B6 (no) |
| DE (1) | DE69830333T2 (no) |
| ES (1) | ES2242298T3 (no) |
| HK (1) | HK1030359A1 (no) |
| HU (1) | HUP0004132A3 (no) |
| ID (1) | ID23915A (no) |
| NO (1) | NO319049B1 (no) |
| NZ (1) | NZ503796A (no) |
| PL (1) | PL191533B1 (no) |
| PT (1) | PT1033132E (no) |
| RU (1) | RU2203665C2 (no) |
| TR (1) | TR200001056T2 (no) |
| TW (1) | TW592728B (no) |
| WO (1) | WO1999020277A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2306883C (en) * | 1997-10-20 | 2007-11-27 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201 |
| CA2606510C (en) | 2005-05-26 | 2014-07-22 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation for oral administration comprising an imide compound |
| CA2733778A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
| CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK607188A (da) * | 1987-11-02 | 1989-06-22 | Merck & Co Inc | Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse |
| TW202450B (no) * | 1991-06-26 | 1993-03-21 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPH0518672A (ja) * | 1991-07-09 | 1993-01-26 | Daido Steel Co Ltd | 熱処理炉の冷却域における炉体構造 |
| DE4141351A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Basf Ag | Stabile pulverfoermige vitamin- und/oder carotinoid-praeparate und verfahren zu deren herstellung |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| DK1038525T3 (da) * | 1997-10-20 | 2004-08-02 | Dainippon Pharmaceutical Co | Stabiliseret farmaceutisk præparat af tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin |
| CA2306883C (en) * | 1997-10-20 | 2007-11-27 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201 |
-
1998
- 1998-10-15 CA CA002306883A patent/CA2306883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 DE DE69830333T patent/DE69830333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 CZ CZ20001418A patent/CZ299018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 AT AT98947883T patent/ATE296101T1/de active
- 1998-10-15 TR TR2000/01056T patent/TR200001056T2/xx unknown
- 1998-10-15 CN CNB98812372XA patent/CN1156277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 AU AU94619/98A patent/AU740299B2/en not_active Ceased
- 1998-10-15 WO PCT/JP1998/004658 patent/WO1999020277A1/ja active IP Right Grant
- 1998-10-15 HU HU0004132A patent/HUP0004132A3/hu unknown
- 1998-10-15 US US09/529,715 patent/US7141249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 RU RU2000112538/14A patent/RU2203665C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 PL PL340045A patent/PL191533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ID IDW20000676A patent/ID23915A/id unknown
- 1998-10-15 BR BR9814090-6A patent/BR9814090A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 KR KR1020007004191A patent/KR100571614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 EP EP98947883A patent/EP1033132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 NZ NZ503796A patent/NZ503796A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 PT PT98947883T patent/PT1033132E/pt unknown
- 1998-10-15 ES ES98947883T patent/ES2242298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 TW TW087117258A patent/TW592728B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002049A patent/NO319049B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-29 HK HK01100617A patent/HK1030359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-03 US US11/498,147 patent/US20060269599A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030099698A1 (en) | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production | |
| US20090292016A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions Containing Pravastatin | |
| NO319049B1 (no) | Hurtigopplosende farmasoytisk preparat som omfatter mikronisert (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrol[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron | |
| US20030096014A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole | |
| EP0636023B1 (en) | Aminoguanidine spray drying process | |
| EP1864677B1 (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof | |
| EP2364138A2 (en) | Palonosetron formulation | |
| US20070281000A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
| WO2007142628A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
| US6245785B1 (en) | Dissolution of triprolidine hydrochloride | |
| MXPA00003747A (en) | Rapidly soluble drug composition | |
| JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 | |
| CA2659814A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |