DE69830333T2 - SCHNELLÖSLICHE ARZNEIMITTELZUSAMMENSETZUNG ENTHALTEND MIKRONISiERTE AS-3201 - Google Patents

SCHNELLÖSLICHE ARZNEIMITTELZUSAMMENSETZUNG ENTHALTEND MIKRONISiERTE AS-3201 Download PDF

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Mamoru Amagasaki-shi OHASHI
Kazuyoshi Kitakatsuragi-gun OGASAWARA
Yoshimi Suita-shi SHIRAI
Hiroshi Ibaraki-shi FUJIOKA
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung von (R)-2-(4-Brom-2-fluor-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron (im Folgenden als "AS-3201" bezeichnet), das starke Aldosereduktaseinhibitoraktivität hat.
  • STAND DER TECHNIK
  • AS-3201 ist eine Verbindung der folgenden Formel. Diese Verbindung wird in Beispiel 22 des Japanischen Patents Nr. 2516147 (USP 5,258,382), Referenzbeispiel 12 der JP-A-6-192222 (Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)) und im Experiment der JP-A-8-176105 (Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)) beschrieben und ihre starken Aldosereduktaseinhibitoraktivitäten sind dort offenbart.
    Figure 00010001
  • Beispiel 28 des Japanischen Patents Nr. 2516147 (USP 5,258,382) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung spezifischer AS-3201-Tabletten. Das heißt, es wird dort beschrieben, dass AS-3201 (1 g), Maisstärke (25 g), Lactose (58 g), kristalline Cellulose (11 g), Hydroxypropylcellulose (3 g), leichte wasserfreie Kieselsäure (1 g) und Magnesiumstearat (1 g) vermischt werden, granuliert werden und durch ein herkömmliches Verfahren zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht von je 100 mg verarbeitet werden.
  • Während der Untersuchungen über Verfahren zur Herstellung AS-3201-enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen mit ausgezeichneter Bioverfügbarkeit haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass die Wasserlöslichkeit der Substanz im Bereich von niedrigem pH mit mehreren μg/ml extrem niedrig ist, und daher variiert die Plasmakonzentration an AS-3201 unter den Personen, denen es verabreicht wird, stark.
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung weitere intensive Untersuchungen angestellt und haben festgestellt, dass durch Verwendung von mikronisiertem AS-3201 in einer Zusammensetzung die Auflösungscharakteristika der Substanz aus der Zusammensetzung deutlich verbessert sind. Als Resultat kann eine AS-3201-enthaltende, sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die mikronisiertes AS-3201 mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als 20 μm umfasst und die 15 Minuten nach dem Beginn des Auflösungstests durch die Blattrührer ("paddle")-Methode eine prozentuale Auflösung der aktiven Substanz von 50% oder darüber aufweist.
  • Im Folgenden werden die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Ausdrücke erläutert.
  • Das "mikronisierte AS-3201" bezeichnet Pulver mit AS-3201, die eine mittlere Partikelgröße von weniger als 20 μm haben. Die "mittlere Partikelgröße" meint eine Partikelgröße, die 50% bei der kumulativen Partikelverteilung auf Gewichts- oder Volumen-Basis ausmacht (siehe HA Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets"; Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, Bd. 2, 174-186; Kouichi IINOYA (Herausg.), "Handbook of Powder and Particle Measurement (in Japanisch)", The NIKKAN KOGYO SHINBUN LTD., 1981, 29-36). Der "Auflösungstest" meint einen Test, in dem die Auflösung von AS-3201 aus pharmazeutischen Testzusammensetzungen in einer Menge, die 20 mg AS-3201 entspricht, nach dem Paddel-Verfahren (50 U/min) beurteilt wird, welches in der 12. Ausgabe der Pharmakopöe von Japan spezifiziert ist, wobei ein 0,2 M Phosphatpuffer (pH 6,5, 900 ml) als Testlösung verwendet wird und AS-3201 durch Spektrophotometrie bei 300 nm analysiert wird. Der "pKal"-Wert" bezeichnet einen Säuredissoziationsexponenten einer sauren Substanz bei 25°C in einer unendlich verdünnten Lösung davon. Wenn eine saure Substanz eine mehrbasige Säure ist, so ist der Säuredissoziationsexponent in der ersten Dissoziationsstufe gemeint. Der Ausdruck "Wasserlöslichkeit" meint die maximale Menge eines gelösten Stoffs, der in 100 ml Wasser gelöst ist. Der Ausdruck "etwa" wird in der Absicht verwendet, dass die Werte, die auf diesen Ausdruck folgen, eingeschlossen sind.
  • Die mittlere Partikelgröße des mikronisierten AS-3201 ist vorzugsweise weniger als etwa 10 μm, bevorzugter weniger als etwa 5 μm und liegt am vorteilhaftesten im Bereich von etwa 0,5 μm bis etwa 3 μm.
  • Nach dem im Japanischen Patent Nr. 2516147 (USP 5,258,382) offenbarten Verfahren können üblicherweise AS-3201-Kristalle mit einer mittleren Partikelgröße von etwa 60 μm bis etwa 120 μm erhalten werden. Die Mikronisierung von AS-3201-Kristallen wird üblicherweise unter Verwendung einer Mühle hergestellt, die herkömmlicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet eingesetzt wird. Mühlen sind z.B. eine Strahlmühle, z.B. Jet Mill (hergestellt von SEISHIN ENTERPRISE Co., Ltd., Japan), eine Hochgeschwindigkeits-Rotationsschlagprallmühle, z.B. Sample Mill (hergestellt von Hosokawa Micron Corporation, Japan), Stiftmühle (hergestellt von ALPINE, Deutschland) oder Angmill (hergestellt von Hosokawa Micron Corporation, Japan), eine Nassform-Hochgeschwindigkeits-Taumel-Reibmühle, z.B. MICROS (hergestellt von Nara Machinery Co., Ltd., Japan) und eine Taumelmühle, z.B. eine Kugelmühle. Um mikronisierte Pulver mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als 5 μm zu erhalten, wird vorzugsweise eine Strahlmühle verwendet. Die Mikronisierung kann nur an AS-3201-Kristallen oder an einem Gemisch aus AS-3201-Kristallen und einem Teil oder dem Ganzen der pharmazeutischen Exzipienzien oder Träger, die bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, durchgeführt werden.
  • Die AS-3201 enthaltende, sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in festen Dosierungsformen vorliegen und umfasst z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate bzw. Körner, Pulver usw. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem mikronisiertes AS-3201 mit pharmazeutischen Exzipienzien oder Trägern, z.B. Verdünnungsmitteln, Zerfallsmitteln, Bindemitteln und Gleitmitteln nach einem herkömmlichen Verfahren vermischt wird. Das Gemisch wird beispielsweise durch Nassgranulierung, z.B. Hochschergranulierung, Wirbelbettgranulierung, Rührwirbelbettgranulierung, zentrifugale Fließbettgranulierung oder Extrusionsgranulierung, oder durch Trockengranulierung, z.B. Walzenkomprimierung oder Stoßen granuliert; dann werden die resultierenden Körner bzw. wird das resultierende Granulat in Kapseln für Kapselzubereitungen gegeben oder für Tablettenzubereitungen verpresst. Alternativ kann ein Gemisch aus mikronisiertem AS-3201 und pharmazeutischen Exzipienzien oder Trägern direkt in Kapseln für Kapselzubereitungen gegeben werden oder für Tablettenzubereitungen verpresst werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls beschichtet werden oder können zusätzlich Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, Färbemittel, Aromamittel usw. enthalten.
  • Die pharmazeutischen Exzipienzien oder Träger können beliebige sein, ausgenommen solche, die eine schlechte Kompatibilität mit AS-3201 zeigen. Die Verdünnungsmittel umfassen z.B. Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, D-Mannit, Saccharose, Glucose, Erythritol, Xylit, D-Sorbit, wasserfreies dibasisches Calciumphosphat und Calciumsulfat. Die Sprengmittel sind z.B. Stärke, kristalline Cellulose, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, Carmellose, Carmellose-Calcium, Natriumcarboxymethylstärke, Croscarmellose-Natrium, teilweise vorgelatinierte Stärke und Hydroxypropylstärke. Die Bindemittel sind z.B. Akazien gummi, Stärke, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Pullulan, Gelatine, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carmellose-Natrium und Dextrin. Die Gleitmittel sind z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Saccharoseester von Fettsäuren, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talk, hydriertes Öl und Macrogol.
  • Die Stabilisatoren können beliebige pharmazeutisch annehmbare saure Substanzen sein, die eine stärkere Azidität als AS-3201, d.h. pKa = 5,6–5,8, haben; bevorzugte saure Substanzen sind solche mit einem pKal von weniger als 4,5 und einer Wasserlöslichkeit von größer als 10 g/100 ml bei 15°C bis 25°C. Bevorzugtere saure Substanzen sind solche mit einem pKal von kleiner als etwa 3,3 und einer Wasserlöslichkeit von größer als etwa 50 g/100 ml bei 15°C bis 25°C. Besonders bevorzugte saure Substanzen sind z.B. Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure und Phosphorsäure. Unter diesen sauren Substanzen ist Weinsäure am bevorzugtesten. Der Gehalt der sauren Substanz liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 2,5 Gew.-%. Es ist vorteilhaft, einen Stabilisator im Fall der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die AS-3201 enthält, in einem Verhältnis von weniger als etwa 5 Gew.-% zuzusetzen.
  • Die obenflächenaktiven Mittel, die in der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zu verwenden sind, sind z.B. Sorbitanfettsäureester und Polysorbate. Die Färbemittel sind z.B. Teerfarbe, Karamell und rotes Eisenoxid. Die Aromamittel sind z.B. Süßungsmittel und Duftstoffe.
  • Die Auflösungscharakteristika der aktiven Substanz aus der Zusammensetzung kann durch Verwendung von mikronisiertem AS-3201 und durch weiteres Kontrollieren des Kombinationsverhältnisses von pharmazeutischen Exzipienten oder Trägern deutlich verbessert werden; AS-3201-enthaltende, sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzungen mit verbesserten Auflösungscharakteristika wie auch guter Bioverfügbarkeit können so erhalten werden. Der Kombinationsanteil der pharmazeutischen Exzipienten oder Träger kann in Abhängigkeit vom Gehalt an AS-3201 variieren. Der Gehalt an AS-3201 in der vorliegenden sich schnell auflösenden pharmazeutischen Zusammensetzung liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Wenn der Anteil an AS-3201 im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt, dann umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung üblicherweise ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von etwa 51 Gew.-% bis etwa 93,8 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von etwa 5 Gew.-% bis etwa 35 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von etwa 0,2 Gew.-% bis 4 Gew.-%. Bevorzugter umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von etwa 59 Gew.-% bis etwa 88 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von etwa 10 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von etwa 1 Gew.-% bis etwa 3Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-%. Wenn der Anteil an AS-3201 mehr als 5 Gew.-% und weniger als etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, ist, dann umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung üblicherweise ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von etwa 16 Gew.-% bis etwa 84,3 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von etwa 10 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-% und bevorzugter ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von etwa 29 Gew.-% bis etwa 73,5 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von etwa 20 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von etwa 1 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-%.
  • Da AS-3201 eine extrem niedrige Wasserlöslichkeit mit einem Ausmaß von mehreren μg/m1 im niedrigen pH-Bereich hat, gibt es eine Korrelation zwischen der Anfangsauflösungsgeschwindigkeit und der Bioverfügbarkeit von AS-3201-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen; Zusammensetzungen, die eine bessere Anfangsauflösungsgeschwindigkeit haben, können eine bessere Bioverfügbarkeit zeigen. Unter dem obigen Gesichtspunkt sind vorteilhafte Zusammensetzungen solche, die 15 min nach dem Beginn des Auflösungstests eine prozentuale Auflösung der aktiven Substanz von 50% oder darüber aufweisen; und bevorzugter sind pharmazeutische Zusammensetzungen solche, die 15 min nach dem Beginn des Auflösungstests eine prozentuale Auflösung der aktiven Substanz von 80% oder darüber aufweisen.
  • Die AS-3201-enthaltende, sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann in eine Flasche abgepackt werden, wobei Materialien mit geringer Feuchtigkeitspermeabilität verwendet werden, oder sie kann in feuchtigkeitsbeständigen Verpackungen, z.B. heißgesiegelten Verpackungen, verpackt werden, wenn dies erforderlich ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Diagramm, das ein Auflösungsmuster der Tabletten der Beispiele 1 und 2 und des Vergleichsbeispiels 1 zeigt.
  • BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter durch Beispiele und ein Vergleichsbeispiel erläutert. Die mittlere Partikelgröße wurde unter Verwendung eines Laserdiffrakti ons-Partikelgrößenverteilungs-Analysators (HELOS & RODOS (Marke), hergestellt von SYMPATEC GmbH, Deutschland) gemessen und aus der kumulativen Partikelverteilung auf Volumenbasis durch das Trockenluftdispersionsverfahren (Dispersionsluftdruck: 0,5 atm) errechnet. BEISPIEL 1: Herstellung von Tabletten:
    AS-3201 160 g
    Weinsäure 8 g
    Lactose 492 g
    niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 300 g
    Hydroxypropylcellulose 20 g
    Magnesiumstearat 20 g
    Summe 1000 g
  • AS-3201-Kristalle wurden unter Verwendung einer Single Truck Jet Mill (hergestellt von SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD., im Folgenden als "Strahlmühle" bezeichnet) mit einem Kompressionsluftdruck von 6 kg/cm2 mikronisiert, wobei Pulver mit einer mittleren Partikelgröße von etwa 1,5 μm erhalten wurden. Die so erhaltenen mikronisierten AS-3201-Pulver, Lactose und gering substituierte Hydroxypropylcellulose wurden in einen Wirbelbettgranulator und -trockner eingefüllt und dann wurde das Gemisch granuliert, indem eine Lösung von Weinsäure in einer 5%igen wässrigen Hydroxypropylcellulose-Lösung darauf gesprüht wurde. Die Körner bzw. das Granulat wurden bzw. wurde getrocknet und es wurde Magnesiumstearat zugesetzt und das Gemisch wurde in einem V-Mischer gemischt. Das resultierende Produkt wurde an einer Rotationstablettiermaschine komprimiert, wobei Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg erhalten wurden, die jeweils 20 mg AS-3201 enthielten.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von Tabletten:
  • AS-3201-Kristalle wurden mit einer Probenmühle (hergestellt von Hosokawa Micron Corporation) mikronisiert, wobei Pulver mit einer mittleren Partikelgröße von etwa 10 μm erhalten wurden. Die so erhaltenen mikronisierten AS-3201-Pulver wurden granuliert, getrocknet und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 verpresst, wobei Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg erhalten wurden, die jeweils 20 mg AS-3201 enthielten.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 1
  • Herstellung von Tabletten:
  • Nicht-mikronisierte AS-3201-Kristalle mit einer mittleren Partikelgröße von etwa 87 μm wurden granuliert, getrocknet und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 verpresst, wobei Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg erhalten wurden, die jeweils 20 mg AS-3201 enthielten.
  • EXPERIMENT 1
  • Auflösungstest:
  • Die Auflösung der aktiven Substanz aus den Tabletten, die in den Beispielen 1 und 2 und in Vergleichsbeispiel 1 erhalten worden waren, wurde nach der Paddel-Methode (50 U/min) bewertet, die in der 12. Ausgabe der Pharmakopöe von Japan spezifiziert ist, wobei ein 0,2 M Phosphatpuffer (pH 6,5, 900 ml) als Testlösung verwendet wurde. Der quantitative Assay für AS-3201 wurde durch Spektrophotometrie bei 300 nm durchgeführt.
  • Die Resultate sind in 1 gezeigt. Jeder Punkt von 1 zeigt den Mittelwert der Resultate in drei Wiederholungen der Experimente an jeder Tablette von Beispiel 1, Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 1.
  • Wie in 1 gezeigt ist, zeigen die Tabletten von Beispiel 1 und Beispiel 2 deutlich verbesserte Auflösungscharakteristika, wenn man Vergleiche mit den Tabletten von Vergleichsbeispiel 1 anstellt. BEISPIEL 3 Herstellung von Tabletten:
    AS-3201 160 g
    Weinsäure 10 g
    Lactose 600 g
    niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 200 g
    Hydroxypropylcellulose 20 g
    Magnesiumstearat 10 g
  • Summe 1000 g
  • Die obigen Komponenten wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt und unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg, die jeweils 20 mg AS-3201 enthielten, verpresst. Die prozentuale Auflösung der aktiven Substanz aus den so erhaltenen Tabletten war 15 min nach Beginn des Auflösungstests 72,6%. BEISPIEL 4 Herstellung von Tabletten:
    AS-3201 20 g
    Weinsäure 8 g
    Lactose 732 g
    niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 200 g
    Hydroxypropylcellulose 20 g
    Magnesiumstearat 20 g
    Summe 1000 g
  • AS-3201-Kristalle wurden unter Verwendung einer Strahlmühle mit einem Kompressionsluftdruck von 6 kg/cm2 mikronisiert und das resultierende Produkt wurde in einen Fließbettgranulator und -trockner zusammen mit Lactose und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose gefüllt und dann wurde das resultierende Produkt unter Aufsprühen einer Lösung von Weinsäure in einer 5%igen wässrigen Hydroxypropylcellulose-Lösung granuliert. Die Körner bzw. das Granulat wurden getrocknet, und es wurde Magnesiumstearat zugesetzt und das Gemisch wurde in einem V-Mischer gemischt. Das resultierende Produkt wurde an einer Rotationstablettiermaschine komprimiert, wobei Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg erhalten wurden, die jeweils 2,5 mg AS-3201 enthielten.
  • Die prozentuale Auflösung der aktiven Substanz aus den so erhaltenen Tabletten war 15 min nach Beginn des Auflösungstests 93,0%. BEISPIEL 5 Herstellung von Tabletten:
    AS-3201 80 g
    Weinsäure 4 g
    Lactose 246 g
    niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 150 g
    Hydroxypropylcellulose 10 g
    Magnesiumstearat 10 g
    Summe 500 g
  • AS-3201-Kristalle wurden unter Verwendung einer Strahlmühle mit einem Kompressionsluftdruck von 6 kg/cm2 mikronisiert, und es wurden Lactose und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose zugesetzt und dann wurde das resultierende Gemisch in einem Universalmischer für 5 Minuten gemischt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von Weinsäure in einer 4%igen wässrigen Hydroxypropylcellulose-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten weiter geknetet. Das Gemisch wurde getrocknet und es wurde Magnesiumstearat zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde an einer Einzelstanz-Tablettiermaschine verpresst, wobei Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg erhalten wurden, die jeweils 20 mg AS-3201 enthielten.
  • Die prozentuale Auflösung der aktiven Substanz aus den so erhaltenen Tabletten war 15 Minuten nach Beginn des Auflösungstests 93,2%. BEISPIEL 6 Herstellung von Tabletten:
    AS-3201 144 g
    Lactose 549 g
    niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 180 g
    Hydroxypropylcellulose 18 g
    Magnesiumstearat 9 g
    Summe 900 g
  • AS-3201-Kristalle wurden unter Verwendung einer Strahlmühle mit einem Kompressionsluftdruck von 6 kg/cm2 mikronisiert und das resultierende Produkt wurde in einen Wirbelbettgranulator und -trockner zusammen mit Lactose und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose gegeben und dann wurde das Gemisch unter Aufsprühen einer 5%igen wässrigen Hydroxypropylcellulose-Lösung granuliert. Nach Trocknung wurde den Körnern Magnesiumstearat zugesetzt und das Gemisch wurde in einem V-Mischer gemischt. Das resultierende Produkt wurde an einer Rotationstablettiermaschine komprimiert, wobei Tabletten erhalten wurden, die 125 mg wogen und jeweils 20 mg AS-3201 enthielten.
  • Die prozentuale Auflösung der aktiven Substanz aus den so erhaltenen Tabletten war 15 Minuten nach Beginn des Auflösungstests 92,0%.
  • BEISPIELE 7 - 9 Herstellung von Tabletten:
    Figure 00100001
  • AS-3201, das unter Verwendung einer Strahlmühle mikronisiert worden war, wurde granuliert, getrocknet und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 komprimiert, wobei Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg erhalten wurden, die jeweils 5 mg AS-3201 enthielten.
  • Die prozentuale Auflösung der aktiven Substanz aus den Tabletten der Beispiele 7,8 und 9 war 15 Minuten nach Beginn des Auflösungstests 91,0%, 94,5% bzw. 92,7%.
  • BEISPIELE 10 - 12 Herstellung von Tabletten:
    Figure 00100002
  • AS-3201, das unter Verwendung einer Strahlmühle mikronisiert worden war, wurde granuliert, getrocknet und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 komprimiert, wobei Tabletten erhalten wurden, die 125 mg wogen und jeweils 10 mg AS-3201 enthielten.
  • Die prozentuale Auflösung der aktiven Substanz aus den Tabletten der Beispiele 10, 11 und 12 war 15 Minuten nach Beginn des Auflösungstests 89,4%, 91,6% bzw. 92,2%.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie oben erläutert, hat die AS-3201-enthaltende, sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verbesserte Auflösungscharakteristika wie auch eine gute Bioverfügbarkeit.

Claims (9)

  1. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung, die mikronisiertes (R)-2-(4-Bromo-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a)pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron (im Folgenden als „AS-3201" bezeichnet) mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als 20 μm umfasst und die 15 Minuten nach dem Beginn des Auflösungstests durch die Paddel-Methode eine prozentuale Auflösung der aktiven Substanz von 50% oder darüber aufweist.
  2. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die mittlere Partikelgröße des mikronisierten AS-3201 weniger als 10 μm beträgt.
  3. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die mittlere Partikelgröße des mikronisierten AS-3201 weniger als 5 μm beträgt.
  4. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die mittlere Partikelgröße des mikronisierten AS-3201 im Bereich von 0,5 μm bis 3 μm liegt.
  5. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, die das mikronisierte AS-3201 in einem Anteil von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von 51 Gew.-% bis 93,8 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von 5 Gew.-% bis 35 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von 0,2 Gew.-% bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst.
  6. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von 59 Gew.-% bis 88 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von 1 Gew.-% bis 3 Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von 0,5 Gew.-% bis 3 Gew.-% umfasst.
  7. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, die das mikronisierte AS-3201 in einem Anteil von mehr als 5 Gew.-% und weniger als 25 Gew.-%, ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von 16 Gew.-% bis 84,3 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von 0,2 Gew.-% bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst.
  8. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die ein Verdünnungsmittel in einem Anteil von 29 Gew.-% bis 73,5 Gew.-%, ein Sprengmittel in einem Anteil von 20 Gew.-% bis 40 Gew.-%, ein Bindemittel in einem Anteil von 1 Gew.-% bis 3 Gew.-% und ein Gleitmittel in einem Anteil von 0,5 Gew.-% bis 3 Gew.-% umfasst.
  9. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, die 15 Minuten nach dem Beginn des Auflösungstests eine prozentuale Auflösung der aktiven Substanz von 80% oder darüber aufweist.
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