TW592728B - A fast-dissolving pharmaceutical composition - Google Patents

Description

592728 五、

經濟、邺中央標準局員工消費合作社印製

A ir 發明説明（f ) 領域 本發明為關於含有具有強力之醛糖還原酶（aldose reductase)抑制作用之（R)-2 - (4 -溴-2-氟罕基）-1，2,3, 4〜四氫吡咯並〔1 , 2 - a〕吡阱-4 -螺-3 ’ -吡咯烷-1，2 ’，3， 5，〜四酮（以下，稱為「AS-3201」）之速溶性醫藥組成物 ^&柃術 AS-3201為以下式表示之化合物。該化合物為在曰本 專利第25 1 6 1 47號公報（美國專利專利第5 25 8 38 2號說0月 書）之實施例22,特開平6-192222號公報〔Chem.Abstr· 122,9860(1995)〕之參考例12及特開平8-176105號公報 〔Chem* Abstr,,125, 221569(1996)]之試驗例中被記 載，且示出其強力的醛耱還原酶抑制作用。 〇Hi

Q 日本專利第2516147號公報（美國專利第5258382號說 明書）之實施例28為記載AS-3201之特定錠劑的製法。即 ，記載「依據常法，將AS-320 1 ( 1克）、玉米殿粉（25克） 、乳糖（58克）、結晶纖維素（11克）、經丙基纖維素（3克） 、輕質砂酸酐（1克）及硬脂酸鎭（1克）混合，作成穎粒狀 ，並且壓縮成型，調製成1錠1〇0毫克之鍵劑10()0鍵。」 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

592728 五、發明説明（> ) 本發明者等在檢討含有生物利用率（b i 0 a v a i 1 a b i 1 U y ) 優異之A S - 3 2 0 1之醫藥組成物之製法的過程中，發現該 物質對水之溶解度在低pH領域中為非常低至數// g/ml , 因此AS-3 20 1之血中濃度乃依據個體而有極大之偏差。 本發明者等繼續致力研究，結果發現於調製醫藥組成 物時，使用微粉粉碎化之A S _ 3 2 0 1，則可令溶出性顯箸 改善，且其結果，取得生物利用率良好之含有AS_3 2 0 1 之速溶性醫藥組成物，並且完成本發明。 發明之椹示 本發明為提供含有微粉碎化之AS-3 20 1所組成之速溶 性醫藥組成物。 說明本說明書中之用語。 所諝「微粉碎化之/^-320 1」為意指具有更小於約20以《1 之平均粒徑之AS-3 20 1粉末。所謂「平均粒徑」為意指 由質量（體積）基準之粒度分布的累積分布所求出之50% 粒徑〔參照 HA Lieberman等，”Pharmaceutical Dosage ，Vo 1 . 2, 17 4-1 B6 ;井伊谷鋼_(編）「粉粒體計測手册」 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，日刊工業新閬社，1 9 8 1 , 2 6 - 3 6〕。所諝「溶出試驗」 為意指依據第1 2販日本藥典記載之方法，於試驗液中使 用PH6, 5磷酸緩衝液（0.2M) 9 00毫升，以漿葉法（Paddle method)評價各醫藥組成物（AS- 3 20 1相當於20毫克之份 量）之溶出性，並且以吸光度法（3 0 0 n m )進行A S - 3 2 0 1定 量之試驗。所諝「P K a」為意指酸性物質於2 5 t:、無限 稀釋溶液中之酸解離指數，且於多鹼酸之情形中，為意 一 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592728 五、發明説明（4 ) 指第一階段解離之指數。所諝「對水之溶解度」為意指 於水100毫升中可溶解之溶質的最大質量。用語「約」 為意圖使用於包含下列計數之數值。 微粉碎化之A S - 3 2 0 1之平均粒徑以小於約1 0 y m者為佳 ，且小於約5 α πι者更佳，並以約0, 5 // ίο〜約3 // m範圍者 為特佳。 若依據日本專利第2516147號公報（美國專利第5258382 號說明書）記載之方法製造，則通常取得具有約6 0 W m〜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約1 2 0 w m平均粒徑之A S - 3 2 0 1結晶。A S - 3 2 0 1結晶之黴粉 碎化可使用製劑領域所常用之粉碎機予以進行。粉碎機 之具體例可列舉如噴射磨（清新企業製、日本）般之流體 能量粉碎機、如S a in p 1 e Μ丨1 1 (細川M i c r ο η公司製.、日本） 、Pin Mi 11 (ALPINE公司製、德國）、Ongul (細川 Mi cron 公司製，日本）般之高速迴轉式衝擊粉碎機、如Microse (奈良機槭製作所製、日本）般之濕式高速迴轉粉碎機、 如球磨般之迴轉磨。為了取得具有小於約5 y m平均粒徑 之微粉碎粉末，則以流體能量粉碎機為合適使用。微粉 碎化為以單獨之AS-320 1結晶，或與部分或全部之製造 醫藥組成榭所使用之醫藥品用添加物（載體）混合之狀態 進行亦可。 本發明之含有AS-3 20 1之速溶性醫藥組成物型式，可 列舉例如固形製剤，具體而言，可列舉錠劑、膠囊劑、 顆粒劑、散劑等。此些醫藥組成物為微粉碎化之AS- 3 2 0 1 中，將賦形劑、崩壞劑、黏合劑及潤滑劑般之醫藥品用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592728 五、發明説明（4 ) 添加物（載體）依據法混合而製造。例如，進行拌製粒 、流動層製粒、轉動製粒、離心轉動製粒、擠出製粒等 之濕式製粒或棍式緊壓機、爐渣打錠等之乾式製粒予以 顆粒化後，充瑱至膠囊刖可諝製成膠囊劑，或者將其壓 縮成形則可調製成錠劑。又，將黴粉碎化之AS - 3 2 0 1中 混合醫藥品用添加物（載體）者直接充瑱至膠囊則亦可調 製成_囊劑，或者將其壓縮成形則亦可調製錠劑。此些 醫藥組成物視需要，亦可施以塗層。又，本發明之醫藥 組成物視需要，亦可添加安定劑、界面活性劑、箸色劑 、矯味劑等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醫藥品用添加物（載體）可使用與AS-3 2 0 1無特別配合 性差之物質。賦形劑之具體例可列舉乳糖、澱粉、結晶 纖維素、D -甘露糖醇、白糖、《萄糖、赤蘚糖醇、木糖 醇、D-山梨糖醇、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣。崩壞劑之具 體例可列舉澱粉、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素納、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交 聯羧甲基纖維素納、部分α化澱粉、羥丙基澱粉、黏合 劑之具體例可列舉阿拉伯橡_、澱粉、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、支鏈澱粉、明_、乙基 纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素納、糊精。潤滑劑 之具體例可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂 肪酸酯、輕質無水矽酸、滑石、硬化油、聚乙二醇。 安定劑為生理上所容許之酸性物質，可使用具有比 八$-32〇1之酸性度（01(3=5.6〜5.8)更強酸性度之物質， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 592728 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（，） 並且以p K a小於約4，5 ,且於1 5 °C〜2 5 °C中對水之溶解 度為大於約1 0克/ 1 0 0毫升之酸性物質為較佳，而p K a 小於約3 . 3，且於1 5 °C〜2 5 °C中對水之溶解度為大於約 50克/100毫升之酸性物質為待佳。酸性物質的待別適 當之具體例可列舉檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸或磷酸 ，其中以酒石酸為最佳。酸性物質之添加量較佳為約 0.5重量％〜約2.5重量％之範圍。於製造AS- 3 2 0 1含量 為小於約5重量％之醫藥組成物之情形中，期望添加安 定劑。 可於本發明醫藥組成物中添加之界面活性劑之具體例 可列舉山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚山梨酸酯類。著色劑之 具體例可列擧焦油色素、焦糖、紅色氣化鐵。矯味劑可 使用甘味料、香料等。 經由使用微粉碎化之AS- 3 20 1,可顯著改善溶解性， 而經由調節醫藥品用添加物（載體）之配合比，則可再改 善溶出性，製造出具有良好之生物利用率之含有AS- 3 2 0 1 之速溶性醫藥組成物。添加物的適當配合比為依據AS- 3 2 0 1 之含量而異。於本發明之速溶性醫藥組成物中，AS- 3 2 0 1 之含量通常相對於醫藥組成物總重量為在約〇 . 5重量％ 〜約25重量％之範圍。AS- 320 1含量相對於醫藥組成物 總量為約0 . 5重量％〜約5重量％時，添加物之配合比通 常為以約51重量％〜約93.8重量％之賦形劑、約5重量％ 〜約35重量％之崩壤劑、約0.5重量％〜約5重量％之黏 合劑及約0 . 2重量％〜約4重量％之潤滑劑比例為適當， -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 592728 五、發明説明（a ) 且再以約5 9重量％〜約8 8重量％之賦形劑，約1 0重量％ 〜約30重量％之崩壞劑、約1重量％〜約3重量％之黏合 劑及約0 . 5重量％〜約3重量％之潤滑劑比例為較佳。 AS-3 20 1之含量相對於醫藥組成物總重量為大於5重量％ 、少於約2 5重量％之比例之情形中，添加物之配合比通 常為以約16重量％〜約84.3重量％之賦形劑、約10重量％ 〜約50重量％之崩壞劑、約0.5重量％〜約5重量％之黏 合劑及約0 . 2重量％〜約4重量釤之潤滑劑比例為適當， 且再以約29重量％〜約73.5重量％之賦形劑，約20重量％ 〜約40重量％之崩壞劑，約19重量％〜約3重量％之黏 合劑及約0 . 5重量％〜約3重量％之潤滑劑比例為較佳。 含有AS-320 1之醫藥組成物，因為該物質對於水之瀋解 度在低pH區域中為非常低至數z/g/Hil，故初期溶出率 與生物利用率之間具有相關，且初期溶出率良好者則其 生物利用率亦為良好。由此觀點而言，溶出試驗中之試 驗開始15分鐘後之溶出率為50%以上之醫藥組成物為佳 ,且以溶解試驗中之試驗開始1 5分鐘後之溶出率為8 0 % 以上之醫藥組成物為更佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之含有AS-3201之速溶性醫藥組成物，視需要 ，可施以使用透濕性低之材料之瓶包裝、熱封包裝等之 防濕包裝。 單—1日1 第1圖為示出實施例1及2及比較例1之錠劑的溶出 形式圖。 -8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592728 ν' 五、發明説明（7 ) 奮施發明夕悬住形熊 以下列舉實施例及比較例，更具體說明本發明，但本 發明並非被限定於此些實施例。尚，平均粒徑為使用激 光繞射式粒度分布測定裝置〔Η E R 0 S & R 0 D 0 S (商標）， S Υ Μ P A T E C G m b Η製，德國〕進行測定，並由乾式分布法 (分散壓0.5氣壓）中體積基準之粒度分布的累積分布而 求出。 鬣錠劑之調製： AS-3201 160克 酒石酸 8克 乳糖 492克 低取代度羥丙基纖維素 300克 羥丙基纖維素 20克 硬脂酸鎂 20克 合計 1 0 0 0克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將AS-3 20 1結晶使用單軌噴射磨（清新企業製；以下簡 稱「噴射磨」），以壓縮壓6 k g f / c m 2予以粉碎，取得具 有約1 . 5 /i m平均粒徑之粉末。將此A S - 3 2 0 1粉末、乳糖 及低取代度羥丙基纖維素投入流動層製粒乾燥機，並且 以5 %羥丙基纖維素水溶液中溶解酒石酸之液體予以噴 霧製粒。乾燥後，加入硬脂酸鎂，並以V型混合機予以 混合。將其以旋轉式打錠機，壓縮成形為含有20毫克 AS-3201之1錠125毫克之錠劑。 窨施例2錠劑之調製： -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592728 Λ-? 1Γ 五、發明説明（ί ) 將A S _ 3 2 Ο 1結晶以S a hi p 1 e M i 1 1 (細川M i c r ο η公司製）粉 碎，取得具有約lOiUffl平均粒徑之粉末。將此AS- 3 2 0 1粉 未與實施例1同樣地製粒、乾燥及打錠，壓縮成形為含 有20毫克AS-3201之1錠125毫克之錠劑。 比較例1錠劑之調製： 將具有約8 7 // in平均粒徑之未粉碎A S - 3 2 0 1結晶與實施 例1同樣地製粒、乾燥及打錠，壓縮成形為含有2 0毫克 AS-3201之1錠125毫克之錠劑。 誌溶解試驗： 對於實施例1及2及比較例1之錠劑，依據第1 2販曰 本藥典記載之方法，於試驗液使用p Η 6 . 5磷酸緩衝液 (0 . 2 Μ ) 9 0 0毫升，以漿葉法（5 0 r p m )評價各錠劑之溶出性 。AS-320 1之定量為依據吸光度法（ 300ηπι)進行。 結果示於第1圖。第1圖之各點為示出對於實施例1 及2及比較例1之各錠劑試驗3回之結果的平均值。 如第1圖所闌明般，實施例1及2之錠劑，為較比較 例1之錠劑，具有顯箸改善之溶出性。 奮_例3銶劑之調製： AS-3201 160克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酒石酸 10克 乳糖 6 0 0克 低取代度羥丙基纖維素 200克 羥丙基纖維素 20克 硬脂酸鎂 1 〇克 合計 1 0 0 0克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4規為1(〇21〇'乂 297公釐) 592728 五、發明説明（9 ) 與實施例1同樣處理，壓縮成形為含有20毫克AS-3201 之1錠1 2 5毫克之錠劑。本錠劑於溶出試驗中之試驗開 始1 5分鐘後的溶出率為7 2 . 6 %。 實施例4錠劑之調製： AS-3201 20克 酒石酸 8克 乳糖 7 3 2克 低取代度羥丙基纖維素 200克 羥丙基纖維素 20克 硬脂酸錢 20克 合計 1 0 0 0克 將AS- 3 20 1結晶使用噴射磨，以壓縮壓6k gf/cm 2予以粉 碎後，與乳糖及低取代度羥丙基纖維素共同投入流動層 製粒乾燥機中，並且以5%羥丙基纖維素水溶液中溶解 酒石酸之液體予以噴霧製粒。乾燥後，加入硬脂酸鎂， 並以V型混合機予以混合。將其以旋轉式打錠機，壓縮 成形為含有2.5毫克AS-3201之1錠125毫克之錠劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本錠劑於溶出試驗中之試驗開始1 5分鐘後的溶出率為 93.0%。 奮偷例5錄劑之調製： 一 1 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592728 五、發明説明（、。） AS-3201 80克 酒石酸 4克 乳糖 246克 低取代度羥丙基纖維素 150克 羥丙基纖維素 1 〇克 硬脂酸_ 1 〇克 合計 500克 將AS-320 1結晶使用噴射磨，以壓縮壓6kgf/cm 2予以 粉碎後，加入乳糖及低取代度羥丙基纖維素，並以萬能 混合攪拌器混合5分鐘。加入4%羥丙基纖維素水溶液 中溶解酒石酸之液體再混練1 〇分鐘。乾燥後，加入硬脂 酸鎂，並以單發打錠機壓縮成形為含有20毫克AS-3201 之1錠125毫克之錠劑。 本錠劑於溶出試驗中之試驗開始1 5分鐘後的溶出率為 93,2%。 奮施例6錄劑之調製： AS-3201 144克 乳糖 549克 低取代度羥丙基纖維素 180克 羥丙基纖維素 18克 硬脂酸鎂 9克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合計 900克 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592728 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h1 五、發明説明（U ) 將AS- 320 1結晶使用噴射磨，以壓縮壓6kgf/cm 2予以 粉 碎 後 與 乳 糖 及 低 取 代 度羥丙 基 纖維素共同投入流動 層 製 粒 乾 燥 機 中 9 並 且 以 5%羥丙基纖維素水 溶液予以 噴 霧 製 粒 〇 乾 燥 後 > 加 入 硬脂酸 m ，並以V型混合機予 以 混 合 〇 將 其 以 旋 轉 式 打 錠機， 壓縮成形為含有20毫克 AS - 3 2 0 1 之 1 錠125毫克 之 錠劑。 本 錠 劑 於 溶 出 試 驗 中 之 試驗開 始 1 5分鐘後的溶出率為 92 • 096 〇 實 i 例 7〜9錄 劑 之 調 製 ： 實施例 7 實施例7 實施例9 AS -320 1 40克 40克 40克 酒 石 酸 8克 8克 8克 乳 糖 712克 6 7 2克 6 3 2克 低 取 代 度 羥 丙 基 纖 維 素 200克 240克 2 8 0克 羥 丙 基 纖 維 素 20克 20克 20克 硬 脂 酸 m 20克 20克 20克 合 計 1 000 克 1 000 克 1 0 0 0 克 將 噴 射 磨 所 粉 碎 之 AS -3201與實施例1同樣 地製粒、 乾 燥 及 打 錠 $ 並 且 壓 縮 成 形為含 有 5毫克AS - 3 2 0 1之1錠 1 2 5毫克之錠劑。 實 施 例 7、 8 及9 之錠劑於溶出試驗中之試 驗開始1 5 分 鐘 後 的 溶 出 率 分 別 為 91 • 096、 94 .5% 及 92 . 7% 〇 實 m 例 10 1 2錠劑之 諝 製 1 - 13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592728

A }Y 五、發明説明（ 實施例1 0實施例11實施例1 2 AS-3201 80克 80克 80克 酒石酸 8克 8克 8克 乳糖 67 2克 6 32克 5 9 2克 低取代度 羥 丙基纖維素 200克 240克 2 8 0克 羥丙基纖 維 素 20克 20克 20克 硬脂酸鎂 20克 20克 20克 合計 1000克 1000克 1000克 將噴射磨所粉碎之AS- 3 20 1與實施例1同樣地製粒、 乾燥及打錠，並且壓縮成形為含有5毫克AS- 3 2 0 1之1錠 1 2 5毫克之錠劑。 實施例1 0、11及1 2之錠劑於溶出試驗中之試驗開始1 5 分鐘後的溶出率分別為8 9 . 4 %、9 1 · 6 %及9 2 · 2 %。 產拳h夕m利用袢 如上述，本發明之含有AS-320 1之速溶性醫藥組成物 為具有改善之溶出性，且顯示出良好的生物利用率。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 _裝. 、11 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297.公# )

Claims (1)

1. 592728 会告泰 ,ϋ \ a .丨_ — — — .., , _______ 一 -·**». 一一 六、申請專利範圍 充抑 ---------*------------------- --------------….* 第8 7 1 1 7 2 5 8號「速溶性醫藥組成物」專利案 (92年12月31日修正） 六、申請專利範圍·· 1 . 一種速溶性醫藥組成物，其含有平均粒徑小於約20 μ m 之微粉碎化之（R ) - 2 - ( 4 -溴-2 -氟苄基卜1，2 , 3 , 4 -四氫 吡咯並〔1 , 2 - a〕吡哄-4 -螺-3 ’ -吡咯烷-1，2 \ 3，5 ’ -四 酮（以下稱爲「AS- 320 1」），其相對於醫藥組成物總重 量含有約0.5重量％〜5重量％且含有約51重量％〜 約9 3 . 8重量％之賦形劑、約5重量％〜約3 5重量％ 之崩壞劑、約0 . 5重量％〜約5重量％之黏合劑及約 0 . 2重量％〜約4重量％之潤滑劑。 2 .如申請專利範圍第1項之速溶性醫藥組成物，其中微 粉碎化之AS - 3 2 0 1的平均粒徑爲小於約1 0 // m之値。 3 .如申請專利範圍第1項之速溶性醫藥組成物，其中微 粉碎化之AS - 3 2 0 1的平均粒徑爲小於約5 // m之値。 4 .如申請專利範圍第1項之速溶性醫藥組成物，其中微 粉碎化之AS- 320 1的平均粒徑爲約〇.5//m〜約3//m之 範圍。 5 .如申請專利範圍第 1項之速溶性醫藥組成物，其含有 約59重量％〜約88重量％之賦形劑，約1 0重量％〜 約3 0重量％之崩壞劑、約1重量％〜約3重量％之黏 合劑及約0 · 5重量％〜約3重量％之潤滑劑。 6. —種速溶性醫藥組成物，其含有平均粒徑小於約20//m -1- 1592728

   六、申請專利範圍 之微粉碎化之（R)-2-(4 -溴-2-氟T基）-1，2,3,4 -四氫 吡咯並〔1 , 2 - a〕吡阱-4 -螺-3 ’ -吡咯烷-1，2 |，3，5 1 -四 酮（以下稱爲「AS- 3 20 1」）’其相對於醫藥組成物總重 量含有多於5重量％、少於約2 5重量％之比例，且含 有約1 6重量％〜約84 · 3重量％之賦形劑、約1 〇重量 %〜約5 0重量％之崩壞劑、約0 . 5重量％〜約5重量 %之黏合劑及約0 . 2重量％〜約4重量％之潤滑劑。

   7 .如申請專利範圍第6項之速溶性醫藥組成物，其中微 粉碎化之AS - 3 2 0 1的平均粒徑爲小於約1 〇 // m之値。 8 .如申請專利範圍第6項之速溶性醫藥組成物，其中微 粉碎化之AS- 3 20 1的平均粒徑爲小於約5//m之値。 9 .如申請專利範圍第6項之速溶性醫藥組成物，其中微 粉碎化之AS- 320 1的平均粒徑爲約0.5//m〜約3/zm之 範圍。

   1 〇 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其爲含有約29 重量％〜約73 . 5重量％之賦形劑，約20重量％〜約 4〇重量％之崩壞劑，約1重量％〜約3重量％之黏合 劑及約0 · 5重量％〜約3重量％之潤滑劑。 1 1 .如申請專利範圍第1或6項之速溶性醫藥組成物，其 於溶出試驗中之試驗開始1 5分鐘後之溶出率爲5 0 %以 上。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之速溶性醫藥組成物，其於溶 出試驗中之試驗開始1 5分鐘後之溶出率爲8 0 %以上。 -2- 592728 \、申請專利範圍 1 3 .如申請專利範圍第1或6項之速溶性醫藥組成物，其 爲含有至少一種比AS- 320 1酸性度更強之酸性物質作 爲安定劑。 1 4 .如申請專利範圍第1 1項之速溶性醫藥組成物，其爲含 有至少一種比AS- 320 1酸性度更強之酸性物質作爲安 定劑。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之速溶性醫藥組成物，其中酸 性物質爲檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸或磷酸。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之速溶性醫藥組成物，其中酸 性物質爲檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸或磷酸。 -3-