CZ299018B6 - Rychlerozpustný farmaceutický prípravek - Google Patents
Rychlerozpustný farmaceutický prípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299018B6 CZ299018B6 CZ20001418A CZ20001418A CZ299018B6 CZ 299018 B6 CZ299018 B6 CZ 299018B6 CZ 20001418 A CZ20001418 A CZ 20001418A CZ 20001418 A CZ20001418 A CZ 20001418A CZ 299018 B6 CZ299018 B6 CZ 299018B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- micronized
- pharmaceutical composition
- dissolving pharmaceutical
- fast
- fluorobenzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Rychlerozpustný farmaceutický prípravek se silnouinhibicní aktivitou vuci aldózové reduktáze, obsahující mikronizovaný (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3´-pyrrolidin-1,2´,3,5´-tetron, mající velikost cástic menší než 20 .mi.m, a který má rozpustnost 50 %hmotn. nebo více úcinné složky po 15 minutách od pocátku rozpouštecího testu. Predkládaný farmaceutický prípravek obsahuje prípadne stabilizátor a mávýrazne zlepšenou stabilitu.
Description
Rychlerozpustný farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká rychlerozpustného farmaceutického přípravku, který obsahuje (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrol[l,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidinl,2'„5'-tetron (dále označovaný jako „AS-3201“) se silnou inhibiční aktivitou vůči aldózové reduktáze.
Dosavadní stav techniky
AS-3201 je sloučenina obecného vzorce I:
Tato sloučenina je popsána v příkladu 22 japonského patentu 2 516 147 (USP 5 258 382), v referenčním příkladu 12 JP-A-6-192 222 (Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)) a v experimentální části JP-A-8-176 105 (Chem. Abstr., 125, 221 569 (1996)), kde je rovněž popsána její silná inhibiční aktivita vůči aldózové reduktáze.
Příklad 28 japonského patentu 2 516 147 (USP 5 258 382) popisuje postup přípravy specifických tablet obsahujících AS-3201. Podle tohoto příkladu se připraví směs obsahující AS-3201 (1 g), obilný škrob (25 g), laktózu (58 g) krystalickou celulózu (11 g), hydroxypropylcelulózu (3 g) světlou bezvodou kyselinu křemičitou (1 g) a magnézium stearát (1 g), směs se granuluje a běž25 ným postupem komprimuje do 1000 tablet o hmotnosti 100 mg.
Během vývoje způsobů přípravy farmaceutického přípravku obsahujícího AS-3201, který by poskytoval dobrou biologickou dostupnost, bylo zjištěno, že AS-3201 má velmi nízkou rozpustnost ve vodě v oblastech nízkého pH, tj. pouze několik pg/ml, a proto je u jednotlivců, kterým byl přípravek podáván, koncentrace AS-3201 v plazmě velmi proměnlivá.
Za této situace byly prováděny další studie a bylo zjištěno, že použití mikronizovaného AS-3201 v přípravku s vyšší rozpustností, výrazně zlepší vlastnosti přípravku a výsledkem je rychlerozpustný farmaceutický přípravek poskytující dobrou biologickou dostupnost.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje rychlerozpustný farmaceutický přípravek, obsahující mikronizo40 váný (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a] pyrazin-4-spi ro-3 pyrrolidin-l,2',3,5'-tetron mající velikost částic menší než 20 pm, a který má rozpustnost 50 % hmotn. nebo více účinné složky po 15 minutách od počátku rozpouštěcího testu.
-1 CZ 299018 B6
Význam používaných odborných výrazů:
Mikronizovaný AS-3201 je práškový AS 3201 o velikosti částic nepřesahující 20 pm. Střední velikost částic“ je velikost 50 % částic při kumulované distribuci částic na hmotnostní či objemové bázi (viz HA Lieberman et al., „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets“, Marcel Dekker, lne. New York, 1990, vol. 2, 174-186; Kouichi IINOYA (edit). „Handbook of Powder and Particle Measurement (japonsky)“, NIKKAN KOGYO SHINBUN LTD., 1981, 29-36). „Rozpouštěcí test“ je test, při němž rozpustnost AS-3201 z farmaceutického přípravku v množství odpovídajíío čímu 20 mg AS-3201 je stanovována „Paddle“ postupem (50 ot/min) jak je specifikován ve dvanáctém vydání „Pharmacopoeia of Japan“. Tento postup využívá 0,2 mol.l1 fosfátový pufr (pH 6,5; 900 ml) jako testovací roztok a stanovuje obsah AS-3201 spektrofotometricky při 300 nm. „pKAa]“ je kyselý disociační exponent kyselých látek při 25 °C v nekonečně zředěném roztoku. Pokud je kyselou látkou polybazická kyselina týká se kyselý disociační exponent diso15 ciace od prvního stupně. „Vodorozpustnost“ je maximální množství rozpuštěné látky ve 100 ml vody. Výraz „okolo“ je použit se záměrem zahrnout hodnoty následující po uvedeném výraze.
Střední velikost částic mikronizovaného AS-3201 je výhodně méně než 10 pm, výhodněji méně než 5 pm a nej výhodněji 0,5 až 3 pm.
Podle postupu popsaného v japonském patentu 2 516 147 (USP 5 258 382) lze připravit krystalický AS-3201 o střední velikosti částic 60 až 120 pm. Mikronizace krystalů AS-3201 se provádí v mlecím zařízení, běžně používaném ve farmaceutické výrobě. Vhodným zařízením je např. fluidní mlýn Jet Milí (SEISHIN ENTERPRISE Co.LTD., Japonsko), vysokootáčkový impaktní mlýn Sample Milí (Hosokawa Micron Corporation, Japonsko), Pin Milí (ALIPINE, Německo), nebo Angmill (Hosokawa Micron Corporation, Japonsko), vysokorychlostní omílací triturační mlýn pracující za vlhka jako je MICROS (Nara Machinery Co., Ltd., Japonsko) a omílací kuličkový mlýn. Nej lepší mikronizace, prášku o střední velikosti částic menší než 5 pm, lze docílit ve fluidním mlýnu. Mikronizaci lze provádět na samotných krystalech AS-3201 nebo na směsi obsahující krystaly AS-3201 a část nebo všechny farmaceutické excipienty nebo nosiče používané k přípravě farmaceutických přípravků.
Rychlerozpustný farmaceutický přípravek předkládaného vynálezu obsahující AS-3201 může být v pevné dávkové formě, např. jako tablety, kapsle, granule, prášek atd. Tyto lékové formy se při35 pravují běžným postupem, smícháním mikronizovaného AS-3201 s farmaceutickými excipienty nebo nosiči jako jsou ředidla, dezintegrátory, pojivá a lubrikanty. Například se směs granuluje za vlhka, např. vysokosmykovou granulaci, granulaci ve vznosu, granulaci ve vznosu za míchání, granulaci ve vznosu při centrifugací nebo extruzní granulaci nebo granulaci za sucha, jako je mletí na válcích nebo roztloukání; výsledné granule jsou rozplňovány do kapslí nebo komprimo40 vány do tablet. Alternativně se směs mikronizovaného AS-3201 a farmaceutických excipientů přímo rozplňuje do kapslí nebo komprimuje do tablet. Tyto farmaceutické přípravky lze případně potahovat, mohou dále obsahovat stabilizátory, povrchově aktivní látky, barviva, chuťové přísady atd.
Vhodnými farmaceutickými excipienty nebo nosiči jsou libovolné excipienty kromě těch, které by vykazovaly špatnou kompatibilitu s AS-3201. Ředidla zahrnují látky jako jsou laktóza, škrob, krystalická celulóza, D-manit, sacharóza, glukóza, erythrit, xylit, D-sorbit, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a síran vápenatý. Dezintegrátory zahrnují látky jako jsou škrob, krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, karmelóza, vápenatá sůl karmelózy, sodná sůl karboxymethylovaného škrobu, sodný sůl zesíťované karmelózy, částečně proželatinizovaný škrob a hydroxypropylovaný škrob. Pojivá zahrnují látky jako jsou akáciová guma, škrob, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkohol, pululan, želatina, ethylcelulóza, methylcelulóza, sodná sůl karmelózy a dextrin. Lubrikanty zahrnují látky jako jsou magnézium stearát, kalcium stearát, kyselina stearová, estery sacharózy a mastných kyselin, světlá bezvodá kyselina křemičitá, talek, hydrogenovaný olej a makrogol.
-2CZ 299018 B6
Stabilizátor je libovolná farmaceuticky přijatelná kyselá látka, kyselejší než AS-3201, tj. pKa je 5,6 až 5,8, výhodné kyselé látky jsou látky o pKa[ méně než 4,5 a rozpustnosti ve vodě přesahující 10 g/100 ml při 15 až 25 °C. Výhodnější kyselé látky jsou látky o pKai méně než 3,3 a rozpustnosti ve vodě přesahující 50 g/100 ml při 15 až 25 °C. Zvláště výhodné kyselé látky jsou např. kyselina citrónová, vinná, maleinová a fosforečná. Nejvýhodnější je kyselina vinná. Kyselé látky jsou obsaženy výhodně v množství 0,5 až 2,5 % hmotn. Při přípravě farmaceutického přípravku s obsahem AS-3201 je výhodné přidat stabilizátor v množství minimálně 5 % hmotn.
ío Povrchově aktivní látky používané v předkládaném vynálezu jsou např. estery sorbitu a mastných kyselin a polysorbáty. Jako barviva lze použít čerň, karamel a červený oxid železitý. Jako chuťové přísady lze použít např. sladidla a parfémy.
Rozpouštčcí charakteristiku účinné složky lze výrazně zlepšit použitím mikronizovaného
AS-3201 a dále dodržením určitého poměru obsahu excipientů či nosičů. Tímto postupem lze připravit rychlerozpustné farmaceutické přípravky obsahující AS-3201 o vyšší rozpustnosti, poskytující lepší biologickou dostupnost. Kombinační poměr farmaceutických excipientů nebo nosičů se může měnit podle obsahu AS-3201. Obsah AS-3201 v předkládaných farmaceutických přípravcích je obvykle v rozmezí 0,5 až 25 % hmotn., vzhledem k celkové hmotnosti farmaceu20 tického přípravku. Pokud je obsah AS-3201 v rozmezí 0,5 až 5 % hmotn. Vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku, pak farmaceutický přípravek obvykle obsahuje ředidlo v množství 51 až 93,8 % hmotn., dezintegrátor v množství 5 až 35 % hmotn., pojivo v množství 0,5 až 5 % hmotn. a lubrikant v množství 0,2 až 4 % hmotn. Výhodněji obsahuje farmaceutický přípravek ředidlo v množství 59 až 88 % hmotn., dezintegrátor v množství 10 až 30 % hmotn., pojivo v množství 1 až 3 % hmotn. a lubrikant v množství 0,5 až 3 % hmotn. Pokud je obsah AS3201 v rozmezí 5 až 25 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku, pak předkládaný přípravek obvykle obsahuje ředidlo v množství 16 až 84,3 % hmotn., dezintegrátor v množství 10 až 50 % hmotn., pojivo v množství 0,5 až 5 % hmotn. a lubrikant v množství 0,2 až 4 % hmotn. a výhodněji ředidlo v množství 29 až 73,5 % hmotn., dezintegrátor v množství 20 až 40 % hmotn., pojivo v množství 1 až 3 % hmotn. a lubrikant v množství 0,5 až 3 % hmotn..
Protože AS-3201 je extrémně málo rozpustný ve vodě, tj. několik pg/ml v oblasti nízkého pH, existuje korelace mezi počáteční rychlostí rozpouštění a biologickou dostupností farmaceutických přípravků obsahujících AS-3201. Přípravky, které mají vyšší počáteční rozpustnost posky35 tují rovněž lepší biologickou dostupnost. Vzhledem kvýše uvedenému jsou výhodné přípravky, které se při testu rozpustnosti během prvních 15 minut rozpustí z 50 %, výhodnější jsou přípravky, které se při testu rozpustnosti během prvních 15 minut z 80 %.
Rychlerozpustné farmaceutické přípravky obsahující AS-3201 dle předkládaného vynálezu lze balit do lahví z materiálu nepropouštějícího vlhkost nebo do balení nepropouštějícího vlhkost jako jsou např. tepelně zatavená balení.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 je graf průběhu rozpuštění tablet z příkladů 1 a 2 a srovnávacího příkladu 1.
Příklady provedení vynálezu
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech a srovnávacím příkladu, které však slouží jen jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují. Střední velikost částic byla stanovována laserovou difrakcí na analyzátoru distribuce velikostí částic (Helos & Rodos (trademark), vyrobený firmou SYMPATEC GmbH, Německo), a vypočtena
-3 CZ 299018 B6 z kumulativní distribuce velikosti částic na objemové bázi stanovené disperzním postupem za sucha (disperzní tlak vzduchu: 0,5.105 Pa).
Příklad 1
Příprava tablet:
AS-3201 160g ío Kyselina vinná 8g
Laktóza 492 g
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 300 g Hydroxypropylcelulóza 20 g
Magnézium stearát 20 g * * * * 20 * * * * 25 * * * * * * * * * * * * *
Celkem 1000 g
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Single Truck Jet Milí (SE1SHIN ENTERPRISE CO.
LTD, dále „Jet Milí“) při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa za vzniku prášku o střední velikosti částic 1,5 pm. Získaný mikronizovaný prášek AS-3201, laktóza a nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza byly dány do granulátoru a sušičky s fluidním ložem a směs byla granulována za rozstřikování roztoku kyseliny vinné v 5% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy.
Granule byly sušeny, přidán magnézium stearát a směs byla míchána v míchacím zařízení typu
V. Výsledná směs byla komprimována na rotačním kompresním tabletovacím stroji za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Příklad 2
Příprava tablet:
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Sample Míli (Hokosawa Micron Corporation) za vzniku prášku a střední velikosti částic 10 pm. Získaný mikronizovaný prášek AS-3201 byl granulován, sušen a komprimován podobně jako v příkladu 1, za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Srovnávací příklad 1
Příprava tablet:
Nemikronizované krystaly AS-3201 o střední velikosti částic 87 pm byly granulovány, sušeny a komprimovány podobně jako v příkladu 1, za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Pokus 1
Rozpouštěcí test:
Rozpouštění účinné složky z tablet Příkladů 1 a 2 a Srovnávacího příkladu 1 bylo stanoveno „Paddle“ postupem (50 ot/min) jak je specifikován ve dvanáctém vydání „Pharmacopoeia of
Japan“ s využitím 0,2 mol.l1 fosfátového pufru (pH 6,5; 900 ml) jako testovacího roztoku. Kvantitativní test rozpouštění AS-3201 byl stanoven spektrofotometricky při 300 nm.
-4CZ 299018 B6
Výsledky jsou uvedeny na obr. 1. Každý bod na obr. 1 zobrazuje střední hodnotu výsledku třikrát opakovaného pokusu s tabletami z příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1.
Jak je ukázáno na obr. 1, tablety Příkladu 1 a 2 vykazují znatelně lepší rozpouštění proti tabletám 5 ze srovnávacího příkladu 1.
Příklad 3 ío Příprava tablet:
AS-3201 160g
Kyselina vinná 10 g
Laktóza 600 g
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 200 g Hydroxypropylcelulóza 20 g
Magnézium stearát 10 g
Celkem 1000 g
Výše uvedené složky byly zpracovány stejným postupem jako v příkladu 1 a komprimovány do tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201. Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 72,6 % hmotn. účinné složky.
Příklad 4
Příprava tablet:
AS-3201 20g
Kyselina vinná 8 g
Laktóza 732 g
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 200 g Hydroxypropylcelulóza 20 g
Magnézium stearát 20 g * 40
Celkem 1000 g
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Jet Míli při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa a výsledný mikronizovaný prášek AS-3201 byl dán spolu s laktózou a nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózou do granulátoru a sušičky s fluidním ložem a směs byla granulována za rozstřikování roztoku kyseliny vinné v 5% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy. Granule byly sušeny, přidán magnézium stearát a směs byla míchána v míchacím zařízení typu V. Výsledná směs byla komprimována na rotačním kompresním stroji na tablety o hmotnosti 125 mg a obsahu 2,5 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 93,0 % hmotn. účinné složky.
Příklad 5
Příprava tablet:
AS-3201 80 g
Kyselina vinná 4 g
Laktóza 246 g
-5 CZ 299018 B6
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 150 g Hydroxypropylcelulóza 10 g
Magnézium stearát 10 g
Celkem 500 g
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Jet Milí při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa, k výslednému mikronizovanému prášku byla přidána laktóza a nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza a směs byla míchána ve Versatile Mixer 5 min. Ke směsi byl přidán roztok kyseliny vinné v 4% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy. Směs byla dále hnětena 10 min. ío Poté byla vysušena, přidán magnézium stearát a směs komprimována na jedno-razidlovém tabletovacím stroji za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 93,2 % hmotn. účinné složky.
Příklad 6
Příprava tablet:
AS-3201 144g
Laktóza 549 g
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 180 g Hydroxypropylcelulóza 18 g
Magnézium stearát 9 g
Celkem 900 g
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Jet Milí při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa a výsledný mikronizovaný prášek AS-3201 byl dán spolu s laktózou a nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózou do granulátoru a sušičky s fluidním ložem a směs byla granulována za rozstřikování roztoku kyseliny vinné v 5% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy. Granule byly sušeny, přidán magnézium stearát a směs byla míchána v míchacím zařízení typu V. Výsledná směs byla komprimována na rotačním kompresním tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 92,0 % hmotn. účinné složky.
Příklady 7-9
Příprava tablet:
Př. 7 | Př. 8 | Př. 9 | |
AS-3201 | 40 g | 40 g | 40 g |
Kyselina vinná | 8g | 8g | 8g |
Laktóza | 712 g | 672 g | 632 g |
N ízkosubstituovaná | 200 g | 240 g | 280 g |
hydroxypropylcelulóza | |||
Hydroxypropylcelulóza | 20 g | 20 g | 20 g |
Magnézium stearát | 20 g | 20 g | 20 g |
Celkem | 1000 g | 1000 g | lOOOg |
-6CZ 299018 B6
AS-3201 mikronizovaný na Jet Milí byl granulován, sušen a komprimován stejným postupem jako v příkladu 1 za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 5 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu tablet z příkladů 7, 8 a 9 bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku 5 rozpouštění došlo k rozpuštění 91,0 % hmotn., resp. 94,5 % hmotn., resp. 92,7 % hmotn. účinné složky.
Příklady 10-12
Příprava tablet:
AS-3201 | Př. 10 80 g | Př. 11 80 g | Př. 12 80 g |
15 Kyselina vinná | 8g | 8g | 8g |
Laktóza | 672 g | 632 g | 592 g |
N ízkosubstituovaná | 200 g | 240 g | 280 g |
hydroxypropylcelulóza | |||
Hydroxypropylcelulóza | 20 g | 20 g | 20 g |
20 Magnézium stearát | 20 g | 20 g | 20 g |
Celkem | 1000 g | 1000 g | 1000 g |
AS-3201 mikronizovaný na Jet Milí byl granulován, sušen a komprimován stejným postupem jako v příkladu 1 za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 10 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu tablet z příkladů 10, 11 a 12 bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 89,4 % hmotn., resp. 91,6 % hmotn., resp. 92,2 % hmotn. účinné složky.
Průmyslová využitelnost
Jak bylo uvedeno výše, rychlerozpustný farmaceutický přípravek obsahující AS-3201 dle předkládaného vynálezu má zlepšené rozpouštěcí vlastnosti a poskytuje dobrou biologickou dostup35 nost.
Claims (11)
- 40 PATENTOVÉ NÁROKY1. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný (R)-2-(4-brom-2-fIuorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-445 spiro-3'-pyrrolidin-l,2',3,5'-tetron mající velikost částic menší než 20 pm, a který má rozpustnost 50 % hmotn. nebo více účinné složky po 15 minutách od počátku rozpouštěcího testu.
- 2. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že střední velikost částic mikronizovaného (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro50 pyrrolo[l,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-l,2',3,5'-tetronu je menší než 10 pm.
- 3. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že střední velikost částic mikronizovaného (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin^l-spiro-3'-pyrrolidin-l,2',3,5'-tetronu je menší než 5 pm.-7CZ 299018 B6
- 4. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že střední velikost částic mikronizovaného (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-l,2',3,5'-tetronu je v rozmezí 0,5 až 3 pm.
- 5. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačují c í se tí m, že obsahuje 0,5 až 5 % hmotn. mikronizovaného (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a] pyrazin-4-spiro-3 '-pyrrolidin-1,2',3,5 '-tetronu, 51 až 93,8 % hmotn. ředidla, 5 až 35 % hmotn. dezintegrátoru, 0,5 až 5 % hmotn. pojivá a 0,2 až 4 % io hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 6. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 59 až 88 % hmotn. ředidla, 10 až 30 % hmotn. dezintegrátoru, 1 až 3 % hmotn. pojivá a 0,5 až 3 % hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 7. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje více než 5 a méně než 25 % hmotn. mikronizovaného (R)-2-(4brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidÍn--l,2',3,5'tetronu, 16 až 84,3 % hmotn. ředidla, 10 až 50 % hmotn. dezintegrátoru, 0,5 až 5 % hmotn.20 pojivá a 0,2 až 4 % hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 8. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje 29 až 73,5 % hmotn. ředidla, 20 až 40 % hmotn. dezintegrátoru, 1 až 3 % hmotn. pojivá a 0,5 až 3 % hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 9. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že během 15 minut od počátku rozpouštěcího testu se rozpustí 80 % hmotn. a více účinné složky.
- 10. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznaču30 jící se t í m , že dále jako stabilizátor obsahuje nejméně jednu kyselou látku, která je silnější kyselinou než (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-4-spiro3'-pyrrolidin-l,2',3,5'-tetron.
- 11. Rychlerozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že 35 kyselá látka je volena ze skupiny látek zahrnující kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou a kyselinu fosforečnou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30663597 | 1997-10-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001418A3 CZ20001418A3 (cs) | 2000-10-11 |
CZ299018B6 true CZ299018B6 (cs) | 2008-04-02 |
Family
ID=17959478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20001418A CZ299018B6 (cs) | 1997-10-20 | 1998-10-15 | Rychlerozpustný farmaceutický prípravek |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7141249B2 (cs) |
EP (1) | EP1033132B1 (cs) |
KR (1) | KR100571614B1 (cs) |
CN (1) | CN1156277C (cs) |
AT (1) | ATE296101T1 (cs) |
AU (1) | AU740299B2 (cs) |
BR (1) | BR9814090A (cs) |
CA (1) | CA2306883C (cs) |
CZ (1) | CZ299018B6 (cs) |
DE (1) | DE69830333T2 (cs) |
ES (1) | ES2242298T3 (cs) |
HK (1) | HK1030359A1 (cs) |
HU (1) | HUP0004132A3 (cs) |
ID (1) | ID23915A (cs) |
NO (1) | NO319049B1 (cs) |
NZ (1) | NZ503796A (cs) |
PL (1) | PL191533B1 (cs) |
PT (1) | PT1033132E (cs) |
RU (1) | RU2203665C2 (cs) |
TR (1) | TR200001056T2 (cs) |
TW (1) | TW592728B (cs) |
WO (1) | WO1999020277A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9814090A (pt) * | 1997-10-20 | 2000-10-03 | Dainippon Pharmaceutical Co | Composição de drogas rapidamente solúvel |
BRPI0611409B8 (pt) | 2005-05-26 | 2021-05-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | preparação oral compreendendo lurasidona |
KR20110044780A (ko) | 2008-08-14 | 2011-04-29 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 안정화된 의약 조성물 |
CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0518672A (ja) * | 1991-07-09 | 1993-01-26 | Daido Steel Co Ltd | 熱処理炉の冷却域における炉体構造 |
CZ290246B6 (cs) * | 1994-01-11 | 2002-06-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Endoparasiticidní prostředky a jejich pouľití |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK607188A (da) * | 1987-11-02 | 1989-06-22 | Merck & Co Inc | Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse |
TW202450B (cs) | 1991-06-26 | 1993-03-21 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
DE4141351A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Basf Ag | Stabile pulverfoermige vitamin- und/oder carotinoid-praeparate und verfahren zu deren herstellung |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
DK1038525T3 (da) * | 1997-10-20 | 2004-08-02 | Dainippon Pharmaceutical Co | Stabiliseret farmaceutisk præparat af tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin |
BR9814090A (pt) * | 1997-10-20 | 2000-10-03 | Dainippon Pharmaceutical Co | Composição de drogas rapidamente solúvel |
-
1998
- 1998-10-15 BR BR9814090-6A patent/BR9814090A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 PL PL340045A patent/PL191533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 US US09/529,715 patent/US7141249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 AT AT98947883T patent/ATE296101T1/de active
- 1998-10-15 TR TR2000/01056T patent/TR200001056T2/xx unknown
- 1998-10-15 PT PT98947883T patent/PT1033132E/pt unknown
- 1998-10-15 RU RU2000112538/14A patent/RU2203665C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ES ES98947883T patent/ES2242298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 CZ CZ20001418A patent/CZ299018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CA CA002306883A patent/CA2306883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 CN CNB98812372XA patent/CN1156277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 ID IDW20000676A patent/ID23915A/id unknown
- 1998-10-15 EP EP98947883A patent/EP1033132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 NZ NZ503796A patent/NZ503796A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 DE DE69830333T patent/DE69830333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 HU HU0004132A patent/HUP0004132A3/hu unknown
- 1998-10-15 AU AU94619/98A patent/AU740299B2/en not_active Ceased
- 1998-10-15 KR KR1020007004191A patent/KR100571614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 WO PCT/JP1998/004658 patent/WO1999020277A1/ja active IP Right Grant
- 1998-10-19 TW TW087117258A patent/TW592728B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002049A patent/NO319049B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-29 HK HK01100617A patent/HK1030359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-03 US US11/498,147 patent/US20060269599A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0518672A (ja) * | 1991-07-09 | 1993-01-26 | Daido Steel Co Ltd | 熱処理炉の冷却域における炉体構造 |
CZ290246B6 (cs) * | 1994-01-11 | 2002-06-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Endoparasiticidní prostředky a jejich pouľití |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2331074B1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
US6451343B1 (en) | Composition for treating dementia and Alzheimer's disease | |
US20090292016A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions Containing Pravastatin | |
CA2599649C (en) | Drug formulations having controlled bioavailability | |
US20110288045A1 (en) | Wet granulation of tenofovir, emtricitabine and efavirenz | |
EP1929997A1 (en) | Oxcarbazepine formulations | |
US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
US20080008751A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
CZ299018B6 (cs) | Rychlerozpustný farmaceutický prípravek | |
KR101060885B1 (ko) | 염산 베니디핀 함유 의약 조성물 | |
EP1864677B1 (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof | |
US20070281000A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
WO2007142628A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
MXPA00003747A (en) | Rapidly soluble drug composition | |
JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 | |
HU204430B (en) | Galenic compositions with good biological acceptivity containing 2-hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxime as active component | |
WO2008008057A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
KR20090021222A (ko) | 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법 | |
KR20090016594A (ko) | 수분 민감성 약물(들)을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 절차 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141015 |