KR20090016594A - 수분 민감성 약물(들)을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 절차 - Google Patents

수분 민감성 약물(들)을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 절차 Download PDF

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KR20090016594A
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Abstract

본 발명은 수분 민감성 약물, 특히 활성 성분으로서 실라자프릴과 같은 앤지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제 및 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물 및 이러한 안정한 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 활성 약학 성분은 1 이상의 약학 부형제 용액으로 습식 과립화된다.

Description

수분 민감성 약물(들)을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 절차{STABLE FORMULATION COMPRISING MOISTURE SENSITIVE DRUG/S AND MANUFACTURING PROCEDURE THEREOF}
본 발명은 활성 성분으로서 수분 민감성 약물, 특히 실라자프릴과 같은 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 포함하는 안정한 약학 조성물 및 이러한 안정한 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
실라자프릴은 명백히 앤지오텐신 전환 효소를 억제함으로써 앤지오텐신 I로부터의 앤지오텐신 II의 형성을 억제하는 앤지오텐신 전환 효소("ACE") 억제제이다. 화학적으로, 실라자프릴은 (1S,9S)-9-[(S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-10-옥소퍼히드로피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산인 것으로 보고되며 미국 특허 4,512,924호에 개시된 것으로 이해된다. 실라자프릴은 고혈압 환자의 치료에 처방되어 왔다.
허용 가능한 약학 조성물에 대한 요건 중 하나는 안정해야 한다는 것이다. 안정한 약학 조성물은 조성물의 제조와 환자에 의한 사용 사이의 시간 동안 활성 약학 성분의 실질적인 분해를 나타내지 않는다. 실라자프릴 및 다수의 다른 약물은 물/수분의 존재하에 활성 약학 성분이 급속히 분해되므로 불안정성 문제가 있다. 따라서, 이러한 활성 약학 성분(약물)은 수분 민감성 약물로서 특징지어질 수 있다.
정제 배합물은 타정 전에 건식 혼합, 건식 과립화 또는 습식 과립화될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 처리 절차, 건식 혼합, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 일부 다른 과립화 공정의 선택은 약물 및 선택된 부형제의 특성에 따라 달라진다. 일반적으로, 건식 제조 방법은 수분 민감성 약물에 바람직한 것으로 생각된다.
수분 민감성 약물의 안정성을 개선시키기 위하여, 정제 매트릭스에 수분 제거제 화합물을 혼입할 수 있다. 이러한 한 수분 제거제 화합물은 결합제 코포비돈 (Plasdone S-630®)인데, 이 결합제는 특히 수분 민감성 약물에 추천된다. 그러나, 건식 과립화 공정에서 이 물질을 사용하여 실라자프릴 정제를 조제하기 위하여 이루어진 시도는 거의 성공적이지 못하였다. 이러한 실라자프릴 정제에서 상기 활성 약학 성분의 분해는 명백하였다.
습식 과립화 공정은 이 공정의 성질상 물/수분의 존재를 포함할 수 있으므로 수분 민감성 약물로 적절하다고 여겨지지 않았다.
놀랍게도, 우리는 수분 민감성 약물 및 코포비돈과 같은 결합제를 포함하는 조성물 또는 제제로 최상의 안정성 결과를 얻을 수 있음을 발견하였는데, 여기서 상기 제제/조성물은 상기 조성물을 습윤시킨 다음 고온에서 건조시키는 것을 포함하는 습식 과립화 공정을 사용하여 제조된다.
발명의 개요　　　
본 발명은 안정한 실라자프릴 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은
a) 수분 민감성 활성 약학 성분; 및
b) 1 이상의 약학적 부형제
를 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공하며, 상기 활성 약학 성분은 1 이상의 약학적 부형제의 용액으로 습식 과립화된다. 바람직하게는, 1 이상의 부형제는 결합제이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 수분 민감성 활성 약학 성분을 제공하는 단계;
b) 상기 수분 민감성 활성 약학 성분을 결합제를 제외한 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
c) 상기 혼합물을 하나 이상의 공정 용매 중에 용해된 결합제 부형제의 용액으로 습식 과립화하여 과립물을 형성하는 단계
를 포함하는, 습식 과립화된 수분 민감성 활성 약학 성분을 포함하는 과립 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 수분 민감성 활성 약학 성분(이것은 1 이상의 약학적 부형제의 용액으로 습식 과립화됨), 바람직하게는 실라자프릴 및 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 치료 유효량의 안정한 약학 조성물을 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 안정성 테스트 동안 알루미늄 냉간 성형 블리스터 내에 포장된 본 발명에 따른 각종 실라자프릴 정제의 55℃에서의 분해를 건식 과립화된 정제 및 시판 정제와 비교한 것을 나타낸다. 주요 실라자프릴 분해 생성물인 실라자프릴라트의 증가를 측정하였다.
도 2는 수계 및 에탄올계 과립화 공정을 비교하였을 때의 실라자프릴 정제의 안정성 거동을 나타낸다.
도 3은 폴리비닐 알콜계 정제 코팅(Opadry II (85 시리즈) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스계 정제 코팅을 포함할 때의 실라자프릴 정제의 안정성 거동을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 수분 민감성 활성 약학 성분은 물/수분의 존재하에 급속히 분해되는 활성 약학 성분을 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 수분 민감성 활성 약학 성분, 예컨대 실라자프릴 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공하며, 여기서 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제이다. 바람직하게는, 약학 조성물은 2 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서는, a) 수분 민감성 활성 약학 성분, 및 b) 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물이 제공되며, 여기서 상기 활성 약학 성분은 1 이상의 약학적 부형제의 용액으로 습식 과립화된다. 바람직하게는, 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이고 1 이상의 약학적 부형제는 결합제이다.
조성물 중 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물의 총 중량의 바람직하게는 약 0.1% ∼ 약 25%, 더 바람직하게는 약 0.5% ∼ 약 15%이다. 조성물 중 상기 활성 약학 성분의 가장 바람직한 양은 조성물의 총 중량의 약 0.6% ∼ 약 2.7%이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 수분 민감성 활성 약학 성분 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공하며, 상기 제제는 적어도 알루미늄-알루미늄 냉간 성형 블리스터만큼 효율적인 수분 민감성 장벽 특성을 갖는 포장 내에서 저장 후 3% (활성 약학 성분의 초기 중량당 중량) 이하의 분해 생성물을 함유한다. 바람직하게는, 상기 개시한 바와 같은 저장 후 본 발명의 안정한 약학 조성물 중 분해 생성물의 농도는 2% 이하이다. 더 바람직하게는, 상기 개시한 바와 같은 저장 후 본 발명의 안정한 약학 조성물 중 분해 생성물의 농도는 1% 이하이다. 저장은 55℃의 온도에서 14일 동안의 저장 및 40℃의 온도 및 75% 상대 습도에서 3달 동안의 저장을 포함할 수 있다. 상기 분해 생성물은 HPLC 분석으로 검출할 수 있다. 바람직하게는, 상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이고 분해 생성물은 그 주요 분해 생성물인 실라자프릴라트이다.
따라서, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 수분 민감성 활성 약학 성분, 바람직하게는 실라자프릴의 약학 조성물을 제공하며, 이것은 저장시 상기 약학 성분의 중량당 3 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하의 그 주요 분해 생성물인 실라자프릴라트를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 4% 이상의 결합제를 포함한다. 상기 약학 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 4% ∼ 약 20%, 더 바람직하게는 약 5% ∼ 약 10%의 결합제를 포함한다. 상기 결합제는 예컨대 하나 이상의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 이의 유도체, 폴리비닐아세테이트(PVA) 또는 폴리비닐 알콜을 포함한다. 본 발명에서 결합제로서 적당한 셀룰로오스 유도체의 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)이다. 더 바람직하게는, 상기 결합제는 코포비돈, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 단독중합체에 비하여 친수성이 감소되고 중합체 유리 전이 온도(Tg)가 감소된 N-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 합성 60:40 선형 랜덤 공중합체인 Plasdone® S-630(코포비돈)이다.
본 발명의 수분 민감성 활성 약학 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물은 정제 및 캡슐 충전제 및 희석제(예컨대, 미세정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분 및 제삼인산칼슘), 붕괴제(예컨대, 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 및 글리콜산스타치나트륨), 및 활택제(예컨대 콜로이드성 이산화규소 및 탈크), 윤활제(예컨대, 스테아르산마그네슘, 황산라우릴나트륨, 스테아르산 및 푸마르산스테아릴나트륨)와 같은 부형제를 더 함유할 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 위한 적당한 희석제 및 충전제는 미세정질 셀룰로오스(예컨대, Avicel®), 락토오스, 전분, 호화전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제이인산칼슘 이무수물, 제삼인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 분말화된 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등을 포함한다.
정제와 같은 제형으로 콤팩트화되는 본 발명의 고체 약학 조성물은 조성물에 붕괴제의 첨가를 포함할 수 있다. 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨(예컨대, Ac Di Sol®, Primellose®), 크로스포비돈(예컨대, Kollidon®, Polyplasdone®), 미세정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 호화 전분, 글리콜산스타치나트륨(예컨대, Explotab®, Primoljel®) 및 전분을 포함한다.
활택제는 콤팩트화 전에 고체 조성물의 유동성을 개선시키기 위하여 그리고 특히 콤팩트화 및 캡슐 충전 동안 용량의 정확성을 개선시키기 위하여 첨가될 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로오스 및 탈크를 포함한다.
윤활제는 예컨대 염료로부터 생성물의 방출을 용이하게 하거나 및/또는 접착력을 감소시키기 위하여 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 모노스테아르산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 황산라우릴나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
제제에 혼입될 수 있는 다른 부형제는 보존제, 계면활성제, 항산화제 또는 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 임의의 다른 부형제를 포함한다.　　　
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 안정한 제제는 실라자프릴 이외에 코포비돈, 락토오스 일수화물, 글리콜산스타치나트륨, 초미세 탈크 및 푸마르산스테아릴나트륨을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 콤팩트화 조성물을 포함한다. 용량은 경구, 협측 및 직장 투여에 적당한 용량을 포함한다. 임의의 주어진 경우 가장 적당한 투여는 치료할 병태의 성질 및 심각성에 따라 달라지지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 용량은 편리하게 단위 제형으로 제공될 수 있으며 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 예컨대 정제 형태의 압착 과립과 같은 임의의 제형으로 제조될 수 있다. 또한, 예비 압착 단계에서 본 발명 방법으로 얻어지는 비압착 과립 및 분말 혼합물은 간단히 캡슐 제형 또는 사셰 제형으로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명 약학 조성물의 제형은 정제, 산제, 캡슐, 사셰 등과 같은 고체 제형을 포함한다. 본 발명의 제형은 또한 조성물, 바람직하게는 경질 또는 연질 외피 내에 본 발명의 분말화 또는 과립화 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 상기 외피는 젤라틴으로부터 제조될 수 있으며 임의로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 수분 민감성 활성 약학 성분, 바람직하게는 실라자프릴, 고체 조성물이 제조되면, 이것은 바람직하게는 정제 및 캡슐을 비롯한 종래의 제형과 같은 약학 제제로 조제된다. 정제가 바람직한 제형이다. 또한, 정제는 임의의 화장용 정제 코팅으로 코팅될 수 있다. 더 바람직하게는 이러한 화장용 코트는 "수분 장벽" 특성을 가진다. 이러한 수분 장벽 특성은 민감한 코어를 위하여 환경적 수분에 대한 보호를 제공하고, 생성물 안정성을 증대시키며, 저장 안정성을 개선시킨다. 바람직하게는, 화장용 코팅은 폴리비닐 알콜계 정제 코팅이다. 더 바람직하게는, 화장용 코팅은 폴리비닐 알콜, 탈크 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 가장 바람직하게는, 화장용 코팅은 불투명화제 및/또는 착색제, 예컨대 이산화티탄 및 산화철을 더 포함한다.
도 3에 도시된 바와 같이, Opadry®II 85F(수분 장벽 특성을 갖는 코팅)로 코팅된 정제 및 HPMC계 코트로 코팅된 정제의 안정성을 비교한다. 폴리비닐 알콜을 주성분으로 하고 Colorcon사로부터 입수할 수 있는 Opadry®II 85F 시리즈로서 시판되는 코팅 현탁액용의 시판 분말 혼합물 시리즈가 이러한 화장용 코트의 예이다. 폴리비닐 알콜 이외에, 이러한 Opadry 시리즈 세품은 탈크, PEG 3350, 이산화티탄 및 안료를 포함한다. 본 발명의 정제는 화장용 코트를 바람직하게는 정제 중량의 약 2% ∼ 약 6%, 더 바람직하게는 약 2.5% ∼ 약 4.5%, 가장 바람직하게는 약 3% ∼ 약 3.5%로 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 수분 민감성 활성 약학 성분을 제공하는 단계;
b) 상기 수분 민감성 활성 약학 성분을 바람직하게는 결합제를 제외한 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
c) 상기 혼합물을 공정 용매 중 결합제의 용액으로 습식 과립화하여 과립물을 형성하는 단계
를 포함하는, 습식 과립화된 수분 민감성 활성 약학 성분, 바람직하게는 실라자프릴을 포함하는 과립 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명 약학 조성물의 제조에서 일반적인 과립화 공정은 혼합기에서 활성 성분 및 임의로 부형제를 혼합하는 것을 포함한다. 상기 결합제는 과립화에 사용되는 용매 중에 용해되지만 추가량의 결합제 또는 또다른 결합제는 건조 혼합물 상태로 첨가되는 부형제 중 하나일 수 있다. 과립화 용매, 용액 또는 현탁액을 혼합기 중에서 건조 분말에 첨가하고 소정 특성이 얻어질 때까지 혼합한다. 이로써 통상적으로는 적당한 경도, 용해도, 함량 균일성 및 다른 물리적 특성을 갖는 정제의 제조를 위해 적당한 특성을 갖는 과립이 생성된다. 습식 과립화 단계 후, 가장 흔하게는 생성물을 건조시킨 다음 건조 후 밀링하여 소정 크기 범위의 생성물을 주요 백분율로 얻는다. 바람직하게는, 습식 과립화 후의 생성물을 건조 감량(LOD)이 약 1.5% 이하, 더 바람직하게는 약 1.1% 이하일 때까지 건조시킨다. 바람직하게는, 생성물을 1 mm 스크린, 더 바람직하게는 0.8 mm 스크린을 통하여 밀링 또는 사이징한다.
바람직하게는, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 적당한 용매/공정 용매로 습식 과립화하여 제조한다. 적당한 용매/공정 용매는 선택된 결합제를 용해시킬 수 있다. 바람직하게는, 용매/공정 용매는 약 10% W/W 이상의 농도에 이르도록 결합제를 용해시킬 수 있다. 더 바람직하게는, 용매/공정 용매는 에탄올, 이소프로필 알콜, 물 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 습식 과립화에 의하여 제조되는 안정한 제제는 제제의 4 중량% 이상, 바람직하게는 약 4 중량% ∼ 약 20 중량%, 더 바람직하게는 약 5 중량% ∼ 약 10 중량%의 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 결합제는 적어도 코포비돈을 포함하며, 더 바람직하게는, 결합제는 에탄올중 용액 또는 수중 용액으로서 도포된다. 바람직한 에탄올 중 또는 수중 결합제 용액은 약 25% ∼ 약 55% (w/w)의 결합제, 바람직하게는 코포비돈, 더 바람직하게는 약 30% ∼ 약 50% (w/w)의 결합제, 바람직하게는 코포비돈을 포함한다.
놀랍게도, 습식 과립화에 사용되는 공정 용매의 선택은 최종 생성물 중의 실라자프릴의 양/용량에 따라 최종 생성물의 안정성에 상이하게 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 1 mg의 실라자프릴을 포함하는 조성물의 경우, 에탄올(95%)과 같이 주로 에탄올을 포함하는 과립화 공정 용매는 공정 용매가 주로 물을 포함하는 동일한 공정보다 더 안정한 약학 조성물을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
대조적으로, 5 mg의 실라자프릴을 포함하는 약학 조성물에 대하여, 주로 물을 포함하는 과립화 공정 용매(수성 과립화)는, 공정 용매가 주로 에탄올(95%)을 포함하는 동일한 공정보다 더 안정한 약학 조성물을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
이러한 효과는 건조 과립물 중의 수분 민감성 활성 약학 성분의 농도와 관련하여 특성화될 수 있다. 따라서, 약 0.6%의 활성 약학 성분을 포함하는 건조 과립물은 선호적으로는 알콜계 과립화 공정 용매를 사용하는 습식 과립화에 의하여 제조되는 반면, 약 2.7%의 활성 약학 성분을 포함하는 건조 과립물은 선호적으로는 수성 과립화 공정 용매를 사용하는 습식 과립화에 의하여 제조된다. 중간 농도의 활성 약학 성분을 포함하는 과립은 중간 정도의 효과를 나타낸다.
따라서, 건조 과립물 중 약 1.7% 이하의 수분 민감성 활성 성분을 포함하는 본 발명의 최종 약학 조성물은 바람직하게는 알콜계 과립화 공정 용매를 사용하는 습식 과립화에 의하여 제조된다. 바람직하게는, 알콜계 공정 용매를 사용하는 습식 과립화는 건조 과립물 중 약 0.6% 이하의 수분 민감성 활성 성분을 포함하는 이러한 조성물에 사용된다. 건조 과립물 중 약 1.7%를 초과하는 수분 민감성 활성 성분을 포함하는 약학 조성물은 바람직하게는 과립화 공정 용매로서 물을 사용하는 습식 과립화(수성 과립화)에 의하여 제조된다. 바람직하게는, 수성 공정 용매를 사용하는 습식 과립화는 건조 과립물 중에 약 2.7% 이상의 수분 민감성 활성 성분을 포함하는 이러한 조성물에 사용된다. 바람직한 수분 민감성 활성 성분은 실라자프릴이다.
본 발명 방법은 본 발명의 약학 조성물의 정제를 제조하는 데 있어서 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 정제의 제조에서, 상기 방법은
d) 상기 과립물을 하나 이상의 부형제와 혼합하여 최종 배합물을 형성하는 단계;
e) 상기 최종 배합물을 정제로 압착하는 단계; 및
f) 임의로 상기 정제를 화장용 코트로 코팅하는 단계
를 더 포함한다. 바람직하게는, 화장용 코트는 수분 장벽 특성을 가진다. 이러한 화장용 코팅의 예는 폴리비닐 알콜계 정제 코팅이다.
정제의 임의의 화장용 코팅은 바람직하게는 약 10% ∼ 약 25%, 바람직하게는 약 12% ∼ 약 15%, 더 바람직하게는 약 12% ∼ 약 13%의 화장용 코팅의 분말 혼합물을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계, 및 상기 정제에 상기 현탁액을 도포하는 단계를 포함한다. 화장용 코팅 현탁액은 바람직하게는 정제가 약 2% ∼ 약 6%, 바람직하게는 2.5% ∼ 약 4.5%의 정제 화장용 코트를 포함하도록 제조된다. 본 발명에서 정제 화장용 코트는 바람직하게는 "수분 장벽" 특성을 가진다. 폴리비닐 알콜을 주성분으로 하고 Colorcon사로부터 입수할 수 있는 Opadry®II 85F 시리즈로서 시판되는 코팅 현탁액용의 시판 분말 혼합물 시리즈가 이러한 화장용 코트의 예이다.
경질 또는 연질 외피를 포함하고 본 발명 조성물을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다. 상기 외피는 젤라틴으로부터 제조될 수 있으며 임의로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 본 발명의 캡슐 충전물은 타정에 대하여 개시된 과립물을 포함할 수 있으며, 본 발명의 과립 조성물의 최종 배합물은 하나 이상의 부형제와 혼합되지만, 이들은 최종 타정 단계를 거치지 않는다. 또한, 이러한 캡슐은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a) 실라자프릴, 락토오스, 탈크 및 글리콜산스타치나트륨을 혼합하는 단계;
b) 단계 a)로부터 얻어진 혼합물에 코포비돈의 용액을 첨가하여 과립물을 형성하는 단계;
c) 상기 과립물을 건조시킨 다음 밀링하는 단계;
d) 상기 밀링된 과립물을 추가의 글리콜산스타치나트륨과 배합하고 혼합하는 단계; 및
e) 단계 d)에서 얻어지는 배합물에 글리콜산스테아릴나트륨을 첨가하고 혼합하여 최종 배합물을 얻는 단계
를 포함하는, 안정한 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
더 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 1 mg의 정제이며, 단계 b)는 에탄올을 포함하는 과립화 용액을 사용하여 실시한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 5 mg의 정제이며, 단계 b)는 수성 과립화 용액을 사용하여 실시한다.
본 발명은 또한 수분 민감성 활성 약학 성분(이것은 하나 이상의 약학적 부형제의 용액으로 습식 과립화됨), 바람직하게는 실라자프릴 및 하나 이상의 약학적 부형제를 포함하는 약학 조성물의 치료 유효량을 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환은 고혈압이다.
이하의 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위하여 제시된 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 어떤 방식으로도 해석되어서는 안된다.
실시예 1.
1 mg의 정제, 건조 과립화, *~5% (w/w) 결합제 (비교 실시예)
(*% 의 결합제는 정제 코어당 계산됨)
폴리에틸렌 백에서 8.4 g의 실라자프릴 일수화물, 1360 g의 락토오스 일수화물, 64 g의 초미세 탈크 및 80 g의 코포비돈을 혼합하였다. 상기 배합물을 0.71 mm의 스크린을 통해 스크리닝하고, 트윈쉘(Y 콘) 건식 배합기로 옮기고 25분 동안 혼합한다. 이 혼합물에 16 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 모든 재료를 5분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합한다.
상기 배합물을 회전식 정제 압착기에서 슬러그로 압착하고 상기 슬러그를 0.8 mm 스크린을 통하여 진동 과립화기에서 과립물로 밀링하였다. 얻어진 과립물을 64 g의 스크리닝된 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 10분 동안 Y 콘 배합기에서 혼합하였다. 상기 과립 혼합물에 8 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 모든 재료를 5분 동안 Y 콘 배합기에서 혼합하였다.
정제를 회전식 정제 압착기에서 압착하였다. 이어서, 정제 코어 부분을 Glatt 필름 코팅기를 사용하여 a) Opadry® II 85F22055 (Yellow) (13% 수성 현탁액으로서 폴리비닐 알콜, 탈크, PEG 3350, 이산화티탄 및 산화철을 포함함)로 코팅하여 약 2.7% w/w의 코팅을 얻었다. 이후 상기 정제를 알루미늄 호일로 커버된 알루미늄 블리스터(냉간 성형 알루미늄 블리스터) 내에 포장하였다.
정제의 또다른 부분은 Glatt 필름 코팅기를 사용하여 b) Opadry® 02G222555 (Yellow) (11% 수성 현탁액으로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 탈크, PEG, 이산화티탄 및 산화철을 포함함)로 코팅하여 약 2.2% w/w의 코팅을 얻었다. 이후 상기 정제를 알루미늄 호일로 커버된 알루미늄 블리스터(냉간 성형 알루미늄 블리스터) 내에 포장하였다.
포장된 정제를 55℃ 또는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 저장하였다. 주요 분해 생성물인 실라자프릴라트의 존재를 HPLC법을 사용하여 확인하였다. 도 1에는 이러한 저장 후 이 실라자프릴의 주요 분해 생성물의 존재가 나타난다. 또한 도 3은 Opadry®II 85 F22055의 화장용 코팅으로 코팅된 정제의 저장 후 이 주요 분해 생성물의 존재의 함수로서 실라자프릴 정제의 분해를 Opadry® 02G222555 (HPMC계) 의 화장용 코트를 갖는 정제와 비교한다.
실시예 2
1 mg의 정제, 습식 과립화, ~5% (w/w)의 결합제
2.1 g의 실라자프릴 일수화물, 333.9 g의 락토오스 일수화물, 16 g의 초미세 탈크 및 16 g의 글리콜산스타치나트륨 (A형)을 고전단 혼합기 내에서 1분 동안 혼합하였다. 알콜(95%) 중 코포비돈(결합제)의 28.6%(w/w) 용액 70 g을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 2.5분 동안 혼합하였다. 10 g의 알콜(95%)을 첨가하고 1분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립을, 건조 과립물의 건조 감량(LOD)이 (80℃에서 Mettler HR73으로 측정할 때, 레벨 5) 1.1% 이하가 될 때까지, 유동상 건조기를 사용하여 건조시켰다. 과립물을 0.8 mm 스크린을 통한 진동 과립화기 내에서 밀링 또는 "사이징"하였다.
밀링된 과립물을 8 g의 글리콜스타치나트륨-A형(붕괴제)과 배합하고 10분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 상기 배합물에 4 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨(윤활제)을 첨가하고 5분 동안 혼합하여 최종 배합물을 얻었다.
정제를 회전식 정제 압착기에서 최종 배합물로부터 압착하였다. Glatt 필름 코팅기를 사용하여 상기 정제를 12% 수성 현탁액으로서 시판 정제 코팅 분말 배합물 Opadry®II 85F22055(옐로우)로 코팅하여 약 3% w/w의 코팅을 얻었다.
정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 포장된 정제를 55℃에서 저장하였다. 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 HPLC법을 사용하여 확인하였다.
실시예 3
1 mg의 정제, 습식 과립화, ~9% (w/w)의 결합제
20.1 g의 실라자프릴 일수화물, 3099.1 g의 락토오스 일수화물, 160 g의 초미세 탈크 및 160 g의 글리콜산스타치나트륨 (A형)을 고전단 혼합기 내에서 2분 동안 혼합하였다. 알콜(95%) 중 코포비돈의 45.57%(w/w) 용액 790 g을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 5분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립을, 80℃에서 테스트할 때 건조 과립물의 건조 감량(LOD)이 1.1% 이하가 될 때까지, 유동상 건조기를 사용하여 건조시켰다. 건조한 과립물을 0.84 mm 스크린을 통하여 해머 내에서 밀링하였다.
밀링된 과립물을 160 g의 스크리닝된 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 10분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 상기 배합물에 40 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨(윤활제)을 첨가하고 5분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하여 최종 배합물을 얻었다.
정제를 회전식 정제 압착기에서 최종 배합물로부터 압착하였다. O'HARA 필름 코팅기를 사용하여 상기 정제를 13% 수성 현탁액으로서의 Opadry®II 85F22055 Yellow로 코팅하여 약 3.5% w/w의 코팅을 얻었다.
정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 포장된 정제를 55℃ 또는 40℃ 및 75% RH에서 저장하였다. 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 HPLC법을 사용하여 확인하였다.
실시예 4
1 mg의 정제, 습식 과립화, ~10% (w/w)의 결합제
2.1 g의 실라자프릴 일수화물, 305.9 g의 락토오스 일수화물, 16 g의 초미세 탈크 및 16 g의 글리콜산스타치나트륨 (A형)을 고전단 혼합기 내에서 1분 동안 혼합하였다. 알콜(95%) 중 코포비돈의 38.1%(w/w) 용액 105 g을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 1분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립을, 건조 과립물의 건조 감량(LOD)이 80℃에서 테스트할 때 1.1% 이하가 될 때까지, 유동상 건조기를 사용하여 건조시켰다. 건조시킨 과립물을 0.8 mm 스크린을 통한 진동 과립화기 내에서 밀링하였다.
밀링된 과립물을 16 g의 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 10분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 상기 배합물에 4 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 5분 동안 혼합하여 최종 배합물을 얻었다.
정제를 회전식 정제 압착기에서 압착하였다. Glatt 필름 코팅기를 사용하여 상기 정제를 12% 수성 현탁액으로서의 Opadry®II 85F22055 Yellow로 코팅하여 3% w/w의 코팅을 얻었다.
정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 포장된 정제를 55℃에서 저장하였다. 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 HPLC법을 사용하여 확인하였다.
실시예 5. (R-02636)
5 mg 정제, 습식 수성 과립화, ~5% (w/w) 결합제
10.4 g 실라자프릴 일수화물, 318 g의 락토오스 일수화물, 16 g의 초미세 탈크 및 16 g의 글리콜산스타치나트륨(A 형)을 고전단 혼합기 내에서 1분 동안 혼합 하였다. 50 g의 40% (w/w) 코포비돈 수용액을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 5분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립을, 건조 과립물의 건조 감량(LOD)이 80℃에서 테스트할 때 1.1% 이하가 될 때까지, 유동상 건조기를 사용하여 건조시켰다. 상기 건조시킨 과립물을 0.8 mm 스크린을 통하여 진동 과립화기 내에서 밀링하였다.
밀링된 과립물을 16 g의 스크리닝된 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 10분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 상기 생성 배합물에 4 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 5분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하여 최종 배합물을 얻었다.
정제를 회전식 정제 압착기에서 압착하였다. 정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에서 포장하였다. 포장된 정제를 55℃ 또는 40℃ 및 75% RH에서 저장하였다. HPLC법을 사용하여 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 확인하였다.
실시예 6
각종 실라자프릴 약학 조성물의 안정성 비교
본 발명에 따른 약학 조성물의 안정성을 건식 과립화시킨 실라자프릴 정제의 비교 실시예의 안정성 및 시판 제품과 비교하였다. 시판 제품 시료는 스위스 바젤 소재의 F. Hoffmann-La Roche Ltd사가 제조한 Vascace® 1 mg 정제였다. 표 1은 이들 약학 조성물의 제제를 나타내며, 단, 시판 제품은 마감 처리된 제품으로서 입수한 것이다.
공정 용매로서 사용함.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
1 mg 정제. 건식 과립화, 5% 결합제 1 mg 정제. 습식 과립화, 5% 결합제 1 mg 정제. 습식 과립화, 9% 결합제 1 mg 정제. 습식 과립화, 10% 결합제 5 mg 정제. 습식 과립화, 5% 결합제
함량, 총 정제 중량의 %
실라자프릴 일수화물 0.51 0.51 0.50 0.51 2.61
락토오스 일수화물 82.50 81.05 74.86 74.25 79.39
초미세 탈크 3.88 3.88 3.86 3.88 4.00
글리콜산스타치나트륨 3.88 5.83 7.73 7.77 8.00
코포비돈 4.85 4.85 8.70 9.71 5.00
푸마르산스테아릴나트륨 1.46 0.97 0.97 0.97 1.00
Opadry®II 85F22055 Yellow 2.91 2.91 3.38 2.91 N/A
과립화 공정 용매 N/A 알콜 알콜 알콜 물
* 비교 실시예
저장 후 약학 조성물 중 주요 실라자프릴 분해 생성물인 실라자프릴라트의 존재를 확인함으로써 안정성을 측정하였다. HPLC 테스트법을 적용하여 실라자프릴의 분해 생성물의 양을 측정하였다. 이동상은 트리에틸아민 완충액, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴의 혼합물이었다. 상기 검출기는 214 nm로 설정된 UV 분광분석기였다.
도 1은 습식 과립화 공정에 의하여 본 발명에 따라 제조된 각종 실라자프릴 정제를 55℃에서 14일 동안 저장한 후의 분해를 건식 과립화에 의하여 제조된 (대조군) 정제 및 시판 정제와 비교한 안정성 테스트 결과를 나타낸다. 모든 테스트된 정제를 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 시판 제품도 또한 알루미늄 블리스터 내에 포장한다. 시간에 따른 실라자프릴라트의 농도 증가 여부를 확인하였다. 또한, 표준 응력 조건하에서 이들 제제 중 일부의 분해에 대한 테스트 결과는 표 2에 개시되어 있다.
상이한 처방 및 제조 방법에 따라 나타낸 실라자프릴의 표준 "응력" 조건(40℃ 및 75% RH)하에서의 분해
설명 1 mg의 정제, *건식 과립화, 5% 결합제 1 mg 정제, 습식 과립화** (에탄올) 9% 결합제 1 mg 정제, 습식 과립화** (수성) 9% 결합제 1 mg 정제, Vascace®, Lot: B2017
주요 분해 생성물, 실라자프릴라트, 타임 "0" 표지된 대상물당 실라자프릴의 % 0.4 0.2 0.2 0.6
주요 분해 생성물, 실라자프릴라트, 저장 기간 3달, 표지된 대상물당 실라자프릴의 % 8.7 0.8 0.8 2.4
* 비교 실시예 (실시예 1)
** 실시예 3
*** 실시예 5
실시예 7
1 mg의 정제, 습식 과립화, ~9% (w/w)의 결합제 (정제 코어당 계산된 결합제 %), (회분 번호: K-33603, 표 3에 도시된 바와 같음).
고전단 혼합기 내에서 2분 동안 20.9 g의 실라자프릴 일수화물, 3099.1 g의 락토오스 일수화물, 160 g의 초미세 탈크 및 160 g의 글리콜산스타치나트륨(A 형)을 혼합하였다. 알콜(95%) 중 코포비돈의 46.8% (w/w) 용액 770 g을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 5분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립을 유동상 건조기를 사용하여 건조하였다. 건조 과립물의 LOD가 80℃에서 Mettler HR73으로 레벨 5에서 테스트할 때 1.1% 이하였다. 상기 건조시킨 과립물을 0.8 mm 스크린을 통하여 해머 내에서 밀링하였다.
밀링된 과립물을 160 g의 스크리닝된 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 15분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 40 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 상기 재료를 5분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하여 최종 배합물을 얻었다.
정제를 회전식 정제 압착기에서 압착하였다. O'HARA 필름 코팅기를 사용하여 상기 정제를 13% 수성 현탁액으로서 Opadry®II 85F22055 Yellow로 코팅하여 대략 3.5% w/w의 코팅을 얻었다.
정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 포장된 정제를 40℃ 및 75% RH에서 저장하였다. 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 상기 개시한 HPLC법을 사용하여 확인하였다.
실시예 8
2.5 mg의 정제, 습식 과립화, *~9% (w/w)의 결합제
*(정제 코어당 계산한 결합제 %), (표 3에 개시된 바와 같은 회분 K-33604).
고전단 혼합기 내에서 2분 동안 52.2 g의 실라자프릴 일수화물, 3068 g의 락토오스 일수화물, 160.00 g의 초미세 탈크 및 160.00 g의 글리콜산스타치나트륨(A 형)을 혼합하였다. 알콜(95%) 중 코포비돈의 46.8% (w/w) 용액 770 g을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 5분 동안 혼합하였다. 상기 얻어진 과립물을, 건조 과립물의 LOD가 80℃에서 Mettler HR73으로 테스트할 때 1.1% 이하이도록 유동상 건조기를 사용하여 건조하고 0.84 mm 스크린을 통하여 해머 밀 내에서 밀링하였다.
밀링된 과립물을 160.OO g의 스크리닝된 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 15분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 40.00 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 상기 재료를 5분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다.
정제를 회전식 정제 압착기에서 압착하였다. O'HARA 필름 코팅기를 사용하여 상기 정제를 13% 수성 현탁액으로서 Opadry®II 85F24033 Pink로 코팅하여 대략 3.5% w/w의 코팅을 얻었다.　　
정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 포장된 정제를 40℃ 및 75% RH에서 저장하였다. 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 상기 개시한 HPLC법을 사용하여 확인하였다.
실시예 9
5 mg의 정제, 습식 과립화, ~9% (w/w)의 결합제 　　　
(정제 코어당 계산한 결합제 %), (표 3에 개시된 바와 같은 회분 K-33749).
고전단 혼합기 내에서 2분 동안 522 g의 실라자프릴 일수화물, 30678 g의 락토오스 일수화물, 1600 g의 초미세 탈크 및 1600 g의 글리콜산스타치나트륨(A 형)을 혼합하였다. 알콜(95%) 중 코포비돈의 54.55% (w/w) 용액 6600 g을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 3.5분 동안 혼합하였다. 상기 얻어진 과립을, 건조 과립물의 LOD가 80℃에서 Mettler HR73으로 레벨 5에서 테스트할 때 1.1% 이하가 될 때까지 유동상 건조기를 사용하여 건조시켰다. 상기 건조 과립물을 0.84 mm 스크린을 통하여 해머 밀 내에서 밀링하였다.
밀링된 과립물을 160O g의 스크리닝된 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 15분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 상기 배합물에 400 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 상기 재료를 5분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하여 최종 배합물을 얻었다.
정제를 최종 배합물로부터 회전식 정제 압착기에서 압착하였다. O'HARA 필름 코팅기를 사용하여 상기 정제를 13% 수성 현탁액으로서 Opadry®II 85F25401 Red로 코팅하여 대략 3.5% w/w의 코팅을 얻었다.　
정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 포장된 정제를 40℃ 및 75% RH에서 저장하였다. 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 상기 개시한 HPLC법을 사용하여 확인하였다.
습식 과립화 공정에 의하여 조제된 실라자프릴 정제의 조성물. 에탄올(95%)을 공정 용매로서 사용함.
성분 실시예 7 실시예 8 실시예 9
1 mg 정제, K-33603 2.5 mg 정제, K-33604 5 mg 정제, K-33749
총 정제 중량의 % 함량
실라자프릴 일수화물 0.50 1.26 1.26
락토오스 일수화물 74.86 74.10 74.10
초미세 탈크 3.86 3.86 3.86
글리콜산스타치나트륨 7.73 7.73 7.73
코포비돈 8.70 8.70 8.70
푸마르산스테아릴나트륨 0.97 0.97 0.97
Opadry®II 85F22055 Yellow 3.38
Opadry®II 85F24033 Pink 3.38
Opadry®II 85F25401 Red 3.38
*에탄올 95% (공정 용매) 10.3 10.3 9.9
* 건조 공정 동안 제거됨
　　　
실시예 10
회분 R-02474 - 1 mg의 정제, 습식 수성 과립화, ~7.5% (w/w)의 결합제 , (표 4에 개시된 바와 같음).
고전단 혼합기 내에서 1분 동안 2.09 g의 실라자프릴 일수화물, 315.91 g의 락토오스 일수화물, 16.00 g의 초미세 탈크 및 16.00 g의 글리콜산스타치나트륨(A 형)을 혼합하였다. 코포비돈의 46.2% (w/w) 수용액 65 g을 첨가하고 고전단 혼합기 내에서 4분 동안 혼합하였다. 상기 얻어진 과립을, 건조 과립물의 LOD가 80℃에서 Mettler HR73으로 레벨 5에서 테스트할 때 1.1% 이하가 될 때까지 유동상 건조기를 사용하여 건조하고, 0.8 mm 스크린을 통하여 진동 과립화기 내에서 밀링하였다.
밀링된 과립물(359.34 g)을 15.13 g의 스크리닝된 글리콜산스타치나트륨(A형)과 배합하고 15분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 3.78 g의 스크리닝된 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 상기 재료를 5분 동안 Y 콘 배합기 내에서 혼합하였다.
정제를 싱글 펀치 정제 압착기에서 압착하였다. 정제를 알루미늄 호일로 커버한 알루미늄 블리스터 내에 포장하였다. 포장된 정제를 55℃ 또는 40℃ 및 75% RH에서 저장하였다. 주요 분해 생성물, 실라자프릴라트의 존재를 HPLC법을 사용하여 확인하였다.
습식 과립화 공정에 의하여 조제된 실라자프릴 정제의 조성물. 에탄올(95%)을 공정 용매로서 사용함.
성분 1 mg 정제, R-024745 5 mg 정제, R-02636
총 정제 중량의 % 함량
실라자프릴 일수화물 0.52 2.61
락토오스 일수화물 78.98 79.39
초미세 탈크 4.00 4.00
글리콜산스타치나트륨 8.00 8.00
코포비돈 7.50 5.00
푸마르산스테아릴나트륨 1.00 1.00
*물(공정 용매) 8.75 7.50
* 건조 공정 동안 제거됨
실시예 11
각종 실라자프릴 약학 조성물의 안정성 비교 　
공정 용매로서 에탄올(95%) 또는 물을 사용하여 제조한 본 발명에 따른 약학 조성물의 안정성을 비교하였다. 또한, 시판 제품의 안정성을 동일한 테스트 조건하에서 측정하였다. 시판 제품의 시료는 스위스 바젤에 소재하는 F. Hoffmann-La Roche Ltd사가 제조한 Vascace® 정제였다. 도 5에 개시된 바와 같이 주로 에탄올을 사용하여 압착한 동등한 실라자프릴 제제[실라자프릴 함량 (mg/정제)에 대해서만 상이]는 매우 상이한 분해 프로필을 가져 1 mg 정제가 가장 안정하고 5 mg 정제가 가장 덜 안정하다.
시판 제품과 비교한 표준 응력 조건(40℃ 및 75% RH)에서의 실라자프릴 정제의 모니터링 결과. 포장-알루미늄 블리스터
테스트 시료 Vascace™
회분 K-33603 K-33604 K-33749 #B2022 #B2141 #B2117
강도 1 mg 2.5 mg 5 mg 1 mg 2.5 mg 5 mg
주요 분해 생성물, 실라자프릴라트
테스트 간격 표지된 대상물당 실라자프릴의 %
시간 "0" 0.2 0.2 0.2 0.9 0.5 0.4
1 달 0.3 0.8 1.2 2.0 1.4 0.8
2 달 0.4 1.1 2.0 2.5 1.7 1.0
3 달 0.8 2.2 2.7 3.5 2.3 1.3
6 달 1.6 4.2 4.8 5.1 3.4 1.8
대조적으로, 표 6은 공정 용매로서 주로 물을 사용하여 압착한 동등한 실라자프릴 제제[실라자프릴 함량 (mg/정제)에 대해서만 상이]는 반대의 분해 특성을 가져 5 mg 정제가 가장 안정하고 1 mg 정제가 가장 덜 안정함을 나타낸다.
표준 응력 조건(40℃ 및 75% RH)에서의 실라자프릴 정제의 모니터링 결과. 포장-알루미늄 블리스터
회분 R-02474 R-02636
강도 1 mg 5 mg
테스트 간격 실라자프릴라트, 표지된 대상물당 실라자프릴의 %
시간 "0" 1.0 0.2
3달 2.9 0.8

Claims (47)

  1. a) 수분 민감성 활성 약학 성분; 및
    b) 1 이상의 약학적 부형제
    를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 활성 약학 성분은 1 이상의 약학적 부형제 용액으로 습식 과립화되는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴인 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1% ∼ 약 25.0%의 실라자프릴을 포함하는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 1 이상의 부형제는 결합제인 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 4% 이상의 결합제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 결합제는 약학 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 4% ∼ 약 20%를 구성하는 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 결합제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5% ∼ 약 10%를 구성하는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 1 이상의 부형제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 이들의 유도체, 폴리비닐아세테이트(PVA), 폴리비닐 알콜, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 부형제는 코포비돈인 것인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 코포비돈은 Plasdone S-630인 것인 약학 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 2 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 포장 내에서 저장 후 실라자프릴 주요 분해 생성물인 실라자프릴라트를 실라자프릴의 초기량의 3 중량% 이하의 양으로 포함하며, 상기 포장은 적어도 알루미늄-알루미늄 냉간 성형 블리스터만큼 효율적인 수분 장벽 특성을 갖는 것인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 저장은 55℃의 온도에서 14일 동안인 것인 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 저장은 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3달 동안인 것인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약 2 중량% 이하의 실라자프릴 주요 분해 생성물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 약 1 중량% 이하의 실라자프릴 주요 분해 생성물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제, 산제, 캡슐, 사셰, 트로키 및 로젠지로 구성된 군에서 선택되는 고체 제형인 것인 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 고체 제형은 정제인 것인 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 정제는 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 화장용 정제 코트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 정제는 약 2.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 화장용 정제 코트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 화장용 정제 코트는 수분 장벽 특성을 갖는 것인 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화장용 정제 코트는 Opadry® II 85F 시리즈의 코팅 현탁액용 분말 혼합물을 사용하여 제조되는 것인 약학 조성물.
  23. a) 수분 민감성 활성 약학 성분을 제공하는 단계;
    b) 상기 수분 민감성 활성 약학 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    c) 상기 혼합물을 공정 용매 중 결합제 용액으로 습식 과립화하여 약학 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 습식 과립화된 수분 민감성 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴인 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1% ∼ 약 25.0%의 실라자프릴을 포함하는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 결합제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 4% 이상을 구성하는 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 이들의 유도체, 폴리비닐아세테이트(PVA), 폴리비닐 알콜, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 결합제는 코포비돈인 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 코포비돈은 Plasdone S-630인 것인 방법.
  30. 제23항에 있어서, 상기 공정 용매는 10% W/W 이상의 농도에 도달하도록 결합제를 용해시킬 수 있는 용매로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  31. 제23항에 있어서, 상기 공정 용매는 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 공정 용매는 농축 에탄올 용액이고 약학 조성물 중 상기 수분 민감성 활성 약학 성분의 농도는 약 1.7% 이하인 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 수분 민감성 활성 약학 성분의 농도는 약학 조성물 중 약 0.6% 이하인 것인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 공정 용매는 물이고 상기 수분 민감성 활성 약학 성분의 농도는 약학 조성물 중 약 1.7% 초과인 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 수분 민감성 활성 약학 성분의 농도는 약학 조성물 중 약 2.7% 이상인 것인 방법.
  36. 제23항에 있어서,
    d) 상기 과립물을 하나 이상의 부형제와 혼합하여 최종 배합물을 형성하는 단계; 및
    e) 상기 최종 배합물을 정제로 압착하는 단계
    를 더 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, f) 상기 정제를 화장용 정제 코트로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화장용 정제 코트는 수분 장벽 특성을 갖는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 화장용 코트는 Opadry® II 85F 시리즈의 코팅 현탁액용 분말 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 약 10% ∼ 약 25%의 화장용 정제 코팅 분말 혼합물을 포함하는 용액 또는 현탁액으로 Opadry® II 85F 시리즈의 코팅 현탁액용 분말 혼합물을 제공하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, Opadry® II 85F 시리즈의 코팅 현탁액을 위한 분말 혼합물은 약 12% ∼ 약 13%의 화장용 정제 코팅 분말 혼합물을 포함하는 용액 또는 현탁액으로 제공되는 것인 방법.
  42. 제37항에 있어서, 상기 화장용 정제 코트는 약학 조성물의 약 2% ∼ 약 6%를 구성하는 것인 방법.
  43. 제37항에 있어서, 상기 화장용 정제 코트는 약학 조성물의 약 2.5% ∼ 약 4.5%를 구성하는 것인 방법.
  44. 수분 민감성 활성 약학 성분 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 치료 유효량을 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법으로서, 상기 활성 약학 성분은 1 이상의 약학적 부형제로 습식 과립화되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴인 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제인 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 질환은 고혈압인 것인 방법.
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