KR100982130B1

KR100982130B1 - 코엔자임 ｑ10을 함유하는 안정화된 제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100982130B1
Application number: KR1020080041341A
Authority: KR
Inventors: 김창주; 최하용; 전일순; 류춘선; 변상환
Original assignee: 씨제이제일제당 (주)
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2008-05-02
Publication date: 2010-09-14
Also published as: KR20090048285A

Abstract

본 발명은 본 발명은 코엔자임 Q10을 함유하는 안정화된 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 코엔자임 Q10과 코엔자임 Q10의 안정성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 주성분을 함유하는 경구제형에 있어서, 코엔자임 Q10의 안정성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 주성분이 나정으로 이루어져 있고, 코엔자임 Q10은 나정의 표면 위에 코팅되는 필름코팅층에 포함되는, 코엔자임 Q10을 함유하는 안정화된 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 제제는 코엔자임 Q10의 안정화에 영향을 미칠 수 있는 비타민 및/또는 미네랄류를 나정으로 제정하고, 상기 나정의 표면에 코팅되는 하나 이상의 필름코팅층 중 한 층에 코엔자임 Q10을 포함시켰기 때문에 이들 성분들 간의 상호작용으로 인한 코엔자임 Q10의 불안정성을 개선하고 또한 코엔자임 Q10의 코팅층 외곽에 보호코팅을 함으로써 코엔자임 Q10 이 수분, 온도, 빛 등의 외부환경에 의해 분해되는 것을 효과적으로 억제할 수 있다.

코엔자임 Q10, 코팅, 비타민, 미네랄, 안정화, 주성분코팅, 보호코팅, 접촉차단, 안정화제

Description

코엔자임 Ｑ10을 함유하는 안정화된 제제 및 이의 제조 방법 {Stabilized preparation containing Coenzyme Q10 and Process for Preparation Thereof}

본 발명은 코엔자임 Q10을 함유하는 안정화된 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 코엔자임 Q10과 코엔자임 Q10의 안정성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 주성분을 함유하는 경구제형에 있어서, 코엔자임 Q10의 안정성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 주성분이 나정으로 이루어져 있고, 코엔자임 Q10은 나정의 표면위에 코팅되는 필름코팅층에 포함됨으로써 다른 주성분이나 첨가되는 다른 물질과의 상호작용하에서도 코엔자임 Q10의 안정화를 잘 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 코엔자임 Q10이 코팅된 코팅층 외곽에 보호코팅을 함으로써 코엔자임 Q10이 물, 온도 및 빛 등의 외부환경에 의해 분해되는 것을 효과적으로 억제할 수 있는, 코엔자임 Q10을 함유하는 안정화된 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

코엔자임 Q10은 유비데카레논(ubidecarenone)으로도 명명되며, 세포 안에서 합성되고 기본 세포 형성에 참여하는 지용성 퀴논으로서 미토콘드리아 전자이동과 ATP 합성에 중요한 역할을 하는 조효소이다. 울혈성 심부전을 치료하기 위하여 이용되고 있으며, 최근 항산화작용에 기인한 심근 보호작용, 발암예방, 노화방지, 혈 중 LDL 산화 억제 및 혈압 상승 억제 등이 보고되고 있어서 이용가능성이 증가하고 있다.

그러나 코엔자임 Q10 은, 낮은 융점의 친유성 분말이고 에테르등에서는 높은 용해성을 나타내지만, 물에 난용성이다. 이 때문에 코엔자임 Q10은 경구 투여에 있어서 흡수성이 상당히 낮다는 문제가 있다. 또한 코엔자임 Q10은 알칼리성 물질이나 수분, 열 및 빛에 의해 분해되어 히드로퀴논체나 유비쿠로메놀 등을 생성한다는 문제가 있다. 예를 들면 코엔자임 Q10이 알칼리성 아미노산이나 수용성 비타민류 및 미네랄류와 접촉 시 코엔자임 Q10이 상당히 불안정하게 된다. 이러한 문제는 코엔자임 Q10 함유 제품 개발 시 많은 장애가 되는 것으로 보고되고 있다.

일본 특허공개 제2005-53923호는 제제 중에 유기산을 첨가하여 안정화된 유비데카레논 조성물 및 유비데카레논 조성물의 안정화 방법을 기술하였다. 즉 유비데카레논 및 수용성 비타민류를 함유하는 캡슐 조성물에 구연산, 호박산, 주석산, 아스파라긴산, 유산, 사과산, 말론산, 푸마르산 및 말레인산을 배합하여 안정화하였으며, 이중 구연산, 주석산, 푸마르산, 말레인산 및 아스파라긴산을 20 중량%~400 중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직한 것으로 개시되어 있다.

한편, 일본 특허공개 제2006-320311호는 코엔자임 Q10과 마그네슘 및/또는 칼슘을 함유하는 식품에 있어서, 그 코엔자임 Q10과 마그네슘 및/또는 칼슘 함유물이 서로 접촉하기 어려운 형태로, 즉 적어도 한편을 별개로 조립 또는 미소캡슐에 봉입한 뒤, 그 코엔자임 Q10과 그 마그네슘 및/또는 칼슘 함유물을 배합하는 것으로 안정화를 도모하였다.

이외에도, 일본 특허공개 제2006-182770호는 유비데카레논과 비타민B1류 및 산을 함유하는 고형제제에 있어서 유비데카레논 및 산을 함유하는 무리와 비타민B1류를 함유하는 무리 중 적어도 한편이 조립되어 배합되어 있는 것을 특징으로 하며, 특히 상기 산은 구연산, 호박산, 사과산, 주석산, 푸마르산, 말레인산, 인산 및 초산으로 구성된 군에서 선택되는 1종류 또는 2종 이상인 것이다.

이에 본 발명자들은 코엔자임 Q10, 비타민 및 미네랄이 함유된 종합 영양제 개발 시 코엔자임 Q10이 비타민 및 미네랄과 직접 접촉시에 코엔자임 Q10이 매우 쉽게 분해된다는 것을 알아내고, 코엔자임 Q10이 비타민 및 미네랄과 격리되어 제제 중 존재할 경우, 상기 문제점을 효과적으로 해결할 수 있다는 것을 발견하였을 뿐만 아니라 더욱이 상기와 같이 제제화할 경우, 일반적인 코팅 공정을 사용하여 제조할 수 있으므로 제조공정상의 특별한 장치를 필요로 하지 않음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 코엔자임 Q10, 비타민 및 미네랄이 함유된 안정화된 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 비타민류 및 미네랄류에서 선택되는 하나 이상의 성분, 코엔자임 Q10 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하되, 상기 비타민류 및 미네랄류에서 선택되는 하나 이상의 성분 및 담체를 포함하는 나정이, 코엔자임 Q10이 포함된 하나 이상의 코팅층에 의해 코팅된 제제에 관한 것이다.

본 발명에서는 코엔자임 Q10의 안정성에 영향을 미칠 수 있는 주성분인 비타민 및/또는 미네랄류는 나정에 포함된다.

본 발명에서 사용되는 비타민류에는 일반적으로 종합 비타민제에 사용되는 모든 비타민류가 포함된다. 비타민류의 예로는 비타민A(팔미틴산레티놀), 비타민C(아스코르빈산), 비타민D(에르고칼시페롤), 비타민 E(초산토코페롤), 비타민 B군(질산치아민, 리보플라빈, 염산피리독신, 시아노코발라민, 판토텐산칼슘, 니코틴산아미드 및 엽산 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이들의 혼합물도 사용가능하다. 본 발명에 따른 제제의 나정에 포함되는 비타민류의 양은 바람직하게는 1정당 비타민A(팔미틴산레티놀) 100내지 10,000I.U., 비타민 C(아스코르빈산)10내지 1,500밀리그램, 비타민D(에르고칼시페롤) 10내지 1,000I.U., 비타민E(초산토코페롤) 2내지 1,000I.U., 비타민B군 중 질산치아민 0.2 내지 100밀리그램, 리보플라빈 0.2 내지100밀리그램, 염산피리독신 0.2 내지 250밀리그램, 시아노코발라민 0.2 내지 1,000마이크로그램, 판토텐산칼슘 5내지 500밀리그램, 니코틴산아미드 2 내지 500밀리그램 및 엽산 2 내지 500 마이크로그램이다.

또한, 본 발명에서 사용되는 미네랄류에는 일반적으로 미네랄 보충제로 사용되는 모든 미네랄류가 포함된다. 미네랄류의 예로는 무수인산수소칼슘, 산화아연, 황산칼륨, 요오드화칼륨, 푸마르산철, 산화마그네슘, 황산망간 및 셀레늄함유건조효모 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이들의 혼합물도 사용가능하다. 본 발명에 따른 제제의 나정에 포함되는 미네랄류의 양은 바람직하게는 1정당 칼슘 1 내지 1,500밀리그램, 요오드 0.01 내지 0.5밀리그램, 철 1 내지 35밀리그램, 마그네슘 1내지 500밀리그램, 망간 0.1내지 30밀리그램, 칼륨 1내지 780밀리그램, 셀레늄 1내지 200마이크로그램, 또는 아연 0.1내지 50밀리그램이다.

본 발명에 따른 제제의 나정에는 비타민 및/또는 미네랄류 외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활택제, 붕해제, 희석제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며 이러한 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 희석제의 경우 일반적으로 경구투여가 가능한 통상의 부형제를 널리 사용 할 수 있으며, 이러한 희석제에는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 디-만니톨, 루디프레스, 유당 및 미결정셀룰로오스가 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 유당 또는 미결정셀룰로오스이다. 또한, 붕해제로서는 비타민 C가 활성성분으로 나정에 포함되는 경우, 비타민 C와 배합금기인 전분글리콜산 나트륨을 제외하고 일반적으로 경구투여 가능한 통상의 붕해제를 널리 사용할 수 있으며, 이러한 붕해제에는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 옥수수전분, 전젤라틴화전분 및 크로스포비돈 등이 있다. 바람직하게는 옥수수전분, 전젤라틴화전분 및 크로스포비돈 중에서 선택되는 물질이다. 결합제로는 일반적으로 경구투여용으로 사용되는 모든 결합제가 사용될 수 있으며, 이러한 결합제에는 폴리비닐피롤리돈 또는 그 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 결합특성 및 과립화 특성을 가지는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 또한, 활택제의 예로는 경질무수규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 소디움스테아릴푸마레이트 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

이와 같은 비타민 및/또는 미네랄류 및 약제학적으로 허용가능한 담체는 본 발명에 따른 제제의 나정에 포함되며, 이러한 나정은 상기 성분들을 배합하여 통상의 정제방법에 의해 제정될 수 있다.

구체적으로는, 습식, 건식법 또는 직타법에 의해 본 발명의 제제 조성물을 제조할 수 있다.

본 발명은 상기에서 언급한 바와 같이, 코엔자임 Q10과 코엔자임 Q10의 안정성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 주성분, 즉 비타민 및/또는 미네랄을 함유하는 경구제형에서, 코엔자임 Q10의 안정성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 주성분을 나정으로, 코엔자임 Q10은 나정의 표면 위에 코팅되는 필름코팅층에 포함시키는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 상기 나정의 표면에 코팅되는 코팅층을 포함한다.

이들 코팅층은 활성 성분들 간의 상호작용으로 인한 코엔자임 Q10의 불안정성을 개선시키고, 코엔자임 Q10 이 수분, 온도, 빛 등의 외부환경에 의해 분해되는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 각각의 코팅층으로 구성되며, 이들 하나 이상의 코팅층 중 하나 이상의 층에는 활성성분 중 하나인 코엔자임 Q10이 포함된다. 바람직한 일 양태로서 상기 코팅층은 1 내지 5 층의 각각의 코팅층으로 구성된다.

상기 코팅층은 정제의 필름 코팅에 사용될 수 있는 통상의 코팅기제를 포함하며, 바람직하게는 수불용성, 수용성 또는 장용성고분자, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리메타크릴레이트공중합체 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 중 하나 또는 하나 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 코팅기제들은 정제 총 중량에 대하여 1 내지 20중량%, 바람직하게는 약 2~10 중량 %를 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 고분자 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리메타크릴레이트공중합체를 각각 코팅기제로서 사용하거나 또는 폴리메타크릴레이트공중합체를 히드록시프로필메틸셀룰로오 스 또는 폴리비닐알콜과 혼용하여 사용할 수 있으며, 이때 그 혼용비는 50:50 내지 30:70, 바람직하게는 40:60이다.

이들 고분자는 공지의 방법에 의해 직접 제조하거나 또는 시판품의 사용이 가능하며, 본 발명의 일 실시예에서 본 발명자는 칼라콘㈜(Colorcon)에서 제조한 오파드라이OY-C-7000A(히드록시프로필메틸셀룰로오스가 54.85중량%, 에칠셀룰로오스 13.72 중량 %, 산화티탄 22.86중량%, 디에칠프탈레이트8.57중량%가 포함된 코팅기제, 칼라콘사, 이하 오파드라이(HPMC;EC) ), 오파드라이 80W65174(폴리비닐알콜이 45.52중량%, 탈크가20.0중량%, 적색산화철이 13.55중량%, 산화티탄이 11.39중량%, 선셋옐로우 알미늄레이크가 4.33중량%, 타르트라진 알미늄레이크가 2.72중량%, 레시친이 2.0 중량%, 산탄검이 0.480중량%, 인디고카르민알미늄레이크가 0.010중량%가 포함된 코팅기제, 칼라콘사, 이하 오파드라이 AMBPVA) ), 오파그로스 97W19196 (카르복시메틸셀룰로오스나트륨가 54.16 중량%, 말토덱스트린이 20.79 중량%, 포도당이 16.95중량%, 레시친이 6.1중량%, 구연산나트륨이 2.0중량%가 포한된 코팅기제, 칼라콘사, 이하 오파그로스CMC-Na) ), 오파드라이03F62589(히드록시프로필메틸셀룰로오스 62.5중량%, 산화티탄 31.1중량%, 폴리에칠렌글리콜 3350 6.25중량%, 황색산화철 0.13중량%, 퀴놀린옐로우 알루미늄레이크 0.02중량%가 포함된 코팅기제, 칼라콘사, 이하 오파드라이HPMC)) , 오파드라이 85F18422(폴리비닐알콜 40.0중량%, 산화티탄 25.0 중량%, 폴리에칠렌글리콜 3350 20.2중량%, 탈크 14.8 중 량%가 포함된 코팅기제, 칼라콘사, 이하 오파드라이PVA)), 아크릴이즈93O18509(메타크릴산공중합체 type C 40.0 중량%, 탈크 37.25 중량%, 산화티탄 15.0중량%, 트리에칠시트레이트 4.8 중량%, 경질무수규산 1.25 중량%, 탄산수소나트륨 1.2 중량%, 라우릴황산나트륨 0.5 중량%가 포함된 코팅기제, 칼라콘사, 이하 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C)를 사용하였다.

또한, 상기 언급한 바와 같이 코팅층 중 하나 이상의 층에는 활성성분인 코엔자임 Q10이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 코엔자임 Q10은 공지의 방법에 의해 합성하거나 시판품의 사용이 가능하다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명자는 대웅화학에서 판매하고 있는 유비테카레논을 사용하였다. 상기 코엔자임 Q10의 사용량은 5 내지 200밀리그램이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 코엔자임 Q10은 하나 이상의 코팅층 중에서도 나정의 표면과 직접적으로 접촉하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 코엔자임 Q10은 제1 코팅층(나정의 표면을 기준으로 한 순서에 따름)에는 실질적으로 포함되지 않는다. 더욱 바람직하게는 제2 코팅층에 코엔자임 Q10이 포함된다.

바람직한 또 다른 일 양태에서, 상기 코엔자임 Q10을 포함하는 코팅층에는 코엔자임 Q10의 안정화를 도모하기 위한 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 안정화제는 통상적으로 사용되는 공지의 안정화제를 제한없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 무수 구연산을 사용할 수 있다. 무수 구연산은 코엔자임 Q10의 중량에 대해 50 내지 150 중량%, 바람직하게는 50 내지 100 중량%로 포함된다.

또 다른 하나의 양태에서, 본 발명은 상기 안정화된 코엔자임 Q10을 포함하는 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

구체적인 양태에서, 본 발명은,

a) 비타민 및 미네랄 중 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함하는 나정을 제조하는 단계;

b) 고분자 코팅기제를 용매에 용해시켜 고분자 코팅액을 제조하는 단계;

c) 코엔자임 Q10이 포함되는 코팅층에 사용되는 고분자 코팅액에 코엔자임 Q10 을 분산시키는 단계; 및

d) c)의 코팅액을 포함하는 하나 이상의 고분자 코팅액를 각 층에 사용되는 순서대로 a)의 나정에 순차적으로 코팅하는 단계를 포함하는 코엔자임 Q10을 포함하는 안정화된 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

a) 단계에서 비타민 및/또는 미네랄을 포함하는 나정은 상기에서 언급한 바와 같이 습식, 건식법 또는 직타법에 의해 본 발명의 제제 조성물을 제조할 수 있다. 습식 또는 건식법은 원료의 조립법에 의해 나누어지는 것으로, 건식법은 저속타정기(slug machine) 또는 롤러콤팩터(roller compactor)와 같은 장치를 이용하여 건식조립법으로 만든 슬러지(slug)나 쉬트(sheet)상 물질을 분쇄 및 정립하여 활택제를 혼합하여 압축하는 방법이다. 또한, 습식법은 주약을 가해서 만든 습성과립을 압축하는 방법으로 많은 약제에 적용되는 일반적인 제정법이다. 습식 과립은 압출조립법, 파쇄형조립법으로 습윤 과립을 만들어 이것을 건조 및 정립하여 활택제, 필요하면 붕해제를 가하여 타정한다. 한편, 직타법(직접분말압축법)은 의약품의 결정 또는 분말에 부형제, 결합체 및 붕해제 등을 가하고 균일한 건성 혼합물로 하여 직접 타정하는 방법이다. 이러한 습식, 건식법 또는 직타법은 당업자들에게 널리 알려진 사항이다. 바람직하게는 건식과립법에 의해 나정을 제정한다.

또한, b) 단계에서 각 층에 사용되는 고분자를 그 고분자의 특정에 따른 용매를 사용하여 용해시켜 고분자 코팅액을 제조한다. 바람직하게는 상기 용매는 에탄올 또는 물이다. 또한, 상기 용매의 사용량은 고분자 중량의 5 배 내지 20 배를 사용함이 바람직하다.

또한, c) 단계에서 각 층에 사용되는 고분자 코팅액중 코엔자임 Q10이 포함되는 층에 사용되는 코팅액에 코엔자임 Q10을 용해 또는 분산시킨다. 바람직한 일 앙태에서는, 코엔자임 Q10의 안정화를 위해 무수 구연산을 추가적으로 첨가하여 용해 또는 분산시킨다. 이러한 c) 단계는 b) 단계 후 또는 동시에 이루어질 수 있다.

d) 단계에서는 코팅하고자 하는 코팅액을 나정의 표면에서 가까운 층을 형성하는 코팅액부터 순차적으로 코팅한다. 코팅하는 방법은 일반적으로 사용되는 코팅기법을 사용할 수 있으며, 이러한 코팅기법은 코팅팬에 나정이나 과립 등의 원말을 넣고 회전시키면서 코팅제를 분무하고 가열한 건조공기를 보내 용제를 증발시켜 피막을 형성하는 팬 코팅법(pan-coating method) 및 원통형의 장치에 코팅할 과립 또는 나정을 넣고 아래로부터 불어넣은 공기로 유통시켜가며 코팅액을 분무하여 코팅하는 유동층 코팅법(fluid-bed coating method)이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명자는 Hicoater(HC-LABO, Freund Coporation)를 사용하여 나정을 코팅하였다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예

하기의 비교예 및 실시예에서 사용한 코엔자임 Q10은 대웅화학에서 제조한 유비데카레논을 사용하였다.

실시예1.

(1) 비타민 및 미네랄 건식과립 혼합물 제조

하기 표1에서 비타민층과 미네랄층의 원료들을 각각 구분하여 칭량한 후 별도로 혼합하여 , 건식과립기(Roller Compactor)를 이용하여 건식과립물을 제조하였다. 얻어진 건식과립물과 크로스포비돈, 푸마르산스테아릴소듐을 혼합하여 비타민 및 미네랄 건식과립 혼합물을 제조하였다.

실시예1		1정 당(mg)	10,000 정 당(g)
비타민 건식과립층	팔미틴산레티놀과립	5.0	50.0
	아스코르빈산97%과립	77.32	773.2
	에르고칼시페롤과립	0.236	2.36
	초산토코페롤50%	50.0	500.0
	질산치아민	12.5	125.0
	리보플라빈3배산	15.337	153.37
	염산피리독신3배산	3.067	30.67
	0.1%시아노코발라민	2.5	25.0
	판토텐산칼슘	14.643	146.43
	니코틴산아미드	10.0	100.0
	엽산	0.20	2.0
	미결정셀룰로오스	6.018	60.18
	경질무수규산	2	20
	탈크	3	30
미네랄 건식과립층	무수인산수소칼슘	181.45	1,814.5
	산화아연	9.35	93.5
	황산칼륨	5.57	55.7
	요오드화칼륨	0.196	1.96
	푸마르산철	22.82	228.2
	산화마그네슘	4.975	49.75
	황산망간	3.08	30.8
	셀레늄함유건조효모	35.0	350
	미결정셀룰로오스	97.738	977.38
	히드록시프로필셀룰로오스	10	100
	경질무수규산	2	20
	탈크	3	30
후혼합	크로스포비돈	14.0	140.0
후혼합	푸마르산스테아릴소듐	9.0	90.0
총중량(mg)		600	6,000

(2) 코팅액 조제

1) 오파드라이(HPMC;EC, 칼라콘사) 필름 코팅액 조제

오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사) 70g을 5배의 에탄올에 서서히 가하면서 교반하여 완전히 용해시킨다.

2) 약물 함유 필름 코팅액 조제

오파드라이(HPMC;EC, 칼라콘사) 50g을 약 10배의 에탄올에 서서히 가하면서 코팅액의 온도를 45~50 ℃로 가온하여 용해시킨 후 여기에 코엔자임 Q10 50g을 서서히 가하면서 용해, 실온 냉각시킨다. 이때 안정화제로서 무수구연산 25g 또는 50g을 포함하거나 포함하지 않을 수도 있다.

3) 오파드라이 AMBPVA, 칼라콘사) 필름코팅액 조제

오파드라이AMBPVA, 칼라콘사) 200g을 5배의 정제수에 서서히 가하면서 교반하여 코팅기제를 완전히 용해시킨다.

4) 오파드라이HPMC, 칼라콘사) 필름코팅액 조제

오파드라이HPMC, 칼라콘사) 200g을 10배의 정제수에 서서히 가하면서 교반하여 코팅기제를 완전히 용해시킨다.

5) 오파드라이PVA, 칼라콘사) 필름코팅액 조제

오파드라이PVA, 칼라콘사) 200g을 5배의 정제수에 서서히 가하면서 교반하여 코팅기제를 완전히 용해시킨다.

6) 오파드라이 AMBPVA, 칼라콘사), 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사) 6:4 혼합 필름코팅액 조제

오파드라이 AMBPVA, 칼라콘사)120g 및 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사)80g을 약 5배의 정제수에 서서히 가하면서 교반하여 코팅기제를 완전히 용해시킨다.

7) 오파드라이PVA, 칼라콘사), 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사) 6:4 혼합 필름코팅액 조제

오파드라이PVA, 칼라콘사)120g 및 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사)80g을 약 5배의 정제수에 서서히 가하면서 교반하여 코팅기제를 완전히 용해시킨다.

8) 오파드라이HPMC, 칼라콘사), 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사) 6:4 혼합 필름코팅액 조제

오파드라이HPMC, 칼라콘사)120g 및 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사)80g을 약 10배의 정제수에 서서히 가하면서 교반하여 코팅기제를 완전히 용해시킨다.

9) 오파그로스CMC-Na, 칼라콘사) 필름코팅액 조제

오파그로스(CMC-Na, 칼라콘사) 30g을 약 15배의 정제수에 서서히 가하면서 교반하여 코팅기제를 완전히 용해시킨다.

비교예1. 코엔자임Q10이 비타민 및 미네랄층에 접촉된 정제 제조

현재 상용되고 있는 제품들 중 코엔자임 Q10을 비타민 및 미네랄과 단순 혼합하여 제조한 제품과 유사하게 하여 비교예로써 제조하였다. 무수 구연산이 코엔자임 Q10의 안정화에 기여한다는 기존 특허를 반영하여 코엔자임 Q10과 동일한 양의 무수구연산을 안정화제로 사용하였다.

코엔자임 Q10 50g, 유당 50g, 무수 구연산 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 20g을 혼합 후 에탄올을 넣어 연합을 하여 과립화하였다. 얻어진 과립물을 열풍건조기를 이용하여 40℃에서 건조시킨 후 정립하였다. 이후 실시예 1에서 얻어진 비타민 및 미네랄 건식과립 혼합물에 코엔자임 Q10 과립물을 혼합 한 후 타정기를 이용하여 총 중량이 617mg이 되도록 정제를 성형하였다. 표2의 코팅 조성 및 실시예 1의 코팅액 조제방법에 따라 각 코팅액을 조제하였으며, 위에서 수득된 나정(360g, 600정)을 Hicoater(HC-LABO, Freund Coporation)내에서 오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)를 정제당 7mg이 되도록 코팅하였다. 이어 계속해서 오파드라이 AMBPVA, 칼라콘사), 아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사)혼합 필름코팅액을 분무하여 정제당 20mg이 되도록 코팅하였고, 그 위에 다시 오파그로스CMC-Na, 칼라콘사)를 정제당 3mg이 되도록 코팅하여 최종 1정당 647mg의 필름코팅정제를 제조하였다.

코엔자임Q10이 비타민 및 미네랄층에 접촉된 정제 제조

	성분명	비교예1
나정	비타민 및 미네랄 건식과립 혼합물	600
	코엔자임Q10	5
	유당	5
	무수구연산	5
	히드록시프로필셀룰로오스	2
1차 코팅	오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)	7
2차 코팅	오파드라이AMBPVA, 칼라콘사)	12
2차 코팅	아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사)	8
3차 코팅	오파그로스CMC-Na, 칼라콘사)	3
코팅정제중량(mg)		647

<실시예2~4>-무수구연산의 양에 따른 코엔자임Q10의 안정성 연구

무수 구연산이 코엔자임 Q10의 안정화에 기여한다는 기존 특허 (일본 특허공개 제 2006-182770)에 근거해 무수구연산의 양에 따른 코엔자임Q10의 안정성을 연구하고자 실시예 2~4을 제조하였다. 실시예 1에서 얻어진 비타민 및 미네랄 건식과립 혼합물을 타정기를 이용하여 총 중량이 600mg이 되도록 정제를 성형한 후 표 4 및 실시예 1의 코팅액 조제방법에 따라 코팅액을 조제하여 필름코팅을 실시하였다. 실시예 2~4 모두 동일한 코팅기제 종류 및 양을 사용하였으며, 무수 구연산의 투입량을 코엔자임 Q10량 대비 0중량%, 50중량%, 100중량%가 되도록 하여 코팅하였다. 최종 실시예 2, 3 및 4에서 얻어진 정제의 총 중량은 각각 645mg, 647.5mg 및 650mg이었다.

		실시예2(mg)	실시예3(mg)	실시예4(mg)
나정	중량	600	600	600
1차 코팅	오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)	7	7	7
2차 코팅	오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)	5	5	5
	코엔자임Q10	5	5	5
	무수구연산	-	2.5	5
3차 코팅	오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)	5	5	5
4차 코팅	오파드라이 AMB (PVA, 칼라콘사)	12	12	12
4차 코팅	아크릴이즈(메타크릴산공중합체 Type C, 칼라콘사)	8	8	8
5차 코팅	오파그로스CMC-Na, 칼라콘사)	3	3	3
코팅정제중량		645	647.5	650

< 실시예4 ~9>-보호코팅층의 코팅기제 종류에 따른 코엔자임 Q10 의 안정성 연구

코엔자임 Q10을 비타민 및 미네랄층과 격리한 후 수분과 빛으로부터 코엔자임 Q10을 보호하기 위해 실시하는 보호코팅층 기제의 종류에 따른 코엔자임Q10의 안정성을 연구하고자 실시예 4~9를 제조하였다. 하기 표 4 및 실시예 1의 코팅조성 및 코팅액 조제방법에 따라 코팅액을 조제하였으며, 실시예 1에서 얻어진 비타민 및 미네랄 건식과립 혼합물을 타정기를 이용하여 총 중량이 600mg이 되도록 정제를 성형한 후 나정을 얻었다. 1,2,3,5차 코팅은 상기 실시예 4와 동일하게 진행하였으며, 4차 보호코팅기제로서 오파드라이HPMC, 칼라콘사), 오파드라이PVA, 칼라콘사), 오파드라이 AMB(PVA, 칼라콘사)를 각각 조제한후 팬코팅기를 이용해 분사시켜 실시예 5~7을 제조하였다. 아크릴이즈메타크릴산공중합체 type C, 칼라콘사)는 단독으로 사용시 코팅정의 붕해가 용이하게 되지 않아 오파드라이HPMC, 칼라콘사), 오파드라이PVA, 칼라콘사), 오파드라이 AMB(PVA, 칼라콘사) 코팅기제들과 혼용하여 필름 코팅액을 조제한 후 팬 코팅기를 이용해 분사시켜 실시예 8~9 및 4의 필름코팅정을 얻었다.

		실시예5(mg)	실시예6(mg)	실시예7(mg)	실시예8(mg)	실시예9(mg)	실시예4(mg)
나정	중량	600	600	600	600	600	600
1차 코팅	오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)	7	7	7	7	7	7
2차 코팅	오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)	5	5	5	5	5	5
	코엔자임Q10	5	5	5	5	5	5
	무수구연산	5	5	5	5	5	5
3차 코팅	오파드라이HPMC;EC, 칼라콘사)	5	5	5	5	5	5
4차 코팅	오파드라이HPMC, 칼라콘사)	20	-	-	12		-
	오파드라이PVA, 칼라콘사)	-	20	-	-	12	-
	오파드라이AMBPVA, 칼라콘사)			20			12
	아크릴이즈메타크릴산공중합체 type C, 칼라콘사)	-	-		8	8	8
5차 코팅	오파그로스카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 칼라콘사)	3	3	3	3	3	3
코팅정제중량		650	650	650	650	650	650

시험예1 . 가속안정성 시험

비교예 1, 실시예 2 내지 9에서 수득된 필름코팅정제를 40℃, 75%RH에서, 6개월 동안 밀봉된 용기내에 보존하고, 일정기간 동안 코엔자임 Q10의 함량을 시험하였다. 시험주기는 0, 2, 4, 6주, 2개월, 4개월, 6개월째로 진행하였으며, 초기 0주차의 코엔자임 Q10의 함량을 100%라고 하였을 때, 코엔자임 Q10의 잔존율(%)을 산출하였다.

	비교예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9
0주	100.0±1.1	100.0±2.1	100.0±1.6	100.0±4.6	100.0±3.1	100.0±0.6	100.0±0.3	100.0±1.2	100.0±0.9
2주	97.1±1.2	96.9±3.3	99.8±4.2	99.9±1.1	93.0±2.6	96.3±4.1	98.2±1.5	104.9±1.1	100.0±1.0
4주	95.8±2.9	97.2±1.9	100.4±2.8	98.8±0.4	96.4±3.3	99.7±4.1	101.2±3.0	103.6±1.4	98.5±3.0
6주	95.2±3.2	94.5±3.2	101.2±4.6	97.1±1.5	93.5±2.4	96.2±3.3	100.2±3.1	103.5±2.8	100.5±2.8
2개월	93.5±2.5	95.8±3.3	98.3±3.6	97.1±7.8	98.0±2.8	97.7±1.6	99.1±2.8	101.0±2.6	102.2±2.0
4개월	91.7±0.4	94.6±1.4	102.3±2.2	94.1±5.5	93.7±1.6	96.1±0.9	99.7±1.8	99.7±1.2	99.7±1.6
6개월	80.9±1.3	90.6±2.8	95.4±4.93	97.2±1.2	96.0±6.7	96.8±2.2	100.8±4.9	99.9±1.5	98.6±1.5

그 결과, 본 발명의 실시예에 따른 제제는 비교예에 비해 월등히 우수한 코엔자임Q10 함량 안정성을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 비록 상기 코엔자임 Q10의 잔존율이 일부 최초 수치에 비해 증가된 것이 있으나, 이는 실험자 및 기계에 따라 발생되는 용인 가능한 수준의 오차이다.

더욱이 일반적인 코팅 공정을 사용하여 제조할 수 있으므로 제조공정상의 특 별한 장치를 필요로 하지 않아 매우 경제적으로 코엔자임 Q10을 포함하는 종합영양제 제제를 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명의 안정화된 제제의 구조를 나타낸 것이다.

Claims

코엔자임 Q10의 약제학적 안정성에 영향을 미치는 성분인 비타민 류 및 미네랄 류 중 선택되는 하나 이상의 물질 및 코엔자임 Q10을 포함하는 약제학적 제제에 있어서, 상기 비타민 류 및 미네랄 류 중 선택되는 하나 이상의 물질이 포함된 나정이 구성되며, 상기 나정은 코엔자임 Q10이 포함된 코팅층에 의해 코엔자임 Q10과 분리되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 비타민류는 비타민A(팔미틴산레티놀), 비타민C(아스코르빈산), 비타민D(에르고칼시페롤), 비타민 E(초산토코페롤), 비타민 B군(질산치아민, 리보플라빈, 염산피리독신, 시아노코발라민, 판토텐산칼슘, 니코틴산아미드, 엽산) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 미네랄류는 무수인산수소칼슘, 산화아연, 황산칼륨, 요오드화칼륨, 푸마르산철, 산화마그네슘, 황산망간, 셀레늄함유건조효모 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 코팅층은 1층 내지 5층으로 구성되며, 제 1 코팅층은 나정을 코팅하며, 코엔자임 Q10은 제 2내지 제 4코팅층 중 어느 한층에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
a) 비타민 및 미네랄 중 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함하는 나정을 제조하는 단계;

b) 고분자 코팅기제를 용매에 용해시켜 고분자 코팅액을 제조하는 단계;

c) 코엔자임 Q10이 포함되는 코팅층에 사용되는 고분자 코팅액에 코엔자임 Q10 을 용해 또는 분산시키는 단계; 및

d) c)의 코팅액을 포함하는 하나 이상의 고분자 코팅액를 각 층에 사용되는 순서대로 a)의 나정에 순차적으로 코팅하는 단계를 포함하는 코엔자임 Q10을 포함하는 안정화된 제제의 제조 방법.