CN113024362B - 一种辅酶qh与烟酰胺的共晶及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种辅酶QH与烟酰胺的共晶及其制备方法和用途。相比现有的辅酶QH，所述共晶的熔点更高，具有更加优良的稳定性。该辅酶QH共晶的制备方法简单，容易控制，重现性好。本发明极大提升了辅酶QH的运用便利性，节约储存，运输及使用过程中的成本并拓宽了辅酶QH的应用范围。

Description

一种辅酶QH与烟酰胺的共晶及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及辅酶Q10技术领域，具体而言，涉及一种辅酶QH与烟酰胺的共晶及其制备方法。相比现有的辅酶QH，所述共晶的熔点更高，具有更加优良的稳定性。该辅酶QH共晶的制备方法简单，容易控制，重现性好。本发明极大提升了辅酶QH的运用便利性，节约储存，运输及使用过程中的成本并拓宽了辅酶QH的应用范围。
背景技术
辅酶Q10是人体中唯一的辅酶Q类物质，是生物体内广泛存在的脂溶性化合物。它是呼吸链中一种与蛋白质结合不紧密的辅酶，其在人体呼吸链中质子移位及电子传递中起重要作用。辅酶Q10作为细胞代谢和细胞呼吸激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂，能抑制线粒体的过氧化，具有促进氧化磷酸化反应，保护生物膜结构完整性的作用。此外，辅酶Q10对免疫非特异性具有增强的作用，可以增强抗体产生的能力，改善T细胞功能。辅酶Q10实质上是一种代谢激活剂，能激活细胞呼吸，加速产生三磷酸腺苷，并起到解毒急救的作用；它还可改变细胞和组织的缺氧状态，对肝、脑、心脏及神经系统均有较好的保护和改善作用，增强体内的非特异性免疫应答。目前辅酶Q10已广泛地应用于食品、保健品、化妆品及医药行业，备受广大学者和消费者的青睐。
辅酶Q10分为氧化型和还原型2种存在形态。通常，在人体内，40～90％的辅酶Q10以还原型的形态存在。还原型辅酶Q10通常称为辅酶QH。与氧化型辅酶Q10相比，辅酶QH具有更好的抗氧化性和更高效的吸收。但是，辅酶QH在空气中容易被氧化，稳定性差，限制了其进一步的应用和开发。为了改善辅酶QH的稳定性，科学家们使用了各种方法，比如添加抗氧化剂、制备新晶型和共结晶等。
CN102381948A和CN101318889A公开了添加抗坏血酸及其衍生物的方法来稳定辅酶QH。发明人将辅酶QH与10％质量的抗坏血酸或其衍生物一起研磨后，于25℃在空气中放置4天，有13％左右的辅酶QH被氧化。
CN103635452A制备了一种辅酶QH的稳定晶型，但是其长期放置于空气中仍然会被氧化。发明人将该晶型于25℃，在空气中放置28天，仍然有6％左右的辅酶QH被氧化。
WO2019162429A公开了辅酶QH的7种共结晶，其中辅酶QH与3,4-二羟基苯甲酸以及3,5-二羟基苯甲酸的共结晶具有良好的稳定性。但是，这2种配体不宜在食品中大量使用，且该共结晶的制备方法复杂，需要在溶剂中搅拌3天以上。
因此，需要进一步开发稳定的辅酶QH产品。
发明内容
为了提高辅酶QH产品的稳定性，本发明通过大量实验尝试多种化合物与辅酶QH形成共晶。结果发现，通过加入可食用的烟酰胺(维生素B3的形式之一)作为配体的方法，可以形成稳定的共晶，从而从分子水平改变辅酶QH分子的分子间相互作用和空间排列方式，增强辅酶QH分子对氧气的稳定性，提高它的熔点，进而改善其化学稳定性，拓宽其应用领域，而其他相似化合物如：烟酸(维生素B3的形式之一)、核黄素(维生素B2)、泛酸钙(维生素B5)、叶酸(维生素B9)和抗坏血酸(维生素C)等，均无法通过与辅酶QH形成共晶来提高辅酶QH的熔点，进而改善其稳定性。由此确定了采用烟酰胺与辅酶QH制备共晶的方案来解决上述技术问题，从而完成本发明。
具有更优异稳定性的辅酶QH共晶可以进一步拓宽辅酶QH应用范围。因此，本发明所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶具有很强的现实应用价值。
本发明的目的之一在于提供一种辅酶QH与烟酰胺的共晶。
本发明的目的之二在于提供所述辅酶QH与烟酰胺的共晶的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种产品，其包含上述的辅酶QH与烟酰胺的共晶，所述产品选自保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料和饲料。
本发明的目的之四在于提供一种上述的辅酶QH与烟酰胺的共晶在制备产品中的用途，所述产品选自保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料和饲料。
本发明一方面，提供了一种辅酶QH与烟酰胺的共晶，所述共晶中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为1:1。
所述的辅酶QH与烟酰胺共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度为4.3°±0.2°，5.7°±0.2°，17.1°±0.2°，17.9°±0.2°，18.9°±0.2°，19.8°±0.2°，20.8°±0.2°，23.1°±0.2°处具有特征峰；特别是还在2θ角度约为8.4°±0.2°，9.9°±0.2°，18.6°±0.2°，19.1°±0.2°，27.8°±0.2°，30.3°±0.2°处具有特征峰。更特别地，所述辅酶QH与烟酰胺的共晶具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
特别地，所述辅酶QH与烟酰胺的共晶通过差示扫描量热法测定，在以10℃/min的速度升温时，其差示扫描量热分析谱图约在57±2℃处有特征吸热峰；优选地，具有基本如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
特别地，所述辅酶QH与烟酰胺的共晶的红外图谱在约3465cm-1，3170cm-1，和1697cm-1处具有特征峰；特别是还在约2964cm-1，2945cm-1，2907cm-1，2847cm-1，1664cm-1，1607cm-1，1445cm-1，1422cm-1，1384cm-1，1280cm-1，1261cm-1，1197cm-1，1164cm-1，1149cm-1，1109cm-1，1009cm-1，907cm-1，877cm-1，795cm-1，751cm-1，599cm-1，475cm-1处具有特征峰；优选地，具有基本如图3所示的红外图谱。
第二方面，本发明提供了所述辅酶QH共晶的制备方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：将辅酶QH与烟酰胺在溶剂中重结晶，沉淀干燥得到辅酶QH与烟酰胺的共晶；
方法二：将辅酶QH与烟酰胺在溶剂中球磨10分钟以上，再将所得固体干燥获得辅酶QH与烟酰胺的共晶。
其中，所述溶剂选自对原料有一定溶解度且不对原料造成变质的溶剂。优选地，所述溶剂为选自水、醇类、酮类、酯类、烷烃、芳香烃和卤代烷烃中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
本发明涉及的制备方法操作简单，结晶过程容易控制，结晶度高，且重现性好，可稳定获得辅酶QH与烟酰胺的共晶。
第三方面，本发明提供一种辅酶QH组合物，其包含上述辅酶QH与烟酰胺的共晶。
在一些实施方式中，辅酶QH组合物中除本发明的辅酶QH与烟酰胺的共晶外，还可以含有过量的烟酰胺，也可以含有过量的辅酶QH，以及其他辅料。也即是说，在辅酶QH组合物的原料中，辅酶QH与烟酰胺的摩尔比没有特别限定，只要辅酶QH组合物的原料可以制备得到上述辅酶QH与烟酰胺的共晶即可。例如，在辅酶QH组合物中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比可以为2：1～1：2，其中一部分组分以辅酶QH与烟酰胺的共晶的形式存在，而另一部分组分以游离形式存在。并优选将辅酶QH全部形成共晶，以克服辅酶QH熔点低、稳定差的缺陷。所述其他辅料没有特别限制，可以根据应用目的而变化，例如当应用于药物时，可以为药学上可接受的辅料；当应用于保健品时，可以为保健品上可接受的辅料；当应用于食品时，可以为食品上可接受的辅料；当应用于化妆品时，可以为化妆品上可接受的辅料；当应用于饲料时，可以为饲料上可接受的辅料。
在一些实施方式中，所述辅酶QH组合物中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为2:1。
所述的辅酶QH与烟酰胺化学计量比为2:1的辅酶QH组合物的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度约为4.3°±0.2°，5.7°±0.2°，8.4°±0.2°，9.9°±0.2°，17.1°±0.2°，17.9°±0.2°，18.6°±0.2°，18.9°±0.2°，19.1°±0.2°，19.8°±0.2°，20.8°±0.2°，27.8°±0.2°，30.3°±0.2°处具有特征峰。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为2:1的辅酶QH组合物具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为2:1的辅酶QH组合物通过差示扫描量热法测定，在以10℃/min的速度升温时，其差示扫描量热分析谱图约在57±2℃处有特征吸热峰；优选地，具有基本如图5所示的差示扫描量热分析图谱。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为2:1的辅酶QH组合物的红外图谱在约3465cm-1，3195cm-1，2964cm-1，2945cm-1，2909cm-1，2848cm-1，1696cm-1，1664cm-1，1607cm-1，1445cm-1，1427cm-1，1384cm-1，1280cm-1，1261cm-1，1197cm-1，1164cm-1，1149cm-1，1109cm-1，1009cm-1，907cm-1，877cm-1，795cm-1，751cm-1，599cm-1，475cm-1处具有特征峰；优选地，具有基本如图6所示的红外图谱。
在又一些实施方式中，所述辅酶QH组合物中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为1:1.5。
所述的辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:1.5的辅酶QH组合物的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度约为4.3°±0.2°，5.7°±0.2°，8.4°±0.2°，9.9°±0.2°，17.1°±0.2°，17.9°±0.2°，18.6°±0.2°，18.9°±0.2°，19.1°±0.2°，19.8°±0.2°，20.8°±0.2°，27.8°±0.2°，30.3°±0.2°处具有特征峰。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:1.5的辅酶QH组合物具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:1.5的辅酶QH组合物通过差示扫描量热法测定，在以10℃/min的速度升温时，其差示扫描量热分析谱图约在57±2℃处有特征吸热峰；优选地，具有基本如图8所示的差示扫描量热分析图谱。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:1.5的辅酶QH组合物的红外图谱在约3465cm-1，3367cm-1，3167cm-1，2944cm-1，2909cm-1，2845cm-1，1697cm-1，1681cm-1，1619cm-1，1445cm-1，1422cm-1，1384cm-1，1280cm-1，1261cm-1，1197cm-1，1164cm-1，1149cm-1，1109cm-1，1009cm-1，907cm-1，877cm-1，795cm-1，751cm-1，599cm-1，475cm-1处具有特征峰；优选地，具有基本如图9所示的红外图谱。
在又一些实施方式中，所述辅酶QH组合物中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为1:2。
所述的辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:2的辅酶QH组合物的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度约为4.3°±0.2°，5.7°±0.2°，8.4°±0.2°，9.9°±0.2°，14.8°±0.2°，17.1°±0.2°，17.9°±0.2°，18.6°±0.2°，18.9°±0.2°，19.1°±0.2°，19.8°±0.2°，20.8°±0.2°，25.3°±0.2°，25.8°±0.2°，27.3°±0.2°，27.8°±0.2°，30.3°±0.2°处具有特征峰。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:2的辅酶QH组合物具有基本上如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:2的辅酶QH组合物通过差示扫描量热法测定，在以10℃/min的速度升温时，其差示扫描量热分析谱图约在57±2℃处有特征吸热峰；优选地，具有基本如图11所示的差示扫描量热分析图谱。
所述辅酶QH与烟酰胺化学计量比为1:2的辅酶QH组合物的红外图谱在约3465cm-1，3367cm-1，3167cm-1，2944cm-1，2909cm-1，2845cm-1，1697cm-1，1681cm-1，1619cm-1，1445cm-1，1422cm-1，1384cm-1，1280cm-1，1261cm-1，1197cm-1，1164cm-1，1149cm-1，1109cm-1，1009cm-1，907cm-1，877cm-1，795cm-1，751cm-1，599cm-1，475cm-1处具有特征峰；优选地，具有基本如图12所示的红外图谱。
再一方面，本发明提供了一种辅酶QH产品，其包含所述辅酶QH与烟酰胺的共晶或者上述辅酶QH组合物，所述产品选自保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料和饲料。
又一方面，本发明提供了所述辅酶QH与烟酰胺的共晶或者上述辅酶QH组合物在制备辅酶QH产品中的用途，所述产品选自保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料和饲料。
所述产品中还可以包含该产品所需的其他适合原料，例如食品中可以包含食品主料以及食品上可接受的可食用的食品添加剂，例如甜味剂、风味剂、防腐剂、香味剂、着色剂等；化妆品中可以包含化妆品上可接受的化妆品主料和添加剂，例如溶剂、香味剂、防腐剂、香精、着色剂等；药品中可以包含药用活性成分以及药学上可接受的辅料，例如载体、稀释剂、佐剂、着色剂等；饲料中可以包含饲料主料，例如豆粕、干草等，以及饲料中可以接受的饲料辅料，例如甜味剂、风味剂、防腐剂、香味剂、着色剂等，但是本发明不限于此。
上述产品是通过添加根据本发明的辅酶QH与烟酰胺的共晶或者根据本发明的辅酶QH组合物而制备的。除了添加本发明的辅酶QH与烟酰胺的共晶或者根据本发明的辅酶QH组合物之外，所述产品的制备方法可以按照其常规方法制备。
本发明中X-射线粉末衍射图谱是采用Bruker D8 Advanced型号的X射线共晶衍射仪得到，该仪器采用Cu-Kα照射
Figure BDA0002969760250000061
扫描范围在2θ区间自3°至40°，扫描速度为5°/分钟。
差示扫描量热法采用TA DSC Q2000设备，加热速度为10K/min。
傅里叶变换红外光谱仪采用Thermo Scientific Nicolet 6700。
球磨采用净信JX-2G行星式球磨仪。
液相色谱采用Agilent 1260Infinity HPLC。
在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下实施例中所描述的任何理论的限制。
除非另有明确说明，在整个申请文件中的数值范围包括其中的任何子范围和以其中给定值的最小子单位递增的任何数值。除非另有明确说明，在整个申请文件中的数值表示对包括与给定值的微小偏差以及具有大约所提及的值以及具有所提及的精确值的实施方案的范围的近似度量或限制。除了在详细描述最后提供的工作实施例之外，本申请文件(包括所附权利要求)中的参数(例如，数量或条件)的所有数值在所有情况下都应被理解为被术语“约”修饰，不管“约”是否实际出现在该数值之前。“约”表示所述的数值允许稍微不精确(在该值上有一些接近精确；大约或合理地接近该值；近似)。如果“大约”提供的不精确性在本领域中没有以这个普通含义来理解，则本文所用的“大约”至少表示可以通过测量和使用这些参数的普通方法产生的变化。例如，“约”可以包括小于或等于10％，小于或等于5％，小于或等于4％，小于或等于3％，小于或等于2％，小于或等于1％或者小于或等于0.5％的变化，并且在某些方面，小于或等于0.1％的变化。
除非另有明确说明，在整个申请文件中的用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性用语，其表示一共晶或制品除了包括本文所列出的这些要素以外，还可包括未明确列出但却是共晶或制品通常固有的其他要素。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“基本上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。“基本上由…所组成”表示本文所列出的这些要素占该共晶或制品的95％以上，97％以上，或者在某些方面，99％以上。
有益效果
本发明提供一种稳定的辅酶QH与烟酰胺的共晶。相比于辅酶QH本身，该共晶在化学稳定性上具有显著的提升。本发明公开的共晶制备方法简单，重现性好，具有成本低，环境友好和容易控制的优势。并且，本发明公开的共晶具有更优异的化学稳定性，可以进一步拓宽辅酶QH的应用范围。因此，辅酶QH与烟酰胺的共晶具有很强的现实应用价值。
附图说明
图1是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:1)的共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:1)的共晶的差示扫描量热分析(DSC)图；
图3是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:1)的共晶的红外光谱(IR)图；
图4是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为2:1)的辅酶QH组合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图5是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为2:1)的辅酶QH组合物的差示扫描量热分析(DSC)图；
图6是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为2:1)的辅酶QH组合物的红外光谱(IR)图；
图7是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:1.5)的辅酶QH组合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图8是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:1.5)的辅酶QH组合物的差示扫描量热分析(DSC)图；
图9是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:1.5)的辅酶QH组合物的红外光谱(IR)图。
图10是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:2)的辅酶QH组合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图11是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:2)的辅酶QH组合物的差示扫描量热分析(DSC)图；
图12是本发明提供的包含辅酶QH和烟酰胺(两者化学计量比为1:2)的辅酶QH组合物的红外光谱(IR)图；
图13是本发明中实施例1制备的辅酶QH本身的差示扫描量热分析(DSC)图；
图14是本发明提供的对比例1的差示扫描量热分析(DSC)图；
图15是本发明提供的对比例2的差示扫描量热分析(DSC)图；
图16是本发明提供的对比例3的差示扫描量热分析(DSC)图；
图17是本发明提供的对比例4的差示扫描量热分析(DSC)图；
图18是本发明提供的对比例5的差示扫描量热分析(DSC)图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
往100克95％乙醇中加入10克氧化型辅酶Q10，6克L-抗坏血酸，在78℃搅拌进行还原反应，20小时后冷却至0℃，并保持在该温度继续搅拌1小时，减压过滤。滤饼用95％乙醇淋洗3次，减压干燥得到白色共晶。除减压干燥外，所有操作均在氮气保护下进行。所得样品中辅酶QH/氧化型辅酶Q10重量比为99.2/0.8。
此粉末通过差示扫描量热分析(DSC)检测，结果图13所示。由图13可以看出，QH在约49℃处有特征吸热峰。
实施例2
将0.4克烟酰胺与1克实施例1中所得的辅酶QH加入到10毫升异丙醇/乙酸异丙酯＝1/1的溶剂中，于40℃下搅拌溶清，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得辅酶QH与烟酰胺的共晶。
通过高效液相色谱方法对所得辅酶QH与烟酰胺的共晶中辅酶QH和烟酰胺的含量分别进行了测定，发现辅酶QH含量约为86.1％，烟酰胺的含量约为12.6％，由此可知该共晶中，辅酶QH与烟酰胺的化学计量比约为1:1。
此共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)和红外(IR)光谱等固态方法表征。结果分别如图1-图3所示。
如图1所示，所述的辅酶QH与烟酰胺共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度约为4.3°，5.7°，8.4°，9.9°，17.1°，17.9°，18.6，18.9°，19.1°，19.8°，20.8°，23.1°，27.8°，30.3°等处具有特征峰。
如图2所示，所述辅酶QH与烟酰胺的共晶的差示扫描量热分析谱图在约57℃处有特征吸热峰。
如图3所示，所述辅酶QH与烟酰胺的共晶的红外谱图在约3465cm-1，3170cm-1，2964cm-1，2945cm-1，2907cm-1，2847cm-1，1697cm-1，1664cm-1，1607cm-1，1445cm-1，1422cm-1，1384cm-1，1280cm-1，1261cm-1，1197cm-1，1164cm-1，1149cm-1，1109cm-1，1009cm-1，907cm-1，877cm-1，795cm-1，751cm-1，599cm-1，475cm-1处具有特征峰。
实施例3
将0.122克烟酰胺与0.87克实施例1中所得的辅酶QH加入到2毫升乙醇中，于60℃下搅拌溶清，重结晶得到白色固体，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得辅酶QH与烟酰胺的共晶。
通过高效液相色谱方法对所得辅酶QH与烟酰胺的共晶中辅酶QH和烟酰胺的含量分别进行了测定，发现辅酶QH含量约为84.0％，烟酰胺的含量约为11.8％，由此可知该共晶中，辅酶QH与烟酰胺的化学计量比约为1:1。
此通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)和红外(IR)光谱等固态方法表征。结果与实施例2的辅酶QH与烟酰胺的共晶检测结果分别基本一致。
实施例4
将0.244克烟酰胺与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得辅酶QH与烟酰胺的共晶。
此共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)和红外(IR)光谱等固态方法表征。结果与实施例2的辅酶QH与烟酰胺的共晶检测结果分别基本一致。
实施例5
将0.244克烟酰胺与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇/乙酸乙酯＝1/1的溶剂，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得辅酶QH与烟酰胺的共晶。
此共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)和红外(IR)光谱等固态方法表征。结果与实施例2的辅酶QH与烟酰胺的共晶检测结果分别一致。
实施例6
将0.122克烟酰胺与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得一种辅酶QH组合物，其中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为2:1。
此辅酶QH组合物通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)和红外(IR)光谱等固态方法表征。结果分别如图4-图6所示。
通过图4的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图可以看出，所述辅酶QH组合物的XRPD谱图中在在2θ角度约为4.3°，5.7°，17.1°，17.9°，18.9°，19.8°，20.8°，23.1°处具有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶的特征峰，表明所述辅酶QH组合物中含有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶。
通过图5的差示扫描量热分析(DSC)图可以看出，所述辅酶QH组合物的差示扫描量热分析谱图在约50℃-60℃处有特征吸热峰，其中，前一个峰与辅酶QH的熔融峰基本一致，后一个峰与上述辅酶QH与烟酰胺的共晶大体一致。说明该组合物由辅酶QH与辅酶QH和烟酰胺的共晶共同组成。
通过图6的红外谱图可以看出，所述辅酶QH组合物的红外谱图在约3465cm-1，3170cm-1，1697cm-1处具有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶的特征峰，表明所述辅酶QH组合物中含有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶。
实施例7
将0.366克烟酰胺与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇的溶剂，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得一种辅酶QH组合物，其中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为1:1.5。
此辅酶QH组合物通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)和红外(IR)光谱等固态方法表征。结果分别如图7-图9所示。
通过图7的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图可以看出，所述辅酶QH组合物的XRPD谱图中在在2θ角度约为4.3°，5.7°，17.1°，17.9°，18.9°，19.8°，20.8°，23.1°处具有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶的特征峰，表明所述辅酶QH组合物中含有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶。
通过图8的差示扫描量热分析(DSC)图可以看出，所述辅酶QH组合物的差示扫描量热分析谱图在约56℃处有特征吸热峰，与上述辅酶QH与烟酰胺的共晶大体一致。
通过图9的红外谱图可以看出，所述辅酶QH组合物的红外谱图在约3465cm-1，3170cm-1，1697cm-1处具有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶的特征峰，表明所述辅酶QH组合物中含有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶。同时，在3368cm-1处具有烟酰胺的特征峰，说明该组合物由烟酰胺与辅酶QH和烟酰胺的共晶共同组成。
实施例8
将0.488克烟酰胺与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇的溶剂，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得一种辅酶QH组合物，其中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为1:2。
此辅酶QH组合物通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)和红外(IR)光谱等固态方法表征。结果分别如图10-图12所示。
通过图10的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图可以看出，所述辅酶QH组合物的XRPD谱图中在在2θ角度约为4.3°，5.7°，17.1°，17.9°，18.9°，19.8°，20.8°，23.1°处具有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶的特征峰，表明所述辅酶QH组合物中含有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶。
通过图11的差示扫描量热分析(DSC)图可以看出，所述辅酶QH组合物的差示扫描量热分析谱图在约56℃处有特征吸热峰，与上述辅酶QH与烟酰胺的共晶大体一致。
通过图12的红外谱图可以看出，所述辅酶QH组合物的红外谱图在约3465cm-1，3170cm-1，1697cm-1处具有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶的特征峰，表明所述辅酶QH组合物中含有上述辅酶QH与烟酰胺的共晶。同时，在3368cm-1处具有烟酰胺的特征峰，说明该组合物由烟酰胺与辅酶QH和烟酰胺的共晶共同组成。
实施例9(辅酶QH本身与本发明所述的辅酶QH共晶的稳定性比较)
采用实施例1得到的辅酶QH和实施例4-6得到的辅酶QH与烟酰胺的共晶或者辅酶QH组合物进行。
对实施例1得到的辅酶QH和实施例4-6得到的包含辅酶QH与烟酰胺的共晶进行稳定性差异的比较。将实施例1得到的辅酶QH和实施例4-6得到的辅酶QH共晶在25℃/60％相对湿度的条件下，敞口、避光保存。通过HPLC分析辅酶QH和氧化型辅酶Q10的重量比。结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002969760250000121
如上述结果所示，与实施例1制备的辅酶QH相比，本发明所公开的辅酶QH组合物或者共晶具有更优异的稳定性，且在不特意对氧气采取保护措施的条件下仍然能够在较长时间内保持稳定，由此表明本发明所述的辅酶QH共晶与辅酶QH本身相比，稳定性有显著的提高。
对比例1
将0.244克烟酸与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得黄色粉末。
此粉末通过差示扫描量热分析(DSC)检测，结果图14所示，与QH本身相比，熔点没有明显差异。
对比例2
将0.752克核黄素与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得黄色粉末。
此粉末通过差示扫描量热分析(DSC)检测，结果图15所示，与QH本身相比，熔点没有明显差异。
对比例3
将0.477克泛酸钙与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得类白色粉末。
此粉末通过差示扫描量热分析(DSC)检测，结果图16所示，与QH本身相比，熔点没有明显差异。
对比例4
将0.882克叶酸与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得黄色粉末。
此粉末通过差示扫描量热分析(DSC)检测，结果图17所示，与QH本身相比，熔点没有明显差异。
对比例5
将0.352克抗坏血酸与1.72克实施例1中所得的辅酶QH加入到球磨罐中，加入1毫升乙醇，球磨2小时，并将固体于真空干燥箱中常温干燥12小时，获得类白色粉末。
此粉末通过差示扫描量热分析(DSC)检测，结果图18所示，与QH本身相比，熔点没有明显差异。
上述结果表明，烟酸、核黄素、泛酸钙、叶酸和抗坏血酸都不能与辅酶QH形成共晶来改善其稳定性。

Claims (12)

1.一种辅酶QH与烟酰胺的共晶，其特征在于，所述共晶中辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为1:1，所述共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度为4.3°±0.2°，5.7°±0.2°，8.4°±0.2°，9.9°±0.2°，17.1°±0.2°，17.9°±0.2°，18.6°±0.2°，18.9°±0.2°，19.1°±0.2°，19.8°±0.2°，20.8°±0.2°，23.1°±0.2°，27.8°±0.2°，30.3°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶，其特征在于，所述共晶具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶，其特征在于，通过差示扫描量热法测定，在以10 ℃/min的速度升温时，所述共晶的差示扫描量热分析谱图在57±2 ℃处有特征吸热峰。
4.根据权利要求3所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶，其特征在于，所述共晶具有基本如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
5.根据权利要求1所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶，其特征在于，所述共晶的红外图谱在3465 cm-1，3170 cm-1，和1697 cm-1处具有特征峰。
6.根据权利要求5所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶，其特征在于，所述共晶的红外图谱还在2964 cm-1，2945 cm-1，2907 cm-1，2847 cm-1，1664 cm-1，1607 cm-1，1445 cm-1，1422 cm-1，1384 cm-1，1280 cm-1，1261 cm-1，1197 cm-1，1164 cm-1，1149 cm-1，1109 cm-1，1009 cm-1，907 cm-1，877 cm-1，795 cm-1，751 cm-1，599 cm-1，475 cm-1处具有特征峰。
7.根据权利要求5所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶，其特征在于，所述共晶具有基本如图3所示的红外图谱。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶的制备方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：将辅酶QH与烟酰胺在溶剂中重结晶，沉淀干燥得到辅酶QH与烟酰胺的共晶；
方法二：将辅酶QH与烟酰胺在溶剂中球磨10分钟以上，再将所得固体干燥获得辅酶QH与烟酰胺的共晶，
所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
9.一种辅酶QH组合物，其含有如权利要求1-7任一项所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶。
10.根据权利要求9所述的辅酶QH组合物，其特征在于，所述组合物中，辅酶QH与烟酰胺的化学计量比为2:1 ~ 1:2。
11.一种辅酶QH产品，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶或者根据权利要求9或10所述的辅酶QH组合物，所述产品选自保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料和饲料。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的辅酶QH与烟酰胺的共晶或者根据权利要求9或10所述的辅酶QH组合物在制备辅酶QH产品中的用途，所述产品选自保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料和饲料。
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