JP6056762B2 - ピロロキノリンキノンアルコール付加物 - Google Patents

ピロロキノリンキノンアルコール付加物 Download PDF

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Description

本発明は、下記式(1)で表されるピロロキノリンキノンの新規誘導体に関する。
Figure 0006056762
ピロロキノリンキノン(以下「PQQ」と記すことがある。)は新しいビタミンの可能性があることが提案されて、健康補助食品、化粧品などに有用な物質として注目を集めている。さらにPQQは細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きを行っている。また、PQQは近年までに細胞の増殖促進作用、抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギ−作用、逆転写酵素阻害作用及びグリオキサラーゼI阻害作用−制癌作用など多くの生理活性を有することが明らかにされている。
このPQQは可視部に吸収がある。そのためPQQのフリー体及びアルカリ金属塩は赤色から暗赤色の固体もしくは溶液である(例えば、非特許文献1、2及び3参照)。
PQQの誘導体としては、例えば、PQQ中のカルボン酸をアルコールと反応させてエステル化した誘導体が報告されている(例えば、非特許文献2及び4参照)。
一方、これまでPQQとアルコールとを含有する組成物が報告されている(例えば、特許文献1参照)。また、PQQとアルコールとの反応生成物として、PQQのカルボン酸エステルや、さらにアルコールが付加したヘミアセタール体が報告されている(例えば、非特許文献5参照)。
特開2011−24476号公報
Bull. Chem. Soc. Jpn., 第59巻、第1911〜1914頁(1986) Eur. J. Biochem., 108, 187-192 (1980) J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 450-456 J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 5599-5600 J. Am. Chem. Soc., 1993, 115,9960-9967
近年、PQQは、上述したとおり多くの生理活性を有することから、食品や化粧品に含有させることが検討されている。しかしながら、特許文献1〜3に記載のPQQのフリー体及びアルカリ金属塩は、赤色から暗赤色であるため、食品や化粧品にそのまま含有させると嗜好性が低下するおそれがある。したがって、PQQのフリー体及びその塩(例えば、アルカリ金属塩)は、食品や化粧品に含有させる場合、PQQの機能を維持しつつ、食品や化粧品の高い嗜好性を考慮して、赤色以外の穏やかな色に変えることが求められている。
PQQのフリー体及びその塩の色を変える方法としては、コーティングによる方法や混合による方法が挙げられる。しかしながら、これらの方法は、色を変えるために新たな成分を混入させる必要があり、PQQを用いた食品、化粧品及び薬等の成分設計の自由度を低下させるという欠点がある。
また、PQQのフリー体及びその塩の色を変える方法としては、化学構造を変える方法も挙げられる。例えば、非特許文献2及び4に記載のエステル化したPQQの誘導体は、元のPQQから化学構造が変わるため、吸収波長(色)も変わると考えられる。このようなエステル化したPQQの誘導体は、比較的容易に加水分解され、元のPQQに戻ると考えられているが、実際はその加水分解速度が遅く、元のPQQに戻り難い。また、非特許文献5に記載のPQQのカルボン酸エステルやそのヘミアセタール体も、同様に元のPQQに戻り難い。そのため、当該化学構造を変える方法は、色を変えることができるが、物性の変化が大きく、元のPQQの機能を得ることが難しい。
一方、特許文献1に記載のPQQとアルコールとを含有する組成物は、あくまで組成物であり、PQQとアルコールとの反応生成物ではない。
また、PQQは特にコエンザイムQ10と混合して機能を発揮することが知られている。コエンザイムQ10は黄色の固体であるため、赤色から暗赤色のPQQと混合した際にまだらになり、外観が低下する。そのため、PQQとコエンザイムQ10とを混合しても色調の変化を抑制できる方法が求められている。
そこで、本発明の課題は、PQQの赤色を改善すると共に元のPQQの機能を得ることを可能とする新規な化合物の提供とその化合物の効率的な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、以下に示す項目によって解決できることを見出した。
〔1〕
下記式(A)又は(B)で表される化合物又はその塩。
Figure 0006056762
(式中、Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。)
〔2〕
〔1〕に記載の化合物又はその塩を含む組成物。
〔3〕
コエンザイムQ10をさらに含む〔2〕に記載の組成物。
〔4〕
〔1〕に記載の化合物若しくはその塩、又は〔2〕若しくは〔3〕に記載の組成物を用いた飲料。
〔5〕
〔1〕に記載の化合物若しくはその塩、又は〔2〕若しくは〔3〕に記載の組成物を用いた食品。
〔6〕
〔1〕に記載の化合物若しくはその塩、又は〔2〕若しくは〔3〕に記載の組成物を用いた化粧品。
〔7〕
粉末、錠剤、チュアブル錠、カプセル、顆粒、注射剤、液剤、点眼剤、ローション剤、ヘヤートニック、化粧用乳液、スプレー液、エアロゾル、ドリンク液、液体肥料又は保存用溶液の形態である〔2〕又は〔3〕に記載の組成物。
〔8〕
〔1〕に記載の化合物又はその塩を製造する方法であって、
下記式(1)で表されるピロロキノリンキノン又はその塩に、下記式(2)で表されるアルコールを1等量付加する工程を含む製造方法。
Figure 0006056762
Figure 0006056762
(Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。)
〔9〕
前記工程が水分量50質量%以下の溶媒中で行われる〔8〕に記載の製造方法。
〔10〕
前記ピロロキノリンキノンの塩がモノアルカリ金属塩である〔8〕又は〔9〕に記載の製造方法。
本発明により、淡い黄色からオレンジ色であり、且つ元のPQQの機能を有する新規な化合物を提供し、またその化合物の効率的な製造方法を提供することができる。
PQQメタノール付加物のIR結果を表す図である。 PQQエタノール付加物のIR結果を表す図である。 PQQフリー体のIR結果を表す図である。 比較例1で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 参考例1で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例8−1で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例8−2で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例8−3で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例26−1で得られた100%メタノール溶液のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例26−2で得られた5%メタノール溶液のUVスペクトル結果を表す図である。 比較例7で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 参考例4で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例27−1で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例27−2で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。 実施例27−3で得られた生成物のUVスペクトル結果を表す図である。
以下、本発明の実施の形態(以下「本実施形態」とも記す。)について詳細に説明する。なお、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されない。
本実施形態は、下記式(A)若しくは(B)で表される化合物又はその塩である。
Figure 0006056762
上記式(A)及び(B)中、Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。
上記式(A)及び(B)中、Rとしては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基であり、より好ましくはエチル基、メチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
本実施形態の化合物又はその塩は、例えば、下記式(1)で表されるピロロキノリンキノン(以下「PQQ」又は「PQQフリー体」と記すことがある。)又はその塩に対し、下記式(2)で表されるアルコール(以下「アルコール」と記すことがある。)を1等量付加させることにより得ることができる。
Figure 0006056762
Figure 0006056762
(式(2)中、Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。)
上記式(1)で表されるPQQの塩としては、特に限定されないが、例えば、PQQの、モノ、ジ又はトリアルカリ金属塩、PQQの、モノ、ジ又はトリアンモニウム塩が挙げられる。より具体的には、PQQのモノナトリウム塩、PQQのジナトリウム塩、PQQのトリナトリウム塩、PQQのモノカリウム塩、PQQのジカリウム塩、PQQのトリカリウム塩、PQQのモノリチウム塩、PQQのジリチウム塩、PQQのトリリチウム塩、PQQのモノアンモニウム塩、PQQのジアンモニウム塩、PQQのトリアンモニウム塩が挙げられる。本実施形態に用いる前記PQQ又はその塩としては、好ましくは、PQQのフリー体、PQQのモノアルカリ金属塩又はPQQのモノアンモニウム塩であり、特に好ましくは、入手しやすいPQQのフリー体、PQQのモノナトリウム塩、PQQのモノカリウム塩、PQQのモノリチウム塩である。
上記式(2)中、Rは、好ましくは、炭素数1〜700のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。ただし、一級のアミノ基は含まない。
上記式(2)で表されるアルコールの分子量は30から1万であることが好ましく、32〜1000であることがより好ましい。上記式(2)で表されるアルコールの分子量が前記範囲内であると、上記式(1)で表されるPQQ又はその塩に対する反応性が良好となる傾向にある。
また、上記式(2)で表されるアルコールの具体例としては、一級または二級アルコールが好ましい。一級または二級アルコールは、立体障害が少なく、上記式(1)で表されるPQQ又はその塩に対し速やかに付加反応することができる。特に、後述するように、上記式(2)で表されるアルコールが一級アルコールであると、例えば、該アルコールが付加したPQQは水中で付加したアルコールが解離し易いため、元のPQQフリー体の機能が得られ易い。
上記式(2)で表されるアルコールの具体例としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、ドデカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールが挙げられる。特に、上記式(2)で表されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリンが好ましく、より好ましくはメタノール、プロパノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンであり、さらに好ましくはエタノールである。
本実施形態の、下記式(A)若しくは(B)で表される化合物又はその塩は、例えば、上記式(1)で表されるPQQ又はその塩に対し上記式(2)のアルコールが1等量付加した化合物又はその塩(以下「PQQアルコール付加物」とも記す。)である。
Figure 0006056762
(式(A)及び(B)中、Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。)
本実施形態のPQQアルコール付加物は、特別な試薬や触媒を必要とせず、PQQの物性を変えることができる利点がある。本実施形態のPQQアルコール付加物は、元のPQQの固体又は液体が赤色であったのに対し、PQQにアルコールが付加することで淡黄色から黄色の固体又は液体となる。PQQにアルコールを付加させることにより、PQQ中の共役系を切っているために、本実施形態のPQQアルコール付加物は、人間の目には黄色系の色に見えるのである。そのため、本実施形態のPQQアルコール付加物は、赤以外の色が望まれる場合、とりわけ嗜好性の高い食品や化粧品での応用に使用しやすい。
また、本実施形態のPQQアルコール付加物は、コエンザイムQ10と混合する際にはコエンザイムQ10の色と類似しているため、色がまだらになりにくい。
本実施形態のPQQアルコール付加物は、アルコールの解離が容易で、水中で元のPQQに戻るため、経口投与される場合等にPQQと同様の機能を得ることができる。特に、本実施形態のPQQアルコール付加物は、水が80質量%以上含まれる水溶液中では付加したアルコールが解離して元のPQQに戻りやすい。さらに、本実施形態のPQQアルコール付加物は、付加したアルコールが一級である場合に該アルコールが解離し易く好ましい。
アルコールの機能は任意のアルコールの機能として全てを記載することはできないが、低分子のエタノールやメタノールの場合、殺菌性を有していることから、物質が菌で汚染される危険性を下げる機能等を挙げることができる。
また、本実施形態のPQQアルコール付加物は、例えば、付加させるアルコールとして立体障害の大きなアルコールを使用することにより、アルコールの解離性を下げることができ、溶媒への溶解性、細胞への吸収性等を変えることも可能になる。
次に、本実施形態のPQQアルコール付加物の製造方法について詳細に説明する。
本実施形態のPQQアルコール付加物の製造方法は、下記式(1)で表されるPQQ又はその塩に、下記式(2)で表されるアルコールを1等量付加する工程を含む。
Figure 0006056762
Figure 0006056762
(Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。)
前記工程において、PQQフリー体又はその塩は、固体であってもよく、溶媒に溶かして溶液としてもよい。
PQQフリー体としては、PQQフリー体をそのまま使用することが可能であるが、PQQの塩を溶液中で酸性にすることで発生させたPQQフリー体を使用することも可能である。PQQの塩からフリー体を発生させる場合、溶液中のpHは混合する溶媒や塩によって変わるが、一般的な水溶液の場合、2以下であることが好ましい。発生させたPQQフリー体は、乾燥し、分離して使用することができる。
本実施形態の製造方法に使用するPQQの塩としては、特に限定されないが、例えば、PQQの、モノ、ジ又はトリアルカリ金属塩、PQQの、モノ、ジ又はトリアンモニウム塩が挙げられる。より具体的には、PQQのモノナトリウム塩、PQQのジナトリウム塩、PQQのトリナトリウム塩、PQQのモノカリウム塩、PQQのジカリウム塩、PQQのトリカリウム塩、PQQのモノリチウム塩、PQQのジリチウム塩、PQQのトリリチウム塩、PQQのモノアンモニウム塩、PQQのジアンモニウム塩、PQQのトリアンモニウム塩が挙げられる。好ましくはPQQのジアルカリ金属塩であり、より好ましくはPQQのジナトリウム塩又はPQQのジカリウム塩である。
PQQのジ又はトリアルカリ金属塩、或いはPQQのジ又はトリアンモニウム塩は、酸と反応により処理することによって、PQQのフリー体、PQQのモノアルカリ金属塩又はPQQのモノアンモニウム塩として用いることが好ましい。特に、本実施形態の製造方法において、PQQの塩はモノアルカリ金属塩であることが好ましい。
前記工程において、PQQの塩としてPQQのアルカリ金属塩を使用する場合、アルカリ金属と塩になる酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸等を加え、水分等を除去した後に、上記式(2)で表されるアルコールを1等量付加させることが好ましい。
前記工程において、溶媒を用いる場合、該溶媒としては、PQQに付加させるアルコールと同じアルコールを用いればよい。すなわち、付加させるアルコールは、溶媒として用いることが好ましい。付加させるアルコールと異なる溶媒を用いる場合、該溶媒としては、PQQと反応しない溶媒が好ましく、例えば、非プロトン性極性溶媒が挙げられる。非プロトン性極性溶媒は、PQQに対して溶解性がよく使用しやすい。前記工程において、溶媒を用いる場合、該溶媒の使用量は、PQQ1gに対して0.5mLから1000Lの範囲であることが好ましい。
前記工程は、水分量50質量%以下の溶媒中で行われることが好ましい。該溶媒中の水分量は、より好ましくは20質量%以下であり、さらに好ましくは10質量%以下である。該溶媒中の水分量が前記範囲内であると、PQQの変色が良好に進む傾向にあり、また、形成されたヘミアセタール構造が壊れ難く、元のPQQの構造に戻り難い。なお、生体内のような水の多い状況下では、PQQアルコール付加物は元のPQQフリー体へ戻り、PQQフリー体と同様の機能を発揮する。
前記工程において、PQQフリー体又はその塩とアルコールとを0℃から200℃で接触させることが好ましい。これにより、PQQフリー体又はその塩を赤色から黄色に効率良く変色させることができる。PQQフリー体又はその塩とアルコールとの接触温度は、より好ましくは20℃から150℃であり、さらに好ましくは30℃から120℃である。
PQQフリー体又はその塩とアルコールとの接触温度が前記範囲内であると、PQQの変色が良好に進み、PQQの変質も抑制することができる。
前記工程において、PQQフリー体又はその塩とアルコールと接触時間は、温度や用いるアルコール等の条件によって異なるが、例えば、30秒から1週間程度でよい。前記工程において、アルコールとしてメタノール又はエタノールを用いた場合は、メタノール又はエタノールの反応性の高さにより、室温であっても数分でPQQアルコール付加物を生成させることができる。すなわち、PQQフリー体又はその塩にアルコールを溶媒として希釈混合すると同時にPQQアルコール付加物が生成する。一方、前記工程において、嵩高く立体障害が高いアルコールを用いる場合は、PQQアルコール付加物を効率良く生成させるために、PQQフリー体又はその塩とアルコールとの接触温度を高くして、接触時間を長くすることが好ましい。
前記工程において、アルコールは、液体、若しくは気体状態でPQQフリー体又はその塩に接触させることが好ましく、液体状態でPQQフリー体又はその塩に接触させることがより好ましい。
前記工程において、PQQフリー体又はその塩とアルコールとの配合割合(モル比)は、アルコールが過剰であればよい。当該配合割合(PQQフリー体又はその塩:アルコール)は、より好ましくは1:10〜100000である。このような配合割合にすることにより、PQQ又はその塩にアルコールを1等量付加させることできる。
前記工程において、PQQフリー体又はその塩とアルコールとの接触により生成したPQQアルコール付加物は、単離してもよく、又は未反応のアルコールと共存した状態でも後述の各種用途に使用することができる。
PQQアルコール付加物を単離する方法としては、PQQアルコール付加物が固体として析出する場合は、溶媒を使用して再結晶を行う方法が挙げられる。PQQアルコール付加物が安定である場合、クロマトグラフィー等の分離方法も使用することができる。
本実施形態のPQQアルコール付加物の具体的な製造方法について説明する。代表的な例としてPQQエタノール付加物の製造方法について説明する。
まず、PQQジナトリウム塩を水に溶かし、水溶液を得る。該水溶液に塩酸を加えてpHを0〜2にすると赤色の固体が析出する。析出した赤色の固体を、ろ過により採取し、2N以下の塩酸で洗浄し、水、イソプロパノールで洗った後、減圧乾燥することでPQQフリー体が得られる。
得られたPQQフリー体を、エタノール溶媒中でエタノールの沸点以下で加熱することによりPQQフリー体にエタノールに付加させる。エタノールの沸点以上で加熱する際には圧力容器で行うことが好ましい。該付加反応が進むと溶液が赤色から黄色へと変色し、黄色の固体が析出する。析出した黄色の固体を、遠心分離やろ過により単離する。単離した黄色の固体を風乾もしくは減圧乾燥することにより、淡黄色の固体を得ることができる。この淡黄色の固体がPQQエタノール付加物である。
本実施形態のPQQアルコール付加物の保存方法としては、特に限定されず、例えば、低温保存、密閉容器による嫌気的保存、遮光保存などによる保存方法が挙げられる。また、本実施形態のPQQアルコール付加物は、溶媒に溶かして溶液にして上記方法により保存してもよい。上述した方法によれば、析出物なく安定にPQQアルコール付加物を保存できる。
本実施形態の組成物は、上述のPQQアルコール付加物を含む。該PQQアルコール付加物は、1種単独で用いてもよく、2種以上併用してもよい。
また、本実施形態の組成物は、元のPQQ、コエンザイムQ10、アスコルビン酸等のビタミン、その他の食品成分をさらに含んでいてもよく、特にコエンザイムQ10をさらに含むことが好ましい。コエンザイムQ10は、還元型、酸化型どちらのコエンザイムQ10でもよく、酸化型コエンザイムQ10が好ましい。
さらに、本実施形態の組成物は、粉末、錠剤、チュアブル錠、カプセル、顆粒、注射剤、液剤、点眼剤、ローション剤、ヘヤートニック、化粧用乳液、スプレー液、エアロゾル、ドリンク液、液体肥料又は保存用溶液の形態であることが好ましい。
本実施形態において、例えば、PQQを食品として単独で用いアルコールと接触させてPQQアルコール付加物に変換し変色させてもよく、また、PQQを他の食品に混合した後にアルコールと接触させてPQQアルコール付加物に変換し変色させてもよい。
本実施形態の組成物は、粉末、溶液どちらの形態でもよい。本実施形態の組成物が上述のPQQアルコール付加物と他の成分との混合物である場合、他の成分との混合は粉末状態で行ってもよく、溶液状態で混合して溶媒を除去して固体にしてもよく、粉末状態の成分と溶液状態の成分とを混合してもどの方法を採用してもよい。
本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物は、例えば、医薬、医薬部外品、化粧品、飲料、食品(飲料と食品とをまとめて「飲食品」とも記す。)、機能性食品、飼料、園芸用品等広い範囲で使用できる。中でも、本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物は、飲料、食品又は化粧品に使用することが好ましい。
本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物を用いた飲食品、機能性食品及び飼料は、PQQの生理作用に基づく効果、例えば、細胞増殖促進、肝臓疾患予防治療、メラニン産生抑制、神経成長因子産生促進等の効果を発現する。したがって、本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物を用いた飲料、食品、機能性食品及び飼料としては、これらの効果を企図して、その旨を表示した健康食品、機能性飲食品、特定保健用飲食品、病者用飲食品、又は家畜、競走馬若しくは鑑賞動物等のための飼料、ペットフード等に好適である。
本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物を用いた飲食品、機能性食品、飼料及び園芸用品は、飲食品や機能性食品や飼料や園芸用品の製造に用いられる他の素材、例えば、各種栄養素、各種ビタミン、ミネラル、アミノ酸、各種油脂、種々の添加剤(例えば、呈味成分、甘味料、有機酸等の酸味料、保存料、増粘安定剤、発色剤、漂白剤、防菌防黴剤、界面活性剤、pH調整剤、安定剤、酸化防止剤、色素、フレーバー)等を配合して、常法に従って製造することができる。或いは、通常食されている飲食品、機能性食品、飼料、園芸用品に本実施形態の組成物を配合することにより、本実施形態の機能性食品、飲食品、飼料や園芸用品を製造することができる。
飲食品、機能性食品、飼料、園芸用品の形態は、特に制限されず、例えば、粉末、固形、半固形または液状であり得、あるいは、錠剤、チュアブル錠、粉剤、カプセル、顆粒、ドリンク、ゲル、シロップ、経管経腸栄養用流動食等の各種形態が挙げられる。
具体的な飲食品の形態としては、特に限定されず、例えば、緑茶、ウーロン茶や紅茶等の茶飲料、コーヒー飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、スポーツ飲料、乳飲料、炭酸飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、発酵乳飲料、粉末飲料、ココア飲料、アルコール飲料、精製水等の飲料、味噌、醤油、インスタントみそ汁、ラーメン、焼きそば、カレー、コーンスープ、マーボードーフ、マーボーなす、パスタソース、プリン、ケーキ、バター、ジャム、ふりかけ、マーガリン等のスプレッド類、マヨネーズ、ショートニング、カスタードクリーム、ドレッシング類、パン類、米飯類、麺類、パスタ、味噌汁、豆腐、牛乳、ヨーグルト、スープ又はソース類、菓子(例えばビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム、タブレット)等が挙げられる。本実施形態の飼料は飲食品や機能性食品と同様の組成や形態で利用できる。
医薬又は医薬部外品には、医薬として許容される担体を含有していてもよい。当該担体としては、特に限定されず、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、湿潤剤、増粘剤、注射剤、アルコール、水、水溶性高分子、又は製剤に色や香り、風味を付けるための着色剤、香料、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。これらの担体は、医薬又は医薬部外品の剤型に応じて、単独又は任意の組み合わせで適宜使用され得る。
医薬又は医薬部外品に用いる場合の剤型としては、経口又は経皮投与のための剤型が好ましい。経口製剤の剤型としては、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、液剤、懸濁剤等が挙げられる。経皮製剤の剤型の例としては、特に限定されず、例えば、ローション、ゲル、クリーム、スプレー、軟膏、パッチ、貼布剤等が挙げられる。
経口薬として製剤化する場合には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、抗菌剤等の添加剤を用いることができる。
化粧品に用いる場合の剤型としては、通常化粧品などに用いられるものであれば特に限定されず、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パウダー、パック、入浴剤、シャンプー、リンス、トリートメント、口紅、アイライナー、スプレー液、ヘヤートニック等が挙げられる。本実施形態の組成物を配合する以外は、通常の化粧品と同様の方法で製造することができる。
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例及び比較例のみに限定されるものではない。
〔原材料〕
PQQジナトリウムは三菱ガス化学製を使用した。特に明記のない試薬は、和光製を使用した。
〔各種分析方法〕
(UV測定)
PQQアルコール付加物等のUV測定は、HITACHI製 U−2000 spectrometerを使用して行った。
(高速液体クロマトグラフィー分析)
PQQアルコール付加物等の高速液体クロマトグラフィー分析を以下のとおり行った。
島津製作所製高速液体クロマトグラフィーLC−20Aにカラム:YMC−Pack ODS−TMS(5μm) 150×4.6mm I.D.を設置し、溶離液を100mM CHCOOH/100mM CHCOONH (30/70, pH5.1)で吸光検出器を使用し260nmで検出した。
(核磁気共鳴(NMR))
PQQアルコール付加物等の核磁気共鳴(NMR)測定を、JEOL製500MHz NMR、JNM−ECA500スペクトルメーターを使用して行った。
(FT−IR測定)
PQQアルコール付加物等のFT−IR測定を、Thermo Scienfitic NICOLET6700を使用しATR(Dia)で行った。
実施例1 メタノール付加物
3g/LのPQQジナトリウム水溶液に37重量%の濃塩酸を加え、該水溶液のpHを2以下にして赤色のPQQフリー体を析出させた。析出したPQQフリー体を、ろ過により採取し、減圧乾燥することでPQQフリー体粉末を得た。得られたPQQフリー体粉末0.25gをメタノール40gと混合し、65℃で5時間反応させた。該反応液をナスフラスコに入れてエバポレーターで溶媒を除去することにより、赤い固体が少し混じった黄色の固体0.28gを得た。得られた固体をさらにメタノール6mLで洗うことで淡黄色い固体(PQQメタノール付加物)0.28gを得た。
実施例2 メタノールとの反応
実施例1と同様にして得られたPQQフリー体1.5gをメタノール39gと混合し、ガラス製ボトルに入れた。該ガラス製ボトルを超音波洗浄装置に入れ、1時間超音波にかけると、該ボトル中の混合物が赤色から黄色へと変化した。該黄色の混合物を遠心分離器で分離すると固体3.48gを得た。得られた固体を大気中で放置して乾燥し、淡黄色固体(PQQメタノール付加物)1.40g得た。
実施例3 気体メタノールとの反応
実施例1と同様にして得られたPQQフリー体30mgを66℃、30分間でメタノール蒸気8.5gに接触させて、赤色の固体のPQQフリー体を黄色の固体に変化させた。該黄色の固体(PQQメタノール付加物)は33mg得られた。これよりガス状のアルコールを使用しても、PQQフリー体とアルコールとの反応は進行することが分かった。
実施例4 LC分析
実施例1で得られたPQQメタノール付加物にリン酸バッファー(インビトロジェン製 pH7.4)に加えて、1mg/MLのPQQメタノール付加物溶液を得た。該PQQメタノール付加物溶液を室温で2時間放置後、高速液体クロマトグラフィー分析した。当該分析により、該PQQメタノール付加物溶液中には、PQQが0.92mg/ML存在していることが分かった。すなわち、実施例1で得られたPQQメタノール付加物は、リン酸バッファーを加えて室温で2時間放置することにより、元のPQQフリー体に戻っていた。
実施例5 エタノール付加物
実施例1と同様にして得られたPQQフリー体1.98gをエタノール40gと混合し、65℃で6時間反応させて黄色の固体を析出させた。析出させた黄色の固体を、遠心分離し、エタノール洗浄した後、減圧乾燥して1.95gの淡黄色の固体(PQQエタノール付加物)を単離した。
実施例6 メトキシエタノール付加物
実施例1と同様にして得られたPQQフリー体380mgをメトキシエタノール15gと混合し、60℃で16時間反応させた後、室温で3日放置すると黄色の固体が析出した。析出した黄色の固体を、遠心分離し、ジエチルエーテル洗浄した後、減圧乾燥して0.28gの黄色の固体(PQQメトキシエタノール付加物)を単離した。
実施例7 NMR、IR分析
実施例2及び5で得られたPQQメタノール付加物及びPQQエタノール付加物を以下のとおり分析した。
1)重メタノール(CDOD)溶媒中測定
実施例2で得られたPQQメタノール付加物を重メタノール中でH−NMR、13C−NMR、HMBC及びHMQCの2次元測定をおこなった。
実施例2で得られたPQQメタノール付加物の重メタノール中のH−NMRの結果、得られたケミカルシフト(積分比)は3.30s(3), 7.31s(1), 8.77s(1)ppmであった。当該結果より、実施例2で得られたPQQメタノール付加物には、メタノールが1分子付加していることが分かった。この付加反応するメタノールを重メタノールに変え、重メタノール付加物を作成し、同様に測定すると、このメチル基に由来するピークは観測されなくなった。
実施例2で得られたPQQメタノール付加物の重メタノール中の13C−NMRの結果、49.23, 114.24, 122.91, 124.52, 128.66, 129.09, 135.04, 136.75, 145.75, 160.15, 162.68, 166.89, 170.11, 185.28, 188.08ppmにピークがあった。49.23ppmにおけるピークは溶媒由来のピークであるが、二次元分析から付加したメチル基のピークであることが分かった。
これより当該ピークのケミカルシフトは、下記式(4)で示されるヘミアセタール構造と矛盾しなかった。
Figure 0006056762
さらに実施例2で得られたPQQメタノール付加物の構造決定のためにH−H COSY,NOESY測定を行った。該測定の結果、上記重メタノール中のH−NMRにおける3.30s(3), 7.31s(1), 8.77s(1)ppmのピークは、H−H COSY, NOESY測定ともに他のピークとの相関は見られなかった。
これにより、実施例2で得られたPQQメタノール付加物において、メタノールの付加した部位は予想構造の通りであることが分かった。
キノンへの付加部位が異なる場合、メチル基はPQQの環上の水素と近接した位置にあり、NOESY測定により相関が観測できた。
実施例5で得られたPQQエタノール付加物について同様に分析したところ、H−NMRのケミカルシフト(積分比)は1.17t(3), 3.60q(2), 7.31s(1), 8.76s(1)であった。当該結果より、実施例5で得られたPQQエタノール付加物には、1分子のエタノールが付加していることが分かった。
さらに実施例5で得られたPQQエタノール付加物の構造決定のためにNOESY測定を行った。該測定の結果、上記重メタノール中のH−NMRにおける芳香環上の7.31s(1), 8.76s(1)ppmのピークと、1.17t(3), 3.60q(2)ppmのエチル基ピークとの相関は見られなかった。
これにより、実施例5で得られたPQQエタノール付加物が、実施例2で得られたPQQメタノール付加物の上記構造と同様の構造であることが分かった。
2)重ジメチルスルホキシド(重DMSO)溶媒中測定
PQQフリー体のH−NMR及び13C−NMRを重ジメチルスルホキシド(重DMSO)溶媒中で測定した。なお、当該実施例において、PQQフリー体は、実施例1と同様の方法で得られたPQQフリー体とした。
PQQフリー体のH−NMRの結果、ケミカルシフト(積分比)は4.04(4)ブロード、7.19d(1), 8.59s(1)ppmであった。
PQQフリー体の13C−NMRの結果、113.49, 124.42, 126.38, 127.56, 129.14, 134.33, 136.41,146.75, 148.67, 160.87, 164.93, 168.60, 173.32, 177.93ppmにピークがあった。
実施例2で得られたPQQメタノール付加物及び実施例5で得られたPQQエタノール付加物のH−NMR及び13C−NMRを重ジメチルスルホキシド(重DMSO)溶媒中で測定した。
PQQ構造に由来する部分はH−NMR及び13C−NMRともに上記PQQフリー体のピークと同一のケミカルシフトであった。
実施例2で得られたPQQメタノール付加物については、上記PQQフリー体のピークと同一のケミカルシフト以外に、H−NMRにおいて3.15ppmにピークを示した。該ピークはメタノールのケミカルシフトと一致した。また、13C−NMRにおいて48.66ppmにメチル基に由来するピークが観測された。
実施例5で得られたPQQエタノール付加物もPQQ構造に由来する部分はH−NMR及び13C−NMRともに上記PQQフリー体のピークと同一のケミカルシフトであった。エチル基に由来するピークがH−NMRにおいて1.04t, 3.43(q)、13Cでは18.62、56.06が表れていた。
この結果は、重DMSO中ではアルコールの付加構造が壊れ、元のPQQフリー体とアルコールに戻っていることを示していた。
実施例2で得られたPQQメタノール付加物に関して重DMSO中でH−HCOSY、NOESY測定を行った。これも重メタノール中での測定同様、他のピークとの相関は見られなかった。
3)IR(ATR)分析
実施例2で得られたPQQメタノール付加物のIRの結果、実施例5で得られたPQQエタノール付加物のIRの結果、PQQフリー体のIRの結果を、順に図1〜3に示す。
実施例2で得られたPQQメタノール付加物のIRの結果と実施例5で得られたPQQエタノール付加物のIRの結果とはほぼ同じであった。PQQフリー体のIRの結果における3538cm−1のピークが、実施例2で得られたPQQメタノール付加物のIRの結果においては3260cm−1のピークと、3341cm−1のピークとに変化していた。
実施例8−1〜8−3、比較例1及び参考例1 UVスペクトル
PQQフリー体10mgを下記各溶媒10mLに加えて生成物を得た。さらに該生成物を下記所定の溶媒で100倍希釈してUVスペクトルを測定した。
使用した溶媒はそれぞれ以下のとおりとした。
比較例1:水100質量%
参考例1:水90質量%+メタノール10質量%
実施例8−1:水40質量%+メタノール60質量%
実施例8−2:水10質量%+メタノール90質量%
実施例8−3:メタノール100質量%
比較例1、参考例1、実施例8−1、実施例8−2及び実施例8−3で得られた生成物のUVスペクトルの結果を順に図4〜8に示す。
これらのUVスペクトルの結果から、280nmのショルダーは、用いる溶媒のメタノール濃度の増加に従い、消失していくことが分かった。また、メタノールと水とのどちらから希釈しても同じスペクトルであり、PQQメタノール付加物は速い速度の平衡を有していることが分かった。
参考例1のように水90質量%+メタノール10質量%の溶媒を用いた場合の生成物は、比較例1のように水を用いた場合の生成物とスペクトルがほぼ同じであり、ヘミアセタール構造ではなく、PQQであることが分かった。
実施例9〜17 各種アルコールとの反応性及び安定性
表1に示すとおりPQQフリー体10mgと各種アルコール5mLとを混合し、65℃で加熱して反応させた。当該反応において、PQQフリー体が各種アルコールに溶解する時間と色の変化とを観察した。結果を表1に示す。
さらに、得られた反応液10μLを水2mLに入れ、UVスペクトルを測定し、PQQフリー体のスペクトルと同じか否かを判断した。当該測定は、反応終了直後(0時間)、反応終了後1時間、及び30℃で1日静置後の反応液を用いた行った。結果を表1に示す。
Figure 0006056762
表1の結果より、エチレングリコール及びプロピレングリコールを用いた場合、これらのアルコールはPQQと反応しやすいため、得られたPQQアルコール付加物は水中で数時間安定に存在していることが分かった。また、ポリエチレングリコールを用いた場合、反応後、得られたPQQアルコール付加物は水中で安定であった。グリセリンを用いた場合、グリセリンはPQQとの反応が遅いが、得られたPQQアルコール付加物は安定であった。アルキル基のみのアルコールを用いた場合、これらのアルコールはPQQと反応しやすいが、得られたPQQアルコール付加物はすぐにPQQフリー体に戻った。
以上の結果より、アルコールの種類を選ぶことでPQQアルコール付加物の性質を容易に変えることができることが分かった。
実施例18及び19並びに比較例2及び3 細菌増殖への影響
大腸菌JM109株を30℃LB培地で一晩培養した。該培養した大腸菌JM109株を、GIBCO製pH7.4のリン酸バッファー(PBS)で希釈して660nmの濁度0.57の溶液1とした。該溶液1を表2に示す各サンプル8mgに100μL加えて、室温で30分後、さらにPBSを900μL加えて溶液2を得た。該溶液2をLB寒天培地のシャーレに植え、30℃で培養することで生菌数を溶液2中のコロニーの数より求めた。
Figure 0006056762
本実施形態のPQQアルコール付加物は細菌の繁殖を抑える効果があり、PQQと同等の機能を持ちながら細菌汚染の危険性が低いことが分かった。
実施例20〜22並びに参考例2及び3 PQQジナトリウム、塩酸、エタノールの反応
表3に示すとおり、PQQジナトリウム水溶液 0.2M 1mLに2N塩酸を所定量加えて、ホットプレート上で乾燥した後、エタノール10mLと50℃で1時間反応させて色の変化を観察した。
Figure 0006056762
塩酸の使用量がPQQジナトリウムの半分では、反応液は赤色のままであった。また、塩酸の使用量がPQQジナトリウムの等モルでは、反応液は黄色に変化した。さらに塩酸の使用量をPQQジナトリウムの過剰にすると、反応液は橙色に変化した。これらの結果より、塩酸の使用量に応じて、PQQジナトリウム(ナトリウム構造)は、エタノール付加によって色の変化が生じることが分かった。また、原料としてPQQのアルカリ金属塩を用いた場合でも酸を加えることでアルコール付加物を作ることができることが分かった。
実施例23及び24並びに比較例4〜6 コエンザイムQ10との混合
表4に示すとおり、コエンザイムQ10と各種試料を1:1の重量比になるように混合し、得られた混合物の色を観察した。
Figure 0006056762
本実施形態のアルコール付加物をコエンザイムQ10と混合した場合は、通常のPQQフリー体やPQQジナトリウムをコエンザイムQ10と混合した場合に比較して、色の変化が小さく、好ましいことが分かった。
実施例25 2−プロパノール付加物
PQQフリー体0.86gを2−プロパノール80gと混合し、加熱還流しながら、24時間反応させた。得られた反応液からエバポレーターでイソプロパノールを除去し、黄色の固体(PQQ2−プロパノール付加物)1.06gを得た。
得られた黄色の固体について、重メタノール中でH-NMR測定を行うと1.15、3.92、7.27、8.66ppmにピークを示し、イソプロパノールが1分子付加していることが分かった。
また、得られた黄色の固体についてLC分析すると全てPQQとして検出された。
実施例26−1 PQQジナトリウム
PQQジナトリウム10mgをメタノール10mLに加えて懸濁液を作った。この懸濁液をメタノールで20倍に希釈した溶液(100%メタノール溶液)を作製した。当該溶液についてUVスペクトルを測定した。結果を図9に示す。
実施例26−2 PQQジナトリウム
PQQジナトリウム10mgをメタノール10mLに加えて懸濁液を作った。この懸濁液を水で20倍に希釈した溶液(5%メタノール溶液)を作製した。当該溶液についてUVスペクトルを測定した。結果を図10に示す。
実施例26−1及び実施例26−2のUVスペクトルにおいて、100%メタノール溶液では250、320及び350nmにピークを有しており、5%メタノール溶液では250、280(ショルダー)及び330nmにピークがあった。これらの結果より、100%メタノール溶液ではショルダーが消失していることが分かった。すなわち、原料としてPQQジナトリウムを用いた場合でもPQQフリー体と同様の反応性を示し、PQQメタノール付加物が生じることが分かった。
実施例27−1〜27−3、比較例7及び参考例4 UVスペクトル
PQQフリー体10mgを下記各溶媒10mLに加えて生成物を得た。さらに該生成物を下記所定の溶媒で100倍希釈してUVスペクトルを測定した。
使用した溶媒はそれぞれ以下のとおりとした。
比較例7:水100質量%
参考例4:水90質量%+エタノール10質量%
実施例27−1:水40質量%+エタノール60質量%
実施例27−2:水10質量%+エタノール90質量%
実施例27−3:エタノール100質量%
比較例7、参考例4、実施例27−1、実施例27−2及び実施例27−3で得られた生成物のUVスペクトルの結果を順に図11〜15に示す。
実施例28−1〜28−8 安定性試験
表5に示すとおり各サンプル5mgを0.25mLのポリプロピレン製容器に入れ、オーブンに入れて各温度における変化を0.5、3及び24時間後並びに7日後に観察した。なお、食用油脂としては、日清オイリオODO100μLを使用した。
Figure 0006056762
表5の結果より、PQQメタノール付加物は、容器が密封状態では安定であったが、容器のふたが空いた開放状態ではすぐに赤く変色することが分かった。これは付加しているメタノールが脱離してPQQに戻ったためと考えられる。一方、PQQエタノール付加物は、PQQメタノール付加物より安定で、容器が開放状態に置いてもすぐに変色は生じないことが分かった。これらの結果より、PQQエタノール付加物は取り扱いが容易であり、より好ましいことが分かった。
また、PQQアルコール付加物は、食用油脂を混合すると高い温度で容器が開放状態でも変色は進まなかった。この結果より、食用油脂は、本実施形態のPQQアルコール付加物の安定化に有効であることが分かった。
本発明は、ヒト用または動物用として、医薬品または医薬部外品、食品、機能性食品、飼料として幅広く利用することができる。

Claims (10)

  1. 下記式(A)又は(B)で表される化合物又はその塩を含む組成物
    Figure 0006056762
    (式中、Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。)
  2. 式中、Rがメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基である請求項1記載の組成物
  3. コエンザイムQ10をさらに含む請求項又はに記載の組成物。
  4. 請求項1〜3いずれかに記載の組成物を用いた飲料。
  5. 請求項1〜3いずれかに記載の組成物を用いた食品。
  6. 請求項1〜3いずれかに記載の組成物を用いた化粧品。
  7. 粉末、錠剤、チュアブル錠、カプセル、顆粒、注射剤、液剤、点眼剤、ローション剤、ヘヤートニック、化粧用乳液、スプレー液、エアロゾル、ドリンク液、液体肥料又は保存用溶液の形態である請求項3に記載の組成物。
  8. 請求項1又は2に記載の化合物又はその塩を製造する方法であって、
    下記式(1)で表されるピロロキノリンキノンのモノアルカリ金属塩に、下記式(2)で表されるアルコールを1等量付加する工程を含む製造方法。
    Figure 0006056762
    Figure 0006056762
    (Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。)
  9. 式中、Rがメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基である請求項に記載の製造方法。
  10. 前記工程が水分量50質量%以下の溶媒中で行われる請求項又はに記載の製造方法。
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