WO2013051414A1 - ピロロキノリンキノンアルコール付加物 - Google Patents

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salt
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adduct
methanol
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池本　一人
坂本　斉
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三菱瓦斯化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel derivative of pyrroloquinoline quinone represented by the following formula (1).
  • PQQ Pyrroloquinoline quinone
  • PQQ Pyrroloquinoline quinone
  • PQQ has been proposed as a new vitamin, and has attracted attention as a useful substance in health supplements, cosmetics and the like.
  • PQQ is present not only in bacteria but also in eukaryotic fungi and yeast, and plays an important role as a coenzyme.
  • PQQ has many cell proliferation promoting effects, anti-cataract effects, liver disease preventive and therapeutic effects, wound healing effects, anti-allergic effects, reverse transcriptase inhibitory effects and glyoxalase I inhibitory effects-anticancer effects, etc. It has been clarified to have the physiological activity.
  • PQQ has absorption in the visible part. Therefore, the free form and alkali metal salt of PQQ are solids or solutions of red to dark red (see, for example, Non-Patent Documents 1, 2, and 3).
  • a derivative of PQQ for example, a derivative obtained by esterifying a carboxylic acid in PQQ with an alcohol has been reported (for example, see Non-Patent Documents 2 and 4).
  • Patent Document 1 a composition containing PQQ and alcohol has been reported so far (see, for example, Patent Document 1).
  • a reaction product of PQQ and alcohol a carboxylic acid ester of PQQ and a hemiacetal body to which an alcohol has been added have been reported (for example, see Non-Patent Document 5).
  • PQQ has many physiological activities as described above, and therefore it has been studied to contain it in foods and cosmetics.
  • the free form of PQQ and the alkali metal salt described in Patent Documents 1 to 3 are red to dark red, so that if they are contained as they are in foods and cosmetics, the palatability may be lowered. Therefore, the free form of PQQ and its salts (for example, alkali metal salts), when included in foods and cosmetics, maintain a function of PQQ and take into consideration the high palatability of foods and cosmetics, It is required to change the color.
  • a method of changing the color of the free form of PQQ and its salt a method of changing the chemical structure can also be mentioned.
  • the esterified PQQ derivatives described in Non-Patent Documents 2 and 4 are considered to change the absorption wavelength (color) because the chemical structure changes from the original PQQ.
  • Such esterified derivatives of PQQ are considered to be hydrolyzed relatively easily and return to the original PQQ, but the hydrolysis rate is actually slow and it is difficult to return to the original PQQ.
  • the carboxylic acid ester of PQQ and its hemiacetal form described in Non-Patent Document 5 are unlikely to return to the original PQQ. Therefore, although the method of changing the chemical structure can change the color, the change in physical properties is large, and it is difficult to obtain the original PQQ function.
  • composition containing PQQ and alcohol described in Patent Document 1 is merely a composition, not a reaction product of PQQ and alcohol.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound that can improve the red color of PQQ and obtain the function of the original PQQ, and to provide an efficient production method of the compound.
  • [1] A compound represented by the following formula (A) or (B) or a salt thereof.
  • R is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • [2] The composition containing the compound or its salt as described in [1].
  • [3] The composition according to [2], further comprising coenzyme Q10.
  • [4] A beverage using the compound according to [1] or a salt thereof, or the composition according to [2] or [3].
  • [5] A food using the compound according to [1] or a salt thereof, or the composition according to [2] or [3].
  • R is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating a UV spectrum result of the product obtained in Comparative Example 1. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Reference Example 1. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Example 8-1. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Example 8-2. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Example 8-3. It is a figure showing the UV spectrum result of the 100% methanol solution obtained in Example 26-1.
  • Example 27-3 It is a figure showing the UV spectrum result of the 5% methanol solution obtained in Example 26-2. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Comparative Example 7. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Reference Example 4. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Example 27-1. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Example 27-2. It is a figure showing the UV spectrum result of the product obtained in Example 27-3.
  • the present embodiment is a compound represented by the following formula (A) or (B) or a salt thereof.
  • R is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • R is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group or a dihydroxypropyl group, more preferably an ethyl group, a methyl group or a propyl group.
  • the compound of the present embodiment or a salt thereof is, for example, a pyrroloquinoline quinone represented by the following formula (1) (hereinafter sometimes referred to as “PQQ” or “PQQ free form”) or a salt thereof, It can be obtained by adding 1 equivalent of the alcohol represented by (2) (hereinafter sometimes referred to as “alcohol”).
  • R is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • the salt of PQQ represented by the above formula (1) is not particularly limited, and examples thereof include mono-, di- or trialkali metal salts of PQQ and mono-, di- or triammonium salts of PQQ. More specifically, PQQ monosodium salt, PQQ disodium salt, PQQ trisodium salt, PQQ monopotassium salt, PQQ dipotassium salt, PQQ tripotassium salt, PQQ monolithium salt, PQQ dilithium salt Salt, trilithium salt of PQQ, monoammonium salt of PQQ, diammonium salt of PQQ, and triammonium salt of PQQ.
  • the PQQ or a salt thereof used in the present embodiment is preferably a free form of PQQ, a monoalkali metal salt of PQQ or a monoammonium salt of PQQ, and particularly preferably an easily available free form of PQQ or PQQ.
  • R is preferably an alkyl group having 1 to 700 carbon atoms, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • the primary amino group is not included.
  • the molecular weight of the alcohol represented by the above formula (2) is preferably 30 to 10,000, more preferably 32 to 1,000.
  • the reactivity with respect to PQQ represented by the formula (1) or a salt thereof tends to be good.
  • a primary or secondary alcohol is preferable.
  • the primary or secondary alcohol has little steric hindrance, and can be rapidly added to the PQQ represented by the above formula (1) or a salt thereof.
  • PQQ added with the alcohol easily dissociates the alcohol added in water. Function is easy to obtain.
  • alcohol represented by the above formula (2) are not particularly limited.
  • the alcohol represented by the above formula (2) is preferably methanol, ethanol, propanol, propylene glycol, ethylene glycol, or glycerin, more preferably methanol, propanol, ethanol, propylene glycol, or glycerin, and still more preferably. Ethanol.
  • the compound represented by the following formula (A) or (B) or a salt thereof has, for example, 1 of the alcohol of the above formula (2) relative to PQQ represented by the above formula (1) or a salt thereof.
  • An equivalent amount of a compound or a salt thereof hereinafter also referred to as “PQQ alcohol adduct”.
  • R is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • the PQQ alcohol adduct of this embodiment has an advantage that the physical properties of PQQ can be changed without requiring a special reagent or catalyst.
  • the solid or liquid of the original PQQ is red, but when the alcohol is added to PQQ, the PQQ alcohol adduct becomes a light yellow to yellow solid or liquid. Since the conjugated system in PQQ is cut by adding alcohol to PQQ, the PQQ alcohol adduct of this embodiment appears to the human eye as a yellowish color. For this reason, the PQQ alcohol adduct of this embodiment is easy to use for applications in foods and cosmetics that have particularly high palatability when a color other than red is desired.
  • the PQQ alcohol adduct of this embodiment is similar to the color of coenzyme Q10 when mixed with coenzyme Q10, so that the color is not easily mottled.
  • the PQQ alcohol adduct of this embodiment is easily dissociated in alcohol and returns to the original PQQ in water, the same function as PQQ can be obtained when administered orally.
  • the PQQ alcohol adduct of this embodiment tends to return to the original PQQ by dissociating the added alcohol in an aqueous solution containing 80% by mass or more of water.
  • the PQQ alcohol adduct of this embodiment is preferable because the alcohol is easily dissociated when the added alcohol is primary.
  • the function of alcohol cannot be described as a function of any alcohol, but in the case of low molecular weight ethanol or methanol, it has a bactericidal property, thus reducing the risk of substances being contaminated with bacteria. Etc.
  • the PQQ alcohol adduct of this embodiment can reduce the dissociation property of alcohol by using, for example, an alcohol having a large steric hindrance as an alcohol to be added, solubility in a solvent, and absorption into a cell. Etc. can be changed.
  • the manufacturing method of the PQQ alcohol adduct of this embodiment includes the process of adding 1 equivalent of alcohol represented by following formula (2) to PQQ represented by following formula (1) or its salt.
  • R is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group.
  • the PQQ free form or a salt thereof may be a solid, or may be dissolved in a solvent to form a solution.
  • the PQQ-free body it is possible to use the PQQ-free body as it is, but it is also possible to use a PQQ-free body generated by acidifying the salt of PQQ in the solution.
  • a free form is generated from a salt of PQQ
  • the pH in the solution varies depending on the solvent and salt to be mixed, but in the case of a general aqueous solution, it is preferably 2 or less.
  • the generated PQQ-free material can be dried and used separately.
  • the salt of PQQ used in the production method of the present embodiment is not particularly limited, and examples thereof include mono-, di- or trialkali metal salts of PQQ and mono-, di- or triammonium salts of PQQ. More specifically, PQQ monosodium salt, PQQ disodium salt, PQQ trisodium salt, PQQ monopotassium salt, PQQ dipotassium salt, PQQ tripotassium salt, PQQ monolithium salt, PQQ dilithium salt Salt, trilithium salt of PQQ, monoammonium salt of PQQ, diammonium salt of PQQ, and triammonium salt of PQQ. Preferred is a dialkali metal salt of PQQ, and more preferred is a disodium salt of PQQ or a dipotassium salt of PQQ.
  • PQQ di- or tri-alkali metal salt or PQQ di- or tri-ammonium salt is preferably used as a free form of PQQ, a mono-alkali metal salt of PQQ, or a mono-ammonium salt of PQQ by treatment with an acid.
  • the salt of PQQ is preferably a monoalkali metal salt.
  • an alkali metal salt of PQQ as a salt of PQQ
  • an acid that becomes a salt with an alkali metal such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid, etc. is added to remove moisture, etc.
  • an acid that becomes a salt with an alkali metal such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid, etc.
  • the same alcohol as that added to PQQ may be used as the solvent. That is, the alcohol to be added is preferably used as a solvent.
  • the solvent is preferably a solvent that does not react with PQQ, and includes, for example, an aprotic polar solvent. Aprotic polar solvents have good solubility in PQQ and are easy to use.
  • the amount of the solvent used is preferably in the range of 0.5 mL to 1000 L with respect to 1 g of PQQ.
  • the step is preferably performed in a solvent having a water content of 50% by mass or less.
  • the amount of water in the solvent is more preferably 20% by mass or less, and still more preferably 10% by mass or less.
  • the amount of water in the solvent is within the above range, the discoloration of PQQ tends to proceed favorably, and the formed hemiacetal structure is difficult to break and it is difficult to return to the original PQQ structure. Note that, in a situation where there is a lot of water, such as in a living body, the PQQ alcohol adduct returns to the original PQQ free body and exhibits the same function as the PQQ free body.
  • a PQQ free body or its salt it is preferable to contact a PQQ free body or its salt, and alcohol at 0 to 200 degreeC.
  • a PQQ free body or its salt can be efficiently changed in color from red to yellow.
  • the contact temperature between the PQQ-free product or a salt thereof and the alcohol is more preferably 20 ° C. to 150 ° C., and further preferably 30 ° C. to 120 ° C.
  • the contact time between the PQQ-free body or a salt thereof and the alcohol varies depending on conditions such as temperature and alcohol used, but may be, for example, about 30 seconds to 1 week.
  • the PQQ alcohol adduct can be produced in several minutes even at room temperature due to the high reactivity of methanol or ethanol. That is, a PQQ alcohol adduct is formed at the same time as the PQQ free form or a salt thereof is diluted and mixed with alcohol as a solvent.
  • the alcohol is preferably brought into contact with the PQQ-free body or a salt thereof in a liquid or gas state, and more preferably brought into contact with the PQQ-free body or a salt thereof in a liquid state.
  • the blending ratio (molar ratio) of the PQQ-free body or a salt thereof and the alcohol only needs to be excessive.
  • the blending ratio (PQQ free body or salt thereof: alcohol) is more preferably 1:10 to 100,000. By setting it as such a mixture ratio, 1 equivalent of alcohol can be added to PQQ or its salt.
  • the PQQ alcohol adduct formed by contacting the PQQ free form or a salt thereof with an alcohol may be isolated, or can be used for various applications described later even in the state of coexisting with unreacted alcohol. .
  • a method for isolating the PQQ alcohol adduct when the PQQ alcohol adduct is precipitated as a solid, a method of recrystallization using a solvent can be mentioned. If the PQQ alcohol adduct is stable, a separation method such as chromatography can also be used.
  • a specific method for producing the PQQ alcohol adduct of the present embodiment will be described.
  • a method for producing a PQQ ethanol adduct will be described.
  • PQQ disodium salt is dissolved in water to obtain an aqueous solution.
  • hydrochloric acid is added to the aqueous solution to adjust the pH to 0 to 2
  • a red solid is precipitated.
  • the precipitated red solid is collected by filtration, washed with 2N or less hydrochloric acid, washed with water and isopropanol, and then dried under reduced pressure to obtain a PQQ free body.
  • the obtained PQQ free body is added to ethanol to the PQQ free body by heating in an ethanol solvent below the boiling point of ethanol. When heating above the boiling point of ethanol, it is preferably carried out in a pressure vessel. As the addition reaction proceeds, the solution turns from red to yellow, and a yellow solid precipitates. The precipitated yellow solid is isolated by centrifugation or filtration. A light yellow solid can be obtained by air-drying or vacuum drying the isolated yellow solid. This pale yellow solid is the PQQ ethanol adduct.
  • the method for storing the PQQ alcohol adduct of the present embodiment is not particularly limited, and examples thereof include a storage method such as low-temperature storage, anaerobic storage using a sealed container, and shading storage. Further, the PQQ alcohol adduct of this embodiment may be dissolved in a solvent to form a solution and stored by the above method. According to the method described above, the PQQ alcohol adduct can be stably stored without deposits.
  • composition of this embodiment contains the above-mentioned PQQ alcohol adduct.
  • the PQQ alcohol adduct may be used alone or in combination of two or more.
  • composition of the present embodiment may further contain the original PQQ, coenzyme Q10, vitamins such as ascorbic acid, and other food ingredients, and preferably further contains coenzyme Q10.
  • Coenzyme Q10 may be either reduced or oxidized coenzyme Q10, with oxidized coenzyme Q10 being preferred.
  • composition of the present embodiment is a powder, tablet, chewable tablet, capsule, granule, injection, liquid, eye drop, lotion, hair tonic, cosmetic emulsion, spray liquid, aerosol, drink liquid, liquid fertilizer or It is preferably in the form of a storage solution.
  • PQQ may be used alone as a food to be contacted with alcohol to be converted into a PQQ alcohol adduct and discolored.
  • PQQ is mixed with other food and then contacted with alcohol to form PQQ alcohol. It may be converted into an adduct and discolored.
  • the composition of the present embodiment may be in the form of powder or solution.
  • the mixing with the other components may be performed in a powder state, and the solvent is removed by mixing in a solution state. It may be solid, and any method may be adopted even if the component in the powder state and the component in the solution state are mixed.
  • the compound of the present embodiment or a salt thereof, or the composition of the present embodiment is, for example, a pharmaceutical, a quasi-drug, a cosmetic, a beverage, a food (beverage and food are collectively referred to as “food and beverage”), and a function.
  • a pharmaceutical, a quasi-drug, a cosmetic, a beverage, a food beverage and food are collectively referred to as “food and beverage”
  • food and beverage a function.
  • the food or drink, the functional food and the feed using the compound of the present embodiment or a salt thereof, or the composition of the present embodiment are effective based on the physiological action of PQQ, such as cell proliferation promotion, liver disease prevention treatment, melanin production It exhibits effects such as suppression and nerve growth factor production promotion. Therefore, as a beverage, food, functional food, and feed using the compound of the present embodiment or a salt thereof, or the composition of the present embodiment, the health food and the function indicating that effect are intended. Suitable for sex foods, foods for specified health use, foods and drinks for the sick, feed for livestock, racehorses or appreciation animals, pet foods and the like.
  • Food / beverage products, functional foods, feeds and horticultural products using the compound of the present embodiment or a salt thereof, or the composition of the present embodiment are other products used for the production of food / beverage products, functional foods, feeds and horticultural products.
  • Materials such as various nutrients, various vitamins, minerals, amino acids, various fats and oils, various additives (for example, flavoring ingredients, sweeteners, sour agents such as organic acids, preservatives, thickening stabilizers, color formers, bleaching Agents, antibacterial / antifungal agents, surfactants, pH adjusters, stabilizers, antioxidants, pigments, flavors, etc.) and the like, and can be produced according to conventional methods.
  • the functional food, food and drink, feed and garden supplies of the present embodiment are produced by blending the composition of the present embodiment with food and drink, functional food, feed and garden supplies that are usually eaten. Can do.
  • the form of the food / beverage product, functional food, feed, or gardening product is not particularly limited, and may be, for example, powder, solid, semi-solid or liquid, or may be a tablet, chewable tablet, powder, capsule, granule, drink, gel , Syrup, various forms such as liquid food for tube enteral nutrition.
  • the form of the specific food and drink is not particularly limited.
  • tea drinks such as green tea, oolong tea and tea, coffee drinks, soft drinks, jelly drinks, sports drinks, milk drinks, carbonated drinks, fruit juice drinks, lactic acid bacteria drinks , Fermented milk drinks, powdered drinks, cocoa drinks, alcoholic drinks, beverages such as purified water, miso, soy sauce, instant miso soup, ramen, yakisoba, curry, corn soup, merbo dofu, marvo eggplant, pasta sauce, pudding, cake, butter , Jams, sprinkles, margarine spreads, mayonnaise, shortening, custard cream, dressings, breads, cooked rice, noodles, pasta, miso soup, tofu, milk, yogurt, soup or sauces, confectionery (eg biscuits and cookies Kind, chocolate, candy, cake, ice cream, Yuingamu, tablet), and the like.
  • the feed of this embodiment can be used in the same composition and form as food and drink and functional food.
  • the medicine or quasi-drug may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier is not particularly limited, and examples thereof include excipients, coating agents, binders, extenders, disintegrating agents, lubricants, diluents, surfactants, osmotic pressure adjusting agents, pH adjusting agents, and dispersing agents. , Emulsifiers, preservatives, stabilizers, antioxidants, wetting agents, thickeners, injections, alcohol, water, water-soluble polymers, or coloring agents to add color, fragrance or flavor to flavors, flavorings, flavoring Agents, flavoring agents and the like. These carriers can be appropriately used alone or in any combination depending on the pharmaceutical or quasi-drug formulation.
  • the dosage form for use in medicine or quasi-drug is preferably a dosage form for oral or transdermal administration.
  • the dosage form of the oral preparation is not particularly limited, and examples thereof include tablets, capsules, granules, powders, syrups, dry syrups, liquids, suspensions and the like.
  • Examples of the dosage form of the transdermal preparation are not particularly limited, and examples thereof include lotion, gel, cream, spray, ointment, patch, and patch.
  • additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, dispersants, suspending agents, emulsifiers, diluents, buffers, antioxidants, antibacterial agents, etc. Can be used.
  • the dosage form for use in cosmetics is not particularly limited as long as it is usually used in cosmetics, for example, ointments, creams, emulsions, lotions, powders, packs, bathing agents, shampoos, rinses, treatments, lipsticks, Eyeliner, spray liquid, hair tonic and the like. Except for blending the composition of the present embodiment, it can be produced by the same method as that for ordinary cosmetics.
  • UV measurement UV measurement of PQQ alcohol adducts and the like was performed using a U-2000 spectrometer manufactured by HITACHI.
  • High performance liquid chromatography analysis of PQQ alcohol adducts and the like was performed as follows. Shimadzu high performance liquid chromatography LC-20A column: YMC-Pack ODS-TMS (5 ⁇ m) 150 ⁇ 4.6 mm D. And the eluent was detected at 260 nm using an absorbance detector with 100 mM CH 3 COOH / 100 mM CH 3 COONH 4 (30/70, pH 5.1).
  • NMR Nuclear magnetic resonance
  • FT-IR measurement FT-IR measurement of PQQ alcohol adducts and the like was performed with ATR (Dia) using Thermo Scientific NICOLET6700.
  • Example 1 Methanol adduct 37 wt% concentrated hydrochloric acid was added to a 3 g / L aqueous solution of PQQ disodium, and the pH of the aqueous solution was adjusted to 2 or less to precipitate a red PQQ free form.
  • the precipitated PQQ free body was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain PQQ free body powder.
  • 0.25 g of the obtained PQQ-free powder was mixed with 40 g of methanol and reacted at 65 ° C. for 5 hours.
  • the reaction solution was placed in an eggplant flask and the solvent was removed by an evaporator to obtain 0.28 g of a yellow solid slightly mixed with a red solid.
  • the obtained solid was further washed with 6 mL of methanol to obtain 0.28 g of a pale yellow solid (PQQ methanol adduct).
  • Example 2 Reaction with Methanol 1.5 g of the PQQ free body obtained in the same manner as in Example 1 was mixed with 39 g of methanol and placed in a glass bottle. When the glass bottle was placed in an ultrasonic cleaning apparatus and subjected to ultrasonic waves for 1 hour, the mixture in the bottle changed from red to yellow. The yellow mixture was separated with a centrifuge to give 3.48 g of solid. The obtained solid was left to dry in the air to obtain 1.40 g of a pale yellow solid (PQQ methanol adduct).
  • Example 3 Reaction with Gaseous Methanol 30 mg of the PQQ-free product obtained in the same manner as in Example 1 was brought into contact with 8.5 g of methanol vapor at 66 ° C. for 30 minutes to convert the red solid PQQ-free product into a yellow solid. Was changed. 33 mg of the yellow solid (PQQ methanol adduct) was obtained. From this, it was found that even when gaseous alcohol was used, the reaction between the PQQ free body and the alcohol proceeded.
  • Example 4 LC analysis
  • the PQQ methanol adduct obtained in Example 1 was added to a phosphate buffer (Invitrogen pH 7.4) to obtain a 1 mg / ML PQQ methanol adduct solution.
  • the PQQ methanol adduct solution was allowed to stand at room temperature for 2 hours and then analyzed by high performance liquid chromatography. The analysis revealed that PQQ was present at 0.92 mg / ML in the PQQ methanol adduct solution. That is, the PQQ methanol adduct obtained in Example 1 was returned to the original PQQ free form by adding a phosphate buffer and allowing it to stand at room temperature for 2 hours.
  • Example 5 Ethanol adduct 1.98 g of the PQQ-free product obtained in the same manner as in Example 1 was mixed with 40 g of ethanol and reacted at 65 ° C. for 6 hours to precipitate a yellow solid. The precipitated yellow solid was centrifuged, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to isolate 1.95 g of a pale yellow solid (PQQ ethanol adduct).
  • Example 6 Methoxyethanol adduct 380 mg of the PQQ free product obtained in the same manner as in Example 1 was mixed with 15 g of methoxyethanol, reacted at 60 ° C. for 16 hours, and allowed to stand at room temperature for 3 days to precipitate a yellow solid. did. The precipitated yellow solid was centrifuged, washed with diethyl ether, and then dried under reduced pressure to isolate 0.28 g of a yellow solid (PQQ methoxyethanol adduct).
  • Example 7 NMR, IR analysis The PQQ methanol adduct and PQQ ethanol adduct obtained in Examples 2 and 5 were analyzed as follows.
  • Example 2 1) Measurement in deuterated methanol (CD 3 OD) solvent
  • the PQQ methanol adduct obtained in Example 2 was subjected to two-dimensional measurement of 1 H-NMR, 13 C-NMR, HMBC and HMQC in deuterated methanol.
  • NOESY measurement was performed to determine the structure of the PQQ ethanol adduct obtained in Example 5.
  • the peaks of 7.31 s (1) and 8.76 s (1) ppm on the aromatic ring and the 1.17t (3) and 3.60q (2) ppm ethyl groups on the aromatic ring in 1 H-NMR in the above heavy methanol were obtained. There was no correlation with the peak.
  • the portion derived from the PQQ structure had the same chemical shift as the peak of the PQQ free body in both 1 H-NMR and 13 C-NMR.
  • the PQQ methanol adduct obtained in Example 2 showed a peak at 3.15 ppm in 1 H-NMR, in addition to the same chemical shift as the peak of the PQQ free form. The peak coincided with the chemical shift of methanol. In 13 C-NMR, a peak derived from a methyl group was observed at 48.66 ppm.
  • the portion derived from the PQQ structure was the same chemical shift as the peak of the PQQ free body in both 1 H-NMR and 13 C-NMR.
  • the peaks derived from the ethyl group showed 1.04t, 3.43 (q) in 1 H-NMR, and 18.62 and 56.06 in 13C.
  • the PQQ methanol adduct obtained in Example 2 was subjected to 1 H- 1 HCOSY and NOESY measurements in heavy DMSO. Similar to the measurement in deuterated methanol, no correlation with other peaks was observed.
  • the IR result of the PQQ methanol adduct obtained in Example 2 was almost the same as the IR result of the PQQ ethanol adduct obtained in Example 5. Peak of 3538cm -1 in the IR analysis of the PQQ-free body, the IR analysis of the obtained PQQ methanol adduct in Example 2 were changed and the peak of 3260cm -1, a peak of 3341cm -1 .
  • Comparative Example 1 100% water Reference example 1: 90% by mass of water + 10% by mass of methanol
  • Example 8-1 40% by mass of water + 60% by mass of methanol
  • Example 8-2 10% by mass of water + 90% by mass of methanol
  • Example 8-3 100% by mass of methanol
  • the cultured Escherichia coli JM109 strain was diluted with a phosphate buffer (PBS) pH 7.4 manufactured by GIBCO to obtain a solution 1 having a turbidity of 0.57 at 660 nm.
  • 100 ⁇ L of the solution 1 was added to 8 mg of each sample shown in Table 2, and after 30 minutes at room temperature, 900 ⁇ L of PBS was further added to obtain a solution 2.
  • the solution 2 was planted in a petri dish of an LB agar medium and cultured at 30 ° C., whereby the number of viable bacteria was determined from the number of colonies in the solution 2.
  • the PQQ alcohol adduct of this embodiment has an effect of suppressing the growth of bacteria and has a low risk of bacterial contamination while having the same function as PQQ.
  • Examples 20 to 22 and Reference Examples 2 and 3 Reaction of PQQ disodium, hydrochloric acid, and ethanol As shown in Table 3, after adding a predetermined amount of 2N hydrochloric acid to 1 mL of a PQQ disodium aqueous solution 0.2M, and drying on a hot plate The reaction was allowed to react with 10 mL of ethanol at 50 ° C. for 1 hour, and the color change was observed.
  • Example 25 2-Propanol Adduct 0.86 g of PQQ free product was mixed with 80 g of 2-propanol and reacted for 24 hours while heating under reflux. Isopropanol was removed from the obtained reaction solution with an evaporator to obtain 1.06 g of a yellow solid (PQQ2-propanol adduct).
  • Example 26-1 PQQ disodium 10 mg of PQQ disodium was added to 10 mL of methanol to form a suspension. A solution (100% methanol solution) was prepared by diluting this suspension 20 times with methanol. The UV spectrum of the solution was measured. The results are shown in FIG.
  • Example 26-2 PQQ disodium 10 mg of PQQ disodium was added to 10 mL of methanol to form a suspension. A solution (5% methanol solution) was prepared by diluting this suspension 20 times with water. The UV spectrum of the solution was measured. The results are shown in FIG.
  • Example 26-1 and Example 26-2 In the UV spectra of Example 26-1 and Example 26-2, the 100% methanol solution has peaks at 250, 320 and 350 nm, and the 5% methanol solution has peaks at 250, 280 (shoulder) and 330 nm. there were. From these results, it was found that the shoulder disappeared in the 100% methanol solution. That is, even when PQQ disodium was used as a raw material, it showed the same reactivity as the PQQ free form, and it was found that a PQQ methanol adduct was produced.
  • UV spectrum 10 mg of PQQ free material was added to 10 mL of each of the following solvents to obtain products. Further, the product was diluted 100 times with the following predetermined solvent, and the UV spectrum was measured.
  • Comparative Example 7 100% by mass of water Reference Example 4: 90% by mass of water + 10% by mass of ethanol
  • Example 27-1 40% by mass of water + 60% by mass of ethanol
  • Example 27-2 10% by mass of water + 90% by mass of ethanol
  • Example 27-3 100% by mass of ethanol
  • Examples 28-1 to 28-8 Stability test As shown in Table 5, 5 mg of each sample was placed in a 0.25 mL polypropylene container and placed in an oven to change the temperature at 0.5, 3 and 24 hours, and Observed after 7 days. As the edible oil and fat, 100 ⁇ L of Nissin Oilio ODO was used.
  • the PQQ alcohol adduct did not change color even when the container was opened at a high temperature when mixed with edible oils and fats. From this result, it was found that the edible fats and oils are effective for stabilizing the PQQ alcohol adduct of this embodiment.
  • the present invention can be widely used as pharmaceuticals or quasi drugs, foods, functional foods, and feeds for humans or animals.

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Abstract

本発明は、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）の赤色を改善すると共に元のＰＱＱの機能を得ることを可能とする式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物又はその塩、並びにそれらの化合物の効率的な製造方法に関する。 （式中、Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）

Description

ピロロキノリンキノンアルコール付加物
　本発明は、下記式（１）で表されるピロロキノリンキノンの新規誘導体に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ピロロキノリンキノン（以下「ＰＱＱ」と記すことがある。）は新しいビタミンの可能性があることが提案されて、健康補助食品、化粧品などに有用な物質として注目を集めている。さらにＰＱＱは細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きを行っている。また、ＰＱＱは近年までに細胞の増殖促進作用、抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギ－作用、逆転写酵素阻害作用及びグリオキサラーゼＩ阻害作用－制癌作用など多くの生理活性を有することが明らかにされている。
　このＰＱＱは可視部に吸収がある。そのためＰＱＱのフリー体及びアルカリ金属塩は赤色から暗赤色の固体もしくは溶液である(例えば、非特許文献１、２及び３参照)。
　ＰＱＱの誘導体としては、例えば、ＰＱＱ中のカルボン酸をアルコールと反応させてエステル化した誘導体が報告されている（例えば、非特許文献２及び４参照）。
　一方、これまでＰＱＱとアルコールとを含有する組成物が報告されている（例えば、特許文献１参照）。また、ＰＱＱとアルコールとの反応生成物として、ＰＱＱのカルボン酸エステルや、さらにアルコールが付加したヘミアセタール体が報告されている（例えば、非特許文献５参照）。
特開２０１１－２４４７６号公報
Bull. Chem. Soc. Jpn., 第59巻、第1911～1914頁（1986） Eur. J. Biochem., 108, 187-192 (1980) J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 450-456 J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 5599-5600 J. Am. Chem. Soc., 1993, 115,9960-9967
　近年、ＰＱＱは、上述したとおり多くの生理活性を有することから、食品や化粧品に含有させることが検討されている。しかしながら、特許文献１～３に記載のＰＱＱのフリー体及びアルカリ金属塩は、赤色から暗赤色であるため、食品や化粧品にそのまま含有させると嗜好性が低下するおそれがある。したがって、ＰＱＱのフリー体及びその塩（例えば、アルカリ金属塩）は、食品や化粧品に含有させる場合、ＰＱＱの機能を維持しつつ、食品や化粧品の高い嗜好性を考慮して、赤色以外の穏やかな色に変えることが求められている。
　ＰＱＱのフリー体及びその塩の色を変える方法としては、コーティングによる方法や混合による方法が挙げられる。しかしながら、これらの方法は、色を変えるために新たな成分を混入させる必要があり、ＰＱＱを用いた食品、化粧品及び薬等の成分設計の自由度を低下させるという欠点がある。
　また、ＰＱＱのフリー体及びその塩の色を変える方法としては、化学構造を変える方法も挙げられる。例えば、非特許文献２及び４に記載のエステル化したＰＱＱの誘導体は、元のＰＱＱから化学構造が変わるため、吸収波長（色）も変わると考えられる。このようなエステル化したＰＱＱの誘導体は、比較的容易に加水分解され、元のＰＱＱに戻ると考えられているが、実際はその加水分解速度が遅く、元のＰＱＱに戻り難い。また、非特許文献５に記載のＰＱＱのカルボン酸エステルやそのヘミアセタール体も、同様に元のＰＱＱに戻り難い。そのため、当該化学構造を変える方法は、色を変えることができるが、物性の変化が大きく、元のＰＱＱの機能を得ることが難しい。
　一方、特許文献１に記載のＰＱＱとアルコールとを含有する組成物は、あくまで組成物であり、ＰＱＱとアルコールとの反応生成物ではない。
　また、ＰＱＱは特にコエンザイムＱ１０と混合して機能を発揮することが知られている。コエンザイムＱ１０は黄色の固体であるため、赤色から暗赤色のＰＱＱと混合した際にまだらになり、外観が低下する。そのため、ＰＱＱとコエンザイムＱ１０とを混合しても色調の変化を抑制できる方法が求められている。
　そこで、本発明の課題は、ＰＱＱの赤色を改善すると共に元のＰＱＱの機能を得ることを可能とする新規な化合物の提供とその化合物の効率的な製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、以下に示す項目によって解決できることを見出した。
〔１〕
　下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）
〔２〕
　〔１〕に記載の化合物又はその塩を含む組成物。
〔３〕
　コエンザイムＱ１０をさらに含む〔２〕に記載の組成物。
〔４〕
　〔１〕に記載の化合物若しくはその塩、又は〔２〕若しくは〔３〕に記載の組成物を用いた飲料。
〔５〕
　〔１〕に記載の化合物若しくはその塩、又は〔２〕若しくは〔３〕に記載の組成物を用いた食品。
〔６〕
　〔１〕に記載の化合物若しくはその塩、又は〔２〕若しくは〔３〕に記載の組成物を用いた化粧品。
〔７〕
　粉末、錠剤、チュアブル錠、カプセル、顆粒、注射剤、液剤、点眼剤、ローション剤、ヘヤートニック、化粧用乳液、スプレー液、エアロゾル、ドリンク液、液体肥料又は保存用溶液の形態である〔２〕又は〔３〕に記載の組成物。
〔８〕
　〔１〕に記載の化合物又はその塩を製造する方法であって、
　下記式（１）で表されるピロロキノリンキノン又はその塩に、下記式（２）で表されるアルコールを１等量付加する工程を含む製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）
〔９〕
　前記工程が水分量５０質量％以下の溶媒中で行われる〔８〕に記載の製造方法。
〔１０〕
　前記ピロロキノリンキノンの塩がモノアルカリ金属塩である〔８〕又は〔９〕に記載の製造方法。
　本発明により、淡い黄色からオレンジ色であり、且つ元のＰＱＱの機能を有する新規な化合物を提供し、またその化合物の効率的な製造方法を提供することができる。
ＰＱＱメタノール付加物のＩＲ結果を表す図である。 ＰＱＱエタノール付加物のＩＲ結果を表す図である。 ＰＱＱフリー体のＩＲ結果を表す図である。 比較例１で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 参考例１で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例８－１で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例８－２で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例８－３で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例２６－１で得られた１００％メタノール溶液のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例２６－２で得られた５％メタノール溶液のＵＶスペクトル結果を表す図である。 比較例７で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 参考例４で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例２７－１で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例２７－２で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。 実施例２７－３で得られた生成物のＵＶスペクトル結果を表す図である。
　以下、本発明の実施の形態（以下「本実施形態」とも記す。）について詳細に説明する。なお、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されない。
　本実施形態は、下記式（Ａ）若しくは（Ｂ）で表される化合物又はその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記式（Ａ）及び（Ｂ）中、Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。
　上記式（Ａ）及び（Ｂ）中、Ｒとしては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基であり、より好ましくはエチル基、メチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
　本実施形態の化合物又はその塩は、例えば、下記式（１）で表されるピロロキノリンキノン（以下「ＰＱＱ」又は「ＰＱＱフリー体」と記すことがある。）又はその塩に対し、下記式（２）で表されるアルコール（以下「アルコール」と記すことがある。）を１等量付加させることにより得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式（２）中、Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）
　上記式（１）で表されるＰＱＱの塩としては、特に限定されないが、例えば、ＰＱＱの、モノ、ジ又はトリアルカリ金属塩、ＰＱＱの、モノ、ジ又はトリアンモニウム塩が挙げられる。より具体的には、ＰＱＱのモノナトリウム塩、ＰＱＱのジナトリウム塩、ＰＱＱのトリナトリウム塩、ＰＱＱのモノカリウム塩、ＰＱＱのジカリウム塩、ＰＱＱのトリカリウム塩、ＰＱＱのモノリチウム塩、ＰＱＱのジリチウム塩、ＰＱＱのトリリチウム塩、ＰＱＱのモノアンモニウム塩、ＰＱＱのジアンモニウム塩、ＰＱＱのトリアンモニウム塩が挙げられる。本実施形態に用いる前記ＰＱＱ又はその塩としては、好ましくは、ＰＱＱのフリー体、ＰＱＱのモノアルカリ金属塩又はＰＱＱのモノアンモニウム塩であり、特に好ましくは、入手しやすいＰＱＱのフリー体、ＰＱＱのモノナトリウム塩、ＰＱＱのモノカリウム塩、ＰＱＱのモノリチウム塩である。
　上記式（２）中、Ｒは、好ましくは、炭素数１～７００のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。ただし、一級のアミノ基は含まない。
　上記式（２）で表されるアルコールの分子量は３０から１万であることが好ましく、３２～１０００であることがより好ましい。上記式（２）で表されるアルコールの分子量が前記範囲内であると、上記式（１）で表されるＰＱＱ又はその塩に対する反応性が良好となる傾向にある。
　また、上記式（２）で表されるアルコールの具体例としては、一級または二級アルコールが好ましい。一級または二級アルコールは、立体障害が少なく、上記式（１）で表されるＰＱＱ又はその塩に対し速やかに付加反応することができる。特に、後述するように、上記式（２）で表されるアルコールが一級アルコールであると、例えば、該アルコールが付加したＰＱＱは水中で付加したアルコールが解離し易いため、元のＰＱＱフリー体の機能が得られ易い。
　上記式（２）で表されるアルコールの具体例としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、ドデカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールが挙げられる。特に、上記式（２）で表されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリンが好ましく、より好ましくはメタノール、プロパノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンであり、さらに好ましくはエタノールである。
　本実施形態の、下記式（Ａ）若しくは（Ｂ）で表される化合物又はその塩は、例えば、上記式（１）で表されるＰＱＱ又はその塩に対し上記式（２）のアルコールが１等量付加した化合物又はその塩（以下「ＰＱＱアルコール付加物」とも記す。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式（Ａ）及び（Ｂ）中、Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）
　本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、特別な試薬や触媒を必要とせず、ＰＱＱの物性を変えることができる利点がある。本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、元のＰＱＱの固体又は液体が赤色であったのに対し、ＰＱＱにアルコールが付加することで淡黄色から黄色の固体又は液体となる。ＰＱＱにアルコールを付加させることにより、ＰＱＱ中の共役系を切っているために、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、人間の目には黄色系の色に見えるのである。そのため、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、赤以外の色が望まれる場合、とりわけ嗜好性の高い食品や化粧品での応用に使用しやすい。
　また、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、コエンザイムＱ１０と混合する際にはコエンザイムＱ１０の色と類似しているため、色がまだらになりにくい。
　本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、アルコールの解離が容易で、水中で元のＰＱＱに戻るため、経口投与される場合等にＰＱＱと同様の機能を得ることができる。特に、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、水が８０質量％以上含まれる水溶液中では付加したアルコールが解離して元のＰＱＱに戻りやすい。さらに、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、付加したアルコールが一級である場合に該アルコールが解離し易く好ましい。
　アルコールの機能は任意のアルコールの機能として全てを記載することはできないが、低分子のエタノールやメタノールの場合、殺菌性を有していることから、物質が菌で汚染される危険性を下げる機能等を挙げることができる。
　また、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、例えば、付加させるアルコールとして立体障害の大きなアルコールを使用することにより、アルコールの解離性を下げることができ、溶媒への溶解性、細胞への吸収性等を変えることも可能になる。
　次に、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物の製造方法について詳細に説明する。
　本実施形態のＰＱＱアルコール付加物の製造方法は、下記式（１）で表されるＰＱＱ又はその塩に、下記式（２）で表されるアルコールを１等量付加する工程を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）
　前記工程において、ＰＱＱフリー体又はその塩は、固体であってもよく、溶媒に溶かして溶液としてもよい。
　ＰＱＱフリー体としては、ＰＱＱフリー体をそのまま使用することが可能であるが、ＰＱＱの塩を溶液中で酸性にすることで発生させたＰＱＱフリー体を使用することも可能である。ＰＱＱの塩からフリー体を発生させる場合、溶液中のｐＨは混合する溶媒や塩によって変わるが、一般的な水溶液の場合、２以下であることが好ましい。発生させたＰＱＱフリー体は、乾燥し、分離して使用することができる。
　本実施形態の製造方法に使用するＰＱＱの塩としては、特に限定されないが、例えば、ＰＱＱの、モノ、ジ又はトリアルカリ金属塩、ＰＱＱの、モノ、ジ又はトリアンモニウム塩が挙げられる。より具体的には、ＰＱＱのモノナトリウム塩、ＰＱＱのジナトリウム塩、ＰＱＱのトリナトリウム塩、ＰＱＱのモノカリウム塩、ＰＱＱのジカリウム塩、ＰＱＱのトリカリウム塩、ＰＱＱのモノリチウム塩、ＰＱＱのジリチウム塩、ＰＱＱのトリリチウム塩、ＰＱＱのモノアンモニウム塩、ＰＱＱのジアンモニウム塩、ＰＱＱのトリアンモニウム塩が挙げられる。好ましくはＰＱＱのジアルカリ金属塩であり、より好ましくはＰＱＱのジナトリウム塩又はＰＱＱのジカリウム塩である。
　ＰＱＱのジ又はトリアルカリ金属塩、或いはＰＱＱのジ又はトリアンモニウム塩は、酸と反応により処理することによって、ＰＱＱのフリー体、ＰＱＱのモノアルカリ金属塩又はＰＱＱのモノアンモニウム塩として用いることが好ましい。特に、本実施形態の製造方法において、ＰＱＱの塩はモノアルカリ金属塩であることが好ましい。
　前記工程において、ＰＱＱの塩としてＰＱＱのアルカリ金属塩を使用する場合、アルカリ金属と塩になる酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸等を加え、水分等を除去した後に、上記式（２）で表されるアルコールを１等量付加させることが好ましい。
　前記工程において、溶媒を用いる場合、該溶媒としては、ＰＱＱに付加させるアルコールと同じアルコールを用いればよい。すなわち、付加させるアルコールは、溶媒として用いることが好ましい。付加させるアルコールと異なる溶媒を用いる場合、該溶媒としては、ＰＱＱと反応しない溶媒が好ましく、例えば、非プロトン性極性溶媒が挙げられる。非プロトン性極性溶媒は、ＰＱＱに対して溶解性がよく使用しやすい。前記工程において、溶媒を用いる場合、該溶媒の使用量は、ＰＱＱ１ｇに対して０．５ｍＬから１０００Ｌの範囲であることが好ましい。
　前記工程は、水分量５０質量％以下の溶媒中で行われることが好ましい。該溶媒中の水分量は、より好ましくは２０質量％以下であり、さらに好ましくは１０質量％以下である。該溶媒中の水分量が前記範囲内であると、ＰＱＱの変色が良好に進む傾向にあり、また、形成されたヘミアセタール構造が壊れ難く、元のＰＱＱの構造に戻り難い。なお、生体内のような水の多い状況下では、ＰＱＱアルコール付加物は元のＰＱＱフリー体へ戻り、ＰＱＱフリー体と同様の機能を発揮する。
　前記工程において、ＰＱＱフリー体又はその塩とアルコールとを０℃から２００℃で接触させることが好ましい。これにより、ＰＱＱフリー体又はその塩を赤色から黄色に効率良く変色させることができる。ＰＱＱフリー体又はその塩とアルコールとの接触温度は、より好ましくは２０℃から１５０℃であり、さらに好ましくは３０℃から１２０℃である。
ＰＱＱフリー体又はその塩とアルコールとの接触温度が前記範囲内であると、ＰＱＱの変色が良好に進み、ＰＱＱの変質も抑制することができる。
　前記工程において、ＰＱＱフリー体又はその塩とアルコールと接触時間は、温度や用いるアルコール等の条件によって異なるが、例えば、３０秒から１週間程度でよい。前記工程において、アルコールとしてメタノール又はエタノールを用いた場合は、メタノール又はエタノールの反応性の高さにより、室温であっても数分でＰＱＱアルコール付加物を生成させることができる。すなわち、ＰＱＱフリー体又はその塩にアルコールを溶媒として希釈混合すると同時にＰＱＱアルコール付加物が生成する。一方、前記工程において、嵩高く立体障害が高いアルコールを用いる場合は、ＰＱＱアルコール付加物を効率良く生成させるために、ＰＱＱフリー体又はその塩とアルコールとの接触温度を高くして、接触時間を長くすることが好ましい。
　前記工程において、アルコールは、液体、若しくは気体状態でＰＱＱフリー体又はその塩に接触させることが好ましく、液体状態でＰＱＱフリー体又はその塩に接触させることがより好ましい。
　前記工程において、ＰＱＱフリー体又はその塩とアルコールとの配合割合（モル比）は、アルコールが過剰であればよい。当該配合割合（ＰＱＱフリー体又はその塩：アルコール）は、より好ましくは１：１０～１０００００である。このような配合割合にすることにより、ＰＱＱ又はその塩にアルコールを１等量付加させることできる。
　前記工程において、ＰＱＱフリー体又はその塩とアルコールとの接触により生成したＰＱＱアルコール付加物は、単離してもよく、又は未反応のアルコールと共存した状態でも後述の各種用途に使用することができる。
　ＰＱＱアルコール付加物を単離する方法としては、ＰＱＱアルコール付加物が固体として析出する場合は、溶媒を使用して再結晶を行う方法が挙げられる。ＰＱＱアルコール付加物が安定である場合、クロマトグラフィー等の分離方法も使用することができる。
　本実施形態のＰＱＱアルコール付加物の具体的な製造方法について説明する。代表的な例としてＰＱＱエタノール付加物の製造方法について説明する。
　まず、ＰＱＱジナトリウム塩を水に溶かし、水溶液を得る。該水溶液に塩酸を加えてｐＨを０～２にすると赤色の固体が析出する。析出した赤色の固体を、ろ過により採取し、２Ｎ以下の塩酸で洗浄し、水、イソプロパノールで洗った後、減圧乾燥することでＰＱＱフリー体が得られる。
　得られたＰＱＱフリー体を、エタノール溶媒中でエタノールの沸点以下で加熱することによりＰＱＱフリー体にエタノールに付加させる。エタノールの沸点以上で加熱する際には圧力容器で行うことが好ましい。該付加反応が進むと溶液が赤色から黄色へと変色し、黄色の固体が析出する。析出した黄色の固体を、遠心分離やろ過により単離する。単離した黄色の固体を風乾もしくは減圧乾燥することにより、淡黄色の固体を得ることができる。この淡黄色の固体がＰＱＱエタノール付加物である。
　本実施形態のＰＱＱアルコール付加物の保存方法としては、特に限定されず、例えば、低温保存、密閉容器による嫌気的保存、遮光保存などによる保存方法が挙げられる。また、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は、溶媒に溶かして溶液にして上記方法により保存してもよい。上述した方法によれば、析出物なく安定にＰＱＱアルコール付加物を保存できる。
　本実施形態の組成物は、上述のＰＱＱアルコール付加物を含む。該ＰＱＱアルコール付加物は、１種単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
　また、本実施形態の組成物は、元のＰＱＱ、コエンザイムＱ１０、アスコルビン酸等のビタミン、その他の食品成分をさらに含んでいてもよく、特にコエンザイムＱ１０をさらに含むことが好ましい。コエンザイムＱ１０は、還元型、酸化型どちらのコエンザイムＱ１０でもよく、酸化型コエンザイムＱ１０が好ましい。
　さらに、本実施形態の組成物は、粉末、錠剤、チュアブル錠、カプセル、顆粒、注射剤、液剤、点眼剤、ローション剤、ヘヤートニック、化粧用乳液、スプレー液、エアロゾル、ドリンク液、液体肥料又は保存用溶液の形態であることが好ましい。
　本実施形態において、例えば、ＰＱＱを食品として単独で用いアルコールと接触させてＰＱＱアルコール付加物に変換し変色させてもよく、また、ＰＱＱを他の食品に混合した後にアルコールと接触させてＰＱＱアルコール付加物に変換し変色させてもよい。
　本実施形態の組成物は、粉末、溶液どちらの形態でもよい。本実施形態の組成物が上述のＰＱＱアルコール付加物と他の成分との混合物である場合、他の成分との混合は粉末状態で行ってもよく、溶液状態で混合して溶媒を除去して固体にしてもよく、粉末状態の成分と溶液状態の成分とを混合してもどの方法を採用してもよい。
　本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物は、例えば、医薬、医薬部外品、化粧品、飲料、食品（飲料と食品とをまとめて「飲食品」とも記す。）、機能性食品、飼料、園芸用品等広い範囲で使用できる。中でも、本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物は、飲料、食品又は化粧品に使用することが好ましい。
　本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物を用いた飲食品、機能性食品及び飼料は、ＰＱＱの生理作用に基づく効果、例えば、細胞増殖促進、肝臓疾患予防治療、メラニン産生抑制、神経成長因子産生促進等の効果を発現する。したがって、本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物を用いた飲料、食品、機能性食品及び飼料としては、これらの効果を企図して、その旨を表示した健康食品、機能性飲食品、特定保健用飲食品、病者用飲食品、又は家畜、競走馬若しくは鑑賞動物等のための飼料、ペットフード等に好適である。
　本実施形態の化合物又はその塩、或いは本実施形態の組成物を用いた飲食品、機能性食品、飼料及び園芸用品は、飲食品や機能性食品や飼料や園芸用品の製造に用いられる他の素材、例えば、各種栄養素、各種ビタミン、ミネラル、アミノ酸、各種油脂、種々の添加剤（例えば、呈味成分、甘味料、有機酸等の酸味料、保存料、増粘安定剤、発色剤、漂白剤、防菌防黴剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、安定剤、酸化防止剤、色素、フレーバー）等を配合して、常法に従って製造することができる。或いは、通常食されている飲食品、機能性食品、飼料、園芸用品に本実施形態の組成物を配合することにより、本実施形態の機能性食品、飲食品、飼料や園芸用品を製造することができる。
　飲食品、機能性食品、飼料、園芸用品の形態は、特に制限されず、例えば、粉末、固形、半固形または液状であり得、あるいは、錠剤、チュアブル錠、粉剤、カプセル、顆粒、ドリンク、ゲル、シロップ、経管経腸栄養用流動食等の各種形態が挙げられる。
　具体的な飲食品の形態としては、特に限定されず、例えば、緑茶、ウーロン茶や紅茶等の茶飲料、コーヒー飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、スポーツ飲料、乳飲料、炭酸飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、発酵乳飲料、粉末飲料、ココア飲料、アルコール飲料、精製水等の飲料、味噌、醤油、インスタントみそ汁、ラーメン、焼きそば、カレー、コーンスープ、マーボードーフ、マーボーなす、パスタソース、プリン、ケーキ、バター、ジャム、ふりかけ、マーガリン等のスプレッド類、マヨネーズ、ショートニング、カスタードクリーム、ドレッシング類、パン類、米飯類、麺類、パスタ、味噌汁、豆腐、牛乳、ヨーグルト、スープ又はソース類、菓子（例えばビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム、タブレット）等が挙げられる。本実施形態の飼料は飲食品や機能性食品と同様の組成や形態で利用できる。
　医薬又は医薬部外品には、医薬として許容される担体を含有していてもよい。当該担体としては、特に限定されず、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、湿潤剤、増粘剤、注射剤、アルコール、水、水溶性高分子、又は製剤に色や香り、風味を付けるための着色剤、香料、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。これらの担体は、医薬又は医薬部外品の剤型に応じて、単独又は任意の組み合わせで適宜使用され得る。
　医薬又は医薬部外品に用いる場合の剤型としては、経口又は経皮投与のための剤型が好ましい。経口製剤の剤型としては、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、液剤、懸濁剤等が挙げられる。経皮製剤の剤型の例としては、特に限定されず、例えば、ローション、ゲル、クリーム、スプレー、軟膏、パッチ、貼布剤等が挙げられる。
　経口薬として製剤化する場合には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、抗菌剤等の添加剤を用いることができる。
　化粧品に用いる場合の剤型としては、通常化粧品などに用いられるものであれば特に限定されず、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パウダー、パック、入浴剤、シャンプー、リンス、トリートメント、口紅、アイライナー、スプレー液、ヘヤートニック等が挙げられる。本実施形態の組成物を配合する以外は、通常の化粧品と同様の方法で製造することができる。
　以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例及び比較例のみに限定されるものではない。
　〔原材料〕
　ＰＱＱジナトリウムは三菱ガス化学製を使用した。特に明記のない試薬は、和光製を使用した。
　〔各種分析方法〕
　（ＵＶ測定）
　ＰＱＱアルコール付加物等のＵＶ測定は、ＨＩＴＡＣＨＩ製　Ｕ－２０００　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して行った。
　（高速液体クロマトグラフィー分析）
　ＰＱＱアルコール付加物等の高速液体クロマトグラフィー分析を以下のとおり行った。
　島津製作所製高速液体クロマトグラフィーＬＣ－２０Ａにカラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＴＭＳ(５μｍ) １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．を設置し、溶離液を１００ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＨ／１００ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４ (３０／７０, ｐＨ５．１)で吸光検出器を使用し２６０ｎｍで検出した。
　（核磁気共鳴（ＮＭＲ））
　ＰＱＱアルコール付加物等の核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を、ＪＥＯＬ製５００ＭＨｚ ＮＭＲ、ＪＮＭ－ＥＣＡ５００スペクトルメーターを使用して行った。
　（ＦＴ－ＩＲ測定）
　ＰＱＱアルコール付加物等のＦＴ－ＩＲ測定を、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｆｉｔｉｃ　ＮＩＣＯＬＥＴ６７００を使用しＡＴＲ（Ｄｉａ）で行った。
　実施例１　メタノール付加物
　３ｇ／ＬのＰＱＱジナトリウム水溶液に３７重量％の濃塩酸を加え、該水溶液のｐＨを２以下にして赤色のＰＱＱフリー体を析出させた。析出したＰＱＱフリー体を、ろ過により採取し、減圧乾燥することでＰＱＱフリー体粉末を得た。得られたＰＱＱフリー体粉末０．２５ｇをメタノール４０ｇと混合し、６５℃で５時間反応させた。該反応液をナスフラスコに入れてエバポレーターで溶媒を除去することにより、赤い固体が少し混じった黄色の固体０．２８ｇを得た。得られた固体をさらにメタノール６ｍＬで洗うことで淡黄色い固体（ＰＱＱメタノール付加物）０．２８ｇを得た。
　実施例２　メタノールとの反応
　実施例１と同様にして得られたＰＱＱフリー体１．５ｇをメタノール３９ｇと混合し、ガラス製ボトルに入れた。該ガラス製ボトルを超音波洗浄装置に入れ、１時間超音波にかけると、該ボトル中の混合物が赤色から黄色へと変化した。該黄色の混合物を遠心分離器で分離すると固体３．４８ｇを得た。得られた固体を大気中で放置して乾燥し、淡黄色固体（ＰＱＱメタノール付加物）１．４０ｇ得た。
　実施例３　気体メタノールとの反応
　実施例１と同様にして得られたＰＱＱフリー体３０ｍｇを６６℃、３０分間でメタノール蒸気８．５ｇに接触させて、赤色の固体のＰＱＱフリー体を黄色の固体に変化させた。該黄色の固体（ＰＱＱメタノール付加物）は３３ｍｇ得られた。これよりガス状のアルコールを使用しても、ＰＱＱフリー体とアルコールとの反応は進行することが分かった。
　実施例４　ＬＣ分析
　実施例１で得られたＰＱＱメタノール付加物にリン酸バッファー（インビトロジェン製　ｐＨ７．４）に加えて、１ｍｇ／ＭＬのＰＱＱメタノール付加物溶液を得た。該ＰＱＱメタノール付加物溶液を室温で２時間放置後、高速液体クロマトグラフィー分析した。当該分析により、該ＰＱＱメタノール付加物溶液中には、ＰＱＱが０．９２ｍｇ／ＭＬ存在していることが分かった。すなわち、実施例１で得られたＰＱＱメタノール付加物は、リン酸バッファーを加えて室温で２時間放置することにより、元のＰＱＱフリー体に戻っていた。
　実施例５　エタノール付加物
　実施例１と同様にして得られたＰＱＱフリー体１．９８ｇをエタノール４０ｇと混合し、６５℃で６時間反応させて黄色の固体を析出させた。析出させた黄色の固体を、遠心分離し、エタノール洗浄した後、減圧乾燥して１．９５ｇの淡黄色の固体（ＰＱＱエタノール付加物）を単離した。
　実施例６　メトキシエタノール付加物
　実施例１と同様にして得られたＰＱＱフリー体３８０ｍｇをメトキシエタノール１５ｇと混合し、６０℃で１６時間反応させた後、室温で３日放置すると黄色の固体が析出した。析出した黄色の固体を、遠心分離し、ジエチルエーテル洗浄した後、減圧乾燥して０．２８ｇの黄色の固体（ＰＱＱメトキシエタノール付加物）を単離した。
　実施例７　ＮＭＲ、ＩＲ分析
　実施例２及び５で得られたＰＱＱメタノール付加物及びＰＱＱエタノール付加物を以下のとおり分析した。
　１）重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）溶媒中測定
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物を重メタノール中で１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣの２次元測定をおこなった。
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物の重メタノール中の１Ｈ－ＮＭＲの結果、得られたケミカルシフト（積分比）は3.30s(3), 7.31s(1), 8.77s(1)ｐｐｍであった。当該結果より、実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物には、メタノールが１分子付加していることが分かった。この付加反応するメタノールを重メタノールに変え、重メタノール付加物を作成し、同様に測定すると、このメチル基に由来するピークは観測されなくなった。
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物の重メタノール中の１３Ｃ－ＮＭＲの結果、49.23, 114.24, 122.91, 124.52, 128.66, 129.09, 135.04, 136.75, 145.75, 160.15, 162.68, 166.89, 170.11, 185.28, 188.08ｐｐｍにピークがあった。49.23ｐｐｍにおけるピークは溶媒由来のピークであるが、二次元分析から付加したメチル基のピークであることが分かった。
　これより当該ピークのケミカルシフトは、下記式（４）で示されるヘミアセタール構造と矛盾しなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　さらに実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物の構造決定のために１Ｈ－１Ｈ ＣＯＳＹ，ＮＯＥＳＹ測定を行った。該測定の結果、上記重メタノール中の１Ｈ－ＮＭＲにおける3.30s(3), 7.31s(1), 8.77s(1)ｐｐｍのピークは、１Ｈ－１Ｈ ＣＯＳＹ， ＮＯＥＳＹ測定ともに他のピークとの相関は見られなかった。
　これにより、実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物において、メタノールの付加した部位は予想構造の通りであることが分かった。
　キノンへの付加部位が異なる場合、メチル基はＰＱＱの環上の水素と近接した位置にあり、ＮＯＥＳＹ測定により相関が観測できた。
　実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物について同様に分析したところ、１Ｈ－ＮＭＲのケミカルシフト（積分比）は1.17t(3), 3.60q(2), 7.31s(1), 8.76s(1)であった。当該結果より、実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物には、１分子のエタノールが付加していることが分かった。
　さらに実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物の構造決定のためにＮＯＥＳＹ測定を行った。該測定の結果、上記重メタノール中の１Ｈ－ＮＭＲにおける芳香環上の7.31s(1), 8.76s(1)ｐｐｍのピークと、1.17t(3), 3.60q(2)ｐｐｍのエチル基ピークとの相関は見られなかった。
　これにより、実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物が、実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物の上記構造と同様の構造であることが分かった。
　２）重ジメチルスルホキシド（重ＤＭＳＯ）溶媒中測定
　ＰＱＱフリー体の１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを重ジメチルスルホキシド（重ＤＭＳＯ）溶媒中で測定した。なお、当該実施例において、ＰＱＱフリー体は、実施例１と同様の方法で得られたＰＱＱフリー体とした。
　ＰＱＱフリー体の１Ｈ－ＮＭＲの結果、ケミカルシフト（積分比）は4.04（4）ブロード、7.19ｄ(1), 8.59s(1)ｐｐｍであった。
　ＰＱＱフリー体の１３Ｃ－ＮＭＲの結果、113.49, 124.42, 126.38, 127.56, 129.14, 134.33, 136.41,146.75, 148.67, 160.87, 164.93, 168.60, 173.32, 177.93ｐｐｍにピークがあった。
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物及び実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物の１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを重ジメチルスルホキシド（重ＤＭＳＯ）溶媒中で測定した。
　ＰＱＱ構造に由来する部分は１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲともに上記ＰＱＱフリー体のピークと同一のケミカルシフトであった。
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物については、上記ＰＱＱフリー体のピークと同一のケミカルシフト以外に、１Ｈ－ＮＭＲにおいて３．１５ｐｐｍにピークを示した。該ピークはメタノールのケミカルシフトと一致した。また、１３Ｃ－ＮＭＲにおいて48.66ｐｐｍにメチル基に由来するピークが観測された。
　実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物もＰＱＱ構造に由来する部分は１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲともに上記ＰＱＱフリー体のピークと同一のケミカルシフトであった。エチル基に由来するピークが１Ｈ－ＮＭＲにおいて1.04t, 3.43(q)、13Cでは18.62、56.06が表れていた。
　この結果は、重ＤＭＳＯ中ではアルコールの付加構造が壊れ、元のＰＱＱフリー体とアルコールに戻っていることを示していた。
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物に関して重ＤＭＳＯ中で１Ｈ－１ＨＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ測定を行った。これも重メタノール中での測定同様、他のピークとの相関は見られなかった。
　３）ＩＲ（ＡＴＲ）分析
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物のＩＲの結果、実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物のＩＲの結果、ＰＱＱフリー体のＩＲの結果を、順に図１～３に示す。
　実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物のＩＲの結果と実施例５で得られたＰＱＱエタノール付加物のＩＲの結果とはほぼ同じであった。ＰＱＱフリー体のＩＲの結果における３５３８ｃｍ－１のピークが、実施例２で得られたＰＱＱメタノール付加物のＩＲの結果においては３２６０ｃｍ－１のピークと、３３４１ｃｍ－１のピークとに変化していた。
　実施例８－１～８－３、比較例１及び参考例１　ＵＶスペクトル
　ＰＱＱフリー体１０ｍｇを下記各溶媒１０ｍＬに加えて生成物を得た。さらに該生成物を下記所定の溶媒で１００倍希釈してＵＶスペクトルを測定した。
　使用した溶媒はそれぞれ以下のとおりとした。
　比較例１：水１００質量％
　参考例１：水９０質量％＋メタノール１０質量％
　実施例８－１：水４０質量％＋メタノール６０質量％
　実施例８－２：水１０質量％＋メタノール９０質量％
　実施例８－３：メタノール１００質量％
　比較例１、参考例１、実施例８－１、実施例８－２及び実施例８－３で得られた生成物のＵＶスペクトルの結果を順に図４～８に示す。
　これらのＵＶスペクトルの結果から、２８０ｎｍのショルダーは、用いる溶媒のメタノール濃度の増加に従い、消失していくことが分かった。また、メタノールと水とのどちらから希釈しても同じスペクトルであり、ＰＱＱメタノール付加物は速い速度の平衡を有していることが分かった。
　参考例１のように水９０質量％＋メタノール１０質量％の溶媒を用いた場合の生成物は、比較例１のように水を用いた場合の生成物とスペクトルがほぼ同じであり、ヘミアセタール構造ではなく、ＰＱＱであることが分かった。
　実施例９～１７　各種アルコールとの反応性及び安定性
　表１に示すとおりＰＱＱフリー体１０ｍｇと各種アルコール５ｍＬとを混合し、６５℃で加熱して反応させた。当該反応において、ＰＱＱフリー体が各種アルコールに溶解する時間と色の変化とを観察した。結果を表１に示す。
　さらに、得られた反応液１０μＬを水２ｍＬに入れ、ＵＶスペクトルを測定し、ＰＱＱフリー体のスペクトルと同じか否かを判断した。当該測定は、反応終了直後（０時間）、反応終了後１時間、及び３０℃で１日静置後の反応液を用いた行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表１の結果より、エチレングリコール及びプロピレングリコールを用いた場合、これらのアルコールはＰＱＱと反応しやすいため、得られたＰＱＱアルコール付加物は水中で数時間安定に存在していることが分かった。また、ポリエチレングリコールを用いた場合、反応後、得られたＰＱＱアルコール付加物は水中で安定であった。グリセリンを用いた場合、グリセリンはＰＱＱとの反応が遅いが、得られたＰＱＱアルコール付加物は安定であった。アルキル基のみのアルコールを用いた場合、これらのアルコールはＰＱＱと反応しやすいが、得られたＰＱＱアルコール付加物はすぐにＰＱＱフリー体に戻った。
　以上の結果より、アルコールの種類を選ぶことでＰＱＱアルコール付加物の性質を容易に変えることができることが分かった。
　実施例１８及び１９並びに比較例２及び３　細菌増殖への影響
　大腸菌ＪＭ１０９株を３０℃ＬＢ培地で一晩培養した。該培養した大腸菌ＪＭ１０９株を、ＧＩＢＣＯ製ｐＨ７．４のリン酸バッファー（ＰＢＳ）で希釈して６６０ｎｍの濁度０．５７の溶液１とした。該溶液１を表２に示す各サンプル８ｍｇに１００μＬ加えて、室温で３０分後、さらにＰＢＳを９００μＬ加えて溶液２を得た。該溶液２をＬＢ寒天培地のシャーレに植え、３０℃で培養することで生菌数を溶液２中のコロニーの数より求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　本実施形態のＰＱＱアルコール付加物は細菌の繁殖を抑える効果があり、ＰＱＱと同等の機能を持ちながら細菌汚染の危険性が低いことが分かった。
　実施例２０～２２並びに参考例２及び３　ＰＱＱジナトリウム、塩酸、エタノールの反応
　表３に示すとおり、ＰＱＱジナトリウム水溶液 ０．２Ｍ　１ｍＬに２Ｎ塩酸を所定量加えて、ホットプレート上で乾燥した後、エタノール１０ｍＬと５０℃で１時間反応させて色の変化を観察した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　塩酸の使用量がＰＱＱジナトリウムの半分では、反応液は赤色のままであった。また、塩酸の使用量がＰＱＱジナトリウムの等モルでは、反応液は黄色に変化した。さらに塩酸の使用量をＰＱＱジナトリウムの過剰にすると、反応液は橙色に変化した。これらの結果より、塩酸の使用量に応じて、ＰＱＱジナトリウム（ナトリウム構造）は、エタノール付加によって色の変化が生じることが分かった。また、原料としてＰＱＱのアルカリ金属塩を用いた場合でも酸を加えることでアルコール付加物を作ることができることが分かった。
　実施例２３及び２４並びに比較例４～６　コエンザイムＱ１０との混合
　表４に示すとおり、コエンザイムＱ１０と各種試料を１：１の重量比になるように混合し、得られた混合物の色を観察した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　本実施形態のアルコール付加物をコエンザイムＱ１０と混合した場合は、通常のＰＱＱフリー体やＰＱＱジナトリウムをコエンザイムＱ１０と混合した場合に比較して、色の変化が小さく、好ましいことが分かった。
　実施例２５　２－プロパノール付加物
　ＰＱＱフリー体０．８６ｇを２－プロパノール８０ｇと混合し、加熱還流しながら、２４時間反応させた。得られた反応液からエバポレーターでイソプロパノールを除去し、黄色の固体（ＰＱＱ２－プロパノール付加物）１．０６ｇを得た。
　得られた黄色の固体について、重メタノール中で１Ｈ-ＮＭＲ測定を行うと1.15、3.92、7.27、8.66ｐｐｍにピークを示し、イソプロパノールが１分子付加していることが分かった。
　また、得られた黄色の固体についてＬＣ分析すると全てＰＱＱとして検出された。
　実施例２６－１　ＰＱＱジナトリウム
　ＰＱＱジナトリウム１０ｍｇをメタノール１０ｍＬに加えて懸濁液を作った。この懸濁液をメタノールで２０倍に希釈した溶液（１００％メタノール溶液）を作製した。当該溶液についてＵＶスペクトルを測定した。結果を図９に示す。
　実施例２６－２　ＰＱＱジナトリウム
　ＰＱＱジナトリウム１０ｍｇをメタノール１０ｍＬに加えて懸濁液を作った。この懸濁液を水で２０倍に希釈した溶液（５％メタノール溶液)を作製した。当該溶液についてＵＶスペクトルを測定した。結果を図１０に示す。
　実施例２６－１及び実施例２６－２のＵＶスペクトルにおいて、１００％メタノール溶液では２５０、３２０及び３５０ｎｍにピークを有しており、５％メタノール溶液では２５０、２８０(ショルダー)及び３３０ｎｍにピークがあった。これらの結果より、１００％メタノール溶液ではショルダーが消失していることが分かった。すなわち、原料としてＰＱＱジナトリウムを用いた場合でもＰＱＱフリー体と同様の反応性を示し、ＰＱＱメタノール付加物が生じることが分かった。
　実施例２７－１～２７－３、比較例７及び参考例４　ＵＶスペクトル
　ＰＱＱフリー体１０ｍｇを下記各溶媒１０ｍＬに加えて生成物を得た。さらに該生成物を下記所定の溶媒で１００倍希釈してＵＶスペクトルを測定した。
　使用した溶媒はそれぞれ以下のとおりとした。
　比較例７：水１００質量％
　参考例４：水９０質量％＋エタノール１０質量％
　実施例２７－１：水４０質量％＋エタノール６０質量％
　実施例２７－２：水１０質量％＋エタノール９０質量％
　実施例２７－３：エタノール１００質量％
　比較例７、参考例４、実施例２７－１、実施例２７－２及び実施例２７－３で得られた生成物のＵＶスペクトルの結果を順に図１１～１５に示す。
　実施例２８－１～２８－８　安定性試験
　表５に示すとおり各サンプル５ｍｇを０．２５ｍＬのポリプロピレン製容器に入れ、オーブンに入れて各温度における変化を０．５、３及び２４時間後並びに７日後に観察した。なお、食用油脂としては、日清オイリオＯＤＯ１００μＬを使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　表５の結果より、ＰＱＱメタノール付加物は、容器が密封状態では安定であったが、容器のふたが空いた開放状態ではすぐに赤く変色することが分かった。これは付加しているメタノールが脱離してＰＱＱに戻ったためと考えられる。一方、ＰＱＱエタノール付加物は、ＰＱＱメタノール付加物より安定で、容器が開放状態に置いてもすぐに変色は生じないことが分かった。これらの結果より、ＰＱＱエタノール付加物は取り扱いが容易であり、より好ましいことが分かった。
　また、ＰＱＱアルコール付加物は、食用油脂を混合すると高い温度で容器が開放状態でも変色は進まなかった。この結果より、食用油脂は、本実施形態のＰＱＱアルコール付加物の安定化に有効であることが分かった。
　本発明は、ヒト用または動物用として、医薬品または医薬部外品、食品、機能性食品、飼料として幅広く利用することができる。

Claims (10)

  1. 　下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）
  2. 　請求項１に記載の化合物又はその塩を含む組成物。
  3. 　コエンザイムＱ１０をさらに含む請求項２に記載の組成物。
  4. 　請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又は請求項２若しくは３に記載の組成物を用いた飲料。
  5. 　請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又は請求項２若しくは３に記載の組成物を用いた食品。
  6. 　請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又は請求項２若しくは３に記載の組成物を用いた化粧品。
  7. 　粉末、錠剤、チュアブル錠、カプセル、顆粒、注射剤、液剤、点眼剤、ローション剤、ヘヤートニック、化粧用乳液、スプレー液、エアロゾル、ドリンク液、液体肥料又は保存用溶液の形態である請求項２又は３に記載の組成物。
  8. 　請求項１に記載の化合物又はその塩を製造する方法であって、
    　下記式（１）で表されるピロロキノリンキノン又はその塩に、下記式（２）で表されるアルコールを１等量付加する工程を含む製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （Ｒは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基である。）
  9. 　前記工程が水分量５０質量％以下の溶媒中で行われる請求項８に記載の製造方法。
  10. 　前記ピロロキノリンキノンの塩がモノアルカリ金属塩である請求項８又は９に記載の製造方法。
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