JP2011148755A - 安定性の高いピロロキノリンキノンとシクロデキストリンで包接された酸化型コエンザイムｑ１０を共に含む経口摂取用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ピロロキノリンキノンとコエンザイムＱ１０を共に摂取できる熱に安定な混合物の提供。さらには熱を受けた後も、粉体としての形状をとどめており、水への分散性が変化していない組成物及び経口投与時におけるコエンザイムＱ１０の吸収性を改善できる組成物の提供。
【解決手段】シクロデキストリンにより包接した酸化型コエンザイムＱ１０を使用することにより、ピロロキノリンキノンとの混合物の熱安定性が向上する。さらに副次的に酸化型ＣｏＱ１０の生体吸収性を高めることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般式（１）あらわされるピロロキノリンキノン（以下ＰＱＱと記す）とさらに一般式（２）であらわされる酸化型コエンザイムＱ１０（以下ＣｏＱ１０と記す）を含む熱安定性に優れた経口摂取用組成物に関する。

ＰＱＱは新しいビタミンの可能性があることが提案されて（例えば、非特許文献１参照）、健康補助食品、化粧品などに有用な物質として注目を集めている。さらには細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きを行っている。また、ＰＱＱについて近年までに細胞の増殖促進作用、抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギ−作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラ−ゼＩ阻害作用−制癌作用など多くの生理活性が明らかにされている。

ＰＱＱは単独でも脳機能の改善に効果があるとされているが、さらにＣｏＱ１０を共に提供すると脳機能の改善に効果があることが報告されている。（非特許文献２、３、特許文献１）そのため、ＰＱＱとＣｏＱ１０を共に摂取できる組成物が求められている。

ＣｏＱ１０は、別名、補酵素Ｑ１０、ビタミンＱ、ユビキノンとも言われ、その融点は約４８℃であり水に殆ど溶けない。ＰＱＱとＣｏＱ１０の粉末を直接混合した場合、ＣｏＱ１０の融点が低いために、混合時の熱の影響で粉末同士が接着して流動性がなくなる欠点がある。さらに温度が高い環境での使用が行いにくい。

熱安定性は粉末の取扱いを容易にするだけでなく、疎水性のＣｏＱ１０が水溶性のＰＱＱを覆うことで溶解性を下げる危険性を小さくするのに非常に重要である。また、ＣｏＱ１０を還元した後シクロデキストリンで包接する方法が提案され、抗酸化成分と組み合わせることが提案されている（特許文献２）抗酸化成分としてＰＱＱも記載されているが、その実施例、機能性に関して記載がない。また、還元型ＣｏＱ10は空気と反応して変化してしまい、不安定であり、取扱いが難しく、高価である。

従って、ＰＱＱと酸化型ＣｏＱ１０を共に摂取でき、組成成分が変化しない熱に安定な混合物が求められている。また、空気中で取り扱うことができ、熱を受けた後も、粉体としての形状をとどめており、水への分散性が変化していない組成物が求められている。さらに経口投与時における酸化型ＣｏＱ１０の吸収性を改善できる技術の提供が求められている。

国際公開第２００７／１１９５８８号 国際公開第２００５／０４１９４５号

nature,vol422, 24April,2003, p832 J. Clin. Biochem. Nutr., vol. 42, p29-34, January 2008 Food Style 21 vol. 13, No.7, 7月号、2009 Proc Soc Expl Biol Med., Vol 197, p27-31, 1991.

本発明者は還元型ＣｏＱ１０とＰＱＱを混合した場合、ＰＱＱが減少してしまい、該組成物が安定に提供できない可能性が高いことを明らかにした。また、還元型ＣｏＱ１０の使用は酸化型ＣｏＱ１０よりも吸収性が高いことが利点であるが、製造には複雑な工程が必要で、さらに酸素と反応しやすいために、それを防ぐための不活性ガスや脱酸素処理が必要であるため、高価になる。本発明の課題は、熱安定性に優れたＰＱＱと酸化型ＣｏＱ１０とを共に含む経口摂取用組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、以下に示す項目によって、解決できることを見出した。
（１）ピロロキノリンキノンとシクロデキストリンで包接した酸化型コエンザイムＱ１０とを含む経口摂取用組成物。
（２）配合割合が質量比でピロロキノリンキノンが０．００１から２０でシクロデキストリンで包接した酸化型コエンザイムＱ１０が０．１から９０である、請求項１に記載の経口摂取用組成物。
（３）前記１又は２に記載の経口摂取用組成物を用いた医薬品。
（４）前記１又は２に記載の経口摂取用組成物を用いた機能性食品。

本発明のＰＱＱと酸化型ＣｏＱ１０のシクロデキストリン包接体を共に含む組成物を用いることによって、酸化型ＣｏＱ１０の熱安定性を高めることができる。さらに副次的に酸化型ＣｏＱ１０の生体吸収性を高めることができる。また、ＰＱＱと酸化型ＣｏＱ１０の直接混合した場合の低い熱安定性をも改善することが可能である。

本発明は、ＰＱＱと酸化型ＣｏＱ１０を、熱安定にした組成物に関し、しかも生体吸収性も副次的に改善する優れた酸化型ＣｏＱ１０とＰＱＱの経口摂取用組成物に関するもので、シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０、ＰＱＱを共に含むことを特徴とする。

発明者らは、安全性が高く、ＰＱＱとの混合物の熱安定性を向上させる条件について鋭意検討した結果、シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０の使用により熱安定性を高めることができ、ＰＱＱとの混合物の熱安定性を向上することを見出し、本発明を完成することができた。

本発明においてＰＱＱはフリー体、アルカリ金属塩として添加することができる。アルカリ金属塩としてナトリウム、カリウム、リチウム塩は手に入れやすく好ましい。アルカリ金属は１，２，３個、カルボン酸と塩を作った塩どれでも効果に問題はない。より好ましくはナトリウム、カリウム塩でジ、トリ塩である。その製造は有機合成、発酵法どちらでも構わない。

本発明では使用する酸化型ＣｏＱ１０は有機合成、発酵法どちらでも構わない。この酸化型ＣｏＱ１０をシクロデキストリンで包摂させたものを使用する。包接に使用するシクロデキストリンはオリゴ糖で６，７，８のグルコース（α、β、γ）からなる環状で本発明ではそのどれでも構わないが、一般的に包接を確実にするとして知られているγ―シクロデキストリンが好ましい。包接化はどのような方法で行われてもよく、シクロデキストリン/酸化型ＣｏＱ１０のモル比は１．５から５が手に入れやすく、より入手しやすいのは１．８から３．３の割合で包接されている。

本発明において、ＰＱＱとシクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０を混合する場合、粉末で混合することで作ることができる。ＰＱＱは水やアルコールに均一の分散を作りやすく、それを使って混合してもよい。配合割合は、質量比でＰＱＱが０．００１から２０に対し、シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０が０．１から９０である。ＰＱＱに対し、１０〜１５０質量比の酸化型ＣｏＱ１０が好ましい。混合の際に通常のＣｏＱ１０と異なり、５０℃にしても溶けてしまう危険性が少ないが、過度の熱がかからない方法が好ましい。この組成物を作る際には−２０から７０℃で行うのが好ましい。シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０とＰＱＱの粉体の大きさはどの種類でも０．１から５００μｍが好ましく、より好ましくは５μｍから３００μｍである。

シクロデキストリンは酸化型ＣｏＱ１０より融点が高く、酸化型ＣｏＱ１０をシクロデキストリンで包接化することにより、ＰＱＱと酸化型ＣｏＱ１０との直接の接触を阻害している。シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０を使用することでＰＱＱとの混合物の熱安定性を大幅に改善できる。

通常の酸化型ＣｏＱ１０はやわらかく、圧力をかけると壁面に付着しやすいため、混合に特殊な装置が必要で、また、シリカのような物質を添加しないと安定に混合物を作ることはできない。しかし、本発明は特殊な装置も必要でなく、混合しやすい。

副次的に酸化型ＣｏＱ１０の生体吸収性を顕著に高めることが可能となった。その機序については、水溶性の低い酸化型ＣｏＱ１０の水への分散性が向上することで、小腸における捕捉吸収性が増進されることによるものではないかと推定している。

本発明で得られる経口摂取用組成物の投与剤形は、特に制限されず使用する用途により適宜選択することができる。本発明の経口摂取用組成物は、ヒト用または動物用として、食品、機能性食品、医薬品または医薬部外品として使用することができる。

ここでいう機能性食品とは、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保険食品等、健康の維持あるいは食事にかわり栄養補給の目的で摂取する食品を意味している。具体的な形態としてはカプセル剤、タブレット、チュアブル、錠剤、ドリンク剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。この組成物にビタミンとしてよく知られた物質、ビタミンＡ, B1, B2, B6, B12, C, D, E, F、葉酸等を混合するのは容易に行うことができる。

機能性食品として製品化する場合には、食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防菌防黴剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等を用いることができる。より一般的には通常の食品、例えば味噌、醤油、インスタントみそ汁、ラーメン、焼きそば、カレー、コーンスープ、マーボードーフ、マーボーなす、パスタソース、プリン、ケーキ、パン等に加えることも可能である。

経口薬として製剤化する場合には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、抗菌剤等の添加剤を用いることができる。

以下、実施例および比較例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
１）混合および熱安定性試験
使用する材料
ピロロキノリンキノンジナトリウムは三菱瓦斯化学製を使用した。シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０はシクロケム社製でコエンザイム含有量２４％品を使用した。この時シクロデキストリン/酸化型ＣｏＱ１０のモル比は２．１である。酸化型ＣｏＱ１０は三菱瓦斯化学製、アスコルビン酸は和光純薬製を使用した。

実施例１
ピロロキノリンキノンジナトリウム１ｇとシクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０を１２ｇの割合でポリ袋に入れ、良く振って混合し経口摂取用組成物を調製した。これを７０℃で保存1時間行ったが、粉体として維持されており、初めの混合時と変化していなかった。酸化型ＣｏＱ１０の融点を超える温度でも安定に取り扱うことができた。さらに加熱処理後のサンプルに水を加えると均一に懸濁した液ができ、この組成物の水への分散性はすぐれていた。この組成物に水を５０ｇ加え、すぐに０．２μｍのフィルターでろ過した。３８％のＰＱＱが水にすぐに溶解した。

実施例２
ピロロキノリンキノンジナトリウム０．５ｇとアスコルビン酸０．５ｇ、シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０を１２ｇの割合でポリ袋に入れ、良く振って混合し経口摂取用組成物を調製した。これを７０℃で保存1時間行ったが、粉体として維持されており、初めの混合時と変化していなかった。

実施例３
ピロロキノリンキノンジナトリウム０．１ｇとアスコルビン酸０．９g、シクロデキストリンで包接した酸化型ＣｏＱ１０を１２ｇの割合でポリ袋に入れ、良く振って混合し経口摂取用組成物を調製した。これを７０℃で保存1時間行ったが、粉体として維持されており、初めの混合時と変化していなかった。

比較例１
ピロロキノリンキノンジナトリウム１ｇと酸化型ＣｏＱ１０を１２ｇの割合でポリ袋に入れ、良く振って混合し経口摂取用組成物を調製した。これを７０℃で保存したところ、10分で溶融し液状物に変化した。1時間後、取り出したが粉末状態は維持しておらず、熱安定性がおとっていた。加熱処理後のサンプルに水を加えるとほとんどが容器の底に付着し、一部は黄色い油分が浮いてきた。水への分散性は非常に低い。この組成物に水を５０g加え、すぐに０．２μｍのフィルターでろ過した。２０％のＰＱＱが水にすぐに溶解し、溶解速度がおよそ半分になっていた。

比較例２
ピロロキノリンキノンジナトリウム１ｇと酸化型ＣｏＱ１０を３ｇの割合でポリ袋に入れ、良く振って混合し経口摂取用組成物を調製した。
これを70℃で保存したところ、１０分で溶融し液状物に変化した。1時間後、取り出したが粉末状態は維持しておらず、熱安定性がおとっていた。

比較例３
酸化型ＣｏＱ１０を７０℃で保存したところ、１０分で溶融し液状物に変化した。1時間後、取り出したが粉末状態は維持しておらず、熱安定性がおとっていた。

比較例４
ピロロキノリンキノンジナトリウム３ｇ／Ｌ水溶液２ｍｌと還元型ＣｏＱ１０を０．５８ｇを混合し、ヘキサン２ｇ加えた。窒素ガスを容器内に満たし、室温で5日間放置した。混合物は均一な粉体混合物になっていた。ここに水4ｍｌ加え混合し、遠心分離機にかけ、溶液層を分取した。これを高速液体クロマトグラフィーで分析した。ＰＱＱの回収率は４％であった。還元型ＣｏＱ１０によりＰＱＱは水溶液に存在しなくなった。

２）ラットを使ったＣｏＱ１０の吸収性試験
実験方法 摂餌方法
８週齢のＳＤ系ラット（オス、一群３匹、体重２５０〜３００ｇ）に対し、前記の経口摂取用組成物をＣｏＱ１０量として１００ｍｇ／ｋｇラット重となるように経口的に強制摂取させた後、投与３時間後に尾静脈よりヘパリン加真空採血管を用いて採血し、血漿を分離した。
血中ＣｏＱ１０量の測定
得られた血漿を１ｍｌ分取し、血漿中のＣｏＱ１０の全量が酸化型になるように、２％ＦｅＣｌ３−エタノール溶液を２．５ｍｌ加えて混合し、還元型ＣｏＱ１０を酸化型ＣｏＱ１０に変換した。次いで、ヘキサンを５ｍｌ加えて激しく混合し、血漿中の酸化型ＣｏＱ１０を抽出した後、遠心分離し、ヘキサン層を別の試験管に採取した。この操作を３回繰り返し得られたヘキサン抽出液１５ｍｌをエバポレーターにて減圧濃縮（１０〜１００ｔｏｒｒ）し、その後、イソプロパノールを０．２ｍｌ加えて溶解した。得られたイソプロパノール溶液０．２ｍｌを、下記の条件でＨＰＬＣにより分析し、血漿１ｍｌ中の濃度を算出した。結果を表１に示す。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム；ＹＭＣ ＰＡＣＫ ＯＤＳ−Ａ、移動相；メタノール：ヘキサン＝４：１（Ｖ：Ｖ）、検出波長；２７５ｎｍ、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃
上記の実施例１−３の組成物、比較例３のラットにおける吸収性試験の結果（二匹の平均値）を以下の表１に示す。本発明の組成物は通常のＣｏＱ１０よりも吸収性に優れていた。

本発明の経口摂取用組成物は、ヒト用または動物用として、食品、機能性食品、医薬品または医薬部外品として使用することができる。

Claims (4)

1. ピロロキノリンキノンとシクロデキストリンで包接した酸化型コエンザイムＱ１０とを含む経口摂取用組成物。
2. 配合割合が質量比でピロロキノリンキノンが０．００１から２０に対しシクロデキストリンで包接した酸化型コエンザイムＱ１０が０．１から９０である、請求項１に記載の経口摂取用組成物。
3. 請求項１又は２に記載の経口摂取用組成物を用いた医薬品。
4. 請求項１又は２に記載の経口摂取用組成物を用いた機能性食品。