CN108033939B - 生育酚与脯氨酸的共结晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生育酚与脯氨酸的共结晶及其制备方法。所述共结晶在常压、室温环境中是结晶或者部分结晶形式。相比现有的生育酚，所述共结晶具有更加优良的热稳定性和光照稳定性，采用本共结晶制备的保健品，食品，化妆品或饲料产品具有显著提高的稳定性。本共结晶保持天然生育酚的优良抗氧化性能，可广泛用于食品，药品等领域作为天然抗氧化剂。本发明极大提升了生育酚的运用便利性，节约制造，储存，运输及使用过程中的成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种生育酚与脯氨酸的共结晶及其制备方法。所述共结晶在常压、室温环境中是结晶或者部分结晶形式。所述共结晶具有更加优良的热稳定性和光照稳定性。其中生育酚和脯氨酸通过非共价键相互作用。
背景技术
生育酚具有抗氧化作用，在医药领域、食品生产领域、饲料工业生产领域、化妆品领域等有着广泛的应用。生育酚包括天然生育酚和合成生育酚，天然生育酚包括生育酚和三烯生育酚两类共8种化合物，即α、β、γ、δ生育酚和α、β、γ、δ三烯生育酚，合成生育酚是指α-生育酚，存在8种旋光异构体。其中，D-α-生育酚是自然界分布最广泛、含量最丰富、活性最高的生育酚形式。
但是，生育酚对氧敏感，暴露在空气中不稳定，这使得其在生产、运输、使用过程中存在称量不便、与辅料相容性差、不稳定等各种问题。为了提高生育酚的稳定性，人们将其衍生化成生育酚醋酸酯或者琥珀酸酯使用，但是，酯化后的生育酚丧失了其抗氧化的性能。
发明内容
在本发明中，术语“共结晶”是指两种化合物内包含共价键并且在这两种化合物(生育酚和脯氨酸)之间存在非共价相互作用的化学物质。通常，在两种化合物之间可以观察到氢键和其他类型的键，例如范德华力，这些相互作用导致共结晶中存在的两种化合物相互结合，该结合使得该共结晶的性质(如熔点，IR光谱等)不同于这两种化合物的物理混合物。
我们通过研究发现生育酚可以与脯氨酸形成共结晶。形成的共结晶具有以下显著的优势：1.相比生育酚本身，此共结晶的稳定性有显著的提高；2.相比半合成或全合成的生育酚，此共结晶具有更加优异的抗氧化功效。因此，生育酚与脯氨酸的共结晶具有很强的现实应用价值。
第一方面，本发明提供了一种生育酚与脯氨酸的共结晶。
优选地，所述脯氨酸为D-脯氨酸，或L-脯氨酸，或两者的消旋体混合物。其分子结构如下所示：
优选地，所述的脯氨酸为L-脯氨酸。
本发明中，所述生育酚选自天然生育酚和合成生育酚中的一种或多种。
所述的天然生育酚包括α,β,γ,δ生育酚和α,β,γ,δ三烯生育酚，C2,C4’,C8’的立体构型为RRR。天然生育酚的分子结构如下所示：
所述的合成生育酚为包括等摩尔的DL-α-生育酚8种旋光异构体的混合物。其中8种旋光异构体的C2,C4’,C8’的立体构型分别是RRR,SSS,RSR,SRS,RRS,SSR,SRR和RSS。其分子结构如下所示，
优选地，所述的生育酚为D-α-生育酚。
第二方面，本发明还提供了一种制备所述生育酚与脯氨酸的共结晶的方法，其包括下列步骤：
(i)将生育酚和脯氨酸溶于适当的溶剂，于10-80℃下搅拌溶清；
(ii)将步骤(i)得到的溶液进行重结晶；
(iii)将固体分离并将其干燥。
在本发明的优选实施方案中，步骤(i)中，所述适当的溶剂选自但不仅限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、DMF和二氯甲烷等常用有机溶剂以及此类溶剂的混合溶剂；在本发明的更优选实施方案中，步骤(i)中，适当的溶剂选自但不仅限于甲醇、乙醇、硝基甲烷、丙酮、甲乙酮；
发明所述的生育酚与脯氨酸的共结晶在常压、室温环境中是结晶或者部分结晶形式。所述共结晶中生育酚与脯氨酸的化学计量比为1:2、1:1或2:1。
在本发明的一个优选实施方案中，所述共结晶为D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的共结晶。
其中，所述共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:2～2:1，优选为1:2、1:1或2:1。
一种D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是结晶形式。所述共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:1。其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为3.8±0.2，5.8±0.2，7.7±0.2，9.7±0.2，11.6±0.2，13.6±0.2，15.4±0.2，17.5±0.2，21.4±0.2度处具有特征峰；优选地，还在16.8±0.2，18.8±0.2，19.5±0.2，23.4±0.2度处具有特征峰；更优选地，其具有图1所示的X-射线粉末衍射图。
其制备方法为：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:1加入到甲醇和硝基甲烷的混合溶剂(优选地，甲醇和硝基甲烷的体积比为1：1)中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
优选地，其制备方法为：将D-α-生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比1:1加入到20毫升甲醇和硝基甲烷(体积比1:1)的混合溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过差式扫描量热法测定，熔化起始温度为66±3℃，最大峰值为70℃；优选地，具有图3所示的差示扫描量热分析图。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过采用傅里叶变换红外光谱仪得到的红外吸收光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：3438cm-1、3163cm-1、2926cm-1、1626cm-1、1564cm-1、1462cm-1、1377cm-1、1294cm-1、1262cm-1、1171cm-1、1089cm-1、1034cm-1、923cm-1、864cm-1、670cm-1、484cm-1；优选地，具有图4所示的红外光谱。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过采用激光拉曼光谱仪得到的拉曼光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：2922cm-1、2870cm-1、1617cm-1、1580cm-1、1464cm-1、1393cm-1、1340cm-1、596cm-1、566cm-1、491cm-1；优选地，具有图5所示的拉曼光谱图。
一种D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式。所述共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:1。其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为7.6±0.2，13.2±0.2，15.3±0.2，18.1±0.2，19.5±0.2，23.5±0.2，24.8±0.2度处具有特征峰；优选地，其具有图2所示的X-射线粉末衍射图。
其制备方法为：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:1加入到甲醇溶剂中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
优选地，其制备方法为：将D-α-生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比1:1加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过差式扫描量热法测定，熔化起始温度为66±3℃，最大峰值为70℃；优选地，具有图3所示的差示扫描量热分析图。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过采用傅里叶变换红外光谱仪得到的红外吸收光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：3438cm-1、3163cm-1、2926cm-1、1626cm-1、1564cm-1、1462cm-1、1377cm-1、1294cm-1、1262cm-1、1171cm-1、1089cm-1、1034cm-1、923cm-1、864cm-1、670cm-1、484cm-1；优选地，具有图4所示的红外光谱。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过采用激光拉曼光谱仪得到的拉曼光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：2922cm-1、2870cm-1、1617cm-1、1580cm-1、1464cm-1、1393cm-1、1340cm-1、596cm-1、566cm-1、491cm-1；优选地，具有图5所示的拉曼光谱图。
本发明还提供了另一种D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式。所述共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为2:1。其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为7.5±0.2，13.2±0.2，15.2±0.2，23.4±0.2度处具有特征峰；优选地，还在9.4±0.2，18.6±0.2，19.9±0.2度处具有特征峰；更为优选地，其具有图6所示的X-射线粉末衍射图。
其制备方法为：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比2:1加入到甲醇溶剂中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
优选地，其制备方法为：将D-α-生育酚(10mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比2:1加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的2:1共结晶通过差式扫描量热法测定，熔化起始温度为73±5℃，最大峰值为77℃；优选地，具有图7所示的差示扫描量热分析图。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的2:1共结晶通过采用傅里叶变换红外光谱仪得到的红外吸收光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：3436cm-1、3164cm-1、2926cm-1、1625cm-1、1462cm-1、1377cm-1、1316cm-1、1292cm-1、1261cm-1、1225cm-1、1171cm-1、1089cm-1、1033cm-1、924cm-1、865cm-1、812cm-1、787cm-1、731cm-1、484cm-1；优选地，具有图8所示的红外光谱。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的2:1共结晶通过采用激光拉曼光谱仪得到的拉曼光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：2921cm-1、2896cm-1、2870cm-1、1615cm-1、1582cm-1、1462cm-1、1393cm-1、1340cm-1、595cm-1、564cm-1、489cm-1；优选地，具有图9所示的拉曼光谱图。
本发明还提供了另一种D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式。此共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:2。其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为15.2±0.2，18.0±0.2，19.6±0.2，23.5±0.2，24.8±0.2度处具有特征峰；优选地，还在7.5±0.2，13.2±0.2，18.4±0.2，22.7±0.2度处具有特征峰；更优选地，其具有图10所示的X-射线粉末衍射图。
其制备方法为：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:2加入到甲醇溶剂中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
优选地，其制备方法为：将D-α-生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(10mmol)按化学计量比1:2加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:2共结晶通过差式扫描量热法测定，熔化起始温度为70±5℃，最大峰值为74℃；优选地，具有图11所示的差示扫描量热分析图。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:2共结晶通过采用傅里叶变换红外光谱仪得到的红外吸收光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：3434cm-1、2926cm-1、1625cm-1、1564cm-1、1461cm-1、1377cm-1、1317cm-1、1293cm-1、1261cm-1、1170cm-1、1088cm-1、1034cm-1、944cm-1、920cm-1、850cm-1、788cm-1、670cm-1、643cm-1、484cm-1；优选地，具有图12所示的红外光谱。
所述D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:2共结晶通过采用激光拉曼光谱仪得到的拉曼光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：2971cm-1、2872cm-1、1619cm-1、1582cm-1、1449cm-1、1377cm-1、1341cm-1、1243cm-1、1180cm-1、1061cm-1、1038cm-1、990cm-1、956cm-1、595cm-1、924cm-1、904cm-1、867cm-1、596cm-1、489cm-1；优选地，具有图13所示的拉曼光谱图。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述生育酚共结晶为D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶。
一种D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式。所述共结晶中D-δ-生育酚与D-脯氨酸的化学计量比为3:2。其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为9.0±0.2，14.8±0.2，16.7±0.2，18.2±0.2，23.5±0.2度处具有特征峰；优选地，其具有图14所示的X-射线粉末衍射图。
其制备方法为：将D-δ-生育酚和D-脯氨酸按化学计量比3:2加入到甲醇中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶。
优选地，其制备方法为：将D-δ-生育酚(6mmol)和D-脯氨酸(4mmol)按化学计量比3:2加入到10毫升甲醇中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶。
所述D-δ-生育酚与D-脯氨酸形成的3:2共结晶通过差式扫描量热法测定，熔化起始温度为64±3℃，最大峰值为74℃；优选地，具有图15所示的差示扫描量热分析图。
所述D-δ-生育酚与D-脯氨酸形成的3:2共结晶通过采用傅里叶变换红外光谱仪得到的红外吸收光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：3410cm-1、3151cm-1、2952cm-1、2926cm-1、1612cm-1、1558cm-1、1469cm-1、1376cm-1、1218cm-1、1202cm-1、1097cm-1、1039cm-1、993cm-1、946cm-1、874cm-1、843cm-1、674cm-1、642cm-1；优选地，具有图16所示的红外光谱。
所述D-δ-生育酚与D-脯氨酸形成的3:2共结晶通过采用激光拉曼光谱仪得到的拉曼光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：2999cm-1、2930cm-1、2873cm-1、1443cm-1、1376cm-1、1152cm-1、1052cm-1、997cm-1、962cm-1、918cm-1、748cm-1、595cm-1；优选地，具有图17所示的拉曼光谱图。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述生育酚共结晶为合成生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
一种由合成生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式。所述共结晶中合成生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:1。其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为7.5±0.2，13.1±0.2，15.4±0.2，16.7±0.2，18.6±0.2度处具有特征峰；优选地，还在16.1±0.2，17.0±0.2度处具有特征峰；更优选地，其具有图18所示的X-射线粉末衍射图。
其制备方法为：将合成生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:1加入到甲醇中，于20～40℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得合成生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
优选地，其制备方法为：将合成生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比1:1加入到10毫升甲醇中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得合成生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
所述合成生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过差式扫描量热法测定，熔化起始温度为65±3℃，最大峰值为70℃；优选地，具有图19所示的差示扫描量热分析图。
所述合成生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过采用傅里叶变换红外光谱仪得到的红外吸收光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：3428cm-1、3171cm-1、2927cm-1、1625cm-1、1463cm-1、1376cm-1、1262cm-1、1170cm-1、1091cm-1、1032cm-1、927cm-1、867cm-1、670cm-1、480cm-1；优选地，具有图20所示的红外光谱。
所述合成生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶通过采用激光拉曼光谱仪得到的拉曼光谱定性，采用下面所述的重要波数定性：1614cm-1、1580cm-1、1442cm-1、1394cm-1、1374cm-1、1340cm-1、623cm-1、596cm-1、565cm-1、489cm-1；优选地，具有图21所示的拉曼光谱图。
本发明还提供了一种保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料或饲料，其包含所述生育酚与脯氨酸的共结晶。
本发明还提供了所述生育酚与脯氨酸的共结晶在制备维生素营养品，抗氧化剂等中的用途。
本发明还提供了所述生育酚与脯氨酸的共结晶在制备保健品，食品，化妆品，药品，药用辅料和饲料中的用途。
本发明中X-射线粉末衍射图谱是采用Bruker D8 Advanced型号的X射线粉末衍射仪得到，该仪器采用Cu-Kα照射
扫描范围在2θ区间自3°至40°，扫描速度为2°/分钟。
差式扫描量热法采用TA DSC Q2000设备，加热速度为10K/min。
傅里叶变换红外光谱仪采用Thermo Scientific Nicolet 6700。
激光拉曼光谱仪采用Thermo Scientific DXR Raman Microscope。
本发明的共结晶与两种化合物通过简单的物理混合得到的生育酚和脯氨酸的混合物截然不同，本发明的有益效果是：
1.相比生育酚本身，此共结晶的稳定性有显著的提高；2.相比半合成或全合成的生育酚，此共结晶具有更加优异的抗氧化功效。因此，生育酚与脯氨酸的共结晶具有很强的现实应用价值。
附图说明
图1是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶结晶形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶部分结晶形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图3是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶结晶形式/部分结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶结晶形式/部分结晶形式的红外光谱(IR)图；
图5是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶结晶形式/部分结晶形式的拉曼光谱(Raman)图；
图6是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的2:1共结晶部分结晶形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图7是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的2:1共结晶部分结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图；
图8是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的2:1共结晶的部分结晶形式红外光谱(IR)图；
图9是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的2:1共结晶部分结晶形式的拉曼光谱(Raman)图；
图10是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:2共结晶部分结晶形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图11是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:2共结晶部分结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图；
图12是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:2共结晶部分结晶形式的红外光谱(IR)图；
图13是本发明提供的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:2共结晶部分结晶形式的拉曼光谱(Raman)图；
图14是本发明提供的D-δ-生育酚和D-脯氨酸形成的3:2共结晶部分结晶形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图15是本发明提供的D-δ-生育酚和D-脯氨酸形成的3:2共结晶部分结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图；
图16是本发明提供的D-δ-生育酚和D-脯氨酸形成的3:2共结晶部分结晶形式的红外光谱(IR)图；
图17是本发明提供的D-δ-生育酚和D-脯氨酸形成的3:2共结晶部分结晶形式的拉曼光谱(Raman)图；
图18是本发明提供的合成生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶部分结晶形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图19是本发明提供的合成生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶部分结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图；
图20是本发明提供的合成生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶部分结晶形式的红外光谱(IR)图；
图21是本发明提供的合成生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶部分结晶形式的拉曼光谱(Raman)图；
图22是D-α-生育酚本身以及实施例2制得的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶的热稳定性对照图；
图23是D-α-生育酚本身以及实施例2制得的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶的光稳定性对照图；
图24是合成生育酚醋酸酯以及实施例2制得的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶对DPPH溶液自由基清除能力的比较；
图25是合成生育酚醋酸酯以及实施例2制得的D-α-生育酚和L-脯氨酸形成的1:1共结晶在生牛肉中的抗氧化功效对照图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的化学计量比为1：1的共结晶
将D-α-生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比1:1加入到20毫升甲醇和硝基甲烷(体积比1:1)的混合溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
此共结晶在常压、室温环境中为结晶形式，共结晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)表征。结果如图1所示。
实施例2
D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的化学计量比为1：1的共结晶
D-α-生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比1:1加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
多种定性方法都能够证明实施例2中的D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶的形成，此共结晶在常压、室温环境中为部分结晶形式，共结晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。结果分别如图2-图5所示。
实施例3
D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的化学计量比为2：1的共结晶
D-α-生育酚(10mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比2:1加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
多种定性方法都能够证明实施例3中的D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶的形成，此共结晶在常压、室温环境中为部分结晶形式，共结晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。结果分别如图6-图9所示。
实施例4
D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的化学计量比为1：2的共结晶
D-α-生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(10mmol)按化学计量比1:2加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
多种定性方法都能够证明实施例4中的D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶的形成，此共结晶在常压、室温环境中为部分结晶形式，共结晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。结果分别如图10-图13所示。
实施例5
D-δ-生育酚与D-脯氨酸形成的化学计量比为3：2的共结晶
D-δ-生育酚(6mmol)和D-脯氨酸(4mmol)按化学计量比1:1加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶。
多种定性方法都能够证明实施例5中的D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶的形成，此共结晶在常压、室温环境中为部分结晶形式，共结晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。结果分别如图14-图17所示。
实施例6
合成生育酚与L-脯氨酸共结晶形成的化学计量比为1：1的共结晶
合成生育酚(5mmol)和L-脯氨酸(5mmol)按化学计量比1:1加入到10毫升甲醇溶剂中，于40℃下搅拌1小时，重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得合成生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
多种定性方法都能够证明实施例6中的合成生育酚和L-脯氨酸共结晶的形成，此共结晶在常压、室温环境中为部分结晶形式，共结晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。结果分别如图18-图21所示。
实施例7(D-α-生育酚本身与D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶的稳定性比较)
本领域人员能够证明上下文中所述的本发明的共结晶与D-α-生育酚本身相比，稳定性有显著的提高；代表性研究采用实施例2得到的D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶进行。
对实施例2所得的D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶和D-α-生育酚本身进行稳定性差异的比较，包括(1)60℃热稳定性，(2)5500lux光照稳定性。
结果如图22和图23所示，含量采用HPLC测定，含量的计算方法为外标法。D-α-生育酚本身和共结晶中的起始D-α-生育酚含量均定为100％。60℃条件下，20天后，D-α-生育酚本身的含量为初始含量的78.7％，而D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶中D-α-生育酚的含量仍然保持在96.9％；在光照条件下，20天后，D-α-生育酚本身的含量为初始含量的88.5％，而D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶中D-α-生育酚含量仍然保持在97.3％。可见，相比D-α-生育酚原料本身，D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶具有更好的热稳定性和光照稳定性。
实施例8(合成生育酚醋酸酯与D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶的清除自由基能力比较)
本领域人员能够证明上下文中所述的本发明的共结晶与合成生育酚醋酸酯相比，具有更强的清除自由基的能力。
实验试剂：实施例2制备的D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶；市售合成生育酚醋酸酯(合成生育酚醋酸酯的50％包埋粉末(活性成分为8种α-生育酚异构体的醋酸酯衍生物，辅料为辛烯基琥珀酸淀粉钠、麦芽糊精、二氧化硅)，购买自帝斯曼公司(DSM))；甲醇
DPPH又称1,1-二苯基-2-三硝基苯肼，是一种很稳定的氮中心的自由基，它的溶液呈紫色，在517nm波长处有最大吸收，吸光度与浓度成正比。向其中加入自由基清除剂后，可以使自由基数量减少，吸光度减小，溶液颜色变浅，以此来评价化合物的清除自由基的能力。
试样配制：
A.将市售合成生育酚醋酸酯及本发明所述D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶分别配制得到5mg/mL(D-α-生育酚当量)的甲醇溶液；
B.将DPPH配制得到75μM的甲醇溶液；
C.取0.8mL甲醇加入9.2mLDPPH中，作为空白对照组，在黑暗条件下保持30min，测试其紫外吸收；
D.取0.8mL生育酚溶液加入9.2mLDPPH溶液中，在黑暗条件下保持30min，测试其紫外吸收；
紫外吸收结果如图24所示，可见，本发明所述共结晶能够显著降低DPPH溶液在517nm波长处的吸光度，具有显著的自由基清除能力，而市售合成生育酚醋酸酯失去了自由基清除能力。
实施例9(市售合成生育酚醋酸酯与D-α-生育酚与L-脯氨酸1:1共结晶在生牛肉中的抗氧化功效比较)
本领域人员能够证明上下文中所述的本发明的共晶体与市售合成生育酚醋酸酯相比，具有更显著的抗氧化功效，有助于肉色的稳定，保鲜及抗氧化。
实验试剂：实施例2制备的D-α-生育酚与L-脯氨酸形成的1:1共结晶；市售合成生育酚醋酸酯(同实施例8)；95％乙醇；市售瓶装水
样品准备：
A.取牛肉瘦肉切块，分割成2×2cm左右的小块，每份称取200克牛肉。
B.将69mg共结晶用5ml的95％乙醇溶液溶解，相同当量的市售合成生育酚醋酸酯用5ml的市售瓶装水溶解，分别将配好的生育酚溶液装于小喷瓶中均匀喷于牛肉表面，再在喷好的牛肉中加入其余的配料(共结晶加5ml的市售瓶装水；市售合成生育酚醋酸酯加5ml的95％乙醇溶液)均匀揉捏2分钟，同时以200克牛肉加5ml的95％乙醇溶液和5ml的市售瓶装水作空白对照组。
C.将所有样品放于金属盘内，编号后于(2-4℃贮藏8天。于不同贮藏时间观察不同生育酚处理的牛肉的颜色和感官指标的变化。
结果如图25所示，8天后，添加D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶、市售合成生育酚醋酸酯及空白样间的肉色差异显著，D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶能延缓牛肉变暗变绿；在风味方面，除了添加D-α-生育酚与L-脯氨酸的共结晶的样品外，其余两个样品均有氧化酸败味。可见，此共结晶的添加有助于肉色的稳定，保鲜及抗氧化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (27)
1.一种生育酚与脯氨酸的共结晶，
其中，所述脯氨酸包括D-脯氨酸，或L-脯氨酸，或两者的消旋体混合物；
所述生育酚包括天然生育酚和合成生育酚，所述天然生育酚包括α,β,γ,δ生育酚和α,β,γ,δ三烯生育酚；所述合成生育酚包括DL-α-生育酚，并且
所述共结晶中生育酚与脯氨酸的化学计量比为2:1-1:1。
2.制备权利要求1的生育酚与脯氨酸的共结晶的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(i)将生育酚和脯氨酸溶于适当的溶剂，于10-80℃下搅拌溶清；
(ii)将步骤(i)得到的溶液进行重结晶；
(iii)将固体分离并将其干燥,
其中，所述适当的溶剂选自水、甲醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、DMF和二氯甲烷中的有机溶剂以及此类溶剂的混合溶剂，
其中，生育酚和脯氨酸的化学计量比为2:1-1:1。
3.一种生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于：所述共结晶为D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是结晶形式，所述共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:1，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为3.8±0.2，5.8±0.2，7.7±0.2，9.7±0.2，11.6±0.2，13.6±0.2，15.4±0.2，17.5±0.2，21.4±0.2度处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其X-射线粉末衍射还在衍射角为16.8±0.2，18.8±0.2，19.5±0.2，23.4±0.2度处具有特征峰。
5.根据权利要求3所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其具有图1所示的X-射线粉末衍射图。
6.制备权利要求3～5中任一项所述的共结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:1加入到甲醇和硝基甲烷的混合溶剂中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
7.一种生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于：所述共结晶为D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式；所述共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:1；其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为7.6±0.2，13.2±0.2，15.3±0.2，18.1±0.2，19.5±0.2，23.5±0.2，24.8±0.2度处具有特征峰。
8.根据权利要求7所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其具有图2所示的X-射线粉末衍射图。
9.制备权利要求7或8所述的共结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:1加入到甲醇溶剂中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
10.一种生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于：所述共结晶为D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式；所述共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为2:1；其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为7.5±0.2，13.2±0.2，15.2±0.2，23.4±0.2度处具有特征峰。
11.如权利要求10所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其X-射线粉末衍射还在衍射角为9.4±0.2，18.6±0.2，19.9±0.2度处具有特征峰。
12.如权利要求10所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其具有图6所示的X-射线粉末衍射图。
13.制备权利要求10～12中任一项所述的共结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比2:1加入到甲醇溶剂中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
14.一种生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于：所述共结晶为D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式；此共结晶中D-α-生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:2；其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为15.2±0.2，18.0±0.2，19.6±0.2，23.5±0.2，24.8±0.2度处具有特征峰。
15.如权利要求14所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其X-射线粉末衍射还在衍射角为7.5±0.2，13.2±0.2，18.4±0.2，22.7±0.2度处具有特征峰。
16.如权利要求14所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其具有图10所示的X-射线粉末衍射图。
17.制备权利要求14～16中任一项所述的共结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将D-α-生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:2加入到甲醇溶剂中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-α-生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
18.一种生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于：所述共结晶为D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式；所述共结晶中D-δ-生育酚与D-脯氨酸的化学计量比为3:2，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为9.0±0.2，14.8±0.2，16.7±0.2，18.2±0.2，23.5±0.2度处具有特征峰。
19.如权利要求18所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其具有图14所示的X-射线粉末衍射图。
20.制备权利要求18或19所述共结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将D-δ-生育酚和D-脯氨酸按化学计量比3:2加入到甲醇中，于20～60℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得D-δ-生育酚和D-脯氨酸的共结晶。
21.一种生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于：所述共结晶为合成生育酚和L-脯氨酸的共结晶，共结晶在常压、室温环境中是部分结晶形式；所述共结晶中合成生育酚与L-脯氨酸的化学计量比为1:1；其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为7.5±0.2，13.1±0.2，15.4±0.2，16.7±0.2，18.6±0.2度处具有特征峰。
22.如权利要求21所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其X-射线粉末衍射还在衍射角为16.1±0.2，17.0±0.2度处具有特征峰。
23.如权利要求21所述的生育酚与脯氨酸的共结晶，其特征在于，其具有图18所示的X-射线粉末衍射图。
24.制备权利要求21～23中任一项所述共结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将合成生育酚和L-脯氨酸按化学计量比1:1加入到甲醇中，于20～40℃下搅拌0.5～2小时，重结晶得到白色沉淀物，过滤沉淀物，并将得到的固体常温干燥，获得合成生育酚和L-脯氨酸的共结晶。
25.一种保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料或饲料，其包含权利要求1、3～5、7～8、10～12、14～16、18～19、21～23中任一项所述共结晶。
26.权利要求1、3～5、7～8、10～12、14～16、18～19、21～23中任一项所述的共结晶在制备维生素营养品或抗氧化剂中的用途。
27.权利要求1、3～5、7～8、10～12、14～16、18～19、21～23中任一项所述的共结晶在制备保健品，食品，化妆品，药品，药用辅料或饲料中的用途。
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