JP2021507935A - トコフェロールとプロリンとの共結晶及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、トコフェロールとプロリンとの共結晶及びその製造方法に関する。前記共結晶は、常圧、室温環境において結晶又は部分結晶形式である。従来のトコフェロールと比較して、前記共結晶は、融点が比較的に高く、結晶度が比較的によく、より優れる高温安定性、光安定性、加速安定性及び長期間安定性を有し、本共結晶を用いて製造された保健食品、食品、化粧品又は飼料製品は、著しく向上された安定性を有する。この共結晶は、トコフェロールの優れる酸化防止性能を保ち、酸化防止剤として食品、医薬品等の分野に広く使用されることができる。本発明により、トコフェロールの運用便利性が大幅に向上され、制造、保存、運搬及び使用の過程におけるコストが節約された。

Description

本発明は、トコフェロールとプロリンとの共結晶及びその製造方法に関する。前記共結晶は、常圧、室温環境において結晶又は部分結晶形式である。前記共結晶は、結晶度が比較的によく、トコフェロール含有量が比較的に高く、且つより優れる熱安定性、光安定性、加速安定性及び長期間安定性を有する。その中、トコフェロールとプロリンは、非共有結合により相互的に作用する。
トコフェロールは、酸化防止作用を有し、医薬分野、食品生産分野、飼料産業生産分野、化粧品分野等に広く応用されている。トコフェロールは、天然トコフェロールと合成トコフェロールを含む。天然トコフェロールは、トコフェロールとトコトリエノールという二類の、α、β、γ、δトコフェロールとα、β、γ、δトコトリエノールという合計８種の化合物を含む。合成トコフェロールとは、α−トコフェロールを意味し、８種類の光学異性体がある。その中、Ｄ−α−トコフェロールは、自然界での分布が最も広く、含有量が最も豊富で、活性が最も高いトコフェロール形式である。
しかしながら、トコフェロールは、オイル状液体形態であり、そして酸素に対して敏感であり、空気に曝されると不安定になるため、生産、運搬、使用の過程において、秤量が不便で、賦形剤との相溶性に劣り、不安定等の様々な問題がある。トコフェロールの安定性を向上させるために、人々がそれをトコフェロールアセテート又はスクシネートに誘導化して、さらに包埋技術を採用してそれらを固体粉末に変換してから使用するが、包埋後の固体粉末におけるトコフェロールの含有量が比較的に低くなり（市販の最高含有量が５０％である。）、そしてトコフェロールの酸化防止性能がその化学構造中のフェノール性水酸基に緊密な関連性を持つため、エステル化されたトコフェロールが酸化防止性能を失い、それらの酸化防止剤としての応用が制限される。そのため、使用が便利で、含有量が比較的に高く、化学的安定で、優れる酸化防止性能を有するトコフェロール製品は、人々により追求されている目標である。特許文献１では、減圧蒸留の方法を採用して、トコフェロール自体とプロリンとの錯体を製造してなったが、この錯体は、固体状態を示すものの、錯体におけるトコフェロールとプロリンの多くがアモルファスであり、固定の化学量論比を持たず、比較的によい粉末状態を呈することができなかった。
特開２００８−０２４６０３号公報
本発明において、用語「共結晶」とは、二種類の化合物内に共有結合を含み、かつこの二種類の化合物（トコフェロールとプロリン）の間に非共有相互作用が存在する化学物質を意味する。一般的に、二種類の化合物の間には、水素結合と、ファンデルワールス力のようなその他の種類の結合を発見でき、これらの相互作用により、共結晶に存在する二種類の化合物が相互的に結合し、当該結合により、当該共結晶の性質（例えば、融点、ＩＲスペクトル等）がこの二種類の化合物の物理的混合物と異なるようになる。
化合物の結晶形式が一般的に比較的に高い融点と比較的によい安定性を持つことは周知であるが、本発明者らの検討により、トコフェロールがプロリンと共結晶を形成可能なことを見出した。形成された共結晶は、１．トコフェロール錯体と比較して、この共結晶がよりよい結晶度を有し、かつ融点が向上されたことと、２．トコフェロール自体と比較して、この共結晶の安定性が著しく向上されたことと、３．半合成又は全合成のトコフェロールと比較して、この共結晶がより優れる酸化防止効果を有することという顕著な利点を有する。そのため、トコフェロールとプロリンとの共結晶は、非常に高度な実用価値がある。
第一態様では、本発明は、トコフェロールとプロリンとの共結晶を提供する。
好ましくは、前記プロリンが、Ｄ−プロリン、又はＬ−プロリン、又は両方のラセミ体混合物である。その分子構造が、以下に示される。
好ましくは、前記プロリンがＬ−プロリンである。
本発明では、前記トコフェロールが、天然トコフェロールと合成トコフェロールからなる群より選ばれる１つ又は複数である。
前記の天然トコフェロールは、α、β、γ、δトコフェロールとα、β、γ、δトコトリエノールを含み、Ｃ２、Ｃ４’、Ｃ８’の立体配置がＲＲＲである。天然トコフェロールの分子構造が、以下に示される。
前記の合成トコフェロールは、等モルのＤＬ−α−トコフェロールの８種類の光学異性体を含む混合物である。その中、８種類の光学異性体のＣ２、Ｃ４’、Ｃ８’の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲ、ＳＳＳ、ＲＳＲ、ＳＲＳ、ＲＲＳ、ＳＳＲ、ＳＲＲ及びＲＳＳである。その分子構造が、以下に示される。
好ましくは、前記のトコフェロールが、Ｄ−α−トコフェロールである。
第二態様では、本発明は、さらに、前記トコフェロールとプロリンとの共結晶の製造方法であって、
（ｉ）トコフェロールとプロリンを適切な溶媒に溶解し、１０−８０℃で溶かすまで撹拌する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液を再結晶する工程と、
（ｉｉｉ）固体を分離して乾燥する工程と、
を含む、製造方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、工程（ｉ）において、前記適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ＤＭＦ及びメチレンクロライド等の一般的に使用される有機溶媒、及びこれらの溶媒の混合溶媒からなる群より選ばれるが、これらに限定されない。本発明のより好ましい実施形態では、工程（ｉ）において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、ニトロメタン、アセトン、メチルエチルケトンからなる群より選ばれるが、これらに限定されない。
発明に係るトコフェロールとプロリンとの共結晶は、常圧、室温環境において結晶又は部分結晶形式である。前記共結晶におけるトコフェロールとプロリンの化学量論比は、１:２、１:１又は２:１である。
本発明の一の好ましい実施形態では、前記共結晶が、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される共結晶である。
その中、前記共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比は、１:２〜２:１、好ましくは１:２、１:１又は２:１である。
Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であって、常圧、室温環境において結晶形式である、共結晶である。前記共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比は、１:１である。２θ角で表示されるＸ線粉末回折は、回折角度３.８±０.２、５.８±０.２、７.７±０.２、９.７±０.２、１１.６±０.２、１３.６±０.２、１５.４±０.２、１７.５±０.２、２１.４±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに、１６.８±０.２、１８.８±０.２、１９.５±０.２、２３.４±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:１でメタノールとニトロメタンとの混合溶媒に加えて（好ましくは、メタノールとニトロメタンとの体積比が１：１である。）、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
好ましくは、その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）を化学量論比１:１で２０ｍＬのメタノールとニトロメタンと（体積比１:１）の混合溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過し、そして固体を真空デシケーターにおいて常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６６±３℃であり、最大ピーク値が７０℃であり、好ましくは、図３に示す示差走査熱量分析図を有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３８ｃｍ−１、３１６３ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、１５６４ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１２９４ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１１７１ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、９２３ｃｍ−１、８６４ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図４に示す赤外スペクトルを有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９２２ｃｍ−１、２８７０ｃｍ−１、１６１７ｃｍ−１、１５８０ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１３９３ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、５６６ｃｍ−１、４９１ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図５に示すラマンスペクトルを有する。
Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であって、常圧、室温環境において部分結晶形式である、共結晶である。前記共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比は、１:１である。２θ角で表示されるＸ線粉末回折は、回折角度７.６±０.２、１３.２±０.２、１５.３±０.２、１８.１±０.２、１９.５±０.２、２３.５±０.２、２４.８±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、図２に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:１でメタノール溶媒に加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
好ましくは、その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:１で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶が、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６６±３℃であり、最大ピーク値が７０℃であり、好ましくは、図３に示す示差走査熱量分析図を有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３８ｃｍ−１、３１６３ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、１５６４ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１２９４ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１１７１ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、９２３ｃｍ−１、８６４ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図４に示す赤外スペクトルを有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９２２ｃｍ−１、２８７０ｃｍ−１、１６１７ｃｍ−１、１５８０ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１３９３ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、５６６ｃｍ−１、４９１ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図５に示すラマンスペクトルを有する。
本発明は、さらに、他のＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であって、常圧、室温環境において部分結晶形式である共結晶を提供する。前記共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比は、２:１である。２θ角で表示されるＸ線粉末回折は、回折角度７.５±０.２、１３.２±０.２、１５.２±０.２、２３.４±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに９.４±０.２、１８.６±０.２、１９.９±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比２:１でメタノール溶媒に加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
好ましくは、その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロール（１０ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）とを化学量論比２:１で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される２:１共結晶が、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が７３±５℃であり、最大ピーク値が７７℃であり、好ましくは、図７に示す示差走査熱量分析図を有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される２:１共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３６ｃｍ−１、３１６４ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２５ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１３１６ｃｍ−１、１２９２ｃｍ−１、１２６１ｃｍ−１、１２２５ｃｍ−１、１１７１ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１０３３ｃｍ−１、９２４ｃｍ−１、８６５ｃｍ−１、８１２ｃｍ−１、７８７ｃｍ−１、７３１ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図８に示す赤外スペクトルを有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される２:１共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９２１ｃｍ−１、２８９６ｃｍ−１、２８７０ｃｍ−１、１６１５ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３９３ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、５９５ｃｍ−１、５６４ｃｍ−１、４８９ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図９に示すラマンスペクトルを有する。
本発明は、さらに、他のＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であって、常圧、室温環境において部分結晶形式である共結晶を提供する。この共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比は、１:２である。２θ角で表示されるＸ線粉末回折は、回折角度１５.２±０.２、１８.０±０.２、１９.６±０.２、２３.５±０.２、２４.８±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに７.５±０.２、１３.２±０.２、１８.４±０.２、２２.７±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図１０に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:２でメタノール溶媒に加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
好ましくは、その製造方法は、Ｄ−α−トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（１０ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:２で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:２共結晶が、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が７０±５℃であり、最大ピーク値が７４℃であり、好ましくは、図１１に示す示差走査熱量分析図を有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:２共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３４ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２５ｃｍ−１、１５６４ｃｍ−１、１４６１ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１３１７ｃｍ−１、１２９３ｃｍ−１、１２６１ｃｍ−１、１１７０ｃｍ−１、１０８８ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、９４４ｃｍ−１、９２０ｃｍ−１、８５０ｃｍ−１、７８８ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、６４３ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１２に示す赤外スペクトルを有する。
前記Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:２共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９７１ｃｍ−１、２８７２ｃｍ−１、１６１９ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１４４９ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１３４１ｃｍ−１、１２４３ｃｍ−１、１１８０ｃｍ−１、１０６１ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、９９０ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１、５９５ｃｍ−１、９２４ｃｍ−１、９０４ｃｍ−１、８６７ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、４８９ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１３に示すラマンスペクトルを有する。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記トコフェロール共結晶は、Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶である。
Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶であって、常圧、室温環境において部分結晶形式である共結晶である。前記共結晶におけるＤ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの化学量論比は、３:２である。２θ角で表示されるＸ線粉末回折は、回折角度９.０±０.２、１４.８±０.２、１６.７±０.２、１８.２±０.２、２３.５±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、図１４に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
その製造方法は、Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとを化学量論比３:２でメタノールに加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶が得られることである。
好ましくは、その製造方法は、Ｄ−δ−トコフェロール（６ｍｍｏｌ）とＤ−プロリン（４ｍｍｏｌ）とを化学量論比３:２で１０ｍＬのメタノールに加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶が得られることである。
前記Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される３:２共結晶が、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６４±３℃であり、最大ピーク値が７４℃であり、好ましくは、図１５に示す示差走査熱量分析図を有する。
前記Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される３:２共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４１０ｃｍ−１、３１５１ｃｍ−１、２９５２ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６１２ｃｍ−１、１５５８ｃｍ−１、１４６９ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１２１８ｃｍ−１、１２０２ｃｍ−１、１０９７ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、９９３ｃｍ−１、９４６ｃｍ−１、８７４ｃｍ−１、８４３ｃｍ−１、６７４ｃｍ−１、６４２ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１６に示す赤外スペクトルを有する。
前記Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される３:２共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９９９ｃｍ−１、２９３０ｃｍ−１、２８７３ｃｍ−１、１４４３ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１０５２ｃｍ−１、９９７ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、９１８ｃｍ−１、７４８ｃｍ−１、５９５ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１７に示すラマンスペクトルを有する。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記トコフェロール共結晶は、合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶である。
合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であって、常圧、室温環境において部分結晶形式である共結晶である。前記共結晶における合成トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比は、１:１である。２θ角で表示されるＸ線粉末回折は、回折角度７.５±０.２、１３.１±０.２、１５.４±０.２、１６.７±０.２、１８.６±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに１６.１±０.２、１７.０±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図１８に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
その製造方法は、合成トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:１でメタノールに加えて、２０〜４０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
好ましくは、その製造方法は、合成トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:１で１０ｍＬのメタノールに加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られることである。
前記合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶が、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６５±３℃であり、最大ピーク値が７０℃であり、好ましくは、図１９に示す示差走査熱量分析図を有する。
前記合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４２８ｃｍ−１、３１７１ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、１６２５ｃｍ−１、１４６３ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１１７０ｃｍ−１、１０９１ｃｍ−１、１０３２ｃｍ−１、９２７ｃｍ−１、８６７ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、４８０ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図２０に示す赤外スペクトルを有する。
前記合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、１６１４ｃｍ−１、１５８０ｃｍ−１、１４４２ｃｍ−１、１３９４ｃｍ−１、１３７４ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、６２３ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、５６５ｃｍ−１、４８９ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図２１に示すラマンスペクトルを有する。
本発明は、さらに、前記トコフェロールとプロリンとの共結晶を含む、保健食品、食品、化粧品、医薬品、薬用賦形剤又は飼料を提供する。
本発明は、さらに、ビタミン栄養品、酸化防止剤等の製造における、前記トコフェロールとプロリンとの共結晶の使用を提供する。
本発明は、さらに、保健食品、食品、化粧品、医薬品、薬用賦形剤及び飼料の製造における、前記トコフェロールとプロリンとの共結晶の使用を提供する。
本発明では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅｄ型番のＸ線粉末回折装置を用いて得られ、当該装置は、Ｃｕ−Ｋαを用いて照射し（λ=１.５４０５６オングストローム）、走査範囲が、２θ区間で３°〜４０°であり、走査速度が２°／分であった。
示差走査熱量法は、ＴＡ ＤＳＣ Ｑ２０００設備を使用し、加熱速度が１０Ｋ／ｍｉｎであった。
フーリエ変換赤外分光光度計は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００を用いた。
レーザーラマン分光光度計は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＸＲ Ｒａｍａｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いた。
本発明の共結晶は、二種類の化合物が簡単な物理混合により得られたトコフェロールとプロリンとの混合物と全く異なり、本発明の有益な効果は、
１．トコフェロール錯体と比較して、この共結晶がよりよい結晶度を有し、かつ融点が向上されたこと；
２．トコフェロール自体と比較して、この共結晶の安定性が著しく向上されたこと；
３．半合成又は全合成のトコフェロールと比較して、この共結晶がより優れるの酸化防止効果を有すること、である。
そのため、トコフェロールとプロリンとの共結晶は、非常に高い実用価値がある。
本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の結晶形式のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の部分結晶形式のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の結晶形式／部分結晶形式の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の結晶形式／部分結晶形式の赤外スペクトル（ＩＲ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の結晶形式／部分結晶形式のラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される２:１共結晶の部分結晶形式のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される２:１共結晶の部分結晶形式の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される２:１共結晶の部分結晶形式赤外スペクトル（ＩＲ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される２:１共結晶の部分結晶形式のラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:２共結晶の部分結晶形式のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:２共結晶の部分結晶形式の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:２共結晶の部分結晶形式の赤外スペクトル（ＩＲ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:２共結晶の部分結晶形式のラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される３:２共結晶の部分結晶形式のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明により提供されるＤ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される３:２共結晶の部分結晶形式の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される３:２共結晶の部分結晶形式の赤外スペクトル（ＩＲ）を示す図である。 本発明により提供されるＤ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される３:２共結晶の部分結晶形式のラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）を示す図である。 本発明により提供される合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の部分結晶形式のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 本発明により提供される合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の部分結晶形式の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を示す図である。 本発明により提供される合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の部分結晶形式の赤外スペクトル（ＩＲ）を示す図である。 本発明により提供される合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の部分結晶形式のラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）を示す図である。 合成トコフェロールアセテート及び実施例２で製造されたＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶のＤＰＰＨ溶液に対するラジカル除去能力の比較を示す図である。 合成トコフェロールアセテート及び実施例２で製造されたＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の生牛肉における酸化防止効果の対照図である。
本発明の目的、技術案及び利点をより明らかなにするために、以下、図面及び実施例を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明する。なお、ここで記載される具体的な実施例は、本発明を解釈するのみに用いられるが、本発明を限定するものではないと理解すべきである。
実施例１
Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される化学量論比１：１の共結晶
Ｄ−α−トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:１で２０ｍＬのメタノールとニトロメタンと（体積比１:１）の混合溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られた。
この共結晶は、常圧、室温環境において結晶形式であり、共結晶をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により解析された。結果は、図１に示す。
実施例２
Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される化学量論比１：１の共結晶
Ｄ−α−トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:１で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られた。
複数の同定方法は、いずれも実施例２でのＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶の形成を証明することができ、この共結晶は、常圧、室温環境において部分結晶形式であり、共結晶は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）及びラマン（Ｒａｍａｎ）等の固形方法（ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ ｍｅｔｈｏｄ）により解析された。結果は、それぞれ図２−図５に示す。
実施例３
Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される化学量論比２：１の共結晶
Ｄ−α−トコフェロール（１０ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）とを化学量論比２:１で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られた。
複数の同定方法は、いずれも実施例３でのＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶の形成を証明することができ、この共結晶は、常圧、室温環境において部分結晶形式であり、共結晶は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）及びラマン（Ｒａｍａｎ）等の固形方法により解析された。結果は、それぞれ図６−図９に示す。
実施例４
Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される化学量論比１：２の共結晶
Ｄ−α−トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（１０ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:２で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られた。
複数の同定方法は、いずれも実施例４でのＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶の形成を証明することができ、この共結晶は、常圧、室温環境において部分結晶形式であり、共結晶は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）及びラマン（Ｒａｍａｎ）等の固形方法により解析された。結果は、それぞれ図１０−図１３に示す。
実施例５
Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとから形成される化学量論比３：２の共結晶
Ｄ−δ−トコフェロール（６ｍｍｏｌ）とＤ−プロリン（４ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:１で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶が得られた。
複数の同定方法は、いずれも実施例５でのＤ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶の形成を証明することができ、この共結晶は、常圧、室温環境において部分結晶形式であり、共結晶は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）及びラマン（Ｒａｍａｎ）等の固形方法により解析された。結果は、それぞれ図１４−図１７に示す。
実施例６
合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶形成の化学量論比１：１の共結晶
合成トコフェロール（５ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（５ｍｍｏｌ）とを化学量論比１:１で１０ｍＬのメタノール溶媒に加えて、４０℃で１時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、ブフナー漏斗により沈殿物を濾過して、そして固体を真空デシケーター常温で１日間乾燥し、合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られた。
複数の同定方法は、いずれも実施例６での合成トコフェロールとＬ−プロリンと共結晶の形成を証明することができ、この共結晶は、常圧、室温環境において部分結晶形式であり、共結晶は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）及びラマン（Ｒａｍａｎ）等の固形方法により解析された。結果は、それぞれ図１８−図２１に示す。
実施例７（Ｄ−α−トコフェロール自体及びＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶の安定性比較）
当業者は、ここで記載される本発明の共結晶が、Ｄ−α−トコフェロール自体と比較して、安定性が著しく向上されたことを証明でき、代表的な研究として、実施例２で得られたＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶を採用して行われた。
実施例２で得られたＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶、及び、Ｄ−α−トコフェロール自体に対して、（１）６０℃高温安定性、（２）５５００ｌｕｘ光安定性、（３）加速試験安定性（４０℃／７５％相対湿度）、（４）長期間試験安定性（２５℃／６０％相対湿度）を含む、安定性の相違を比較した。
結果は、表１−表８に示す。
表１は、Ｄ−α−トコフェロールの高温条件での含有量変化である。
表２は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の高温条件での含有量変化である。
表３は、Ｄ−α−トコフェロールの強光照射条件での含有量変化である。
表４は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の強光照射条件での含有量変化である。
表５は、Ｄ−α−トコフェロールの加速試験条件（４０℃／７５％相対湿度）での含有量変化である
表６は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の加速試験条件（４０℃／７５％相対湿度）での含有量変化である。
表７は、Ｄ−α−トコフェロールの長期間試験条件（２５℃／６０％相対湿度）での含有量変化である。
表８は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の長期間試験条件（２５℃／６０％相対湿度）での含有量変化である。
含有量は、ＨＰＬＣにより測定され、含有量の算出方法が、外部標準法であった。Ｄ−α−トコフェロール自体及び共結晶における初期Ｄ−α−トコフェロール含有量は、いずれも１００％とした。６０℃条件で、３０日後、Ｄ−α−トコフェロール自体の含有量は、初期含有量の７７.３％となったが、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶におけるＤ−α−トコフェロールの含有量は、９５.４％のままに維持された。強光照射条件で、２０日後、Ｄ−α−トコフェロール自体の含有量は、初期含有量の８８.５％となったが、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶におけるＤ−α−トコフェロール含有量は、９７.３％のままに維持された。加速試験条件（４０℃／７５％相対湿度）で、３ヶ月後、Ｄ−α−トコフェロール自体の含有量は、初期含有量の９６.９％となったが、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶におけるＤ−α−トコフェロール含有量は、９９.７％のままに維持された。長期間試験条件（２５℃／６０％相対湿度）で、３ヶ月後、Ｄ−α−トコフェロール自体の含有量は、初期含有量の９６.９％となったが、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶におけるＤ−α−トコフェロール含有量は、９９.６％のままに維持された。これにより、Ｄ−α−トコフェロール原料自体と比較して、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶は、よりよい高温安定性、光安定性、加速安定性及び長期間安定性を有するとわかった。
実施例８（合成トコフェロール自体及び合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶の安定性比較）
当業者は、ここで記載される本発明の共結晶が、合成トコフェロール自体と比較して、安定性が著しく向上されたことを証明でき、代表的な研究として、実施例６で得られた合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶を採用して行われた。
実施例６で得られた合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶、及び、合成トコフェロール自体に対して、加速試験安定性（４０℃／７５％相対湿度）の相違を比較し、結果は、表９−表１０に示し、含有量は、ＨＰＬＣにより測定され、含有量の算出方法が外部標準法であり、含有量は、トコフェロールの合計含有量として算出された。合成トコフェロール自体及び共結晶における初期トコフェロール含有量は、いずれも１００％とした。加速試験条件で、１ヶ月後、合成トコフェロール自体の含有量は、初期含有量の９４.１％となったが、合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶におけるトコフェロールの含有量は、変化なしのままに維持した。これにより、合成トコフェロール原料自体と比較して、合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶は、よりよい加速安定性を有することがわかった。
表９は、合成トコフェロールの加速試験条件（４０℃／７５％相対湿度）での含有量変化である。
表１０は、合成トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶の加速試験条件（４０℃／７５％相対湿度）での含有量変化である。
実施例９（合成トコフェロールアセテート及びＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶のラジカル除去能力の比較）
当業者は、ここで記載される本発明の共結晶が、合成トコフェロールアセテートと比較して、より強いラジカル除去の能力を持つことを証明できる。
実験試薬：実施例２で製造されたＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶；市販の合成トコフェロールアセテート（合成トコフェロールアセテートの５０％包埋粉末（活性成分が８種類α−トコフェロール異性体のアセテート誘導体であり、賦形剤がオクテニルコハク酸デンプンナトリウム、マルトデキストリン、シリカである。）、ＤＳＭ社から購入された）；メタノール
ＤＰＰＨは、１,１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジルとも呼ばれ、相当安定な窒素中心のラジカルであり、その溶液が紫色を呈し、波長５１７ｎｍで最大吸収があり、吸光度が濃度に比例する。それにラジカル除去剤を添加した後、ラジカルの数を減らし、吸光度を低下させ、溶液の色が薄くなるようにすることができ、これにより、化合物のラジカル除去能力を評価した。
試料配合：
Ａ．市販の合成トコフェロールアセテート及び本発で記載されるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶を、それぞれ５ｍｇ／ｍＬ（Ｄ−α−トコフェロール当量）のメタノール溶液となるように配合した。
Ｂ．ＤＰＰＨを、７５μＭのメタノール溶液となるように配合した。
Ｃ．０.８ｍＬのメタノールを取り、９.２ｍＬのＤＰＰＨに加えて、ブランク対照群として、遮光条件で３０ｍｉｎ保持し、その紫外吸収を測定した。
Ｄ．０.８ｍＬのトコフェロール溶液を取り、９.２ｍＬのＤＰＰＨ溶液に加えて、遮光条件で３０ｍｉｎ保持し、その紫外吸収を測定した。
紫外吸収の結果は、図２２に示す。これにより、本発明で記載される共結晶は、ＤＰＰＨ溶液の波長５１７ｎｍでの吸光度を著しく低下させることができ、顕著なラジカル除去能力を有する一方、市販の合成トコフェロールアセテートは、ラジカル除去能力を失ったことがわかった。
実施例１０（市販の合成トコフェロールアセテート及びＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンと１:１共結晶の生牛肉における酸化防止効果の比較）
当業者は、ここで記載される本発明の共晶体が、市販の合成トコフェロールアセテートと比較して、より顕著な酸化防止効果を有し、肉色の安定、鮮度保持及び酸化防止に寄与することを証明できる。
実験試薬：実施例２で製造されたＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとから形成される１:１共結晶；市販の合成トコフェロールアセテート（実施例８と同じ）；９５％エタノール；市販のボトル水
試料準備：
Ａ．牛肉の赤身を切り取り、２×２ｃｍ程度の細かい塊状に分割し、２００グラムの牛肉を秤量した。
Ｂ．６９ｍｇの共結晶を５ｍｌの９５％エタノール溶液で溶解し、同じ当量の市販の合成トコフェロールアセテートを５ｍｌの市販のボトル水で溶解し、それぞれ配合されたトコフェロール溶液をスプレーに入れ、均一に牛肉の表面に噴霧し、そして噴霧された牛肉に余りの配合成分（共結晶では５ｍｌの市販の瓶装水；市販の合成トコフェロールアセテートでは５ｍｌの９５％エタノール溶液）を加えて、均一に２分間揉め込んだ。同時に、２００グラムの牛肉に５ｍｌの９５％エタノール溶液及び５ｍｌの市販の瓶装水を加えたものを、ブランク対照群とした。
Ｃ．全ての試料を金属盤内に置き、番号付け後に、２−４℃で８日間保存した。それぞれの保存時間で、各々のトコフェロールにより処理された牛肉の色及び官能指標の変化を観察した。
結果は、図２３に示す。８日後、添加されたＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶は、市販の合成トコフェロールアセテート及びブランク試料との肉色の相違が明らかになり、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶は、牛肉の暗色や緑色への変化を遅らせることができ、風味の面で、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶を加えた試料以外、その他の２つの試料にはいずれも酸化して腐敗の味を示した。これにより、この共結晶の添加は、肉色の安定、鮮度保持及び酸化防止に寄与することがわかった。
以上の記載は、本発明の比較的好ましい実施例に過ぎず、本発明を限定するためのものではない。本発明の思想及び原則の範囲内に行われた任意の修正、均等技術の置換及び改良等は、いずれも本発明の保護範囲に含まれるべきである。

Claims (36)

  1. トコフェロールとプロリンとの共結晶。
  2. 前記プロリンは、Ｄ−プロリン、又はＬ−プロリン、又はこの二者のラセミ体混合物を含み、
    前記トコフェロールは、天然トコフェロールと合成トコフェロールを含み、前記天然トコフェロールは、α、β、γ、δトコフェロールとα、β、γ、δトコトリエノールを含み、前記合成トコフェロールは、ＤＬ−α−トコフェロールを含むことを特徴とする請求項１に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  3. 前記共結晶におけるトコフェロールとプロリンの化学量論比は、１:２〜２:１である
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  4. 請求項１又は２に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶を製造する方法であって、
    （ｉ）トコフェロールとプロリンを適切な溶媒に溶解し、１０−８０℃で、溶けるまで撹拌する工程と、
    （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液を再結晶する工程と、
    （ｉｉｉ）固体を分離して乾燥する工程と、
    を含み、
    ここで、前記適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ＤＭＦ及びメチレンクロライドのうちの有機溶媒、及びこれらの溶媒の混合溶媒からなる群より選ばれる
    ことを特徴とする製造方法。
  5. トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
    前記共結晶は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において結晶形式であり、前記共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比が１:１であり、２θ角で表示されるＸ線粉末回折が、回折角度３.８±０.２、５.８±０.２、７.７±０.２、９.７±０.２、１１.６±０.２、１３.６±０.２、１５.４±０.２、１７.５±０.２、２１.４±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに１６.８±０.２、１８.８±０.２、１９.５±０.２、２３.４±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図１に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  6. 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６６±３℃であり、最大ピーク値が７０℃であり、好ましくは、図３に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  7. 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３８ｃｍ−１、３１６３ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、１５６４ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１２９４ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１１７１ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、９２３ｃｍ−１、８６４ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図４に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  8. 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９２２ｃｍ−１、２８７０ｃｍ−１、１６１７ｃｍ−１、１５８０ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１３９３ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、５６６ｃｍ−１、４９１ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図５に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  9. 請求項５〜８のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
    Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:１でメタノールとニトロメタンとの混合溶媒に加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。
  10. トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
    前記共結晶は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比が、１:１であり、２θ角で表示されるＸ線粉末回折が、回折角度７.６±０.２、１３.２±０.２、１５.３±０.２、１８.１±０.２、１９.５±０.２、２３.５±０.２、２４.８±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、図２に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  11. 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６６±３℃であり、最大ピーク値が７０℃であり、好ましくは、図３に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項１０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  12. 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３８ｃｍ−１、３１６３ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、１５６４ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１２９４ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１１７１ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、９２３ｃｍ−１、８６４ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図４に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項１０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  13. 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９２２ｃｍ−１、２８７０ｃｍ−１、１６１７ｃｍ−１、１５８０ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１３９３ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、５６６ｃｍ−１、４９１ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図５に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項１０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  14. 請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
    Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:１でメタノール溶媒に加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。
  15. トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
    前記共結晶は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比が２:１であり、２θ角で表示されるＸ線粉末回折が、回折角度７.５±０.２、１３.２±０.２、１５.２±０.２、２３.４±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに９.４±０.２、１８.６±０.２、１９.９±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図６に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  16. 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が７３±５℃であり、最大ピーク値が７７℃であり、好ましくは、図７に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項１５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  17. 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３６ｃｍ−１、３１６４ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２５ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１３１６ｃｍ−１、１２９２ｃｍ−１、１２６１ｃｍ−１、１２２５ｃｍ−１、１１７１ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１０３３ｃｍ−１、９２４ｃｍ−１、８６５ｃｍ−１、８１２ｃｍ−１、７８７ｃｍ−１、７３１ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図８に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項１５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  18. 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９２１ｃｍ−１、２８９６ｃｍ−１、２８７０ｃｍ−１、１６１５ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１３９３ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、５９５ｃｍ−１、５６４ｃｍ−１、４８９ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図９に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項１５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  19. 請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
    Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比２:１でメタノール溶媒に加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。
  20. トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
    前記共結晶は、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、この共結晶におけるＤ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比が１:２であり、２θ角で表示されるＸ線粉末回折が、回折角度１５.２±０.２、１８.０±０.２、１９.６±０.２、２３.５±０.２、２４.８±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに７.５±０.２、１３.２±０.２、１８.４±０.２、２２.７±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図１０に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  21. 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が７０±５℃であり、最大ピーク値が７４℃であり、好ましくは、図１１に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項２０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  22. 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４３４ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６２５ｃｍ−１、１５６４ｃｍ−１、１４６１ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１３１７ｃｍ−１、１２９３ｃｍ−１、１２６１ｃｍ−１、１１７０ｃｍ−１、１０８８ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、９４４ｃｍ−１、９２０ｃｍ−１、８５０ｃｍ−１、７８８ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、６４３ｃｍ−１、４８４ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１２に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項２０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  23. 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９７１ｃｍ−１、２８７２ｃｍ−１、１６１９ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１４４９ｃｍ−１、１３７７ｃｍ−１、１３４１ｃｍ−１、１２４３ｃｍ−１、１１８０ｃｍ−１、１０６１ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、９９０ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１、５９５ｃｍ−１、９２４ｃｍ−１、９０４ｃｍ−１、８６７ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、４８９ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１３に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項２０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  24. 請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
    Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:２でメタノール溶媒に加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−α−トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。
  25. トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
    前記共結晶は、Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶におけるＤ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの化学量論比が、３:２であり、２θ角で表示されるＸ線粉末回折が、回折角度９.０±０.２、１４.８±０.２、１６.７±０.２、１８.２±０.２、２３.５±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、図１４に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  26. 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６４±３℃であり、最大ピーク値が７４℃であり、好ましくは、図１５に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項２５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  27. 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４１０ｃｍ−１、３１５１ｃｍ−１、２９５２ｃｍ−１、２９２６ｃｍ−１、１６１２ｃｍ−１、１５５８ｃｍ−１、１４６９ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１２１８ｃｍ−１、１２０２ｃｍ−１、１０９７ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、９９３ｃｍ−１、９４６ｃｍ−１、８７４ｃｍ−１、８４３ｃｍ−１、６７４ｃｍ−１、６４２ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１６に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項２５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  28. 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、２９９９ｃｍ−１、２９３０ｃｍ−１、２８７３ｃｍ−１、１４４３ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１０５２ｃｍ−１、９９７ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、９１８ｃｍ−１、７４８ｃｍ−１、５９５ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図１７に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項２５に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  29. 請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
    Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとを化学量論比３:２でメタノールに加えて、２０〜６０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、Ｄ−δ−トコフェロールとＤ−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。
  30. トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
    前記共結晶は、合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶における合成トコフェロールとＬ−プロリンとの化学量論比が１:１であり、２θ角で表示されるＸ線粉末回折が、回折角度７.５±０.２、１３.１±０.２、１５.４±０.２、１６.７±０.２、１８.６±０.２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに１６.１±０.２、１７.０±０.２°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図１８に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  31. 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が６５±３℃であり、最大ピーク値が７０℃であり、好ましくは、図１９に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項３０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  32. 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、３４２８ｃｍ−１、３１７１ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、１６２５ｃｍ−１、１４６３ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１１７０ｃｍ−１、１０９１ｃｍ−１、１０３２ｃｍ−１、９２７ｃｍ−１、８６７ｃｍ−１、６７０ｃｍ−１、４８０ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図２０に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項３０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  33. 前記共結晶が、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、１６１４ｃｍ−１、１５８０ｃｍ−１、１４４２ｃｍ−１、１３９４ｃｍ−１、１３７４ｃｍ−１、１３４０ｃｍ−１、６２３ｃｍ−１、５９６ｃｍ−１、５６５ｃｍ−１、４８９ｃｍ−１を用いて同定し、好ましくは、図２１に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項３０に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
  34. 請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、合成トコフェロールとＬ−プロリンとを化学量論比１:１でメタノールに加えて、２０〜４０℃で０.５〜２時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、合成トコフェロールとＬ−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。
  35. 請求項１〜３、５〜８、１０〜１３、１５〜１８、２０〜２３、２５〜２８、３０〜３３のいずれか一項に記載の共結晶を含む保健食品、食品、化粧品、医薬品、薬用賦形剤又は飼料。
  36. ビタミン栄養品又は酸化防止剤の製造、及び保健食品、食品、化粧品、医薬品、薬用賦形剤又は飼料の製造における、請求項１〜３、５〜８、１０〜１３、１５〜１８、２０〜２３、２５〜２８、３０〜３３のいずれか一項に記載の共結晶の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110192655B (zh) * 2019-04-28 2022-02-18 中国科学院上海药物研究所 一种α-生育酚的微球及其制备方法
CN110833531B (zh) * 2019-12-19 2022-11-25 健康元药业集团股份有限公司 一种维生素e制剂及其制备方法
CN112998133B (zh) * 2021-02-24 2022-08-23 中国科学院上海药物研究所 一种植物精油氨基酸组合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1477959A (zh) * 2000-10-03 2004-02-25 用于降低血浆脂蛋白(a)和心血管疾病危险因素的组合物和方法
WO2008010362A1 (fr) * 2006-07-18 2008-01-24 Tama Biochemical Co., Ltd. Poudre d'un complexe de vitamine e/proline et son procédé de production
WO2008153945A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 University Of South Florida Nutraceutical co-crystal compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1477959A (zh) * 2000-10-03 2004-02-25 用于降低血浆脂蛋白(a)和心血管疾病危险因素的组合物和方法
WO2008010362A1 (fr) * 2006-07-18 2008-01-24 Tama Biochemical Co., Ltd. Poudre d'un complexe de vitamine e/proline et son procédé de production
WO2008153945A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 University Of South Florida Nutraceutical co-crystal compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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平山令明編, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0004543852 *
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0004543853 *

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