JP2021507935A - トコフェロールとプロリンとの共結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)トコフェロールとプロリンを適切な溶媒に溶解し、10−80℃で溶かすまで撹拌する工程と、
(ii)工程(i)で得られた溶液を再結晶する工程と、
(iii)固体を分離して乾燥する工程と、
を含む、製造方法を提供する。
1.トコフェロール錯体と比較して、この共結晶がよりよい結晶度を有し、かつ融点が向上されたこと;
2.トコフェロール自体と比較して、この共結晶の安定性が著しく向上されたこと;
3.半合成又は全合成のトコフェロールと比較して、この共結晶がより優れるの酸化防止効果を有すること、である。
そのため、トコフェロールとプロリンとの共結晶は、非常に高い実用価値がある。
D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される化学量論比1:1の共結晶
D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される化学量論比1:1の共結晶
D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される化学量論比2:1の共結晶
D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される化学量論比1:2の共結晶
D−δ−トコフェロールとD−プロリンとから形成される化学量論比3:2の共結晶
合成トコフェロールとL−プロリンとから形成される1:1共結晶形成の化学量論比1:1の共結晶
表2は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される1:1共結晶の高温条件での含有量変化である。
表3は、D−α−トコフェロールの強光照射条件での含有量変化である。
表4は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される1:1共結晶の強光照射条件での含有量変化である。
表5は、D−α−トコフェロールの加速試験条件(40℃/75%相対湿度)での含有量変化である
表6は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される1:1共結晶の加速試験条件(40℃/75%相対湿度)での含有量変化である。
表7は、D−α−トコフェロールの長期間試験条件(25℃/60%相対湿度)での含有量変化である。
表8は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとから形成される1:1共結晶の長期間試験条件(25℃/60%相対湿度)での含有量変化である。
表10は、合成トコフェロールとL−プロリンとから形成される1:1共結晶の加速試験条件(40℃/75%相対湿度)での含有量変化である。
A.市販の合成トコフェロールアセテート及び本発で記載されるD−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶を、それぞれ5mg/mL(D−α−トコフェロール当量)のメタノール溶液となるように配合した。
B.DPPHを、75μMのメタノール溶液となるように配合した。
C.0.8mLのメタノールを取り、9.2mLのDPPHに加えて、ブランク対照群として、遮光条件で30min保持し、その紫外吸収を測定した。
D.0.8mLのトコフェロール溶液を取り、9.2mLのDPPH溶液に加えて、遮光条件で30min保持し、その紫外吸収を測定した。
A.牛肉の赤身を切り取り、2×2cm程度の細かい塊状に分割し、200グラムの牛肉を秤量した。
Claims (36)
- トコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記プロリンは、D−プロリン、又はL−プロリン、又はこの二者のラセミ体混合物を含み、
前記トコフェロールは、天然トコフェロールと合成トコフェロールを含み、前記天然トコフェロールは、α、β、γ、δトコフェロールとα、β、γ、δトコトリエノールを含み、前記合成トコフェロールは、DL−α−トコフェロールを含むことを特徴とする請求項1に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 前記共結晶におけるトコフェロールとプロリンの化学量論比は、1:2〜2:1である
ことを特徴とする請求項1又は2に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 請求項1又は2に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶を製造する方法であって、
(i)トコフェロールとプロリンを適切な溶媒に溶解し、10−80℃で、溶けるまで撹拌する工程と、
(ii)工程(i)で得られた溶液を再結晶する工程と、
(iii)固体を分離して乾燥する工程と、
を含み、
ここで、前記適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert−ブチルエーテル、トルエン、DMF及びメチレンクロライドのうちの有機溶媒、及びこれらの溶媒の混合溶媒からなる群より選ばれる
ことを特徴とする製造方法。 - トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
前記共結晶は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において結晶形式であり、前記共結晶におけるD−α−トコフェロールとL−プロリンとの化学量論比が1:1であり、2θ角で表示されるX線粉末回折が、回折角度3.8±0.2、5.8±0.2、7.7±0.2、9.7±0.2、11.6±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、17.5±0.2、21.4±0.2°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに16.8±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2、23.4±0.2°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図1に示すX線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が66±3℃であり、最大ピーク値が70℃であり、好ましくは、図3に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項5に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、3438cm−1、3163cm−1、2926cm−1、1626cm−1、1564cm−1、1462cm−1、1377cm−1、1294cm−1、1262cm−1、1171cm−1、1089cm−1、1034cm−1、923cm−1、864cm−1、670cm−1、484cm−1を用いて同定し、好ましくは、図4に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項5に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、2922cm−1、2870cm−1、1617cm−1、1580cm−1、1464cm−1、1393cm−1、1340cm−1、596cm−1、566cm−1、491cm−1を用いて同定し、好ましくは、図5に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項5に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 請求項5〜8のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
D−α−トコフェロールとL−プロリンとを化学量論比1:1でメタノールとニトロメタンとの混合溶媒に加えて、20〜60℃で0.5〜2時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。 - トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
前記共結晶は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶におけるD−α−トコフェロールとL−プロリンとの化学量論比が、1:1であり、2θ角で表示されるX線粉末回折が、回折角度7.6±0.2、13.2±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、19.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2°で特徴ピークを有し、好ましくは、図2に示すX線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が66±3℃であり、最大ピーク値が70℃であり、好ましくは、図3に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項10に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、3438cm−1、3163cm−1、2926cm−1、1626cm−1、1564cm−1、1462cm−1、1377cm−1、1294cm−1、1262cm−1、1171cm−1、1089cm−1、1034cm−1、923cm−1、864cm−1、670cm−1、484cm−1を用いて同定し、好ましくは、図4に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項10に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、2922cm−1、2870cm−1、1617cm−1、1580cm−1、1464cm−1、1393cm−1、1340cm−1、596cm−1、566cm−1、491cm−1を用いて同定し、好ましくは、図5に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項10に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 請求項10〜13のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
D−α−トコフェロールとL−プロリンとを化学量論比1:1でメタノール溶媒に加えて、20〜60℃で0.5〜2時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。 - トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
前記共結晶は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶におけるD−α−トコフェロールとL−プロリンとの化学量論比が2:1であり、2θ角で表示されるX線粉末回折が、回折角度7.5±0.2、13.2±0.2、15.2±0.2、23.4±0.2°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに9.4±0.2、18.6±0.2、19.9±0.2°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図6に示すX線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が73±5℃であり、最大ピーク値が77℃であり、好ましくは、図7に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項15に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、3436cm−1、3164cm−1、2926cm−1、1625cm−1、1462cm−1、1377cm−1、1316cm−1、1292cm−1、1261cm−1、1225cm−1、1171cm−1、1089cm−1、1033cm−1、924cm−1、865cm−1、812cm−1、787cm−1、731cm−1、484cm−1を用いて同定し、好ましくは、図8に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項15に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、2921cm−1、2896cm−1、2870cm−1、1615cm−1、1582cm−1、1462cm−1、1393cm−1、1340cm−1、595cm−1、564cm−1、489cm−1を用いて同定し、好ましくは、図9に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項15に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 請求項15〜18のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
D−α−トコフェロールとL−プロリンとを化学量論比2:1でメタノール溶媒に加えて、20〜60℃で0.5〜2時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。 - トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
前記共結晶は、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、この共結晶におけるD−α−トコフェロールとL−プロリンとの化学量論比が1:2であり、2θ角で表示されるX線粉末回折が、回折角度15.2±0.2、18.0±0.2、19.6±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに7.5±0.2、13.2±0.2、18.4±0.2、22.7±0.2°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図10に示すX線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が70±5℃であり、最大ピーク値が74℃であり、好ましくは、図11に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項20に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、3434cm−1、2926cm−1、1625cm−1、1564cm−1、1461cm−1、1377cm−1、1317cm−1、1293cm−1、1261cm−1、1170cm−1、1088cm−1、1034cm−1、944cm−1、920cm−1、850cm−1、788cm−1、670cm−1、643cm−1、484cm−1を用いて同定し、好ましくは、図12に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項20に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、2971cm−1、2872cm−1、1619cm−1、1582cm−1、1449cm−1、1377cm−1、1341cm−1、1243cm−1、1180cm−1、1061cm−1、1038cm−1、990cm−1、956cm−1、595cm−1、924cm−1、904cm−1、867cm−1、596cm−1、489cm−1を用いて同定し、好ましくは、図13に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項20に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 請求項20〜23のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
D−α−トコフェロールとL−プロリンとを化学量論比1:2でメタノール溶媒に加えて、20〜60℃で0.5〜2時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、D−α−トコフェロールとL−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。 - トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
前記共結晶は、D−δ−トコフェロールとD−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶におけるD−δ−トコフェロールとD−プロリンとの化学量論比が、3:2であり、2θ角で表示されるX線粉末回折が、回折角度9.0±0.2、14.8±0.2、16.7±0.2、18.2±0.2、23.5±0.2°で特徴ピークを有し、好ましくは、図14に示すX線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が64±3℃であり、最大ピーク値が74℃であり、好ましくは、図15に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項25に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、3410cm−1、3151cm−1、2952cm−1、2926cm−1、1612cm−1、1558cm−1、1469cm−1、1376cm−1、1218cm−1、1202cm−1、1097cm−1、1039cm−1、993cm−1、946cm−1、874cm−1、843cm−1、674cm−1、642cm−1を用いて同定し、好ましくは、図16に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする請求項25に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、2999cm−1、2930cm−1、2873cm−1、1443cm−1、1376cm−1、1152cm−1、1052cm−1、997cm−1、962cm−1、918cm−1、748cm−1、595cm−1を用いて同定し、好ましくは、図17に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項25に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 請求項25〜28のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、
D−δ−トコフェロールとD−プロリンとを化学量論比3:2でメタノールに加えて、20〜60℃で0.5〜2時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、D−δ−トコフェロールとD−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。 - トコフェロールとプロリンとの共結晶であって、
前記共結晶は、合成トコフェロールとL−プロリンとの共結晶であり、共結晶が常圧、室温環境において部分結晶形式であり、前記共結晶における合成トコフェロールとL−プロリンとの化学量論比が1:1であり、2θ角で表示されるX線粉末回折が、回折角度7.5±0.2、13.1±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.6±0.2°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに16.1±0.2、17.0±0.2°で特徴ピークを有し、より好ましくは、図18に示すX線粉末回折パターンを有することを特徴とするトコフェロールとプロリンとの共結晶。 - 前記共結晶は、示差走査熱量法により測定され、融解開始温度が65±3℃であり、最大ピーク値が70℃であり、好ましくは、図19に示す示差走査熱量分析図を有することを特徴とする請求項30に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶は、フーリエ変換赤外分光光度計を用いて得られた赤外吸収スペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、3428cm−1、3171cm−1、2927cm−1、1625cm−1、1463cm−1、1376cm−1、1262cm−1、1170cm−1、1091cm−1、1032cm−1、927cm−1、867cm−1、670cm−1、480cm−1を用いて同定し、好ましくは、図20に示す赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項30に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 前記共結晶が、レーザーラマン分光光度計を用いて得られたラマンスペクトルにより同定され、以下に記載される重要な波数、即ち、1614cm−1、1580cm−1、1442cm−1、1394cm−1、1374cm−1、1340cm−1、623cm−1、596cm−1、565cm−1、489cm−1を用いて同定し、好ましくは、図21に示すラマンスペクトルを有することを特徴とする請求項30に記載のトコフェロールとプロリンとの共結晶。
- 請求項30〜33のいずれか一項に記載の共結晶を製造する方法であって、合成トコフェロールとL−プロリンとを化学量論比1:1でメタノールに加えて、20〜40℃で0.5〜2時間撹拌し、再結晶して白色沈殿物が得られ、沈殿物を濾過して、そして得られた固体を常温で乾燥し、合成トコフェロールとL−プロリンとの共結晶が得られる工程を含むことを特徴とする製造方法。
- 請求項1〜3、5〜8、10〜13、15〜18、20〜23、25〜28、30〜33のいずれか一項に記載の共結晶を含む保健食品、食品、化粧品、医薬品、薬用賦形剤又は飼料。
- ビタミン栄養品又は酸化防止剤の製造、及び保健食品、食品、化粧品、医薬品、薬用賦形剤又は飼料の製造における、請求項1〜3、5〜8、10〜13、15〜18、20〜23、25〜28、30〜33のいずれか一項に記載の共結晶の使用。
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