KR20070063358A - 안정화된 코엔자임ｑ10, 종합 비타민 및 미네랄 성분을함유하는 복합제제 - Google Patents

안정화된 코엔자임ｑ10, 종합 비타민 및 미네랄 성분을함유하는 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유통기간 중 안정한 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄 성분을 함유하는 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 활성성분으로 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄을 주성분으로 하고, 추가적으로 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 넣어 균일하게 혼합하여 제조한 정제에 있어서, 활성성분 중 코엔자임Q10이 미네랄 성분과 혼합되지 않도록 제조한 약제학적 제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
코엔자임Q10, 비타민, 미네랄

Description

안정화된 코엔자임Ｑ10, 종합 비타민 및 미네랄 성분을 함유하는 복합제제{COMBINATION CONTAINING STABILIZED COENZYME Q10, MULTIVITAMINS AND MINERALS}
본 발명은 유통기간 중 물리화학적 안정성을 개선시킨 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄을 함유하는 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
코엔자임Q10은 항산화 효과가 있는 성분으로, 심장질환 등의 치료제로서 의약품으로 사용되며, 화장품과 건강식품으로도 널리 사용된다. 특히, 종합영양제(nutritional supplements)로서 여러 비타민 성분 및 미네랄 성분과 함께 복용되는 경우가 많다. 하지만 코엔자임Q10은 성분자체의 물리화학적 특성으로 유통, 보관, 취급 또는 제품 상태에서 매우 불안정한 성분으로 알려져 있으며, 안정성 저하와 함께 성분 자체의 변색이 진행되는 문제점이 있다.
이로 인해 코엔자임Q10의 안정성 향상을 위한 여러 가지 연구가 진행되고 있으며, 비타민C 등의 항산화성분(antioxidants)이 코엔자임Q10의 안정성 향상에 효과가 있다는 연구보고가 있다(Chem. Pharm. Bull. 47(7) 1024-1028 (1999)).
한편, 비타민의 안정성과 관련하여 대한민국 등록 특허 제0267576호에서는 츄잉 연질정제 중 비타민C를 판토텐산칼슘, 철분, 구리 및 아연으로부터 분리시켜 비타민C의 안정성을 향상시켰다는 보고가 있으나, 코엔자임Q10의 경우 미네랄 성분과의 배합이 안정성에 미치는 영향에 대해 보고된 바 없다.
이러한 코엔자임Q10과 비타민 자체의 불안정성으로 인해 종래의 코엔자임Q10, 복합 비타민, 및 미네랄 성분을 함유하는 종합 영양제는 코엔자임 Q10 및 비타민의 함량과 역가가 떨어지고, 정제가 지닌 특성으로 인해 제제 중의 주성분들 간의 배합변화가 우려될 뿐만 아니라, 의약품으로서의 유효성에 문제점이 나타나 이에 대한 개선의 필요성이 절실하였다. 따라서, 종래의 코엔자임Q10, 복합 비타민, 및 미네랄 성분을 함유하는 종합 영양제용 정제의 경우 코엔자임Q10의 함량 안정성 유지를 위해 코엔자임Q10성분을 다량으로(overage) 포함시켜 타정함으로써 상기와 같은 문제점을 해결하고자 하였다.
그러나, 이러한 종래의 방법에 의할 경우 투여시마다 대사 정도가 달라 코엔자임 Q10의 약효를 일정하게 유지하기 힘들고, 성분의 함량이 많아지면 정제의 크기가 커져서 경구 투여에 어려움이 있으며, 코엔자임 Q10을 과량 사용하더라도 성분 간의 상호작용을 막지 못 함으로 인해 여전히 변색 등이 나타나는 문제점이 있다.
발명자들은 이러한 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄 함유 영양제에서 코엔자임Q10 성분의 함량 저하 문제점을 해결하기 위해 오랜 연구를 행한 결과, 배합금기 및 배합변화 등의 상호작용이 발생하여 코엔자임Q10의 함량저하를 유발하는 미네랄 성분들을 선별하고, 이들이 분리된 형태의 약제학적 제형을 제조함으로써, 제형 내 활성 성분들 간의 제제안정성이 향상됨을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 코엔자임Q10, 비타민, 및 미네랄을 주성분으로 하는 약제학적 제형에 있어서, 코엔자임Q10이 미네랄 성분들에 의해 안정성이 저하되지 않도록 코엔자임Q10과 미네랄 성분을 분리시킨 약제학적 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄을 포함하는 약제학적 제형에 있어서, 코엔자임Q10과 비타민을 함유하는 제1 과립층과 미네랄을 함유하는 제2층이 분리되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
또한 본 발명은
1) 코엔자임Q10 및 비타민 성분을 함유하는 제1 과립층을 제조하는 단계; 및
2) 미네랄 성분을 함유하는 제2층을 제조하는 단계
를 포함하는 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
이하, 이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄을 함유하는 제제에 안정성을 제공하기 위해, 코엔자임Q10과 비타민을 함유하는 제1 과립층(단계 1) 및 미네랄을 함유하는 제2층(단계 2)으로 분리하여 나정(naked tablet)을 제조한다(단계 3). 이렇게 제조한 나정은 바람직하게는 방습을 위한 코팅기제로 코팅한다(단계 4).
단계 1)에서 코엔자임Q10 및 비타민, 바람직하게는 직타용 부형제를 통상적인 혼합방법에 따라 배산혼합한 후, 활성성분이 수분(moisture)과 접촉하여 함량저하 및 변색되는 것을 방지하기 위해 제조공정 중 물이나 유기용매를 사용하지 않는 롤러컴팩터(roller compactor)를 이용한 건식 과립법(dry granulation)에 따라 제1 과립층을 제조한다. 물이나 유기용매에 의한 불안정성을 배제하기 위해 직타공정(direct compression)을 사용할 수 있으나, 직타공정의 경우 혼합공정에서 활성성분들의 함량균일성이 확보되었다 하더라도 혼합 이후의 타정공정에서 활성성분들의 함량균일성이 저하되므로 10종 이상의 활성성분을 포함하기 어렵다. 반면 건식 과립법을 사용할 경우에는 물이나 유기용매와의 접촉에 의한 활성성분의 함량저하 및 변색을 방지할 수 있을 뿐 아니라, 롤러압축 과정을 통해 활성성분과 부형제들을 고정시키는 역할을 하므로 10여종 이상의 활성성분을 함량 균일성을 확보하기 용이하다.
단계 2)에서 미네랄에 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 부형제들을 첨가하여 통상적인 방법에 따라 배산혼합한 후, 통상적인 조립 방법으로 제2층을 제조한다.
상기 단계 1)의 제1 과립층과 단계 2)의 제2층은 코엔자임Q10 및 비타민성분 또는 미네랄성분 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 감미제, 또는 착향제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 비타민은 일반적으로 종합 비타민(multivitamines)에 사용되는 모든 성분을 사용할 수 있다. 바람직하게는 비타민A(레티놀, 베타카로 틴), 비타민B1 (치아민), 비타민B2 (리보플라빈), 비타민B3 (니아신, 니아신아미드, 니코틴산), 비타민B5 (판토텐산, 판테놀), 비타민B6 (피리독신), 비타민B9 (엽산), 비타민B12 (시아노코발라민,히드록소코발라민), 비타민C (아스코르빈산), 비타민D (칼시페롤), 비타민E (토코페롤), 비타미 H(비오틴) 또는 비타민K (필로퀴논, 메나퀴논, 메나디온) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 비타민은 바람직하게는 1정당 비타민A 100 내지 10,000I.U., 비타민B1 0.2 내지 100밀리그램, 비타민B2 0.2 내지 100밀리그램, 비타민B3 2 내지 500밀리그램, 비타민B5 5 내지 500밀리그램, 비타민B6 0.2 내지 250밀리그램, 비타민B9 2 내지 500마이크로그램, 비타민B12 0.2 내지 1,000마이크로그램, 비타민C 10 내지 1,500밀리그램, 비타민D 10 내지 1,000I.U., 비타민E 2 내지 1,000I.U., 비타민H 2 내지 500마이크로그램 또는 비타민K 10 내지 100마이크로그램을 포함할 수 있다.
또한 본 발명에서 사용되는 미네랄은 일반적으로 미네랄 보충제(multiminerals)로 사용되는 모든 성분을 사용할 수 있다. 바람직하게는 칼슘(Ca), 구리(Cu), 요오드(I), 철(Fe), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 몰리브덴(Mb), 칼륨(K), 셀레늄(Se), 황(S), 아연(Z) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로 선택되는 하나 이상일 수 있다. 미네랄은 1정당 바람직하게는 칼슘 1 내지 1,500밀리그램, 구리 0.1 내지 5밀리그램, 요오드 0.01 내지 0.5밀리그램, 철 1 내지 35밀리그램, 마그네슘 1 내지 500밀리그램, 망간 0.1 내지 30밀리그램, 몰리브덴 0.5 내지 50 마이크로그램, 칼륨 1 내지 780밀리그램, 셀레늄 1 내지 200마이크로그램, 황 0.1 내지 30 밀리그램, 또는 아연 0.1 내지 50밀리그램을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 부형제는 일반적으로 경구투여가 가능한 통상의 부형제로서 바람직하게는 락토오스, 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 디-만니톨, 루디프레스(Ludipress, BASF)등을 사용할 수 있으며, 미결정셀룰로오스가 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 붕해제는 비타민C와 배합금기관계에 있는 전분글리콜레이트나트륨를 제외하고 일반적으로 경구투여가 가능한 모든 붕해제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 카르복시메칠셀룰로오스 소디움, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈 등의 붕해제를 사용하며, 크로스포비돈이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 결합제는 일반적으로 경구투여가 가능한 모든 결합제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 또는 그 유도체(PVP, BASF), 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC, ShinEtsu), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, Nisso)등을 사용할 수 있으며 HPC-L이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 활택제는 일반적으로 경구투여가 가능한 모든 활택제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 경질무수규산, 자당지방산, 탈크 등을 사용할 수 있으며, 경질무수규산이 가장 바람직하다.
단계 3)에서, 상기 제조한 제1 과립층 및 제2층은 이층정 타정기로 이층으로 타정하여 이층정으로 제조할 수 있다. 또는, 제1 과립층을 일반 단발타정기로 타정 하여 내핵정을 제조하고 필름코팅한 후, 이 내핵정을 코어층으로 하고 제2층을 외층으로 하여 유핵정 타정기로 유핵정을 제조할 수 있다. 또는, 제1 과립층을 필름코팅시킨 후 제2층과 함께 캡슐충전기로 캡슐에 충진시켜 캡슐제를 제조할 수 있다. 여기서, 이층정의 경우 따로 착색제를 첨가하지 않더라도 각각의 층을 이루는 원료의 색상에 의해 제1 과립층과 제2층의 분리가 육안으로 확인 가능하다.
본 발명은 상기 단계 3)에서 제조한 약제학적 제제를 필름코팅하는 단계 4)를 추가로 포함할 수 있다. 이 때, 물리화학적 안정성을 강화하기 위하여 방습 필름코팅을 하는 것이 바람직하며, 이층정의 경우 시각적 효과를 극대화시키기 위해 투명필름코팅기제의 사용도 가능하다. 여기서, 나정 대 필름코팅기제의 중량비는 1:0.01~0.1로 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 필름코팅기제는 일반적으로 경구투여가 가능한 모든 필름코팅기제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 프탈산 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMCP) 및 메타아크릴산디메칠아미노에칠·메타크릴산메칠코폴리머 (Eudragit E)등을 사용할 수 있으며 PVA를 사용한 AMB필름(ColorconR)이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 약제학적 제형의 처방은 고정된 것이 아니고, 활성성분 중 하나 이상이 기본 처방에서 빠지거나 첨가될 수 있으며, 상기 제형은 멸균되고/되거나 보존제, 안정화제 및 완충제 등의 보조제 및 기타 약학적으로 유용한 물질이나 효능효과에 도움이 될만한 물질을 추가적으로 함유할 수 있 다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하나 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 이층정의 제조
(1) 코엔자임Q10 및 비타민을 포함하는 제1 과립층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 팔미틴산레티놀과립 50.0
주성분 아스코르빈산과립97% 77.320
주성분 에르고칼시페롤 0.236
주성분 건조초산토코페롤 50% 타입 SD 10.0
주성분 질산치아민 5.0
주성분 로코트 리보플라빈 33.3% 15.015
주성분 로코트 염산피리독신 33.3% 3.003
주성분 0.1% 시아노코발라민 2.50
주성분 엽산 0.20
주성분 코엔자임Q10 5.0
부형제 미결정셀룰로오스 119.726
붕해제 크로스포비돈 4.0
활택제 경질무수규산 3.0
활택제 탈크 5.0
제1 과립층의 주성분 중 그 중량비가 적은 에르고칼시페롤, 질산치아민, 로코트 염산피리독신 33.3%, 0.1% 시아노코발라민, 엽산, 코엔자임Q10을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이 배산혼합물을 적절한 혼합기에서 나머지 주성분과 혼합하였다. 이 혼합물을 건식과립기(model; Lab Scale RC, Sejong)를 이용하여 조립하였다. 조립시의 롤러 속도는 6rpm, 조립은 18mesh 크기로 하였다. 상기 조립물과 붕해제인 크로스포비돈을 넣고 균질하게 혼합한, 다음 활택제인 경질무수규산과 탈크를 넣어 5분간 균질하게 혼합 후, 총 300.0g의 코엔자임Q10과 비타민성분을 함유한 제1 과립층을 제조하였다.
(2) 미네랄을 포함하는 제2층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 무수인산일수소칼슘 150.0
주성분 황산칼륨 5.570
주성분 요오드화칼륨 0.196
주성분 푸마르산철 22.820
주성분 산화제이동 1.250
주성분 황산망간 1.540
주성분 산화아연 9.350
주성분 셀레늄 함유건조효모 33.871
부형제 미결정셀룰로오스 54.403
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10
활택제 경질무수규산 2.0
활택제 탈크 5.0
붕해제 크로스포비돈 4.0
제2층의 주성분 중 그 중량비가 적은 요오드화칼륨, 황산망간, 산화제이동을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이 배산혼합물을 적절한 혼합기에서 나머지 주성분과 혼합하였다. 이 혼합물을 건식과립기(model; Lab Scale RC, Sejong)를 이용하여 조립하였다. 조립시의 롤러 속도는 6rpm, 조립 체(mesh)는 18mesh로 하였다. 상기 조립물과 붕해제인 크로스포비돈을 넣고 균질하게 혼합한 다음 활택제인 경질무수규산과 탈크를 넣어 5분간 균질하게 혼합 후, 총 300.0g의 미네랄을 함유한 제2층을 제조하였다.
(3) 이층정의 제조
상기 (1) 및 (2)에서 제조한 제1 과립층 300.0g과 제2층 300.0g을 이층정 타정기(PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 600.0g을 이층정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 600.0 ± 12.0mg이었다. 경도는 13 ± 1.5kp였으며, 마손도는 0.05% 이하였다.
(4) 필름코팅이층정의 제조
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
AMB GREEN (Colorcon) 24
정제수 110
상기 (3)에서 제조한 이층정 600g을 하이 코팅기(Hi-coater, Model: SFC-30N, SeJong)를 이용하여 상기 코팅액을 분무하여 필름코팅을 완성하였다. 정제를 필름코팅하는 조건으로 코팅팬의 회전속도는 10.9 rpm, 분무압력은 2.5 bar였고 공기분출속도는 246.0 m3/hr이었으며 분무액 속도는 16.7g/min이었다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 평균 624mg이었다.
실시예 2. 이층정의 제조
(1) 코엔자임Q10 및 비타민을 포함하는 제1 과립층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 팔미틴산레티놀과립 50.0
주성분 아스코르빈산과립97% 51.546
주성분 건조초산토코페롤 50% 타입 SD 60.0
주성분 질산치아민 15.5
주성분 로코트 리보플라빈 33.3% 15.015
주성분 로코트 염산피리독신 33.3% 3.003
주성분 니코틴산아미드 10.0
주성분 엽산 0.20
주성분 코엔자임Q10 10.0
부형제 미결정셀룰로오스 72.736
붕해제 크로스포비돈 4.0
활택제 경질무수규산 3.0
활택제 탈크 5.0
상기 성분들 중 그 중량비가 적은 로코트 염산피리독신 33.3%, 엽산, 코엔자임Q10을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이하 공정은 실시예1의 방법과 동일하게 실시하여 총 300.0g의 코엔자임Q10과 비타민성분을 함유한 제1 과립층을 제조하였다.
(2) 미네랄을 포함하는 제2층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 무수인산일수소칼슘 160.0
주성분 황산칼륨 5.570
주성분 푸마르산철 27.000
주성분 산화제이동 1.875
주성분 황산망간 3.080
주성분 산화마그네슘 4.975
주성분 셀레늄 함유건조효모 33.871
부형제 미결정셀룰로오스 42.629
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10
활택제 경질무수규산 2.0
활택제 탈크 5.0
붕해제 크로스포비돈 4.0
상기 주성분 중 그 중량비가 적은 산화제이동, 황산망간, 산화마그네슘을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이 배산혼합물을 적절한 혼합기에서 나머지 주성분과 혼합하였다. 이하 공정은 실시예1의 방법과 동일하게 실시하여 총 300.0g의 미네랄성분을 함유한 제2층을 제조하였다.
(3) 이층정의 제조
상기에서 제조한 제1 과립층 300.0g과 제2층 300.0g을 이층정 타정기 (PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 600.0g을 이층정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 600 ± 10.0mg이었다. 경도는 12 ± 1.5kp였으며, 마손도는 0.06% 이하였다
(4) 필름코팅이층정의 제조
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
AMB ORANGE (Colorcon) 24
정제수 110
실시예 1의 방법과 동일한 방법으로, 상기 (3)에서 제조한 이층정 600g에 상기 코팅액을 분무하여 필름코팅을 실시하였다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 평균 624mg이었다.
실시예 3. 이층정의 제조
(1) 코엔자임Q10 및 비타민을 포함하는 제1 과립층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 초산비타민AD3과립 2.0
주성분 베타카로틴20%과립 2.994
주성분 아스코르빈산과립90% 33.333
주성분 건조초산토코페롤 50% 타입 SD 30.0
주성분 질산치아민 7.75
주성분 로코트 리보플라빈 33.3% 15.015
주성분 로코트 염산피리독신 33.3% 3.003
주성분 엽산 0.20
주성분 비오틴 1% 0.05
주성분 피토나디온 5%(비타민K) 0.36
주성분 코엔자임Q10 10.0
부형제 미결정셀룰로오스 183.295
붕해제 크로스포비돈 4.0
활택제 경질무수규산 3.0
활택제 탈크 5.0
상기 성분들 중 그 중량비가 적은 초산비타민AD3과립, 베타카로틴 20%과립, 질산치아민, 로코트 염산피리독신 33.3%, 엽산, 비오틴 1%, 피토나디온 5%, 코엔자임Q10을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이하 공정은 실시예1의 방법과 동일하게 실시하여 총 300.0g의 코엔자임Q10과 비타민성분을 함유한 제1 과립층을 제조하였다.
(2) 미네랄을 포함하는 제2층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 무수인산일수소칼슘 180.0
주성분 황산칼륨 5.570
주성분 푸마르산철 12.169
주성분 산화제이동 1.251
주성분 황산망간 3.080
주성분 산화아연 3.112
주성분 산화마그네슘 41.446
주성분 요오드화칼륨 0.131
주성분 몰리브덴산나트륨 0.063
주성분 염화크롬 0.128
부형제 미결정셀룰로오스 32.05
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10
활택제 경질무수규산 2.0
활택제 탈크 5.0
붕해제 크로스포비돈 4.0
상기 주성분 중 그 중량비가 적은 산화제이동, 황산망간, 산화아연, 요오드화칼륨, 몰리브덴산나트륨, 염화크롬을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이 배산혼합물을 적절한 혼합기에서 나머지 주성분과 혼합하였다. 이하 공정은 실시예1의 방법과 동일하게 실시하여 총 300.0g의 미네랄성분을 함유한 제2층을 제조하였다.
(3) 이층정의 제조
상기에서 제조한 제1 과립층 300.0g과 제2층 300.0g을 이층정 타정기 (PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 600.0g을 이층정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 600 ± 10.0mg이었다. 경도는 13.5 ± 1.5kp였으며, 마손도는 0.06% 이하였다
(4) 필름코팅이층정의 제조
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
AMB YELLOW (Colorcon) 24
정제수 110
실시예 1의 방법과 동일한 방법으로, 상기 (3)에서 제조한 이층정 600g에 상기 코팅액을 분무하여 필름코팅을 실시하였다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 평균 624mg이었다.
실시예 4. 유핵정의 제조
(1) 코엔자임Q10 및 비타민을 포함하는 제1 과립층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 아스코르빈산과립97% 41.237
주성분 건조초산토코페롤 50% 타입 SD 20.0
주성분 질산치아민 15.5
주성분 로코트 리보플라빈 33.3% 15.015
주성분 엽산 0.20
주성분 코엔자임Q10 10.0
부형제 미결정셀룰로오스 50.048
붕해제 크로스포비돈 3.0
활택제 경질무수규산 2.0
활택제 탈크 3.0
상기 성분들 중 그 중량비가 적은 엽산, 코엔자임Q10을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이하 공정은 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 총 160.0g의 코엔자임Q10과 비타민성분을 함유한 제1 과립층을 제조하였다. 제조된 과립을 일반 단발타정기 (Model: EKO, KORSCH)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 160.0g의 내핵정을 타정하였다.
정제 하나의 평균 질량은 160.0 ± 2.0mg이었다. 경도는 8.0 ± 1.5kp였으며, 마손도는 0.05% 이하였다
(2)내핵정의 필름코팅
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
AMB YELLOW (Colorcon) 6.5
정제수 30
상기 (1)에서 제조한 내핵정 160g에 상기 코팅액을 분무하여 실시예 1과 동일한 조건에서 필름코팅을 실시하였다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 평균 166.5mg이었다.
(3) 미네랄을 포함하는 제2층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 무수인산일수소칼슘 200.0
주성분 황산칼륨 5.570
주성분 푸마르산철 27.000
주성분 산화제이동 1.875
주성분 황산망간 3.080
주성분 산화마그네슘 4.975
주성분 셀레늄 함유건조효모 33.871
부형제 미결정셀룰로오스 202.629
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 10
활택제 경질무수규산 2.0
활택제 탈크 5.0
붕해제 크로스포비돈 4.0
상기 주성분 중 그 중량비가 적은 산화제이동, 황산망간, 산화마그네슘을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이 배산혼합물을 적절한 혼합기에서 나머지 주성분과 혼합하였다. 이하 공정은 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 총 500.0g의 미네랄을 함유한 제2층을 제조하였다.
(4) 유핵정의 제조
상기 (2)에서 제조한 필름코팅된 내핵정을 코어층으로 하고, 상기 (3)에서 제조한 제2층을 외층으로 하여 유핵정 타정기 (Model; Kilan)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 666.5g의 유핵정을 타정하였다.
정제 하나의 평균 질량은 666.5 ± 13.0mg이었다. 경도는 15.0 ± 1.5kp였으며, 마손도는 0.04% 이하였다.
(5) 필름코팅 유핵정의 제조.
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
AMB YELLOW (Colorcon) 25
정제수 115
상기 (4)에서 제조한 유핵정 666.5g에 상기 코팅액을 하이-코팅기(Hi-coater, Model: SFC-30N, SeJong)로 분무하여 필름코팅을 완성하였다. 정제를 필름코팅하는 조건은 실시예 1과 같으며, 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 평균 691.5 ± 15.0mg이었다.
실시예 5. 캡슐제의 제조
(1) 코엔자임Q10 및 비타민을 포함하는 제1 과립층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 아스코르빈산과립97% 72.165
주성분 건조초산토코페롤 50% 타입 SD 20.0
주성분 질산치아민 15.5
주성분 로코트 리보플라빈 33.3% 15.015
주성분 엽산 0.20
주성분 코엔자임Q10 10.0
필름코팅기제 AMB YELLOW (Colorcon) 32.12
정제수 145.0
활택제 경질무수규산 2.0
활택제 탈크 3.0
상기 성분들 중 그 중량비가 적은 엽산을 적절한 혼합용기에서 코엔자임Q10 과 배산혼합한 후, 나머지 주성분들과 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 건식과립기(model; Lab scale RC, SeJong)를 이용하여 조립하였다. 조립시의 롤러 속도는 6rpm, 조립은 18mesh 크기로 하였다. 이 조립물을 유동층 과립기(model; GPCG1, Glatt)로 정제수에 균일하게 용해된 AMB YELLOW 필름코팅용액을 분무/건조하여 필름코팅을 실시하였다. 분무/건조는 입구온도 80℃, 출구온도 40℃, 생성물 온도 42℃, 분사압력 30psi, 배기량 50% 조건에서 실시하였다. 적절한 혼합기에 필름코팅된 조립물과 활택제인 경질무수규산과 탈크를 넣어 5분간 균질하게 혼합 후, 총 170.0g의 코엔자임Q10과 비타민성분을 함유한 제1 과립층을 제조하였다.
(2) 미네랄을 포함하는 제2층의 제조
성 분 함량(g/1,000T)
주성분 무수인산일수소칼슘 100.0
주성분 황산칼륨 5.570
주성분 푸마르산철 27.000
주성분 산화제이동 1.875
주성분 황산망간 3.080
주성분 산화마그네슘 4.975
부형제 미결정셀룰로오스 44.500
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 경질무수규산 1.5
활택제 탈크 3.5
상기 주성분 중 그 중량비가 적은 산화제이동, 황산망간, 산화마그네슘을 적절한 혼합용기에서 미결정셀룰로오스와 배산혼합한 후, 이 배산혼합물을 적절한 혼합기에서 나머지 주성분과 균일하게 혼합하였다. 적절한 혼합기에 제조한 과립물과 활택제인 경질무수규산과 탈크를 넣어 5분간 균질하게 혼합 후, 총 200.0g의 미네랄을 함유한 제2층을 제조하였다.
(3) 캡슐제의 제조
상기 (1) 및 (2)에서 제조된 제1 과립층 170.0g과 제2층 200.0g을 적절한 혼합기에서 5분간 균일하게 혼합한 후, 캡슐충전기(Model: Semi-Auto, Daesan Pharmatech)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 캡슐제 항의 제조방법에 따라 1 캡슐당 370 ± 5.0 mg씩 균일하게 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
비교예 1. 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄이 혼합된 통상의 필름코팅정제
실시예 1-(1)과 실시예 1-(2)에서 제조한 제1 과립층 300.0g과 제2층 과립 300.0g을 적절한 혼합기를 사용하여 균일하게 혼합한 후 일반 단발타정기 (Model: EKO, KORSCH)를 이용하여 총 600g의 일반 정제를 타정하였다. 정제 하나의 질량은 600.0mg이었고 경도는 12 ± 1.5p였으며, 마손도는 0.05% 이하였다. 이 정제를 실시예 1과 동일한 성분 및 방법을 사용하여 필름코팅하였다.
비교예 2. 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄이 혼합된 통상의 필름코팅정제
실시예 2-(1)과 실시예 2-(2)에서 제조한 제1 과립층 300.0g과 제2층 과립 300.0g을 적절한 혼합기를 사용하여 균질하게 혼합한 후 일반 단발타정기 (Model: EKO, KORSCH)를 이용하여 총 600g의 일반 정제를 타정하였다. 정제 하나의 질량은 600.0mg이었고 경도는 13 ± 1.5p였으며, 마손도는 0.04% 이하였다. 이 정제를 실시예 1과 동일한 성분 및 방법을 사용하여 필름코팅하였다.
시험예 1. 코엔자임Q10 및 비타민의 가속안정성 실험
본 발명의 제제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해 가속안정성 시험을 실시하였다. 상기 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 및 2에서 제조한 필름코팅정제를 이용하여 다음 조건에 따라 가속안정성시험을 실시하였다. 가속안정성 시험은 일반 시판하는 형태로 덕용포장하고 가속안정성 시험기에 넣어 실시하였다.
ㆍ가속안정성시험기: Life Tester FLT-600D(Fine Scientific Instruments)
ㆍ가속안정성시험조건: 40℃, 75%RH
코엔자임Q10과 비타민 중 안정성이 좋지 않은 수용성 비타민 3종(B1, B2, C)의 시간 경과(0, 1, 2, 4, 6개월)에 따른 함량 변화를 분석하여 표1 내지 표4에 기록하였으며, 각각의 성분의 분석조건은 아래와 같다.
[코엔자임Q10의 분석조건]
각각 정제 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀하게 달고 잘 분쇄하여 혼합한 후, 약 2정의 해당량을 정밀하게 취하여 n-헥산 : 무수에탄올 혼합액(5 : 2)을 가하여 25 mL로 한 후 진탕혼화하였다. 이 액 1 mL를 정확하게 취하여 0.1% 염화철시액 2.5 mL를 가한 후 무수에탄올을 가하여 25 mL로 한 액을 원심분리하고, 0.45 ㎛ 멤브레인필터에 여과한 액을 검액으로 하였다. 별도로 코엔자임Q10(C59H90O4 : 863.34) 표준품 10 mg을 정밀하게 취하여 상기 검액과 동일하게 제조한 액을 표준액으로 하여 아래의 조건에서 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험할 때 표준액과 검액 중 검체의 피크면적으로 부터 검액 중의 코엔자임Q10의 함량을 구하였다.
[HPLC 조건]
ㆍ컬 럼 : Capcell-pak UG 120(4.6×150mm, 5㎛. Shiseido) 또는 이와 유사한 컬럼
ㆍ검 출 기 : 자외가시부흡광광도계(280nm)
ㆍ이 동 상 : 메탄올 : 에탄올 = 50 : 50
ㆍ유 속 : 1.5 mL/min
ㆍ시료주입량 : 20 μL
♠ 이 약 1정 중 코엔자임Q10(C59H90O4 : 863.34)의 함량(mg)
코엔자임Q10 검액 중 검체의 피크면적 평균중량(mg)
= 표준품 양(mg) × ------------------------- × ---------------
표준액 중 검체의 피크면적 검체의 양(mg)
[비타민B1(치아민),비타민B2(리보플라빈)의 분석조건]
각각 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀하게 달고 잘 분쇄하여 혼합한 후, 1정의 해당량을 정밀하게 취하여 물을 넣어 초음파 진탕혼화하고, 60℃에서 30분간 가온 한 다음 100 mL로 하였다. 이 액 10 mL를 정확히 취하여 물을 가하여 100 mL로 하였다. 원심분리한 후, 0.45 ㎛ 멤브레인필터에 여과한 액을 검액으로 한다. 별도로 질산치아민(C12H17N5O4S : 327.36) 표준품 5 mg, 리보플라빈(C17H20N4O6 : 376.36) 표준품 5 mg을 정밀히 달아 물에 녹인 다음 진탕혼화하고, 60℃에서 30분간 가온한 후 100 mL로 정확히 맞추었다. 다시 이 액 10 mL를 정확히 취하여 물을 가하여 100 mL로 정확히 한 후, 0.45 ㎛ 멤브레인필터에 여과한 액을 표준액으로 하여 아래의 조건에서 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험할 때 표준액과 검액 중 검체의 피크면적으로 부터 검액 중의 각각의 함량을 구하였다.
[HPLC 조건]
ㆍ컬 럼 : Capcell-pak C18(4.6×250mm, 5㎛. Shiseido) 또는 이와 유 사한 컬럼
ㆍ검 출 기 : 자외가시부흡광광도계(270nm)
ㆍ이 동 상 : 시간(분) 아세토니트릴 : 완충액(주)
0 ～ 10 5 : 95
10 ～ 30 20 : 80
30 ～ 31 95 : 5
31 ～ 34 95 : 5
34 ～ 35 5 : 95
35 ～ 37 5 : 95
ㆍ유 속 : 1.0 mL/min
ㆍ시료주입량 : 20 μL
(주) 완충액 : PIC B6(Low UV, WATERS)을 물에 녹여 1L로 한 다음 인산을 가하여 pH 2.0으로 맞춘 액
♠ 이 약 1정 중 각 성분의 함량(mg)
각각의 검액 중 검체의 피크면적 평균중량(mg)
= 표준품 양(mg) × ------------------------- × ----------------
표준액 중 검체의 피크면적 검체의 양(mg)
[비타민C(아스코르빈산)의 분석조건]
① 검액의 조제 : 각각 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀하게 달고 잘 분쇄하고 혼합한 다음 아스코르빈산 100 mg을 정밀하게 취하여 2% 메타인산용액 100mL를 가하여 교반시켜 완전히 녹여 검액으로 하였다.
② 산화환원적정 :
0.05 mol/L 요오드액을 적정용액으로 하여 상기 검액을 교반시켜 주면서 0.05 mol/L 요오드액으로 적정하였다.(전위차적정법)
♠ 이 약 1정 중 아스코르빈산(C6H8O6 : 176.12)의 함량(mg)
평균중량(mg)
= 0.05mol/L 요오드액의 소비량(mL) × 8.806 × -----------------
검체의 양(mg)
(0.05 mol/L 요오드액 1 mL = 아스코르빈산 8.806 mg)
[표1] 코엔자임Q10 unit: %
0개월 1개월 2개월 4개월 6개월
실시예 1 103.74±0.6 97.68±0.5 95.85±1.5 92.89±2.8 89.48±3.1
실시예 2 104.32±0.4 98.13±0.8 96.21±1.7 93.42±2.5 91.01±2.9
실시예 3 105.21±0.4 100.13±0.9 97.58±1.9 93.41±2.8 90.01±2.7
비교예 1 105.01±0.3 92.78±0.4 85.65±1.4 77.78±1.9 70.02±3.1
비교예 2 104.27±0.7 91.48±0.9 84.87±1.9 79.73±3.2 72.41±3.5
[표2] 비타민B1 unit: %
0개월 1개월 2개월 4개월 6개월
실시예 1 110.02±0.7 104.12±0.5 100.12±1.7 96.40±2.2 90.03±3.8
실시예 2 109.84±0.9 105.46±0.7 99.98±1.6 96.72±2.8 91.28±3.2
실시예 3 110.32±0.4 106.13±0.8 100.21±1.8 95.42±2.9 91.86±2.8
비교예 1 108.64±0.4 99.45±0.2 87.36±1.9 75.34±2.6 68.98±4.4
비교예 2 110.76±0.6 100.04±0.4 89.76±2.1 80.82±2.9 72.21±7.3
[표3] 비타민B2 unit: %
0개월 1개월 2개월 4개월 6개월
실시예 1 105.24±0.6 102.45±0.9 99.87±2.0 97.23±3.2 95.56±3.5
실시예 2 104.56±0.4 102.99±0.7 98.56±1.8 95.11±3.1 93.55±2.9
실시예 3 104.76±0.4 98.28±0.8 96.61±1.7 93.94±2.5 91.86±2.9
비교예 1 105.43±0.8 101.64±0.8 97.65±1.5 93.82±2.8 89.34±4.1
비교예 2 106.11±0.6 102.54±0.5 98.33±2.3 94.24±2.4 87.76±3.7
[표4] 비타민C unit: %
0개월 1개월 2개월 4개월 6개월
실시예 1 110.67±0.4 106.67±0.6 99.81±1.5 95.01±2.1 93.74±2.8
실시예 2 109.23±0.3 106.11±0.7 98.99±1.8 94.88±1.8 92.67±4.1
실시예 3 110.43±0.4 105.13±0.8 96.64±1.9 93.82±2.8 90.01±2.9
비교예 1 109.56±0.7 98.74±0.8 90.81±2.1 83.67±1.9 75.98±5.4
비교예 2 111.32±0.8 96.54±0.7 91.12±1.9 84.38±2.3 76.43±5.8
코엔자임Q10과 비타민3종의 가속안정성 시험결과, 코엔자임Q10이 미네랄과 분리된 본 발명의 실시예에서 비교예보다 함량 안정성이 우수한 것으로 나타났다. 또한 비타민B1과 비타민C도 실시예에서 비교예보다 다소간의 우수한 함량 안정성을 보였다.
시험예 2. 코엔자임Q10 및 비타민의 성상변화
상기 시험예 1.의 가속 안정성 시험기간 동안 코엔자임Q10 및 비타민 성분의 성상변화를 평가하기 위하여 정제 내·외부의 변색 정도를 육안으로 측정하였다. 1회 평가시 정제 5개를 사용하였으며, 그 결과를 표 5에 기록하였다.
[표5]
0개월 1개월 2개월 4개월 6개월
실시예 1 - 변색없음 변색없음 내부약한변색 내부약한변색
실시예 2 - 변색없음 변색없음 내부약한변색 내부약한변색
실시예 3 - 변색없음 변색없음 내부약한변색 내부약한변색
비교예 1 - 내부변색 내부변색 내부갈변 내부갈변 외층갈색 반점발생
비교예 2 - 내부변색 내부변색 내부갈변 내부갈변
육안으로 비교한 내부 성상 비교에서도 실시예에서 비교예보다 우수한 성상변화를 나타내었다. 이층정으로 미네랄을 분리하여 타정하지 않고 하나의 상으로 하여 일반정제로 타정한 비교예 1과 비교예 2의 경우 방습필름코팅을 하였음에도 불구하고 시간이 지남에 따라 내부의 갈변된 색상이 필름코팅제를 투과하여 외부로 보여졌으며, 몇몇 정제에서 내부의 변색물질 팽창으로 필름코팅층이 파괴된 것을 확인할 수 있었다. 반면, 실시예 1 내지 3의 경우, 6개월이 지날 때까지 비타민층의 내부 색상이 아주 조금 변하였으나, 이외의 물리적인 변화 조짐은 나타나지 않았다.
본 발명은 코엔자임Q10과 미네랄을 분리하여 타정함으로써, 정제에 물리화학적으로 안정할 뿐만 아니라, 시각적 분리효과를 줌과 동시에 이러한 이층정을 방습 을 위한 코팅기제로 코팅하여 안정성을 추가로 제공한다. 본 발명의 다층정은 정제 내의 활성성분 중 배합금기 및 배합변화 등의 상호 작용이 발생할 우려가 있는 코엔자임Q10과 비타민 등의 함량 및 역가를 장기간 유지시켜 의약품으로서의 유효성을 향상시킬 수 있다.

Claims (10)

  1. 코엔자임Q10, 비타민 및 미네랄을 포함하는 약제학적 제형에 있어서, 코엔자임Q10과 비타민을 함유하는 제1 과립층과 미네랄을 함유하는 제2층이 분리되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 필름코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  3. 제 1 항에 있어서, 제1 과립층이 코엔자임Q10; 및 비타민A, 비타민B1, 비타민B2, 비타민B3, 비타민B5, 비타민B6, 비타민B9, 비타민B12, 비타민C, 비타민D, 비타민E, 비타민H, 비타민K 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 비타민을 포함하는 약제학적 제형.
  4. 제 1 항에 있어서, 제2층이 칼슘, 구리, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 칼륨, 셀레늄, 황, 아연 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 미네랄을 포함하는 약제학적 제형.
  5. 제 2 항에 있어서, 필름코팅기제는 폴리비닐알코올(PVA), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 프탈산 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMCP) 및 메타아크릴산디메칠아미노에칠·메타크릴산메칠코폴리머 (Eudragit E)로 이루어지는 군으로부 터 하나 이상 선택되는 약제학적 제형.
  6. 제 2 항에 있어서, 제1 과립층 및 제2층에 대한 필름코팅기제의 중량비가 1:0.01~0.1인 약제학적 제형.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제형이 이층정, 유핵정 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  8. 1) 코엔자임Q10 및 비타민 성분을 함유하는 제1 과립층을 제조하는 단계; 및
    2) 미네랄 성분을 함유하는 제2층을 제조하는 단계
    를 포함하는 제 1 항에 따른 제형의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 제1 과립층이 건식 과립제법(dry granulation)에 의해 제조되는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 캡슐제의 경우 제1 과립층을 필름코팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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