KR100821105B1 - 유비데카레논 코팅입자 및 아스코르빈산 함유 경구투여용복합제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유비데카레논과 아스코르빈산의 상호 약물에 의한 반응을 차단시켜 유비데카레논의 안정성을 확보할 수 있는 유비데카레논 및 아스코르빈산 함유 경구투여용 복합제제에 관한 것이다.

유비데카레논, 아스코르빈산

Description

유비데카레논 코팅입자 및 아스코르빈산 함유 경구투여용 복합제제{Ubidecarenone coated granule and Ascorbic acid complex as oral administration}

도 1은 본 발명에 따른 실시예 및 비교예에서 제조된 유비데카레논 및 아스코르빈산 함유 경구투여용 복합정제의 실온보관시 유비데카레논의 함량변화를 나타낸 그래프이며,

도 2는 본 발명에 따른 실시예 및 비교예에서 제조된 유비데카레논 및 아스코르빈산 함유 경구투여용 복합정제의 가속시험(40℃, 75%Rh)에 의한 유비데카레논의 함량변화를 나타낸 것이다.

본 발명은 유비데카레논과 아스코르빈산의 상호 약물에 의한 반응을 차단시켜 유비데카레논의 안정성 유지시킬 수 있는 유비데카레논 코팅입자 및 아스코르빈산 함유 경구투여용 복합제제에 관한 것이다.

유비데카레논(Ubidecarenone)은 코엔자임 Q10, 유비퀴논(Ubiquinone) 10 등으로 불리는 물질로서, 생화학적으로 심근 미토콘드리아의 전자전달계에 위치하여 에너지 생산에 중요한 역할을 하며, 임상적으로는 만성 고혈압증, 허혈성 심질환, 변막질환 등의 심기능 저하에 기인하여 일어나는 울혈증상, 협심 증상에 유효한 물질로 알려져 있다. 특히, 최근의 유비데카레논의 연구 성과가 눈부시게 진행되어, 유비데카레논의 항산화 작용에 유래하는 심근 보호 작용, 발암 예방, 노화 방지 작용, 혈중 LDL 산화 억제 외에 혈압 상승 억제, 허혈 심근에서의 산소 이용 효율의 개선, 심근 미토콘드리아의 ATP 합성 부활, 심기능 개선 등이 보고되어 있다.

유비데카레논(Ubidecarenone)은 상온에서 고체상인 지용성 물질이나, 융점이 48~52℃인 비교적 낮은 융점으로 물리화학적 특성에 의해 제제 중에 기계적 열에 의해 용액상으로 변질되기 쉽고, 다른 반응에 의해 분자 구조가 깨져 제제화가 매우 까다롭다.

종래 유비데카레논의 안정화 방법으로 대한민국 공개특허공보 제1993-1903호에는 비이온성 계면활성제로서 폴리에톡시 40 수소화 피마자유를 함유하는 유비데카레논 경구용 수성용액 제제가 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제1994-21054호에는 유비데카레논이 이소프로필 미리테이트 또는 이소프로필 팔미테이트와 수소화 또는 비수소화 된 폴리에톡실화 피마자유의 혼합물에 분산된어 있는 경구용 캡슐제제가 개시되어 있다. 또한 일본 공개특허공보 제2000-212066호에는 Co Q10, 유화제, 다가알코올 및 물을 혼합한 후 고압처리하는 지용성 물질의 수성액제 제조방법이 제안되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제2005-1114244호에는 코엔자임 Q10 및 세라마이드 함유 프리리포좀 및 대한민국 공개특허공보 제2005-116402호에는 환원된 조효소 Q10을 포스파티딜콜린 또는 정제 대두 레시틴으로 코팅하여 리포좀화 시킨 안정화 방법을 제시하고 있다.

한편, 비타민 E의 항산화 활성을 충분히 발휘시키기 위해서는 Co Q10의 공존이 중요하다는 것이 보고(Bowry 등, 1993, J. American Chemical Society, 115, 6029-6044)된 바 있으며, 또한 대한민국 공개특허공보 제2004-106324호에는 지용성 비타민과 항산화제로서 아스코르브산을 혼합한 지용성 비타민 안정화 방법이 개시되어 있다.

유비데카레논 제제는 1일 10㎎이상 투여시에 안전성이 확립되어 있지 않으며, 아스코르빈산 역시 1일 1000㎎ 이상 투여시에 안전성이 확립되어 있지 아니하여, 미국 약전, 대한민국 약전, 일본 약전 등에는 유비데카레논 제제는 1일 10㎎, 아스코르빈산은 1일 1000㎎ 이하로 투여를 제한되어 있다.

대한민국 공개특허공보 제2004-106324호에 개시된 바와 같은 방법에 의해 유비데카레논과 아스코르빈산의 혼합에 의한 유비데카레논의 안정화 방법이 시도되었으나, 놀랍게도 유비데카레논 및 아스코르빈산상기 두 물질을 혼합한 복합제제는 상호 약물에 의한 반응이 일어나 유비데카레논의 함량이 크게 떨어져 보관 안정성에 문제점이 발생됨이 본 발명자에 의해 발견되었다.

따라서 본 발명은 유비데카레논과 아스코르빈산의 복합제제에 있어서, 유비데카레논의 안정성을 확립할 수 있는 경구투여용 제제를 제조하는 것이며, 또한 본 발명은 안정성을 갖는 유비데카레논 및 아스코르빈산의 경구투여용 복합제제에 관한 것이다.

본 발명은 유비데카레논(Ubidecarenone) 및 아스코르빈산(Ascorbic acid) 혼합조성물을 함유하는 복합제제를 제조하더라도 유비데카레논의 안정성을 확보할 수 있는 경구투여용 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유비데카레논(Ubidecarenone)을 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 혼합하여 정제수에 현탁시키는 단계;

상기 유비데카레논 함유 현탁액을 씨드(Seed)에 흡착시키는 단계;

히드록시프로필메칠셀룰로오스와 옥수수전분을 정제수에 용해시킨 코팅액을 제조하는 단계;

상기 코팅액을 유비데카레논을 함유한 씨드에 입자 코팅시키는 단계; 및

상기 코팅된 유비데카레논을 아스코르빈산과 혼합시키는 단계를 포함하는 경구투여용 복합제제를 제공한다.

본 발명은 유비데카레논을 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 정제수에 현탁시킨 후 유동층조립건조기를 이용하여 씨드에 흡착시킬 수 있으며, 또한 정제수에 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 옥수수전분을 용해시켜 유동층조립건조기를 이용하여 입자코팅을 제조할 수 있다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 유비데카레논(Ubidecarenone) 및 아스코르빈산(Ascorbic acid)을 유효약물로 함유하며, 유비데카레논의 입자를 코팅하기 위하여 코팅기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 옥수수전분으로 혼합된 코팅액을 사용하며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 옥수수전분은 1 : 3 중량비가 적당하다. 본 발명은 유비데카레논 입자를 코팅시킴으로써 아스코르빈산과의 직접적인 접촉을 피할 수 있으며, 유비데카레논의 안정성 및 유동성이 개선된 특성을 갖는 경구투여용 제제를 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 씨드(Seed)는 백당, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분등의 씨드를 사용할 수 있으며, 코팅액은 적당한 용매에 코팅기제를 용해시켜 제조된 다. 코팅에 사용되는 코팅기제로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스류, 히드록시프로필셀룰로오스류, 에틸셀룰로오스류, 메틸셀룰로오스류, 히드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트류, 펙틴, 구아 검, 젤란 검, 쉘락류, 카보풀류, PVP(polyvinypyrolidon) K-30 중 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 혼합하여 사용하며, 옥수수전분, 유당, 경질무수규산, 만니톨, 미결정셀룰로오스 등을 첨가할 수 있다.

본 발명에 사용된 용매로는 물, 에탄올, 알콜(메탄올, 이소프로필알콜), 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 헥산, 에틸아세테이트 중 선택된 어느 하나 또는 둘 이상 혼합하여 사용할 수 있다.

유비데카레논 흡착 및 입자코팅 제조에는 유동층조립건조기를 사용하며, 유비데카렌논 흡착 및 입자코팅에 사용된 장치는 일명 "유동층조립건조기(Fluid bed coater)" 또는 이와 유사한 장치로서 본 발명에서는 Glatt(독일)를 사용하고, 이와 유사한 장치로도 상기 제제에 대한 제조가 가능하다.

본 발명에 따른 유비데카레논은 48~52℃의 융점을 지니며, 상온에서 고체상인 지용성 물질이고 수용화가 매우 힘든 물질이므로 유동층조립건조기의 장치 내 과립이나 원료혼합물의 온도는 25℃ 이하에서 흡습된 과립끼리의 응집을 방지할 수 없고, 70℃ 이상의 온도에서는 공정 중 투입전의 과립도는 장치 내 형성중인 과립 이 부서질 가능성이 있기 때문에 본 발명 입자코팅의 제조를 위한 장치의 온도조건은 유입공기의 온도는 30℃~80℃의 범위이며, 또한 모든 공정의 장치 내 과립 온도는 25℃~70℃를 유지하는 것이 바람직하다. 이때, 온도는 계절에 따라 상온이 달라지므로 이에 맞추어 조정되는데, 예컨대 장마철이나 겨울에는 상기 온도범위 중에서 다소 높은 온도가 코팅하기에 적합하고, 여름에는 상기 온도범위 중 낮은 온도에서도 코팅이 가능하다.

본 발명에 따른 제제는 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 캅셀제 중에서 선택되는 경구투여용 제제가 바람직하며, 통상적인 제제화 방법에 의해서 제조될 수 있다.

하기 실시예에서 본 발명에 따른 유비데카레논의 입자코팅 및 그의 제조공정을 구체적으로 예시한다.

이하 본 발명의 구체적인 방법을 제조예, 비교예, 실시예와 실험예를 들어 상세히 설명하고자 하나, 본 발명이 권리범위는 이에 한정 되는 것은 아니다.

<제조예> 유비데카레논 흡착 및 입자코팅

본 발명에 따른 유비데카레논 흡착 및 입자코팅 조성 성분 및 함량은 하기 [표 1]에 나타내었다.

[흡착공정]

정제수 125㎖(125g)에 유비데카레논 10g과 결합제 히드록시프로필메칠셀룰로오스 5g을 현탁시킨 다음 옥수수전분씨드 50g과 함께 유동층조립건조기에 넣고 옥수수전분씨드에 유비데카레논이 함유된 현탁액을 흡착시켜 흡착물을 제조하였다. 유동층조립건조기 내의 씨드 온도는 25℃~60℃의 범위를 벗어나지 않게 하였다. 유입공기와 배기온도는 30℃~70℃, 스프레이압력(Spray Pressure) 1.0~3.5 Bar의 범위 내에서 공정을 진행하였다.

[입자코팅공정]

상기 제조예의 흡착공정에서 제조된 유비데카레논 흡착물을 유동층조립건조기에 넣고 옥수수전분 30g을 결합제 히드록시프로필메칠셀룰로오스 10g과 혼합시켜 정제수 175㎖(175g)에 넣어 용해시킨 코팅액을 분사시켜 입자를 코팅시켰다.

유동층조립기의 장치내 생성물의 온도는 25℃~60℃의 범위를 벗어나지 않게 하였다. 유입공기와 배기 온도는 35℃~70℃, 스프레이압력(Spray Pressure) 1.0~3.5 Bar 범위 내에서 공정을 진행하였다.

<실시예> 유비데카레논 코팅입자 함유 경구용 복합정제

상기 <제조예>에서 제조된 유비데카레논 코팅입자를 이용하여 하기 [표 2]에 나타낸 조성성분들을 통상적인 제조방법에 따라 유비데카레논 및 아스코르빈산 경구투여용 복합정제를 제조하였다.

<비교예> 유비데카레논 및 아스코르빈산 혼합 조성물 함유 경구용 복합정제

하기 [표 2]에 나타낸 조성성분들을 실시예와 동일한 방법으로 제조하였다.

<실험예 1> 실온 보관중의 유비데카레논 함량시험

상기 실시예 및 비교예에서 제조된 경구투여용 복합정제를 실온에서 보관시 유비데카레논의 함량변화를 측정하였고, 분석방법은 유비데카레논으로서 50mg 해당량을 취하여 무수에탄올 40mL를 넣고 약 50℃에서 2분간 가온하여 녹여 식힌 다음 무수에탄올을 넣어 정확하게 50mL로 하여 검액 및 표준액을 가지고 하기 조건에 따라 HPLC를 이용하여 분석하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.

- 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 275nm)

- 칼 럼 : Shisheido C18, 5㎛, 150mm×4.6mm

- 이 동 상 : (아세토니트릴 : Buffer=65:35)

- 칼람온도 : 35℃ 부근의 일정온도

- 유 속 : 유비데카레논의 유지시간이 약 10분이 되도록 조정한다.

하기 도시된 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실온에서 보관 중에 본 발명에 따른 실시예에서는 유비데카레논의 함량변화가 거의 없었으나, 비교예는 30일 보관 중에도 유비데카레논의 함량이 35% 정도 감소되었다.

상기 실험예로부터 본 발명에 따른 유비데카레논 코팅입자 함유 경구용 복합정제는 유비데카레논과 아스코르빈산 약물간에 상호 반응을 일으키지 않아 안정성이 충분히 확보되어 보다 증강된 항산화 작용을 나타낼 수 있으나, 비교예에서와 같이 유비데카레논 및 아스코르빈산 혼합 조성물 함유 경구용 복합정제는 약물 상호간에 반응하여 유비데카레논의 항산화 작용을 충분히 나타낼 수 없음을 확인할 수 있다.

<실험예 2> 가속조건에서 유비데카레논 함량시험

상기 실시예 및 비교예에서 제조된 경구투여용 복합정제를 가속시험(40℃, 75%Rh)에서 보관시 유비데카레논의 안정성 시험을 확인하였다. 상기 실험은 실험예 1과 동일한 방법으로 하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

하기 도시된 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 가속시험에서 본 발명에 따른 실시예에서는 유비데카레논의 함량은 약 10% 정도 감소되었으나, 비교예는 120일 경과후에는 유비데카레논의 함량이 약 80% 정도 감소되었다.

상기 실험예로부터 본 발명에 따른 유비데카레논 코팅입자 함유 경구용 복합정제는 가속 조건에서도 유비데카레논과 아스코르빈산 약물간에 상호 반응을 일으키지 않아 매우 안정성이 높은 제제임을 확인할 수 있다.

본 발명은 유비데카레논 입자를 코팅 제조하여 약물의 변성을 방지할 수 있으며, 아스코르빈산을 혼합하여 제조하더라도 약물 상호간에 반응을 일으키지 않아 안정성을 충분히 확보할 수 있는 경구투여용 복합제제이다.

Claims (4)

1. 유비데카레논(Ubidecarenone)을 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 혼합하여 정제수에 현탁시키는 단계;

   상기 유비데카레논 함유 현탁액을 미결정셀룰로오스, 백당 또는 옥수수전분 중에서 선택된 씨드(Seed)에 흡착시키는 단계;

   히드록시프로필메칠셀룰로오스와 옥수수전분을 정제수에 용해시킨 코팅액을 제조하는 단계;

   상기 코팅액을 유비데카레논을 함유한 씨드에 입자코팅시키는 단계; 및

   상기 코팅된 유비데카레논을 아스코르빈산과 혼합시키는 단계를 포함하는 경구투여용 복합제제의 제조방법.
2. 삭제
3. 제 1 항에 기재된 방법에 의해 제조되는 경구투여용 유비데카레논 및 아스코르빈산복합제제.
4. 제 3 항에 있어서, 경구투여용은 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 캅셀제 중에서 선택됨을 특징으로 하는 유비데카레논 및 아스코르빈산복합제제.

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